MX2011004077A - Metodos para reducir particulas de ldl densas, pequeñas. - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona métodos para incrementar el tamaño de partícula de LDL.

Description

MÉTODOS PARA REDUCIR PARTÍCULAS DE LDL DENSAS , PEQUEÑAS REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES DE PATENTES RELACIONADAS La presente solicitud de patente reclama el beneficio de prioridad a la solicitud de patente provisional de E.U.A. No. 61/106,483, presentada el 17 de octubre de 2008, que se incorpora para referencia para todos los propósitos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La relación casual entre niveles incrementados de colesterol de lipoproteina de baja densidad (LDL) y el riesgo de enfermedad cardiaca coronaria (CHD) ha sido bien establecida (Kanel, W.B. et al, Ann Intern Med, 74:1-12 (1971); 4? Trial 1994; Shepherd 1995; WOSCOPS Trial 1998; Sacks 1998; Pedersen 1998)). Sin embargo, desde hace tiempo se sabe que muchos individuos con colesterol de LDL elevado nunca experimentaron enfermedad arterial coronaria (CAD) , mientras que una porción significante de individuos con CAD prematura tienen niveles normales de colesterol LDL (Kanel, W.B., Am J Cardiol, 76:69C-77C (1995) ) .

Un factor de riesgo aterogénico adicional identificado en 1982 es el tamaño de partícula y densidad de LDL, que se puede usar para definir subclases de LDL específicas en sujetos individuales (Rrauss, R.M. and Burke, D.J., J Lipid Res, 23:97-104 (1982)). En el primer estudio de control de caso basado en la primera población para explorar esta hipótesis, una predominancia de tamaño, partículas de LDL densas (que definen el patrón B de LDL) se asocian con un incremento de 3 veces en el riesgo de infarto de miocardio (MI) Austin, MA. et al., JAMA, 260: 1917-21 (1988)). Posteriormente, estudios de control de caso grande encuentran que pacientes con CAD prematura tienen tamaño de partícula de LDL más pequeño que los controles (Campos, H. et al., Arterioscler Thromb, 12:187-95 (1992)) o partículas de LDL más densas y más pequeñas que los controles (Coresh, J. et al., J Lipid Res, 34:1687-97 (1993) . Un hombre con CAD provisto angiográficamente tiene concentraciones significantemente más altas de LDL densa, pequeña que el hombre comparable con CAD, con una relación extraña de 4.5 (p<0.01); la relación extraña es aún más alta (6.9, p<0.001) en el hombre con MI previo comparado con los controles saludables (Griffen, BA. et al, Atherosclerosis , 106:241-53 (1994).

Los encuentros significantes de estos estudios de control de caso unidos al patrón B de LDL (predominancia de LDL densa, pequeña) para el riesgo incrementado de CAD y MI han confirmado más recientemente en varios estudios prospectivos amplios que utilizan un diseño de control de caso anidado, que incluyen el estudio de salud médico (Stampfer, M.J. et al., JAMA, 276:882-8 (1996)), proyecto de cinco ciudades Stanford (Gardner, CD. et al, JAMA, 276:875-81 (1996)), y el estudio cardiovascular de Québec (Lamarche, B. et al., Circulation, 95:69-75 (1997)). Una predominancia de LDL densa, pequeña es fuertemente asociado con CAD, independientemente de factores de riesgo coronario tradicional (Austin, M.A. et al., JAMA, 260:1917-21 (1988); Austin, M.A. et al., Curr Opin Lipidol, 5:395-403 (1994); Stampfer, M.J. et al., JAMA, 276:882-8 (1996); Bjornheden, T. et al., Atherosclerosis , 123:43-56 (1996); Lamarche, B. et al, Circulation, 95:69-75 (1997); Koba, S. et al., Am Heart J, 144:1026-35 (2002); oon, J-Y et al., Cardiology, 108:282-289 (2007)). LDL densa, pequeña también ha mostrado que es un factor de riesgo significante para CAD prematuro en mujeres, independiente de la edad, estado menopáusico, fumadoras, hipertensión, diabetes y nivel de colesterol de LDL (Kamigaki, A.S. et al., Am J Epidemiol, 153 (10) : 939-45 (2001)). Tamaño de partícula de LDL pequeña también se han enlazado al riesgo de desarrollar aterosclerosis como se valora por la angiografía coronaria (Swinkels, D. . et al., Atherosclerosis, 77:59-67 (1989); Tornvall, P. et al., Atherosclerosis, 90:67-80 (1991); Tornvall, P. et al., Circulation, 88:2180-9 (1993); Rajman, I. et al., Atherosclerosis, 125:231-42 (1996)). Rajman, I. et al., Br J Pharmacol, 48: 125-33 (1999)). Terapias que disminuyen la cantidad de LDL densa, pequeña y/o incrementan el colesterol HDL se ha mostrado que reducen el riesgo de eventos cardiacos (The Coronary Drug Project Research Group, Clofibrate and niacin in coronary heart disease, JAMA, 231 :360-81 (1975); Marais, A.D., Curr Opin Lipidol, 11 :597-602 (2000); Otvos, J.D. et al., Atherosclerosis, 160:41-8 (2002).

La aterogenicidad de partículas de LDL densas, pequeñas parece que resultan de varios mecanismos potenciales, que incluyen susceptibilidad incrementada a oxidación; permeabilidad vascular incrementada; afinidad disminuida para (y por lo tanto, claridad por) el receptor de LDL; cambios de conformación en apo B dentro de partículas densas, pequeñas; la asociación clara de esta subfracción de LDL con resistencia a insulina/síndrome metabólico; y la asociación de este patrón de LDL con hipertrigliceridemia y niveles de colesterol de HDL bajos (Austin, M.A. and Edwards, K.L., Curr Opin Lipid, 7(3):167-71 (1996)). De manera adicional, la fracción de partículas de LDL densas, pequeñas está fuertemente correlacionada con niveles de lipoproteína (a) [Lp(a)] (Moon, J-Y et al., Cardiology, 108:282-289 (2007)), un factor de riesgo cardiovascular conocido (Dahlen, G.H. et al., Circulation, 74:758-65 (1986); Terres, W. et al., Circulation, 91 : 948-50 (1995); Hahnmann, H.W. et al., Atherosclerosis, 144:221-8 (1999); Uusimaa, P. et al., Heart Vessels, 16:37-41 (2002)). Lp(a) también se correlaciona con el nivel de fosfolípidos oxidados, que puedne jugar una función en la patofisiología de aterosclerosis (Tsimikas, S. et al., J Am Cell Cardiol, 41:360-70 (2003)).

Algunos fármacos disponibles actualmente incrementan significantemente el tamaño de partícula de LDL y disminuyen la densidad de partícula de LDL. La clase usada más ampliamente de agentes de disminución de lípido, las "estatinas" tienden a disminuir el tamaño de partícula de LDL e incrementa la densidad, probablemente debido a la sobre-regulación de receptores de LDL que tienen una afinidad más grande hacia partículas de LDL de baja densidad, grande (Rajman, I. et al., Br J Pharmacol, 48:125-33 (1999)). Sin embargo, tres clases de fármacos parecen reducir las partículas de LDL densas, pequeñas aterogénicas . Ácido nicotínico disminuye claramente LDL densa, pequeña ampliamente en virtud de reducir los niveles de triglicérido, con solamente reducciones modestas en diámetro de partícula de LDL en individuos con niveles normales de triglicéridos (Griffen, B.A. et al., Eur J Clin Invest, 22:383-90 (1992); Superko, H.R. and Krauss, R.M., Atherosclerosis , 95:69-76 (1992)). De manera similar, los fibratos disminuyen el nivel de partículas de LDL densas, pequeñas en pacientes con hiperlipidemia combinada (Tsai, M.Y. et al., Atherosclerosis, 95:35-42 (1992); Bruckert, E. et al., Atherosclerosis, 100:91-102 (1993); Yuan, J. et al., Atherosclerosis, 110:1-11 (1994)), pero no en pacientes con hipercolesterolemia pero niveles de triglicérido normales (Yuan, J. et al., Atherosclerosis, 110:1-11 (1994)). Finalmente, las tiazolodinodionas (TZD) han demostrado incrementos consistentes en tamaño de partícula de LDL y disminuciones en densidad de partícula de LDL, que parecen relacionadas con mejoramientos en sensibilidad a la insulina pero no reducciones en hipertrigliceridemia (Tack, C.J.J, et al., Diabetes care, 21 :796-9 (1998); Freed, M.I. et al., Am J Cardiol, 90:947-52 (2002); Winkler, K. et al., Diabetes Care, 26:2588-94 (2003); Shadid, S. et al., Atherosclerosis, 188:370-6 (2006)).

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona métodos para disminuir la cantidad de partículas de LDL densas, pequeñas en un humano que tiene el patrón de tamaño' de partícula de LDL I o B. En algunas modalidades, el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal, profármaco o isómero del mismo al humano en donde el patrón de tamaño de partícula de LDL se cambia después de la administración: del patrón I al patrón A, o del patrón B al patrón I o A.

En algunas modalidades, el humano tiene un menor nivel de partículas de LDL-III después de la etapa de administración en comparación con antes de la etapa de administración. En algunas modalidades, el humano tiene un menor nivel de partículas de LDL-IV después de la etapa de administración en comparación con antes de la etapa de administración .

En algunas modalidades, el compuesto es o una sal, profármaco o isómero del mismo.

En algunas modalidades, el compuesto es: o una sal, profármaco o isómero del mismo.

En algunas modalidades, el humano tiene un patrón A de tamaño de partícula de LDL después de 10 días (por ejemplo, después de 20 días, por ejemplo, entre 10-100, 10-1000 días) después de la etapa de administración. En algunas modalidades, el humano tiene un patrón 1 de tamaño de partícula de LDL después de 10 días (por ejemplo, después de 20 días, por ejemplo, entre 10-100, 10-1000 días) después de la etapa de administración. En algunas modalidades, el método comprende además la medición del diámetro de partícula de LDL del humano antes de la etapa de administración. En algunas modalidades, el método comprende además la medición del diámetro de partícula de LDL del humano después de la etapa de administración.

En algunas modalidades, el humano tiene un patrón B de tamaño de partícula de LDL antes de la etapa de administración. En algunas modalidades, el humano tiene un patrón I de tamaño de partícula de LDL antes de la etapa de administración .

En algunas modalidades, el humano tiene diabetes. En algunas modalidades, el humano es resistente a la insulina. En algunas modalidades, el humano no tiene diabetes. En algunas modalidades, el humano tiene aterosclerosis . En algunas modalidades, el humano tiene síndrome metabólico. En algunas modalidades, el humano tiene dislipidemia. En algunas modalidades, el humano no tiene aterosclerosis. En algunas modalidades, el humano no tiene diabetes. En algunas modalidades, el humano no es resistente a la insulina. En algunas modalidades, el humano no tiene síndrome metabólico. En algunas modalidades, el humano no tiene dislipidemia.

En algunas modalidades, niveles en la sangre de apolipoproteína B-100 se reducen por lo menos 5 o al menos 10% o al menos 15 % o al menos 20% después de 10 días (por ejemplo, después de 20 días, por ejemplo, entrel0-100, 10-1000 días) de la etapa de administración. En algunas modalidades, la absorción de colesterol se reduce por menos o al menosl0% o al menos 15% o al menos 20% después de 10 días (por ejemplo, después de 20 días, por ejemplo, entre 10-100, 10-1000 días) después de la etapa de administración. En algunas modalidades, la síntesis del colesterol se reduce al menos 5% o al menos 10% o al menos 15% o al menos 20% después de 10 días (por ejemplo, después de 20 días, por ejemplo, entre 10-100, 10-1000 días) la etapa de administración.

En algunas modalidades, los niveles en la sangre de colesterol LDL se reducen al menos 15% después de 10 días (por ejemplo, después de 20 días, por ejemplo, entre 10-100, 10-1000 días) de la etapa de administración. En algunas modalidades, los niveles en la sangre de triglicéridos se reducen al menos 20% después de 10 días (por ejemplo, después de 20 días, por ejemplo, 10-100, 10-1000 días) de la etapa de administración. En algunas modalidades, los niveles en la sangre de colesterol HDL se incrementan al menos 5% después de 10 días (por ejemplo, después de 20 días, por ejemplo, entre 10-100, 10-1000 dias) de la etapa de la administración.

La presente invención también proporciona métodos para reducir los triglicéridos y los niveles en la sangre de LDL en un humano que tiene patrón I o B de tamaño de partícula de LDL. En algunas modalidades, el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal, profármaco o isómero del mismo al humano en donde el patrón de tamaño de partícula de LDL se cambia después de la administración: del patrón I al patrón A; o del patrón B al patrón I o A.

En algunas modalidades, el compuesto es o una sal, profármaco o isómero del mismo.

En algunas modalidades, el compuesto es o una sal, profármaco o isómero del mismo.

En algunas modalidades, el método comprende además la administración de estatina al humano. En algunas modalidades, la estatina es atorvastatina .

La presente invención también proporciona métodos para identificar un individuo candidato para el tratamiento con un compuesto de fórmula I o una sal, profármaco o isómero del mismo. En algunas modalidades, el método comprende la medición del diámetro de partícula pico de LDL de un individuo, y la administración del compuesto al individuo si el individuo tiene un patrón de tamaño de partícula de LDL de patrón I o B.

En algunas modalidades, el individuo tiene un patrón de tamaño de partícula de LDL de patrón I y el compuesto se administra al individuo después de la etapa de medición. En algunas modalidades, el individuo tiene un patrón de tamaño de partícula de LDL de patrón B y el compuesto se administra al individuo después de la etapa de medición.

La presente invención también se provee para la cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal, profármaco o isómero del mismo, para su uso en un humano que tiene patrón I o B de tamaño de partícula de LDL, en donde la cantidad es suficiente para el cambio del patrón de tamaño de partícula de LDL de humano de patrón I a patrón A; o de patrón B a patrón I o A.

En algunas modalidades, el compuesto es o una sal, profármaco o isómero del mismo. o una sal, profármaco o isómero del mismo.

En algunas modalidades, la cantidad es suficiente para que el humano tenga un patrón A de tamaño de partícula de LDL después de 10 días de la etapa de administración. En algunas modalidades, el humano tiene un patrón B de tamaño de partícula de LDL antes de la etapa de administración. En algunas modalidades, el humano tiene un patrón I de tamaño de partícula de LDL antes de la etapa de administración.

En algunas modalidades, el compuesto se usa en un humano que tiene diabetes. En algunas modalidades, el compuesto se usa en un humano que es resistente a la insulina. En algunas modalidades, el compuesto se usa en un humano que tiene aterosclerosis . En algunas modalidades, el compuesto se usa en un humano que tiene el síndrome metabólico. En algunas modalidades, el compuesto se usa en un humano que tiene dislipidemia .

En algunas modalidades, la cantidad es suficiente para que los niveles en la sangre de apolipoproteína B-100 se reduzcan al menos un 10% después de 10 días de la etapa de administración.

En algunas modalidades, la cantidad es suficiente para que la absorción de colesterol se reduzca al menos un 5% después de 10 días de la etapa de administración.

En algunas modalidades, la cantidad es suficiente para que la síntesis de colesterol se reduzca al menos un 5% después de 10 días de la etapa de administración.

En algunas modalidades, la cantidad es suficiente para que la absorción de colesterol se reduzca al menos un 10% después de 10 días de la etapa de administración.

En algunas modalidades, la cantidad es suficiente para que la síntesis de colesterol se reduzca al menos un 10% después de 10 días de la etapa de administración.

En algunas modalidades, la cantidad es suficiente para que la absorción de colesterol se reduzca al menos en un 20% después de 10 días de la etapa de administración.

