JP2018065840A - 肝臓脂肪症単独又はｃ型肝炎ウイルス感染を伴った肝臓脂肪症の治療のための組成物、治療法及び診断法 - Google Patents

肝臓脂肪症単独又はｃ型肝炎ウイルス感染を伴った肝臓脂肪症の治療のための組成物、治療法及び診断法 Download PDF

Info

Publication number
JP2018065840A
JP2018065840A JP2017228965A JP2017228965A JP2018065840A JP 2018065840 A JP2018065840 A JP 2018065840A JP 2017228965 A JP2017228965 A JP 2017228965A JP 2017228965 A JP2017228965 A JP 2017228965A JP 2018065840 A JP2018065840 A JP 2018065840A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
effective amount
ileal brake
hepatitis
liver
combination
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2017228965A
Other languages
English (en)
Inventor
ジェローム シェンターク，
SCHENTAG Jerome
ジェローム シェンターク，
ジョセフ， エム． フェイヤッド，
M Fayad Joseph
ジョセフ， エム． フェイヤッド，
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46758432&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2018065840(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US12/932,633 external-priority patent/US9757346B2/en
Application filed by Individual filed Critical Individual
Publication of JP2018065840A publication Critical patent/JP2018065840A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7004—Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A61K35/741—Probiotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/02—Algae
    • A61K36/05—Chlorophycota or chlorophyta (green algae), e.g. Chlorella
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/48—Fabaceae or Leguminosae (Pea or Legume family); Caesalpiniaceae; Mimosaceae; Papilionaceae
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
    • A61K36/899—Poaceae or Gramineae (Grass family), e.g. bamboo, corn or sugar cane
    • A61K36/8998—Hordeum (barley)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/288—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A90/00—Technologies having an indirect contribution to adaptation to climate change
    • Y02A90/10—Information and communication technologies [ICT] supporting adaptation to climate change, e.g. for weather forecasting or climate simulation

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

【課題】肝炎ウイルス感染を伴った又は伴わない肝臓脂肪症の治療法の提供。【解決手段】糖、遊離脂肪酸、脂質、ポリペプチド、アミノ酸等の回腸ブレーキ化合物をリバビリン、ペグインターフェロン、ボセプレビル、ダクラタスビル、アスナパビル等の抗ウイルス薬と共投与する治療方法。【選択図】なし

