TWI491392B - 減少較小，稠密低密度脂蛋白（ｌｄｌ）粒子之方法 - Google Patents

Description

減少較小，稠密低密度脂蛋白(LDL)粒子之方法

本專利申請案主張優先於2008年10月17日提出申請之美國臨時專利申請案第61/106,483號之權利，該案出於所有目的以引用方式併入。

業內已公認低密度脂蛋白(LDL)膽固醇之含量增加與冠心病(CHD)之風險間存在因果關係(Kanel,W.B.等人，Ann Intern Med,74:1-12(1971)；4S Trial 1994；Shepherd 1995；WOSCOPS Trial 1998；Sacks 1998；Pedersen 1998)。然而，人們早已習知許多具有高LDL膽固醇之個體決不患有冠狀動脈疾病(CAD)，而患有早發性CAD之相當大部分個體具有正常的LDL膽固醇含量(Kanel,W.B.,Am J Cardiol,76:69C-77C(1995))。

1982年所確定之另一致動脈粥樣化風險因子係LDL粒子尺寸及密度，其可用來界定個別個體之具體LDL子類(Krauss,R.M.及Burke,D.J.,J Lipid Res,23:97-104(1982))。在探索此假說之第一群體病例對照研究(population-based case-control study)中，大量的稠密小LDL粒子(界定LDL B模式)使得心肌梗塞(MI)之風險增加3倍(Austin,M.A.等人，JAMA,260:1917-21(1988))。後來，大量病例對照研究(case-control study)發現，患有早發性CAD之患者具有比對照小的LDL粒子尺寸(Campos,H.等人，Arterioscler Thromb,12:187-95(1992))或者具有比對照小且稠密的LDL粒子(Coresh,J.等人，J Lipid Res,34:1687-97(1993))。用血管造影術證實患有CAD之男性之稠密小LDL的濃度明顯比不患有CAD之可比較男性高，其中勝算比為4.5(p<0.01)；先前患有MI之男性與健康對照相比，勝算比甚至更高(6.9，p<0.001)(Griffen,BA.等人，Atherosclerosis,106:241-53(1994))。

由該等病例對照研究所得出之重要發現即LDL B-模式(大量的稠密小LDL)與CAD及MI之增加之風險的關係近來已在使用嵌入型病理對照設計之若干個大的預期研究中得到證實，該等研究包含醫師健康研究(Physicians Health Study)(Stampfer,M.J.等人，JAMA,276:882-8(1996))、美國斯坦佛五城市項目(Stanford Five City Project)(Gardner,C.D.等人，JAMA,276:875-81(1996))、及魁北克心血管研究(Quebec Cardiovascular Study)(Lamarche,B.等人，Circulation,95:69-75(1997))。大量的稠密小LDL與CAD具有強相關性，與傳統冠狀動脈風險因子無關(Austin,M.A.等人，JAMA,260:1917-21(1988)；Austin,M.A.等人，Curr Opin Lipidol,5:395-403(1994)；Stampfer,M.J.等人，JAMA,276:882-8(1996)；Bjornheden,T.等人，Atherosclerosis,123:43-56(1996)；Lamarche,B.等人，Circulation,95:69-75(1997)；Koba,S.等人，Am Heart J,144:1026-35(2002)；Moon,J-Y等人，Cardiology,108:282-289(2007))。亦已證實，稠密小LDL係女性早發性CAD之主要風險因子，與年齡、更年期狀態、吸煙、高血壓、糖尿病及LDL膽固醇含量無關(Kamigaki,A.S.等人，Am J Epidemiol,153(10):939-45(2001))。較小的LDL粒子尺寸亦與發生動脈粥樣硬化之風險有關，如藉由冠狀動脈血管造影術所評價(Swinkels,D.W.等人，Atherosclerosis,77:59-67(1989)；Tornvall,P.等人，Atherosclerosis,90:67-80(1991)；Tornvall,P.等人，Circulation,88:2180-9(1993)；Rajman,I.等人，Atherosclerosis,125:231-42(1996))。Rajman,I.等人，Br J Pharmacol,48:125-33(1999))。業內已證實，減少稠密小LDL之量及/或增加HDL膽固醇的治療會降低心臟事件之風險(Coronary Drug Project Research Group,Clofibrate and niacin in coronary heart disease,JAMA,231:360-81(1975)；Marais,A.D.,Curr Opin Lipidol,11:597-602(2000)；Otvos,J.D.等人，Atherosclerosis,160:41-8(2002))。

稠密小LDL粒子之致動脈粥樣化性看來由多種潛在機製導致，該等機製包含：氧化敏感性增加；血管滲透性增大；對LDL受體之親和力(且因而由LDL受體之清除)降低；稠密小粒子內apo B之構象變化；此LDL減少與胰島素抗性/代謝症候群之明確相關性；及此LDL模式與高甘油三酸酯血症及低HDL膽固醇含量之相關性(Austin,M.A.及Edwards,K.L.,Curr Opin Lipid,7(3):167-71(1996))。另外，稠密小LDL粒子之分率與脂蛋白(a)[Lp(a)]之含量(Moon,J-Y等人，Cardiology,108:282-289(2007))、習知心血管病風險因子具有強相關性(Dahlen,G.H.等人，Circulation,74:758-65(1986)；Terres,W.等人，Circulation,91:948-50(1995)；Hahnmann,H.W.等人，Atherosclerosis,144:221-8(1999)；Uusimaa,P.等人，Heart Vessels,16:37-41(2002))。Lp(a)亦與氧化磷脂之含量有關，該等氧化磷脂在動脈粥樣硬化之病理生理學中可具有重要作用(Tsimikas,S.等人，J Am Cell Cardiol,41:360-70(2003))。

目前少數幾種可利用的藥物能明顯增大LDL粒子尺寸且降低LDL粒子密度。最為廣泛使用的一類脂質降低劑「士他汀(statins)」趨向於減小LDL粒子尺寸並增大密度，此可能係由於對較大低密度LDL粒子具有較高親和力之LDL受體的上調所致(Rajman,I.等人，Br J Pharmacol,48:125-33(1999))。然而，三類藥物看來的確會減少致動脈粥樣化稠密小LDL粒子。煙鹼酸明確減少稠密小LDL，其主要係由於降低甘油三酸酯含量所致，其中具有正常甘油三酸酯含量之個體之LDL粒徑僅適度減小(Griffen,B.A.等人，Eur J Clin Invest,22:383-90(1992)；Superko,H.R.及Krauss,R.M.,Atherosclerosis,95:69-76(1992))。類似地，貝特類(fibrates)會降低患有混合性高脂血症之患者之稠密小LDL粒子的含量(Tsai,M.Y.等人，Atherosclerosis,95:35-42(1992)；Bruckert,E.等人，Atherosclerosis,100:91-102(1993)；Yuan,J.等人，Atherosclerosis,110:1-11(1994))，而對於患有高膽固醇血症但具有正常甘油三酸酯含量之患者則不然(Yuan,J.等人，Atherosclerosis,110:1-11(1994))。最後，噻唑啶二酮(TZD)一貫顯示可增大LDL粒子尺寸並降低LDL粒子密度，此看來與胰島素敏感性改良有關而與高甘油三酸酯血症減輕無關(Tack,C.J.J.等人，Diabetes care,21:796-9(1998)；Freed,M.I.等人，Am J Cardiol,90:947-52(2002)；Winkler,K.等人，Diabetes Care,26:2588-94(2003)；Shadid,S.等人，Atherosclerosis,188:370-6(2006))。

本發明提供減少具有LDL粒子尺寸I或B模式之人類之稠密小LDL粒子之量的方法。在某些實施例中，該方法包括向人類投與治療有效量的式I化合物或其鹽、前藥或同分異構體，其中投與後LDL粒子尺寸模式：自I模式變成A模式；或自B模式變成I或A模式。

在某些實施例中，與投與步驟前相比，投與步驟後人類具有較低含量的LDL-III粒子。在某些實施例中，與投與步驟前相比，投與步驟後人類具有較低含量的LDL-IV粒子。

在某些實施例中，該化合物係

或其鹽、前藥或同分異構體。

在某些實施例中，該化合物係

或其鹽或前藥。

在某些實施例中，投與步驟10天後(例如，20天後，例如10-100、10-1000天之後)人類具有LDL粒子尺寸A模式。在某些實施例中，投與步驟後10天後(例如，20天後，例如10-100、10-1000天之後)人類具有LDL粒子尺寸I模式。在某些實施例中，該方法進一步包括在投與步驟前量測人類之LDL粒徑。在某些實施例中，該方法進一步包括在投與步驟後量測人類之LDL粒徑。

在某些實施例中，在投與步驟前人類具有LDL粒子尺寸B模式。在某些實施例中，在投與步驟前人類具有LDL粒子尺寸I模式。

在某些實施例中，人類患有糖尿病。在某些實施例中，人類患有胰島素抗性。在某些實施例中，人類未患糖尿病。在某些實施例中，人類患有動脈粥樣硬化。在某些實施例中，人類患有代謝症候群。在某些實施例中，人類患有血脂異常。在某些實施例中，人類未患動脈粥樣硬化。在某些實施例中，人類未患糖尿病。在某些實施例中，人類未患胰島素抗性。在某些實施例中，人類未患代謝症候群。在某些實施例中，人類未患血脂異常。

在某些實施例中，投與步驟10天後(例如，20天後，例如10-100、10-1000天之後)脂蛋白元B-100血液含量降低至少5%或至少10%或至少15%或至少20%。在某些實施例中，投與步驟10天後(例如，20天後，例如10-100、10-1000天之後)膽固醇之吸收降低至少5%或至少10%或至少15%或至少20%。在某些實施例中，投與步驟10天後(例如，20天後，例如10-100、10-1000天之後)膽固醇合成降低至少5%或至少10%或至少15%或至少20%。

在某些實施例中，投與步驟10天後(例如，20天後，例如10-100、10-1000天之後)LDL膽固醇血液含量降低至少15%。在某些實施例中，投與步驟10天後(例如，20天後，例如10-100、10-1000天之後)甘油三酸酯血液含量降低至少20%。在某些實施例中，投與步驟10天後(例如，20天後，例如10-100、10-1000天之後)HDL膽固醇血液含量增加至少5%。

本發明亦提供降低具有LDL粒子尺寸I或B模式之人類之甘油三酸酯及LDL血液含量的方法。在某些實施例中，該方法包括向人類投與治療有效量的式I化合物或其鹽、前藥或同分異構體，其中投與後LDL粒子尺寸模式：自I模式變成A模式；或自B模式變成I或A模式。