En algunas modalidades, la cantidad es suficiente para que la síntesis de colesterol se reduzca al menos un 20% después de 10 días de la etapa de administración.

En algunas modalidades, la cantidad es suficiente para que los niveles en la sangre de colesterol de LDL se reduzcan al menos un 15% después de 10 días de la etapa de administración .

En algunas modalidades, la cantidad es suficiente para que los niveles en la sangre de triglicéridos se reduzcan al menos un 20% después de 10 días de la etapa de administración .

En algunas modalidades, la cantidad es suficiente para que los niveles en la sangre de colesterol de HDL se incrementen al menos un 5% después de 10 días de la etapa de administración.

La presente invención también proporciona un método que comprende : a) analizar a un humano para el tamaño de partícula de LDL , y b) proporcionar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal, profármaco o isómero del mismo al humano si el humano tiene el patrón I o B de tamaño de partícula de LDL, en donde la cantidad es suficiente para cambiar el patrón de tamaño de partícula de LDL humano del patrón I al patrón A; o del patrón B al patrón I o A. "Proveer" como se usa en este contexto es no se destina a referirse a la administración, sino que incluye la formulación del fármaco al humano y/o proporciona al humano el compuesto (por ejemplo, en forma de pildora) que el humano puede consumir en ese momento o más tarde.

En algunas modalidades, el compuesto es o una sal, profármaco o isómero del mismo.

En algunas modalidades, el compuesto es: o una sal o profármaco del mismo.

En algunas modalidades, el método comprende además la medición del diámetro de partícula de LDL de humano después de la etapa de proveer y después de que el humano ha introducido el compuesto en el cuerpo humano.

En algunas modalidades, el humano tiene un patrón B de tamaño de partícula de LDL antes de la etapa de proveer. En algunas modalidades, el humano tiene un patrón I de tamaño de partícula de LDL antes de la etapa de proveer.

En algunas modalidades, el humano tiene diabetes. En algunas modalidades, el humano es resistente a la insulina. En algunas modalidades, el humano no tiene diabetes. En algunas modalidades, el humano tiene aterosclerosis . En algunas modalidades, el humano tiene síndrome metabólico. En algunas modalidades, el humano tiene dislipidemia .

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 ilustra el efecto del compuesto de fórmula II en el colesterol de LDL y apolipoproteína B-100.

La figura 2 ilustra el efecto del compuesto II en el patrón de LDL después de 21 días de tratamiento.

La figura 3 ilustra los cambios en la distribución de partícula de LDL como una función de la dosificación del compuesto II (determinado por AIM) .

Figura 4 ilustra el efecto del compuesto II el máximo diámetro de LDL después de 21 días de tratamiento.

La figura 5 ilustra el efecto del compuesto II después de 21 días en las subclases de partícula de LDL.

La figura 6 resume el efecto del compuesto II en varios componentes de la sangre en los sujetos obesos como se describe en el ejemplo.

La figura 7 ilustra el porcentaje de pacientes con patrón A de LDL después de varios regímenes de tratamiento.

La figura 8 muestra el porcentaje de pacientes con patrón B o I de LDL, después de varios regímenes de tratamiento.

La figura 9 ilustra la cantidad de lanosterol, desmosterol y latosterol (todos los intermediarios de colesterol) en sangre de individuos después de la administración del compuesto II.

La figura 10 ilustra el efecto del compuesto II en la absorción de colesterol en ratones después de la administración del compuesto II.

La figura 11 ilustra la absorción de fitosteroles en humanos después de la administración del compuesto II.

Definiciones "Diámetro de partícula de LDL" o "tamaño de partícula de LDL" se refiere al diámetro de las partículas de LDL en la sangre. Véase, por ejemplo, Krauss, RM, et al., J. Lipid. Res. 23:97-104 (1982); Shen, MMS, et al, J. Lipid. Res. 22:235-244 (1981) . Una variedad de métodos son conocidos para medir el tamaño de partícula de LDL, incluyendo pero sin limitarse a, electroforesis en gel de gradiente (GGE) y motilidad de ion de air (AIM) . Las partículas pueden clasificarse en base a su diámetro. Por ejemplo, las partículas de LDL se pueden dividir en cuatro categorías (I-IV), donde I es la partícula más grande y IV es la más pequeña. Utilizando el método de medición de AIM, LDL-I corresponde a las partículas de diámetro de 21.99-23.80 nm, LDL-II corresponde a las partículas de diámetro de 21.10-21.99 nm, LDL-III corresponde a las partículas de diámetro de 20.17-21.10 nm, y LDL-IV corresponde a las partículas de diámetro 18.00-20.17 nm. Véase por ejemplo, Berneis and Krauss, J. Lipid Res. 43:1363-1379 (2002).

En muchos individuos, un tamaño de partícula de LDL predomina (es decir, está presente en la cantidad más alta) en comparación con las partículas de LDL de otros tamaños. El tamaño de partícula de LDL predominante puede variar entre diferentes individuos. Partículas más pequeñas se consideran factores de riesgo para algunas enfermedades, incluyendo pero sin limitarse a enfermedad coronaria (véase, por ejemplo, Berneis y Krauss, J. Res. Lipid. 43:1363-1379 (2002)). Individuos con una partícula más pequeña de LDL predominante (menos de 25.75 nm como se mide con GGE) tienen "patrón B", que se asocian a un diagnóstico más pobre. Individuos con una partícula de LDL grande predominante (más de 26.34 nm como se mide por GGE tienen "patrón A") . Individuos con un tamaño de partícula predominante de LDL entre el patrón A y patrón B (es decir, un tamaño de partícula de LDL predominante de 25.75-26.34 nm, como se mide por GGE) son preferidas como que tienen "patrón I".

El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad del compuesto en cuestión que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, un sistema, animal o humano que está siendo buscado por el investigador, veterinario, médico u otro clínico. Una cantidad terapéuticamente efectiva incluye la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para el tratamiento de una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La cantidad terapéuticamente efectiva puede variar dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etcétera, del mamífero a ser tratado.

El término "resistencia a la insulina" puede definirse generalmente como un trastorno del metabolismo de glucosa. Más específicamente, la resistencia a la insulina puede ser definida como la capacidad disminuida de la insulina para ejercer su acción biológica a través de una amplia gama de concentraciones que producen menos del efecto biológico esperado (Véase, por ejemplo, Reaven, G. M., J. Basic & Clin.

Phys. & Pharm. (1998) 9: 387-406 and Flier, J. Ann Rev. Med. (1983) 34: 145-60). Personas resistentes a la insulina tienen una capacidad disminuida para metabolizar adecuadamente la glucosa. Manifestaciones de resistencia a la insulina incluyen la activación de insulina insuficiente de captación de glucosa, oxidación y almacenamiento en el músculo y la represión inadecuada de insulina de la lipólisis en el tejido adiposo y de la producción de glucosa y secreción en el hígado. Resistencia a la insulina puede causar o contribuir al síndrome de ovario poliquístico, tolerancia a la glucosa deteriorada (IGT), diabetes gestacional, hipertensión, obesidad, hipertrigliceridemia, aterosclerosis y una variedad de otros trastornos. Eventualmente, los individuos resistentes a la insulina pueden progresar a un punto donde se alcanza un estado diabético. La asociación de resistencia a la insulina con intolerancia a la glucosa, un incremento en triglicérido en plasma y una disminución en concentraciones de colesterol de lipoproteina de alta densidad, presión sanguínea alta, hiperuricemia, partículas de lipoproteina de baja densidad más densas, más pequeñas, y niveles de circulación más altos del inhibidor 1 activador de plaminógeno, se ha referido como "Síndrome X" (Véase, por ejemplo, Reaven, G. M., Physiol. Rev. (1995) 75: 473-486), también conocido como "síndrome metabólico" .

"Sensibilidad a la insulina" se refiere a la capacidad de una célula o tejido para responder a la insulina. Individuos que tienen resistencia a la insulina han reducido la sensibilidad a la insulina en comparación con individuos delgados sanos. Respuestas incluyen, por ejemplo, la captación de glucosa de una célula o tejido en respuesta a la estimulación de insulina. La sensibilidad se puede determinar en un organismo, tejido o nivel celular. Por ejemplo, los niveles de glucosa en sangre y orina después de una prueba de tolerancia a la glucosa son indicativos de la sensibilidad a la insulina. Otros métodos de medición de sensibilidad a la insulina incluyen, por ejemplo, la medición de captación de glucosa (Véase, por ejemplo, García de Herreros, A., and Birnbaum, M. J. J. Biol. Chem. 264, 19994-19999 (1989); Klip, A., Li, G . , and Logan, W.J. Am. J. Physiol. 247, E291-296 (1984)), medición de velocidad de infusión de glucosa (GINF) en tejido tal como el músculo esquelético (Véase, por ejemplo, Ludvik et al., J. Clin. Invest. 100:2354 (1997); Frías et al, Diabetes Care 23:64, (2000)) y medición de sensibilidad translocación de GLUT4 en respuesta a la insulina.

El término "diabetes mellitus" o "diabetes" significa una enfermedad o condición que se caracteriza generalmente por defectos metabólicos en la producción y utilización de la glucosa que resulta en la deficiencia para mantener niveles de azúcar en la sangre apropiados en el cuerpo. El resultado de estos defectos es glucosa sanguínea elevada, que se refiere como "hiperglucemia" . Dos formas principales de diabetes son diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2. Como se describe anteriormente, diabetes tipo 1 es generalmente el resultado de una deficiencia · absoluta de insulina, la hormona que regula la utilización de glucosa. La diabetes tipo 2 frecuentemente ocurre en el hecho de normal, o incluso niveles elevados de insulina y puede resultar de la incapacidad de los tejidos para responder apropiadamente a la insulina. La mayoría de pacientes diabéticos tipo 2 son resistentes a la insulina y tienen una deficiencia relativa de insulina, en que la secreción de insulina no puede compensar la resistencia de los tejidos periféricos para responder a la insulina. Además, muchos pero no todos los diabéticos tipo 2 son obesos. Otros tipos de trastornos de la homeostasis de la glucosa incluyen tolerancia a la glucosa deteriorada, que es un intermedio dé etapa metabólica entre la homeostasis de glucosa normal y diabetes, y diabetes mellitus gestacional, que es intolerancia a la glucosa en el' embarazo en mujeres sin historia previa de diabetes tipo 1 o tipo 2.

Los términos "obeso" y "obesidad" se refieren, según la Organización Mundial de la Salud, un índice de masa corporal (BMI) superior a 27.8 kg/m2 para hombres y 27.3 kg/m2 para las mujeres (BMI es igual a peso (kg) /altura (m2) . La obesidad está vinculada a una variedad de condiciones médicas que incluyen diabetes e hiperlipidemia . La obesidad es también un factor de riesgo conocido para el desarrollo de diabetes tipo 2 (Véase, por ejemplo, Barrett-Conner, E., Epidemol. Rev. (1989) 11: 172-181; and Knowler, et al., Am. J. Clin. Nutr. (1991) 53:1543-1551) .

A menos que se indique lo contrario, como se usa aquí y sin usarse solo o como parte de un grupo sustituyente, "alquilo" y "alcoxi" incluyen cadenas rectas y ramificadas que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, tal como Ci_6, C1-4, C3-8, C2-5, o cualquier otro intervalo, a menos que se indique de otra manera, incluyen radicales sustituidos y no sustituidos. Por ejemplo, radicales alquilo de C1-6 incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3- ( 2-metil ) butilo, 2-pentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, n-hexil, 2-hexilo y 2-metilpentilo . Radicales alcoxi se forman a partir de grupos alquilo de cadena recta o ramificada descritos previamente. "Alquilo" y "alcoxi" incluyen radicales no sustituidos o sustituidos con una o más sustituciones, tal como entre l y 5, l y 3, o 2 y 4 sustituyentes . Los sustitutos pueden ser el mismo (dihidroxi, dimetilo) , similares (cloro, fluoro) , o diferentes (clorobencilo o aminometil-sustituidos ) . Ejemplos de alquilo sustituido incluyen haloalquilo (tal como fluorometilo, clorometilo, difluorometilo, perclorometilo, 2 bromoetilo, trifluorometilo y 3-yodociclopentilo) , hidroxialquilo (tal como hidroximetilo, hidroxietilo, 2-hidroxipropilo) , aminoalquilo (tal como aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, y 2-aminopropilo) , alcoxilalquilo, nitroalquilo, alquilalquilo, cianoalquilo, fenilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo, fenoxialquilo, heteroariloxialquilo (tal como 2-piridiloxialquilo) , heterocicliloxi-alquilo (tal como 2-tetrahidropiranoxi-alquilo) , tioalquilalquilo (tal como MeS-alquilo) , tiofenilalquilo (como phS-alquilo) , carboxilalquilo, y asi sucesivamente. Un grupo diamino (alquilo C1-3) incluye seleccionar independientemente los grupos alquilo, para formar, por ejemplo, metilpropilamino e isopropilmetilamino, además de grupos dialquilamino que tienen dos del mismo grupo alquilo tal como dimetil amino o dietilamino.

El término "alquenilo" incluye radicales hidrocarburo de cadena recta o ramificada sustituidos opcionalmente como anteriormente con al menos un enlace doble carbono-carbono (sp2) . Alquenilos incluyen etenilo (o vinilo) , prop-l-enilo, prop-2-enilo (o alilo) , isopropenilo (o 1-metilvinilo) , but-1-enilo, but-2-enilo, butadienilos, pentenilos, hexa-2 , 4-dienilo, y asi sucesivamente. Los radicales de hidrocarburo que tienen una mezcla de enlaces dobles y enlaces triples, tal como 2-penteno-4-nilo, se agrupan como alquinilos aquí. Alquenilo incluye cicloalquenilo . Formas Cis y trans o (E) y (Z) se incluyen dentro de la invención. "Alquenilo" puede ser sustituido con una o más sustituciones, incluyendo pero sin limitarse a, cianoalquenilo y tioalquenilo .

El término "alquinilo" incluye radicales de hidrocarburo de cadena recta o ramificada opcionalmente sustituidos como anteriormente con al menos un enlace triple carbono-carbono (sp) . Alquinilos incluyen etinilo, propinilos, butinilos y pentinilos. Radicales de hidrocarburo que tienen una mezcla de enlaces dobles y enlaces triples, tal como 2-penten-4-inilo, se agrupan como alquinilos aquí. Alquinilo no incluye cicloalquinilo .

El término "Ac" como se usa aquí, utilizado solo o como parte de un grupo sustituyente, significa acetil (CH.3CO— ) · El término "halógeno" o "halo" incluyen yodo, bromo, cloro y fluoro.

Los términos "arilo" o "Ar" como se usan aqui se refieren a _ sistema de anillo hidrocarburo aromático no sustituido o sustituido tal como fenilo y naftilo. Cuando el grupo Ar o arilo es sustituido, puede tener de uno a tres sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquilo de Ci-Ce, alcoxi de Ci-Cs, alquilo de Ci-Cs fluorado (por ejemplo, trifluorometilo) , alcoxi de Ci-C8 fluorado, (por ejemplo, trifluorometoxi) , halógeno, ciano, alquilcarbonilo de Ci-Ce, como acetilo, carboxilo, hidroxi, amino, nitro, alquilamino de C1-C4 (es decir, -NH-alquilo C1-C4) , dialquilamino de C1-C4 (es decir, — - [alquilo Ci-C4]2 en donde los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes), o fenilo mono-, di- o tri-sustituido o no sustituido en donde los sustituyentes en el fenilo se seleccionan independientemente de alquilo de Ci-Cs, alcoxi de Ci-C8, alquilo de Ci-Cs fluorado, alcoxi de Ci-Cs fluorado, halógeno, ciano, acetilo, carboxilo, hidroxi, amino, nitro, alquilamino, dialquilamino o heteroarilo de cinco o seis miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S.