Description

本発明は、特に、２型糖尿病、高脂血症、体重増加、肥満、インシュリン耐性、高血圧、アテローム性動脈硬化、脂肪肝疾患、及びこれらの症状に至る特定の慢性炎症状態などのメタボリックシンドロームの一連の症状の治療に関連する医薬組成物、治療法及び診断法、並びにコンピュータで実行可能なシステムに関する。更なる態様においては、本発明は、肝炎ウイルス感染（Ｂ型肝炎ウイルス感染及びＣ型肝炎ウイルス感染など）並びにそのようなウイルス感染に多く伴う二次的な病態及び／又は状態（病態又は状態の中でも特に、肝臓脂肪症（脂肪性肝炎）、肝硬変、脂肪肝及び肝細胞癌など）の治療、抑制及び可能性の低減に用いられる組成物並びに方法に関する。
関連出願の相互参照
本願は、発明の名称「Compositions and Methods for Inducing Satiety and Treating Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus, Prediabetic Symptoms, Insulin Resistance and Related Disease States and Conditions」である２０１１年３月２日出願の米国特許出願第１２／９３２，６３３号、発明の名称「Long Term Stimulation of Ileal hormones by an Orally Delivered, Ileal Released Natural Product Aphoeline」である２０１１年４月２９日出願の米国仮出願第６１／４８０，７８８号、発明の名称「Gut CFO: the ileal hormones. Decreasing insulin resistance, triglycerides, liver enzymes, signaling caloric intake, using caloric reserve, and turning body to health with every meal」である２０１１年８月２日出願の米国仮出願第６１／５１４，１７４号、及び発明の名称「Oral Formulations Mimetic of Roux-en-Y Gastric Bypass Actions on the Ileal Brake; Compositions, Methods of Treatment, Diagnostics and Systems for Treatment of Metabolic Syndrome Manifestations, Including Insulin Resistance, Fatty Liver Disease, Hyperlipidemia and Type 2 Diabetes」である２０１１年１０月２６日出願の米国仮出願第６１／５５１，６３８号の優先権の利益を主張し、これらの出願それぞれの全内容が参照によって本明細書に援用される。
Ｃ型肝炎は世界人口の２〜３％（１．８億人超の人間）に感染し、慢性肝炎、肝硬変及び肝細胞癌の一因である（非特許文献１）。現行の標準治療であるペグインターフェロンとリバビリン（ｐｅｇＩＦＮ／Ｒｉｂａ）とでの併用療法は、いずれもが高価であると共に認容性が低い。治効は約５０％である。２つの直接作用型抗ウイルス（ＤＡＡ）プロテアーゼ阻害剤であるテラプレビル及びボセプレビルは、最近米国において臨床使用を認可された（非特許文献２）。これらの新規薬剤のいずれかの追加は、Ｃ型肝炎における持続性ウイルス学的著効を６５〜７５％まで改善する可能性を有する。しかし、現行の標準治療にＤＡＡを追加することは、貧血症及び発疹などの副作用のリスクをもたらし、持続性ウイルス学的著効の達成の失敗は、プロテアーゼ阻害剤耐性ウイルス株の蓄積のリスク増加をもたらし、それは耐性の問題をその後の治療へ持ち越し得る。これらの現行の治療法又は将来的な治療法のいずれも、ウイルスの抑制を超える利益を患者に提供しないようである。特に、ウイルス数が非常に低い場合でさえも肝臓は治癒せず、損傷は抑制の時点で止まるか、又は炎症及び線維化が少数の残存ウイルス粒子存在下で徐々に進行することさえある。Ｃ型肝炎の殆どの患者の主な随伴症状である肝臓脂肪症は持続し、完全なウイルス抑制下でさえも進行することがある。今や足並みを揃えて特定の抗ウイルス薬治療を用いて肝臓脂肪症に対処すべきことを提唱する時期である。
肝臓脂肪症は種々の集団について総じてよくある診断であって、しばしば２５％ほども高頻度である（非特許文献３）。現時点では肝臓脂肪症のための薬物療法は存在せず（非特許文献４）、殆どの専門家は生活習慣相談のみに依存している。大きな懸念は、肝臓脂肪症は、慢性Ｃ型肝炎の患者の肝生検の約２／３における組織学的特徴であることである。最近まで、この一般的な知見は注意して立証されておらず、慢性のＣ型肝炎において、又はＢ型肝炎においても、脂肪症の進行を説明する大規模な縦断的研究も無かった。２００９年にロク（Lok）らは、Ｃ型肝炎抗ウイルス薬による肝硬変の長期治療（ＨＡＬＴ−Ｃ）試験に参加した慢性Ｃ型肝炎患者の連続生検において、脂肪症の変化を検討した（非特許文献５）。この試験の１０５０人の患者全員はベースライン生検で進行した線維化があり、ｐｅｇＩＦＮ／Ｒｉｂａに対する持続性ウイルス学的著効が無いことが示された。これらの患者の殆ど（９４％）は遺伝子１型に感染していた。少なくとも１つのプロトコルの追跡調査生検が８９２人の患者について行われ、６９９人をランダム抽出した後に３．５年で最後の生検が行われた。肝障害は登録時においてかなり進行しており、３９％には肝硬変があり、６１％には繊維性架橋形成があった。１８％、４１％、３１％、及び１０％が、それぞれ０、１、２、及び３又は４という脂肪肝スコアを有した。追跡調査生検では、平均脂肪肝スコアは、ＰｅｇＩＦＮ／Ｒｉｂａ治療患者及び対照（治療割り付けの影響無し）の両方で減少した（Ｐ＝０．６６）。脂肪肝スコアの１点以上の減少が３０％の患者で見られ、肝硬変への進行及び肝硬変の持続の両方と関連していた（Ｐ＝０．０２）。脂肪症の低減が無かった患者と比較すると、脂肪症の低減があった患者は登録時の代謝パラメータがより悪く、アルコール摂取の減少、代謝パラメータの改善、及び肝臓病の悪化（肝硬変、食道静脈瘤、及び肝機能の悪化）を有した可能性が高い。ロク（Lok）ら（非特許文献５）は、進行した線維化から肝硬変への進行の間に肝臓脂肪症は減少すると結論付けた。しかし殆どの患者において肝臓脂肪症の減少をもたらす利用可能な方法は無く、このことはＣ型肝炎患者の治療の欠くことのできない部分としての肝臓脂肪症を治療する方法を発見するための主な動機となっている。
Ｃ型肝炎治療の経過における肝臓脂肪症の役割のさらに信頼のおける調査において、ブリセノ（Briceno）ら（２００９年）は、自身の肝臓が既に破壊されたＣ型肝炎の患者に移植される予定の肝臓を検査した（非特許文献６）。この研究の目的は、Ｃ型肝炎ウイルス性の肝硬変のための同所性肝移植（ＯＬＴ）において、移植ドナーの脂肪症が総合的転帰、ウイルス再発、及び線維化進行に及ぼす影響を明らかにすることであった。この研究には、１９９５〜２００５年にＨＣＶ肝硬変のためにＯＬＴを受けた１２０人の患者が含まれた。ドナーの脂肪症は、無し（０％〜１０％；ｎ＝４０）、軽度（１０％〜３０％；ｎ＝３２）、中度（３０％〜６０％；ｎ＝２９）、又は重度（＞６０％；ｎ＝１９）に分類された。境界ドナー変数及び末期肝疾患モデル指標についてコックス多変量解析を行った。線維化評価は、ＯＬＴ後３、６、１２ヶ月及びＯＬＴ後の遅い時期の肝生検（線維化２未満又は２以上）で分析した。５６個の移植片は喪失されていた（４６％）。移植片の生着はドナー肝臓の脂肪症に反比例した：ＯＬＴ後１、２、及び３年間で、脂肪症無しで８２％、７２％、及び７２％；軽度の脂肪症で７３％、６３％、及び５８％；中度の脂肪症で７４％、６２％、及び４３％；重度の脂肪症で６２％、４９％、及び４２％（Ｐ＝０．０１２）。ＨＣＶ再発は、脂肪症＞３０％のレシピエントで早くかつ多かった（ＯＬＴ後３ヶ月で４６％対３２％、Ｐ＝０．０１７；６ヶ月で５８％対４３％、Ｐ＝０．０２０；１２ヶ月で７０％対５６％、Ｐ＝０．０５８；並びに３年で９５％対６９％、Ｐ＝０．０００１）（非特許文献６）。移植片の生着は、ＨＣＶのレシピエントに対し、アルコール性肝疾患のレシピエントにおいて、脂肪肝が＞３０％の場合にＯＬＴ後３、６、及び１２ヶ月で低く（Ｐ＝０．０４２）、脂肪症が＜３０％の場合には低くなかった（Ｐ＝０．５３）。より高い線維化スコアがＯＬＴ後３ヶ月（Ｐ＝０．０３３）、ＯＬＴ後６ヶ月（Ｐ＝０．３０６）、ＯＬＴ後１２ヶ月（Ｐ＝０．０３５）、及びＯＬＴ後のより遅い時期（Ｐ＝０．００９）に得られた。著者らは、新しい肝臓における肝臓脂肪症の程度は、新しい肝臓におけるＣ型肝炎の再発及びその進行に大きく影響すると結論した。実際に、脂肪症は２回目の治療成功に影響する。Ｃ型肝炎の再発は、中度及び重度の脂肪肝のレシピエントで多くかつ早かった。線維化の進展は、移植肝臓の脂肪症が＞３０％の場合により急速かつ重度である（非特許文献６）。ロク（Lok）により同様に指摘されたように、Ｃ型肝炎の抗ウイルス薬治療の転帰を最適化するためには、肝臓脂肪症に対処する必要がある。
テスティノ（Testino）ら（２００９年）は、ｐｅｇＩＦＮ／Ｒｉｂａに対するＣ型肝炎患者の反応に関して、メタボリックシンドローム（通常は脂肪症と関連する）の生体指標改善の影響を検討した（非特許文献７）。彼らは、再発Ｃ型肝炎（遺伝子１型）患者でのＰｅｇＩＦＮ／Ｒｉｂａ治療への反応において、ベースラインの生体指標（体格指数（ＢＭＩ）、コレステロール、トリグリセリド類（ＴＧ）、肝臓の脂肪症の割合など）を検討した。この研究では、前向き研究で追跡された３０人の再発Ｃ型肝炎と診断された継続患者が、抗ウイルス薬治療の候補者として考えられた。ＢＭＩ、コレステロール、ＴＧ、及び脂肪症の観察された分布は、１標本コルモゴロフ・スミルノフ適合度検定法によって、正規分布であることが確認された。非奏効者（ＮＲ）、持続性のウイルス学的奏効者（ＳＶＲ）、及び持続性の生化学的奏効者（ＳＢＲ）グループ間におけるＢＭＩ、コレステロール、ＴＧ、及び脂肪症の比較を、ＡＮＯＶＡによりボンフェローニの事後検定を用いて解析し、変数間の相関をピアソン検定により検定した。多変量解析を行って上記変数に基づいて反応の可能性を見積もった。４つの脂肪症関連の変数のうち少なくとも２つが異常な結果の患者では、非奏効の可能性はＳＢＲの可能性よりも４０倍高く、ＳＶＲの可能性よりも９６倍高かった（非特許文献７）。これらの疫学的研究に基づき、著者らは、食事療法及び運動療法がＢＭＩ、肝組織像、そしてそれゆえにＰｅｇＩＦＮ／Ｒｉｂａに対する反応を改善すると主張した（非特許文献７）。実際にこの研究は、Ｃ型肝炎ウイルス自体の治療法と併せて、肝臓脂肪症の治療法を同時に用いることの更なる根拠を提供している。
Ｃ型肝炎患者において、肝臓脂肪症の管理が肝細胞癌（ＨＣＣ）の予防に有用であるという証拠もある。例えばピコー（Pekow）ら（２００７年）（非特許文献８）は、後ろ向き研究で１９９２〜２００５年に肝移植を受けたＣ型肝炎の肝硬変の９４人の継続患者を同定し、再調査に利用可能な病状を得た。患者のうち３２人にはＨＣＣの兆候があり、６２人では外植片の組織診でＨＣＣが存在しなかった。全ての移植片標本は、次に盲検で１人の病理医によって脂肪症に関して等級分けされた。次に、肝臓脂肪症、年齢、性別、ＢＭＩ、ＨＣＶのＲＮＡ、ＨＣＶ遺伝子型、末期肝疾患モデル（ＭＥＬＤ）スコア、慢性アルコール摂取、及び糖尿病が、ＨＣＣとの関連性について単変量解析及び多変量解析で検討された。全体では、ＨＣＣグループの患者の６９％及び対照グループの患者の５０％が、組織像において肝臓脂肪症（１＋）の兆候があった。グレード０と比較した脂肪症の各グレードのＨＣＣ発症のオッズ比は、次の通りであった：グレード１（１．６１［０．６−４．３］）、グレード２（３．６８［１．１−１２．８］）、グレード３又は４（８．０２［０．６−１０８．３］）（傾向性についてＰ＝．０３）。単変量解析では、脂肪症グレードの上昇（Ｐ＝．０３）、より高齢（５６歳対４９歳；Ｐ＜．０２）、より高いＡＬＴアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（１２２．５Ｕ／Ｌ対９１．５Ｕ／Ｌ；Ｐ＝．００５）、より高いＡＳＴアラニンアミノトランスフェラーゼ（９５．８Ｕ／Ｌ対５７．２Ｕ／Ｌ；Ｐ＝．００２）、より高いα−フェトプロテイン（１１３．５ｎｇ／ｍＬ対１７．８ｎｇ／ｍＬ；Ｐ＜．００１）、より低い中央値ＨＣＶ−ＲＮＡ（２３９，０００ＩＵ／ｍＬ対４９６，５００ＩＵ／ｍＬ；Ｐ＝．０２）、より高い生物学的ＭＥＬＤスコア（２１．８対２０．３；Ｐ＝．０３）、及びＨＣＣのリスクの間に有意な関連性があった。多変量解析では、年齢（Ｐ＝．０２）、α−フェトプロテイン（Ｐ＝．００７）、及び肝臓脂肪症（Ｐ＝．０４５）は、ＨＣＣと有意に関係していた（非特許文献８）。この著者は、Ｃ型肝炎に関連する肝硬変の患者では、肝臓脂肪症の存在は、独立して肝細胞癌の発症と関係していると結論した（非特許文献８）。
Marcellin P. Hepatitis C: the clinical spectrum of the disease.（Ｃ型肝炎：その臨床スペクトル） J Hepatol. 1999;31 Suppl 1:9-16. Butt AA, Kanwal F. Boceprevir and telaprevir in the management of hepatitis C virus-infected patients.（Ｃ型肝炎ウイルス感染患者の管理におけるボセプレビル及びテラプレビル） Clin Infect Dis. 2012;54(1):96-104. Armstrong MJ, Houlihan DD, Bentham L, Shaw JC, Cramb R, Olliff Sら Presence and severity of non-alcoholic fatty liver disease in a large prospective primary care cohort.（大きな前向き初期治療コホートにおける非アルコール性脂肪肝疾患の存在及びその重症度） J Hepatol. 2012;56(1):234-40. Dowman JK, Armstrong MJ, Tomlinson JW, Newsome PN. Current therapeutic strategies in non-alcoholic fatty liver disease.（非アルコール性脂肪肝疾患の最新治療戦略） Diabetes Obes Metab. 2011; 13(8):692-702. Lok AS, Everhart JE, Chung RT, Kim HY, Everson GT, Hoefs JCら Evolution of hepatic steatosis in patients with advanced hepatitis C: results from the hepatitis C antiviral long-term treatment against cirrhosis (HALT-C) trial.（進行したＣ型肝炎の患者における肝臓脂肪症の進展：Ｃ型肝炎抗ウイルス薬による肝硬変の長期治療（ＨＡＬＴ−Ｃ）試験の結果） Hepatology. 2009;49(6): 1828-37. Briceno J, Ciria R, Pleguezuelo M, de la Mata M, Muntane J, Naranjo Aら Impact of donor graft steatosis on overall outcome and viral recurrence after liver transplantation for hepatitis C virus cirrhosis.（Ｃ型肝炎ウイルス肝硬変による肝移植後の総合的結果及びウイルス再発において、ドナー移植脂肪症が及ぼす影響） Liver Transpl. 2009;15(l):37-48. Testino G, Sumberaz A, Ancarani AO, Borro P, Ravetti G, Ansaldi Fら Influence of body mass index, cholesterol, triglycerides and steatosis on pegylated interferon alfa-2a and ribavirin treatment for recurrent hepatitis C in patients transplanted for HCV and alcoholic cirrhosis.（ＨＣＶ及びアルコール性肝硬変のために移植を受けた患者での再発Ｃ型肝炎に対するペグインターフェロンα−２ａ及びリバビリン治療に関するボディーマス指数、コレステロール、トリグリセリド、及び脂肪症の影響） Hepatogastroenterology. 2009;56(90):501-3. Pekow JR, Bhan AK, Zheng H, Chung RT. Hepatic steatosis is associated with increased frequency of hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis C-related cirrhosis.（Ｃ型肝炎に関連した肝硬変の患者では、肝臓脂肪症は高頻度で肝細胞癌を伴う） Cancer. 2007;109(12):2490-6.
明らかに、脂肪症を改善することができれば、ＨＣＣを予防できるか、又は少なくともＣ型肝炎と脂肪肝との複合的問題であるこの致命的な合併症に進行する症例が少なくなるというもっともな証拠がある。
一態様においては、本発明は、２型糖尿病、高脂血症、体重増加、肥満、インシュリン耐性、高血圧、アテローム性動脈硬化、脂肪肝疾患、及びこれらの症状に至る特定の慢性炎症状態などのメタボリックシンドロームの一連の症状の治療に関連する医薬組成物、治療法及び診断法、並びにコンピュータで実行可能なシステムに関する。
本発明の更なる態様においては、組成物及び治療法（付随する薬学的及び／又は外科的介入、例えばルーワイ胃バイパス（ＲＹＧＢ）を伴ってもよい）が回腸ブレーキを活性化し、それが哺乳動物の消化管及び肝臓で作用してメタボリックシンドローム症状をコントロールし、それによってメタボリックシンドロームの進行に起因する心血管損傷（アテローム性動脈硬化、高血圧、脂質蓄積など）を回復又は改善する。これらの組成物及び／若しくは方法は単独で用いられても、又は更なる生物活性剤、特に抗ウイルス薬（例えば抗肝炎ウイルス薬であり、特に肝炎をもたらすウイルス、並びにウイルス感染によってもたらされるいずれかの二次的な病態及び／又は状態を治療するための抗ＨＣＶ薬及び／又は抗ＨＢＶ薬）などと組み合わせて用いられてもよい。本発明の効果は、治療される患者又は対象において相乗的である。
改善、回復又はリハビリテーションの主な標的器官は、肝臓である。本発明は、血中のグルコース及びインシュリンレベルの安定化、高脂血症のコントロール、器官、組織及び血管壁における炎症のコントロールに有用な組成物、治療法、診断法並びに関連システムを提供する。
本発明は、肝臓の炎症をもたらすウイルス感染並びに肝臓の種々の二次的な病態及び／又は状態（Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎、単純ヘルぺスウイルス、並びに肝臓に炎症及び線維性の変異を起こすことによって哺乳動物に損傷をもたらすいずれかのウイルスなどであるが、これらに限定されない）において用いる併用（共投与）治療にも関する。本発明の効果は相乗的である。この併用治療の一態様は、回腸ブレーキホルモン放出治療を、ウイルスそのものに対して有効な抗ウイルス薬と組み合わせて提供することからなる。これは、回腸ブレーキ化合物（回腸ブレーキホルモン放出物質）又は組成物を、抗ウイルス及び／又は抗癌剤などの生物活性剤と組み合わせて投与することを伴ってもよい。あるいは、外科的介入（例えば、ルーワイ胃バイパス（ＲＹＧＢ））のような回腸ブレーキを活性化する方法を、生物活性剤と組み合わせて提供することを伴ってもよい。本発明の併用治療は、脂肪症を解消し、それによって好ましくは相乗的に、線維化及び肝硬変に起因する肝臓への進行性損傷を抑制し又はその可能性を低減する。
本発明は、ウイルス感染の治療を含めた有効な抗ウイルス薬治療が、これらの患者のほぼ全員にある脂肪症を抑制又は治療する組成物を必要とするということを定める。ウイルスを全滅させかつ損傷した肝臓を治す両方の可能性を増大させるためには、この脂肪症に対する治療をウイルスに対して効力のある治療と有効に組み合わせなければならない。そこで本発明は、線維化並びにその状態の関連病態及び病態（肝臓脂肪症及び肝硬変を含む）などの、肝硬変をもたらす肝臓への進行性損傷を予防し、その可能性を低減させ、又はその発病を遅延させるのに用いられ得る治療法並びに医薬組成物を提供する。肝臓脂肪症は、Ｂ型肝炎ウイルス感染及びＣ型肝炎ウイルス感染などの肝炎ウイルス感染を同時に有する患者においては、進行して肝細胞癌になることもあることが知られている。本発明の医薬組成物と抗ウイルス薬物治療との組み合わせは、Ｂ型肝炎及びＣ型肝炎の患者における肝細胞癌を予防し、その可能性を低減し、又はその発病を遅延させることができる。
本発明の特定の一態様では、１日約１０ｇ以下の用量のグルコースの新規製剤は、上昇したトリグリセリド、インシュリン耐性、及び肝臓脂肪症を示す上昇した肝酵素を有する患者において、短期及び長期の有益な効果を有する。食物のグルコース及び他の糖はトリグリセリドの産生を増大させるが、これは脂肪肝の原因の中でも突出しており、肝臓脂肪症はウイルス複製の副経路である。食物の脂質も肝臓中に蓄積する。本発明の製剤の独自な腸部位を標的とした放出性によって、これらの食物の物質を腸の遠位部で放出することで、２型糖尿病の高血糖症状を改善できるだけでなく、肝臓中の脂肪蓄積をコントロールすることもできることが、最近発見された。本発明のこれらの回腸ブレーキ組成物は、その必要がある患者に投与された場合、患者のインシュリン耐性を低減させ、トリグリセリドを低下させ、体重を低減させ、ＨＢＡ１ｃを低減させ、慢性肝炎を低下させる（ＡＬＴ及びＡＳＴを低減する）のに有用であり、すべてはＲＹＧＢ術の効果と同様である。
実現可能な生体指標の入念な研究により、その回腸ブレーキ組成物が、患者のＲＹＧＢ術と同じ解剖学的部位において生理作用及び医薬作用を提供し、ＲＹＧＢ術と同じ生化学的経路に作用することが明らかとなる。両者の生物学的標的は、回腸及び腸遠位部のＬ細胞である。
代替的な実施形態においては、本発明は、ＲＹＧＢ術と同様な方法での食欲の選択的調節に有用な組成物及び方法に関する。例えば、本発明は回腸ブレーキ組成物（即ち回腸ブレーキホルモン放出物質）にも関する。より具体的には、炭水化物と脂質との組み合わせを含有する回腸ブレーキホルモン放出物質の好ましい経口製剤に関し、それらはインシュリン耐性及び脂肪肝を治療するのに特に適合しており、肝炎ウイルス（特にＢ型肝炎ウイルス及びＣ型肝炎ウイルスを含む）に対して活性な特定の抗ウイルス薬と相乗的である。
従って本発明は、脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）又は非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）としても知られる肝臓脂肪症の病態、障害、及び／又は状態若しくは症状の新規の製剤並びに治療法にも関する。なお、肝臓脂肪症のための現在一般に承認された利用可能な薬物治療は無いが、ＲＹＧＢ及びブレーキ製剤の両方が、今までに見い出された最も広い有益な治療をなすことが認められる。
本発明の組成物を投与した患者におけるＣ型肝炎ウイルス数が、急速に１００Ｋまで減少したことを示す。 本発明の回腸ブレーキ組成物（製剤ＩＩ）の投与後の、肝臓パラメータに対する影響を示す。６ヶ月の投与により、追跡した４つの肝臓パラメータのうち３つにおいて実質的影響が現れた。 Ｒｉｂａ／ＰｅｇＩＦＮで治療されたＣ型肝炎（遺伝子１ａ型（ＴＣ））の治療に追加したアフォエリン（Aphoeline）ＩＩ（製剤ＩＩ）の効果を示す。この図は、ペグインターフェロン及びリバビリンの標準的な治療レジメンと組み合わせた本発明の製剤によるウイルス力価の実質的な低減を示している。 ２４ヶ月の期間に渡ってペグインターフェロン及びリバビリンと組み合わせた製剤ＩＩの組み合わせを与えた患者の肝臓パラメータに関する効果を示す。 ２４ヶ月の期間後の、上記図４の患者の体重に対する効果を示す。その期間に患者は２０ポンドを超えて体重減少していることに注意されたい。 合計２４ヶ月の治療後にα−フェトプロテインに及ぼす回腸ブレーキ組成物及びウイルス併用療法の効果を示す。 回腸ブレーキ組成物（製剤ＩＩ）による１２ヶ月の治療後の患者のＣ型肝炎力価に対する効果を示す。 回腸ブレーキ組成物（製剤ＩＩ）による１２ヶ月の治療後の患者（図７と同じ患者）のα−フェトプロテインに対する効果を示す。 回腸ブレーキ組成物（製剤ＩＩ）による１２ヶ月の治療後の治癒、脂肪症の改善、及び炎症の低下と一致して、肝酵素も減少することを示す。 食事及び肥満軸における調節器官の中心に門脈系及び肝臓を明確に配置した、回腸ブレーキ経路の概要を示す図である。回腸ブレーキ経路が無制御になって過食が加速する場合には、これらの制御ホルモン経路は、肥満、脂肪肝疾患、及びアテローム性動脈硬化などのメタボリックシンドローム症状に至る。脂肪肝疾患は、線維化、肝硬変、さらには肝細胞癌の前兆である。
次の用語は、本発明を説明するために用いられる。用語が本明細書で特に定義されない場合には、その用語は、その使用の文脈中において、当業者によって理解される意味が与えられるものとする。
ある範囲の値が示される場合、その範囲の上限と下限との間の、その状況が他を明確に示すのでない場合における下限の単位の十分の一までのそれぞれのその間の値、及びいずれかの他の言及された範囲における言及された値又はその間の値は、本発明の範囲内に包含されることが理解される。これらのより小さい範囲の上限及び下限は、独立してそのより小さい範囲内に含まれることができ、同様に本発明に包含され、そしてその言及された範囲でいずれかの特に除外される限界に従う。その言及される範囲が限界の一方又は両方を含む場合、それらの含まれる限界のいずれか又は両方を除外した範囲もまた本発明に含まれる。
用語「患者」又は「対象」は、文脈により、本発明の組成物を用いた予防的治療（予防）を含む治療が提供される動物、通常はラット、マウスなどの実験動物以外の家畜哺乳動物を含む哺乳動物、好ましくはヒトを表すために用いられる。ヒト患者などの特定の動物に特異的な感染、状態又は病態の治療については、用語「患者」はその特定の動物を指す。
用語「化合物」は、本明細書で開示されるいずれかの特定の化合物を意味する。通常は単一の薬剤若しくはその医薬的に許容される塩、又は本明細書において別に記載される生物活性剤若しくは医薬（医薬的に許容されるその塩を含む）、通常は医薬を意味する。化合物は、所期の生理学的効果を生ずるのに有効な量で含まれる。本発明による特定の化合物は、２型糖尿病、肝臓脂肪症（脂肪性肝炎）、肝硬変、脂肪肝及び肝細胞癌などの二次状態を治療し、肝移植患者の免疫システムを抑制し、又はウイルス感染（例えばＢ型肝炎及び／又はＣ型肝炎）を直接的に治療して病態が生ずる可能性を低減し若しくは治療を前進させるために使用されることができる。医薬的に許容される塩もまた、本発明における使用のための化合物である。
用語「有効（な）」は、本文中で用いられる場合、その使用の文脈により所期の結果を生ずるために用いられる化合物又は成分のいずれかの量を意味する。本発明による生物活性剤の場合には、用語「有効（な）」は、通常はその薬剤に関する所望の生理学的効果（一般的に抗ウイルス作用を含む）を生ずる化合物の治療的有効量を指す。肝炎、肝臓脂肪症（脂肪性肝炎）の治療の場合には、化合物若しくは組成物及び／又は生物活性剤の有効量は、その薬剤を投与することによって治療しようとする状態を治療するのに有効な量である。
用語「肝炎」は、この器官の組織における炎症細胞の存在によって特徴付けられる、肝臓への損傷を伴う肝臓の状態を表すのに用いられる。この状態は自己限定的で自然に治癒し得るか、又は肝臓の瘢痕化に進行し得る。肝炎は、６ヶ月未満持続する場合には急性であり、６ヶ月を超えて続く場合には慢性である。肝炎ウイルスとして知られる一群のウイルスは、世界的に肝障害の殆どの症例の主な原因である。肝炎は、罹患者の気分が悪くならない無症状期間を経る場合がある。疾患が肝機能を損なうと、患者は具合が悪くなって症状を示すようになる。
肝炎は、ウイルス感染（Ａ〜Ｅ型肝炎（ウイルス性肝炎の９５％以上であるＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥ。特に、Ｂ型肝炎及びＣ型肝炎）、単純ヘルぺス、サイトメガロウイルス、エプスタイン・バーウイルス、黄熱病ウイルス、アデノウイルスなど）による肝炎、非ウイルス感染（トキソプラズマ、レプトスピラ、Ｑ熱、及びロッキー山紅斑熱、並びにアルコール、毒素（特にキノコのアマニタトキシン、四塩化炭素、アサフェティダを含む）による肝炎、薬（パラセタモール、アモキシシリン、抗結核薬、ミノサイクリンを含む））による肝炎、及び本明細書に記載の他の多数のものによる肝炎を含む。
用語「Ｃ型肝炎ウイルス」又は「ＨＣＶ」は、Ｃ型肝炎ウイルスの種々の株を表すのに用いる。ＨＣＶは、肝炎を引き起こし得る複数のウイルスのうち１つであり、他の一般的な肝炎ウイルス（例えば、特にＡ型肝炎又はＢ型肝炎）とは近縁でない。ＨＣＶは、ウイルスのフラビウイルス科のメンバーである。この科のウイルスの他のメンバーは、黄熱及びデング熱を引き起こすものを含む。この科に属するウイルスは、全てがリボ核酸（ＲＮＡ）をそれらの遺伝物質として有する。全てのＣ型肝炎ウイルスは外被（エンベロープ）から成り、身体の細胞、特に肝臓の細胞内でウイルスが増殖することを可能にする酵素及びタンパク質を含む。この基本構造は、全てのＣ型肝炎ウイルスに共通であるが、異なる遺伝的プロファイル（遺伝子型）を有する少なくとも６つの明確に異なるウイルス株がある。本発明によるＨＣＶの治療は、上記６つ以上の異なる株並びに薬剤耐性及び多剤耐性株の近縁株を含むＨＣＶの全株に関する。米国では、遺伝子１型がＨＣＶの最も一般的な型である。単一の遺伝子型であっても、いくらかの変異はあり得る（例えば遺伝子１ａ型及び１ｂ型）。一部のウイルス遺伝子型は、治療に対して他より良く反応するため、遺伝子型決定は、治療の指針とするために重要だと考えられている。ＨＣＶの遺伝的多様性は、ワクチンが全遺伝子型を防御しなくてはならないため、有効なワクチンを開発するのが困難であったことの１つの理由である。
「Ｃ型肝炎ウイルス感染」又は「Ｃ型肝炎感染」は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）によって引き起こされる肝臓の感染である。
用語「相乗作用」又は「相乗的」は、療法の単純な組み合わせから期待されるよりも優れた、又はより速やかな正常への回復、治癒若しくは治癒速度を提供する、肝機能（例えば、ウイルス感染の監視におけるウイルス量又は肝臓脂肪症の監視における肝臓マーカー）によって示される、ウイルス抑制及び／又は肝臓脂肪症、肝硬変及び／又は肝細胞癌に対する効果若しくは結果を指す。従って、回腸ブレーキ化合物の投与を抗ウイルス化合物又は本発明に応じた化合物の投与と組み合わせる場合には、相乗的な結果は、それら２つの療法を組み合わせることから期待される相加的な結果よりも優れた結果である。特定の化合物又は治療の相乗的結果は、用いられる化合物又は組成物の用量を単純に２倍にすることから期待される相加的な結果又は効果よりも優れた結果を生ずる。例としては（非限定的には）、ウイルス量低減に関し、相加性では通常はウイルス力価の１又は２ｌｏｇの低減をもたらし、相乗作用ではウイルス力価の３又は４ｌｏｇの低減をもたらす。肝酵素の場合には、相加性では通常は約２５％の低減が少なくとも１つの肝酵素（アラニンアミノトランスフェラーゼ又はＡＬＴ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ又はＡＳＴ、γ−グルタミルトランスペプチダーゼ又はＧＧＴＰ、及びα−フェトプロテイン又はＡＦＰ）、好ましくは少なくとも２つ、少なくとも３つ、好ましくは全ての４つの肝酵素について提供され、相乗作用では少なくとも約７５−１００％の低減が少なくとも１つの肝酵素（肝酵素のうち少なくとも２つ、３つ、少なくとも４つ）について提供される。
用語「肝臓脂肪症」又は「脂肪性肝炎」は、肝臓中の脂肪の蓄積によって炎症が引き起こされる肝臓の状態を表すのに用いる。肝臓脂肪症は、肝臓病のグループの一部であって、非アルコール性脂肪肝疾患（「脂肪肝」又は「脂肪肝疾患」）としても知られ、脂肪が肝臓に蓄積して、時には経時的に悪化する肝障害（進行性肝障害）を引き起こす。非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、過剰なアルコール摂取に起因しない代わりにインシュリン耐性及びメタボリックシンドロームに関係する肝臓の脂肪炎症であり、他のインシュリン耐性状態（例えば２型糖尿病）に作用する本発明の治療に反応する。肝臓脂肪症はＮＡＦＬＤの最も極端な形態であって、肝臓の硬変の主な原因だと見なされている。本発明は、肝臓脂肪症を含む脂肪肝疾患の全ての形態、特にＮＡＦＬＤを治療するために用いられることができる。
ウイルス感染以外の原因は必ずしも分かっていないが、肝臓脂肪症は、肥満、高コレステロール及びトリグリセリド、並びに糖尿病などのいくつかの他の状態にも関連しているようである。歴史的には、肝臓脂肪症の治療は、それらの基礎疾患をコントロールすることを含んでいた。本発明の回腸ブレーキ（回腸ブレーキホルモン放出）組成物は、単独であるいは抗ウイルス薬及び／又は抗癌剤と組み合わせて、ＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤ及び／又は肝硬変、並びに肝臓癌（肝細胞癌）を治療するため及び／又はその可能性を低減するために、特にこれらの病態又は状態がウイルス感染（特にＢ型肝炎ウイルス感染又はＣ型肝炎ウイルス感染）に続発する場合に、使用されることができる。
肝臓脂肪症は、最も一般的には、中年で過体重若しくは肥満であるか、高コレステロール及びトリグリセリドを有するか、又は糖尿病の人が罹る。これらの兆候にも関わらず、肝臓脂肪症はこれらのリスク因子のいずれも有さない人に起こり得る。高コレステロール及び高血圧を伴う過剰な体脂肪は、メタボリックシンドロームと呼ばれる状態の徴候でもある。この状態は、インシュリン耐性に密接に関連している。
多くの人にある肝臓中の過剰な脂肪に加えて、主にウイルス感染を含むいくつかの他の因子も肝障害の一因となり、人を危険にさらし得る。それらは次の通りである。
・インシュリンに対する耐性。これは、身体がしかるべき方法で糖（グルコース）を使うことができないことを意味する。通常、身体は、糖を含有する食事を食べた後にインシュリンを作る。インシュリンは、血中の余分な糖が筋肉中及び肝臓中に移動するのを助ける。もし身体がこのような方法でインシュリンに反応しないと、そのときには血中の糖レベルが高いままに留まる。このようにしてインシュリン耐性は、人が２型糖尿病を発症する可能性を増大させ得る。
・肝臓が脂肪を作る方法の変化、及び肝臓が腸管により送達される脂肪を用いて行うことの変化。
肝臓脂肪症の一因となることが公知の他の因子は、次のものを含む。
・空腸バイパス手術又は胆膵路転換手術などの腸、胃又は両方を縮める手術。。
・長期に亘る栄養チューブ又は栄養を与えられる他の方法の使用。
・アミオダロン、グルココルチコイド、合成エストロゲン、及びタモキシフェンを含む特定の医薬の使用。
肝臓脂肪症は、通常は、そして特に当該患者がＣ型肝炎又はＢ型肝炎のようなウイルスに感染している場合は、時間とともに悪化する（「進行性」と見なされる）。この理由から、肝臓の働き方（肝機能）に変調をきたし始める点まで疾患が進行するまでは、患者は症状が無い。肝障害が悪化するにつれて、倦怠感、体重減少及び脱力感のような症状が発現する。肝臓脂肪症が症状をもたらす程の重度になるまでに、長年かかる場合もある。いくつかの限られた例では、ウイルス感染が関係していない場合には、その状態の進行が治療をしなくても停止して、自然に回復することすらある。しかし、他の場合、特にウイルス感染が関係している場合には、肝臓脂肪症はゆっくりと悪化して、肝臓の瘢痕化（線維化）を引き起こし得る。それは肝硬変、場合によっては肝細胞癌に至る。肝硬変では、肝臓細胞が瘢痕組織に代わってしまっている。肝臓のより大部分が瘢痕組織となるにつれて、肝臓は硬化して正常に機能するのを止める。