在某些實施例中，該化合物係

或其鹽、前藥或同分異構體。

在某些實施例中，該化合物係

或其鹽或前藥。

在某些實施例中，該方法進一步包括向人類投與士他汀。在某些實施例中，士他汀係阿托伐他汀(Atorvastatin)。

本發明亦提供確定用式I化合物或其鹽、前藥或同分異構體進行治療之候選個體之方法。在某些實施例中，該方法包括量測個體之LDL峰值粒徑；及若該個體具有I或B模式LDL粒子尺寸模式，則向該個體投與化合物。

在某些實施例中，個體具有I模式LDL粒子尺寸模式且在量測步驟後將化合物投與個體。在某些實施例中，個體具有B模式LDL粒子尺寸模式且在量測步驟後將化合物投與個體。

本發明亦提供治療有效量的式I化合物或其鹽、前藥或同分異構體，其係用於具有LDL粒子尺寸I或B模式之人類，其中該量足以使得人類的LDL粒子尺寸模式自I模式變成A模式；或自B模式變成I或A模式。

在某些實施例中，該化合物係

或其鹽、前藥或同分異構體。

在某些實施例中，該化合物係

或其鹽或前藥。

在某些實施例中，該量足以使得在投與步驟10天後人類具有LDL粒子尺寸A模式。在某些實施例中，在投與步驟前人類具有LDL粒子尺寸B模式。在某些實施例中，在投與步驟前人類具有LDL粒子尺寸I模式。

在某些實施例中，該化合物係用於患有糖尿病之人類。在某些實施例中，該化合物係用於患有胰島素抗性之人類。在某些實施例中，該化合物係用於患有動脈粥樣硬化之人類。在某些實施例中，該化合物係用於患有代謝症候群之人類。在某些實施例中，該化合物係用於患有血脂異常之人類。

在某些實施例中，該量足以使得在投與步驟10天後脂蛋白元B-100血液含量降低至少10%。

在某些實施例中，該量足以使得在投與步驟10天後膽固醇之吸收降低至少5%。

在某些實施例中，該量足以使得在投與步驟10天後膽固醇合成降低至少5%。

在某些實施例中，該量足以使得在投與步驟10天後膽固醇之吸收降低至少10%。

在某些實施例中，該量足以使得在投與步驟10天後膽固醇合成降低至少10%。

在某些實施例中，該量足以使得在投與步驟10天後膽固醇之吸收降低至少20%。

在某些實施例中，該量足以使得在投與步驟10天後膽固醇合成降低至少20%。

在某些實施例中，該量足以使得在投與步驟10天後LDL膽固醇血液含量降低至少15%。

在某些實施例中，該量足以使得在投與步驟10天後甘油三酸酯血液含量降低至少20%。

在某些實施例中，該量足以使得在投與步驟10天後HDL膽固醇血液含量增加至少5%。

本發明亦提供一種方法，其包括：

a)　測試人類之LDL粒子尺寸；及

b)　若人類具有LDL粒子尺寸I或B模式，則給人類提供治療有效量的式I化合物或其鹽、前藥或同分異構體，其中該量足以使得人類的LDL粒子尺寸模式自I模式變成A模式；或自B模式變成I或A模式。上下文中所使用之「提供」並非意欲係指投與，而是涵蓋為人類調配藥物及/或給人類提供人類當時或稍後可消耗之化合物(例如，呈丸劑形式)。

在某些實施例中，該化合物係

或其鹽、前藥或同分異構體。

在某些實施例中，該化合物係

或其鹽或前藥。

在某些實施例中，該方法進一步包括在提供步驟之後及在人類將化合物引入人體內之後量測人類之LDL粒徑。

在某些實施例中，在提供步驟之前人類具有LDL粒子尺寸B模式。在某些實施例中，在提供步驟之前人類具有LDL粒子尺寸I模式。

在某些實施例中，人類患有糖尿病。在某些實施例中，人類患有胰島素抗性。在某些實施例中，人類未患糖尿病。在某些實施例中，人類患有動脈粥樣硬化。在某些實施例中，人類患有代謝症候群。在某些實施例中，人類患有血脂異常。

定義

「LDL粒徑」或「LDL粒子尺寸」係指血液中LDL粒子之直徑。參見(例如)Krauss,RM等人，J. Lipid. Res. 23:97-104(1982)；Shen,MMS等人，J. Lipid. Res. 22:235-244(1981)。用來量測LDL粒子尺寸之多種方法已習知，該等方法包含(但不限於)梯度凝膠電泳(GGE)及氣載離子遷移(AIM)。粒子可根據其直徑進行分類。舉例而言，可將LDL粒子分成四種(I-IV)，其中I係最大粒子且IV最小。使用AIM量測方法，LDL-I對應於直徑21.99-23.80奈米之粒子，LDL-II對應於直徑21.10-21.99奈米之粒子，LDL-III對應於直徑20.17-21.10奈米之粒子，且LDL-IV對應於直徑18.00-20.17奈米之粒子。參見(例如)Berneis及Krauss,J. Lipid Res. 43:1363-1379(2002)。

在許多個體中，一種尺寸的LDL粒子相比其他尺寸的LDL粒子係主要的(即，以最高量存在)。該主要的LDL粒子尺寸在不同個體間可有所不同。較小的粒子被視為包含(但不限於)冠狀動脈疾病在內之某些疾病的風險因子(參見(例如)Berneis及Krauss,J. Lipid Res. 43:1363-1379(2002))。具有較小主要LDL粒子(小於25.75奈米，如藉由GGE所量測)之個體具有「B模式」，其具有較差的診斷。具有較大主要LDL粒子(大於26.34奈米，如藉由GGE所量測)之個體具有「A模式」。主要LDL粒子尺寸介於A模式與B模式之間之個體(即，主要LDL粒子尺寸為25.75-26.34奈米，如藉由GGE所量測)被稱為具有「I模式」。

術語「治療有效量」意指將使組織、系統、動物或人類發出研究者、獸醫、醫師或其他臨床醫師正尋求的生物或醫學響應之目標化合物的量。治療有效量包含當投與哺乳動物用於治療疾病時足以達成此針對該疾病之治療之化合物的量。治療有效量應視化合物、疾病及其嚴重程度及欲治療之哺乳動物的年齡、體重等而變化。

術語「胰島素抗性」通常可被定義為葡萄糖代謝障礙。更具體而言，胰島素抗性可被定義為在寬範圍濃度內胰島素發揮其生物作用之能力相比預期生物作用變小(參見(例如)Reaven,G. M.,J. Basic & Clin. Phys. & Pharm.(1998) 9:387-406及Flier,J. Ann Rev. Med.(1983) 34: 145-60)。患有胰島素抗性的人具有降低的適當代謝葡萄糖之能力。胰島素抗性之表現包含肌肉內葡萄糖攝取、氧化及儲存之胰島素活化不夠及脂肪組織中脂解及肝中葡萄糖產生及分泌之胰島素抑制不充分。胰島素抗性可導致或促成多囊卵巢症候群、葡萄糖耐受不良(IGT)、妊娠性糖尿病、高血壓、肥胖症、高甘油三酸酯血症、動脈粥樣硬化及多種其他病症。最後，胰島素抗性個體可發展至達到糖尿病狀態之時刻。胰島素抗性與葡萄糖耐受不良、血漿中甘油三酸酯濃度增大及高密度脂蛋白膽固醇濃度降低、高血壓、高尿酸血症、較小稠密低密度脂蛋白粒子、及較高循環含量之纖維蛋白溶酶原激活劑抑制劑-1之結合被稱為「症候群X「(參見(例如)Reaven,G. M.,Physiol. Rev.(1995) 75:473-486)，亦被稱為「代謝症候群」。

「胰島素敏感性」係指細胞或組織響應胰島素之能力。患有胰島素抗性之個體具有比健康消瘦個體低的胰島素敏感性。響應包含(例如)細胞或組織響應胰島素刺激之葡萄糖攝取。敏感性可在有機體、組織或細胞層面下測定。舉例而言，葡萄糖耐受測試後血液或尿葡萄糖含量係胰島素敏感性之指示。量測胰島素敏感性之其他方法包含(例如)量測葡萄糖攝取(參見(例如)Garcia de Herreros,A.及Birnbaum,M. J. J. Biol. Chem. 264,19994-19999(1989)；Klip,A.,Li,G.及Logan,W.J. Am. J. Physiol. 247,E291-296(1984))、量測葡萄糖至組織(例如骨骼肌)中之輸注速率(GINF)(參見(例如)Ludvik等人，J. Clin. Invest. 100:2354(1997)；Frias等人，Diabetes Care 23:64,(2000))及量測GLUT4易位響應胰島素之敏感性。

術語「糖尿病(diabetes mellitus或diabete)」意指通常特徵在於產生及利用葡萄糖中之代謝缺陷導致無法使體內保持適當的血糖含量之疾病或病況。該等缺陷之結果係血糖升高，其被稱為「高血糖症」。兩種主要的糖尿病形式係1型糖尿病及2型糖尿病。如上所述，1型糖尿病通常係絕對缺乏胰島素(調節葡萄糖利用之激素)的結果。2型糖尿病經常出現在正常、或甚至高含量胰島素之情況下且可由組織缺乏適當地響應胰島素之能力而導致。大多數2型糖尿病患者有胰島素抗性且相對缺乏胰島素，原因在於胰島素分泌不能補償周邊組織響應胰島素之抵抗。此外，許多但並非全部2型糖尿病患者係肥胖的。其他類型的葡萄糖體內穩態病症包含葡萄糖耐受不良，其係介於正常葡萄糖體內穩態與糖尿病之間的中間代謝階段；及妊娠性糖尿病，其係先前無1型或2型糖尿病史之女性妊娠時的葡萄糖耐受不良。

術語「肥胖」及「肥胖症」係指根據世界衛生組織體重指數(BMI)男性大於27.8公斤/米² 及女性大於27.3公斤/米² (BMI等於重量(公斤)/身高(米² )。肥胖症與多種包含糖尿病及高血脂症在內之醫學病況有關。肥胖症亦係形成2型糖尿病之習知風險因子(參見(例如)Barrett-Conner,E.,Epidemol. Rev.(1989)11:172-181；及Knowler等人，Am. J. Clin. Nutr.(1991)53:1543-1551)。