El término "heteroarilo" tal como se utiliza en este documento representa un sistema de anillo aromático monociclico o biciclico de cinco o seis miembros sustituidos o no sustituidos, estable que consiste de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S. El grupo heteroarilo se puede unir en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulta en la creación de una estructura estable. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, benzimidazolilo, benzisoxazolilo, benzofuranilo, benzopirazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, furanilo, furazanilo, furilo, imidazolilo, indolizinil indazolilo, indolinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, purinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, quinolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo o triazolilo. Cuando el grupo heteroarilo es sustituido, el grupo heteroarilo puede tener uno a tres sustituyentes, que incluyen pero no se limitan a, alquilo de Ci-Ce, halógeno, y arilo.

El término "heterociclilo" incluye anillos no aromáticos opcionalmente sustituidos que tienen átomos de carbono y al menos un heteroátomo (0, S, N) o radical de heteroátomo (S02, CO, CONH, C00) en el anillo. Un heterociclilo puede ser saturado, parcialmente saturado, aromático, con fusionado. Ejemplos de heterociclilo incluyen ciclohexilimino, imidazolidinilo, imidazolinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, piridilo, piranilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, y tienilo.

A menos que se indique lo contrario, heteroarilo y heterociclilo pueden tener una valencia que conecta con el resto de la molécula a través de un átomo de carbono, tal como 3-furilo o 2-imidazolilo, o a través de un heteroátomo, tal como N-piperidilo o 1-pirazolilo . Preferiblemente un heterociclilo monociclico tiene entre 5 y 7 átomos del anillo, o entre 5 y 6 átomos de anillo, puede tener entre 1 y 5 heteroátomos o radicales de heteroátomo en el anillo, y preferiblemente entre 1 y 3, o entre 1 y 2 heteroátomos o radicales de heteroátomo.

Heterociclilo y heteroarilo también incluyen fusionados, por ejemplo, biciclicos, anillos, tal como aquellos opcionalmente fusionados con un anillo aromáico de cinco o seis miembros carbociclico o heterociclico opcionalmente sustituido. Por ejemplo, "heteroarilo." incluye un anillo heteroaromático de seis miembros opcionalmente sustituido que contiene 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno fusionados con un anillo aromático carbociclico o heterociclico de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido. Dicho anillo aromático de cinco o seis miembros heterociclico fusionado con el anillo aromático de cinco o seis miembros puede contener 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno cuando este sea un anillo de seis miembros, o 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de oxigeno, nitrógeno o azufre cuando este sea un anillo se cinco miembros.

Se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable en un lugar particular en una molécula sea independiente de sus definiciones en otras partes de esa molécula. Se entiende que los sustituyentes y patrones de sustitución de los compuestos de esta invención se puedan seleccionar por una persona con experiencia en la técnica para proporcionar los compuestos que son químicamente estables y que pueden ser fácilmente sintetizados mediante técnicas conocidas en la técnica, así como aquellos métodos establecidos aquí.

Cuando radicales químicos se combinan, tal como en etoximetilo o feniletilo, el término se describe en la dirección de la periferia hasta el punto de conexión del resto de la molécula. Por ejemplo, etoximetilo es CH3CH2OCH2- y feniletilo es un grupo fenilo enlazado por -CH2CH2- con el resto de la molécula (y no un grupo fenilo enlazado a la molécula con un grupo CH3CH2 como un sustituyente en el fenilo) Cuando se usan paréntesis, indican una sustitución periférica.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION I. Introducción La presente invención se basa, en parte, por el descubrimiento sorprendente de que un agonista PPAR delta de la presente invención es efectivo en la disminución de la cantidad de partículas de LDL densas, pequeñas en la sangre en humanos. Cabe destacar, que casi todos los pacientes tratados con el compuesto muestran una distribución de partícula de LDL significativamente mejorada. De hecho, en un estudio inicial, tras el tratamiento con dosis de 100 ó 200 mg, todos los pacientes tratados con el compuesto tenían un patrón A de subclase de LDL (es decir, un diámetro de partícula de LDL pico de más de 263.4 Á) , mientras que antes del tratamiento, los pacientes son una mezcla de patrones A, I (entre 263.4 y 257.5 Á) y B (menos de 257.5 Á) . Además, los niveles de colesterol de LDL y apolipoproteína B-100 disminuyen en pacientes tratados con el compuesto, mientras que los niveles de HDL aumentan. En vista de estos datos, los compuestos de la invención encuentran beneficio particular en individuos que tienen un tamaño de partícula de LDL predominante (por ejemplo, patrón B o l).

II. Compuestos de la invención La presente invención se permite para métodos de reducción del número de partículas de LDL densas, pequeñas en un humano, así como los métodos de reducción de niveles de apolipoproteína B-100, colesterol de LDL y triglicéridos , aumentando los niveles de colesterol de HDL y la inhibición de la síntesis de colesterol y adsorción, como se describe aquí, utilizando un agonista de PPAR delta. Una amplia variedad de agonistas de PPAR delta son conocidos, incluyendo pero sin limitarse a, aquellos descritos a continuación.

Los compuestos que son conocidos por ser PPAR delta selectivos se conocen en la técnica, incluyendo, por ejemplo, el compuesto conocido como GW501516, por ejemplo, como se describe en WO 01/00603, y el compuesto conocido como L-165,041, por ejemplo, como se describe en solicitud de patente europea 28063 y en WO 97/28149.

Con excepción de L-165016 y GW501516, numerosos compuestos han sido reportados en, por ejemplo, WO2002100351, WO0200250048, WO0179197, WO0246154, WO0214291 y solicitud de patente japonesa No. 2001-354671 como agonistas con actividad relativamente alta al subtipo PPAR6. De manera adicional, Brown P J et al. reporta compuestos por ejemplo GW2433 (PJ Brown, et al, Chem. Biol. 909-918 (1997)).

Será apreciado que agonistas de PPAR delta se pueden identificar en los métodos de selección, incluyendo pero sin limitarse a los métodos descritos en la publicación de patente de E.U.A. No. 20070037882, y las referencias citadas aquí.

En algunas modalidades, la invención caracteriza agonistas de PPAR delta que son compuestos de fórmula (I) posterior: en donde: X se selecciona de un enlace covalente, S u O; Y es S u O; W representa un grupo seleccionado de =CH-, -CH=, -CH2-, -CH2-CH2, =CH-CH2, -CH2CH=, =CH-CH=, y -CH=CH; Z se selecciona de O, CH, y CH2 con la condición de que cuando Y sea O, Z sea O; Ri y R2 se seleccionan independientemente de H, alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, halo, y NRaRb en donde Ra y Rb son independientemente H o alquilo de Ci-3; R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, halo, ciano, hidroxi, acetilo, alquilo de C1-5, alcoxi de C1-4, y NRcRd en donde Rc y Rd son independientemente H o alquilo de C1-3, con la condición de que R3 y R4 no sean ambos H; R5 se selecciona de halo, fenilo, fenoxi, ( fenil ) alcoxi de C1-5, ( fenil ) alquilo de C1-5, heteroariloxi de C2-5, heteroaril C2_5-alcoxi C1-5, heterocicliloxi de C2-5, alquilo de C1-9, alcoxi de Ci-e, alquenilo de C2-9, alqueniloxi de C2-9, alquinilo de C2-9,' alquiniloxi de C2-9, cicloalquilo de C3-7, cicloalcoxi de C3-7, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7-alcoxi Ci-7, cicloalquiloxi C3-7-alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6~ alquilo Ci_6, alcoxi Ci-5-alcoxi C1-5, o cicloalquiloxi C3_7-alcoxi C1-7; R6 es H cuando W representa un grupo seleccionado de -CH=, -CH2-, -CH2-CH2, y -CH=CH, o R6 está ausente cuando W representa un grupo seleccionado del =CH-, =CH-CH2, y =CH-CH=; y n es 1 o 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Numerosos ejemplos de compuestos ejemplares dentro del alcance de la fórmula I, asi como las trayectorias sintéticas para la generación de dichos compuestos, se describen, por ejemplo, en la patente de E.U.A No. 7,301,050, que se incorpora para referencia. Por ejemplo, la presente invención incluye cada uno de los compuestos descritos en el cuadro 1 de la patente de E.U.A. No. 7,301,050.

En algunas modalidades, los compuestos utilizados en los métodos de la invención es el compuesto mostrado en la fórmula II: o una sal profármaco o isómero del mismo. En algunas modalidades el compuesto es o una sal profármaco o isómero del mismo.

Cuando los compuestos de acuerdo con esta invención tienen al menos un centro quiral, en consecuencia pueden existir como enantiómeros . Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir adicionalmente como diastereómeros . Debe ser entendido que todos los isómeros y mezclas de los mismos se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir como polimorfas y como tal están destinados a ser incluidos en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes, y dichos solvatos también se destinan a ser incluidos dentro del alcance de esta invención.

La invención proporciona los compuestos descritos y en estrecha relación, formas farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos, tales como sales, ésteres, amidas, hidratos o formas solvatadas de los mismos; formas enmascaradas o protegidas, y mezclas racémicas o formas ópticamente o enantioméricamente puras.

Las sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y amidas incluyen sales carboxilato (por ejemplo, alquilo de Ci-e, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclico no aromático) las sales de adición aminoacida, ésteres, amidas y están dentro de la relación beneficio/riesgo razonable, farmacológicamente efectivas y adecuadas para el contacto con los tejidos de pacientes sin toxicidad, irritación o reacción alérgica excesiva. Sales representativas incluyen bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactiobionato y laurilsulfonato . Estos pueden incluir cationes de metales alcalinos y alcalinotérreos tal como sodio, potasio, calcio y magnesio, asi como cationes de amonio no tóxico, amonio cuaternario, y amina como tetrametil amonio, metilamina, trimetilamina, y etilamina. Véase, por ejemplo, S. . Berge, et al., "Pharmaceutical Salts, " J. Pharm. Sci., 1977, 66:1 19, que se incorpora aquí para referencia. Amidas farmacéuticamente aceptables representativas de la invención incluyen los derivados de amoniaco, alquilaminas de Ci_6 primarias y di (alquil) aminas de Ci-6 secundarias. Aminas secundarias incluyen radicales de anillo heterociclico o heteroaromático de 5- o 6 miembros que contienen al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente entre 1 y 2 heteroátomos adicionales. Amidas preferidas son derivados de amoniaco, alquilaminas de Ci_3 primarias, y di (alquil ) aminas de C1-2. Esteres farmacéuticamente aceptables representativos de la invención incluyen alquilo de C1-7, cicloalquilo de Cs-?, fenilo, y fenil (alquil) ésteres de C1-6. En algunas modalidades, los ésteres son ésteres metílicos.

La invención también incluye compuestos descritos que tienen uno o más grupos funcionales (por ejemplo, amino o carboxilo) enmascarados por un grupo protector. Algunos de estos compuestos enmascarados o protegidos son farmacéuticamente aceptables, mientras que otros serán útiles como intermediarios. Intermediarios sintéticos y procesos (por ejemplo, como se describe en la patente de E.U.A. No. 7,301,050), y pequeñas modificaciones del mismo, también están dentro del alcance de la invención.

Grupos protectores hidroxilo La protección para el grupo hidroxilo incluye metil éteres, metil éteres sustituidos, etil éteres sustituidos, bencil éteres sustituidos, y silil éteres.

Metil éteres sustituidos Ejemplos de metil éteres sustituidos incluyen metioximetilo, metiltiometilo, t- butiltiometilo, ( fenildimetilsilil ) metoximetilo, benziloximetilo, p-metoxibenziloximetilo, ( 4-metoxifenoxi ) metilo, guaiacolmetilo, t-butoximetilo, 4- penteniloximetilo, siloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2, 2, 2-tricloroetoximetilo, bis (2- cloroetoxi) metilo, 2- (trimetilsilil) etoximetilo, tetrahidropiranilo, 3- bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo, 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, S,S-dioxido, 1- [ (2-cloro-4-metil) fenil] 4- metoxipiperidin-4-ilo, 1, 4-dioxan-2-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo y 2, 3, 3a, , 5, 6, 7, 7a-octahidro-7 , 8 , 8-trimetil-4 , 7-metanobenzofuran-2-ilo .

Etil éteres sustituidos Ejemplos de etil éteres sustituidos incluyen 1-etoxietilo, 1- (2-cloroetoxi) etilo, 1-metil-l-metoxietilo, 1-metil-l-benziloxietilo, l-metil-l-benziloxi-2-fluoroetilo, 2 , 2 , 2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2- ( fenilselenil ) etilo, t-butilo, alilo, p-clorofenilo, p-metoxifenilo, 2, 4-dinitrofenilo, y bencilo.

Bencil éteres sustituidos Ejemplos de bencil éteres sustituidos incluyen p-metoxibencilo, 3, 4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-halobencilo, 2, 6-diclorobencilo, p-cianobencilo, p-fenilbencilo, 2- y 4-picolilo, N-óxido de 3-metil-2-picolilo, difenilmetilo, p, p ' -dinitrobenzhidrilo, 5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo, alfa . -naftildifenilmetilo, p-metoxifenildifenilmetilo, di (p-metoxifenil) fenilmetilo, tri (p-metoxifenil ) metilo, 4- (41 -bromofenaciloxi) fenildifenilmetilo, 4, 4 ' , "-tris (4, 5-dicloroftalimidofenil) metilo, 4, ', 4"- tris ( levulinoiloxifenil) metilo, 4 , 4 ' , 4 "-tris (benzoiloxifenil)metilo, 3- (imidazol-1-ilmetil)bis (41 , 4 "dimetoxifenil ) metilo, 1, 1-bis (4-metoxifenil) -1' -pirenilmetilo, 9-antrilo, 9- (9-fenil) xantenilo, 9-(9-fenil-10-oxo) antrilo, 1 , 3-benzoditiolan-2-ilo, y S,S-dioxido de benzisotiazolilo .

Silil éteres Ejemplos de silil éteres incluyen trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetiltexilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribenzilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, y t-butilmetoxifenilsililo .

Esteres Además de éteres, un grupo hidroxilo se puede proteger como un éster. Ejemplos de ésteres incluyen formiato, benzoilformiato, acetato, cloroacetato, dicloroa'cetato, tricloroacetató, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, p-P-fenilacetato, 3-fenilpropionate, 4-oxopentanoato (levulinato) , 4 , 4- (etilenditio) pentanoato, pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato (mesitoato) .

Carbonatos Ejemplos de carbonatos incluyen metilo, 9-fluorenilmetilo, etilo, 2, 2, 2-tricloroetilo, 2- (trimetilsilil) etilo, 2- ( fenilsulfonil) etilo, 2- ( triflenilfosfonio) etilo, isobutilo, vinilo, alilo, p-nitrofenilo; bencilo, p-metoxibencilo, 3, 4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, S-benciltiocarbonato, 4-etoxi-l-naftilo, y metilditiocarbonato .

Escisión asistida Ejemplos de escisión asistida incluyen 2-iodobenzoato, 4-azidobutirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o- (dibromometil) benzoato, 2-formilbencenosulfonato, carbonato de 2- (metiltiometoxi) etilo, 4- (metiltiometoxi) butirato, y 2- (metiltiometoximetil) benzoato.

Esteres misceláneos Ejemplos de ásteres misceláneos incluyen 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2, 6-dicloro-4- (1, 1, 3, 3-tetrametilbutil) fenoxiacetato, 2,4-bis(l,l-dimetilpropil) fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato, (E) -2-metil-2-butenoato (tigloato) , o- (metoxicarbonil) benzoato, p-P-benzoato, a-naftoato, nitrato, N, , N ' , N * -tetrametilfosforodiamidato de alquilo, N-fenilcarbamato, borato, dimetilfosfinotioilo, y 2,4-dinitrofenilsulfenato .