用語「肝臓の硬変」又は「肝硬変」は、線維性瘢痕組織による肝臓組織の置換及び再生結節（損傷組織が再生されるプロセスの結果として生ずる小塊）によって特徴付けられる、肝機能の進行的喪失に至る慢性肝臓病を表すのに用いる。肝硬変は、最も多くは特に肝臓脂肪症を含む脂肪肝疾患、アルコール依存症、並びに特にＢ型及びＣ型肝炎ウイルスがもたらす低度の炎症（これもまた肝臓脂肪症を引き起こす）によって起こるが、多くの他の可能性のある原因を有する。一部の症例は特発性、即ち原因不明である。腹水症（腹腔内への体液停留）は、肝硬変の末期の最も一般的な合併症であり、低い生活の質（クオリティ・オブ・ライフ）、増大した感染のリスク、及び劣悪な長期的転帰を伴う。他の潜在的に生死に関わる合併症は、肝性脳症（意識障害及び昏睡）並びに食道静脈瘤からの出血である。本発明の前では、肝臓脂肪症及び増大する肝硬変はひとたび起これば通常は不可逆的だと考えられており、過去の治療法は進行や合併症を予防することに焦点を絞っていた。肝硬変の進行期においては、唯一の選択肢は肝移植である。ウイルス性肝炎感染（特にＣ型肝炎及び／又はＢ型肝炎を含む）に続発する肝硬変は、本発明の特定の標的であるが、本発明は、その病因に関わらず肝硬変を制限、抑制、その可能性を低減、又は治療するために用いられることができる。
用語「治療」は、本明細書で用いる場合、本発明の化合物を投与される患者に利益をもたらすいずれかの作用を指し、メタボリックシンドローム（特に、２型糖尿病、高脂血症、体重増加、肥満、インシュリン耐性、高血圧、アテローム性動脈硬化、脂肪肝疾患、及びそれらの症状に至る特定の慢性炎症状態を含む）の治療、抑制又は可能性の低減（予防）を含む。更なる態様においては、本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス感染及びＣ型肝炎ウイルス感染、並びにそのようなウイルス感染に多く伴う二次的な病態及び／又は状態（肝臓脂肪症（脂肪性肝炎）、肝硬変、脂肪肝及び肝細胞癌を含む）などの肝炎ウイルス感染の治療、抑制又は可能性の低減（予防）に関する。組み合わせ薬剤による治療又は併用療法（例えば、回腸ブレーキホルモン放出化合物と抗ウイルス薬及び／若しくは抗癌剤又はルーワイ胃バイパス手術（ＲＹＧＢ）と組み合わせた抗ウイルス薬及び／又は抗癌剤）は、本発明の好ましい実施形態である。
用語「回腸ブレーキ組成物」及び「回腸ブレーキホルモン放出組成物」は、文脈において、「回腸ホルモンを刺激する量の栄養物質」（「回腸ブレーキホルモン放出物質」又は「回腸ブレーキ化合物」とも表記する）を含む化合物又は組成物を表すのに用いる。これは、回腸において適度なホルモン放出を誘発して、回腸の若しくは回腸に関連するインシュリン分泌刺激若しくはグルカゴン分泌抑制からのフィードバック又は他の効果（インシュリン耐性の遮断又は低減及びグルコース耐性の増大など）を誘発するのに有効な栄養物質のいずれかの量を含む。本発明で用いる回腸ブレーキ組成物は、問題になっている特定の栄養素、所望の投与効果、所望のカロリー摂取最少化の目標、及び回腸ブレーキホルモン放出物質を投与される対象の特性などの因子によって、用量が大きく異なり得る。本発明の回腸ブレーキ組成物に含まれる好ましい回腸ブレーキ化合物／回腸ブレーキホルモン放出物質は、糖、遊離脂肪酸、脂質、ポリペプチド、アミノ酸、消化によって糖、遊離脂肪酸、ポリペプチド又はアミノ酸を生ずる組成物、及びそれらの混合物を含む。本発明の好ましい態様においては、回腸ブレーキ化合物／回腸ブレーキホルモン放出物質は、グルコース、フルクトース、高フルクトースコーンシロップ、及びそれらの混合物であり、任意選択でＧＲＡＳ脂質又はトリグリセリドであり、ナッツ（ピーナッツ、カシュー、クルミ、ペカン、ブラジルナッツなどの様々なもの）由来の油、ココナッツ油、パーム油、コーンオイル、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、胡麻油、魚油（ω３、オレイン酸及び抽出肝油）、並びにそれらの混合物からなる群から選択され、ここで上記回腸ブレーキホルモン放出物質の総量は、約５００ｍｇ〜約１２．５ｇ、約５００ｍｇ〜約７．５ｇ、約１ｇ〜約５ｇ、約５００ｍｇ〜約６ｇ、５００ｍｇ〜約３ｇ、約５００ｍｇ〜約２ｇの範囲である。例えば、本発明の好ましい態様においては、少なくとも約５００ｍｇのＤ−グルコースが用いられ、回腸ブレーキ化合物としての特に好ましい回腸ホルモンを刺激する量のＤ−グルコースは、約７．５〜８ｇから約１２〜１２．５ｇの間（好ましくはおよそ１０ｇ）を含む。
従って、回腸ブレーキホルモン放出物質の組成物は、有効量のグルコース又は関連糖（デキストロース、スクロース、フルクトースなどが挙げられるが、これらに限定されない）を単独で含むか、又は油（植物油（綿実油、殆どの種類のナッツ由来の油、ココナッツオイル、ヤシ油、コーンオイル、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、胡麻油など）、魚油（ω３、オレイン酸及び抽出肝油など）を含むが、これらに限定されない）と組み合わせて含む。本発明の実施においては、油が含まれる場合には、乳化して乳化形態の固体とした後に、回腸における放出のためにコーティングすべきである。回腸ブレーキ組成物（Brake（商標））が、グルコース及び本明細書に開示する油成分の両方を含んで製造される場合には、それらの成分のそれぞれの割合は、１０重量％〜９０重量％で変え得る。実際には、最適な製剤及びその組み合わせは、回腸ブレーキの生体指標及び肝臓脂肪症の生体指標に対する直接的な影響によって定められ得るので、主にグルコースの製剤、主に油の製剤、並びにグルコース及び油の５０：５０混合物を製造することが本発明者によって想定されており、それは完全に本発明の趣旨の範囲内である。
本発明の回腸ブレーキ組成物に含まれる回腸ホルモンを刺激する量の栄養物質（回腸ブレーキ化合物）に加えて、この組成物は「食物成分」を含んでもよく、「食物成分」は、グルコース、脂質及び本明細書に含まれる他の成分（例えばグルコース、脂質及び上記の他の栄養成分のマイクロカプセル化物）に加えて、それ自体が回腸ブレーキに対する効果を明示するかあるいはグルコース及び／又は脂質が回腸ブレーキに対して有する効果を増強するいずれかの天然物質を含む。そのような成分は、本明細書において別に記載される他の複合炭水化物及び栄養成分など（例えば、多数の薬剤のうち、特にアルファルファ葉、クロレラ、クロロフィリン、及び大麦汁濃縮物など）であり、プロバイオティクス細菌を含み、これらは全て当分野で公知である。
本発明で用いる組成物は、好ましくはグルコース、脂質及び食物成分のマイクロカプセル化物を含み、このマイクロカプセル化物は、これらの活性組成物を約６．８〜約７．５のｐＨ値で放出するように作成される。これは、腸遠位部の回腸ブレーキでの実質的な放出を可能にし、前記医薬の作用を腸遠位部の回腸ブレーキに向ける。医薬に用いる従来の製剤方法では、６．８より高いｐＨ値での放出を目標とすることは無かったため、前記医薬の全部を腸内でＬ細胞及び回腸ブレーキの位置よりも早く放出していた。開示されるカプセル化組成物は、メタボリックシンドローム並びにその結果として起こる肥満及び２型糖尿病の発症の主な要因である慢性炎症に関係する食物のグルコースを低減するのに好ましい医薬である。本発明のカプセル化組成物の使用は、グルコースに対する食欲を減少させ、それはメタボリックシンドロームの患者に有益であり、そしてそれによってインシュリン耐性及び炎症の両方を低下させ、メタボリックシンドローム並びに関連の病態又は状態（特に、２型糖尿病、高脂血症、体重増加、肥満、インシュリン耐性、高血圧、アテローム性動脈硬化、脂肪肝疾患、及びそれらの症状に至る慢性炎症状態を含む）の患者の治療に有益である。更なる態様においては、上記組成物は、単独で用いられても、抗ウイルス薬と共投与されてもよく、これはＢ型肝炎ウイルス感染及びＣ型肝炎ウイルス感染を含む肝炎ウイルス感染、並びにそのようなウイルス感染に多く伴う二次的な病態及び／又は状態（病態又は状態のうち、特に肝臓脂肪症（脂肪性肝炎）、肝硬変、脂肪肝及び肝細胞癌を含む）を治療するための抗ウイルス薬と処方することを含む。
本発明の治療方法は、同時に又はその後に、メタボリックシンドローム並びに関連する状態及び／又は病態のコントロールとしてのＲＹＧＢ術を含んでも含まなくてもよく、Ｂ型肝炎ウイルス感染及びＣ型肝炎ウイルス感染並びにそのようなウイルス感染に多く伴う二次的な病態及び／又は状態（病態又は状態のうち、特に肝臓脂肪症（脂肪性肝炎）、肝硬変、脂肪肝及び肝細胞癌を含む）を治療することを含んでも含まなくてもよい。本発明の好ましい実施においては、殆どの治療法は、開示する回腸ブレーキ組成物の単独又は抗ウイルス薬と組み合わせた経口使用によって可能であり、症例が前記カプセル化組成物単独の管理を超えた場合には、ＲＹＧＢ術と一緒に用いることが残っている。
本発明の好ましい実施形態においては、マイクロカプセル化されたグルコース、脂質、及び／又はアミノ酸を含む医薬製剤の約２，０００〜約１０，０００ｍｇ、好ましくは約３，０００〜約１０，０００ｍｇ、約７，５００〜約１０，０００ｍｇの経口投与が、量を増やしていく用量で回腸ブレーキを活性化し、メタボリックシンドロームの次の構成要素のうちの１つ以上を治療する：高脂血症、体重増加、肥満、インシュリン耐性、高血圧、アテローム性動脈硬化、脂肪肝疾患、及び慢性炎症状態。代替的な実施形態においては、本発明において別に記載される回腸ブレーキ組成物が、Ｂ型肝炎及びＣ型肝炎のウイルス感染を含む肝炎ウイルス感染、並びにそのようなウイルス感染に多く伴う二次的な病態及び／又は状態（特に、肝臓脂肪症（脂肪性肝炎）、肝硬変、脂肪肝及び肝細胞癌を含む）を治療するために使用される。
本発明の種々の実施形態においては、開示する製剤及び組成物は、登録商標であるアフォエリン（Aphoeline）として記載されている。回腸ブレーキホルモン放出物質の別の商標名は、ブレーキ（Brake）である。本発明の組成物は単独で用いられても、あるいは糖尿病、高脂血症、アテローム性動脈硬化、高血圧、肥満、インシュリン耐性、若しくは慢性炎症などのメタボリックシンドロームの具体的な症状を治療するために通常用いられる医薬並びに／又はＢ型肝炎及び／若しくはＣ型肝炎感染の治療に用いられる抗ウイルス化合物と組み合わせて用いられてもよい。この組み合わせの利点は、メタボリックシンドロームの治療について単一の薬剤よりも広い薬効範囲の作用、そしてその成分を超える組み合わせの更なる有効性にある。例えば、本発明の組成物及び治療法は、次のような医薬の共投与を用いてもよい。例えば、ビグアニド系抗高血糖薬剤（例えばメトホルミン）；ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（例えばビルダグリプチン、シタグリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン及びサクサグリプチン）；ＴＺＤ又はチアゾリジンジオン（ＰＰＡＲに対して活性であることも公知である）、例えばピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾン、アレグリタザール、及びＰＰＡＲ−節約薬ＭＳＤＣ−０１６０、ＭＳＤＣ−０６０２；アルファグルコシダーゼ阻害剤（アカルボースを含むが、これに限定されない。アカルボース、ミグリトール及びボグリボースの遅延放出製剤を含む）；グルコキナーゼ活性化薬（ＴＴＰ３９９などを含むが、これに限定されない）；ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤（明確であるスタチン経路に作用するか又はＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ抑制により作用すると考えられる類似の薬剤の例としては、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、セルバスタチン（ceruvastatin）、プラバスタチン、ピタバスタチンなどが挙げられる）；アンジオテンシンＩＩ阻害剤（ＡＩＩ阻害剤）（例えばバルサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンなど）；ホスホジエステラーゼタイプ５阻害剤（ＰＤＥ５阻害剤）、例えばシルデナフィル（バイアグラ）、バルデナフィル（レビトラ）、及びタダラフィル（シアリス（登録商標））；ブレーキ（商標）との組み合わせが有益であり得る抗肥満組成物は、ロルカセリン及びトピラマートなどである；胃腸管フローラに有益に作用する組み合わせは、約７．０〜７．４のｐＨで回腸において生細菌を放出する、ｐＨカプセル化されたプロバイオティクス微生物を含む。これらのｐＨカプセル化されたプロバイオティクス細菌は、さらにリナクロチドなどの過敏性腸疾患の治療と組み合わされても、又は目標が強力な抗生物質治療による崩壊後の細菌フローラを回復することである場合には、抗生物質と組み合わされてもよい。抗Ｂ型肝炎薬及び抗Ｃ型肝炎薬を含む抗ウイルス薬は、本明細書において別に記載される通りであり、例えばＢ型肝炎感染については、ヘプセラ（アデホビルジピボキシル）、ラミブジン、エンテカビル、テルビブジン、テノホビル、エムトリシタビン、クレブジン、バルトリシタビン、アムドキソビル、プラデホビル、ラシビル、ＢＡＭ２０５、ニタゾキサニド、ＵＴ２３１−Ｂ、Ｂａｙ４１−４１０９、ＥＨＴ８９９、ザダキシン（チモシンα−１）、及びそれらの混合物を含む。Ｃ型肝炎感染については、リバビリン、ペグインターフェロン、ボセプレビル、ダクラタスビル、アスナパビル（asunapavir）、ＩＮＸ−１８９、ＦＶ−１００、ＮＭ２８３、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＳＣＨ５０３０４、ＴＭＣ４３５、ＶＸ−５００、ＢＸ−８１３、ＳＣＨ５０３０３４、Ｒ１６２６、ＩＴＭＮ−１９１（Ｒ７２２７）、Ｒ７１２８、ＰＦ−８６８５５４、ＴＴ０３３、ＣＧＨ−７５９、ＧＩ５００５、ＭＫ−７００９、ＳＩＲＮＡ−０３４、ＭＫ−０６０８、Ａ−８３７０９３、ＧＳ９１９０、ＧＳ９２５６、ＧＳ９４５１、ＧＳ５８８５、ＧＳ６６２０、ＧＳ９６２０、ＧＳ９６６９、ＡＣＨ−１０９５、ＡＣＨ−２９２８、ＧＳＫ６２５４３３、ＴＧ４０４０（ＭＶＡ−ＨＣＶ）、Ａ−８３１、Ｆ３５１、ＮＳ５Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＡＮＡ５９８、Ａ−６８９、ＧＮＩ−１０４、ＩＤＸ１０２、ＡＤＸ１８４、ＡＬＳ−２２００、ＡＬＳ−２１５８、ＢＩ２０１３３５、ＢＩ２０７１２７、ＢＩＴ−２２５、ＢＩＴ−８０２０、ＧＬ５９７２８、ＧＬ６０６６７、ＰＳＩ−９３８、ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−７８５１、ＳＣＹ−６３５、ＴＬＲ９作動薬、ＰＨＸ１７６６、ＳＰ−３０、及びそれらの混合物を含む。
用語「抗Ｃ型肝炎薬」又は「抗ＨＣＶ薬」は、本明細書において、ＨＣＶ並びに／又はＨＣＶ感染の二次的な病態及び／若しくは状態の治療に使用できる薬剤を表すために用いられる。例えば、リバビリン、ペグインターフェロン、ボセプレビル、ダクラタスビル、アスナパビル（asunapavir）、ＩＮＸ−１８９、ＦＶ−１００、ＮＭ２８３、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＳＣＨ５０３０４、ＴＭＣ４３５、ＶＸ−５００、ＢＸ−８１３、ＳＣＨ５０３０３４、Ｒ１６２６、ＩＴＭＮ−１９１（Ｒ７２２７）、Ｒ７１２８、ＰＦ−８６８５５４、ＴＴ０３３、ＣＧＨ−７５９、ＧＩ５００５、ＭＫ−７００９、ＳＩＲＮＡ−０３４、ＭＫ−０６０８、Ａ−８３７０９３、ＧＳ９１９０、ＧＳ９２５６、ＧＳ９４５１、ＧＳ５８８５、ＧＳ６６２０、ＧＳ９６２０、ＧＳ９６６９、ＡＣＨ−１０９５、ＡＣＨ−２９２８、ＧＳＫ６２５４３３、ＴＧ４０４０（ＭＶＡ−ＨＣＶ）、Ａ−８３１、Ｆ３５１、ＮＳ５Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＡＮＡ５９８、Ａ−６８９、ＧＮＩ−１０４、ＩＤＸ１０２、ＡＤＸ１８４、ＡＬＳ−２２００、ＡＬＳ−２１５８、ＢＩ２０１３３５、ＢＩ２０７１２７、ＢＩＴ−２２５、ＢＩＴ−８０２０、ＧＬ５９７２８、ＧＬ６０６６７、ＰＳＩ−９３８、ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−７８５１、ＳＣＹ−６３５、ＴＬＲ９作動薬、ＰＨＸ１７６６、ＳＰ−３０などの薬剤、及びそれらの混合物を含み、特に上記の１つ以上をリバビリンと組み合わせたものを含む。本発明に用いることができる抗ＨＣＶ薬は、有効量の回腸ブレーキ組成物を含む医薬組成物に処方されてもよく、本発明による回腸における放出のために処方され、そして即放性及び／若しくは徐放性及び／若しくは制御放出性の抗ＨＣＶ薬の組成物並びに／又は成分（本明細書において別に記載される）を含んでもよい。
用語「抗Ｂ型肝炎薬」又は「抗ＨＢＶ薬」は、本明細書においてＨＢＶの治療に使用できる薬剤を表すために用いられ、ヘプセラ（アデホビルジピボキシル）、ラミブジン、エンテカビル、テルビブジン、テノホビル、エムトリシタビン、クレブジン、バルトリシタビン、アムドキソビル、プラデホビル、ラシビル、ＢＡＭ２０５、ニタゾキサニド、ＵＴ２３１−Ｂ、Ｂａｙ４１−４１０９、ＥＨＴ８９９、ザダキシン（チモシンα−１）、及びそれらの混合物のような薬剤を含む。本発明で使用できる抗ＨＢＶ薬は、有効量の腸ブレーキ組成物を含む医薬組成物に処方されてもよく、本発明による回腸における放出のために処方され、そして即放性及び／若しくは徐放性及び／若しくは制御放出性の抗ＨＢＶ薬の組成物並びに／又は成分（本明細書において別に記載される）を含んでもよい。
用語「抗癌剤」又は「抗肝細胞癌剤」は、本明細書において、肝細胞癌又はその転移を抑制、治療若しくはその可能性を低減するために使用できる抗癌剤を表すのに用いる。本発明において回腸ブレーキホルモン放出化合物（場合によっては、抗ＨＣＶ薬又は抗ＨＢＶ薬とさらに組み合わされる）と組み合わせて使用し得る抗癌剤は、例えばネクサバール（ソラフェニブ）、スニチニブ、ベバシズマブ、タルセバ（エルロチニブ）、タイケルブ（ラパチニブ）、及びそれらの混合物を含む。さらに、他の抗癌剤が癌、特に肝細胞癌の転移を抑制することが見い出された場合、そのような抗癌剤を本発明に用いてもよい。
本発明の他の態様は、本明細書において別に記載される回腸ブレーキホルモン放出物質の有効量を含む組成物に関する。この物質は、好ましくはグルコース又はデキストロースで、本発明の組成物を投与される患者又は対象の回腸で有効量の回腸ブレーキホルモン放出物質（通常は、存在する回腸ブレーキホルモン放出物質の総量の少なくとも約５０％、好ましくは、組成物中に存在する回腸ブレーキホルモン放出物質の少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％以上）を放出するために、遅延及び／又は制御放出性の製剤に処方される。Ｄ−グルコース又はデキストロースを回腸ブレーキホルモン放出物質とする場合は、少なくとも約２．５ｇ、少なくとも約３ｇ、少なくとも約７．５ｇ、より好ましくは約１０〜１２．５ｇ又はそれ以上のグルコースが、回腸ホルモン放出を刺激するために患者又は対象の回腸で放出されることが好ましい。
本発明の組成物は、有効量の回腸ブレーキホルモン放出物質、好ましくはＤ−グルコース又はデキストロースを含み、それはセルロース材料などの徐放性／制御放出性のポリマー又は化合物のような少なくとも１つの遅延放出性若しくは制御放出性の成分、例えばエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、トリメリト酸酢酸セルロース（ＣＡＴ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、シェラック、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体、重合中にアクリル酸メチルの単量体を添加したメタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体、アミロースブタン−１−オール複合体（ガラス状アミロース）とエトセル（登録商標）水性分散液との混合物、ガラス状アミロースの内側コーティングとセルロース又はアクリルのポリマー材料の外側コーティングとを含むコーティング製剤、ペクチン酸カルシウムなどのペクチン（様々な種類のもの）、カラゲニン、アライン（align）、コンドロイチン硫酸、デキストランハイドロゲル、グアーガム（ボラックス修飾したグアーガムなどの修飾グアーガムを含む）、β−シクロデキストリン、糖類含有ポリマー（例えば、セロビオース、ラクツロース、ラフィノース及びスタキオースなどの多糖類に共有結合したメタクリル酸ポリマーなどの、合成多糖類含有バイオポリマーを含むポリマー構造物）又は糖類含有天然ポリマー（架橋ペクチン酸などの修飾ムコ多糖類を含む）、メタクリル酸−ガラクトマンナン、ｐＨ応答性ハイドロゲル、及び難消化性澱粉（例えばガラス状アミロース）を含む。他の材料は、メタクリル酸メチルを含み、あるいは製剤が回腸に到達するまで回腸ブレーキホルモン放出物質の大部分のインビボ放出を遅延させるｐＨ溶解性の特徴を有するメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を用いることもできる。そのような材料は、オイドラギット（登録商標）ポリマー（ロームファーマ社、ドイツ ダルムシュタット）として入手可能である。例えば、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００及びオイドラギット（登録商標）Ｓ１００を、単独又は組み合わせのいずれかで用いることができる。オイドラギット（登録商標）Ｌ１００は、ｐＨ６以上で溶解し、乾燥物質１ｇ当たり４８．３％のメタクリル酸単位を含む。オイドラギット（登録商標）Ｓ１００は、ｐＨ７以上で溶解し、乾燥物質１ｇ当たり２９．２％のメタクリル酸単位を含む。通常、カプセル化ポリマーは、ポリマー主鎖と酸又は他の可溶性官能基とを有する。本発明の目的に適することが見い出されているポリマーは、ポリアクリレート、環式アクリレートポリマー、ポリアクリル酸、及びポリアクリルアミドを含む。カプセル化ポリマーの特に好ましい群は、ポリアクリル酸のオイドラギット（登録商標）Ｌ及びオイドラギット（登録商標）Ｓであり、任意でオイドラギット（登録商標）ＲＬ又はＲＳと組み合わせることができる。これらの修飾アクリル酸は、選択される個々のオイドラギット並びに製剤に使用されるオイドラギット（登録商標）Ｓのオイドラギット（登録商標）Ｌ、ＲＳ及びＲＬに対する割合によって、ｐＨ６又は７．５で溶けるようにできるため有用である。オイドラギット（登録商標）Ｌ及びオイドラギット（登録商標）Ｓの一方又は両方を、オイドラギット（登録商標）ＲＬ及びＲＳ（５〜２５％）と組み合わせることによって、より強いカプセル壁を得ながらもカプセルのｐＨに依存した可溶性を保持することが可能である。
本発明で用いる遅延放出性及び／又は制御放出性の経口製剤は、担体、添加剤、及び賦形剤と一緒に回腸ホルモンを刺激する量の回腸ブレーキホルモン放出物質を含有するコアを含むことができ、コアは腸溶コーティングでコーティングされる。一部の実施形態においては、このコーティングは、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００及びシェラック又は食品用グレーズであるオイドラギット（登録商標）Ｓ１００を、１００％のＬ１００：０％のＳ１００〜２０％のＬ１００：８０％のＳ１００、より好ましくは７０％のＬ１００：３０％のＳ１００〜８０％のＬ１００：２０％のＳ１００の範囲で含む。好ましい代わりとなるものでは、好ましいコーティングは、特にシェラック及び乳化剤（例えばトリアセトン及びヒプロメロース）を含み、回腸のｐＨ（約７〜８、約７．２〜８．０、約７．４〜８．０、約７．５〜８．０）で溶解するニュートラテリック（Nutrateric）コーティングである。代替的なニュートラテリックコーティングは、エチルセルロース、水酸化アンモニウム、中鎖トリグリセリド、オレイン酸、及びステアリン酸などである。コーティングが溶解し始めるｐＨが上昇するにつれて、回腸特異的な送達を達成するのに必要な厚さが減少する。オイドラギット（登録商標）Ｌ１００：Ｓ１００の比が高い製剤では、１５０〜２００μｍ程度のコーティング厚さを用いることができる。オイドラギット（登録商標）Ｌ１００：Ｓ１００の比が低いコーティングでは、本発明では８０〜１２０μｍ低度のコーティング厚さを用いることができる。
本発明における使用のための組成物は、好ましくは、例えばグルコース、脂質、及び本明細書で上述した食物の成分などの回腸ホルモン放出化合物のマイクロカプセル化物を含み、このマイクロカプセル化物は、それらの活性組成物を約６．８〜約７．５、好ましくは約７．０〜約７．５のｐＨ値で放出するように作成され、それは腸遠位部での回腸ブレーキにおいて、実質的な放出を可能にし、上記医薬の作用を腸遠位部の回腸ブレーキに向ける。医薬に用いる従来の製剤方法では、６．８より高いｐＨ値での放出を目標とすることは無かった。これらの組成物は単独で用いられても、あるいは抗ウイルス薬（好ましくは抗ＨＣＶ薬若しくは抗ＨＢＶ薬）又は本明細書において別に記載される他の生物活性剤（例えば肝細胞癌の治療に有効な抗癌剤）と組み合わせて処方されてもよい。この抗ウイルス薬及び／又は他の生物活性剤は、即放組成物及び／又は徐放組成物及び／又は制御放出組成物として回腸ホルモン放出化合物と組み合わせて処方される。本発明のカプセル化組成物の使用は、グルコースに対する食欲を減少させ、これはメタボリックシンドロームの患者に有益であり、それによってインシュリン耐性及び炎症の両方を低下させ、メタボリックシンドローム及び関連の病態又は状態（特に、２型糖尿病、高脂血症、体重増加、肥満、インシュリン耐性、高血圧、アテローム性動脈硬化、脂肪肝疾患、及びそれらの症状に至る慢性炎症状態を含む）の患者の治療に有益である。更なる態様においては、上記組成物は単独で用いられても、あるいは抗ウイルス薬と共投与されてもよく、これはＢ型肝炎ウイルス感染及びＣ型肝炎ウイルス感染を含む肝炎ウイルス感染並びにそのようなウイルス感染に多く伴う二次的な病態及び／又は状態（病態又は状態のうち特に肝臓脂肪症（脂肪性肝炎）、肝硬変、脂肪肝及び肝細胞癌を含む）を治療するための抗ウイルス薬を処方することを含む。
本発明の組成物は、所期の効果、即ち２型糖尿病、高脂血症、体重増加、肥満、インシュリン耐性、高血圧、アテローム性動脈硬化、脂肪肝疾患、及びそれらの症状に至る特定の慢性炎症状態を含むメタボリックシンドロームの有効な治療をもたらすため、並びにＢ型肝炎ウイルス感染及びＣ型肝炎ウイルス感染を含む肝炎ウイルス感染、そのようなウイルス感染に多く伴う二次的な病態及び／又は状態（ウイルス感染に関連する他の病態又は状態のうち肝臓脂肪症（脂肪性肝炎）、肝硬変、脂肪肝及び肝細胞癌を含む）を治療、抑制若しくはその可能性を低減するために、１日に様々な回数（例えば１日１回、１日２回、１日４回）で投与されることができる。好ましくは、本発明の組成物は１日１回投与され、全成分、即ち回腸ホルモン放出化合物及び含まれる場合にはいずれかの生物活性剤（例えば本明細書において別に記載される抗ウイルス薬及び／又は抗癌剤など）は、徐放又は制御放出の形態である。ある態様においては、回腸ホルモン放出化合物は徐放又は制御放出の形態であり、生物活性剤は即放及び徐放又は制御放出の両方の形態である。
別の実施形態においては、本発明は、対象への標的部位が回腸ブレーキである遅延放出性及び／又は制御放出性の経口製剤の１日１回の投与を含む治療方法を提供する。本発明のこの態様においては、この製剤は、対象の絶食状態において、対象の次回の食事の約６〜約９時間前の時刻に投与される。この製剤は、腸管用にコーティングされた、回腸ホルモンを刺激する量の回腸ブレーキホルモン放出物質を含み、回腸ブレーキホルモン放出物質の大部分をインビボで対象の回腸に到達した際に放出する。この製剤は、単独で用いられても、あるいは抗ウイルス薬（抗ＨＣＶ薬若しくは抗ＨＢＶ薬など）又は抗癌剤を含む別の生物活性剤と組み合わせて用いられてもよい。さらにこの製剤は、回腸ブレーキホルモン放出物質と組み合わされた生物活性剤の生物学的利用性を作用させるために、即放性、徐放性若しくは制御放出性の生物活性剤（抗ウイルス薬（抗ＨＣＶ薬若しくは抗ＨＢＶ薬など）又は抗癌剤を含む）とさらに組み合わされるか、又は即放性及び徐放性の両方であるか若しくは制御放出性である生物活性剤とさらに組み合わされてもよい。
さらに別の実施形態においては、本発明は、腸管用にコーティングされた、回腸ホルモンを刺激する量の回腸ブレーキホルモン放出物質を含む遅延放出性及び／又は制御放出性の経口製剤を対象に投与することによる治療方法を提供する。この製剤は、対象の絶食状態において、対象の次回の食事の約４．５〜１０時間前、より好ましくは約６〜約９時間前の時刻に投与される。この製剤は、腸管用にコーティングされた、回腸ホルモンを刺激する量の回腸ブレーキホルモン放出物質を含み、回腸ブレーキホルモン放出物質の大部分をインビボで対象の回腸に到達した際に放出する。この製剤は、単独で用いられても、あるいは抗ウイルス薬（抗ＨＣＶ薬若しくは抗ＨＢＶ薬など）又は抗癌剤を含む別の生物活性剤と組み合わされて用いられてもよい。さらにこの製剤は、回腸ブレーキホルモン放出物質と組み合わされた生物活性剤の生物学的利用性を作用させるために、即放性、徐放性若しくは制御放出性の生物活性剤（抗ウイルス薬（抗ＨＣＶ薬若しくは抗ＨＢＶ薬など）又は抗癌剤を含む）とさらに組み合わされるか、又は即放性及び徐放性の両方であるか若しくは制御放出性である生物活性剤とさらに組み合わされてもよい。
さらに別の好ましい実施形態においては、本発明は、回腸ホルモンを刺激する量の回腸ブレーキホルモン放出物質を含有するエマルジョン又はマイクロエマルジョンを含み得る遅延放出性及び／又は制御放出性の組成物を必要とする対象に対して１日１回投与すること含む、血中のグルコース及びインシュリンのレベルを安定化する特定の生化学的経路を介してメタボリックシンドローム及びその種々の有害作用をコントロールして、消化管及び肝臓の炎症性障害を治療する方法を提供する。この組成物は、対象の絶食状態において、対象の次回の食事の約４〜１０時間前、より好ましくは約６〜約９時間前の時刻に投与される。この組成物は、回腸ブレーキホルモン放出物質の大部分を、インビボで対象の所期の効果の部位である回腸に到達した際に放出する。他の生物活性剤は、提供される製剤が即放性、徐放性若しくは制御放出性であるか、又は即放性及び徐放性、若しくは制御放出性であるかどうかに応じて放出される。
本発明の前述した治療法の好ましい実施形態においては、製剤は１日１回就寝時又は午前中に投与される。
絶食状態の対象に対して、対象の次回食事の約４〜１０時間前、約６〜９時間前に製剤を投与し、実質的に全ての回腸ブレーキホルモン放出物質を回腸まで送達することによって、本発明の方法及び組成物は、血漿中の消化管ホルモンの改善されたレベルを達成し、メタボリックシンドローム及び／又は２型糖尿病、並びに特に高脂血症、体重増加、肥満、インシュリン耐性、高血圧、アテローム性動脈硬化、脂肪肝疾患及びそれらの症状に至る特定の慢性炎症状態、さらにＢ型肝炎ウイルス感染及びＣ型肝炎ウイルス感染を含む肝炎ウイルス感染並びにそのようなウイルス感染に多く伴う二次的な病態及び／又は状態（病態又は状態のうち特に、肝臓脂肪症（脂肪性肝炎）、肝硬変、脂肪肝及び肝細胞癌を含む）の１つ以上の治療又は予防に有用であることが分かる。少なくとも２４時間の食欲抑制と改善された血中のグルコース及びインシュリンのレベルが、安価な回腸ブレーキホルモン放出物質の単独又は本明細書において別に記載される生物活性剤と組み合わせての１回の経口用量から得られるという利点によって、対象が長期に渡って治療法を着実に実行すると考えられ（改善された患者コンプライアンス）、それによって最大の健康の利益が達成される。さらに本発明の組成物及び方法は、薬理学的及び外科的介入に伴う安全性及び費用の懸念が無い回腸ブレーキホルモン放出物質を利用しており、食欲、炎症、インシュリン耐性、及び高脂血症の長期的なコントロールをもたらすことができる。
別の実施形態においては、本発明は、有効量の回腸ブレーキホルモン放出物質、好ましくはＤ−グルコース又はデキストロースを、回腸で放出された際に対象又は患者の小腸のその部位でホルモンの放出を刺激又は抑制するのに有効な量で含む遅延放出性及び／又は制御放出性の経口製剤を提供する。この製剤は、上記の本発明の治療法に従って投与されてその利点を達成する。さらに本発明は、患者又は対象のメタボリックシンドローム（グルコース不耐性）及び／又は２型糖尿病を診断する方法を提供する。
そこで本発明は、本発明の方法より前には存在しなかった、簡単かつ再現性のある又は標準化された方法で（経口で）回腸のホルモンを刺激若しくは抑制する方法（ホルモンに依存して）を提供する。実際にＲＹＧＢ術は、このような回腸ブレーキホルモンを放出して本発明の効果とよく似たものを引き起こす唯一の他の方法である。本願に関しては、そのそのような放出がメタボリックシンドローム又は２型糖尿病並びに関連病態及び状態のコントロールに関係するので、ホルモン放出の変動又は異常を検討して分類し、さらにそれらのホルモンが後の代謝及びホルモンの状態に関して有する効果を検討して分類するための回腸放出の大規模な試験が、本発明の別の態様である。従って、本発明の方法は、経口製剤の１つ以上の用量を患者の回腸に導入することを可能とし、ホルモン刺激の一般的な基準範囲を作れるように、これを十分に標準化することができる。本発明は、過体重／肥満メタボリックシンドロームに向けてだけでなく、本明細書において別に記載される多数の他の消化管疾患を治療する際に、回腸ホルモンの相対的若しくは絶対的な増大又は減少による種々の疾患を探るために使用されることができることが見い出された。
特定の態様においては、本発明は、特にＣ型若しくはＢ型肝炎ウイルスの感染を含む肝炎感染並びにそのような感染の結果として起こり得る二次的な病態及び状態の治療、抑制又はその可能性の低減に関する。この二次的な病態及び状態は、メタボリックシンドローム、２型糖尿病、高脂血症、体重増加、肥満、インシュリン耐性、高血圧、アテローム性動脈硬化、脂肪肝疾患、及びそれらの症状に至る特定の慢性炎症状態を含み、特に肝臓脂肪症（脂肪性肝炎）、肝硬変、脂肪肝及び肝細胞癌などの二次的な病態及び状態を含むことができる。
本発明の具体的な好ましい方法は、次を含む。
肝臓脂肪症、脂肪肝疾患、ＮＡＳＨ及びＮＡＦＬＤは、経口投与される本発明の回腸ブレーキホルモン放出物質によって有効に治療できる。本発明の回腸ブレーキホルモン放出物質は、手術、好ましくはルーワイ胃バイパス手術（ＲＹＧＢ）に似た効果によって、上昇したインシュリン耐性を低下させ、上昇したＡＬＴ及びＡＳＴなどの肝酵素を低下させ、血清トリグリセリドを低下させる。
上述した肝臓脂肪症の治療は、Ｃ型肝炎の患者の肝臓において上昇したウイルス数を低下させると同時に脂肪の多い細胞の健康を改善するために、好ましくはＣ型肝炎及び／又はＢ型肝炎に対して活性な抗ウイルス薬と組み合わされることができる。
上述した肝臓脂肪症の治療においては、回腸ブレーキホルモン放出物質（回腸ブレーキ化合物）の１次的な有益な作用は、肝臓へのグルコース供給及びトリグリセリド合成を減少させることであり、ウイルスも増殖するためにこの経路の一部を利用しており、それによって肝臓中の脂肪蓄積の程度を低下させ、ウイルス増殖及び更なる肝臓の損傷を制限する。
Ｃ型肝炎（場合によってはＢ型肝炎）の治療に用いられる特定の抗ウイルス薬治療と回腸ブレーキホルモン放出物質との相乗的な組み合わせでは、抗ウイルス薬の１次的な有益な作用は、脂肪の多い肝細胞についてのウイルス性の損傷を減少させることである。回腸ブレーキホルモン放出物質（回腸ブレーキ化合物）の１次的な有益な作用は、肝臓におけるグルコースの供給及びトリグリセリド合成を減少させ、それによって脂肪が多くなってウイルス感染の拡大及び更なる肝障害の恐れがある肝細胞の数を低下させることである。肝硬変、脂肪肝及び肝細胞癌などの他の二次状態に対する好ましい効果も顕著であり、多くの場合に相乗的である。