除非另有說明，否則本文所用及無論是否單獨使用或作為取代基之一部分，「烷基」及「烷氧基」包含具有1至8個碳原子之直鏈及具支鏈鏈，例如C_1-6 、C_1-4 、C_3-8 、C_2-5 、或任何其他範圍，且除非另有說明，否則包含經取代及未經取代部分二者。舉例而言，C_1-6 烷基包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基及2-甲基戊基。烷氧基係自前述直鏈或具支鏈鏈烷基形成。「烷基」及「烷氧基」包含未經取代之部分或經一或多個取代基取代之部分，例如具有1至5、1至3、或2至4個取代基。取代基可相同(二羥基、二甲基)、類似(氯、氟)或不同(經氯苄基或胺基甲基取代)。經取代烷基之實例包含鹵代烷基(例如氟甲基、氯甲基、二氟甲基、全氯甲基、2-溴乙基、三氟甲基及3-碘環戊基)、羥基烷基(例如羥基甲基、羥基乙基、2-羥基丙基)、胺基烷基(例如胺基甲基、2-胺基乙基、3-胺基丙基及2-胺基丙基)、烷氧基烷基、硝基烷基、烷基烷基、氰基烷基、苯基烷基、雜芳基烷基、雜環基烷基、苯氧基烷基、雜芳基氧基烷基(例如2-吡啶基氧基烷基)、雜環基氧基-烷基(例如2-四氫吡喃氧基-烷基)、硫烷基烷基(例如MeS-烷基)、硫苯基烷基(例如phS-烷基)、羧基烷基等等。二(C_1-3 烷基)胺基包含獨立經選擇之烷基以形成(例如)甲基丙基胺基及異丙基甲基胺基，此外二烷基胺基具有兩個相同的烷基，例如二甲基胺基或二乙基胺基。

術語「烯基」包含具有至少一個碳-碳雙鍵(sp₂ )之如上文視情況經取代之直鏈及具支鏈烴基。烯基包含乙烯基(ethenyl或vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基(或烯丙基)、異丙烯基(或1-甲基乙烯基)、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁二烯基、戊烯基、己-2,4-二烯基等等。具有雙鍵及三鍵之混合鍵之烴基(例如2-戊烯-4-炔基)在本文中劃分為炔基。烯基包含環烯基。順式及反式或(E)及(Z)形式納入本發明中。「烯基」可經一或多個取代基取代，包含(但不限於)氰基烯基及硫烯基。

術語「炔基」包含具有至少一個碳-碳三鍵(sp)之如上文視情況經取代之直鏈及具支鏈烴基。炔基包含乙炔基、丙炔基、丁炔基及戊炔基。具有雙鍵及三鍵之混合鍵之烴基(例如2-戊烯-4-炔基)在本文中劃分為炔基。炔基不含環炔基。

本文所用術語「Ac」不管單獨使用或者作為取代基之一部分皆意指乙醯基(CH.₃ CO-)。

術語「鹵素」或「鹵基」應包含碘、溴、氯及氟。

本文所用術語「芳基(aryl或Ar)係指未經取代或經取代之芳香族烴環系統，例如苯基及萘基。當芳基(Ar或aryl)經取代時，其可具有1至3個取代基，該等取代基獨立地選自C_1- C₈ 烷基、C_1- C₈ 烷氧基、氟化C_1- C₈ 烷基(例如三氟甲基)、氟化C_1- C₈ 烷氧基(例如三氟甲氧基)、鹵素、氰基、C_1- C₈ 烷基羰基(例如乙醯基)、羧基、羥基、胺基、硝基、C_1- C₄ 烷基胺基(即--NH--C_1- C₄ 烷基)、C_1- C₄ 二烷基胺基(即--N-[C_1- C₄ 烷基]₂ ，其中烷基可相同或不同)、或未經取代之苯基、經單-、二-或三-取代之苯基，其中苯基上的取代基獨立地選自C_1- C₈ 烷基、C_1- C₈ 烷氧基、氟化C_1- C₈ 烷基、氟化C_1- C₈ 烷氧基、鹵素、氰基、乙醯基、羧基、羥基、胺基、硝基、烷基胺基、二烷基胺基或具有1-3個選自N、O及S之雜原子的五或六員雜芳基。

本文所用術語「雜芳基」表示穩定未經取代或經取代之五或六員單環或二環芳香族環系統，其由碳原子及1至3個選自N、O及S之雜原子組成。雜芳基可在產生穩定結構之任一雜原子或碳原子處連接。雜芳基之實例包含(但不限於)苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并呋喃基、苯并吡唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、呋喃基(furanyl)、呋呫基、呋喃基(furyl)、咪唑基、吲唑基、吲嗪基、二氫吲哚基、吲哚基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異噻唑基、異噁唑基、噁唑基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、嗒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基(quinolinyl)、喹啉基(quinolyl)、噻二唑基、噻唑基、硫苯基或三唑基。當雜芳基經取代時，雜芳基可具有1至3個包含(但不限於)C₁ -C₈ 烷基、鹵素及芳基在內之取代基。

術語「雜環基」包含環中具有碳原子及至少一個雜原子(O、S、N)或雜原子部分(SO₂ 、CO、CONH、COO)之視情況經取代之非芳香族環。雜環基可係飽和的、部分飽和的非芳香族或稠合的。雜環基之實例包含環己基亞胺基、咪唑啶基、咪唑啉基、嗎啉基、六氫吡嗪基、六氫吡啶基、吡啶基、吡喃基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡咯啶基、吡咯啉基及噻吩基。

除非另有說明，否則雜芳基及雜環基可具有經由碳原子(例如3-呋喃基或2-咪唑基)、或經由雜原子(例如N-六氫吡啶基或1-吡唑基)使其與該分子其餘部分連接之化合價。較佳地，單環雜環基具有5至7個環原子、或5至6個環原子；環中可存在1至5個雜原子或雜原子部分，且較佳地1至3、或1至2個雜原子或雜原子部分。

雜環基及雜芳基亦包含稠合(例如二環)環，例如彼等視情況經視情況經取代之碳環或雜環五-或六-員芳香族環稠合者。舉例而言，「雜芳基」包含含有1、2或3個氮原子且與視情況經取代之五-或六-員碳環或雜環芳香族環稠合之視情況經取代之六-員雜芳香族環。經該五-或六-員芳香族環稠合之該雜環五-或六-員芳香族環可含有1、2或3個氮原子(其中其係六-員環)、或1、2或3個選自氧、氮及硫之雜原子(其中其係五-員環)。

分子中特定位置處任一取代基或變量之定義意欲獨立於該分子在別處之定義。應瞭解，普通熟習此項技術者可選擇本發明化合物上之取代基及取代模式，以提供化學穩定且可藉由此項技術中習知技術及彼等本文所述方法容易地合成的化合物。

當(例如)乙氧基甲基或苯基乙基中之化學部分組合時，該術語係以自分子周邊至該分子其餘部分之連接點的方向進行描述。舉例而言，乙氧基甲基係CH₃ CH₂ OCH₂ --且苯基乙基係藉由--CH₂ CH₂ --與分子其餘部分連接之苯基(且並非經苯基上作為取代基之CH₃ CH₂ 基團與分子連接之苯基)。當使用括號時，其表示周邊取代。

I.　介紹

本發明部分地係基於以下令人驚奇的發現：本發明PPARδ激動劑可有效減少人類血液中稠密小LDL粒子之量。注意，幾乎所有用該化合物治療的患者皆顯示明顯改良的LDL粒子分佈。實際上，在初始研究中，用100或200毫克劑量治療後，每個用化合物治療的患者皆具有LDL子類A模式(即，峰值LDL粒徑大於263.4)，而治療前，患者係A、I(介於263.4與257.5之間)及B(小於257.5)模式之混合模式。此外，用化合物治療之患者的LDL-膽固醇及脂蛋白元B-100二者含量皆減小，而HDL含量增大。鑒於該數據，發現本發明化合物對具有較小主要LDL粒子尺寸(例如B或I模式)之個體尤其有益。

II .　本發明化合物

如本文所述，使用PPAR δ激動劑本發明容許減少人類稠密小LDL粒子之數量的方法，以及降低脂蛋白元B-100、LDL-膽固醇及甘油三酸酯含量、增加HDL-膽固醇含量及抑制膽固醇合成及吸收的方法。各種PPAR δ激動劑在業內已習知，其包含(但不限於)彼等下文所揭示者。

已習知為選擇性PPARδ之化合物在業內已習知，其包含(例如)稱為GW501516之化合物(例如，如WO 01/00603中所述)及稱為L-165,041之化合物(例如，如歐洲專利申請案第28063號及WO 97/28149中所揭示)。

除L-165016及GW501516外，作為激動劑且對亞型PPAR8具有相對較高活性之多種化合物報導於(例如)WO2002100351、WO0200250048、WO0179197、WO0246154、WO0214291及日本專利申請案第2001-354671號中。另外，Brown P J等人報導諸如GW2433等化合物(Brown P J,等人，Chem. Biol. 909-918(1997))。

應瞭解，額外PPAR δ激動劑可用篩選法確定，該等方法包含(但不限於)美國專利公開案第20070037882號及其中所引用之參考文獻中所闡述之方法。

在某些實施例中，本發明特徵係PPAR δ激動劑，其係具有下文式(I)之化合物：

其中X係選自共價鍵、S或O；Y係S或O；----W----表示選自==CH-、-CH==、-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ 、==CH-CH₂ 、-CH₂ CH==、==CH-CH==及-CH==CH-之基團；Z係選自O、CH及CH₂ ，限製條件係當Y係O時，Z係O；R₁ 及R₂ 獨立地選自H、C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基、鹵基及NR_a R_b ，其中R_a 及R_b 獨立為H或C_1-3 烷基；R₃ 及R₄ 獨立地選自H、鹵基、氰基、羥基、乙醯基、C_1-5 烷基、C_1-4 烷氧基及NR_c R_d ，其中R_c 及R_d 獨立為H或C_1-3 烷基，限製條件係R₃ 及R₄ 二者不均為H；R₅ 係選自鹵基、苯基、苯氧基、(苯基)C_1-5 烷氧基、(苯基)C_1-5 烷基、C_2-5 雜芳基氧基、C_2-5 雜芳基C_1-5 烷氧基、C_2-5 雜環基氧基、C_1-9 烷基、C_1-8 烷氧基、C_2-9 烯基、C_2-9 烯基氧基、C_2-9 炔基、C_2-9 炔基氧基、C_3-7 環烷基、C_3-7 環烷氧基、C_3-7 環烷基-C_1-7 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-7 烷氧基、C_3-7 環烷基氧基-C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基-C_1-6 烷基、C_1-5 烷氧基-C_1-5 烷氧基、或C_3-7 環烷基氧基-C_1-7 烷氧基；當---W---表示選自-CH==、-CH₂ 、-CH₂ -CH₂ 、-CH₂ -CH==及-CH==CH-之基團時，R₆ 為H；或者當---W---表示==CH-、==CH-CH₂ 及==CH-CH==之基團時，R₆ 不存在；且n為1或2；或其醫藥上可接受之鹽。

在式I範圍內多個例示性化合物之實例以及用來產生此等化合物之合成路徑闡述於(例如)美國專利第7,301,050號中，該案以引用方式併入。舉例而言，本發明涵蓋美國專利第7,301,050號之表1中所揭示之化合物中的每一者。