Sulfonatos Ejemplos de sulfonatos incluyen sulfato, metanosulfonato (mesilato) , bencilsulfonato y tosilato.

Grupos protectores amino Protección para el grupo amino incluye carbamatos, amidas y grupos protectores -NH especiales.

Ejemplos de carbamatos incluyen carbamatos de metilo y etilo, carbamatos de etilo sustituido, carbamatos de escisión asistida, carbamatos de escisión fotolitica, derivados tipo urea y carbamatos misceláneos.

Carbamatos Ejemplos de carbamatos de metilo y etilo incluyen metilo y etilo, 9- fluorenilmetilo, 9- (2-sulfo) fluorenilmetilo, 9- (2, 7-dibromo) fluorenilmetilo, 2 , 7-di-t-butil- [ 9- ( 10 , 10-dioxo-10 , 10 , 10 , 10-tetrahidrotioxantil ) ] metilo, y 4-metoxifenacilo .

Etilo sustituido Ejemplos de carbamatos de etilo sustituido incluyen 2 , 2 , 2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-feniletilo, 1-(1-adamantil) -1-metiletilo, 1, l-dimetil-2-haloetilo, 1,1-dimetil-2 , 2-dibromoetilo, 1,1 -dimetil-2, 2 , 2-tricloroetilo, 1-metil-l- (4-bifenilil) etilo, 1- (3, 5-di-t-butilfenil) -1-metiletilo, 2- (2'- y 41-piridil) etilo, 2- (N, N-diciclohexilcarboxamido) etilo, t-butilo, 1-adamantilo, vinilo, alilo, 1-isopropilallilo, cinamilo, 4-nitrocinamilo, 8-quinolilo, N-hidroxipiperidinilo, alquilditio, bencilo, p-metoxibencilo, p-nitrobencilo, p-bromobencilo, p-clorobencilo, 2 , 4-diclorobencilo, 4-metilsulfinilbencilo, 9-antrilmetilo y difenilmetilo .

Escisión asistida Ejemplos de escisión asistida incluyen 2-metiltioetilo, 2-metilsulfoniletilo, 2- (p-toluenosulfonil) etilo, [2- (1, 3-ditianil) ]metilo, 4-metiltiofenilo, 2,4-dimetiltiofenilo, 2-fosfonioetilo, 2-trifenilfosfonioisopropilo, 1, l-dimetil-2-cianoetilo, m-cloro-p-aciloxibencilo, p- (dihidroxiboril) bencilo, 5-bencisoxazolilmetilo, y 2- ( trifluorometil ) -6-cromonilmetilo .

Escisión fotolitica Ejemplos de escisión fotolitica incluyen m-nitrofenilo, 3, 5-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, 3, 4-dimetoxi-6-nitrobencilo, y fenil (o-nitrofenil) metilo.

Derivados tipo urea Ejemplos de derivados de tipo urea incluyen derivado de fenotiazinil- ( 10 ) -carbonilo, N' -p-toluenosulfonilaminocarbonilo, y N' -fenilaminotiocarbonilo.

Carbamatos misceláneos Ejemplos de carbamatos misceláneos incluyen t-amilo, tiocarbamato de S-bencilo, p-cianobencilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, p-deciloxibencilo, diisopropilmetilo, 2, 2-dimetoxicarbonilvinilo, o-(N,N-dimetilcarboxamido) benzilo, 1, l-dimetil-3- (N, N-dimetilcarboxamido) propilo, 1, 1-dimetilpropinilo, di (2-piridil ) metilo, 2-furanilmetilo, 2-yodoetilo, isobornilo, isobutilo, isonicotinilo, p- (p ' -metoxifenilazo) bencilo, 1-metilciclobutilo, 1-metilciclohexilo, 1-metil-l- ciclopropilmetilo, 1-metil-l- ( 3 , 5-dimetoxifenil) etilo, 1-metil-1- (p-fenilazofenil) etilo, 1-metil-l-feniletilo, 1-metil-l- ( 4-piridil) etilo, fenilo, p- ( fenilazo) encilo, 2,4,6-tri-t-butilfenilo, 4- (trimetilamonio) bencilo, y 2, 4 , 6-trimetilbencilo.

Ejemplos de amidas incluyen: Amidas N-formilo, N-acetilo, N-cloroacetilo, N-tricloroacetilo, N-trifluoroacetilo, N-fenilacetilo, N-3-fenilpropionilo, N-picolinoilo, ?-3-piridilcarboxamida, derivado de N-benzoilfenilalanila, N-benzoilo, N-p-fenilbenzoilo .

Escisión asistida N-o-nitrofenilacetilo, N-o-nitrofenoxiacetilo, N-acetoacetilo, ( ' -ditiobenciloxicarbonilamino) acetilo, N-3- (p-hidroxifenil) propionilo, N-3- (o-nitrofenil ) propionilo, N-2-metil-2- (o-nitrofenoxi) propionilo, N-2-metil-2- (o-fenilazofenoxi) propionilo, ?-4-clorobutirilo, N-3-metil-3-nitrobutirilo, N-o-nitrocinamoilo, derivado de N-acetilmetionina, N-o-nitrobenzoilo, N-o-(benzoiloximetil) benzoilo, y 4 , 5-difenil-3-oxazolin-2-ona .

Derivados de imida cíclica N-ftalimida, N-ditiasuccinoilo, N-2 , 3-difenilmaleoilo, N-2 , 5-dimetilpirrolilo, aducto de N-1,1,4,4-tetrametildisililazaciclopentano, 1, 3- imetil- l, 3 , 5-triazaciclohexan-2-ona 5-substituida, 1, 3-dibencil-l, 3 , 5- triazaciclohexan-2-ona 5 sustituida, y 3, 5-dinitro-4-piridonilo 1-sustituido .

Grupos protectores -NH especiales Ejemplos de grupos protectores NH especiales incluyen: N-alquil y N-aril aminas N-metilo, N-alilo, N- [2- (trimetilsilil) etoxi] metilo, ?-3-acetoxipropilo, N- ( l-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-pirrolin-3-il), sales de amonio cuaternario, N-bencilo, N-di(4-metoxifenil ) metilo, ?-5-dibenzosuberilo, N-trifenilmetilo, N-(4metoxifenil) difenilmetilo, ?-9-fenilfluorenilo, N-2,7-dicloro-9- fluorenilmetileno, N-ferrocenilmetilo, y N-óxido de ?-2-picolilamina .

Derivados de imina N-l , 1-dimetiltiometileno, N-bencilideno, N-p-metoxibencilideno, N-difenilmetileno, N-[(2-piridil)mesitil]metileno, y N- (N 1 , N ' -dimetilaminometileno ) .

Protección para el grupo carboxilo Esteres Ejemplos de ásteres incluyen formiato, benzoilformiato, acetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, fenoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, benzoato.

Esteres metílicos sustituidos Ejemplos de ésteres metílicos sustituidos incluyen 9-fluorenilmetilo, metoximetilo, metiltiometilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, metoxietoximetilo, 2- ( trimetilsilil ) etoximetilo, benciloximetilo, fenacilo, p-bromofenacilo, . alfa . -metilfenacilo, p-metoxifenacilo, carboxamidometilo, y N-ftalimidometilo .

Esteres etílicos 2-sustituidos Ejemplos de ésteres etílicos sustituidos incluyen 2, 2, 2-tricloroetilo, 2-haloetilo, ( . omega . -cloroalquilo, 2-( trimetilsilil) etilo, 2-metiltioetilo, 1, 3-ditianil-2-metilo, 2- (p-nitrofenilsulfenil) etilo, 2- (p-toluenosulfonil) etilo, 2- (21 -piridil) etilo, 2- (difenilfosfino) etilo, 1-metil-l-feniletilo, t-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alilo, 3-buten-l-ilo, 4- (trimetilsilil) -2-buten-l-ilo, cinamilo, .alfa.-metilcinamilo, fenilo, p- (metilmercapto) fenilo y bencilo. Ésteres bencílicos sustituidos Ejemplos de ésteres bencílicos sustituidos incluyen trifenilmetilo, difenilmetilo, bis (o-nitrofenil) metilo, 9-antrilmetilo, 2- ( 9, 10-dioxo) antrilmetilo, 5-dibenzosuberilo, 1-pirenilmetilo, 2- (trifluorometil) -6-cromilmetilo, 2,4,6-trimetilbencilo, p-bromobencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo, 2, 6-dimetoxibencilo, 4- (metilsulf i'nil) bencilo, 4-sulfobencilo, piperonilo, 4-picolilo y p-P-bencilo. Ésteres silílicos Ejemplos de ésteres silílicos incluyen trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, i- propildimetilsililo, fenildimetilsililo y di-t-butilmetilsililo . Ésteres activados Ejemplos de ásteres activados incluyen tioles.

Derivados misceláneos Ejemplos de derivados misceláneos incluyen oxazoles, 2-alquil-l, 3-oxazolinas, 4-alquil-5-oxo-l , 3-oxazolidinas , 5-alquil-4-oxo-l, 3-dioxolanos , ésteres orto, groupo fenilo y complejo de pentaaminocobalto ( III) . Ésteres estanílicos Ejemplos de ésteres estanílicos incluyen trietilestanilo y tri-n-butilestanilo .

Métodos para sintetizar los compuestos de fórmula I se han descrito previamente, por ejemplo, en la patente de E.U.A. No. 7,301,050.

III. Poblaciones de paciente Como se demuestra en los datos proporcionados aquí, ciertas clases de individuos obtienen un beneficio particular significante para recibir un agonista de PPAR delta tal como aquellos expuestos en la fórmula I y como se describe en este documento. Aquellos que derivan un beneficio significante particular incluyen aquellos individuos con una partícula de LDL predominante que es pequeña (por ejemplo, patrón B o l), aquellos con un nivel sanguíneo de apolipoproteína B-100 alto y/o aquellos con niveles de triglicéridos y/o colesterol altos. Como se muestra en los datos presentados aquí, sorpresivamente se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son efectivos en el tratamiento de cada uno de los factores de riesgo mencionados anteriormente, es decir, al disminuir considerablemente la cantidad de partículas de LDL pequeñas, reducir niveles en la sangre de apolipoproteína B-I00, colesterol de LDL y triglicéridos , elevar los niveles en la sangre de colesterol de HDL, y bloquear la síntesis y absorción de colesterol.

En consecuencia, en algunas modalidades, un compuesto de la presente invención se administra a un individuo que tiene un tamaño de partícula de LDL predominante de patrón B o patrón I . En algunas modalidades, un compuesto de la invención (por ejemplo, el compuesto de fórmula II) se administra a un individuo que tiene un tamaño dé partícula de LDL predominante de menos de 26.34 nm, medida por GGE, y opcionalmente, cambia el tamaño de partícula LDL predominante en el individuo a un tamaño mayor de 26.34nm medido por GGE. En algunas modalidades, un compuesto de la presente invención (por ejemplo, el compuesto de fórmula II) se administra a un individuo que tiene un tamaño de partícula de LDL predominante de menos de 25.75 nm, medida por GGE, y opcionalmente, cambiar el tamaño de partícula de LDL predominante en el individuo a un tamaño mayor de 25.75 nm, y opcionalmente mayor de 26.34 nm, medida por GGE.

En algunas modalidades, un compuesto de la presente invención (por ejemplo, el compuesto de fórmula II) se administra a un individuo que tiene un tamaño de partícula de LDL predominante de menos 212.0 nm, medido por AIM, y opcionalmente cambia el tamaño de partícula de LDL predominante en el individuo a un tamaño mayor de 212.0 nm medido por AIM. En algunas modalidades, un compuesto de la presente invención (por ejemplo, el compuesto de fórmula II) se administra a un individuo que tiene un tamaño de partícula de LDL predominante de menos de 208.8 nm, medido por AIM, y opcionalmente cambia el tamaño de partícula de LDL predominante en el individuo a un tamaño mayor de 208.8 nm, y opcionalmente mayor de 212.0 nm medido por AIM.

En algunas modalidades, un compuesto de la presente invención (por ejemplo, el compuesto de fórmula II) se administra a un individuo que tiene una partícula de LDL-III predominante medido por AIM. En algunas modalidades, un compuesto de la presente invención (por ejemplo, el compuesto de fórmula II) se administra a un individuo que tiene una partícula de LDL-IV predominante como medida por AIM.

En algunas modalidades, un compuesto de la presente invención se administra a un individuo que tiene un nivel de apolipoproteína B-100 (por ejemplo, nivel de sangre) de al menos 130 mg/dl, por ejemplo, al menos 150 mg/dl o 175 mg/dl, opcionalmente también tiene un patrón B o I de tamaño de partícula de LDL. En algunas modalidades, un compuesto de la presente invención se administra a un individuo que tiene un nivel de apolipoproteína B-100 de al menos 130 mg/dl en una cantidad y frecuencia suficiente para reducir el nivel de apolipoproteína B-100, por ejemplo, de más de 130 mg/dl a debajo de 130 mg/dl en un periodo de tiempo (por ejemplo, 10, 20, 40, 70, 100 o más días) y/o mantener un nivel de apolipoproteína B-100 objetivo deseado, por ejemplo, debajo de 130 mg/dl, debajo de 120 mg/dl, debajo de 100 mg/dl, etc.

En algunas modalidades, un compuesto de la presente invención se administra a un individuo que tiene un nivel de colesterol no-HDL (por ejemplo, nivel de la sangre) de al menos 130 mg/dl, por ejemplo, al menos 150 mg/dl, opcionalmente también que tiene un patrón B o I de tamaño de partícula de LDL. En algunas modalidades, un compuesto de la presente invención se administra a un individuo que tiene un nivel de colesterol no-HDL de al menos 130 mg/dl en una cantidad y frecuencia suficiente para reducir el nivel de colesterol no-HDL, por ejemplo, de más de 130 mg/dl a debajo de 130 mg/dL, durante un período de tiempo (por ejemplo, 10, 20, 40, 70, 100 o más días) y/o mantener un nivel de colesterol de no-HDL objetivo deseado, por ejemplo, debajo de 130 mg / di.

En algunas modalidades, un compuesto de la presente invención se administra a un individuo que tiene un nivel de colesterol de LDL (por ejemplo, un nivel de colesterol en sangre en ayunas) de al menos 130 mg/dl, por ejemplo, al menos 150 mg/dl, opcionalmente también tiene un patrón B o I de tamaño de partícula de LDL. En algunas modalidades, un compuesto de la presente invención se administra a un individuo que tiene un nivel de colesterol de al menos 130 mg/dl en una cantidad y frecuencia suficiente para reducir el nivel de colesterol, por ejemplo, de más de 130 mg/dl a debajo de 110 mg/dl, durante un periodo de tiempo (por ejemplo, 10, 20, 40, 70, 100 o más días) y/o para mantener un nivel de colesterol objetivo deseado, por ejemplo, debajo de 110 mg/dl .

En algunas modalidades, un compuesto de la presente invención se administra a un individuo que tiene síndrome metabólico, opcionalmente también tiene un patrón B o I de tamaño de partícula de LDL. El síndrome metabólico se caracteriza por un grupo de factores de riesgo metabólicos en una persona. Estos incluyen: (a) obesidad abdominal (tejido adiposo excesivo y alrededor del abdomen) , (b) dislipidemia aterogénica (trastornos de grasa en la sangre - triglicéridos altos, colesterol de HDL bajo y colesterol de LDL alto - que fomenta la acumulación de placa en las paredes arteriales) ; (c) presión sanguínea elevada; (d) resistencia a la insulina o intolerancia a la glucosa (el cuerpo no puede usar correctamente la insulina o azúcar en la sangre) , (e) estado protrombótico (por ejemplo, el fibrinógeno alto o inhibidor de activador del plasminógeno-1 en la sangre), y (f) estado pro-inflamatorio (por ejemplo, proteína C-reactiva elevada en la sangre) En algunas modalidades, un compuesto de la presente invención se administra a un individuo que tiene diabetes o que es resistente a la insulina, opcionalmente también tiene un patrón B o I de tamaño de partícula de LDL, y/o un nivel de colesterol no-HDL mayor o igual a 130 mg / di.