本発明は、上記の回腸ブレーキ化合物を抗Ｃ型肝炎ウイルス薬と組み合わせて投与することによるＣ型肝炎の相乗的な併用治療も目的とし、ここでこの抗ウイルス薬は、治療に有用な用量及び期間でのペグインターフェロン及び／又はリバビリンである。この治療法は、単独で又は本明細書において別に記載される少なくとも１つの更なる抗ＨＣＶ薬の有効量と組み合わせて用いられることができる。このような薬剤は、例えば、ボセプレビル、ダクラタスビル、アスナパビル（asunapavir）、ＩＮＸ−１８９、ＦＶ−１００、ＮＭ２８３、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＳＣＨ５０３０４、ＴＭＣ４３５、ＶＸ−５００、ＢＸ−８１３、ＳＣＨ５０３０３４、Ｒ１６２６、ＩＴＭＮ−１９１（Ｒ７２２７）、Ｒ７１２８、ＰＦ−８６８５５４、ＴＴ０３３、ＣＧＨ−７５９、ＧＩ５００５、ＭＫ−７００９、ＳＩＲＮＡ−０３４、ＭＫ−０６０８、Ａ−８３７０９３、ＧＳ９１９０、ＧＳ９２５６、ＧＳ９４５１、ＧＳ５８８５、ＧＳ６６２０、ＧＳ９６２０、ＧＳ９６６９、ＡＣＨ−１０９５、ＡＣＨ−２９２８、ＧＳＫ６２５４３３、ＴＧ４０４０（ＭＶＡ−ＨＣＶ）、Ａ−８３１、Ｆ３５１、ＮＳ５Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＡＮＡ５９８、Ａ−６８９、ＧＮＩ−１０４、ＩＤＸ１０２、ＡＤＸ１８４、ＡＬＳ−２２００、ＡＬＳ−２１５８、ＢＩ２０１３３５、ＢＩ２０７１２７、ＢＩＴ−２２５、ＢＩＴ−８０２０、ＧＬ５９７２８、ＧＬ６０６６７、ＰＳＩ−９３８、ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−７８５１、ＳＣＹ−６３５、ＴＬＲ９作動薬、ＰＨＸ１７６６、ＳＰ−３０、及びそれらの混合物を含む。これらの薬剤は、単独で、組み合わせて、又はさらに有効量のリバビリン、ペグインターフェロン若しくはそれらの混合物と組み合わせて用いられてもよい。
例えば特定の態様においては、本発明は、治療で有用な用量及び期間のペグインターフェロン及び／又はリバビリンと、１回の用量が少なくとも８００ｍｇの１日３回のボセプレビルとが組み合わされた有効な抗ウイルス薬の組み合わせとの、回腸ブレーキ化合物／組成物の相乗的な共投与に関する。
更なる態様においては、本発明は、治療で有用な用量及び期間のペグインターフェロン及び／又はリバビリンと、１回の用量が少なくとも７５０ｍｇの１日３回のテラプレビルとが組み合わされた有効な抗ウイルス薬の組み合わせとの、回腸ブレーキ化合物／組成物の相乗的な共投与に関する。
更なる態様においては、本発明は、有効な用量のＮＳ５Ａ複製複合体阻害剤のダクラタスビルと、有効な用量のＮＳ３プロテアーゼ阻害剤のアスナプレビルとが組み合わされた有効な抗ウイルス薬の組み合わせとの、回腸ブレーキ化合物／組成物の相乗的な共投与に関する。これらのプロテアーゼ阻害剤のいずれか又は両方が、単独で又は有効量のペグインターフェロン及び／又はリバビリンと組み合わせて用いられてもよい。
さらに別の態様においては、本発明は、回腸ブレーキ化合物／組成物と有効な抗ウイルス薬との組み合わせの相乗的な共投与に関し、ここで抗ウイルス薬が、ＮＳ５Ａ複製複合体阻害剤のダクラタスビルであり、単独で又は有効量のペグインターフェロン及び／若しくはリバビリンと組み合わせて有効量で用いられる。
さらに別の態様においては、本発明は、回腸ブレーキ化合物／組成物と有効な抗ウイルス薬との組み合わせの相乗的な共投与に関し、ここで抗ウイルス薬が、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤のアスナプレビルであり、単独で又は有効量のペグインターフェロン及び／若しくはリバビリンと組み合わせて有効量で用いられる。
さらに別の態様においては、本発明は、回腸ブレーキ化合物／組成物と有効な抗ウイルス薬との組み合わせの相乗的な共投与に関し、ここで抗ウイルス薬が、ヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤のＩＮＸ−１８９であり、単独で又は有効量のペグインターフェロン及び／若しくはリバビリンと組み合わせて有効量で用いられる。
さらに別の態様においては、本発明は、回腸ブレーキ化合物／組成物と有効な抗ウイルス薬との組み合わせの相乗的な共投与に関し、ここで抗ウイルス薬が、二環式ヌクレオシド類似体のＦＶ−１００であり、単独で又は有効量のペグインターフェロン及び／若しくはリバビリンと組み合わせて有効量で用いられる。
さらに別の態様においては、本発明は、回腸ブレーキ化合物／組成物と有効な抗ウイルス薬との組み合わせの相乗的な共投与に関し、ここで抗ウイルス薬が、非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤のＧＳ９１９０であり、単独で又は有効量のペグインターフェロン及び／若しくはリバビリンと組み合わせて有効量で用いられる。
さらに別の態様においては、本発明は、回腸ブレーキ化合物／組成物と有効な抗ウイルス薬との組み合わせの相乗的な共投与に関し、ここで抗ウイルス薬が、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤のＧＳ９２５６であり、単独で又は有効量のペグインターフェロン及び／若しくはリバビリンと組み合わせて有効量で用いられる。
本発明の更なる態様は、回腸ブレーキ化合物／組成物と有効な抗ウイルス薬との組み合わせの相乗的な共投与に関し、ここで抗ウイルス薬が、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤のＧＳ９４５１であり、単独で又は有効量のペグインターフェロン及び／若しくはリバビリンと組み合わせて有効量で用いられる。
更なる態様においては、本発明は、回腸ブレーキ化合物／組成物と有効な抗ウイルス薬との組み合わせの相乗的な共投与に関し、ここで抗ウイルス薬が、ＮＳ５Ａ阻害剤のＧＳ５８８５であり、単独で又は有効量のペグインターフェロン及び／若しくはリバビリンと組み合わせて有効量で用いられる。
別の態様においては、本発明は、回腸ブレーキ化合物／組成物と有効な抗ウイルス薬との組み合わせの相乗的な共投与に関し、ここで抗ウイルス薬が、ヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤のＧＳ６６２０であり、単独で又は有効量のペグインターフェロン及び／若しくはリバビリンと組み合わせて有効量で用いられる。
さらに別の態様又は本発明は、回腸ブレーキ化合物／組成物と有効な抗ウイルス薬との組み合わせの相乗的な共投与に関し、ここで抗ウイルス薬が、ＴＬＲ−７作動薬のＧＳ９６２０であり、単独で又は有効量のペグインターフェロン及び／若しくはリバビリンと組み合わせて有効量で用いられる。
別の態様においては、本発明は、回腸ブレーキ化合物/組成物と有効な抗ウイルス薬との組み合わせの相乗的な共投与に関し、ここで抗ウイルス薬が、非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤のＧＳ９６６９であり、単独で又は有効量のペグインターフェロン及び／若しくはリバビリンと組み合わせて有効量で用いられる。
更なる態様においては、本発明は、回腸ブレーキ化合物／組成物と有効な抗ウイルス薬との組み合わせの相乗的な共投与に関し、ここで抗ウイルス薬が、グアニンヌクレオチド類似体ポリメラーゼ阻害剤のＰＳＩ−９３８であり、単独で又は有効量のペグインターフェロン及び／若しくはリバビリンと組み合わせて有効量で用いられる。
さらに別の態様においては、本発明は、回腸ブレーキ化合物／組成物と有効な抗ウイルス薬との組み合わせの相乗的な共投与に関し、ここで抗ウイルス薬が、ヌクレオチド類似体のＰＳＩ−７９７７であり、単独で又は有効量のペグインターフェロン及び／若しくはリバビリンと組み合わせて有効量で用いられる。
さらに別の態様においては、本発明は、回腸ブレーキ化合物／組成物と有効な抗ウイルス薬との組み合わせの相乗的な共投与に関し、ここで抗ウイルス薬が、非免疫抑制性シクロフィリン阻害剤のＳＣＹ−６３５であり、単独で又は有効量のペグインターフェロン及び／若しくはリバビリンと組み合わせて有効量で用いられる。
別の態様においては、本発明は、回腸ブレーキ化合物／組成物と有効な抗ウイルス薬との組み合わせの相乗的な共投与に関し、ここで抗ウイルス薬が、ＮＳ３／４Ａプロテアーゼの阻害剤のＢＩ２０１３３５であり、単独で又は有効量のペグインターフェロン及び／若しくはリバビリンと組み合わせて有効量で用いられる。
さらに別の態様においては、本発明は、回腸ブレーキ化合物／組成物と有効な抗ウイルス薬との組み合わせの相乗的な共投与に関し、ここで抗ウイルス薬が、ＮＳ５Ｂ非ヌクレオシドポリメラーゼの阻害剤のＢＩ２０７１２７であり、単独で又は有効量のペグインターフェロン及び／若しくはリバビリンと組み合わせて有効量で用いられる。
更なる態様においては、本発明は、回腸ブレーキ化合物／組成物と有効な抗ウイルス薬との組み合わせの相乗的な共投与に関し、ここで抗ウイルス薬が、ＮＳ５Ａ非ヌクレオシドポリメラーゼの阻害剤のＡＣＨ−２９２８であり、単独で又は有効量のペグインターフェロン及び／若しくはリバビリンと組み合わせて有効量で用いられる。
別の態様においては、本発明は、回腸ブレーキ化合物／組成物と有効な抗ウイルス薬との組み合わせの相乗的な共投与に関し、ここで抗ウイルス薬が、ホスホラミダート（phosporamidate）ヌクレオチド類似体であるプロチドのＩＮＸ−１８９であり、単独で又は有効量のペグインターフェロン及び／若しくはリバビリンと組み合わせて有効量で用いられる。
別の態様においては、本発明は、回腸ブレーキ化合物／組成物と有効な抗ウイルス薬との組み合わせの相乗的な共投与に関し、ここで抗ウイルス薬が、ＮＳ５Ｂ非ヌクレオシドポリメラーゼの阻害剤のＡＬＳ−２２００であり、単独で又は有効量のペグインターフェロン及び／若しくはリバビリンと組み合わせて有効量で用いられる。
更なる態様においては、本発明は、回腸ブレーキ化合物／組成物と有効な抗ウイルス薬との組み合わせの相乗的な共投与に関し、ここで抗ウイルス薬が、ＮＳ５Ｂ非ヌクレオシドポリメラーゼの阻害剤のＡＬＳ−２１５８であり、単独で又は有効量のペグインターフェロン及び／若しくはリバビリンと組み合わせて有効量で用いられる。
更なる態様においては、本発明は、回腸ブレーキ化合物／組成物と有効な抗ウイルス薬との組み合わせの相乗的な共投与に関し、ここで抗ウイルス薬が、標的ｐ＆蛋白質の阻害剤のＢＩＴ−２２５であり、単独で又は有効量のペグインターフェロン及び／若しくはリバビリンと組み合わせて有効量で用いられる。
さらに別の態様においては、本発明は、回腸ブレーキ化合物／組成物と有効な抗ウイルス薬との組み合わせの相乗的な共投与に関し、ここで抗ウイルス薬が、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）−誘発性オートファジーの阻害剤のＢＬ−８０２０であり、単独で又は有効量のペグインターフェロン及び／若しくはリバビリンと組み合わせて有効量で用いられる。
＜Ｃ型肝炎患者の反応性の予測方法＞
慢性Ｃ型肝炎患者の臨床転帰を予測することは、困難だと考えられる。ガーニー（Ghany）ら（９）は、Ｃ型肝炎抗ウイルス薬による肝硬変の長期治療（ＨＡＬＴ−Ｃ）試験のデータベースを利用して２つの予測モデルを開発し、通常利用できる臨床検査のベースライン値と追跡調査中のそれらの値の変化とを併せて使用し、進行したＣ型肝炎の患者における臨床的代償不全及び肝臓関連死／肝移植を予測した。治療無し及び２年以上の追跡調査で臨床転帰が無かった人についてランダム抽出された患者が、この解析に含まれた。４つの変数（血小板数、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ［ＡＳＴ］／アラニンアミノトランスフェラーゼ［ＡＬＴ］比、総ビリルビン、及びアルブミン）を、変化の３つのカテゴリー（安定、軽度又は重度）を用いて２年間に渡って分析した。臨床転帰の積算発生率をカプラン・マイヤー分析によって明らかにし、コックス回帰を用いて臨床転帰の予測因子を評価した。６０事象を有する合計４７０人の患者を用いて、臨床的な代償不全を予測するモデルを開発した。４つの変数全てのベースライン値が、代償不全の予測に役立った。２年間に検査数値のより顕著な悪化の転帰が増大する全体的な傾向が、特に異常なベースラインの臨床検査数値の患者について存在した。ベースラインの血小板数、ＡＳＴ／ＡＬＴ比、ビリルビン、並びに重度の悪化の血小板数、ビリルビン、及びアルブミンを含むモデルが、臨床的代償不全の最適の予測因子であった。７９事象の合計４８３人の患者が、肝臓関連死又は肝移植の予測因子を評価するために用いられた。ベースラインの血小板数及びアルブミン並びに重度の悪化のＡＳＴ／ＡＬＴ比及びアルブミンを含むモデルが、肝臓に関連した転帰の最適の予測因子であった。これらの著者は、所定の検査変数のベースライン値及びその値の変化の速さの両方が、進行した慢性Ｃ型肝炎の患者における臨床転帰を予測する際に重要であることが示されたと結論した（９）。
ＰｅｇＩＦＮ／Ｒｉｂａに対するＣ型肝炎の反応を予測するもう１つの手段は、ウイルス反応に関連したインシュリン耐性の変化であって、ＲＹＧＢ及びブレーキ（商標）の両方の最も早い効果の１つであるため、本発明者にとって重要なパラメータである。トンプソン（Thompson）ら（１０）はその研究で、Ｃ型肝炎ウイルスとインシュリン耐性との間の遺伝子型特異的な関連性を検討した。具体的には、この研究は、インターフェロン／リバビリン治療を用いた長期治療後の持続性ウイルス学的著効（ＳＶＲ）とインシュリン耐性との間の関連性を調査した。彼らは、２２５５人の治療未経験の慢性ＨＣＶ遺伝子１型又は患者が２４又は４８週間治療された２つのフェーズ３試験からの慢性ＨＣＶ遺伝子２／３型の患者を登録した。インシュリン耐性は、治療前と治療後１２週間にホメオスタシスモデル評価（ＨＯＭＡ）−ＩＲを用いて測定された。ＨＯＭＡ−ＩＲのペア測定は、１０３８人の非糖尿病患者で可能であった（４９７人の遺伝子１型、５１４人の遺伝子２／３型）。ベースラインでは、ＨＯＭＡ−ＩＲ＞３の出現率は、遺伝子１型の患者で遺伝子２／３型の患者よりも高かった（３３％対２７％；ｐ＝０．０４８）。ＳＶＲを達成した遺伝子１型の患者においては、ＩＲの出現率に大幅な低減があったが（Δ１０％；ｐ＜０．００１）、遺伝子１型の非奏効者又は遺伝子２／３型を有する者にはなかった。多変量解析からは、ＳＶＲが、遺伝子１型の患者における平均ＨＯＭＡ−ＩＲの大幅な低減と関連するが（ｐ＝０．００４）、遺伝子２／３型の患者では関連せず、これはボディーマス指数、ＡＬＴ、ＧＧＴＰ、及び脂質レベル変化とは独立であることが示された。遺伝子１型は、宿主の代謝因子とは独立して、インシュリン耐性の発症に対して直接的な作用を有することができ、ウイルスの全滅によって部分的に回復し得ると考えられた（１０）。この研究は部分的に、肝臓脂肪症に関係したパラメータの研究を正当化するが、この変数はこの試験では直接測定されていない。
Ｔ２Ｄ及びメタボリックシンドロームのＣ型肝炎である患者とＣ型肝炎でない患者とに関する複数の研究は、肝臓脂肪症（１１、１２）は糖尿病によく見られ、上昇した肝酵素の一般的な原因であることの支持を与えており、インシュリン耐性、グルコース不耐性、及び上昇したトリグリセリドを肝臓脂肪症の発症に関係付けている。簡単に言えば、脂肪症は、明らかなＴ２Ｄが無くてもメタボリックシンドロームを原因として現れる。ひとたび現れると、肝臓脂肪症はＣ型肝炎ウイルスと相互作用して、全滅をより困難にする。最終的に、トンプソン（Thompson）の研究（１０）にあるように、メタボリックシンドロームも解消した場合に、Ｃ型肝炎治療において肝酵素は減少するのみである。ディクソン（Dixon）ら（１３）は、一連の３６人の選択された肥満患者の事例において、非アルコール性脂肪肝疾患に及ぼす胃緊縛術に伴う体重減少の効果を直接的に検討した。これらの３６人の患者（男性１１人、女性２５人）は、肝臓の対生検を受けた。最初は腹腔鏡下の調整可能な胃緊縛バンドの設置時、２度目は体重減少後であった。２度目の生検は、２つのグループである、続いて腹腔鏡下手術の必要がある者（ｎ＝１９）と、ゾーン３中心部肝線維化に関して２以上の指標の生検スコアを有する者（ｎ＝１７）とから得られた。個々の組織学的特徴及びＮＡＳＨのステージ及びグレードに関し、患者情報及び臨床状態について盲検化されて、全生検をスコア付けした。初回生検では、２３人の患者でＮＡＳＨが見られ、１２人の患者で脂肪症が見られた。繰り返し生検が、バンドの設置後２５．６＋／−１０ヶ月（９〜５１ヶ月の範囲）で行われた。平均体重減少量は３４．０＋／−１７ｋｇであり、超過体重減少率は５２＋／−１７％であった。２度目の生検では、小葉性脂肪肝、真珠様炎症性変化（nacre-inflammatory changes）、及び線維化の大きな改善があった（全てＰ＜．００１）。門脈系の異常は変わらなかった。繰り返し生検のうち４つのみがＮＡＳＨの基準を満たしており、この手術が本質的に治療であることを示唆している。２以上の初期線維化スコアを有する１８人の患者がおり、それに対して追跡調査では３患者であった（Ｐ＜．００１）。手術前により大きな変化があったこの一連のメタボリックシンドローム患者（ｎ＝２３）では、より大きな改善があり、結果として体重減少があった。ディクソン（Dixon）らは、肥満外科手術後の体重減少は、重度の肥満対象において、肥満及びメタボリックシンドロームに関係する異常な肝臓の組織学的特徴の大きな改善又は解消を提供すると結論した（１３）。
ヒックマン（Hickman）らは、上昇した肝酵素が２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）に多いものの、多くの場合良性と見なされることに言及した。肝臓脂肪症を含む非アルコール性脂肪肝は症例の６５％での原因であったが、他の原因はアルコール性肝疾患及びウイルス性肝炎などであった。肝硬変は１１人の患者で確認された。これらの研究者は、Ｔ２ＤＭの患者における様々な病因のうち、進行した肝臓病の著しい負荷に言及した（１４）。
フォルラーニ（Forlani）は、８つの病院でのイタリア人の糖尿病集団で、２型糖尿病における肝臓病及び上昇した肝酵素に関する監察点（observational point）有病率調査を行った。９６２１人の継続２型糖尿病患者のデータ（男性５２．４％；中央年齢６５歳）を分析し、アラニン及びアスパラギン酸のアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ、ＡＳＴ）並びにγ−グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＰＴ）のレベルを、ボディーマス指数（ＢＭＩ）、代謝制御、及びメタボリックシンドロームの存在と関係付けた。彼らは、正常値の上限を超えるＡＬＴ、ＡＳＴ及びＧＧＰＴのレベルがそれぞれ１６．０％、８．８％、及び２３．１％で存在し、発生率は男性で高く、肥満クラス及び劣った代謝制御とともに上昇し、年齢とともに低下することに言及した。上昇した酵素は、メタボリックシンドロームの殆どのパラメータと系統的に関連付けられた。年齢、性別、ＢＭＩ、及び施設間の差についての補正後では、上昇したトリグリセリドレベル／フィブラート治療［オッズ比（ＯＲ）＝１．５７；９５％信頼区間（ＣＩ）＝１．３４〜１．８４］及び増大した腹囲（ＯＲ＝１．４７；９５％ＣＩ＝１．１７〜１．８５）だけが、高ＡＬＴと独立に関連するパラメータであった。別の解析では、メタボリックシンドロームの存在（成人治療委員会ＩＩＩの基準）は、上昇した肝酵素について大いに予測に役立った。２施設における試験で、Ｂ型肝炎及びＣ型肝炎の陽性症例を除外した後、上昇した酵素の発生率は約４％減少したが、メタボリックシンドロームとの関連性は何ら変わらなかった。即ち、２型糖尿病における上昇した肝酵素の高い発生率は、進行性肝臓病の十分に証明されたリスクと一致している（１５）。
プロバイオティクスは、メタボリックシンドローム及び肝臓脂肪症と密接に関連している。キルピチ（Kirpich）らの研究では、プロバイオティクスの潜在的な治療的役割を、アルコール性精神病の診断で精神病院に入院した６６人の成人ロシア人男性のアルコール誘発性肝損傷において調査した。患者はランダムに抽出され、５日間のビフィドバクテリウム・ビフィドゥム及びラクトバチルス・プランタラム８ＰＡ３と、対照となる標準治療のみ（禁酒＋ビタミン）とを施された。便培養及び肝酵素がベースラインで行われ、再び治療後に行われた。結果はグループ間及びアルコールを摂取していない２４人の健康な対応対照と比較された。健康な対照と比べて、アルコール中毒患者は大幅に低減した数のビフィズス菌（６．３対７．５ｌｏｇコロニー形成単位［ＣＦＵ］／ｇ）、乳酸菌（３．１５対４．５９ｌｏｇＣＦＵ／ｇ）、及び腸球菌（４．４３対５．５ｌｏｇＣＦＵ／ｇ）を有していた。平均のベースラインのＡＬＴ、ＡＳＴ及びＧＧＴＰの活性は、アルコール中毒グループでは健康な対照グループに比べて著しく上昇しており（ＡＳＴ：１０４．１対２９．１５Ｕ／Ｌ；ＡＬＴ：５０．４９対２２．９６Ｕ／Ｌ；ＧＧＴ：１６１．５対５１．８８Ｕ／Ｌ）、それらの患者が軽度のアルコール誘発性肝損傷を有していることを示している。５日間のプロバイオティクス治療後、標準治療グループと比べて、アルコール中毒患者は大幅に増大した数のビフィズス菌（７．９対６．８１ｌｏｇＣＦＵ／ｇ）と乳酸菌（４．２対３．２ｌｏｇＣＦＵ／ｇ）とを有していた。調査開始時の似通った数値にも関わらず、プロバイオティクスで治療された患者は、標準治療のみで治療された患者よりも大幅に低いＡＳＴ及びＡＬＴの活性を治療終了時に有した（ＡＳＴは５４．６７対７６．４３Ｕ／Ｌ；ＡＬＴは３６．６９対５１．２６Ｕ／Ｌ）。十分に明らかにされた軽度のアルコール性肝炎（ＡＳＴ及びＡＬＴが３０Ｕ／Ｌよりも大きく、ＡＳＴ−ＡＬＴ比が１よりも大きいとして定義される）を有する２６人の対象のサブグループにおいて、プロバイオティクス治療は、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、乳酸デヒドロゲナーゼ、及び総ビリルビンの大幅な治療終了時の低減と関連していた。このサブグループにおいては、プロバイオティクスグループでは標準治療グループに対して大幅な治療終了時の平均ＡＬＴの低減があった。結論として、アルコール誘発性肝損傷の患者は、健康な対照に比べて異常な腸内フローラを有する。Ｂ．ビフィドゥム及びＬ．プランタラム８ＰＡ３の短期経口補充は、腸内フローラの回復及び標準治療単独よりも大きなアルコール誘発性肝損傷の改善と関連した（１６）。この研究は、肝臓の炎症及び肝酵素の上昇のコントロールのための更なる方法を示す。
Ｃ型肝炎における進行性の肝臓病は、肝線維化の生体指標によっても監視される。フォンタナ（Fontana）らは、血清線維化マーカーレベルを、Ｃ型肝炎抗ウイルス薬による肝硬変の長期治療（ＨＡＬＴ−Ｃ）試験に登録された患者の治療の導入段階において検査した。試験後に、第０、２４、４８及び７２週の血清サンプルを、ＹＫＬ−４０、組織マトリックスメタロプロテアーゼ阻害物質１、ＩＩＩ型プロコラーゲンのアミノ末端ペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）、及びヒアルロン酸（ＨＡ）のレベルについて分析した。全４５６人の慢性Ｃ型肝炎患者が、ＰｅｇＩＦＮ／Ｒｉｂａを２４〜４８週間に渡って与えられた。患者の平均年齢は４９．２歳、７１％は男性で、３９％がベースラインにおいて肝硬変であった。低い治療前の血清ＹＫＬ−４０、組織マトリックスメタロプロテアーゼ阻害物質１、ＰＩＩＩＮＰ、及びＨＡのレベルは、２０週目の初期ウイルス反応と大いに関連した（Ｐ＜．０００１）。多変量解析では、非遺伝子１型、非黒人種、以前のインターフェロン単独療法、並びに低いベースラインの血清ＡＬＴ／ＡＳＴレベル及びｌｏｇ（１０）ＹＫＬ-４０レベルが、独立して２０週目のウイルス反応と関連した。持続性のウイルス反応を有する８１人の患者では、ベースラインと比較して７２週目に全マーカーレベルで統計的に大幅な減少が見られたが、急進展又は再発の７２人の患者では見られなかった。２４及び４８週目には、ウイルス奏効者に比べて非奏効者の血清ＰＩＩＩＮＰ及びＨＡのレベルに大幅な上昇が見られた（Ｐ＜．０００１）。フォンタナ（Fontana）らは、上昇した治療前のＹＫＬ−４０レベルは、ＰｅｇＩＦＮ／Ｒｉｂａ治療に対する初期ウイルス反応の独立予測因子であると結論した。４つ全ての血清線維化マーカーのレベルはＳＶＲ患者で大幅に減少しており、低減された肝線維形成と一致していた。抗ウイルス薬治療の前後に血清線維化マーカーレベルを測定することは、Ｃ型肝炎の患者の反応の重要な指標を提供し得る（１７）。
例えば、ＰｅｇＩＦＮ／Ｒｉｂａとの併用を認可されたＮＳ３プロテアーゼ阻害剤のボセプレビルなど、Ｃ型肝炎の治療のための新薬がある。ＰｅｇＩＦＮ／Ｒｉｂａ単独では、４８週間治療された遺伝子１型の慢性Ｃ型肝炎ウイルス感染の患者の半数未満において、持続性ウイルス学的著効（ＳＶＲ）を達成する。コー（Kwo）らは、遺伝子１型Ｃ型肝炎ウイルスのためのＰｅｇＩＦＮ／Ｒｉｂａに追加された場合のＮＳ３Ｃ型肝炎ウイルス経口プロテアーゼ阻害剤であるボセプレビルの有効性を検査した。主要な終了点は、治療後２４週のＳＶＲであった。未治療の遺伝子１型の慢性Ｃ型肝炎感染の患者においては、直接作用性の抗ウイルス薬ボセプレビルの、ＰｅｇＩＦＮ／Ｒｉｂａによる標準治療への追加は、標準治療単独により記録されたものと比べて持続性の奏効率を倍にする（１８）。テラプレビルについても同様の研究がある。調査患者の６０％超がベースラインで肝臓脂肪症だったものの、ウイルス量以外のいかなる反応終了点に関するデータもこれらの研究では全くなく、測定又は評価されたメタボリックシンドロームの生体指標は無かった。
従って、ボセプレビル又はテラプレビルなどの新しい薬は、それら２つのより新しいプロテアーゼ阻害剤薬がＰｅｇＩＦＮ／Ｒｉｂａと併用されたとしても、患者の肝酵素又は肝臓脂肪症のいずれかのマーカーを変化させないようである（２、１９〜２４）。
肝臓脂肪症のコントロールにおける抗ウイルス薬の役割に関しては、現行の抗ウイルス薬のいずれを用いても、特にレジメンがＰｅｇＩＦＮ／Ｒｉｂａを含まない場合、肝酵素の変化又は肝炎の解消を見ることは期待されない。明らかにそれらの医薬のいずれもが、治療不成功又は再発の非常に重要な予測因子である肝臓脂肪症に直接対処しない（２５）。従って、ＲＹＧＢ又は経口投与されるブレーキ（商標）による肝臓脂肪症の対処の発見は、Ｃ型肝炎感染の治療における新たな大きな進歩の展望を示す。
本発明者は、Ｃ型肝炎治療における回腸ブレーキ化合物又は組成物（ブレーキ（商標））の例及び役割の説明によって、患者にブレーキ（商標）を与えた場合に予測されたよりも反応が良かったＣ型肝炎の治療困難な実例での予期されない好ましい転帰を示すために、以下にいくつかの患者症例を記載する。
アフォエリン製剤１
６００ｍｇ／カプセルのグルコース
１０００ｍｇカプセル
１０％オイドラギットコーティング
可塑剤（プロピレングリコール、酢酸トリエチル、及び水）
ステアリン酸マグネシウム
二酸化ケイ素
製剤ＩＩ
Figure 2018065840
＊用いられる組成物によって、１０重量％水性シェラック（マントローズ・ハウザー（Mantrose Haeuser）社、アフォエリン−１）、８重量％水性インディアンシェラック（アフォエリン−２）が、製剤をコーティングするために使用された。
製剤ＩＩは、活性物をコーンスターチ、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、及び二酸化ケイ素と混合し、プレスして錠剤とし、この錠剤をシェラック（１０％又は８％シェラック）、トリアセチン、及びヒプロメロースでコーティングして得た。上記の製剤Ｉをコーティングするのと同様に、オイドラギットコーティングを代わりに用いることもできる。
＜インシュリン耐性の視点からの、１８患者でのブレーキ（商標）対１５患者でのＲＹＧＢの肝酵素及びトリグリセリドに及ぼす効果の比較＞
Ａ．ブレーキ（商標）治療集団
簡潔に述べると、アフォエリンブレーキ（Aphoeline Brake、商標）製剤２（上記）を１８人の患者グループに最低でも６ヶ月間与えた。１８人の患者の情報は、次の通りである。
・男性９人、女性９人（２６〜７１歳）
・アフリカ系１人、アジア系１人、ヒスパニック３人、白人１３人
・１１人のプレ糖尿病／早期糖尿病の患者は、インシュリン耐性及び上昇したインシュリン、プロインシュリン又はＨＢＡ１ｃを有する。
・９人の患者は脂肪肝であり、２人は肝生検をしており、７人は糖尿病又はプレ糖尿病であった。
・３人の患者はＣ型肝炎であり、いかなる抗ウイルス薬治療も受けていない。うち２人は生検により肝硬変であった。
・全患者は、１０ｇｍのブレーキ（商標）を、夕食の４時間前に１日１回経口で与えられた。
・治療後の患者を６ヶ月間追跡した。
・ＢＭＩ、体重、肝臓状態、トリグリセリド及び脂質の状態、ＨＢＡ１ｃ測定を含む一連の検査及び生体指標
Ｂ．ＲＹＧＢ参照集団
参照集団は１５人のＲＹＧＢ患者であり、６ヶ月間追跡された。ここで対照として用いられたＲＹＧＢ患者は、以前に公表されており（２６）、それらの症例の全説明を参照により本明細書に援用する。簡潔に述べると、病的肥満及びＴ２ＤＭでＲＹＧＢを受ける１５人の成人が調査された。一晩の絶食後に、ベースライン血液試料を手術の朝に採取して、１８０日目にインシュリン耐性、ＬＰＳ、単核細胞の核内因子（ＮＦ）−κＢ結合、及びＣＤ１４、ＴＬＲ−２、ＴＬＲ−４のｍＲＮＡ発現、並びに炎症ストレスのマーカーの変化を評価した。ＲＹＧＢ後６ヶ月で、対象はボディーマス指数（５２．１＋／−１３．０から４０．４＋／−１１．１）、血漿グルコース（１４８＋／−８から１０１＋／−４ｍｇ／ｄＬ）、インシュリン（１８．５＋／−２．２ｍｍｕＵ／ｍＬから８．６＋／−１．０ｍｍｕＵ／ｍＬ）、及びＨＯＭＡ−ＩＲ（７．１＋／−１．１から２．１＋／−０．３）の大幅な減少があった。血漿ＬＰＳは、大幅に２０＋／−５％低下した（０．５６７＋／−０．０３３Ｕ／ｍＬから０．４４３＋／−０．０２２ＥＵ／ｍＬ）。ＮＦ−κＢのＤＮＡ結合は、大幅に２１＋／−８％減少した。ＴＬＲ−４、ＴＬＲ−２及びＣＤ−１４の発現は、それぞれ大幅に２５＋／−９％、４２＋／−８％、２７＋／−１０％減少した。炎症性メディエーターのＣＲＰ、ＭＭＰ−９、及びＭＣＰ−１は、それぞれ大幅に４７＋／−７％（１０．７＋／−１．６ｍｇ／Ｌから５．８＋／−１．０ｍｇ／Ｌ）、１５＋／−６％（４９２＋／−４２ｎｇ／ｍＬから３５６＋／−２６ｎｇ／ｍＬ）、１１＋／−４％（５２２＋／−３５ｎｇ／ｍＬから４６６＋／−３５ｎｇ／ｍＬ）減少した。本発明者は、ＬＰＳ、ＮＦ−κＢのＤＮＡ結合、ＴＬＲ−４、ＴＬＲ−２及びＣＤ１４の発現、ＣＲＰ、ＭＭＰ−９、並びにＭＣＰ−１が、ＲＹＧＢ後に大幅に全て減少することを発見した。ＲＹＧＢ後のインシュリン耐性及びＴ２ＤＭの解消の基礎にある機序は、ＲＹＧＢに続く炎症誘発メディエーターの減少によって示されるように、少なくとも部分的に、内毒血症及び付随する炎症の低減に起因し得る。
機序的観点から、脂肪症に対するＲＹＧＢ及びブレーキ（商標）の作用は、以下に要約される。
・Ｌ細胞シグナル伝達が、ＲＹＧＢ及びブレーキ（商標）の１次的な機能である。
・脂質暴露に対する肝臓の貯蔵及び放出の反応は、Ｌ細胞ホルモンの消化管発現によって制御されている。
・過剰な肝臓脂質の蓄積は、グルコース及びトリグリセリドの必要とされるよりも多い供給に加えてグルコースの吸収に対する偏った反応での高いインシュリン暴露により傷害をもたらす、異常な又は欠損したシグナル伝達に続発する。
・肝臓細胞の維持及びインシュリン耐性のコントロールは、回腸のコントロール要素であるＬ細胞の主な恩恵である。その作用は、回腸ブレーキの作用である。
・ウイルス並びに食物の炭水化物及び脂質に対する肝臓の炎症反応は、Ｌ細胞経路におけるシグナル伝達の維持及び刺激の先端異常（end disorder）、並びにウイルスに対する炎症反応である。
・肝臓がＬ細胞ホルモンによって最適に管理され、吸収された栄養の集中管理がされている場合には、Ｃ型肝炎ウイルスはより容易にコントロールされる。
ＲＹＧＢ術に対するブレーキ（商標）の相対的な有効性を、下記の表１に示す。ブレーキ（商標）は、インシュリン耐性及びトリグリセリドの低下ではほぼ同様に効率的であり、ＲＹＧＢ患者で見られるよりも大きな総体的な肝酵素の低下をもたらした。大きな副作用はなく、全ブレーキ（商標）治療患者は有益な体重減少を有し、全般的にいずれの患者グループでも肝臓の健康状態には同様の改善があった。
Figure 2018065840
この比較研究から、ＲＹＧＢ及びブレーキ（商標）が、肝臓脂肪症の治療において二面的な役割を有するのではないかということが主張される。まず、インシュリン耐性の低下とトリグリセリド及びグルコースの低下した供給とが、脂肪肝を低減する。長期的には、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴＰなどの肝酵素の減少及びα−フェトプロテインの減少が、ブレーキ（商標）によってコントロールされる抗炎症経路を知らせる。要約すると、肝臓に対するブレーキ（商標）の作用は、脂肪症を低減すると共に炎症を低減する。両方の機序は、Ｃ型肝炎抗ウイルス薬治療の結果を改善する組み合わせでブレーキ（商標）に適用でき、抗ウイルス薬単独の作用を超えるこれらの相乗的に付加された利益を有する。
＜症例１：肝臓脂肪症を改善する二次的な抗ウイルス効果を評価することを目的として、ブレーキ（商標）単独で治療される中度のウイルス量のＣ型肝炎患者＞
患者Ｍ１は、標準のＢＭＩを有する５５歳の女性であった。患者は１９９８年に腎移植を受けており、プレドニゾン、ラピミューン（Rapimmune）、シントロイド、ネキシウム、及びコザールを服用している。
・Ｃ型肝炎遺伝子３型（１９９８年）、ＩＦＮ／Ｒｉｂａ治療不成功（この治療のエピソードの約４年前）。肝生検（２００４年）：肝硬変＋繊維性架橋形成、ステージ３／４。
・２００７年以降はＣ型肝炎治療無し；ブレーキ（商標）治療前３年間は抗ウイルス薬無し。
・２回目の受診でアフォエリンブレーキ（商標）（製剤ＩＩ）追加
‐ 肝酵素は３ヶ月で改善し正常となった。
‐ クレアチニンは減少して３ヶ月で正常となった。
‐ α−フェトプロテインは急速に減少した。
‐ Ｃ型肝炎ウイルス数は急速に減少して１００Ｋとなった（図１参照）。
・患者Ｍ１では、ウイルス力価が１ｌｏｇ低下した。
・Ｍ１は、以前にＩＦＮ／Ｒｉｂａを受けたが不成功であった（２００４年）。プレドニゾンによる免疫抑制下にあり、肝硬変と確診されていた。仮にこの患者に短期間でもウイルス全滅があったら、大きな驚きだっただろう。
・糖尿病パラメータには影響がなく（患者はＴ２Ｄ無し）、α−フェトプロテインは減少して治療前の８．５ｎｇ／ｍｌから治療後に＜４ｎｇ／ｍｌになった。
・ブレーキ（商標）治療で肝酵素は全て減少し正常となった。しかし、Ｃ型肝炎ウイルスは、依然として少数が存在した。
全体としては、肝機能には予想外だが興味深い改善があり、Ｃ型肝炎ウイルス量に大きな変化は無かった（図２参照）。これらの観察以前には、ウイルスが全滅しない限り肝臓脂肪症は改善しそうにないと考えられていた。しかし、これらの結果は、肝臓脂肪症を改善することが、恐らく改善された肝機能によってウイルスの影響に対して反応する身体の能力を高めることにより、実際には総体的なウイルス反応を改善するということを示している。
＜症例２：ブレーキ（商標）及びＰｅｇＩＦＮ／Ｒｉｂａの併用治療を受けたＣ型肝炎患者、ＰｅｇＩＦＮ／Ｒｉｂａ単独の能力を超えてウイルス量を低減する組み合わせの能力の検査＞
患者Ｅ１は、３６歳の男性であった。身長５’７”、体重１８５ｌｂであり、そのＣ型肝炎遺伝子１ａ型（ＴＣ）ウイルスの治療受診時には２９のＢＭＩだった。患者の治療前肝生検は、肝臓脂肪症及び線維化１／４を示した。患者はＰｅｇＩＦＮ／Ｒｉｂａを開始し、ウイルス量での初期の１ｌｏｇの減少はあったが、ウイルス量の反応の停滞のために最初の１ヶ月後には用量が増量された。さらに１ｌｏｇのみの減少があった。この増量した用量に反応して中度のウイルス量のみとなった２ヶ月後、患者は追加の１０ｇｍ／日のアフォエリンブレーキ（商標）を、患者の最大用量のＰｅｇＩＦＮ／Ｒｉｂａレジメンに追加された。
患者の経時的なウイルス量を表した図３に示すように、患者はこの併用を２４ヶ月間受け、過去１０ヶ月はＣ型肝炎ウイルスについて陰性になり、この場合にはウイルス量で７ｌｏｇの減少である。このように、いずれの化合物単独の抗ウイルス作用も、あるいはそれらの予想される相加的作用も遥かに上回っているため、製剤ＩＩの回腸ブレーキ化合物＋ペグインターフェロン及びリバビリンに対するウイルス量の反応は相乗的な結果である。治療の経過の途中で、患者はクルクミンを服用し初め、ウイルス量のコントロールの低下があった。ブレーキ（商標）の作用はクルクミンによって無効にされるため、これは驚くべきことではなかった。クルクミンを中止した後は、患者のウイルス量は再び低下し始めた。
製剤ＩＩでは、脂肪症に関して、肝臓の状態の大きなかつ予想外の改善があった。ペグインターフェロン／リバビリンで患者の初期に上昇したトリグリセリド及び肝酵素は、抗ウイルス薬単独で２５％に満たない減少であったが、今や正常になっており（図４参照）、現時点では脂肪症の臨床的証拠は存在しない。従って、ブレーキ化合物（製剤ＩＩ）とペグインターフェロン／リバビリンとの組み合わせに対する肝臓の炎症反応での１００％の減少もまた、本質的に相乗的であった。
追跡調査：２４ヶ月の治療後に、患者は２３ｌｂ体重減少し（図５参照）、健康の回復が継続しており、働いている。２４ヶ月間の併用療法に対する有益な（相乗的）反応後に、抗ウイルス薬及びブレーキ（商標）は今では停止され、ウイルスが再発するかどうかを明らかにするために、患者は６〜１２ヶ月の追跡調査段階である。