在某些實施例中，本發明方法中所使用之化合物係式II中所示之化合物：

或其鹽、前藥或同分異構體。在某些實施例中，該化合物係或其鹽、前藥或同分異構體。

當本發明化合物具有至少一個對掌性中心時，其因此可以對映異構體形式存在。當化合物具有兩個或更多個對掌性中心時，其另外可以非對映異構體形式存在。應瞭解，所有此等同分異構體及其混合物皆涵蓋在本發明範圍內。而且，化合物之某些結晶形式可以多晶型存在且同樣意欲納入本發明中。此外，某些化合物可與水形成溶劑合物(即水合物)或與常用有機溶劑形成溶劑合物，且此等溶劑合物亦意欲涵蓋在本發明範圍內。

本發明提供所揭示化合物及所揭示化合物之緊密相關醫藥上可接受之形式，例如其鹽、酯、醯胺、水合物或溶合形式；經遮蔽或受保護形式；及外消旋混合物、或對映異構體或光學純形式。

醫藥上可接受之鹽、酯及醯胺包含羧酸鹽(例如，C_1-8 烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或非芳香族雜環)胺基酸加成鹽、酯及醯胺，其在合理的效益/風險比內藥理學上有效且適合與患者之組織接觸而無過度毒性、刺激或過敏反應。代表性鹽包含氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽及月桂基磺酸鹽。該等可包含鹼金屬及鹼土金屬陽離子(例如鈉、鉀、鈣及鎂)以及無毒銨、四級銨及胺陽離子(例如四甲基銨、甲基胺、三甲基胺及乙基胺)。參見(例如)S. M. Berge等人，「Pharmaceutical Salts,」J. Pharm. Sci.,1977,66:119，其以引用方式併入本文中。本發明之代表性醫藥上可接受之醯胺包含彼等衍生自氨、一級C_1-6 烷基胺及二級二(C_1-6 烷基)胺者。二級胺包含含有至少一個氮原子及視情況1至2個額外雜原子之5-或6-員雜環或雜芳香族環部分。較佳之醯胺係衍生自氨、C_1-3 烷基一級胺及二(C_1-2 烷基)胺者。本發明代表性醫藥上可接受之酯包含C_1-7 烷基、C_5-7 環烷基、苯基及苯基(C_1-6 )烷基酯。在某些實施例中，該等酯係甲基酯。

本發明亦包含具有一或多個由保護基團遮蔽之官能團(例如，胺基或羧基)的所揭示化合物。某些該等經遮蔽或受保護化合物係醫藥上可接受的；有些將作為中間體。合成中間體及製程(例如，如美國專利第7,301,050號所揭示)及其較小修改亦在本發明範圍內。

羥基保護基團

用於羥基之保護包含甲醚、經取代之甲醚、經取代之乙醚、經取代之苄基醚及甲矽烷基醚。

經取代之甲醚

經取代之甲醚的實例包含甲基氧基甲基、甲基硫甲基、第三丁基硫甲基、(苯基二甲基甲矽烷基)甲氧基甲基、苄基氧基甲基、對甲氧基苄基氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈創木酚甲基、第三丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基、甲矽烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2,2,2-三氯乙氧基甲基、雙(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基、四氫吡喃基、3-溴四氫吡喃基、四氫硫吡喃基、1-甲氧基環己基、4-甲氧基四氫吡喃基、4-甲氧基四氫硫吡喃基、4-甲氧基四氫硫吡喃基S,S-二氧橋基、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]4-甲氧基六氫吡啶-4-基、1,4-二氧雜環己烷-2-基、四氫呋喃基、四氫硫呋喃基及2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫-7,8,8-三甲基-4,7-亞甲基苯并呋喃-2-基。

經取代之乙醚

經取代之乙醚的實例包含1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄基氧基乙基、1-甲基-1-苄基氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲矽烷基乙基、2-(苯基氫硒基)乙基、第三丁基、烯丙基、對氯苯基、對甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基及苄基。

經取代之苄基醚

經取代之苄基醚的實例包含對甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、鄰硝基苄基、對硝基苄基、對鹵基苄基、2,6-二氯苄基、對氰基苄基、對苯基苄基、2-及4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧橋基、二苯基甲基、p,p'-二硝基二苯甲基、5-二苯并環庚基、三苯基甲基、α.-萘基二苯基甲基、對甲氧基苯基二苯基甲基、二(對甲氧基苯基)苯基甲基、三(對甲氧基苯基)甲基、4-(4'-溴苯甲醯甲基氧基)苯基二苯基甲基、4,4',4"-叁(4,5-二氯苯二甲醯亞胺基苯基)甲基、4,4',4"-叁(菊芋糖基(levulinoyl)氧基苯基)甲基、4,4',4"-叁(苯甲醯基氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基甲基)雙(4',4"-二甲氧基苯基)甲基、1,1-雙(4-甲氧基苯基)-1'-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫噸基、9-(9-苯基-10-側氧基)蒽基、1,3-苯并二硫戊環-2-基及苯并異噻唑基S,S-二氧橋基。

甲矽烷基醚

甲矽烷基醚之實例包含三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、三異丙基甲矽烷基、二甲基異丙基甲矽烷基、二乙基異丙基甲矽烷基、二甲基己基甲矽烷基、第三丁基二甲基甲矽烷基、第三丁基二苯基甲矽烷基、三苄基甲矽烷基、三-對二甲苯基甲矽烷基、三苯基甲矽烷基、二苯基甲基甲矽烷基及第三丁基甲氧基苯基甲矽烷基。

酯

除醚以外，羥基可保護成酯。酯之實例包含甲酸酯、苯甲醯基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、對氯苯氧基乙酸酯、對P-苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-側氧基戊酸酯(乙醯丙酸酯)、4,4-(伸乙基二硫代)戊酸酯、新戊酸酯、金剛酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、對苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(菜酸酯)。

碳酸酯

碳酸酯之實例包含甲基、9-茀基甲基、乙基、2,2,2-三氯乙基、2-(三甲基甲矽烷基)乙基、2-(苯基磺醯基)乙基、2-(三苯基膦基)乙基、異丁基、乙烯基、烯丙基、對硝基苯基、苄基、對甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、鄰硝基苄基、對硝基苄基、S-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基及甲基二硫代碳酸酯。

輔助解離

輔助解離之實例包含2-碘苯甲酸酯、4-疊氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、鄰-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲醯基苯磺酸酯、碳酸2-(甲基硫甲氧基)乙基酯、4-(甲基硫甲氧基)丁酸酯及2-(甲基硫甲氧基甲基)苯甲酸酯。

混雜酯

混雜酯之實例包含2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-雙(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、異丁酸酯、單琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯(惕各酸酯(tigloate))、鄰-(甲氧基羰基)苯甲酸酯、對P-苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、N,N,N',N'-四甲基磷二醯胺烷基酯、N-苯基胺基甲酸酯、硼酸酯、二甲基硫膦基及2,4-二硝基苯基次磺酸酯。

磺酸酯

磺酸酯之實例包含硫酸酯、甲烷磺酸酯(methanesulfonate、mesylate)、苄基磺酸酯及甲苯磺酸酯。

胺基保護基團

用於胺基之保護包含胺基甲酸酯、醯胺及專有--NH保護基團。

胺基甲酸酯之實例包含胺基甲酸甲基酯及胺基甲酸乙基酯、經取代之胺基甲酸乙基酯、輔助解離胺基甲酸酯、光解離胺基甲酸酯、脲型衍生物及混雜胺基甲酸酯。

胺基甲酸酯

胺基甲酸甲基酯及胺基甲酸乙基酯之實例包含甲基及乙基、9-茀基甲基、9-(2-磺基)茀基甲基、9-(2,7-二溴)茀基甲基、2,7-二-第三丁基-[9-(10,10-二側氧基-10,10,10,10-四氫噻噸基(thioxanthyl))]甲基及4-甲氧基苯甲醯甲基。

經取代之乙基

經取代之胺基甲酸乙基酯之實例包含2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲矽烷基乙基、2-苯基乙基、1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙基、1,1-二甲基-2-鹵代乙基、1,1-二甲基-2,2-二溴乙基、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基、1-甲基-1-(4-聯苯基)乙基、1-(3,5-二-第三丁基苯基)-1-甲基乙基、2-(2'-及41-吡啶基)乙基、2-(N,N-二環己基甲醯胺基)乙基、第三丁基、1-金剛烷基、乙烯基、烯丙基、1-異丙基烯丙基、肉桂基、4-硝基肉桂基、8-喹啉基、N-羥基六氫吡啶基、烷基二硫基、苄基、對甲氧基苄基、對硝基苄基、對溴苄基、對氯苄基、2,4-二氯苄基、4-甲基亞磺醯基苄基、9-蒽基甲基及二苯基甲基。

輔助解離

輔助解離之實例包含2-甲基硫乙基、2-甲基磺醯基乙基、2-(對甲苯磺醯基)乙基、[2-(1,3-二噻烷基)]甲基、4-甲基硫苯基、2,4-二甲基硫苯基、2-膦基乙基、2-三苯基膦基異丙基、1,1-二甲基-2-氰基乙基、間氯-對醯基氧基苄基、對-(二羥基硼基)苄基、5-苯并異噁唑基甲基及2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基。

光解離

光解離之實例包含間硝基苯基、3,5-二甲氧基苄基、鄰硝基苄基、3,4-二甲氧基-6-硝基苄基及苯基(鄰硝基苯基)甲基。

脲型衍生物

脲型衍生物之實例包含吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物、N'-對甲苯磺醯基胺基羰基及N'-苯基胺基硫羰基。

混雜胺基甲酸酯

混雜胺基甲酸酯之實例包含第三戊基、硫代胺基甲酸S-苄基酯、對氰基苄基、環丁基、環己基、環戊基、環丙基甲基、對癸基氧基苄基、二異丙基甲基、2,2-二甲氧基羰基乙烯基、鄰-(N,N-二甲基甲醯胺基)苄基、1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基甲醯胺基)丙基、1,1-二甲基丙炔基、二(2-吡啶基)甲基、2-呋喃基甲基、2-碘乙基、異莰基、異丁基、異煙鹼基、p-(p'-甲氧基苯基偶氮)苄基、1-甲基環丁基、1-甲基環己基、1-甲基-1-環丙基甲基、1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙基、1-甲基-1-(對苯基偶氮苯基)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、苯基、對-(苯基偶氮)苄基、2,4,6-三-第三丁基苯基、4-(三甲基銨)苄基及2,4,6-三甲基苄基。

醯胺之實例包含：

醯胺

N-甲醯基、N-乙醯基、N-氯乙醯基、N-三氯乙醯基、N-三氟乙醯基、N-苯基乙醯基、N-3-苯基丙醯基、N-吡啶甲醯基、N-3-吡啶基甲醯胺、N-苯甲醯基苯基內胺醯基衍生物、N-苯甲醯基、N-對苯基苯甲醯基。