En algunas modalidades, un compuesto de la presente invención se administra a un individuo que tiene aterosclerosis, opcionalmente también tiene un patrón B o I de tamaño de partícula de LDL. En algunas modalidades, un compuesto de la presente invención se administra a un individuo que no tiene aterosclerosis, pero opcionalmente tiene patrón B o I de tamaño de partícula de LDL.

En algunas modalidades, un individuo (por ejemplo, un humano) se analiza para el tamaño de partícula de LDL, nivel de apolipoproteína B-I00, nivel de colesterol de LDL, nivel de triglicéridos , resistencia a la insulina, y/o tolerancia a la glucosa antes, durante un curso de tratamiento, y/o después de la administración de un compuesto de la presente invención. Estas pruebas son útiles, por ejemplo, para identificar inicialmente individuos derivarán un beneficio máximo de los compuestos, así como para monitorear la eficacia del tratamiento y opcionalmente, para determinar que el tratamiento se puede mejorar por un tratamiento modificado o alternativo. Así, en algunas realizaciones, el tratamiento del individuo se cambia después de la determinación del tamaño de partícula de LDL, nivel de apolipoproteína B-100, nivel de colesterol de LDL, nivel de triglicéridos, resistencia a la insulina, y/o tolerancia a la glucosa.

La medición de los niveles en la sangre de apolipoproteina B-100, colesterol de LDL, nivel de triglicéridos , tamaño de partícula de LDL u otros factores de la sangre se determinan generalmente a partir de una muestra de sangre de un individuo en ayunas.

Dos métodos ejemplares para determinar el tamaño de partícula de LDL incluyen métodos de electroforesis en gel de gradiente (GGE) y motilidad de ion de aire (AIM) . Si bien se cree que los dos métodos producen sustancialmente los mismos resultados, en la medida en que existe una diferencia entre los dos métodos, AIM se debe usar para determinar el tamaño de partícula de LDL a menos que se indique de otra manera. GGE se describe en Krauss and Burke, J Lipid Res. 23:97-104 (1982) y La Belle, et ah, J. Lipid Res.38 690-700 (1997). AIM se describe en Caulfield, et ah, Clin. Chem. 54:1307-1316 (2008).

IV. Formulaciones y administración De acuerdo con la presente invención, una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista de PPAR delta (por ejemplo, un compuesto de fórmula I) se puede utilizar para, por ejemplo, disminuir la cantidad de partículas de LDL pequeñas, reducir los niveles en la sangre de apolipoproteina B-100, reducir los niveles en la sangre de colesterol de LDL, reducir los niveles de triglicéridos, elevar los niveles de colesterol de HDL, y/o reducir la síntesis y/o absorción de colesterol como se describe en este documento.

Las composiciones de la invención pueden incluir compuestos de fórmula (I), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o un precursor hidrolisable del mismo. En algunas modalidades, el compuesto se mezcla con portadores o excipiente (s) adecuados en una cantidad terapéuticamente efectiva .

Los compuestos de fórmula (I) que se utilizan en los métodos de la presente invención se pueden incorporar en una variedad de formulaciones para la administración terapéutica. Más particularmente, los agonistas de PPAR delta, incluyendo los compuestos de fórmula (I), se pueden formular en composiciones farmacéuticas por combinación con portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables apropiados y se pueden formular en preparaciones en formas sólida, semisólida, liquida o gaseosa, tales como tabletas, cápsulas, pildoras, polvos, granulados, grageas, geles, pastas, ungüentos, soluciones, supositorios, inyecciones, inhalantes y aerosoles. Como tal, la administración de los compuestos se puede lograr de varias maneras, incluyendo administración oral, bucal, rectal, parenteral, intraperitoneal, intradérmica, transdérmica, intratraqueal . Además, el compuesto se puede administrar en un depósito o formulación de liberación sostenida. Además, los compuestos se pueden administrar en un liposoma.

Los compuestos de fórmula (I) pueden ser formulados con excipientes, diluyentes o portadores comunes y comprimidos en tabletas o formulados como elixires o soluciones para la administración oral conveniente o se administran por via intramuscular o intravenosa. Los compuestos se pueden administrar via transdérmica y se pueden formular como formas de liberación sostenida y lo similar. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar por separado, en combinación uno con otro o se pueden usar en combinación con otros compuestos conocidos .

Formulaciones adecuadas para su uso en la presente invención se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company (1985) Filadelfia, Pa., 17a ed. ) , que se incorpora aqui para referencia. Además, para una breve revisión de los métodos para el suministro de fármacos, véase, Langer, Science (1990) 249:1527-1533, que se incorpora aqui para referencia. Las composiciones farmacéuticas descritas aqui se pueden fabricar de una manera que es conocida por aquellos de experiencia en la técnica, es decir, por medio de procesos convencionales de mezclado, disolución, granulación, elaboración de grageas, levigación, emulsionamiento, encapsulado, atropamiento o liofilización . Los siguientes métodos y excipientes son simplemente ejemplares y no son de ninguna manera limitantes.

Para inyección, los compuestos se pueden formular en preparaciones de disolución, suspensión o emulsión en un solvente acuoso o no acuoso, tal como aceites vegetales u otros similares, glicéridos de ácidos alifáticos sintéticos, ásteres de ácidos alifáticos superiores o propilenglicol, y si se desea, con aditivos convencionales tales como solubilizantes, agentes isotónicos, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, estabilizadores y conservadores. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención se pueden formular en soluciones acuosas, por ejemplo, en reguladores de pH fisiológicamente compatibles tal como la solución de Hanks, solución de Ringer o regulador de pH de salina fisiológica. Para administración transmucosal, penetrantes adecuados para la barrera a ser permeada se usan en la formulación. Dichos penetrantes son generalmente conocidos en la técnica.

Para administración oral, los compuestos de fórmula (I) se pueden formular fácilmente mediante la combinación de portadores farmacéuticamente aceptables que son bien conocidos en la técnica. Tales portadores permiten que los compuestos sean formulados como tabletas, pildoras, grageas, cápsulas, emulsiones, suspensiones lipofilicas e hidrófilas, líquidos, geles, jarabes, lechadas, suspensiones y lo similar, para la ingestión oral de un paciente a ser tratado. Preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener al mezclar los compuestos con un excipiente sólido, moliendo opcionalmente una mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir auxiliares adecuados, si se desea, para obtener tabletas o núcleos de grageas. Excipientes adecuados son, en particular, sustancias de relleno, tales como azúcares, que incluyen lactosa, sucrosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa, tal como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona (PVP) . Si se desea, agentes de desintegración se pueden añadir, tal como polivinilpirrolidona entrelazada, agar o ácido alginico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio.

Núcleos de grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados. Para este propósito, las soluciones concentradas de azúcar se puede usar, que opcionalmente pueden contener goma árabiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, las soluciones de laca y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes. Colorantes o pigmentos se pueden añadir a los recubrimientos de tabletas o grageas para la identificación o para caracterizar las diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo.

Preparaciones farmacéuticas que se pueden usar oralmente incluyen cápsulas duras de gelatina, asi como cápsulas blandas, selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener los ingredientes activos en mezcla con sustancia de relleno como la lactosa, aglutinantes tal como almidones y/o lubricantes tal como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En cápsulas blandas, los compuestos activos se pueden disolver o suspender en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, estabilizadores pueden ser agregados. Todas las formulaciones para la administración oral deben ser en dosis adecuadas para dicha administración.

Para administración bucal, las composiciones pueden adoptar la forma de tabletas o pastillas formuladas de manera convencional .

Para administración por inhalación, los compuestos para el uso de acuerdo con la presente invención son convenientemente suministrados en forma de una presentación de rociado en aerosol en empaques presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado o libre de propelente, inhaladores de polvo seco. En el caso de un aerosol presurizado la unidad de dosificación se puede determinar al proporcionar una válvula para suminstrar una cantidad medida. Cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina para el uso en un inhalador o insuflador se pueden formular conteniendo una mezcla en polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.

Los compuestos se pueden formular para administración parenteral por inyección, por ejemplo, por inyección de bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en contenedores multidosis, con un conservador añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos y pueden contener agentes formuladores tal como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión.

Formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Adicionalmente, las suspensiones de los compuestos activos se pueden preparar como suspensiones inyectables aceitosas adecuadas. Solventes lipofílicos o vehículos adecuados incluyen aceites grasos tal como aceite de sésamo o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tal como oleato de etilo o triglicéridos o liposomas. Suspensiones de inyección acuosas pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tal como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores adecuados o agentes que incrementan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de las soluciones altamente concentradas. De manera alternativa, el ingrediente activo puede ser en forma de polvo para la constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes de su uso.

Los compuestos también se pueden formular en composiciones rectales tal como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen las bases convencionales de supositorios, tal como manteca de cacao, carboceras, polietilenglicoles u otros glicéridos, todos los cuales se funden a la temperatura del cuerpo, sin embargo, se solidifican a temperatura ambiente.

Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos también se pueden formular como una preparación de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada se pueden administrar por la implantación (por ejemplo por subcutáneamente o intramuscular) o por inyección intramuscular. Asi, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal muy poco soluble.

De manera alternativa, otros tipos de suministro de compuestos farmacéuticos hidrófobos se pueden emplear. Liposomas y emulsiones son ejemplos bien conocidos de los vehículos de suministro o portadores para fármacos hidrófobos. En una modalidad preferida actualmente, circulación larga, es decir, liposomas sigilo se pueden emplear. Dichos liposomas son generalmente descritos en Woodle, et al., Pat . De E.U.A. No. 5,013,556. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por medios de liberación controlada y/o dispositivos de suministro, tal como los descritos en Pat. de E.U.A. No. 3,845,770, 3,916,899, 3,536,809, 3,598,123 y 4, 008, 719.

Ciertos solventes orgánicos como el dimetilsulfóxido (DMSO) también pueden ser empleados, aunque por lo general a costa de una mayor toxicidad. De manera adicional, los compuestos se pueden suministrar usando una liberación sostenida, tal como matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el agente terapéutico. Varios tipos de materiales de liberación sostenida se han establecido y son bien conocidos por aquellos de experiencia en la técnica. Cápsulas de liberación sostenida pueden, dependiendo de su naturaleza química, liberar los compuestos durante algunas horas hasta más de 100 días.

Las composiciones farmacéuticas pueden comprender también portadores o excipientes en fase de gel adecuados. Ejemplos de tales portadores o excipientes incluyen, pero no se limitan a carbonato de calcio, fosfato de calcio, azúcares diversos, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros tal como el polietilenglicol.

Composiciones farmacéuticas adecuadas para el uso en la presente invención incluyen composiciones en donde los ingredientes activos están contenidos en una cantidad terapéuticamente efectiva. La cantidad de composición administrada será, por supuesto, dependiente del sujeto a ser tratado, en el peso del sujeto, la severidad de la aflicción, la forma de administración y el juicio del médico que prescribe. Determinación de una cantidad efectiva también dentro de la capacidad de la persona con experiencia en la técnica, especialmente en vista de la descripción detallada provista aqui .

Para cualquier compuesto utilizado en el método de la presente invención, una dosis terapéuticamente efectiva se puede estimar inicialmente a partir de ensayos de cultivos celulares o modelos animales.

Además, la toxicidad y eficacia terapéutica de los compuestos descritos en este documento se pueden determinar mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o en animales experimentales, por ejemplo, al determinar la DL50 (la dosis letal para el 50% de la población) y la ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva en el 50% de la población) . La relación de dosis entre el efecto tóxico y terapéutico es el índice terapéutico y se puede expresar como la relación entre la DL50 y DE50- Compuestos que presentan altos índices terapéuticos sé prefieren generalmente. Los datos obtenidos de estos ensayos de cultivos celulares y estudios en animales se pueden usar en la formulación de un intervalo de dosis que no es tóxico para el uso en humanos. La dosificación de estos compuestos se encuentra preferentemente dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen la ED50 con poca o ninguna toxicidad. La dosis puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada y la via de administración utilizada. La formulación exacta, via de administración y dosificación se pueden elegir por el propio médico en la vista de la condición del paciente. (Véase, por ejemplo Fingí et al. 1975 En: The Pharmacological Basis of Therapeutics , Ch. 1).

La cantidad de compuesto activo que se puede combinar con un material portador para producir una forma de dosificación sencilla puede variar dependiendo de la enfermedad tratada, las especies de mamíferos y el modo particular de administración. Ejemplos de dosificaciones por supuesto dependerán del compuesto usado. Como guía general, las dosis unitarias adecuadas para los compuestos de la presente invención pueden, por ejemplo, contener entre 10 mg a aproximadamente 3000 mg del compuesto activo, por ejemplo, una dosis unitaria entre 50 mg a aproximadamente 1500 mg, por ejemplo, una dosis unitaria entre 50 a aproximadamente 500 mg. Como se describe en los ejemplos, 50, 100 y 200 mg de dosis de son efectivas para mejorar, por ejemplo, el tamaño de partícula de LDL en los pacientes.

Dosis unitarias (tal como las descritas anteriormente) se pueden administrar más de una vez al día, por ejemplo, 2, 3, 4, 5 o 6 veces al día, pero opcionalmente 1 o 2 veces al día, por lo que la dosificación diaria total para un adulto de 70 kg está en el intervalo de 0.1 a aproximadamente 250 mg por kg del peso del sujeto por la administración. Una dosificación ejemplar es de 5 a aproximadamente 250 mg por kg de peso del sujeto por administración y dicha terapia se puede extender por un número de varias semanas o meses y en algunos casos, años. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específica para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del individuo a ser tratado; el tiempo y la vía de administración, la velocidad de excreción; otros fármacos que previamente han sido administrados, y la severidad de la enfermedad particular en tratamiento, como es bien entendido por aquellos de experiencia en la técnica.

Una dosificación típica puede ser una tableta de 10 a aproximadamente 1500 mg una vez al día o, varias veces por día o una cápsula de liberación programada o tableta que se toma una vez al día y que contiene un contenido proporcionalmente mayor de ingrediente activo. En algunas modalidades, una dosificación de 10, 25, 50, 100, 200, o 300 mg al día se proporciona. El efecto de liberación programada se puede obtener por los materiales de cápsula que se disuelven en diferentes valores de pH, por cápsulas que liberan lentamente por presión osmótica o por cualquier otro medio conocido de liberación controlada.

Puede ser necesario usar dosificaciones fuera de estos intervalos en algunos casos como será aparente para aquellos de experiencia en la técnica. Además, se observa que el doctor o médico tratante sabrá cómo y cuándo interrumpir, ajusfar o terminar la terapia junto con la respuesta del paciente individual.

Los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con otros agentes farmacéuticamente activos.