ＡＦＰは、５９１アミノ酸と炭水化物部分との糖蛋白質である。ＡＦＰについては、抗癌活性部位ペプチドのような多くの機能が提唱されている。成人におけるその機能は未知だが、成人において５００ｎｇ／ｍｌを超える濃度のＡＦＰは、肝細胞癌、胚細胞腫瘍、及び肝臓の転移癌を示唆し得る。１０ｎｇ／ｍｌ超のα−フェトプロテイン値は、Ｃ型肝炎患者においては危険と見なされ、ＰｅｇＩＦＮ／Ｒｉｂａ治療の目標は、ＡＦＰをこの値未満まで低減することである（２７）。多くのＣ型肝炎患者は、上昇したα−フェトプロテイン濃度を有する。α−フェトプロテインは、Ｃ型肝炎ウイルス量と関連するよりも、より密接に肝臓脂肪症に関係し得る（２８）。ゴールドスタイン（Goldstein）ら（２９）は、慢性ウイルス性肝炎及び肝硬変の患者は、多くの場合に上昇した血清α−フェトプロテイン（ＡＦＰ）値を有するということに言及しており、慢性Ｃ型肝炎の８１人の患者を調査した。彼らは、血清中のＡＦＰと、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の値、肝臓の組織学的特徴、及び肝細胞増殖活性スコアとの関係を検討した。それらの患者のうち２２人は無〜軽度の線維化があり、３４人は中度の線維化があり、２５人は著しい線維化〜肝硬変があった。平均血清ＡＦＰ値は、大きな線維化を有する患者ほど著しく高かった。血清ＡＬＴ値は、著しい線維化〜肝硬変の患者グループで少し高かった。全患者間で、増大する血清ＡＦＰ値は増大するＡＬＴ値と有意に相関した。血清ＡＦＰ値と肝細胞中のＡＦＰの免疫組織化学的染色との間には関連性が無かった。これらの結果は、上昇した血清ＡＦＰ値は、異常な肝細胞間相互作用及び正常な構造配置の喪失の結果であることを示唆する。壊死又は活発な再生よりも、顕著な線維化又は肝硬変（著しく異常な肝細胞構造の状態）の存在の方が、上昇した血清ＡＦＰの根本の原因となり得る。他の者も、肝細胞構造を改善すること並びに肝硬変及び恐らくは肝細胞癌のリスクを減少させることの監視として、α−フェトプロテイン減少の利用に有用性を与えるこの見解に同意するであろう（２７、３０〜３４）。
経時的なＥ１についてのこの生体指標のグラフを、下で図６として示す。１５ｎｇ／ｍｌの治療前のＡＦＰベースラインから、患者Ｅ１のα−フェトプロテインに大きな減少があった。これは、ＰｅｇＩＦＮ／Ｒｉｂａとブレーキ（商標）との併用治療下における肝臓の状態の改善、脂肪症の減少、及び肝硬変のより低いリスクを示し得る。患者Ｅ１は、α−フェトプロテイン値＜４ｎｇ／ｍｌと共に、検出不可能なウイルス量を有した。
＜症例３：ブレーキ（商標）単独で治療された進行した肝硬変を有するＣ型肝炎患者、ウイルス量に対する最小作用の中で肝臓脂肪症をコントロールする能力の検査＞
患者Ｌ１は、６６歳の過体重（５’３”、２０２ｌｂ）だが明白なＴ２Ｄではない女性で、Ｃ型肝炎ウイルス遺伝子１ａ型を２００２年頃から有する。この患者は、以前にＰｅｇＩＦＮ／Ｒｉｂａで治療されていたが、２００５年に治療不成功と見なされていた。この患者は、その時以来Ｃ型肝炎については治療されていない。患者の２００６年の肝生検からは、線維化４／４の肝硬変が判明した。患者のビリルビンは診察時に１．５であり、肝移植リストに登録されていた。この患者の長期薬物治療は、スピロノラクトン、リファキシミン、及びネキシウムを含んでいた。この病歴に鑑みて、患者は２０１０〜２０１１年にアフォエリンブレーキ（商標）の治療をされ、ウイルス量の期待できる減少があった（約１ｌｏｇ）。これを図７に示す。
患者は、ブレーキ（商標）による治療前のベースラインにおいて、顕著に上昇したα−フェトプロテイン値２５ｎｇ／ｍｌを有した。数値を図８に示す。続く１２ヶ月の治療の間に、これらのα−フェトプロテイン値は６ｎｇ／ｍｌまで減少した。これは正常ではないが、４／４線維化及び肝硬変の患者にとっては非常に優良である。この減少は、肝臓の治癒及び脂肪症の減少に関係しており、完全に回腸ブレーキ組成物（アフォエリン製剤ＩＩ）の投与によるものと考えられる。
肝酵素も減少しており、図９に示されるように、治癒、脂肪症の改善、及び炎症の低下と一致する。患者のウイルス量が陰性までは減少しなかったことは、注目に値する。実際に４／４線維化では、陰性のウイルス量を観察することは期待されなかったであろう。しかし、それ自体では限られた抗ウイルス関連の効果しか無かったこの場合においては、肝臓に対するブレーキの効果は明らかに区別できる。従って、肝臓脂肪症を治療することは妥当だと思われ、同時の抗ウイルス薬物治療が無くとも患者にとって大いに有益だと考えられる。全体的な印象は、肝機能を改善すること自体でＣ型肝炎ウイルスをある程度までコントロールできるため、ブレーキは内在性の抗ウイルス活性と相乗的に作用しているということである。
追跡調査：ブレーキ（商標）は明らかに患者の肝機能を改善し、この治療単独はウイルス量の減少と関連していた。このウイルス量の減少はブレーキ（商標）の抗ウイルス作用であるとは思われず、むしろ患者の肝臓脂肪症の顕著な改善に続いて起こった。実際に、患者は生検の繰り返しを受けなかったが、明らかに全ての基準で肝機能を改善した。ビリルビンは減少して正常である０．９になり、患者はそれ以上の脳症の症状の発現は無く、弁護士としての職に復帰した。トータルの体重減少は３５ｌｂであり、患者の体重は１７０ｌｂで安定した。この患者は、２０１２年に移植リストから除外されて追跡不可能となった。
＜抗ウイルス薬で治療されたＣ型肝炎患者において肝臓脂肪症の治療に有効だと考えられるブレーキ（商標）製剤の開示＞
健康な人と過体重又は肥満患者との間の大きな差は、混合食、より具体的には糖の摂取に対する回腸ブレーキの反応である（３５、３６）。したがって、天然の食欲抑制経路が、糖の摂取に対して耐性になると考えられる。このことはアドキンスダイエットなどの無炭水化物プログラムの成功を部分的に説明する。ただしこの場合、回腸の萎縮を伴う重度の長期的な病的肥満という稀な症例を除き、これらの２グループの解剖像又は組織像に明らかな違いは無かった。ＲＹＧＢにおいて腸遠位部に送達された食物が経口摂取とは独立にそれらのホルモンを刺激できるという事実、及び神経伝達を抑制することによって混合食の間の回腸刺激を抑制できるという事実を考えると、消化管から脳へのシグナルの伝達に関係するようである。様々な量のオレイン酸の回腸注入は、ＰＹＹの用量依存的な増大（Ｐ＜０．０１）及びモチリン（Ｐ＝０．０５）レベルの限界近くの減少を誘発し（３７）、食欲抑制に中心的な作用をする。この研究は、その知見のうちでも特に、胃内容排出に関する回腸ブレーキの効果が脂質の低用量によって遠位回腸において惹起され得ること、及び胃内容排出の遅延がＰＹＹの放出に関係することを示している。いずれの現象も、注入されたオレイン酸に関して用量依存的であった。このように回腸ブレーキは脂質及び糖によって活性化され、最適な混合物は、まとめて回腸ブレーキ自体のものと考えられる多様なホルモン効果及び免疫調節効果を制御できる。
本明細書に記載の経口ブレーキ（商標）製剤の成果、並びにＲＹＧＢの成果及び糖尿病の供給側モデル化の成果（２６、３８、３９）から、恐らく炭水化物耐性の回腸ブレーキ経路のリセットは、食欲中枢の制御をリセットし、摂食を妨げるフィードバックループを下方制御する（４０）。回腸ブレーキのこの下方制御の結果は、食物供給に主導されたメタボリックシンドロームへの進行を加速する。ブレーキは、肥満やＴ２Ｄの人間におけるこの下方制御された食欲制御部を復旧するために直接的に作用する。この作用は、「ウェーク・アップ・ザ・ブレーキ（wake up the Brake（商標））」と呼ばれる。
減らされた糖及び脂質の摂取による高血糖症及び高トリグリセリド血症の有益な阻害の見込みがあり（４１、４２）、実際に供給側で作用するブレーキ（商標）（３８、３９）は、メタボリックシンドローム及びその肝臓症状（脂肪症）をコントロールする主な手段だと考えられる。従って、経口投与されたブレーキ（商標）の製剤でＲＹＧＢのように回腸を直接的に刺激できれば、回腸ブレーキシグナルを回復させ、糖及び脂質などの特定の食物の摂取を制御する内臓シグナルを少なくとも部分的に回復させることができるはずである。これらの制御経路は、脂質は肝臓自体に蓄積するため、肝臓脂肪症の治療にも有益である。
これらの内臓シグナルは、メタボリックシンドロームの異常の制御に重要なだけではなく、総説で報告されたところによれば（４３〜４８）、これらのホルモンは患者にとって極めて有益である。これらは、食事行動とも呼べる最も重要なプロセスを制御し、絶食ダイエットでも失われることもリセットされることさえもない（４９）。断食ダイエット中のそれらの持続は、食物の多い時に過食する際に患者が無意識に求めているものかもしれない。
これらのホルモン性回腸ブレーキ経路の驚きは、患者が過食する際にそれらが下方制御され、新たな設定値をより高い体重とすることを可能にし、最終的に肥満や糖尿病に至るということである（５０）。これらのホルモンは、インシュリン及びグルコースのレベルのホメオスタシスにも非常に重要であることから、すでに存在する蓄えの使用に極めて役立つであろう。最後に、肝臓及び膵臓の消化管由来の炎症は、それ自体も食物及び腸内細菌の影響であるが、回腸ブレーキ経路により放出されるホルモンによって制御されており、ＲＹＧＢ術及びブレーキ（商標）経口投与が、初めてこれらの長期的な炎症経路をコントロールするという新たな証拠が存在する（２６）。
食事及び肥満軸における調節器官の中心に門脈系及び肝臓を明確に配置した、これらの経路の概要を図１０に示す。回腸ブレーキ経路が無制御で過食が加速する場合には、これらの制御ホルモン経路は、肥満、脂肪肝疾患及びアテローム性動脈硬化などのメタボリックシンドローム症状をもたらす。脂肪肝疾患は、線維化、肝硬変及び更には肝細胞癌の前兆である（５１）。従って、脂肪肝及びＣ型肝炎の患者におけるブレーキ（商標）の使用は、Ｃ型肝炎ウイルス存在下で肝細胞疾患の進行に至る原因システムをコントロールする新規手段である。ＲＹＧＢ術に対する肝臓脂肪症の反応（５２）から、現在はＲＹＧＢ術に起因すると考えられている同じ神経ホルモン効果を、ブレーキ製剤の経口使用が達成すると予想される。
内在性の確立されたホルモンをアフォエリンブレーキ（商標）で刺激することによって、本発明者は、解明されたＧＩホルモンの大部分をその帰属場所（門脈系）に送達しており、そこでそれが膵臓及び肝臓に対して最大の効果を有する（５３）。さらに本発明者は、肥満のためのＲＹＧＢ術がそのホルモンを本質的に全ての患者において刺激することができ、それらの効果は体重減少が起こる前に十分に明らかであり（５２、５４〜５９）、肥満、糖尿病、及び肝臓脂肪症の患者は、正常なホルモンレベルが回復されたときに回腸ブレーキのレベルで反応する生来の能力を保持することを示す事実に希望を与えられた。これらのホルモン及び神経ホルモンの経路を介して作用することで、ＲＹＧＢは患者の食事を変化させ、精製糖や脂肪の摂取を低下させ、食嗜好を果物及び植物の摂取にシフトさせる（６０）。肉の摂取は低下し、脂肪、植物性蛋白質及び複合炭水化物が減ることに伴って、それはさらに控え目になる（６０〜６８）。トーマス（Thomas）及びマーカス（Marcus）（６９）は、食事順応段階（ＤＡＰ）にあるルーワイ肥満手術患者において、高脂肪グループ食物対低脂肪グループ食物の食物選択及び食物不耐性頻度の両方を比較することによって、脂肪に関する嗜好性の問題をさらに検討した。食事移行段階（３ヶ月〜２．５年）にある３８人の肥満外科手術患者は、２３６食品のアンケートに回答した。１次データのより大きなセットから、２４個の高脂肪食品（脂肪３０％以上）及び２２個の低脂肪／脂肪減量食品を、比較のために選択頻度及び食物不耐性頻度で項目化した。簡潔に述べると、高脂肪食品の選択は３８．３％であるのに対し、低脂肪は５０．４％であった（ｐ＝．０００２）。比較のために、アンケートの２３６食品全てでの選択パーセンテージは４１％であった。食物不耐性の経験が「無し」の頻度は両方のグループで同様であり、合算平均は１．９２％であった。「まれ〜時々」不耐性は低脂肪食品で１３．３％であり、高脂肪では２４．９％であった（ｐ＝．００２）。最後に、食物不耐性の経験が「多い〜いつも」は、低脂肪食品グループで８５．５％であるのに対し、高脂肪グループで７２．２％であった（ｐ＝．００２）。全般的にＤＡＰのＲＹＧＢ患者は、高脂肪食よりも高頻度で低脂肪食を選ぶことによって、典型的な「ダイエット行動」を示した。肥満患者におけるこの及び他の一般的に行われる「ダイエット行動」をさらに調査するには、今後の肥満学的研究が必要である。リーヒー（Leahey）ら（６４）は、食物渇望、特に甘味渇望に対する肥満外科手術の影響を調査しており、手術患者の渇望が正常体重（ＮＷ）対照のものと異なるかどうかも明らかにした。彼らの目的は、肥満外科手術患者の食物渇望及び渇望対象食物の摂取の頻度の変化（術前〜術後３及び６ヶ月）を調べ、手術患者の食物渇望の頻度をＮＷ対照のものと比較することであった。肥満外科手術患者（ｎ＝３２）及びＮＷ対照（ｎ＝２０）は、食物渇望の調査票に回答し、身長及び体重を測定した。手術前には、患者はより全般的な渇望並びに高脂肪及びファーストフードに対する渇望と、渇望された高脂肪食の、ＮＷ対照よりも大量の摂取を報告した。術前〜術後３及び６ヶ月の全ての知見を比較すると、患者は渇望対象食物に対する全般的な渇望及び摂取の大幅な低減が起こり、甘味及びファーストフードについては明確な影響があった。興味深いことに、手術は高脂肪食に対する渇望に対しては実質的に効果が無かった。さらに、高脂肪及びファーストフードの渇望は、標準のレベルまでは低下しなかった。術後患者は渇望対照の甘味をＮＷ対照よりも摂取しない傾向があり、患者の術後体重減少は食物渇望とは概ね関係しなかった。このように、リーヒー（Leahey）は、高脂肪食品を除いて、肥満外科手術は食物渇望及び渇望対象食物の摂取の大幅な低減と関連していることを見い出した。これらの理由から、肝臓脂肪症の改善された対処のために発明されたブレーキ（商標）の混合物及び用量が、本明細書に開示される。ミラス（Miras）ら（７０）は、肥満外科手術を受けた患者の術前及び術後の食事習慣並びに食物嗜好を調査し、ＲＹＧＢによってもたらされる変化の根本的な一面は甘味及び脂肪に対する味覚にあり、殆どの場合に野菜を好む味覚だったことを全体として結論付けている。
本発明者は、食物成分及び一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）成分の経口製剤で回腸ホルモンを刺激するという目標を設定した。この成分は、ＲＹＧＢ術の作用とよく似た回腸ブレーキホルモン放出物質となるように作られた。ＲＹＧＢとアフォエリンブレーキ（商標）治療患者との比較から得られた本明細書のデータには説得力があり、回腸ブレーキ経路の刺激は、年齢、体重又は糖尿病に依存しないようである（上記表１）。このことから、肥満においては、より少ないホルモン系の監視及び制御ではあるものの、腸管はまだ機能していることをはっきりさせた。従って、肥満及び肝臓脂肪症（脂肪肝）の両方における根本的な問題は、回腸からのシグナル伝達の下方制御にあると考えられる。
回腸ブレーキホルモン放出を制御する正確な部位を標的とする経口製剤によって本発明者が発見したことは、このような回腸の局所的な刺激はグルコース及びインシュリンのホメオスタシスに対して非常に強力な効果を有し、インシュリン耐性の急速な減少に至るということである。インシュリン耐性は、ブレーキの経口使用又はＲＹＧＢ術に反応して変化する最初の主要な生体指標である。本発明者は、生理的に回腸ブレーキ経路はより一層インシュリンを刺激する手段ではないが、一般的な見地とは対称的に、グルコース供給側での送達の低減は、患者が体重減少し始める前によく起こるインシュリン耐性の低減に至ることを発見した。この新たな観点は、インシュリン耐性の低減は外科吻合の数時間以内に起こり、さらにいかなる体重減少よりもかなり早いというＲＹＧＢ術のデータとも一致する。
アフォエリンブレーキ（商標）を用いた３〜４週間の治療中において、本発明者の患者で正常値へのＡＬＴ、ＡＳＴ、及びＧＧＴＰの顕著な減少によって観察された脂肪性肝炎に対するより強力な効果は、事前事後の肝生検でさらに長い数年の期間に渡って調査されて、検査データに基づいて本明細書で報告した傾向性及び利益が肝臓の組織像にも当てはまることを確認する必要がある。しかし、患者データ及びＲＹＧＢデータからは、エンドトキシン、炎症、インシュリン耐性の低減、並びにトリグリセリド及びコレステロールを正常化する傾向性は、正に肥満外科手術で起こるように、全てが肝臓脂肪症の急速な低減に関係するようである（５２）。ブレーキ（商標）の最適な製剤は、肝臓脂質の蓄積に対する影響を考慮すべきであり、それ自体は、ＲＹＧＢでは回腸ブレーキに到達するシグナル物質と模倣物質との混合物の制御下にある。種々の食物及び成分は、グルコース成分及び脂質成分よりも有益であり、それらの一部は、モデル系又は疫学的調査においてそれらをメタボリックシンドロームに関係づける研究に、参照により援用される。例えば、（７１）トゥリパーニ（Tulipani）らは、１２週間のミックスナッツの摂取（３０ｇ／日）後にメタボリックシンドロームの対象の尿メタボロームの変化を調査し、対照食を与えられた性別及び年齢を適合された者と比較された。ナッツに富む食事に対応する尿メタボロームは、明らかに１つの区別されるグループに集まっており、多変量データ解析によってこの分離での関連する集団特徴を識別した。メタボロミクス手法から、脂肪酸が結合した代謝産物、フェーズＩＩ及び微生物由来のフェノール代謝産物、並びにセロトニン代謝産物を含む、ナッツ摂取の２０個の潜在的マーカーを明らかにした。セロトニン代謝産物の増大する排出は、ナッツ摂取と初めて関連付けられた。さらに、消化管微生物の尿中マーカー及びナッツポリフェノールのフェーズＩＩ代謝の尿中マーカーの検出から、 ナッツ摂取から生じる健康影響の測定におけるそれらの生物学的利用性及び生物活性の理解が確認された。それらの結果によって、どのように非標的のメタボロミクス戦略が食事に影響される未知の代謝経路にアクセスするのに役立ち、それによって新規の介入標的についての予期をもたらすかが確認された。
肝臓脂肪症をコントロールするための微粒剤の回腸ブレーキ組成物は、上記の研究と肝臓脂肪症の患者においてアフォエリンブレーキ（商標）を試験したことから得られた結果とによって情報を与えられ、次の分析及び情報に依拠する。
１．Ｃ型肝炎は、世界人口の２％の慢性ウイルス感染であって、放置すると進行性肝線維化に至り、続いて肝硬変に至る。
２．ＨＣＶ感染患者のかなりの割合が肝細胞癌を発症するが、通常の死因は肝硬変及びその合併症である。
３．Ｃ型肝炎は、現在ペグインターフェロンとリバビリンとの組み合わせ（ＰｅｇＩＦＮ／Ｒｉｂａ）によって治療されているが、多数の薬剤が合成されており、多くが抗ＨＣＶ薬としての有望性を示している。
４．２つの新規抗ウイルス薬が導入されており、それらはテラプレビル及びボセプレビルである。それら２つの薬剤のそれぞれが、単独で又はＰｅｇＩＦＮ／Ｒｉｂａと組み合わせて、さらに本発明の回腸ブレーキ組成物と組み合わせて与えられることができる。
５．ウイルス量の変化がそれらの抗ウイルス薬治療単独から生じる。そのような治療によって患者を検出不可能なウイルス粒子の数に変えることができれば、抗ウイルス薬治療に対する好ましい反応だと見なされる。
６．治療終了時に検出不可能なウイルスの患者が６〜１２ヶ月以内に再発しなければ、その患者はその治療によりＣ型肝炎が治癒したと見なされることができる。
７．一方、Ｃ型肝炎治療の経過を臨床パラメータから予測するのは非常に困難である。しかし、Ｃ型肝炎治療の始めに肝酵素が上昇しており、治療中にさらに上昇する場合には、その事象は通常は増大する肝臓の炎症、治療不成功の特徴であり、肝臓の進行性損傷に至り、従って病態を悪化させると考えられる。
８．ＰｅｇＩＦＮ／Ｒｉｂａへの反応は５０％強の患者で観察され、この反応はウイルス粒子数の減少と相関しているが、必ずしも治癒とは相関しない。ウイルス粒子数の減少した治療患者においては、ＡＬＴ及びＡＳＴなどの肝酵素は上昇したままであり得るが、進行した線維化での治療早期のような稀な場合を除いて、それ以上は上昇しない。一方、ウイルス粒子に変化が無い患者では、ＡＬＴ及びＡＳＴなどの肝酵素の付随した低下は通常は無い。ウイルス粒子数の減少が肝炎の減少を可能にし、そしてこれがＡＬＴ及びＡＳＴの低下を説明すると言えるかもしれない。
９．Ｃ型肝炎ウイルス粒子数が高いままに留まり、肝酵素が高いか上昇中であって持続した炎症を示している場合には、抑制されていないＣ型肝炎は肝臓中で起こる細胞の変化に至り、これは増大する線維化として現れ、ついには肝硬変（肝線維化の重度で不可逆的な形態）として現れる。
１０．肝臓脂肪症又は脂肪肝疾患は一般的に見られる（３０歳超の全成人の２５％）。世界には、肝臓脂肪症を有する１０億人超の人間がいると見積もられている。
１１．肝臓脂肪症は、肥満、上昇した血清トリグリセリド、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、及び脂肪又は精製糖の多い食事に関連する。
１２．肝臓脂肪症の患者は、通常は上昇した肝酵素を有する。
１３．糖又は脂肪のダイエットによる減少並びに運動増加、改善された生活習慣及び体重減少を除くと、肝臓脂肪症の公知の有効な治療法は存在しない。
１４．この研究に基づくと、肝臓脂肪症の患者におけるＣ型肝炎感染の発生率は３〜６％であり、５０％超が遺伝子３型に関連している。
１５．Ｃ型肝炎の感染を有する肝臓脂肪症の患者は、抗ウイルス薬（ＰｅｇＩＦＮ／Ｒｉｂａを含む）で治療することがより困難であり、その病態の解消は困難である。
１６．同一患者に肝臓脂肪症が存在しかつＣ型肝炎が存在する場合、ウイルス粒子の全滅であっても、肝酵素の上昇の原因としての肝臓脂肪症を変化させないため、抗ウイルス薬単独による治療は肝酵素の減少を伴わない場合が多くある。
１７．従って、上昇した肝酵素を正常に回復するには、Ｃ型肝炎ウイルスを全滅するための治療及び肝臓脂肪症を解消するための治療の両方が必要である。驚くべき結果は、本質的に肝炎ウイルス感染の治療であり、現行のプロトコルを用いて限られた又は稀な場合でしか受けられないことである。
１８．疾患を改善し、感染を全滅するために一緒に作用する本発明の治療は、その組み合わせが両方の成分が単独で提供された場合に併用療法の相加的な利益に対する期待があるとすれば、それよりも有効であるため、本質的に相乗的である。
１９．本発明の化合物、具体的には本発明の回腸ブレーキ化合物及び組成物は、肝臓脂肪症に対して有効である。これらの化合物単独で、患者が肝炎ウイルス感染（Ｃ又はＢだが大抵はＣ）している場合を含めて、肝臓脂肪症の患者の肝酵素を正常値にすることができる。
２０．現行のＣ型肝炎薬のうちインターフェロンは、同程度のウイルス量減少において最近のプロテアーゼ阻害剤を超える、肝酵素を減少させる最大の性能があり得る。このことは、インターフェロンの肝臓に対する全般的な抗炎症効果によって説明できる。これが本当であれば、それは抗ウイルス薬と併せて他の一般的な肝臓支持療法を用いることの正当性を示す。しかし、肝臓毒性を含むインターフェロンの毒性は、潜在的な問題のままである。
２１．回腸ブレーキ化合物／組成物単独が肝酵素に及ぼす効果は、Ｃ型肝炎の抗ウイルス薬が肝酵素に及ぼす効果よりも大きい。
２２．本発明の回腸ブレーキ化合物／組成物単独では、Ｃ型肝炎の患者においてウイルス粒子の数の穏やかな減少しか伴わない。通常は、ウイルス数は回腸ブレーキ化合物単独を用いても上昇せず、ウイルス力価は低下するが、下方検出限界までは減少しない。
２３．本願で行い記載した実験から、本発明の回腸ブレーキ化合物／組成物とＣ型肝炎のための抗ウイルス薬とを組み合わせてウイルス感染の二次疾患の肝臓脂肪症を有する患者に用いる場合、本発明の回腸ブレーキ化合物／組成物が、Ｃ型肝炎のための抗ウイルス薬と組み合わされて相乗的治療を提供することが立証された。
２４．殆どの患者（６６＋％）は、肝臓脂肪症をＣ型肝炎感染と同時に示す。
２５．Ｃ型肝炎及び二次的な病態及び／又は状態としての肝臓脂肪症の患者において、本明細書に記載のＣ型肝炎のいずれかの抗ウイルス薬治療と組み合わせた場合、回腸ブレーキ化合物／組成物の使用は肝酵素を低下させ、肝臓脂肪症を解消し、肝臓の硬変の可能性を低減させ、場合によっては肝臓の硬変を回復させ、さらにウイルス粒子数を低下させることを助ける。
本発明の教示は、さらに次の理解を包含し、そして次の実施形態を提供する。
グルコースのような糖の有効量（糖のうち特にデキストロース、さらにはスクロース及びフルクトースなどであるが、これらに限定されない）を単独で、又は油（植物油（綿実油、殆どの種類のナッツ由来の油、ヤシ油、コーンオイル、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、胡麻油など）、魚油（ω３、オレイン酸及び抽出肝油など）を含むが、これらに限定されない）と組み合わせて含む回腸ブレーキホルモン放出物質の組成物が、回腸ブレーキ組成物として提供されてもよい。本発明の実施においては、油が含まれる場合には、乳化して乳化形態の固体とした後に、回腸における放出のためにコーティングすべきである。回腸ブレーキ組成物が、グルコース及び本明細書に開示する油成分の両方を含んで製造される場合には、それらの成分のそれぞれの割合は、１０重量％〜９０重量％で変え得る。実際に本発明の種々の態様においては、回腸ブレーキ組成物は、主にグルコースの製剤（約５０％〜９０重量％のグルコース又は他の糖及び約１０％〜５０％の本明細書において別に記載される油）、主に油の製剤（約５０％〜９０重量％のグルコース又は他の糖及び約１０％〜５０％の本明細書において別に記載される油）、並びにグルコース及び油の約５０：５０混合物（好ましくは５０：５０重量混合物）を含み、最適な製剤及びその組み合わせは、回腸ブレーキの生体指標及び肝臓脂肪症の生体指標に対する直接的な影響によって定められることができるため、それは完全に本発明の範囲内である。
他には、本明細書で定義する回腸ブレーキ組成物を含み、任意選択で好ましくは有効量のアルファルファ葉、クロレラ、クロロフィリン、及び大麦若葉汁濃縮物又はアルギン酸ナトリウムのうちの１つ以上を、単独であるいは他の材料又は成分と組み合わせて含んでもよい。
本発明の回腸ブレーキ組成物は、下部消化管（回腸）でこの組成物を放出するのに適合した遅延放出性基剤を用いて処方されることができ、即ち遅延放出性及び／又は制御放出性の経口製剤に処方されることができる。コーティングされた本発明の回腸ブレーキ組成物の構成要素は、製剤が対象の回腸に到達するまでホルモン放出物質（回腸ブレーキ化合物）の大部分のインビボ放出を遅延させるｐＨ溶解性を有する微粒剤又は錠剤を含む。本発明で用いる遅延放出性及び／又は制御放出性の経口製剤は、腸溶コーティングでコーティングされた回腸ホルモンを刺激する量の回腸ブレーキホルモン放出物質を含有するコアを含んでもよい。本発明の回腸ブレーキ組成物のためのコーティングは、トリメリト酸酢酸セルロース（ＣＡＴ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、それぞれがサブコーティングを含むヒドロキシプロピルメチルセルロースとエチルセルロースとの混合物、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、シェラック、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体、及び重合中にアクリル酸メチル単量体を添加したメタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体からなる群から選択される。一部の実施形態においては、このコーティングは、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００及びシェラック又は食品用グレーズであるオイドラギット（登録商標）Ｓ１００を、１００％のＬ１００：０％のＳ１００〜２０％のＬ１００：８０％のＳ１００、より好ましくは７０％のＬ１００：３０％のＳ１００〜８０％のＬ１００：２０％のＳ１００の範囲で含む。コーティングが溶解し始めるｐＨが上昇するにつれて、回腸特異的な送達を達成するのに必要な厚さが減少する。オイドラギット（登録商標）Ｌ１００：Ｓ１００の比が高い製剤では、１５０〜２００μｍ程度のコーティング厚さを用いることができる。オイドラギット（登録商標）Ｌ１００：Ｓ１００の比が低いコーティングでは、８０〜１２０μｍ低度のコーティング厚さを用いることができる。
本発明の回腸ブレーキ組成物の調製方法に用いる経口製剤は、１つ以上の医薬的に許容される担体、添加剤又は賦形剤を含んでもよい。用語「医薬的に許容される」は、投与される対象に非許容の毒性でない担体、添加剤又は賦形剤を指す。医薬的に許容される賦形剤は、当分野で周知の「レミントンの薬学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」でＥ．Ｗ．マーチン（Martin）によって特に詳細に説明されている。医薬的に許容される担体は、例えばクエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム及び／又は次のいずれかのものである。（１）充填剤又は増量剤、例えば澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／又はケイ酸（２）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び／又はアカシアゴ（３）湿潤剤、例えばグリセロール（４）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ澱粉又はタピオカ澱粉、アルギン酸、一部のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム（５）溶解遅延剤、例えばパラフィン（６）吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物（７）展着剤、例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール（８）吸着剤、例えばカオリン及びベントナイト粘土（９）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物、並びに（１０）着色剤。
微粒剤又は錠剤の好ましい剤形に加えて、回腸到達時にインビボで回腸ブレーキホルモン放出物質の大部分を放出する例示的な剤形は、コーティングされた錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、分散性の粉末若しくは果粒、懸濁液、エマルジョン、又はハードカプセル若しくはソフトカプセルのような経口剤形で、いずれも腸溶コーティングで回腸ブレーキホルモン放出物質をコーティングした後に作られるものなどである。カプセル、錠剤及び丸薬の場合には、本発明の医薬組成物は、コーティングを崩壊又は溶解させる値よりも低い値に局所ｐＨを保つための緩衝剤を含んでもよい。類似の種類の固形組成物も、ラクトース又は牛乳グルコース並びに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いた軟ゼラチンカプセル及び硬ゼラチンカプセルの充填剤として、使用されてもよい。
参考文献
１．Marcellin P. Hepatitis C: the clinical spectrum of the disease.（Ｃ型肝炎：その臨床スペクトル） J Hepatol. 1999;31 Suppl 1:9-16.
２．Butt AA, Kanwal F. Boceprevir and telaprevir in the management of hepatitis C virus-infected patients.（Ｃ型肝炎ウイルス感染患者の管理におけるボセプレビル及びテラプレビル） Clin Infect Dis. 2012;54(1):96-104.
３．Armstrong MJ, Houlihan DD, Bentham L, Shaw JC, Cramb R, Olliff Sら Presence and severity of non-alcoholic fatty liver disease in a large prospective primary care cohort.（大きな前向き初期治療コホートにおける非アルコール性脂肪肝疾患の存在及びその重症度） J Hepatol. 2012;56(1):234-40.
４．Dowman JK, Armstrong MJ, Tomlinson JW, Newsome PN. Current therapeutic strategies in non-alcoholic fatty liver disease.（非アルコール性脂肪肝疾患の最新治療戦略） Diabetes Obes Metab. 2011; 13(8):692-702.
５．Lok AS, Everhart JE, Chung RT, Kim HY, Everson GT, Hoefs JCら Evolution of hepatic steatosis in patients with advanced hepatitis C: results from the hepatitis C antiviral long-term treatment against cirrhosis (HALT-C) trial.（進行したＣ型肝炎の患者における肝臓脂肪症の進展：Ｃ型肝炎抗ウイルス薬による肝硬変の長期治療（ＨＡＬＴ−Ｃ）試験の結果） Hepatology. 2009;49(6): 1828-37.
６．Briceno J, Ciria R, Pleguezuelo M, de la Mata M, Muntane J, Naranjo Aら Impact of donor graft steatosis on overall outcome and viral recurrence after liver transplantation for hepatitis C virus cirrhosis.（Ｃ型肝炎ウイルス肝硬変による肝移植後の総合的結果及びウイルス再発において、ドナー移植脂肪症が及ぼす影響） Liver Transpl. 2009;15(l):37-48.
７．Testino G, Sumberaz A, Ancarani AO, Borro P, Ravetti G, Ansaldi Fら Influence of body mass index, cholesterol, triglycerides and steatosis on pegylated interferon alfa-2a and ribavirin treatment for recurrent hepatitis C in patients transplanted for HCV and alcoholic cirrhosis.（ＨＣＶ及びアルコール性肝硬変のために移植を受けた患者での再発Ｃ型肝炎に対するペグインターフェロンα−２ａ及びリバビリン治療に関するボディーマス指数、コレステロール、トリグリセリド、及び脂肪症の影響） Hepatogastroenterology. 2009;56(90):501-3.
８．Pekow JR, Bhan AK, Zheng H, Chung RT. Hepatic steatosis is associated with increased frequency of hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis C-related cirrhosis.（Ｃ型肝炎に関連した肝硬変の患者では、肝臓脂肪症は高頻度で肝細胞癌を伴う） Cancer. 2007;109(12):2490-6.
９．Ghany MG, Kim HY, Stoddard A, Wright EC, Seeff LB, Lok AS. Predicting clinical outcomes using baseline and follow-up laboratory data from the hepatitis C long-term treatment against cirrhosis trial.（肝硬変に対するＣ型肝炎長期治療試験のベースライン及び追跡調査研究データを利用した臨床転帰の予測） Hepatology. 2011;54(5): 1527-37.
１０．Thompson AJ, Patel K, Chuang WL, Lawitz EJ, Rodriguez-Torres M, Rustgi VKら Viral clearance is associated with improved insulin resistance in genotype 1 chronic hepatitis C but not genotype 2/3.（ウイルス排除は慢性Ｃ型肝炎遺伝子１型ではインシュリン耐性の改善と関係するが、遺伝子２／３型では関係しない） Gut. 2012;61(1): 128-34.