輔助解離

N-鄰硝基苯基乙醯基、N-鄰硝基苯氧基乙醯基、N-乙醯乙醯基、(N'-二硫代苄基氧基羰基胺基)乙醯基、N-3-(對羥基苯基)丙醯基、N-3-(鄰硝基苯基)丙醯基、N-2-甲基-2-(鄰硝基苯氧基)丙醯基、N-2-甲基-2-(鄰苯基偶氮苯氧基)丙醯基、N-4-氯丁醯基、N-3-甲基-3-硝基丁醯基、N-鄰硝基肉桂醯基、N-乙醯基甲硫胺酸衍生物、N-鄰硝基苯甲醯基、N-鄰-(苯甲醯基氧基甲基)苯甲醯基及4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮。

環狀醯亞胺衍生物

N-鄰苯二甲醯亞胺、N-二硫琥珀醯基、N-2,3-二苯基馬來醯基、N-2,5-二甲基吡咯基、N-1,1,4,4-四甲基二甲矽烷基氮雜環戊烷加合物、5-經取代之1,3-二甲基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、5-經取代之1,3-二苄基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮及1-經取代之3,5-二硝基-4-吡啶酮基。

專有-NH保護基團

專有NH保護基團之實例包含：

N-烷基及N-芳基胺

N-甲基、N-烯丙基、N-[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基、N-3-乙醯氧基丙基、N-(1-異丙基-4-硝基-2-側氧基-3-吡咯啉-3-基)、四級銨鹽、N-苄基、N-二(4-甲氧基苯基)甲基、N-5-二苯并環庚基、N-三苯基甲基、N-(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、N-9-苯基茀基、N-2,7-二氯-9-茀基亞甲基、N-二茂鐵基甲基及N-2-吡啶甲基胺基N'-氧化物。

亞胺衍生物

N-1,1-二甲基硫亞甲基、N-亞苄基、N-對甲氧基亞苄基、N-二苯基亞甲基、N-[(2-吡啶基)三甲苯基]亞甲基及N-(N',N'-二甲基胺基亞甲基)。

用於羧基之保護

酯

酯之實例包含甲酸酯、苯甲醯基甲酸酯、乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、對氯苯氧基乙酸酯、苯甲酸酯。

經取代之甲基酯

經取代之甲基酯的實例包含9-茀基甲基、甲氧基甲基、甲基硫甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基、苄基氧基甲基、苯甲醯甲基、對溴苯甲醯甲基、.α.-甲基苯甲醯甲基、對甲氧基苯甲醯甲基、甲醯胺基甲基及N-苯二甲醯亞胺基甲基。

2-經取代之乙基酯

2-經取代之乙基酯的實例包含2,2,2-三氯乙基、2-鹵代乙基、(.Ω.-氯烷基、2-(三甲基甲矽烷基)乙基、2-甲基硫乙基、1,3-二噻烷基-2-甲基、2-(對硝基苯基亞磺醯基)乙基、2-(對甲苯磺醯基)乙基、2-(2'-吡啶基)乙基、2-(二苯基膦基)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、第三丁基、環戊基、環己基、烯丙基、3-丁烯-1-基、4-(三甲基甲矽烷基)-2-丁烯-1-基、肉桂基、.α.-甲基肉桂基、苯基、對-(甲基巰基)苯基及苄基。

經取代之苄基酯

經取代之苄基酯的實例包含三苯基甲基、二苯基甲基、雙(鄰硝基苯基)甲基、9-蒽基甲基、2-(9,10-二側氧基)蒽基甲基、5-二苯并環庚基、1-芘基甲基、2-(三氟甲基)-6-鉻醯基甲基、2,4,6-三甲基苄基、對溴苄基、鄰硝基苄基、對硝基苄基、對甲氧基苄基、2,6-二甲氧基苄基、4-(甲基亞磺醯基)苄基、4-磺基苄基、胡椒基、4-吡啶甲基及對-P-苄基。

甲矽烷基酯

甲矽烷基酯之實例包含三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、第三丁基二甲基甲矽烷基、異丙基二甲基甲矽烷基、苯基二甲基甲矽烷基及二-第三丁基甲基甲矽烷基。

活化酯

活化酯之實例包含硫醇。

混雜衍生物

混雜衍生物之實例包含噁唑、2-烷基-1,3-噁唑啉、4-烷基-5-側氧基-1,3-噁唑啶、5-烷基-4-側氧基-1,3-二氧雜環戊烷、原酸酯、苯基及五胺基鈷(III)錯合物。

甲錫烷基酯

甲錫烷基酯之實例包含三乙基甲錫烷基及三-正丁基甲錫烷基。

用來合成式I化合物之方法先前闡述於(例如)美國專利第7,301,050號中。

III.　患者群體

如本文所提供之數據所證實，某些種類的個體自接受PPAR δ激動劑(例如彼等闡述於式I中及如本文所述者)可得到尤為明顯的益處。彼等得到尤為明顯益處者包含彼等具有較小主要LDL粒子(例如B或I模式)之個體、彼等具有高脂蛋白元B-100血液含量者及/或彼等具有高甘油三酸酯及/或膽固醇者。如本文所呈現之數據所示，驚人驚奇地發現本發明化合物可有效地解決上文所列示風險因子中之每一者，即藉由明顯減少較小LDL粒子之量、降低脂蛋白元B-100、LDL膽固醇及甘油三酸酯之血液含量、升高HDL膽固醇之血液含量及藉由阻斷膽固醇合成及吸收二者達成。

因此，在某些實施例中，將本發明化合物投與具有B模式或I模式主要LDL粒子尺寸之個體。在某些實施例中，將本發明化合物(例如，式II化合物)投與個體，該個體之主要LDL粒子尺寸小於26.34奈米(如藉由GGE所量測)且個體內之主要LDL粒子尺寸視情況變成大於26.34奈米之尺寸(如藉由GGE所量測)。在某些實施例中，將本發明化合物(例如，式II化合物)投與個體，該個體之主要LDL粒子尺寸小於25.75奈米(如藉由GGE所量測)且個體內之主要LDL粒子尺寸視情況變成大於25.75奈米且視情況大於26.34奈米之尺寸(如藉由GGE所量測)。

在某些實施例中，將本發明化合物(例如，式II化合物)投與個體，該個體之主要LDL粒子尺寸小於212.0奈米(如藉由AIM所量測)且個體內之主要LDL粒子尺寸視情況變成大於212.0奈米之尺寸(如藉由AIM所量測)。在某些實施例中，將本發明化合物(例如，式II化合物)投與個體，該個體之主要LDL粒子尺寸小於208.8奈米(如藉由AIM所量測)且個體內之主要LDL粒子尺寸視情況變成大於208.8奈米且視情況大於212.0奈米之尺寸(如藉由AIM所量測)。

在某些實施例中，將本發明化合物(例如，式II化合物)投與具有主要LDL-III粒子(如藉由AIM所量測)之個體。在某些實施例中，將本發明化合物(例如，式II化合物)投與具有主要LDL-IV粒子(如藉由AIM所量測)之個體。

在某些實施例中，將本發明化合物投與個體，該個體具有至少130mg/dl、例如至少150mg/dl或175mg/dl之脂蛋白元B-100含量(例如，血液含量)，視情況亦具有LDL粒子尺寸B或I模式。在某些實施例中，將本發明化合物投與脂蛋白元B-100含量為至少130mg/dl之個體，且其量及頻率足以使脂蛋白元B-100含量經一定時間段(例如10、20、40、70、100或更多天)(例如)自130mg/dl以上降低至130mg/dl以下及/或使期望目標脂蛋白元B-100含量保持在(例如)130mg/dl以下、120mg/dl以下、100mg/dl以下等。

在某些實施例中，將本發明化合物投與個體，該個體具有至少130mg/dL、例如至少150mg/dL之非HDL膽固醇含量(例如，血液含量)，視情況亦具有LDL粒子尺寸B或I模式。在某些實施例中，將本發明化合物投與非HDL膽固醇含量為至少130mg/dL之個體，其量及頻率足以使非HDL膽固醇含量經一定時間段(例如，10、20、40、70、100或更多天)自(例如)130mg/dL以上降低至130mg/dL以下及/或使期望目標非HDL膽固醇含量保持在(例如)130mg/dL以下。

在某些實施例中，將本發明化合物投與個體，該個體具有至少130mg/dL、例如至少150mg/dL之LDL-膽固醇含量(例如，空腹血液膽固醇含量)，視情況亦具有LDL粒子尺寸B或I模式。在某些實施例中，將本發明化合物投與膽固醇含量為至少130mg/dL之個體，其量及頻率足以使膽固醇含量經一定時間段(例如，10、20、40、70、100或更多天)(例如)自130mg/dL以上降低至110mg/dL以下及/或使期望目標膽固醇含量保持在(例如)110mg/dL以下。

在某些實施例中，將本發明化合物投與患有代謝症候群、視情況亦具有LDL粒子尺寸B或I模式之個體。代謝症候群特徵係一個人體內有一群代謝風險因子。其包含：(a)　腹部肥胖症(腹部及周圍的脂肪組織過多)；(b)　致動脈粥樣化血脂異常(血脂病-高甘油三酸酯、低HDL膽固醇及高LDL膽固醇-富克斯氏(foster)斑累積在動脈壁中)；(c)　血壓升高；(d)　胰島素抗性或葡萄糖耐受不良(身體不能適當地利用胰島素或血糖)；(e)　血栓前狀態(例如，血液中出現高纖維蛋白原或血纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑-1)；及(f)　促炎症狀態(例如，血液中出現高C-反應性蛋白)

在某些實施例中，將本發明化合物投與患有糖尿病或患有胰島素抗性、視情況亦具有LDL粒子尺寸B或I模式、及/非HDL膽固醇含量大於或等於130mg/dL之個體。

在某些實施例中，將本發明化合物投與患有動脈粥樣硬化、視情況亦具有LDL粒子尺寸B或I模式之個體。在某些實施例中，將本發明化合物投與未患動脈粥樣硬化但視情況具有LDL粒子尺寸B或I模式之個體。

在某些實施例中，在投與本發明化合物之前、治療期間及/或投與之後，測試個體(例如人類)之LDL粒子尺寸、脂蛋白元B-100含量、LDL膽固醇含量、甘油三酸酯含量、胰島素抗性及/或葡萄糖耐量。此等測試係用來(例如)初始確定自該等化合物將得到最大益處之個體，以及用來監測治療效能且視情況用來確定可藉由修改或替代治療得到改善之治療。因而，在某些實施例中，在確定LDL粒子尺寸、脂蛋白元B-100含量、LDL膽固醇含量、甘油三酸酯含量、胰島素抗性及/或葡萄糖耐量後，變化個體之治療。