Métodos son conocidos en la técnica para determinar las dosis efectivas para fines terapéuticos y profilácticos para las composiciones farmacéuticas descritas o las combinaciones de fármacos descritos, ya sea o no formulados en la misma composición. Para propósitos terapéuticos, el término "cantidad efectiva en forma conjunta", como se usa aquí, significa que la cantidad de cada compuesto activo o agente farmacéutico, solo o en combinación, que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano que se está buscando por un investigador, veterinario, médico u otro clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que padece. Para propósitos profilácticos (es decir, la inhibición del comienzo o progresión de un trastorno) , el término "cantidad efectiva en forma conjunta" se refiere a la cantidad de cada compuesto activo o agente farmacéutico, solo o en combinación, que trata o inhibe en un sujeto el comienzo o progresión de un trastorno que se busca por un investigador, veterinario, médico u otro clínico. Por lo tanto, la presente invención proporciona combinaciones de dos o más fármacos en donde, por ejemplo, (a) cada fármaco se administra en una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva independientemente, (b) al menos un fármaco en la combinación se administra en una cantidad que es sub-terapéutica o sub-profiláctica si se administra solo, pero es terapéutica o profiláctica cuando se administra en combinación con el segundo o fármacos adicionales de acuerdo con la invención, o (c) ambos fármacos (o más) se administran en una cantidad que es sub-terapéutica o sub-profiláctica si se administran solos, pero son terapéuticas o profilácticas cuando se administran juntos.

Agentes anti-diabéticos incluyen sensibilizadores de insulina de tiazolidinodiona y no tiazolidinodionas , que disminuyen la resistencia periférica a la insulina al incrementar los efectos de la insulina en órganos y tejidos objetivo, así como las sulfonilureas (por ejemplo, gliburida) , biguanidas (por ejemplo, metformina) , inhibidores de DPP-4 (por ejemplo, sitagliptina) , análogos de incretina (por ejemplo, exenatida) , meglitinidas (por ejemplo, nateglinida) , e inhibidores de a-glucosidasa (como, acarbosa) .

Algunos de los siguientes agentes se sabe que unen y activan el receptor nuclear del receptor gamma proliferador de peroxisoma-activado (PP ARy) que incrementa la transcripción de genes específicos sensibles a insulina. Ejemplos de agonistas de PPAR-gamma son las tiazolidinodionas, tal como: (1) rosiglitazona (2, 4-tiazolidinodiona, 5- ( ( 4- ( 2- (metil-2-piridinilamino) etoxi) fenil)metil) -, (Z) -2-butenodioato (1:1) o 5- ( (4- (2- (metil-2-piridinilamino) etoxi) fenil) metil) -2, 4-tiazolidinodionas , conocido como AVANDIA™, también conocida como BRL 49653, BRL 49653C, BRL 49653c, SB 210232, o maleato de rosiglitazona), (2) pioglitazona (2, 4-tiazolidinodiona, 5-((4- (2- (5-etil-2-piridinil) etoxi) fenil) metil) -, monohidrocloruro, (+-)- o 5- ( (4- (2- (5-etil-2-piridil) etoxi) fenil)metil) -2, 4-tiazolidinodionas, conocida como ACTOS™, ZACTOS™ o GLUSTIN™, también conocido como AD 4833, ü 72107, U72107A, U 72107E, clorhidrato de pioglitazona (USAN™)), (3) troglitazona (5-((4- ( (3, 4-dihidro-6-hidroxi-2 , 5,7, 8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il ) metoxi ) fenil) metil ) -2 , -tiazolidinodionas, conocida como NOSCAL™, REZULIN™, ROMOZIN™ o PRELAY™, también conocidos como Cl 991, CS 045, GR 92132, GR 92132x) , (4) isaglitazona ( (+) -5- [ [ 6- [ (2-fluorofenil) metoxi] -2-naftalenil] metil] -2, 4-tiazolid-inediona o 5- ( (6- ( (2-fluorofenil)metoxi) -2-naftalenil) metil- 2 , -tiazolidinodionas o 5- ( 6- (2-fluorobenciloxi) naftalen-2-ilmetil) tiazolidina-2, 4-diona , también conocida como MCC-555 o neoglitazona) , y (5) 5-BTZD.

Además, las no tiazolidinadionas que actúan como agentes de sensibilización de insulina incluyen, pero no se limitan a: (1) JT-501 (JTT 501, PNU-1827, PNU-716-MET-0096, o PNU 182716: isoxazolidina-3 , 5-diona, 4- ( (4- ( 2-fenil-5-metil) -1, 3-oxazolil) etilfenil-4 ) metil-) ; (2) KRP-297 (5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil ) -2-metoxi-N- (4-trifluorometil) bencilo) benzamida o 5- ( (2, 4-dioxo-5-tiazolidinil) , metil) -2-metoxi-N- ( (4- (trifluorometil) fenil)metil) benzamida); y (3) Farglitazar (L-tirosina, N- ( 2-benzoilfenil ) -O- (2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etil) o N- (2-benzoilfenil) -O- (2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etil) -L-tirosina, o GW2570 o GI-262570).

Otros agentes también han demostrado que tienen actividad de modulador de PPAR tal como PPAR gamma, SPPAR gamma, y/o actividad agonista PPAR delta/gamma. A continuación se enumeran ejemplos: (1) AD 5075; (2) 119702 (clorhidrato de (+-) -5- (4- ( 5-metoxi-lH-bencimidazol-2-ilmetoxi) bencil) tiazolin-2, 4-diona, o Cl 1037 o CS 011); (3) CLX-0940 (receptor activado con proliferante peroxisoma alfa agonista/gamma agonista del receptor activado con proliefrante peroxisoma); (4) LR-90 (ácido 2,5,5-tris ( 4-clorofenil) -1, 3-dioxano-2-carboxílico, PPARdelta/agonista y); (5) Tularik (agonista PP ARy) ; (6) CLX-0921 (agonista PPARy) ; (7) CGP-52608 (agonista PPAR); (8) GW- 409890 (agonista PPAR); (9) GW-7845 · (agonista PPAR) ; (10) L-764406 (agonista PPAR); (11) LG-101280 (agonista PPAR); (12) LM-4156 (agonista PPAR); (13) Risarestat (CT-112) ; (14) Y 440 (agonista PPAR); (15) AR-H049020 (agonista PPAR); (16) GW 0072 ácido (4- (4- ( (2S, 5S) -5- (2- (bis ( fenilmetil ) amino) -2-oxoetil ) -2-heptil-4-oxo-3-tiazolidinil) butil) benzoico) ; (17) 409544 GW (G -544 o GW-409544); (18) NN 2344 (DRF 2593); (19) NN 622 (DRF 2725); (20) AR-H039242 (AZ-242); (21) GW 9820 (fibrato); (22) GW 1929 (N- ( 2-benzoilfenil ) -O- (2- (metil-2-piridinilamino) etil) -L-tirosina, conocido como GW 2331, agonista /? de PPAR) ; (23) SB 219994 ácido ( (S) -4- (2- (2-benzoxazolilmetilamino) etoxi) -alfa- (2,2, 2-trifluor-oetoxi ) bencenopropanoxco o ácido 3- (4- (2-(N- (2-benzoxazolil) -N-metilamino) etoxi) fenil) -2 (S)-(2, 2, 2-trifluoroetoxipropilico o ácido bencenepropanoico, 4- (2- (2-benzoxazolilmetilamino) etoxi) -alfa- (2,2, 2-trifluoroetoxi ) -, (alfaS)-, agonista /? de PPAR); (24) L-796449 (agonista /? de PPAR); (25) Fenofibrato (ácido propanoico, 2- [4- (4-clorobenzoil) fenoxi] -2-metil-, 1-metiletil éster, conocido como TRICOR™, LIPCOR™, LIPANTIL™, agonista alfa LIPIDIL™ MICRO PPAR) ; (26) GW-9578 (agonista alfa PPAR); (27) GW-2433 (agonista alfa/? PPAR); (28) GW-0207 (agonista ? de PPAR); (29) LG-100641 (agonista ? de PPAR); (30) LY-300512 (agonista ? de PPAR); (31) NID525-209 (NID-525); (32) VDO-52 (VDO-52); (33) LG 100754 (agonista del receptor activado con proliferante peroxisoma) ; (34) LY-510929 (agonista del receptor activado con proliferante peroxisoma) ; (35) ácido bexaroteno (4- (1- (3, 5, 5, 8, 8-pentametil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-2-nafthalenil) etenil) benzoico, conocido como TARGRETIN™, TARGRETYN™, TARGREXIN™, también conocido como LGD 1069, LG 100069, LG 1069, LDG 1069, LG 69, RO 264455); y (36) GW-1536 (agonista PPAR alfa/?) .

En algunas modalidades un agonista delta PPAR de la presente invención se combina con un compuesto de una de las siguientes fórmulas: o una sal farmacéuticamente aceptable o su solvato. El compuesto de acuerdo con la fórmula derecha de arriba puede ser el racemato, ( + ) isómero o el isómero (-) . Métodos para la elaboración de estos compuestos se muestran en la publicación de solicitud de patente de E.U.A. No 20030220399 que se incorpora aquí por referencia. Métodos de resolución de derivados de ácido alfa- (fenoxi) fenilacético se muestran en la publicación de solicitud de patente de E.U.A. 20050033084 que se incorpora aquí por referencia en su totalidad.

(B) Otros agentes de sensibilización de insulina incluyen, pero no se limitan a: (1) INS-1 (D-chiroinositol o D-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidroxiciclohexano) ; (2) inhibidores de proteina tirosina fosfatasa IB (PTP-1B) ; (3) inhibidores de glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK3) ; (4) agonistas de adrenoceptor beta 3 como. ZD 2079 (cloruro de (R) -N- (2- (4-(carboximetil) fenoxi) etil) -N- (2-hidroxi-2-fenetil) amonio,, también conocido como ICI D 2079) o AZ 40140; (5) inhibidores de fosforilasa de glucógeno; (6) inhibidores de fructosa-1, 6-bisfosfatasa; (7) sulfato de vanadilo, picolinato crómico (vanadio oxisulfato) ; (8) KP 102 (compuesto órgano-vanadio); (9) polinicotinato crómico; (10) agonista de canal de potasio NN 414; (11) YM 268 ( 5 , 5 ' -metileno-bis (1, 4-fenileno) bismetilenobis (tiazolidina-2, 4-diona) ; (12) TS 971; (13) T 174 ( (+-) -5- (2, 4-dioxotiazolidin-5-ilmetil) -2- (2-naftilmetil)benzoxazol-) ; (14) SDZ PGU 693 (ácido (+)-trans-2 ( S- ( ( 4-clorofenoxi ) metil ) -7alfa- (3, 4-diclorofenil ) tetrahidropirrolo (2 , 1-b) oxazol-5 (6H)-ona); (15) S 15261 ((-)-4- (2- ( ( 9H-fluoren-9-ilacetil) amiho) etil) benzoico 2- ( (2-metoxi-2- (3- (trifluorometil) fenil) etil) amino) éster etílico); (16) AZ 134 (Alizyme); (17) ARIAD; (18) R 102380; (19) PNU 140975 ácido ( 1- (hidrazinoiminometil) hidrazino) acético; (20) PNU 106817 ácido (2- (hidrazinoiminometil) hidrazino) acético; (21) NC 2100 ( 5- ( (7- ( fenilmetoxi ) -3-quinolinil) metil ) -2 , 4-tiazolidinadiona ; (22) MXC 3255; (23) MBX 102; (24) ALT 4037; (25) AM 454; (26) JTP 20993 diéster dimetílico del ácido (2- (4- (2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi) bencil) -malónico) ; (27) Dexlipotam ácido ( 5 (R) - ( 1, 2-ditiolan-3-il) pentanoico, también conocido como el ácido (R)alfa lipoico o ácido (R) -tióctico; (28) BM 170744 (ácido 2, 2-Dichloro-12- (p-clorofenil) dodecanoico) ; (29) BM 152054 (5- (4- (2- (5-metil-2- (2-tienil) oxazol-4-il) etoxi) -benzotien-7-ilmetil) tiazolidina-2, 4-diona) ; (30) BM 131258 (5-(4- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etoxi) -benzotien-7-ilmetil) tiazolidina-2, 4-diona) ; (31) CRE 16336 (EML 16336); (32) 975 HQL ácido ( 3- ( 4- (2- ( 5-metil-2-feniloxazol- -il) etoxi) fenil) -2 (S) - (propilamino) propiónico) ; (33) DRF 2189 (5- ( (4- (2- (1-Indolil) etoxi) fenil)metil) tiazolidina-2, 4-diona) ; (34) DRF 554158; (35) DRF-NPCC; (36) 0100 CLX, CLX 0101, 0900 CLX o CLX 0901; (37) Inhibidores (IKK B) IkappaB quinasa (38) estimuladores de MAPK p38 inhibidores (MAPK) quinasa proteina activada con mitógeno (39) trifosfato de fosfatidil-inositida (40) inhibidores del receptor de reciclado de insulina (41) moduladores del transportador de glucosa 4 (42) TNF-antagonistas (43) antagonistas de antigeno-1 de diferenciación de célula plasmática (PC-1) (44) inhibidores de proteina de unión de lipido adipocito (ALBP/aP2) (45) fosfoglicanos (46) Galparan; (47) Receptron; (48) factor de maduración de célula islote; (49) factor de potenciación de insulina (IPF o factor-1 de potenciación de insulina); (50) somatomedina C acoplada con proteina de unión (también conocido como IGF-BP3, IGF-BP3, SomatoKine) ; (51) Diab II (conocido como V-411) o Glucanina, producido por Biotech Holdings Ltd. o Volque pharmaceutical ; (52) inhibidores de fosfatasa glucosa-6; (53) proteina de transporte de glucosa ácidos grasos; (54) antagonistas del receptor de glucocorticoides; y (55) glutamina: moduladores de amidotransferasa fructosa-6-fosfato (GFAT) .

(C) Biguanidas, que disminuyen la producción de glucosa hepática y aumentan la absorción de glucosa. Ejemplos incluyen metformina como: (1) 1 , 1-dimetilbiguanida (por ejemplo, metformina — DepoMed, metformina — Biovail Corporation, o metformina™ GR (polímero de retención gástrica metformina) ) ; y (2) metformina clorhidrato (N, -dimetilimidodicarbonimidica diamida monoclorhidrato, también conocido como LA 6023, BMS 207150, GLUCOPHAGE™ o GLUCOPHAGE XR™.

(D) Inhibidores de alfa-glucosidasa, que inhiben la alfaglucosidasa. Alfa-glucosidasa convierte fructosa en glucosa, retrasando así la digestión de los carbohidratos. Posteriormente los carbohidratos no digeridos se rompen en el intestino, reduciendo el pico de glucosa post-prandial . Ejemplos incluyen, pero no se limitan a: (1) acarbosa (D-glucosa, 0-4, 6-dideoxi-4- ( ( (1-S- (lalfa, 4alfa, 5beta, 6alfa) ) - 4, 5, 6-trihidroxi-3- (hidroximetil ) -2-ciclohexen-l-il) amino) -alfa-D-glucopiranosil- (1-4) -O-alfa-D-glucopiranosil- (1-4) -, también conocido como AG-5421, Bay-g-542, BAY-g-542, GLUCOBAY™ PRECOSE™, GLUCOR™, PRANDASE™, GLUMIDA™ o ASCAROSE™) ; (2) Miglitol ( 3 , 4 , 5-piperidinatriol , 1- ( 2-hidroxietil ) -2- (hidroximetil) -, (2R(2alfa, 3beta, 4alfa, 5beta))- o (2R, 3R, 4R, 5S) -1- (2-hidroxietil) -2- (hidroximetil-3 , , 5- piperidinatriol, también conocido como BAY 1099, BAY 1099, BAY-m-1099, BAYGLITOL™, DIASTABOL™, GLYSET™, MIGLIBAY™, MITOLBAY™, PLUMAROL™) ; (3) CKD-711 ( 0- -deoxi-4- ( ( 2 , 3-epoxi-3- idroximetil- , 5, 6-trihidroxiciclohexano-l-il-) amino) -alfa-b-glucopiranosil- ( 1-4 ) -alfa-D-glucopiranosil (1-4) -D-glucopiranosa) ; (4) emiglitato éster etílico del ácido (4- (2-( (2R, 3R, R, 5S) -trihidroxi-2- (hidroximetil ) -1-piperidinil ) etoxi ) benzoico, también conocido como BAY o 1248 o KC 542); (5) MOR 14 ( 3 , 4 , 5-piperidinatriol , 2- (hidroximetil ) -1-metil-, (2R- (2alfa, 3beta, alfa, 5beta) ) -, también conocido como metildeoxinoj irimicin o N-metilmoranolina) ; y (6) voglibosa (3, -dideoxi-4- ( (2-hidroxi-l- (hidroximetil) etil) amino) -2-C- (hidroximetil) -D-epi-inositol o D-epi-Inositol, 3, 4-dideoxy-4- ( (2-hidroxi-l- (hidroximetil) etil) amino) -2-C- (hidroximetil) -, también conocido como A 71100, AO 128, BASEN™, GLUSTAT™, VOGLISTAT™.