１１．Lee WY, Kwon CH, Rhee EJ, Park JB, Kim YK, Woo SYら The effect of body mass index and fasting glucose on the relationship between blood pressure and incident diabetes mellitus: a 5-year follow-up study.（血圧と糖尿病発症との関係に関するボディーマス指数及び空腹時血糖の影響：５ヶ年追跡調査研究） Hypertens Res. 2011;34(10):1093-7.
１２．Sung KC, Kim SH. Interrelationship between fatty liver and insulin resistance in the development of type 2 diabetes.（２型糖尿病の発症における脂肪肝とインシュリン耐性との相互関係） J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(4): 1093-7.
１３．Dixon JB, Bhathal PS, Hughes NR, O'Brien PE. Nonalcoholic fatty liver disease: Improvement in liver histological analysis with weight loss.（非アルコール性脂肪肝疾患：体重減少に伴う肝臓の組織学的解析での改善） Hepatology. 2004;39(6): 1647-54.
１４．Hickman IJ, Russell AJ, Prins JB, Macdonald GA. Should patients with type 2 diabetes and raised liver enzymes be referred for further evaluation of liver disease?（２型糖尿病で肝酵素が上昇した患者については、さらに肝臓病の評価を調べるべきか？） Diabetes Res Clin Pract. 2008;80(l):el0-2.
１５．Forlani G, Di Bonito P, Mannucci E, Capaldo B, Genovese S, Orrasch Mら Prevalence of elevated liver enzymes in Type 2 diabetes mellitus and its association with the metabolic syndrome.（２型糖尿病における肝酵素上昇の有病率と、そのメタボリックシンドロームとの関連） J Endocrinol Invest. 2008;31(2): 146-52.
１６．Kirpich IA, Solovieva NV, Leikhter SN, Shidakova NA, Lebedeva OV, Sidorov PIら Probiotics restore bowel flora and improve liver enzymes in human alcohol-induced liver injury: a pilot study.（ヒトアルコール誘発性肝損傷においてプロバイオティクスは腸フローラを回復させ、肝酵素を改善させる：試験的研究） Alcohol. 2008;42(8):675-82.
１７．Fontana RJ, Bonkovsky HL, Naishadham D, Dienstag JL, Sterling RK, Lok ASら Serum fibrosis marker levels decrease after successful antiviral treatment in chronic hepatitis C patients with advanced fibrosis.（線維化が進行した慢性Ｃ型肝炎患者において抗ウイルス薬治療成功後に血清線維化マーカーレベルは減少する） Clin Gastroenterol Hepatol. 2009;7(2):219-26.
１８．Kwo PY, Lawitz EJ, McCone J, Schiff ER, Vierling JM, Pound Dら Efficacy of boceprevir, an NS3 protease inhibitor, in combination with peginterferon alfa-2b and ribavirin in treatment-naive patients with genotype 1 hepatitis C infection (SPRINT- 1): an open-label, randomised, multicentre phase 2 trial.（Ｃ型肝炎遺伝子１型に感染したそれまでに投薬治療を受けていない患者（ＳＰＲＩＮＴ−１）におけるＮＳ３プロテアーゼ阻害剤であるボセプレビルとペグインターフェロンα−２ｂ及びリバビリンとの併用治療の有効性：非盲検多施設ランダム化試験フェーズ２） Lancet. 2010;376(9742):705-16.
１９．Sherman KE, Flamm SL, Afdhal NH, Nelson DR, Sulkowski MS, Everson GTら Response-guided telaprevir combination treatment for hepatitis C virus infection.（Ｃ型肝炎ウイルス感染に対する反応性ガイドテラプレビル併用療法）N Engl J Med. 2011;365(l l): 1014-24.
２０．Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, Marcellin P, Vierling JM, Zeuzem Sら Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection.（既治療の慢性ＨＣＶ遺伝子１型感染に対するボセプレビル） N Engl J Med. 2011;364(13):1207-17.
２１．Poordad F, McCone J, Jr., Bacon BR, Bruno S, Manns MP, Sulkowski MSら Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. （未治療の慢性ＨＣＶ遺伝子１型感染に対するボセプレビル） N Engl J Med. 2011;364(13):1 195-206.
２２．Poordad F, Theodore D, Sullivan J, Grotzinger K. Medical resource utilisation and healthcare costs in patients with chronic hepatitis C viral infection and thrombocytopenia.（慢性Ｃ型肝炎ウイルス感染及び血小板減少症の患者における医療資源の利用と健康管理費用） J Med Econ. 2011;14(2): 194-206.
２３．Poordad F. Big changes are coming in hepatitis C.（Ｃ型肝炎での来るべき大きな変化） Curr Gastroenterol Rep. 2011;13(l):72-7.
２４．Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G, Di Bisceglie AM, Reddy KR, Bzowej NHら Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection.（未治療の慢性Ｃ型肝炎ウイルス感染に対するテラプレビル） N Engl J Med. 2011;364(25):2405-16.
２５．Shah SR, Patel K, Marcellin P, Foster GR, Manns M, Kottilil Sら Steatosis is an independent predictor of relapse following rapid virologic response in patients with HCV genotype 3.（脂肪症は、ＨＣＶ遺伝子３型の患者における速やかなウイルス反応後の再発の独立予測因子である） Clin Gastroenterol Hepatol. 2011;9(8):688-93.
２６．Monte SV, Caruana JA, Ghanim H, Sia CL, Korzeniewski K, Schentag JJら Reduction in endotoxemia, oxidative and inflammatory stress, and insulin resistance after Roux-en-Y gastric bypass surgery in patients with morbid obesity and type 2 diabetes mellitus（病的肥満かつ２型糖尿病の患者におけるルーワイ胃バイパス手術後の内毒血症、酸化、及び炎症ストレス並びにインシュリン耐性の低減）. Surgery. 2011.
２７．Yamagiwa S, Aoki Y, Kurita S, Suda T, Ohkoshi Sら Serum alpha-fetoprotein levels during and after interferon therapy and the development of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C.（慢性Ｃ型肝炎の患者における、インターフェロン療法中及びその後の血清α−フェトプロテインレベルと、肝細胞癌の発症） Dig Dis Sci. 2009;54(11):2530-7.
２８．Chen CH, Lin ST, Kuo CL, Nien CK. Clinical significance of elevated alpha-fetoprotein (AFP) in chronic hepatitis C without hepatocellular carcinoma.（肝細胞癌を伴わない慢性Ｃ型肝炎における上昇したα−フェトプロテイン（ＡＦＰ）の臨床的重要性） Hepatogastroenterology. 2008;55(85):1423-7.
２９．Goldstein NS, Blue DE, Hankin R, Hunter S, Bayati N, Silverman ALら Serum alpha-fetoprotein levels in patients with chronic hepatitis C. Relationships with serum alanine aminotransferase values, histologic activity index, and hepatocyte MIB-1 scores.（慢性Ｃ型肝炎の患者における血清α−フェトプロテインレベル。血清アラニンアミノトランスフェラーゼ値、組織学的活動性指標、及び肝細胞ＭＩＢ−１スコアとの関係） Am J Clin Pathol. 1999; l l l(6):81 1-6.
３０．Richardson P, Duan Z, Kramer J, Davila JA, Tyson GL, El-Serag HB. Determinants of Serum Alpha-Fetoprotein Levels in Hepatitis C Infected Patients.（Ｃ型肝炎感染患者における血清α−フェトプロテインレベルの決定因子） Clin Gastroenterol Hepatol. 2011.
３１．Osaki Y, Ueda Y, Marusawa H, Nakajima J, Kimura T, Kita Rら Decrease in alpha-fetoprotein levels predicts reduced incidence of hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis C virus infection receiving interferon therapy: a single center study.（インターフェロン療法を受けているＣ型肝炎ウイルス感染患者において、α−フェトプロテインレベルの減少から肝細胞癌の発生率の低下が予測される：単一施設試験） J Gastroenterol. 2011.
３２．Tai WC, Hu TH, Wang JH, Hung CH, Lu SN, Changchien CSら Clinical implications of alpha-fetoprotein in chronic hepatitis C.（慢性Ｃ型肝炎におけるα−フェトプロテインの臨床的意義） J Formos Med Assoc. 2009;108(3):210-8.
３３．Chen TM, Huang PT, Tsai MH, Lin LF, Liu CC, Ho KSら Predictors of alpha-fetoprotein elevation in patients with chronic hepatitis C, but not hepatocellular carcinoma, and its normalization after pegylated interferon alfa 2a-ribavirin combination therapy.（慢性Ｃ型肝炎であるが肝細胞癌でない患者におけるα−フェトプロテイン上昇の予測因子、及びペグインターフェロンα−２ａ−リバビリン併用療法後のその正常化） J Gastroenterol Hepatol. 2007;22(5):669-75.
３４．Di Bisceglie AM, Sterling RK, Chung RT, Everhart JE, Dienstag JL, Bonkovsky HLら Serum alpha-fetoprotein levels in patients with advanced hepatitis C: results from the HALT-C Trial.（進行したＣ型肝炎の患者における血清α−フェトプロテインレベル：ＨＡＬＴ−Ｃ試験の結果） J Hepatol. 2005;43(3):434-41.
３５．Hoist JJ. Glucagonlike peptide 1: a newly discovered gastrointestinal hormone.（グルカゴン様ペプチド１：新たに発見された消化管ホルモン） Gastroenterology. 1994; 107(6): 1848-55.
３６．Ranganath LR, Beety JM, Morgan LM, Wright JW, Howland R, Marks V. Attenuated GLP-1 secretion in obesity: cause or consequence?（肥満におけるＧＬＰ−１分泌の低下：原因か結果か？） Gut. 1996;38(6):916-9.
３７．Pironi L, Stanghellini V, Miglioli M, Corinaldesi R, De Giorgio R, Ruggeri Eら Fat-induced ileal brake in humans: a dose-dependent phenomenon correlated to the plasma levels of peptide YY.（脂肪で誘発されるヒトの回腸ブレーキ：ペプチドＹＹの血漿レベルに相関する量依存的現象） Gastroenterology. 1993;105(3):733-9.
３８．Monte SV, Schentag JJ, Adelman MH, Paladino JA. Characterization of cardiovascular outcomes in a type 2 diabetes glucose supply and insulin demand model.（２型糖尿病のグルコース供給及びインシュリン要求モデルによる心血管転帰の特性評価） J Diabetes Sci Technol. 2010;4(2):382-90.
３９．Monte SV, Schentag JJ, Adelman MH, Paladino JA. Glucose supply and insulin demand dynamics of antidiabetic agents.（抗糖尿病剤のグルコース供給とインシュリン要求の動特性） J Diabetes Sci Technol. 2010;4(2):365-81.
４０．Guidone C, Manco M, Valera-Mora E, Iaconelli A, Gniuli D, Mari Aら Mechanisms of recovery from type 2 diabetes after malabsorptive bariatric surgery.（吸収阻害肥満手術後の２型糖尿病からの回復機序） Diabetes. 2006;55(7):2025-31.
４１．Welsh JB, Kannard B, Nogueira K, Kaufman FR, Shah R. Insights from a large observational database of continuous glucose monitoring adoption, insulin pump usage and glycemic control: the CareLink database.（グルコースの連続監視の受診、インシュリンポンプ使用、及び血糖管理の大規模観測データベースから得られる洞察：ケアリンクデータベース） Pediatr Endocrinol Rev. 2010;7 Suppl 3:413-6.
４２．Welsh JA, Sharma A, Abramson JL, Vaccarino V, Gillespie C, Vos MB. Caloric sweetener consumption and dyslipidemia among US adults.（成人米国人における高カロリー性甘味料摂取と脂質異常症） Jama. 2010;303(15):1490-7.
４３．Baynes KC, Dhillo WS, Bloom SR. Regulation of food intake by gastrointestinal hormones.（消化管ホルモンによる食物摂取の規制） Curr Opin Gastroenterol. 2006;22(6):626-31.
４４．Burcelin R, Da Costa A, Drucker D, Thorens B. Glucose competence of the hepatoportal vein sensor requires the presence of an activated glucagon-like peptide- 1 receptor.（肝門静脈センサーのグルコース反応能には活性化したグルカゴン様ペプチド−１受容体の存在が必要である） Diabetes. 2001;50(8):1720-8.
４５．Drucker D J. Development of glucagon-like peptide-1-based pharmaceuticals as therapeutic agents for the treatment of diabetes.（糖尿病治療のための治療薬としてのグルカゴン様ペプチド１に基づく医薬の開発） Curr Pharm Des. 2001;7(14): 1399-412.
４６．Drucker DJ. Glucagon-like peptide 2.（グルカゴン様ペプチド２） J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(4): 1759-64.
４７．Boushey RP, Yusta B, Drucker DJ. Glucagon-like peptide (GLP)-2 reduces chemotherapy-associated mortality and enhances cell survival in cells expressing a transfected GLP-2 receptor.（グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）−２は、トランスフェクトされたＧＬＰ−２受容体を発現する細胞において、化学療法に付随する死亡率を低下させ、細胞生存を増強する） Cancer Res. 2001;61(2):687-93.
４８．Drucker DJ. Minireview: the glucagon-like peptides.（ミニレビュー：グルカゴン様ペプチド） Endocrinology. 2001; 142(2): 521-7.
４９．Sumithran P, Prendergast LA, Delbridge E, Purcell K, Shulkes A, Kriketos Aら Long-term persistence of hormonal adaptations to weight loss.（体重減少へのホルモン適応の長期持続性） N Engl J Med. 2011;365(17): 1597-604.
５０．Maljaars PW, Peters HP, Mela DJ, Masclee AA. Ileal brake: a sensible food target for appetite control.（回腸ブレーキ：食欲制御のための適当な食物標的。概説） A review. Physiol Behav. 2008;95(3):271-81.
５１．El-Serag HB. Hepatocellular carcinoma.（肝細胞癌） N Engl J Med. 2011;365(12): 1118-27.
５２．Ochner CN, Gibson C, Shanik M, Goel V, Geliebter A. Changes in neurohormonal gut peptides following bariatric surgery.（肥満外科手術後の神経ホルモン性腸管ペプチドの変化） Int J Obes (Lond). 2011;35(2): 153-66.
５３．Hvidberg A, Nielsen MT, Hilsted J, Orskov C, Hoist JJ. Effect of glucagon-like peptide-1 (proglucagon 78-l'07amide) on hepatic glucose production in healthy man.（健常男性の肝臓グルコース産生に関するグルカゴン−様ペプチド−１（プログルカゴン７８−１０７アミド）の影響） Metabolism. 1994;43(l):104-8.
５４．Reed MA, Pories WJ, Chapman W, Pender J, Bowden R, Barakat Hら Roux-en-Y gastric bypass corrects hyperinsulinemia implications for the remission of type 2 diabetes.（ルーワイ胃バイパスは、２型糖尿病の寛解に対する高インシュリン血症の影響を正す） J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(8):2525-31.
５５．Bikman BT, Zheng D, Pories WJ, Chapman W, Pender JR, Bowden RCら Mechanism for improved insulin sensitivity after gastric bypass surgery.（胃バイパス手術後のインシュリン感受性の改善機序） J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(12):4656-63.
５６．Morinigo R, Lacy AM, Casamitjana R, Delgado S, Gomis R, Vidal J. GLP-1 and changes in glucose tolerance following gastric bypass surgery in morbidly obese subjects.（病的肥満の対象の胃バイパス手術後のＧＬＰ−１とグルコース耐性の変化） Obes Surg. 2006; 16(12): 1594-601.
５７．Morinigo R, Musri M, Vidal J, Casamitjana R, Delgado S, Lacy AMら Intra-abdominal fat adiponectin receptors expression and cardiovascular metabolic risk factors in obesity and diabetes.（肥満及び糖尿病における腹腔内脂肪のアディポネクチン受容体の発現及び心血管系代謝性リスク因子） Obes Surg. 2006; 16(6):745-51.
５８．Morinigo R, Moize V, Musri M, Lacy AM, Navarro S, Marin JLら Glucagon-like peptide-1, peptide YY, hunger, and satiety after gastric bypass surgery in morbidly obese subjects.（病的肥満の対象における胃バイパス手術後のグルカゴン−様ペプチド−１、ペプチドＹＹ、空腹感、及び満腹感） J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(5): 1735-40.
５９．Plum L, Ahmed L, Febres G, Bessler M, Inabnet W, Kunreuther Eら Comparison of glucostatic parameters after hypocaloric diet or bariatric surgery and equivalent weight loss.（低カロリー食又は肥満外科手術及び対応する体重減少後の糖定常パラメータ比較） Obesity (Silver Spring). 2011;19(1 1):2149-57.
６０．Olbers T, Bjorkman S, Lindroos A, Maleckas A, Lonn L, Sjostrom Lら Body composition, dietary intake, and energy expenditure after laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass and laparoscopic vertical banded gastroplasty: a randomized clinical trial.（腹腔鏡下ルーワイ胃バイパス及び腹腔鏡下垂直遮断胃形成術後の身体組成、食事摂取量、及びエネルギー消費：ランダム化臨床試験） Ann Surg. 2006;244(5):715-22.
６１．Ramon JM, Gonzalez CG, Dorcaratto D, Goday A, Benaiges A, Gonzalez Sら Quality of food intake after bariatric surgery: vertical gastrectomy versus gastric bypass.（肥満外科手術後の食物摂取の質：垂直離断胃形成対胃バイパス） Cir Esp. 2011.
６２．Overs SE, Freeman RA, Zarshenas N, Walton KL, Jorgensen JO. Food Tolerance and Gastrointestinal Quality of Life Following Three Bariatric Procedures: Adjustable Gastric Banding, Roux-en-Y Gastric Bypass, and Sleeve Gastrectomy.（３種類の肥満外科手術後の食物耐性及び消化管の生活の質（クオリティ・オブ・ライフ）：調整可能な胃緊縛術、ルーワイ胃バイパス、及びスリーブ状胃切除術） Obes Surg. 2011.
６３．Shin AC, Berthoud HR. Food reward functions as affected by obesity and bariatric surgery.（肥満及び肥満外科手術に影響される食物報酬機能） Int J Obes (Lond). 2011;35 Suppl 3:S40-4.
６４．Leahey TM, Bond DS, Raynor H, Roye D, Vithiananthan S, Ryder BAら Effects of bariatric surgery on food cravings: do food cravings and the consumption of craved foods "normalize" after surgery?（食物渇望に対する肥満外科手術の影響：食物渇望とその渇望された食物の摂食とは術後に「正常化」したか？） Surg Obes Relat Dis. 2012;8(1):84-91.
６５．Brunault P, Jacobi D, Leger J, Bourbao-Tournois C, Huten N, Camus Vら Observations regarding 'quality of life' and 'comfort with food' after bariatric surgery: comparison between laparoscopic adjustable gastric banding and sleeve gastrectomy.（肥満外科手術後の「生活の質（クオリティ・オブ・ライフ）」及び「食事の快適度」に関する観察：腹腔鏡下の調整可能な胃緊縛術とスリーブ状胃切除術との比較） Obes Surg. 2011;21 (8): 1225-31.
６６．Shriner RL. Food as a bariatric drug.（肥満薬としての食物） Curr Pharm Des. 2011;17(12): 1198-208.
６７．Schweiger C, Weiss R, Keidar A. Effect of different bariatric operations on food tolerance and quality of eating.（食物耐性及び食事の質に関する肥満手術の違いの影響） Obes Surg. 2010;20(10):1393-9.
６８．Suter M, Calmes JM, Paroz A, Giusti V. A new questionnaire for quick assessment of food tolerance after bariatric surgery.（肥満外科手術後の食物耐性の迅速評価のための新たなアンケート） Obes Surg. 2007;17(l):2-8.
６９．Thomas JR, Marcus E. High and low fat food selection with reported frequency intolerance following Roux-en-Y gastric bypass.（ルーワイ胃バイパス後の高脂肪食及び低脂肪食の選択と、不耐性頻度の報告） Obes Surg. 2008;18(3):282-7.
７０．Miras AD, le Roux CW. Bariatric surgery and taste: novel mechanisms of weight loss.（肥満外科手術と味覚：体重減少の新規機序） Curr Opin Gastroenterol. 2010;26(2): 140-5.
７１．Tulipani S, Llorach R, Jauregui 0, Lopez-Uriarte P, Garcia- Aloy M, Bullo Mら Metabolomics unveils urinary changes in subjects with metabolic syndrome following 12-week nut consumption.（メタボロミクスが明らかにしたメタボリックシンドロームの対象におけるナッツ摂取後１２週間の尿成分変化） J Proteome Res. 2011;10(11):5047-58.
肝臓脂肪症は種々の集団について総じてよくある診断であって、しばしば２５％ほども高頻度である（非特許文献３）。現時点では肝臓脂肪症のための薬物療法は存在せず（非特許文献４）、殆どの専門家は生活習慣相談のみに依存している。大きな懸念は、肝臓脂肪症は、慢性Ｃ型肝炎の患者の肝生検の約２／３における組織学的特徴であることである。最近まで、この一般的な知見は注意して立証されておらず、慢性のＣ型肝炎において、又はＢ型肝炎においても、脂肪症の進行を説明する大規模な縦断的研究も無かった。２００９年にロク（Lok）らは、Ｃ型肝炎抗ウイルス薬による肝硬変の長期治療（ＨＡＬＴ−Ｃ）試験に参加した慢性Ｃ型肝炎患者の連続生検において、脂肪症の変化を検討した（非特許文献５）。この試験の１０５０人の患者全員はベースライン生検で進行した線維化があり、ｐｅｇＩＦＮ／Ｒｉｂａに対する持続性ウイルス学的著効が無いことが示された。これらの患者の殆ど（９４％）は遺伝子１型に感染していた。少なくとも１つのプロトコルの追跡調査生検が８９２人の患者について行われ、６９９人をランダム抽出した後に３．５年で最後の生検が行われた。肝障害は登録時においてかなり進行しており、３９％には肝硬変があり、６１％には線維性架橋形成があった。１８％、４１％、３１％、及び１０％が、それぞれ０、１、２、及び３又は４という脂肪肝スコアを有した。追跡調査生検では、平均脂肪肝スコアは、ＰｅｇＩＦＮ／Ｒｉｂａ治療患者及び対照（治療割り付けの影響無し）の両方で減少した（Ｐ＝０．６６）。脂肪肝スコアの１点以上の減少が３０％の患者で見られ、肝硬変への進行及び肝硬変の持続の両方と関連していた（Ｐ＝０．０２）。脂肪症の低減が無かった患者と比較すると、脂肪症の低減があった患者は登録時の代謝パラメータがより悪く、アルコール摂取の減少、代謝パラメータの改善、及び肝臓病の悪化（肝硬変、食道静脈瘤、及び肝機能の悪化）を有した可能性が高い。ロク（Lok）ら（非特許文献５）は、進行した線維化から肝硬変への進行の間に肝臓脂肪症は減少すると結論付けた。しかし殆どの患者において肝臓脂肪症の減少をもたらす利用可能な方法は無く、このことはＣ型肝炎患者の治療の欠くことのできない部分としての肝臓脂肪症を治療する方法を発見するための主な動機となっている。
＜症例１：肝臓脂肪症を改善する二次的な抗ウイルス効果を評価することを目的として、ブレーキ（商標）単独で治療される中度のウイルス量のＣ型肝炎患者＞
患者Ｍ１は、標準のＢＭＩを有する５５歳の女性であった。患者は１９９８年に腎移植を受けており、プレドニゾン、ラピミューン（Rapimmune）、シントロイド、ネキシウム、及びコザールを服用している。
・Ｃ型肝炎遺伝子３型（１９９８年）、ＩＦＮ／Ｒｉｂａ治療不成功（この治療のエピソードの約４年前）。肝生検（２００４年）：肝硬変＋線維性架橋形成、ステージ３／４。
・２００７年以降はＣ型肝炎治療無し；ブレーキ（商標）治療前３年間は抗ウイルス薬無し。
・２回目の受診でアフォエリンブレーキ（商標）（製剤ＩＩ）追加
‐ 肝酵素は３ヶ月で改善し正常となった。
‐ クレアチニンは減少して３ヶ月で正常となった。
‐ α−フェトプロテインは急速に減少した。
‐ Ｃ型肝炎ウイルス数は急速に減少して１００Ｋとなった（図１参照）。
・患者Ｍ１では、ウイルス力価が１ｌｏｇ低下した。
・Ｍ１は、以前にＩＦＮ／Ｒｉｂａを受けたが不成功であった（２００４年）。プレドニゾンによる免疫抑制下にあり、肝硬変と確診されていた。仮にこの患者に短期間でもウイルス全滅があったら、大きな驚きだっただろう。
・糖尿病パラメータには影響がなく（患者はＴ２Ｄ無し）、α−フェトプロテインは減少して治療前の８．５ｎｇ／ｍｌから治療後に＜４ｎｇ／ｍｌになった。
・ブレーキ（商標）治療で肝酵素は全て減少し正常となった。しかし、Ｃ型肝炎ウイルスは、依然として少数が存在した。