脂蛋白元B-100、LDL膽固醇、甘油三酸酯含量、LDL粒子尺寸或其他血液因子之血液含量的量測通常係由來自禁食個體之血樣測定。

兩種測定LDL粒子尺寸之例示性方法包含梯度凝膠電泳(GGE)及氣載離子遷移(AIM)方法。據信，儘管兩種方法產生基本上相同的結果，但在一定程度上兩種方法仍存在差別，除非另有說明，否則AIM係用來測定LDL粒子尺寸。GGE闡述於Krauss及Burke,J Lipid Res.23:97-104(1982)及La Belle等人，J. Lipid Res.38 690-700(1997)中。AIM闡述於Caulfield等人，Clin. Chem. 54:1307-1316(2008)中。

IV.　調配物及投與

根據本發明，治療有效量的PPAR δ激動劑(例如，式I化合物)可用來減少(例如)較小LDL粒子之量、降低脂蛋白元B-100血液含量、降低LDL膽固醇血液含量、降低甘油三酸酯含量、升高HDL膽固醇含量及/或降低膽固醇合成及/或吸收，如本文所述。

本發明組合物可包含式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽或其可水解前體。在某些實施例中，使化合物以治療有效量與適宜載劑或賦形劑混合。

本發明方法中所使用之式(I)化合物可納入多種調配物中以供治療投與。更具體而言，包含式(I)化合物之PPAR δ激動劑可藉由與適當的醫藥上可接受之載劑或稀釋劑組合而調配成醫藥組合物，且可調配成呈固體、半固體、液體或氣體形式之製劑，例如錠劑、膠囊、丸劑、粉劑、顆粒、糖衣丸、凝膠、漿液、軟膏、溶液、栓劑、注射劑、吸入劑及氣溶膠。如此，化合物之投與可以多種方式達成，包含經口、頰內、直腸、非經腸、腹膜內、皮內、經皮、氣管內投與。此外，化合物可以儲積或緩釋調配物形式投與。另外，化合物可以脂質體形式投與。

式(I)化合物可用常用賦形劑、稀釋劑或載劑進行調配且壓製成錠劑或調配成酏劑或溶液以供方便地經口投與或藉由肌內或靜脈內路徑投與。化合物可經皮投與且可調配成緩釋劑型及諸如此類。式(I)化合物可單獨、彼此組合投與或者其可與其他習知化合物組合使用。

用於本發明中之適宜調配物可見於Remington's Pharmaceutical Sciences(Mace Publishing公司(1985)，Philadelphia,Pa.,第17版)中，其以引用方式併入本文中。此外，關於藥物遞送方法之綜述參見Langer之Science(1990) 249:1527-1533，其以引用方式併入本文中。可以彼等熟習此項技術者習知之方式來製造本文所述醫藥組合物，即借助於習用混合、溶解、顆粒化、造丸、研磨成粉狀、乳化、囊封、包埋或凍乾製程來製造。下述方法及賦形劑僅具例示性且決不進行限製。

對於注射而言，化合物可藉由使其溶解、懸浮或乳化於水性或非水性溶劑(例如植物油或其他類似油、合成脂肪酸甘油酯、較高脂肪酸或丙二醇之酯)；且(若需要)與習用添加劑(例如增溶劑、等滲劑、懸浮劑、乳化劑、穩定劑及防腐劑)一起調配成製劑。在某些實施例中，可在水溶液中、例如在諸如漢克氏(Hanks')溶液、林格氏(Ringer's)溶液或生理鹽水緩衝劑等生理相容性緩衝劑中調配本發明化合物。對於經黏膜投與而言，在調配物中使用適合欲透過之障壁的滲透劑。該等滲透劑在此項技術中為人們普遍所習知。

對於經口投與而言，式(I)化合物可藉由與此項技術中所熟知之醫藥上可接受之載劑組合而容易地調配。此等載劑能使該等化合物調配成可由欲治療患者經口攝取之錠劑、丸劑、糖衣丸、膠囊、乳液、親脂及親水懸浮液、液體、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液及諸如此類。經口使用之醫藥製劑可藉由以下獲得：使化合物與固體賦形劑混合，視情況研磨所得混合物，並在添加適宜助劑(若需要)後加工顆粒混合物以獲得錠劑或糖衣丸核心。適宜賦形劑尤其為填充劑，例如糖，包含乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素製劑，例如，玉米澱粉、小麥澱粉、水稻澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮(PVP)。若需要，可添加崩解劑，例如，交聯聚乙烯基吡咯啶酮、瓊脂、或海藻酸或其鹽(例如海藻酸鈉)。

給糖衣丸核心提供適宜包衣。出於此目的，可使用經濃縮的糖溶液，其視情況可含有阿拉伯樹膠、滑石粉、聚乙烯吡咯啶酮、卡波普(carbopol)凝膠、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆溶液及適宜的有機溶劑或溶劑混合物。亦可將染料或顏料添加至錠劑或糖衣丸包衣中用以辨識或表徵活性化合物劑之不同組合。

可經口使用之醫藥製劑包含由明膠製成的配合插入膠囊、以及由明膠及增塑劑(例如甘油或山梨醇)製成的軟密封膠囊。配合插入膠囊可含有活性成份且混有添充劑(例如乳糖)、黏合劑(例如澱粉)及/或潤滑劑(例如滑石粉或硬脂酸鎂)及視情況穩定劑。在軟膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮於諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇等適宜液體中。另外，可添加穩定劑。所有經口投與之調配物皆應為適合此投與之劑量。

對於頰內投與而言，組合物可採用以習用方式所調配之錠劑或菱形錠劑之形式。

對於藉由吸入投與而言，用於本發明之化合物可借助於使用適宜推進劑(例如，二氯二氟甲烷、三氯氟乙烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適宜氣體)方便地以氣溶膠噴霧劑形式由壓力裝置或噴霧器或者由無推進劑之乾粉劑吸入器遞送。在加壓氣溶膠情況下，可藉由提供閥門遞送經計量之量來確定劑量單位。吸入器或吹入器中所使用之(例如)明膠膠囊及藥筒可調配成包含化合物與適宜粉末基質(例如乳糖或澱粉)之粉末混合物。

化合物可經調配以供藉由注射(例如，藉由濃注或連續輸注)之非經腸投與。用於注射之調配物可以單位劑型提供於(例如)安瓿中或多劑量容器中，且添加有防腐劑。組合物可採用諸如存於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液等形式，且可包含諸如懸乳劑、穩定劑及/或分散劑等調配劑。

供非經腸投與之醫藥調配物包含呈水溶性形式之活性化合物的水溶液。另外，活性化合物之懸浮液可製備成適宜的油性注射懸浮液。適宜的親脂溶劑或媒劑包含脂肪油(例如芝麻油)或合成脂肪酸酯(例如油酸乙酯或甘油三酯)或脂質體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液黏度之物質，例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或葡聚糖。視情況，懸浮液亦可含有適宜的穩定劑或增大化合物溶解度之試劑，以容許製備高度濃縮溶液。或者，活性成分可呈粉劑形式，以便在使用前用適宜媒劑(例如無菌、不含熱原之水)重構。

化合物亦可調配成直腸組合物，例如栓劑或保留灌腸，其含有(例如)習用栓劑基質，例如可可油、碳蠟、聚乙二醇或其他甘油酯，其全部皆在體溫下融化，而在室溫下固化。

除上述調配物以外，化合物亦可調配成儲積製劑。此等長效調配物可藉由植入(例如，經皮下或肌內)或藉由肌內注射投與。因此，舉例而言，化合物可用適宜聚合或疏水性材料(例如，作為存於可接受油中之乳液)或離子交換樹脂加以調配，或調配成微溶衍生物(例如，調配成微溶鹽)。

或者，可使用其他用於疏水性醫藥化合物之遞送類型。用於疏水性藥物之遞送媒劑或載劑之熟知實例係脂質體及乳液。在目前較佳實施例中，可使用較長循環即隱形脂質體。此等脂質體概述於Woodle等人之美國專利第5,013,556號中。本發明化合物亦可藉由受控釋放方式及/或遞送裝置(例如彼等闡述於美國專利第3,845,770號、第3,916,899號、第3,536,809號、第3,598,123號及第4,008,719號中者)投與。

亦可使用某些有機溶劑(例如二甲亞碸(DMSO))，但通常會以毒性增大為代價。另外，可藉助緩釋遞送化合物，例如含有治療劑之固體疏水性聚合物的半透性基質。多種緩釋材料已得到確定且為彼等熟習此項技術者所熟知。緩釋膠囊視其化學性質可釋放化合物數小時長達100天以上。

醫藥組合物亦可包括適宜的固相或凝膠相載劑或賦形劑。此等載劑或賦形劑之實例包含(但不限於)碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、澱粉、纖維素衍生物、明膠及聚合物(例如聚乙二醇)。

適用於本發明之醫藥組合物包含其中以治療有效量含有活性成份之組合物。當然，所投與組合物的量將視所治療之個體、個體重量、痛苦之嚴重程度、投與方式及處方醫師之判斷等而定。有效量之確定在彼等熟習此項技術者能力範圍內已熟知，尤其可根據本文所提供之詳細揭示內容確定。

對於本發明方法中所使用之任一化合物，皆可由細胞培養分析或動物模型來初步估計治療有效劑量。

此外，本文所述化合物之毒性及治療效能可藉由標準醫藥程序在細胞培養物或實驗動物中測定，例如，藉由測定LD₅₀ (群體中之50%死亡的劑量)及ED₅₀ (群體中之50%治療有效之劑量)來測定。毒性與治療效果之間的劑量比即為治療指數且其可表示為LD₅₀ 與ED₅₀ 間之比率。展示高治療指數之化合物通常較佳。自該等細胞培養分析及動物研究所獲得之數據可用於調配對用於人類無毒性之劑量範圍。此等化合物之劑量較佳地在具有極低毒性或無毒性的循環濃度(包含ED₅₀ )範圍內。視所用劑型及所用投與途徑而定，劑量可在此範圍內變化。各醫師可根據患者病況來選擇確切調配物、投與路徑及劑量。(參見，例如，Fingl等人，1975，The Pharmacological Basis of Therapeutics，第1章)。

可與載劑材料組合以產生單一劑型之活性化合物的量應視所治療疾病、哺乳動物種類及特定投與模式而變化。例示性劑量當然應視所使用化合物而定。作為一般指導，本發明化合物之適宜單位劑量可含有(例如)介於10毫克至約3000毫克的活性化合物，例如，單位劑量介於50毫克至約1500毫克之間，例如單位劑量介於50至約500毫克之間。如實例中所揭示，50、100及200毫克劑量的對改善患者(例如)LDL粒子尺寸有效。