(E) insulinas incluyen insulinas regulares o de acción corta, de acción intermedia y prolongada, insulina inhalada o no inyectable, insulina selectiva de tejido, glucofosfoquinina (D-chiroinositol) , análogos de insulina como moléculas de insulina con pequeñas diferencias en la secuencia de aminoácidos naturales y miméticos de pequeña molécula de insulina (miméticos de insulina) y moduladores endosoma. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a: (1) Biota; (2) LP 100; (3) (SP-5-21 ) -oxobis ( 1-pirrolidinacarboditioato-S, S ' ) vanadio, (4) insulina asparto (insulina humana (ácido aspártico-L-28B) o B28-Asp-insulina, también conocido como insulina X14, INA-X14, NOVORAPID™, NOVOMIX™ o NOVOLOG™) ; (5) insulina detemir (humano 29B- (N-6- (1-oxotetradecil) -L-lisina) - (1A-21A) , (1B-29B) -insulina o NN 304); (6) insulina lispro ( "28B-L-lisina-29B-L-proline insulina humana", o Lys(B28), Pro(B29) insulina análoga humana, también conocido como lis-pro insulina, LY 275585, HUMALOG™, HUMALOG™ MIX 75/25 o HUMALOG™ MIX 50/50); (7) insulina glargina (humano (A21-glicina, B31-arginina, B32-arginina) insulina HOE 901, también conocido como LANTUS™, OPTISULIN™) ; (8) suspensión de insulina zinc, extendido (Ultralente) , también conocido como HUMULIN™ U o ULTRALENTE™; (9) suspensión de insulina zinc (Lente), una suspensión de insulina cristalina 70% amorfa 30%, también conocido como LENTE ILETIN™ II, HUMULIN™ L, o NOVOLIN™ L; (10) HUMULIN™ 50/50 (insulina isofano 50% e inyección de insulina 50%); (11) HUMULIN™ 70/30 (70% isofano insulina NPH e inyección de insulina 30%), también conocido como NOVOLIN™ 70/30, NOVOLIN™ 70/30 PenFill, NOVOLIN™ pre-llenado 70/30; (12) suspensión de isofano insulina como NPHILETIN™ II, NOVOLIN™ N, NOVOLIN™ N PenFill, NOVOLIN™ N pre-llenado, HUMULIN™ N; (13) inyección de insulina regular como ILETIN™ II Regular, NOVOLIN™ R, VELOSULIN™ BR, NOVOLIN™ R PenFill, NOVOLIN™ R pre-llenado, HUMULIN™ R, o Regular U-500 (Concentrado); (14) ARIAD™; (15) LY 197535; (16) L-783281; y (17) TE-17411.

(F) Moduladores de secreción de insulina como: (1) péptido-1 tipo glucagón (GLP-1) y sus raiméticos ; (2) péptido glucosa-insulinotrópico (GIP) y sus análogos; (3) exendina y sus análogos; (4) inhibidores de dipeptil proteasa (DPP o DPPIV) como (4a) DPP-728 o LAF 237 (2-pirrolidinacarbonitrilo, l-(((2-( (5-ciano-2-piridinil) amino) etil) amino) acetil) , conocido como NVP-DPP-728, DPP-728A, LAF-237); (4b) P 3298 o P32/98 (di-(3N-( (2S, 3S) -2-amino-3-metil-pentanoil) -1, 3-tiazolidina ) fumarato) ; (4c) TSL 225 (ácido triptofil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxilico) ; (4d) valina pirrolidida (valpir) ; (4e) 1-aminoalquilisoquinolinona-4-carboxylatos y sus análogos (4f) , SDZ, 272 070 (1- (L-Valil) pirrolidina) ; (4g) TMC-2A, TMC-2B o TMC-2C; (4h) dipéptido nitrilos (2-cianopirrolodidas) ; (4i) inhibidores de CD26; y (4j) SDZ 274-444; (5) antagonistas de glucagón como AY-279955; y (6) agonistas de amilina que incluyen, pero no se limitan a, pramlintida (AC-137, Symlin, tripro-amilin o acetato de pramlintida) .

Los compuestos presentes también pueden aumentar la sensibilidad a la insulina con poco o ningún aumento en el peso corporal al que se encuentra con el uso de agonistas de gamma PPAR existentes. Agentes anti-diabético orales pueden incluir insulina, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, AGI, agonistas alfa de PPAR y agonistas gamma de PPAR y dobles agonistas alfa/gamma PPAR.

Los compuestos presentes también pueden aumentar el metabolismo de grasas y/o lípidos, proporciona un método para perder peso, perder peso de grasa, bajar el índice de masa corporal, reducción de lípidos (tales como reducir los triglicéridos) o tratamiento de la obesidad o la condición de sobrepeso. Ejemplos de agentes de disminución de lípidos son secuestradores de ácido biliar, derivados del ácido fíbrico, ácido nicotinico e inhibidores de la HMGCoA reductasa. Ejemplos concretos son las estatinas como LIPITOR™, ZOCOR™, PRAVACHOL™, LESCOL™ y MEVACOR™ y pitavastatina (nisvastatina) (Nissan, Kowa Kogyo, Sankyo, Novartis) y formas de liberación prolongada, como ADX-159 (lovastatina liberación prolongada) , así como Colestid, Locholest, Questran, Atromid, Lopid y Tricor.

Ejemplos de agentes de disminución de presión arterial incluyen agentes anti-hipertensivos , tales como inhibidores de enzima convertidora de angiotensina (ACE) (Accupril Altace, Captopril, Lotensin, Mavik, Monopril, Prinivil, Univasc, Vasotec y Zestril) , bloqueadores adrenérgicos (como Cardura, Dibenzyline, Hylorel, Hytrin, Minipress y inizide) bloqueadores adrenérgico alfa/beta (como Coreg, Normodyne y Trandate) , bloqueadores del canal de calcio (como Adalat, Calan, Cardene, Cardizem, Corvera-HS, Dilacor, DynaCirc, Isoptin, Nimotop, Norvace, Plendil, Procardia, Procardia XL, Sula, Tiazac, Vascor y Verelan) , diuréticos, antagonistas del receptor de angiotensina 11 (tales como Atacand, Avapro, Cozaar y Diovan) , bloqueadores beta adrenérgicos (tales como Betapace, Blocadren, Brevibloc, Cartrol, Inderal, Kerlone, Lavatol, Lopressor, Sectral, Tenormin, Toprol-XL y Zebeta) , vasodilatadores (tales como Deponit, Dilatrate, SR, Imdur, Ismo, Isordil titradose, Monoket, Nitro-Bid, Nitro-Dur, atomizador Nitrolingual, Nitrostat y Sorbitrate) y sus combinaciones (como Lexxel, Lotrel, Tarka, Teczem, Lotensin HCT, Prinzide, Uniretic, Vaseretic, Zestoretic) .

En algunas modalidades, los métodos de la invención comprenden la administración crónica de un compuesto de la invención .

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Compuesto II afecta las concentraciones de sub-clases de partícula LDL Las concentraciones en plasma elevadas de lipoproteina de baja densidad (LDL) aumentan el riesgo de enfermedades cardiovasculares. Además, perfiles de lipoproteina relativamente ricos en partículas densas, pequeñas de LDL (patrón de subclase B) como se determina Movilidad de ion portado en el aire, se asocian con un riesgo mayor que aquellos que consisten principalmente en partículas de LDL grandes, boyante (patrón de subclase A) . Hemos demostrado que el compuesto de fórmula II, un activador de delta PPAR, efectivamente aumenta el tamaño de partícula de LDL predominante, en parte al disminuir la cantidad de partículas más pequeñas de LDL.

Treinta y seis sujetos masculinos sanos fueron tratados con el compuesto de fórmula II en 50, 100 y 200 mg durante 21 días. Para determinar el tamaño de partícula de lipoproteína en los sujetos antes y después de la administración del compuesto, se utilizó electroforesis en gradiente-gel (GGE) y métodos de Movilidad de iones portador por el aire (AIM) .

GGE se realizó esencialmente como se describe en Krauss y Burke, J Lipids Res. 23:97-104 (1982) y La Belle, et al., J. Lipids Res. 38 690-700 (1997) como sigue: Diámetros de partícula de LDL fueron determinadas por electroforesis en gel-gradiente de poliacrilamida 2-14% no desnaturalizada en regulador de pH de borato de 0.09 M Tris/0.08 M (pH 8.3), 3 mM EDTA a 8-10°C. Muestras (plasma completo) fueron sometidas a electrofóresis en 40 V durante 15 minutos, luego 80 V durante 15 minutos y luego en 125 V durante 24 horas para permitir que todas las partículas se corran para sus límites de tamaño de exclusión. Geles son teñidos para proteínas con Negro de Sudán y analizados en 555 nm con un densitómetro RFT Transidyne. Tamaños de partículas se calcularon a partir de una curva de calibración utilizando una mezcla de protiina de referencia de alto peso molecular (Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ) , perlas de látex de 380 Á (Duke Scientific Corp., Palo Alto, CA) y se corren calibradores de lipoproteínas que están congeladas a -80 °C y se incluyen en cada gel. Muestras de plasma, a -80°C y se usan como controles para los procedimientos de análisis de gradiente de gel, se corren por duplicado en cada gel. Tamaño de partícula de picos de LDL en los controles se miden ± 2 Á (coeficiente de variación, ±1%).

AIM se realiza esencialmente como se describe en Caulfield, et ah, Clin. Chem 54:1307-1316 (2008), generalmente como sigue: Preparación de la muestra: Muestras de suero o controles se mezclan brevemente por la mezcla de vórtice y, a continuación, 5µ1 de muestra o control se mezclan con 20µ1 de un reactivo de eliminación de albúmina [7.5 g/1 reactivo verde 19 dextrano (RGD) , Sigma-Aldrich; 2.5 g/L dextrano sulfato, Sigma-Aldrich; y 0.5 g/L de EDTA, Spectrum Chemicals] y se incuban en hielo durante 15 minutos. Tras la incubación, la mezcla de la muestra se superpone en 200 µ? de óxido de deuterio (Medical Isotopes) en un tubo de ultracentrífuga 42.2 (Beckman Coulter) . Las muestras son ultracentrifugadas a 10°C durante 135 min a 223 000 g (42 000 rpm) , y luego se quitó la parte superior 85 µ? (es decir, la fracción de lípidos) de la muestra. Las muestras se diluyeron 1:800 para el análisis de HDL utilizando acetato de amonio 25 mmol/1, 0.5 mmol/L de hidróxido de amonio, pH 7.4. Para el análisis de LDL, las muestras se diluyen 1:200 con el mismo diluyente que contiene 5 mg/ml dextrano sulfato para impedir que se adhieran las partículas de LDL a las superficies capilares. Diluciones finales fueron realizadas en placas de 96 pozos de pozo profundo y se colocan en un auto-muestrador Leap HTLC Pal (Eksigent) con el apilamiento enfriado a 6°C.

Análisis de lipoproteína : El auto-muestrador se conecta al generador por electro-rociado (Modelo 3480; TSI) a través de capilar de sílice desactivado con metilo (50 µp? i.d.; SGE) . Flujo fue introducido por bombas de nano-LC (Eksigent) que se corren en una fase móvil de acetato de amonio 25 mmol/1, 0.5 mmol/1 hidróxido de amonio, pH 7.4. Por medio de una unión de metal capilar (Upchurch Scientific) , un auto-muestrador inyecta 10 µ? de muestra en 6 µ?/min en un capilar de transferencia (metil-desactivado, SGE, 50 µp?, 33 cm de largo). Alto voltaje (2.1 kV) fue aplicado a la unión capilar de metal ubicada 33 cm aguas arriba de la unidad por electro-rociado. El cono de electro-rociado Taylor se supervisa visualmente y amperométricamente para garantizar la estabilidad. Después que la muestra ha llenado el capilar y alcanza la cámara de electro-rocío, el flujo disminuye a 200 nl/minuto y se inicia el proceso de registro de datos. El flujo de gas (que contiene aproximadamente 5% de C02) en la cámara de electro-rociado está regulado a 1.6 1/minuto. Las partículas electro-rociadas pasan a través de una cámara neutralizante de carga de partículas y luego entran el analizador de movilidad diferencial (DMA) . Ver, por ejemplo, Patente de EUA No 7,259,018. El tiempo de exploración es de 2 minutos y abarca una gama de partículas de 17.2 a 542.0 Á. Después de completar un análisis, se agrupan los datos para rangos específicos de partículas correspondientes a las subclases de lipoproteína totalizando las partículas a través de un conjunto predeterminado de recipiente 0.1-s que corresponden a las subclases particulares, y se determina el tamaño de partícula de LDL predominante (diámetro modal) .

Resultados Análisis de lípidos de muestras de dosis ascendentes múltiples de fase I (MAD) indicaron que MBX-8025 redujo significativamente el LDL-colesterol y apolipoproteína B (figura 1) .

Para entender mejor el mecanismo de acción del compuesto de fórmula II ("compuesto II"), muestras de plasma de tratamiento previo (día 1) y después del tratamiento (día 21) se analizan para determinar el tamaño de partícula de LDL por electroforesis en gel de gradiente. Patrón de subclase de LDL A, B o I se asigna a cada muestras en cuestión de acuerdo al tamaño de diámetro pico de partículas de LDL (patrón A: > 263.4 A, patrón I: 257.5-263.4 A, patrón B: < 257.5 A).

Una relación inversa entre la concentración de triglicéridos en plasma y diámetro pico de LDL (es decir, predominante) se observa en muestras del dia 21. Como se muestra en la figura 2, 3 y 4, el tratamiento del compuesto II aumentó el tamaño de partícula predominante de LDL, redujo la proporción de pequeñas partículas de LDL y por lo tanto, cambió el tamaño de partícula de LDL predominante de patrón B de LDL o patrón A de LDL A B o I en las dosis 50, 100 y 200 mg. El compuesto II no afecta el tamaño de partícula de VLDL pero afectan las distribuciones de partículas de LDL en un modo dependiente de la dosis. La figura 5 muestra el efecto del compuesto II después de 21 días en subclases de partículas de LDL.

Se realizó un segundo estudio clínico para determinar el efecto del compuesto de fórmula II en el tamaño de partícula de LDL en sujetos con sobrepeso. Los sujetos en este estudio cumplieron los siguientes criterios: no diabético; no tratado o tratado con dieta, con ayunas con lípidos en exploración inicial y visita 2 (después de corrida de 4 semanas) : TGs > 150 pero < 550 mg/dL; LDL > 130 pero < 280 mg/dL; HDL < 60 mg/dL. Los sujetos eran hombres con una circunferencia de cintura superior a 38" o mujeres con más de 33" de circunferencia de cintura. Datos se generan en este segundo estudio de 181 sujetos .