Claims (71)

  1. 患者の肝臓脂肪症を治療する方法であって、回腸ブレーキ化合物を含む経口製剤で有効量の回腸ブレーキ組成物を経口投与することを含み、前記患者に投与された前記回腸ブレーキ化合物の少なくとも５０重量％が前記患者の回腸で放出される方法。
  2. 前記物質が、上昇したインシュリン耐性、ＡＬＴ及びＡＳＴを含む上昇した肝酵素、並びに上昇したトリグリセリドの１つ以上を相乗的に低下させる、請求項１に記載の方法。
  3. 低下させることが、ルーワイ胃バイパス手術（ＲＹＧＢ）の効果とよく似たものである、請求項２に記載の方法。
  4. 前記患者がＢ型肝炎又はＣ型肝炎に感染しており、前記回腸ブレーキ化合物が抗ウイルス薬と共投与される、請求項１に記載の方法。
  5. 前記患者がＣ型肝炎に感染している、請求項４に記載の方法。
  6. 前記患者におけるウイルス数が有効に低下され、前記患者の肝臓における脂肪の多い細胞の健康が改善される、請求項４に記載の方法。
  7. 前記回腸ブレーキ化合物の１次的な有益な作用が、ウイルスもまた増殖に利用する肝臓へのグルコースの供給及びトリグリセリド合成を減少させ、それによって肝臓における脂肪蓄積の程度を低下させ、その結果としてウイルス増殖及び患者の肝臓への更なる損傷を制限する、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
  8. 前記共投与が、脂肪の多い肝細胞へのウイルスによる損傷を減少させる相乗的効果をもたらし、前記回腸ブレーキホルモン放出物質の１次的な有益な作用が、肝臓におけるグルコースの供給及びトリグリセリド合成を減少させ、それによって脂肪が多くなってウイルスによる感染及び損傷の恐れがある肝細胞の数を低下させる、請求項４から７のいずれかに記載の方法。
  9. 前記抗ウイルス薬が、リバビリン、ペグインターフェロン、ボセプレビル、ダクラタスビル、アスナパビル（asunapavir）、ＩＮＸ−１８９、ＦＶ−１００、ＮＭ２８３、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＳＣＨ５０３０４、ＴＭＣ４３５、ＶＸ−５００、ＢＸ−８１３、ＳＣＨ５０３０３４、Ｒ１６２６、ＩＴＭＮ−１９１（Ｒ７２２７）、Ｒ７１２８、ＰＦ−８６８５５４、ＴＴ０３３、ＣＧＨ−７５９、ＧＩ５００５、ＭＫ−７００９、ＳＩＲＮＡ−０３４、ＭＫ−０６０８、Ａ−８３７０９３、ＧＳ９１９０、ＧＳ９２５６、ＧＳ９４５１、ＧＳ５８８５、ＧＳ６６２０、ＧＳ９６２０、ＧＳ９６６９、ＡＣＨ−１０９５、ＡＣＨ−２９２８、ＧＳＫ６２５４３３、ＴＧ４０４０（ＭＶＡ−ＨＣＶ）、Ａ−８３１、Ｆ３５１、ＮＳ５Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＡＮＡ５９８、Ａ−６８９、ＧＮＩ−１０４、ＩＤＸ１０２、ＡＤＸ１８４、ＡＬＳ−２２００、ＡＬＳ−２１５８、ＢＩ２０１３３５、ＢＩ２０７１２７、ＢＩＴ−２２５、ＢＩＴ−８０２０、ＧＬ５９７２８、ＧＬ６０６６７、ＰＳＩ−９３８、ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−７８５１、ＳＣＹ−６３５、ＴＬＲ９作動薬、ＰＨＸ１７６６、ＳＰ−３０、又はそれらの混合物である、請求項４から７のいずれかに記載の方法。
  10. 前記抗ウイルス薬が、リバビリンと組み合わされた有効量のペグインターフェロンである、請求項４から８のいずれかに記載の方法。
  11. 前記抗ウイルス薬がペグインターフェロン及び／又はリバビリンであり、さらにボセプレビルと少なくとも１回８００ｍｇの用量で１日３回組み合わされる、請求項４から８のいずれかに記載の方法。
  12. 前記抗ウイルス薬がペグインターフェロン及び／又はリバビリンであり、さらにテラプレビルと少なくとも１回７５０ｍｇの用量で１日３回組み合わされる、請求項４から８のいずれかに記載の方法。
  13. 前記抗ウイルス薬が、有効量のダクラタスビル、アスナプレビル、又はそれらの混合物であり、選択的に有効量のペグインターフェロン及び／又はリバビリンとさらに組み合わされる、請求項４から８のいずれかに記載の方法。
  14. 前記抗ウイルス薬が有効量のクラタスビルであり、単独であるか、あるいは有効量のペグインターフェロン及び／又はリバビリンと組み合わされる、請求項４から８のいずれかに記載の方法。
  15. 前記抗ウイルス薬が有効量のアスナプレビルであり、単独であるか、あるいは有効量のペグインターフェロン及び／又はリバビリンと組み合わされる、請求項４から８のいずれかに記載の方法。
  16. 前記抗ウイルス薬が有効量のＩＮＸ-１８９であり、単独であるか、あるいは有効量のペグインターフェロン及び／又はリバビリンと組み合わされる、請求項４から８のいずれかに記載の方法。
  17. 前記抗ウイルス薬が有効量のＦＶ−１００であり、単独であるか、あるいは有効量のペグインターフェロン及び／又はリバビリンと組み合わされる、請求項４から８のいずれかに記載の方法。
  18. 前記抗ウイルス薬が有効量のＧＳ９１９０であり、単独であるか、あるいは有効量のペグインターフェロン及び／又はリバビリンと組み合わされる、請求項４から８のいずれかに記載の方法。
  19. 前記抗ウイルス薬が有効量のＧＳ９４５１であり、単独であるか、あるいは有効量のペグインターフェロン及び／又はリバビリンと組み合わされる、請求項４から８のいずれかに記載の方法。
  20. 前記抗ウイルス薬が有効量のＧＳ９２５６であり、単独であるか、あるいは有効量のペグインターフェロン及び／又はリバビリンと組み合わされる、請求項４から８のいずれかに記載の方法。
  21. 前記抗ウイルス薬が有効量のＧＳ５８８５であり、単独であるか、あるいは有効量のペグインターフェロン及び／又はリバビリンと組み合わされる、請求項４から８のいずれかに記載の方法。
  22. 前記抗ウイルス薬が有効量のＧＳ６６２０であり、単独であるか、あるいは有効量のペグインターフェロン及び／又はリバビリンと組み合わされる、請求項４から８のいずれかに記載の方法。
  23. 前記抗ウイルス薬が有効量のＧＳ９６２０であり、単独であるか、あるいは有効量のペグインターフェロン及び／又はリバビリンと組み合わされる、請求項４から８のいずれかに記載の方法。
  24. 前記抗ウイルス薬が有効量のＧＳ９６６９であり、単独であるか、あるいはペグインターフェロン及び／又はリバビリンの有効量と組み合わされる、請求項４から８のいずれかに記載の方法。
  25. 前記抗ウイルス薬が有効量のＰＳＩ−９３８であり、単独であるか、あるいは有効量のペグインターフェロン及び／又はリバビリンと組み合わされる、請求項４から８のいずれかに記載の方法。
  26. 前記抗ウイルス薬が有効量のＰＳＩ−７９７７であり、単独であるか、あるいは有効量のペグインターフェロン及び／又はリバビリンと組み合わされる、請求項４から８のいずれかに記載の方法。
  27. 前記抗ウイルス薬が有効量のＳＣＹ−６３５であり、単独であるか、あるいは有効量のペグインターフェロン及び／又はリバビリンと組み合わされる、請求項４から８のいずれかに記載の方法。
  28. 前記抗ウイルス薬が有効量のＢＩ２０１３３５であり、単独であるか、あるいは有効量のペグインターフェロン及び／又はリバビリンと組み合わされる、請求項４から８のいずれかに記載の方法。
  29. 前記抗ウイルス薬が有効量のＢＩ２０７１２７であり、単独であるか、あるいは有効量のペグインターフェロン及び／又はリバビリンと組み合わされる、請求項４から８のいずれかに記載の方法。
  30. 前記抗ウイルス薬が有効量のＡＣＨ−２９２８であり、単独であるか、あるいは有効量のペグインターフェロン及び／又はリバビリンと組み合わされる、請求項４から８のいずれかに記載の方法。
  31. 前記抗ウイルス薬が有効量のＡＬＳ−２２００アスナプレビルであり、単独であるか、あるいは有効量のペグインターフェロン及び／又はリバビリンと組み合わされる、請求項４から８のいずれかに記載の方法。
  32. 前記抗ウイルス薬が有効量のＡＬＳ−２１５８であり、単独であるか、あるいは有効量のペグインターフェロン及び／又はリバビリンと組み合わされる、請求項４から８のいずれかに記載の方法。
  33. 前記抗ウイルス薬が有効量のＢＩＴ−２２５であり、単独であるか、あるいは有効量のペグインターフェロン及び／又はリバビリンと組み合わされる、請求項４から８のいずれかに記載の方法。
  34. 前記抗ウイルス薬が有効量のＢＬ−８０２０であり、単独であるか、あるいは有効量のペグインターフェロン及び／又はリバビリンと組み合わされる、請求項４から８のいずれかに記載の方法。
  35. 前記回腸ブレーキ化合物が、Ｃ型肝炎患者の回腸又は結腸中で放出するように処方された１つ以上のプロバイオティクス生物をさらに含む、請求項４から３４のいずれかに記載の方法。
  36. 経口投与された前記回腸ブレーキ化合物が、Ｃ型肝炎に感染した哺乳動物における肝臓脂肪症の有益な治療に関して、ＲＹＧＢ術の生体指標の特徴とよく似ている、請求項４から３４のいずれかに記載の方法。
  37. 前記回腸ブレーキ組成物が、腸管用にコーティングされた回腸ブレーキ化合物製剤を含み、前記回腸ブレーキ化合物製剤が、腸管用にコーティングされた錠剤、トローチ、ロセンジ剤、分散性の粉末若しくは果粒、カプセル若しくは小袋中のマイクロカプセル果粒、ハードカプセル若しくはソフトカプセル、及び／又は固形化された乳化脂質を含む、請求項１から３６のいずれかに記載の方法。
  38. 前記回腸ブレーキ組成物が、回腸のＬ細胞を活性化又は再活性化し、それによってＲＹＧＢ術と同様に活性化された回腸ブレーキの化学的及び生理学的特性を生ずる、請求項１から３６のいずれかに記載の方法。
  39. 前記経口製剤が、（１）前記回腸ブレーキ化合物を、前記製剤が対象の回腸に到達するまで前記回腸ブレーキ化合物の大部分のインビボにおける放出を遅延させるｐＨ溶解性又は時間遅延特性を有する材料でコーティングすること、及び（２）前記回腸ブレーキ化合物をミクロ粒子でコーティングして一群のミクロ粒子を生成すること、によって作られ、前記ミクロ粒子が前記コーティングの固有のｐＨ値である約７．０〜約７．８の範囲で前記化合物を放出する、請求項１から３８のいずれかに記載の方法。
  40. 前記ミクロ粒子が、７．０、７．３、７．６、及び／又は８．０のｐＨ値で前記化合物を放出する混合物である、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記製剤が前記患者の回腸に到達した時に前記回腸ブレーキ化合物の大部分が前記製剤から放出され、その際に前記回腸ブレーキ組成物が前記回腸のＬ細胞を活性化又は再活性化することができ、それによってＲＹＧＢ術と同様に、活性化された回腸ブレーキの全ての化学的及び生理学的特性を生ずる、請求項１から４０のいずれかに記載の方法。
  42. 前記回腸ブレーキ化合物が、シェラック、オイドラギット（登録商標）、オイドラギットＬ、オイドラギットＳ、オイドラギットＬ若しくはＳとオイドラギットＲＬ、オイドラギットＬ若しくはＳとオイドラギットＲＳポリマー、又はそれらの混合物でコーティングされる、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記回腸ブレーキ化合物のミクロ粒子は、材料によってコーティングされたコアを含み、前記材料は、コーティングの厚さが前記ミクロ粒子からの前記回腸ブレーキ化合物の溶解を制御し、それによって患者の回腸に到達するまで前記回腸ブレーキ化合物の大部分の放出を遅延させる、請求項４１に記載の方法。
  44. 前記コーティングが製剤の６％〜１０重量％である、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記コーティングが製剤の約８重量％である、請求項４４に記載の方法。
  46. 前記回腸ブレーキ化合物が、糖、遊離脂肪酸、脂質、ポリペプチド、アミノ酸、消化によって糖、遊離脂肪酸、ポリペプチド又はアミノ酸を生ずる組成物、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１から４５のいずれかに記載の方法。
  47. 前記回腸ブレーキ化合物がグルコースである、請求項１から４６のいずれかに記載の方法。
  48. 前記回腸ブレーキ化合物が、１０〜９０重量％の脂質と組み合わされた１０〜９０重量％のグルコースである、請求項１から４６のいずれかに記載の方法。
  49. 前記脂質が、ナッツオイル又は植物由来のニュートリショナルオイル（栄養オイル）である、請求項４８に記載の方法。
  50. 前記脂質がオリーブオイル又はパーム油である、請求項４８に記載の方法。
  51. 前記患者がＣ型肝炎ウイルスに感染しており、前記回腸ブレーキ化合物を含む前記経口製剤が１日１回又は１日２回食間に投与され、その用量が対象の回腸ブレーキの活性化又は再活性化を可能にする、請求項１から５０のいずれかに記載の方法。
  52. 前記回腸ブレーキ化合物の投与が、トリグリセリドの減少、ＡＬＴ、ＡＳＴ及びＧＧＴＰからなる群から選択される少なくとも１つの肝酵素の減少、並びにα−フェトプロテインの減少によって測定される肝臓脂肪症の解消を提供する、請求項１から５１のいずれかに記載の方法。
  53. 前記回腸ブレーキ化合物の有益な効果が、肝臓脂肪症の解消及びＣ型肝炎のウイルス力価の低減である、請求項４から５３のいずれかに記載の方法。
  54. 前記方法が、前記患者における肝臓脂肪症を解消し、さらに線維化及び／又は肝硬変の可能性を抑制若しくは低減する、請求項５３に記載の治療方法。
  55. 前記方法が、前記患者における肝細胞癌の可能性を抑制又は低減する、請求項５３又は５４に記載の方法。
  56. 有効量の回腸ブレーキ化合物を有効量の抗ウイルス薬と組み合わせて含む医薬組成物。
  57. 前記回腸ブレーキ化合物が、糖、遊離脂肪酸、脂質、ポリペプチド、アミノ酸、消化によって糖、遊離脂肪酸、ポリペプチド又はアミノ酸を生ずる組成物、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項５６に記載の組成物。
  58. 前記回腸ブレーキ化合物がグルコースである、請求項５７に記載の組成物。
  59. 前記グルコースが約５００ｍｇから約１０グラムの範囲である、請求項５８に記載の組成物。
  60. 前記回腸ブレーキ化合物が、１０〜９０重量％の脂質と組み合わされた１０〜９０重量％のグルコースである、請求項５６から５９のいずれかに記載の組成物。
  61. 前記脂質が、ナッツオイル又は植物由来のニュートリショナルオイル（栄養オイル）である、請求項６０に記載の組成物。
  62. 前記脂質が、オリーブオイル、パーム油又はココナッツ油である、請求項６０に記載の組成物。
  63. 前記抗ウイルス薬が、ヘプセラ（アデホビルジピボキシル）、ラミブジン、エンテカビル、テルビブジン、テノホビル、エムトリシタビン、クレブジン、バルトリシタビン、アムドキソビル、プラデホビル、ラシビル、ＢＡＭ２０５、ニタゾキサニド、ＵＴ２３１−Ｂ、Ｂａｙ４１−４１０９、ＥＨＴ８９９、ザダキシン（チモシンα−１）、リバビリン、ペグインターフェロン、ボセプレビル、ダクラタスビル、アスナパビル（asunapavir）、ＩＮＸ−１８９、ＦＶ−１００、ＮＭ２８３、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＳＣＨ５０３０４、ＴＭＣ４３５、ＶＸ−５００、ＢＸ−８１３、ＳＣＨ５０３０３４、Ｒ１６２６、ＩＴＭＮ−１９１（Ｒ７２２７）、Ｒ７１２８、ＰＦ−８６８５５４、ＴＴ０３３、ＣＧＨ−７５９、ＧＩ５００５、ＭＫ−７００９、ＳＩＲＮＡ−０３４、ＭＫ−０６０８、Ａ−８３７０９３、ＧＳ９１９０、ＧＳ９２５６、ＧＳ９４５１、ＧＳ５８８５、ＧＳ６６２０、ＧＳ９６２０、ＧＳ９６６９、ＡＣＨ−１０９５、ＡＣＨ−２９２８、ＧＳＫ６２５４３３、ＴＧ４０４０（ＭＶＡ−ＨＣＶ）、Ａ−８３１、Ｆ３５１、ＮＳ５Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＡＮＡ５９８、Ａ−６８９、ＧＮＩ−１０４、ＩＤＸ１０２、ＡＤＸ１８４、ＡＬＳ−２２００、ＡＬＳ−２１５８、ＢＩ２０１３３５、ＢＩ２０７１２７、ＢＩＴ−２２５、ＢＩＴ−８０２０、ＧＬ５９７２８、ＧＬ６０６６７、ＰＳＩ−９３８、ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−７８５１、ＳＣＹ−６３５、ＴＬＲ９作動薬、ＰＨＸ１７６６、ＳＰ−３０、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項６０に記載の組成物。
  64. 前記抗ウイルス薬が、リバビリン、ペグインターフェロン、ボセプレビル、ダクラタスビル、アスナパビル（asunapavir）、ＩＮＸ−１８９、ＦＶ−１００、ＮＭ２８３、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＳＣＨ５０３０４、ＴＭＣ４３５、ＶＸ−５００、ＢＸ−８１３、ＳＣＨ５０３０３４、Ｒ１６２６、ＩＴＭＮ−１９１（Ｒ７２２７）、Ｒ７１２８、ＰＦ−８６８５５４、ＴＴ０３３、ＣＧＨ−７５９、ＧＩ５００５、ＭＫ−７００９、ＳＩＲＮＡ−０３４、ＭＫ−０６０８、Ａ−８３７０９３、ＧＳ９１９０、ＧＳ９２５６、ＧＳ９４５１、ＧＳ５８８５、ＧＳ６６２０、ＧＳ９６２０、ＧＳ９６６９、ＡＣＨ−１０９５、ＡＣＨ−２９２８、ＧＳＫ６２５４３３、ＴＧ４０４０（ＭＶＡ−ＨＣＶ）、Ａ−８３１、Ｆ３５１、ＮＳ５Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＡＮＡ５９８、Ａ−６８９、ＧＮＩ−１０４、ＩＤＸ１０２、ＡＤＸ１８４、ＡＬＳ−２２００、ＡＬＳ−２１５８、ＢＩ２０１３３５、ＢＩ２０７１２７、ＢＩＴ−２２５、ＢＩＴ−８０２０、ＧＬ５９７２８、ＧＬ６０６６７、ＰＳＩ−９３８、ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−７８５１、ＳＣＹ−６３５、ＴＬＲ９作動薬、ＰＨＸ１７６６、ＳＰ−３０、及びそれらの混合物である、請求項６０に記載の組成物。
  65. 肝細胞癌の治療に有効である有効量の抗癌剤とさらに組み合わされた、請求項５６から６４のいずれかに記載の組成物。
  66. 前記抗癌剤がネクサバール（ソラフェニブ）、スニチニブ、ベバシズマブ、タルセバ（エルロチニブ）、タイケルブ（ラパチニブ）、及びそれらの混合物である、請求項６５に記載の組成物。
  67. 有効量の回腸ブレーキ化合物を有効量の追加される生物活性剤と組み合わせて含む医薬組成物。
  68. 前記生物活性剤が肝細胞癌の治療に有効な抗癌剤である、請求項６７に記載の組成物。
  69. 前記抗癌剤が、ネクサバール（ソラフェニブ）、スニチニブ、ベバシズマブ、タルセバ（エルロチニブ）、タイケルブ（ラパチニブ）、及びそれらの混合物である、請求項６７に記載の組成物。
  70. 前記生物活性剤が、ビグアニド系抗高血糖薬剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ−節約薬、アルファグルコシダーゼ阻害剤、グルコキナーゼ活性化薬、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ阻害剤、ホスホジエステラーゼタイプ５阻害剤、抗肥満組成物、又はそれらの混合物である、請求項６７に記載の組成物。
  71. 請求項１〜５５のいずれかに記載の治療のための医薬の製造における、回腸ブレーキ化合物若しくは組成物単独での又は抗ＨＩＶ剤及び／若しくは追加の生物活性剤と組み合わせての使用。
JP2017228965A 2011-03-02 2017-11-29 肝臓脂肪症単独又はｃ型肝炎ウイルス感染を伴った肝臓脂肪症の治療のための組成物、治療法及び診断法 Pending JP2018065840A (ja)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12/932,633 US9757346B2 (en) 2008-09-03 2011-03-02 Compositions and methods for treating insulin resistance and non-insulin dependent diabetes mellitus (type II diabetes)
US12/932,633 2011-03-02
US201161480788P 2011-04-29 2011-04-29
US61/480,788 2011-04-29
US201161514174P 2011-08-02 2011-08-02
US61/514,174 2011-08-02
US201161551638P 2011-10-26 2011-10-26
US61/551,638 2011-10-26