單位劑量(例如彼等上文所論述者)可1天投與1次以上，例如1天2、3、4、5或6次，但視情況1天1或2次，以便用於70公斤成人之總日劑量在0.1至約250毫克/公斤患者體重/投與範圍內。例示性劑量為5至約250毫克/公斤患者體重/投與且此治療可延長數周或數月且在某些情況下延長數年。然而，應瞭解用於任何特定患者之具體劑量量應視多種因素而定，其包含所使用具體化合物之活性；欲治療個體之年齡、體重、整體健康狀況、性別及飲食；投與時間及路徑；排泄速率；先前所投與之其他藥物；及進行治療之特定疾病的嚴重程度，此應為彼等熟習此領域者所熟知。

典型劑量可係一個10至約1500毫克錠劑，1天服用1次或者1天服用多次；或一個延遲釋放膠囊或錠劑，1天服用1次，且含有按比例較高含量的活性成份。在某些實施例中，每天提供10、25、50、100、200或300毫克之劑量。延遲釋放效果可藉由在不同pH值下溶解之膠囊材料、藉由滲透壓緩慢釋放之膠囊或藉由任一其他習知之受控釋放方式獲得。

在某些情況下可能需要使用超過該等範圍之劑量，此應為彼等熟習此項技術者所明瞭。此外，應注意，臨床醫師或治療醫生應知曉如何及何時結合各患者反應來中斷、調節或終止治療。

本發明化合物可與其他醫藥活性藥劑組合使用。

出於治療及預防目的，確定所揭示醫藥組合物或所揭示藥物組合(不管是否調配成同一組合物)之有效劑量的方法在業內已習知。出於治療目的，本文所用術語「聯合有效量」意指使組織系統、動物或人類發出研究者、獸醫、醫師或其他臨床醫師正尋求的生物或醫學響應之單獨或組合之每一活性化合物或藥劑的量，其包含減輕正治療之疾病或病症之症狀。出於預防目的(即，抑制病症之發作或發展)，術語「聯合有效量」係指如研究者、獸醫、醫師或其他臨床醫師正尋求治療或抑制個體之病症發作或發展之單獨或組合之每一活性化合物或藥劑的量。因而，本發明提供兩種或更多種藥物之組合，其中，舉例而言，(a)　每一藥物皆以獨立地治療或預防有效量投與；(b)　組合中至少一種藥物係以亞治療或亞預防(若單獨投與)之量投與，而當與本發明第二或額外藥物組合投與時具治療或預防性；或(c)　兩種(或更多種)藥物係以亞治療或亞預防(若單獨投與)之量投與，但當一起投與時具治療或預防性。

抗糖尿病藥劑包含噻唑啶二酮及非噻唑啶二酮胰島素敏化劑(其藉由增強胰島素在目標器官及組織處之作用來降低周邊胰島素抗性)、以及磺醯脲類(例如，格列本脲(glyburide))、雙胍類(例如二甲雙胍(metformin))、DPP-4抑制劑(例如，西他列汀(sitagliptin))、腸降血糖素類似物(例如，依澤那太(exenatide))、美格替耐(meglitinide)(例如，那格列奈(Nateglinide))、及α-葡糖苷酶抑制劑(例如，阿卡波糖(acarbose))。

已習知下列藥劑中的某些結合並活化核受體過氧化物酶體增殖子活化受體-γ(PPARγ)，此增加特定胰島素反應基因之轉錄。PPAR-γ激動劑之實例係噻唑啶二酮，例如：(1)　羅格列酮(rosiglitazone)(2,4-噻唑啶二酮、5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基胺基)乙氧基)苯基)甲基)-、(Z)-2-丁烯二酸酯(1:1)或5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基胺基)乙氧基)苯基)甲基)-2,4-噻唑啶二酮，稱為AVANDIA^TM ；亦稱為BRL 49653、BRL 49653C、BRL 49653c、SB 210232、或羅格列酮馬來酸鹽)；(2)　吡格列酮(pioglitazone)(2,4-噻唑啶二酮，5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-，單鹽酸鹽，(+-)-或5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-2,4-噻唑啶二酮，稱為ACTOS^TM 、ZACTOS^TM 、或GLUSTIN^TM ；亦稱為AD 4833、U 72107、U 72107A、U 72107E、吡格列酮鹽酸鹽(USAN^TM ))；(3)　曲格列酮(troglitazone)(5-((4-((3,4-二氫-6-羥基-2,5,7,8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)苯基)甲基)-2,4-噻唑啶二酮，稱為NOSCAL^TM 、REZULIN^TM 、ROMOZIN^TM 、或PRELAY^TM ；亦稱為C1 991、CS 045、GR 92132、GR 92132x)；(4)　薩格列酮(isaglitazone)((+)-5-[[6-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-萘基]甲基]-2,4-噻唑啶二酮或5-((6-((2-氟苯基)甲氧基)-2-萘基)甲基-2,4-噻唑啶二酮或5-(6-(2-氟苄基氧基)萘-2-基甲基)噻唑啶-2,4-二酮，亦稱為MCC-555或那格列酮(neoglitazone))；及(5) 5-BTZD。

另外，用作胰島素敏化劑之非噻唑啶二酮包含(但不限於)：(1) JT-501(JTT 501、PNU-1827、PNU-716-MET-0096、或PNU 182716：異噁唑啶-3,5-二酮、4-((4-(2-苯基-5-甲基)-1,3-噁唑基)乙基苯基-4)甲基-)；(2) KRP-297(5-(2,4-二側氧基噻唑啶-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基)苄基)苯甲醯胺或5-((2,4-二側氧基-5-噻唑啶基)甲基)-2-甲氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)甲基)苯甲醯胺)；及(3)　法格立他紮(Farglitazar)(L-酪胺酸，N-(2-苯甲醯基苯基)-O-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙基)-或N-(2-苯甲醯基苯基)-O-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙基)-L-酪胺酸、或GW2570或GI-262570)。

已證實其他藥劑亦具有PPAR調節劑活性，例如PPAR γ、SPPAR γ及/或PPAR δ/γ激動劑活性。實例列示於下文：(1) AD 5075；(2) R 119702((+-)-5-(4-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基)噻唑啉-2,4-二酮鹽酸鹽、或C1 1037或CS 011)；(3) CLX-0940(過氧化物酶體增殖子活化受體α激動劑/過氧化物酶體增殖子活化受體γ激動劑)；(4) LR-90(2,5,5-叁(4-氯苯基)-1,3-二噁烷-2-甲酸，PPARδ/γ激動劑)；(5) Tularik(PPARγ激動劑)；(6) CLX-0921(PPARγ激動劑)；(7) CGP-52608(PPAR激動劑)；(8) GW-409890(PPAR激動劑)；(9) GW-7845(PPAR激動劑)；(10) L-764406(PPAR激動劑)；(11) LG-101280(PPAR激動劑)；(12) LM-4156(PPAR激動劑)；(13)　利沙司他(Risarestat)(CT-112)；(14) YM 440(PPAR激動劑)；(15) AR-H049020(PPAR激動劑)；(16) GW 0072(4-(4-((2S,5S)-5-(2-(雙(苯基甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-2-庚基-4-側氧基-3-噻唑啶基)丁基)苯甲酸)；(17) GW 409544(GW-544或GW-409544)；(18) NN 2344(DRF 2593)；(19) NN 622(DRF 2725)；(20) AR-H039242(AZ-242)；(21) GW 9820(貝特)；(22) GW 1929(N-(2-苯甲醯基苯基)-O-(2-(甲基-2-吡啶基胺基)乙基)-L-酪胺酸，稱為GW 2331，PPAR α/γ激動劑)；(23) SB 219994((S)-4-(2-(2-苯并噁唑基甲基胺基)乙氧基)-α-(2,2,2-三氟-乙氧基)苯丙酸或3-(4-(2-(N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基胺基)乙氧基)苯基)-2(S)-(2,2,2-三氟乙氧基)丙酸或苯丙酸、4-(2-(2-苯并噁唑基甲基胺基)乙氧基)-α-(2,2,2-三氟乙氧基)-、(αS)-、PPAR α/γ激動劑)；(24) L-796449(PPAR α/γ激動劑)；(25)　非諾貝特(Fenofibrate)(丙酸、2-[4-(4-氯苯甲醯基)苯氧基]-2-甲基-、1-甲基乙基酯，稱為TRICOR^TM 、LIPCOR^TM 、LIPANTIL^TM 、LIPIDIL^TM MICRO PPAR α激動劑)；(26) GW-9578(PPAR α激動劑)；(27) GW-2433(PPAR α/γ激動劑)；(28) GW-0207(PPAR γ激動劑)；(29) LG-100641(PPAR γ激動劑)；(30) LY-300512(PPAR γ激動劑)；(31) NID525-209(NID-525)；(32)VDO-52(VDO-52)；(33) LG 100754(過氧化物酶體增殖子活化受體激動劑)；(34) LY-510929(過氧化物酶體增殖子活化受體激動劑)；(35)　貝沙羅汀(bexarotene)(4-(1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基)乙烯基)苯甲酸，稱為TARGRETIN^TM 、TARGRETYN^TM 、TARGREXIN^TM ；亦稱為LGD 1069、LG 100069、LG 1069、LDG 1069、LG 69、RO 264455)；及(36) GW-1536(PPAR α/γ激動劑)。

在某些實施例中，本發明PPAR δ激動劑與具有下式中之一者之化合物：

或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物組合。上文右式之化合物可係外消旋異構體、(+)同分異構體或(-)同分異構體。用來製備此等化合物之方法教示於美國專利申請公開案第20030220399號中，該案以引用方式併入本文中。解析α-(苯氧基)苯基乙酸衍生物之方法教示於美國專利申請公開案第20050033084號中，該案之全文以引用方式併入本文中。