El cuadro I muestra el número de sujetos con el patrón de LDL indicado antes o después del período de tiempo indicado posterior al inicio del tratamiento. Por ejemplo, en el grupo placebo, al comienzo del estudio, 10 sujetos tienen el patrón A de LDL, 3 sujetos tienen patrón I de LDL, 16 sujetos tienen el patrón B de LDL. Después de 8 semanas con placebo, sólo hubo 6 sujetos con patrón A de LDL y 13 sujetos con patrón B de LDL. De los 28 sujetos que quedaron en el estudio en el grupo placebo, hubo una pérdida neta de sujetos con el patrón A de LDL. En cambio, en el grupo tratado con 50 mg de compuesto II, en 4 semanas y 8 semanas de tratamiento, el número de sujetos con el patrón A menos antrogénico aumentado de 8 a 24 y 25, respectivamente, con una caida similar en el número del patrón B. Tratamiento con 100 mg de compuesto II tienen resultados similares con una gran disminución en sujetos con patrón B y un aumento en el número de sujetos con patrón A. Estos resultados fueron superiores a un grupo de control con las estatinas, Atorvastatin (LIPITOR) .

CUADRO 1 Tiempo Patrón A Patrón I Patrón B Placebo Semana 10 3 16 Semana 11 4 13 Semana 6 8 13 MBX-8025 50 Semana 8 7 13 mg Semana 24 0 3 Semana 25 2 2 MBX-8025 100 Semana 6 7 20 mg Semana 25 4 1 Semana 25 2 2 Atorvastatina Semana 9 5 15 (ATV) 20 mg Semana 12 6 10 Semana 13 3 13 MBX-8025 50 Semana 13 0 16 mg/20 mg ATV Semana 26 3 0 Semana 24 3 0 MBX-8025 100 Semana 9 1 17 mg/20 mg ATV Semana 25 1 1 Semana 23 2 2 Los datos anteriores también se resumen en las figuras 7 y 8. La figura 7 muestra que el porcentaje de personas que tengan el patrón A de LDL bajó con el tiempo cuando se tratan con un placebo pero subió drásticamente cuando se administró compuesto II. La figura 8 muestra que el porcentaje de personas que tengan el patrón B de LDL subió con el tiempo cuando se tratan con un placebo pero cayó drásticamente cuando se administró compuesto II.

Resultados de varios marcadores de química de la sangre de este estudio se muestran en la figura 6. Entre otras cosas, estos datos muestran que Apo B-100, LDL, colesterol total y triglicéridos fueron reducidos después de la administración con compuesto II mientras que se incrementaron los niveles de HDL. Esta última observación es interesante ya que Atorvastin no tuvo ningún efecto de los niveles de HDL. Estos datos muestran que el compuesto II seria especialmente beneficioso para las personas que requieren o de lo contrario se beneficiarían de un aumento en los niveles de HDL.

EJEMPLO 2 Compuesto II afecta la síntesis de colesterol Se realizaron una serie de experimentos para determinar el efecto del compuesto II en síntesis de colesterol. El compuesto II fue administrado a los seres humanos y el efecto en el éster de colesterol, acil-coenzima A: colesterol aciltransferasa (ACAT) y lecitina colesterol aciltransferasa (LACAT) se determinó después de 21 días. El tratamiento disminuyó las concentraciones de colesterol en un modo dependiente de la dosis. El efecto del tratamiento apareció similar entre ásteres de colesterol derivados de ACAT- y LCAT, lo que indica una reducción en el sustrato de colesterol.

Como se muestra en la figura 9, Lanosterol, desmosterol y lathosterol son todos intermedios de síntesis de colesterol más importantes y todos disminuyeron de manera dependiente de la dosis lo que indica una disminución en la síntesis de colesterol con tratamiento.

EJEMPLO 3 Compuesto II afecta la absorción de colesterol Este estudio fue diseñado para examinar el efecto del compuesto II sobre absorción intestinal de colesterol en ratones mediante el método de proporción del isótopo dual fecal. Ratones macho C57BL/6 de ocho semanas de edad se alimentan con alimento para ratón estándar sin colesterol adicional (dieta Harían Teklad T.8604) ad libitum (control). Ratones fueron asignados al azar en cinco grupos: 1) control, agua con sonda diariamente; 2) compuesto II diariamente con sonda (en agua) en una dosis de 3 mg/kg; 3) compuesto diariamente con sonda (en agua) en una dosis de 10 mg/kg; 4) Ezetimiba diariamente con sonda (en aceite de maíz) a una dosis de 5 mg/kg; 5) compuesto II alimentado diariamente como dieta administrada a una dosis de aproximadamente 15 mg/kg. Ratones fueron alojados individualmente y monitoreados diario para el consumo de alimentos y peso del cuerpo. Tras ocho dias de la administración de alimentación/fármacos (y 1 hora después de la sonda de fármacos) , animales no en ayunas, no anestesiados se desangran y plasma fue aislado y se congelan rápidamente a -80 °C para el envió y la medición de las concentraciones de compuesto II y sus metabolitos. Al dia siguiente (dia 9), ratones son cebados con fármacos o control. Una hora más tarde, cada ratón fue cebado con aceite MCT que contienen colesterol [14C] y [3H] sitostanol . Ratones fueron alojados individualmente en jaulas metabólicas y alimentación ad libitum y se continuó la sonda diaria de cada fármaco. Heces fueron recogidas diariamente de cada animal para un periodo de 4 dias. Para cada ratón individual, las heces de 4 días se combinaron, secaron, saponificaron, extrajeron y contabilizaron.

Absorción intestinal de colesterol en ratones C57BL/6 de mismo sexo y edad se determina por el método de relación fecal isótopo dual. Ratones de control C57BL/6 se encontraron que absorben el 33.9% del colesterol [14C] . Consulte la figura 10. Tratamiento con compuesto II por sonda en una dosis de 3 mg/kg/d dio lugar a ningún cambio significativo (-8%) en la absorción de colesterol versus control. En contraste, el tratamiento con compuesto II por sonda en una dosis de 10 mg/kg/d resultó en una reducción significativa de 29.4% en la absorción de colesterol versus control. Tratamiento con compuesto II como una mezcla para dieta en una dosis aproximada de 15 mg/kg/d dio como resultado una disminución aún mayor en absorción de colesterol versus control (-45%, p < 0.0006). Este cambio no fue muy diferente de 10 mg/kg/d dosis. Como un control positivo, ezetimibe en una dosis de 5 mg/kg/d resultó en una reducción significativa de 56.4% en la absorción del colesterol (p < 0.0000005). Análisis estadístico entre grupos se evalúa por la prueba t de Student sin emparejar. Significación estadística se definió como una probabilidad de dos colas de menos de 0.05.

En otro experimento, sujetos humanos recibieron una dosis oral de compuesto II en el día 1 y diariamente a partir de entonces y el efecto del fármaco fue evaluado en el día 21. Fitoesteroles se absorben escasamente de la dieta, pero son absorbidos proporcionalmente con colesterol dietético y así servir como buenos marcadores de absorción de colesterol. Como se muestra en la figura 11, ß-sitosterol y campesterol disminuyeron significativamente en un modo dependiente de la dosis lo que indica una disminución en la absorción de colesterol con tratamiento. Estígmasterol no se vio afectada significativamente por tratamiento.

Se entiende que los ejemplos y modalidades descritos aquí son sólo con fines ilustrativos y que diversas modificaciones o cambios en vista de esto sugerirán a las personas con experiencia en la técnica y se deben incluir en el espíritu y la competencia de esta solicitud y alcance de las reivindicaciones anexadas. Todas las publicaciones, las patentes y solicitudes de patente citadas en el presente documento se incorporan por referencia en su totalidad a todos los efectos.

Claims (68)

REIVINDICACIONES

1. - Un método para disminuir la cantidad de partículas de LDL densas, pequeñas en un humano que tiene patrón I o B de tamaño de partícula de DLD, el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal, profármaco o isómero del mismo al humano en donde el patrón de tamaño de partícula de LDL se cambia después de la administración: del patrón I al patrón A, o del patrón B al patrón I o A.

2. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el humano tiene un menor nivel de partículas de LDL-III después de la etapa de administración en comparación con antes de la etapa de administración.

3.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el humano tiene un menor nivel de partículas de LDL-IV después de la etapa de administración en comparación con antes de la etapa de administración.

4.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es o una sal, profármaco o isómero del mismo.

5.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto es: o una sal, profármaco o isómero del mismo.

6-.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el humano tiene un patrón A de tamaño de partícula de LDL después de 10 días después de la etapa de administración.

7. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el humano tiene un patrón 1 de tamaño de partícula de LDL después de 10 días después de la etapa de administración .

8. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende además la medición del diámetro de partícula de LDL del humano antes de la etapa de administración .

9. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende además la medición del diámetro de partícula de LDL del humano después de la etapa de administración.

10.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el humano tiene un patrón B de tamaño de partícula de LDL antes de la etapa de administración.

11.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el humano tiene un patrón I de tamaño de partícula de LDL antes de la etapa de administración.

12.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el humano tiene diabetes.

13.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el humano es resistente a la insulina.

14.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el humano no tiene diabetes.

15.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el humano tiene aterosclerosis .

16.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el humano tiene síndrome metabólico.

17.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el humano tiene dislipidemia .

18.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los niveles en la sangre de apolipoproteína B-100 se reducen por lo menos 10% después de 10 días de la etapa de administración.

19.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la absorción de colesterol se reduce por lo menos 5% después de 10 días de la etapa de administración.

20. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la síntesis de colesterol se reduce por lo menos 5% después de 10 días de la etapa de administración.

21. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la absorción de colesterol se reduce por lo menos 10% después de 10 días de la etapa de administración.

22. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la síntesis de colesterol se reduce por lo menos 10% después de 10 días de la etapa de administración.

23. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la absorción de colesterol se reduce por lo menos 20% después de 10 días de la etapa de administración.

24. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la síntesis de colesterol se reduce por lo menos 20% después de 10 días de la etapa de administración.

25. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los niveles en la sangre de colesterol de LDL se reducen por lo menos 15% después de 10 días de la etapa de administración.

26.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los niveles en la sangre de triglicéridos se reducen por lo menos 20% después de 10 días de la etapa de administración .

27.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los niveles en la sangre de colesterol de HDL se incrementa por lo menos 5% después de 10 días de la etapa de administración.

28. - Un método para reducir niveles en la sangre de LDL y triglicéridos en un humano que tiene patrón I o B de tamaño de partícula de DLD, el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal, profármaco o isómero del mismo al humano en donde el patrón de tamaño de partícula de LDL se cambia después de la administración: del patrón I al patrón A, o del patrón B al patrón I o A.

29. - El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el compuesto es o una sal, profármaco o isómero del mismo.

30.- El método de conformidad con la reivindicación caracterizado porque dicho compuesto es: o una sal, profármaco o isómero del mismo.

31. - El método de conformidad con las reivindicaciones 28, 29 o 30, caracterizado porque comprende adicionalmente la administración de una estatina al humano.

32. - El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la estatina es atorvastatina .

33. - Un método para identificar un individuo candidato para el tratamiento con un compuesto de fórmula I o una sal, profármaco o isómero del mismo, el método comprende la medición del diámetro de partícula pico de LDL de un individuo, y la administración del compuesto al individuo si el individuo tiene un patrón de tamaño de partícula de LDL de patrón I o B.

34. - El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el individuo tiene un patrón de tamaño de partícula de LDL de patrón I y el compuesto se administra al individuo después de la etapa de medición.

35. - El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el individuo tiene un patrón de tamaño de partícula de LDL de patrón B y el compuesto se administra al individuo después de la etapa de medición.

36. - Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal, profármaco o isómero del mismo, para su uso en un humano que tiene patrón I o B de tamaño de partícula de LDL, en donde la cantidad es suficiente para el cambio del patrón de tamaño de partícula de LDL de humano de patrón I a patrón A; o de patrón B a patrón I o A.

37.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el compuesto es o una sal, profármaco o isómero del mismo.

38.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque dicho compuesto es: o una sal, profármaco o isómero del mismo.

39. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la cantidad es suficiente para que el humano tenga un patrón A de tamaño de partícula de LDL después de 10 días de la etapa de administración .

40. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el humano tiene un patrón B de tamaño de partícula de LDL antes de la etapa de administración .

41. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el humano tiene un patrón I de tamaño de partícula de LDL antes de la etapa de administración.

42. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el compuesto se usa en un humano que tiene diabetes.

43.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el compuesto se usa en un humano que es resistente a la insulina.

44.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el compuesto se usa en un humano que tiene aterosclerosis .

45.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el compuesto se usa en un humano que tiene el síndrome metabólico.

46.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el compuesto se usa en un humano que tiene dislipidemia .

47.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la cantidad es suficiente tal que los niveles en la sangre de apolipoproteína B-100 se reducen por lo menos 10% después de 10 días de la etapa de administración.

48.- El compuesto de conformidad con reivindicación 36, caracterizado porque la cantidad suficiente tal que la absorción de colesterol se reduce por menos 5% después de 10 días de la etapa de administración.

49.- El compuesto de conformidad con reivindicación 36, caracterizado porque la cantidad suficiente tal que la síntesis de colesterol se reduce por menos 5% después de 10 días de la etapa de administración.

50. - El compuesto de conformidad con reivindicación 36, caracterizado porque la cantidad suficiente tal que la absorción de colesterol se reduce por menos 10% después de 10 días de la etapa de administración.

51. - El compuesto de conformidad con reivindicación 36, caracterizado porque la cantidad suficiente tal que la síntesis de colesterol se reduce por menos 10% después de 10 días de la etapa de administración.

52. - El compuesto de conformidad con reivindicación 36, caracterizado porque la cantidad suficiente tal que la absorción de colesterol se reduce por menos 20% después de 10 días de la etapa de administración.

53. - El compuesto de conformidad con reivindicación 36, caracterizado porque la cantidad suficiente tal que la síntesis de colesterol se reduce por menos 20% después de 10 días de la etapa de administración.

54. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la cantidad es suficiente tal que los niveles en la sangre de colesterol de LDL se reducen por lo menos 15% después de 10 días de la etapa de administración.

55. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la cantidad es suficiente tal que los niveles en la sangre de triglicéridos se reducen por lo menos 20% después de 10 días de la etapa de administración.

56. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la cantidad es suficiente tal que los niveles en la sangre de colesterol de HDL se incrementa por lo menos 5% después de 10 días de la etapa de administración.

57. - Un método que comprende: a) analizar a un humano para el tamaño de partícula de LDL, y b) proporcionar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal, profármaco o isómero del mismo al humano si el humano tiene el patrón I o B de tamaño de partícula de LDL, en donde la cantidad es suficiente para cambiar el patrón de tamaño de partícula de LDL humano del patrón I al patrón A; o del patrón B al patrón I o A.

58.- El método de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque el compuesto es o una sal, profármaco o isómero del mismo.

59.- El método de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque dicho compuesto es: o una sal, profármaco o isómero del mismo.

60. - El método de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque además comprende la medición del diámetro de partícula de LDL del humano después de la etapa de proveer y después de que el humano ha introducido el compuesto en el cuerpo humano.

61. - El método de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque el humano tiene un patrón B de tamaño de partícula de LDL antes de la etapa de proveer.

62. - El método de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque el humano tiene un patrón I de tamaño de partícula de LDL antes de la etapa de proveer.

63. - El método de conformidad con la reivindicación caracterizado porque el humano tiene diabetes.

64. - El método de conformidad con la reivindicación caracterizado porque el humano es resistente a la insulina.

65. - El método de conformidad con la reivindicación caracterizado porque el humano no tiene diabetes.

66. - El método de conformidad con la reivindicación caracterizado porque el humano tiene aterosclerosis .

67. - El método de conformidad con la reivindicación caracterizado porque el humano tiene síndrome metabólico.

68. - El método de conformidad con la reivindicación caracterizado porque el humano tiene dislipidemia.