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013556750A Division JP6253991B2 (ja) 2011-03-02 2012-02-24 肝臓脂肪症単独又はｃ型肝炎ウイルス感染を伴った肝臓脂肪症の治療のための組成物、治療法及び診断法

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019033502A Division JP2019123716A (ja) 2011-03-02 2019-02-27 肝臓脂肪症単独又はｃ型肝炎ウイルス感染を伴った肝臓脂肪症の治療のための組成物、治療法及び診断法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2018065840A true JP2018065840A (ja) 2018-04-26

Family

ID=46758432

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013556750A Expired - Fee Related JP6253991B2 (ja) 2011-03-02 2012-02-24 肝臓脂肪症単独又はｃ型肝炎ウイルス感染を伴った肝臓脂肪症の治療のための組成物、治療法及び診断法
JP2017228965A Pending JP2018065840A (ja) 2011-03-02 2017-11-29 肝臓脂肪症単独又はｃ型肝炎ウイルス感染を伴った肝臓脂肪症の治療のための組成物、治療法及び診断法
JP2019033502A Pending JP2019123716A (ja) 2011-03-02 2019-02-27 肝臓脂肪症単独又はｃ型肝炎ウイルス感染を伴った肝臓脂肪症の治療のための組成物、治療法及び診断法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013556750A Expired - Fee Related JP6253991B2 (ja) 2011-03-02 2012-02-24 肝臓脂肪症単独又はｃ型肝炎ウイルス感染を伴った肝臓脂肪症の治療のための組成物、治療法及び診断法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019033502A Pending JP2019123716A (ja) 2011-03-02 2019-02-27 肝臓脂肪症単独又はｃ型肝炎ウイルス感染を伴った肝臓脂肪症の治療のための組成物、治療法及び診断法

Country Status (10)

Country Link
US (3) US9370528B2 (ja)
EP (1) EP2680859B1 (ja)
JP (3) JP6253991B2 (ja)
KR (4) KR20140147657A (ja)
CN (2) CN103635196B (ja)
AU (3) AU2012223528A1 (ja)
BR (1) BR112013022391A2 (ja)
EA (1) EA201391262A1 (ja)
IL (2) IL228259B (ja)
WO (1) WO2012118712A2 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023089865A1 (ja) * 2021-11-16 2023-05-25 株式会社ハニック・ホワイトラボ 抗ウイルス剤

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9155772B2 (en) 2008-12-08 2015-10-13 Philip Morris Usa Inc. Soft, chewable and orally dissolvable and/or disintegrable products
US8828953B2 (en) 2009-04-20 2014-09-09 NaZura BioHealth, Inc. Chemosensory receptor ligand-based therapies
US20130273154A1 (en) * 2011-03-02 2013-10-17 Joseph M. Fayad Oral formulations Mimetic of Roux-en-Y gastric bypass actions on the ileal brake; Compositions, Methods of Treatment, Diagnostics and Systems for treatment of metabolic syndrome manifestations including insulin resistance, fatty liver disease, hpperlipidemia, and type 2 diabetes
AU2011317140A1 (en) 2010-10-19 2013-05-30 Elcelyx Therapeutics, Inc. Chemosensory receptor ligand-based therapies
AU2012223528A1 (en) 2011-03-02 2013-10-24 Joseph M. Fayad Compositions, methods of treatment and diagnostics for treatment of hepatic steatosis alone or in combination with a Hepatitis C virus infection
US20180099001A1 (en) 2011-04-29 2018-04-12 Volant Holdings Gmbh Diagnostics and methods for treatment of non-alcoholic hepatic steatosis and hepatic steatohepatitis, and prevention of complications thereof
AU2013240289B2 (en) 2012-03-29 2018-01-25 Therabiome, Llc Gastrointestinal site-specific oral vaccination formulations active on the ileum and appendix
PT3150616T (pt) 2012-11-16 2017-06-09 Univ College Cardiff Consultants Ltd Mistura de rp/sp gencitabina-[fenil-(benziloxi-l-alaninil)]-fosfato
AU2014205553A1 (en) * 2013-01-08 2015-07-09 Volant Holdings Gmbh Activation of the endogenous ileal brake hormone pathway for organ regeneration and related compositions, methods of treatment, diagnostics, and regulatory systems
NZ711298A (en) 2013-03-14 2021-07-30 Therabiome Llc Targeted gastrointestinal tract delivery of probiotic organisms and/or therapeutic agents
MX2015011462A (es) 2013-03-14 2016-05-31 Jerome J Schentag Vesiculas colestosomicas para incorporacion de moleculas en quilomicrones.
CN106255508B (zh) * 2014-02-20 2020-07-07 瓦克萨特公司 用于小肠递送的制剂
WO2016089814A1 (en) 2014-12-02 2016-06-09 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated analogues of daclatasvir
WO2016200951A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Vaxart, Inc. Formulations for small intestinal delivery of rsv and norovirus antigens
CA2990230A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 University Of Southern California Compositions and methods for modified nutrient delivery
US10744070B2 (en) 2015-06-19 2020-08-18 University Of Southern California Enteral fast access tract platform system
US10653678B2 (en) 2016-04-11 2020-05-19 Genfit Methods of treatment for cholestatic and fibrotic diseases
US11400078B2 (en) * 2016-04-11 2022-08-02 Genfit Methods of treatment for cholestatic and fibrotic diseases
HUE060671T2 (hu) 2016-04-11 2023-04-28 Genfit Eljárás fibrotikus betegségek kezelésére
WO2017203367A2 (en) * 2016-05-22 2017-11-30 Volant Holdings Gmbh Diagnostics and methods for treatment of non-alcoholic hepatic steatosis and hepatic steatohepatitis, and prevention of complications thereof
US11040054B2 (en) 2016-11-14 2021-06-22 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Estrogen sensing through GPER1 regulates normal and malignant liver growth
SG11201906041QA (en) 2017-01-27 2019-08-27 Genfit Pharmaceutical compositions for combination therapy
MX2019010322A (es) 2017-03-13 2019-10-21 Genfit Composiciones farmaceuticas para el tratamiento combinado.
GB2571749A (en) * 2018-03-07 2019-09-11 Anabio Tech Limited A method inducing satiety in a mammal
WO2020120519A1 (en) 2018-12-10 2020-06-18 Aphaia Pharma Ag Combinatorial oral treatment of metabolic disorders through orchestrated release of enterokines
DK3666262T3 (da) 2018-12-10 2022-01-31 Aphaia Ip Ag Farmaceutiske orale doseringsformer til behandling af stofskifteforstyrrelser og lignende sygdomme ved orkestreret frigivelse af enterokiner
CN109568284B (zh) * 2018-12-29 2020-04-24 广东中润药物研发有限公司 一种替诺福韦艾拉酚胺肠溶片及其制备方法
CN110478357A (zh) * 2019-07-23 2019-11-22 哈尔滨医科大学 硝唑尼特及其体内代谢物在抗肥胖、降血脂、抗脂肪肝及抗动脉粥样硬化中的应用
TWI775313B (zh) 2020-02-18 2022-08-21 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
TW202322824A (zh) 2020-02-18 2023-06-16 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
JP7429799B2 (ja) 2020-02-18 2024-02-08 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗ウイルス化合物
BR112022025220A2 (pt) 2020-06-10 2023-03-07 Aphaia Ip Ag Composição farmacêutica e artigo farmacêutico
EP4323362A1 (en) 2021-04-16 2024-02-21 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing carbanucleosides using amides
US12116380B2 (en) 2021-08-18 2024-10-15 Gilead Sciences, Inc. Phospholipid compounds and methods of making and using the same
KR102698962B1 (ko) * 2022-09-01 2024-08-28 주식회사 제노포커스 수퍼옥시드 디스뮤타제를 발현하는 바실러스 종 균주, 바실러스 종 균주 포자 및/또는 수퍼옥시드 디스뮤타제 및 이의 섬유화 질환 예방 또는 치료용 용도

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007022518A2 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. New uses of glucoregulatory proteins
WO2010027498A2 (en) * 2008-09-03 2010-03-11 New Science Holdings, Llc Compositions and methods for inducing satiety and treating non-insulin dependent diabetes emillitus, pre-diabetic symptoms, insulin resistance and related disease states and conditions

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS51133489A (en) * 1975-05-14 1976-11-19 Tokyo Daigaku Process for producing microbial components of pseudomonas aeruginosa h aving antimicrobial and antitumor activities
US4544550A (en) 1982-10-05 1985-10-01 Rodolfo Almanzor Y Method for the treatment of diabetes
US5194464A (en) 1988-09-27 1993-03-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Enteric film and preparatoin thereof
US5769793A (en) 1989-09-08 1998-06-23 Steven M. Pincus System to determine a relative amount of patternness
US5120563A (en) * 1989-12-21 1992-06-09 The Procter & Gamble Company Food compositions containing reduced calorie fats and reduced calorie sugars
JPH07503615A (ja) * 1992-02-04 1995-04-20 カイロン　コーポレイション 肝炎療剤
US5322697A (en) 1992-05-28 1994-06-21 Meyer James H Composition and method for inducing satiety
US5976548A (en) 1994-11-08 1999-11-02 Viva America Marketing, Inc. Nutritional supplement composition and use
CN1194831A (zh) * 1997-04-01 1998-10-07 李春华 利巴韦林大输液系列制剂
BR9910505A (pt) * 1998-05-15 2001-01-02 Schering Corp Terapia de combinação compreendendo ribavirina e interferon alfa em pacientes cândidos de tratamento antiviral tendo infecção crÈnica por hepatite c
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
WO2001093683A1 (en) 2000-06-07 2001-12-13 Watson Pharmaceuticals, Inc. Treating smooth muscle hyperactivity with (r)-oxybutynin and (r)- desethyloxybutynin
WO2004000280A1 (en) 2002-04-29 2003-12-31 Shire Laboraties, Inc. Pharmaceutical formulations with improved bioavailability
US20040062778A1 (en) 2002-09-26 2004-04-01 Adi Shefer Surface dissolution and/or bulk erosion controlled release compositions and devices
EP1462116A1 (en) 2003-03-29 2004-09-29 Villitech SARL Composition for treating the gastrointestinal tract
WO2005110455A2 (en) 2004-05-13 2005-11-24 Intermune, Inc. Combination therapy for treating hepatitis virus infection
US7329419B2 (en) 2004-09-23 2008-02-12 Herbalife International, Inc. Herbal supplement to support weight loss
CN101027075A (zh) 2004-09-24 2007-08-29 默克公司 用于治疗肥胖的组合疗法
US20060093592A1 (en) 2004-10-04 2006-05-04 Nutracea Synbiotics
KR20080003933A (ko) * 2005-05-31 2008-01-08 노파르티스 아게 철이 발병에 관여하는 간질환의 치료
JP2007001945A (ja) 2005-06-24 2007-01-11 Tsuneo Ozeki 癌治療剤
CN101291685A (zh) * 2005-08-19 2008-10-22 安米林药品公司 治疗糖尿病和降低体重的毒蜥外泌肽
CN101547702B (zh) 2005-09-06 2016-06-22 奥拉姆德医药公司 用于口服给药蛋白质的方法和组合物
US8394845B2 (en) 2006-10-30 2013-03-12 Hanall Biopharma Co., Ltd. Method of using combination preparation comprising angiotensin-II-receptor blocker and HMG-CoA reductase inhibitor
CA2669094A1 (en) * 2006-11-08 2008-05-29 Novavax,Inc. Method of preparing solid dosage forms of multi-phasic pharmaceutical compositions
US7951789B2 (en) * 2006-12-28 2011-05-31 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US20070172525A1 (en) 2007-03-15 2007-07-26 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
NO2300031T3 (ja) 2008-05-05 2018-02-17
US9757346B2 (en) 2008-09-03 2017-09-12 Volant Holdings Gmbh Compositions and methods for treating insulin resistance and non-insulin dependent diabetes mellitus (type II diabetes)
WO2010045361A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Metabolex, Inc. Methods of reducing small, dense ldl particles
US9339480B2 (en) 2008-11-26 2016-05-17 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of obesity and diabetes
EP2396003B1 (en) * 2009-02-12 2013-04-17 ArQule, Inc. A composition comprising (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4h-pyrrolo [3,2,1-ij] quinolin-1-yl)-4-(1h-indol-3-yl) pyrrolidine-2, 5-dione in combination with sorafenib, sunitinib or erlotinib
WO2010102041A2 (en) 2009-03-04 2010-09-10 Meyer Nutriceuticals, Llc Composition and method for control of diabetes
RU2410108C1 (ru) 2009-08-03 2011-01-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Орловский государственный технический университет" (ОрелГТУ) Способ скармливания пробиотика поросятам-сосунам
US8999721B2 (en) 2009-10-23 2015-04-07 Therabrake, Inc. Method and system to provide personalized pharmaceutical compositions and dosages
US8367418B2 (en) 2009-10-23 2013-02-05 Therasyn Sensors, Inc. Method and system to provide personalized pharmaceutical compositions and dosages
US20130273154A1 (en) 2011-03-02 2013-10-17 Joseph M. Fayad Oral formulations Mimetic of Roux-en-Y gastric bypass actions on the ileal brake; Compositions, Methods of Treatment, Diagnostics and Systems for treatment of metabolic syndrome manifestations including insulin resistance, fatty liver disease, hpperlipidemia, and type 2 diabetes
US20140294951A1 (en) 2011-10-26 2014-10-02 Joseph M. Fayad Oral formulations mimetic of Roux-en-Y gastric bypass actions on the ileal brake; Compositions, methods of treatment, diagnostics and systems for treatment of metabolic syndrome manifestations including insulin resistance, fatty liver disease, hyperlipidemia, and T2D
AU2012223528A1 (en) 2011-03-02 2013-10-24 Joseph M. Fayad Compositions, methods of treatment and diagnostics for treatment of hepatic steatosis alone or in combination with a Hepatitis C virus infection
AU2013240289B2 (en) 2012-03-29 2018-01-25 Therabiome, Llc Gastrointestinal site-specific oral vaccination formulations active on the ileum and appendix
AU2014205553A1 (en) 2013-01-08 2015-07-09 Volant Holdings Gmbh Activation of the endogenous ileal brake hormone pathway for organ regeneration and related compositions, methods of treatment, diagnostics, and regulatory systems

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007022518A2 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. New uses of glucoregulatory proteins
WO2010027498A2 (en) * 2008-09-03 2010-03-11 New Science Holdings, Llc Compositions and methods for inducing satiety and treating non-insulin dependent diabetes emillitus, pre-diabetic symptoms, insulin resistance and related disease states and conditions

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
IRIKURA T, ET AL.: "Reduction of Fructose-induced Hypertriglyceridemia and Fatty Liver in Rats by 4-(4'-Chlorobenzyloxy)", AGRICULTURAL AND BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 48, no. 4, JPN6016050824, 1984, pages 977 - 983 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023089865A1 (ja) * 2021-11-16 2023-05-25 株式会社ハニック・ホワイトラボ 抗ウイルス剤

Also Published As

Publication number Publication date
WO2012118712A2 (en) 2012-09-07
AU2019201917A1 (en) 2019-04-11
US9730951B2 (en) 2017-08-15
KR102198749B1 (ko) 2021-01-06
CN110152000A (zh) 2019-08-23
KR20200006177A (ko) 2020-01-17
JP2014506928A (ja) 2014-03-20
BR112013022391A2 (pt) 2018-01-16
EP2680859B1 (en) 2022-04-27
JP2019123716A (ja) 2019-07-25
AU2017202713A1 (en) 2017-05-18
JP6253991B2 (ja) 2017-12-27
KR20140147657A (ko) 2014-12-30
CN103635196A (zh) 2014-03-12
EP2680859A2 (en) 2014-01-08
IL258450A (en) 2018-05-31
US20160279157A1 (en) 2016-09-29
KR20190060879A (ko) 2019-06-03
US20130337055A1 (en) 2013-12-19
EP2680859A4 (en) 2014-12-17
WO2012118712A3 (en) 2013-04-04
EA201391262A1 (ru) 2014-03-31
AU2012223528A8 (en) 2017-05-11
US9370528B2 (en) 2016-06-21
US20180125870A1 (en) 2018-05-10
US10245277B2 (en) 2019-04-02
IL228259B (en) 2019-05-30
KR20180118236A (ko) 2018-10-30
CN103635196B (zh) 2019-05-07
AU2012223528A1 (en) 2013-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6253991B2 (ja) 肝臓脂肪症単独又はｃ型肝炎ウイルス感染を伴った肝臓脂肪症の治療のための組成物、治療法及び診断法
US10624913B2 (en) Diagnostics and methods for treatment of non-alcoholic hepatic steatosis and hepatic steatohepatitis, and prevention of complications thereof
US20170014436A1 (en) Oral formulations Mimetic of Roux-en-Y gastric bypass actions on the ileal brake; Compositions, Methods of Treatment, Diagnostics and Systems for treatment of metabolic syndrome manifestations including insulin resistance, fatty liver disease, hyperlipidemia, and type 2 diabetes.
JP5719776B2 (ja) アンチセンス組成物およびその作製および使用
TWI566773B (zh) 用於治療ｃ型肝炎病毒之組合物
JP2017528431A (ja) 器官再生のための内因性回腸ブレーキホルモン経路の活性化、並びに関連する組成物、治療方法、診断、及び制御システム
WO2017203367A2 (en) Diagnostics and methods for treatment of non-alcoholic hepatic steatosis and hepatic steatohepatitis, and prevention of complications thereof
JP2014506928A5 (ja)
JP2017528499A (ja) 肝臓の疾患を治療するためのオメガ３脂肪酸とｓｇｌｔ−２阻害薬との併用剤
CN107635566A (zh) 治疗hbv感染的组合物和方法
US20190374505A1 (en) Methods and compositions for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis
US20220331392A1 (en) Larazotide formulations

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20180827

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20181115

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20190507