(B)　其他胰島素敏化劑包含(但不限於)：(1) INS-1(D-手性肌醇或D-1,2,3,4,5,6-六羥基環己烷)；(2)　蛋白酪胺酸磷酸酶1 B(PTP-1B)抑制劑；(3)　糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制劑；(4) β 3腎上腺素受體激動劑，例如ZD 2079((R)-N-(2-(4-(羧基甲基)苯氧基)乙基)-N-(2-羥基-2-苯乙基)氯化銨，亦稱為ICI D 2079)或AZ 40140；(5)　糖原磷酸化酶抑制劑；(6)　果糖-1,6-雙磷酸酶抑制劑；(7)　甲基吡啶鉻、硫酸氧釩(氧基硫酸釩)；(8) KP 102(有機-釩化合物)；(9)　聚煙酸鉻；(10)　鉀通道激動劑NN 414；(11) YM 268(5,5'-亞甲基-雙(1,4-伸苯基)雙亞甲基雙(噻唑啶-2,4-二酮))；(12) TS 971；(13) T 174((+-)-5-(2,4-二側氧基噻唑啶-5-基甲基)-2-(2-萘基甲基)苯并噁唑-)；(14) SDZ PGU 693((+)-反-2(S-((4-氯苯氧基)甲基)-7α-(3,4-二氯苯基)四氫吡咯并(2,1-b)噁唑-5(6H)-酮)；(15) S 15261((-)-4-(2-((9H-茀-9-基乙醯基)胺基)乙基)苯甲酸2-((2-甲氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)乙基酯)；(16) AZM 134(Alizyme)；(17) ARIAD；(18) R 102380；(19) PNU 140975(1-(肼基亞胺基甲基)肼基)乙酸；(20) PNU 106817(2-(肼基亞胺基甲基)肼基)乙酸；(21) NC 2100(5-((7-(苯基甲氧基)-3-喹啉基)甲基)-2,4-噻唑啶二酮；(22) MXC 3255；(23) MBX 102；(24) ALT 4037；(25) AM 454；(26) JTP 20993(2-(4-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基)苄基)-丙二酸二甲基二酯)；(27)　德利珀姆(Dexlipotam)(5(R)-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酸，亦稱為(R)-α類脂酸或(R)-硫辛酸)；(28) BM 170744(2,2-二氯-12-(對氯苯基)十二烷酸)；(29) BM 152054(5-(4-(2-(5-甲基-2-(2-噻吩基)噁唑-4-基)乙氧基)苯并噻吩-7-基甲基)噻唑啶-2,4-二酮)；(30) BM 131258(5-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯并噻吩-7-基甲基)噻唑啶-2,4-二酮)；(31) CRE 16336(EML 16336)；(32) HQL 975(3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯基)-2(S)-(丙基胺基)丙酸)；(33) DRF 2189(5-((4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基)甲基)噻唑啶-2,4-二酮)；(34) DRF 554158；(35) DRF-NPCC；(36) CLX 0100、CLX 0101、CLX 0900、或CLX 0901；(37) IkappaB激酶(IKK B)抑制劑；(38)　促細胞分裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制劑p38 MAPK刺激劑；(39)　磷脂醯肌醇三磷酸酯；(40)　胰島素再循環受體抑制劑；(41)　葡萄糖轉運蛋白4調節劑；(42) TNF-α拮抗劑；(43)　血漿細胞分化抗原-1(PC-1)拮抗劑；(44)　脂肪細胞脂質-結合蛋白(ALBP/aP2)抑制劑；(45)　磷酸多糖；(46)　更普蘭(Galparan)；(47)　瑞西普卓(Receptron)；(48)　胰島細胞成熟因子；(49)　胰島素強化因子(IPF或胰島素強化因子-1)；(50)　與結合蛋白結合之生長調節素C(亦稱為IGF-BP3、IGF-BP3、SomatoKine)；(51) Diab II(稱為V-411)或格魯卡寧(Glucanin)，由Biotech Holdings有限公司或Volque Pharmaceutical製造；(52)　葡萄糖-6磷酸酶抑制劑；(53)　脂肪酸葡萄糖轉運蛋白；(54)　糖皮質激素受體拮抗劑；及(55)　麩胺醯胺：6-磷酸-果糖醯基轉移酶(GFAT)調節劑。

(C)　雙胍類，其減少肝葡萄糖產生並增加葡萄糖之攝取。實例包含二甲雙胍，例如：(1) 1,1-二甲基雙胍(例如，Metformin-DepoMed，Metformin-Biovail公司；或METFORMIN^TM GR(二甲雙胍胃滯留聚合物))；及(2)　二甲雙胍鹽酸鹽(N,N-二甲基醯亞胺基二碳亞胺酸二醯胺單鹽酸鹽(N,N-dimethylimidodicarbonimidic diamide monohydrochloride)，亦稱為LA 6023、BMS 207150、GLUCOPHAGE^TM 或GLUCOPHAGE XR^TM 。

(D) α-葡糖苷酶抑制劑，其抑制α-葡糖苷酶。α-葡糖苷酶將果糖轉化為葡萄糖，從而延遲碳水化合物之消化。未經消化的碳水化合物隨後在腸中分解，從而降低餐後葡萄糖峰值。實例包含(但不限於)：(1)　阿卡波糖(D-葡萄糖，O-4,6-二去氧基-4-(((1S-(1α,4α,5β,6α))-4,5,6-三羥基-3-(羥基甲基)-2-環己烯-1-基)胺基)-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-O-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-，亦稱為AG-5421、Bay-g-542、BAY-g-542、GLUCOBAY^TM 、PRECOSE^TM 、GLUCOR^TM 、PRANDASE^TM 、GLUMIDA^TM 、或ASCAROSE^TM )；(2)　米格列醇(Miglitol)(3,4,5-六氫吡啶三醇，1-(2-羥基乙基)-2-(羥基甲基)-、(2R(2α,3β,4α,5β))-或(2R,3R,4R,5S)-1-(2-羥基乙基)-2-(羥基甲基-3,4,5-六氫吡啶三醇，亦稱為BAY 1099、BAY M 1099、BAY-m-1099、BAYGLITOL^TM 、DIASTABOL^TM 、GLYSET^TM 、MIGLIBAY^TM 、METOLBAY^TM 、PLUMAROL^TM )；(3) CKD-711(0-4-去氧基-4-((2,3-環氧-3-羥基甲基-4,5,6-三羥基環己烷-1-基-)胺基)-α-b-吡喃葡萄糖基-(1-4)-α-D-吡喃葡萄糖基(1-4)-D-吡喃葡萄糖)；(4)　乙格列酯(emiglitate)(4-(2-((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三羥基-2-(羥基甲基)-1-六氫吡啶基)乙氧基)苯甲酸乙基酯，亦稱為BAY o 1248或MKC 542)；(5) MOR 14(3,4,5-六氫吡啶三醇、2-(羥基甲基)-1-甲基-、(2R-(2α,3β,4α,5β))-，亦稱為N-甲基去氧基野艽黴素(N-methyldeoxynojirimycin)或N-甲基脫二氧亞胺基葡糖醇(N-methylmoranoline))；及(6)　伏格列波糖(Voglibose)(3,4-二去氧基-4-((2-羥基-1-(羥基甲基)乙基)胺基)-2-C-(羥基甲基)-D-表-肌醇或D-表-肌醇，3,4-二去氧基-4-((2-羥基-1-(羥基甲基)乙基)胺基)-2-C-(羥基甲基)-，亦稱為A 71100、AO 128、BASEN^TM 、GLUSTAT^TM 、VOGLISTAT^TM )。

(E)　胰島素包含定時或短效、中長效及長效胰島素、非注射或吸入胰島素、組織選擇性胰島素、葡萄糖磷酸激肽(glucophosphokinin)(D-手性肌醇)、胰島素類似物(例如與天然胺基酸序列具有較小差別之胰島素分子及小分子胰島素模擬物(胰島素模擬物))及核內體調節劑。實例包含(但不限於)：(1) Biota；(2) LP 100；(3)(SP-5-21)-側氧基雙(1-吡咯啶二硫代胺基甲酸釩-S,S')，(4)　門冬胰島素(人類胰島素(28B-L-門冬胺酸)或B28-Asp-胰島素，亦稱為胰島素X14、INA-X14、NOVORAPID^TM 、NOVOMIX^TM 或NOVOLOG^TM )；(5)　地特胰島素(人類29B-(N-6-(1-側氧基十四烷基)-L-離胺酸)-(1A-21A)、(1B-29B)-胰島素或NN 304)；(6)　賴脯胰島素(「28B-L-離胺酸-29B-L-脯胺酸人類胰島素」或Lys(B28)、Pro(B29)人類胰島素類似物，亦稱為lys-pro胰島素、LY 275585、HUMALOG^TM 、HUMALOG^TM MIX 75/25或HUMALOG^TM MIX 50/50)；(7)　甘精胰島素(人類(A21-甘胺酸、B31-精胺酸、B32-精胺酸)胰島素HOE 901，亦稱為LANTUS^TM 、OPTISULIN^TM )；(8)　鋅胰島素懸浮液，長效型(Ultralente)，亦稱為HUMULIN^TM U或ULTRALENTE^TM ；(9)　鋅胰島素懸浮液(Lente)，70%結晶與30%非晶形胰島素懸浮液，亦稱為LENTE ILETIN^TM II、HUMULIN^TM L或NOVOLIN^TM L；(10) HUMULIN^TM 50/50(50%低精蛋白胰島素及50%胰島素注射劑)；(11) HUMULIN^TM 70/30(70%低精蛋白胰島素NPH及30%胰島素注射劑)，亦稱為NOVOLIN^TM 70/30、NOVOLIN^TM 70/30 PenFill、NOVOLIN^TM 70/30 Prefilled；(12)　胰島素低精蛋白懸浮液，例如NPHILETIN^TM II、NOVOLIN^TM N、NOVOLIN^TM N PenFill、NOVOLIN^TM N Prefilled、HUMULIN^TM N；(13)　定時胰島素注射劑，例如ILETIN^TM II Regular、NOVOLIN^TM R、VELOSULIN^TM BR、NOVOLIN^TM R PenFill、NOVOLIN^TM R Prefilled、HUMULIN^TM R或Regular U-500(經濃縮)；(14) ARIAD^TM ；(15) LY 197535；(16) L-783281；及(17) TE-17411。

(F)　胰島素分泌調節劑，例如：(1)　高血糖素樣肽-1(GLP-1)及其模擬物；(2)　葡萄糖-促胰島素肽(GIP)及其模擬物；(3)　愛伸叮(exendin)及其模擬物；(4)　二肽基蛋白酶(DPP或DPPIV)抑制劑，例如(4a) DPP-728或LAF 237(2-吡咯啶甲腈、1-(((2-((5-氰基-2-吡啶基)胺基)乙基)胺基)乙醯基)，稱為NVP-DPP-728、DPP-728A、LAF-237)；(4b) P3298或P32/98(二-(3N-((2S,3S)-2-胺基-3-甲基-戊醯基)-1,3-噻唑啶)富馬酸酯)；(4c) TSL 225(色胺醯基-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸)；(4d)　纈胺酸吡咯啶(valpyr)；(4e) 1-胺基烷基異喹啉酮-4-甲酸酯及其類似物；(4f) SDZ,272 070(1-(L-纈胺醯基)吡咯啶)；(4g) TMC-2A、TMC-2B或TMC-2C；(4h)　二肽腈(2-氰基吡咯啶)；(4i) CD26抑制劑；及(4j) SDZ 274-444；(5)　胰高血糖素拮抗劑，例如AY-279955；及(6)　糊精激動劑，其包含(但不限於)普蘭林肽(pramlintide)(AC-137、乙酸普蘭林肽製劑(Symlin)、三脯胺酸-糊精(tripro-amylin)或乙酸普蘭林肽)。

本發明化合物亦可增加胰島素敏感性且與使用現有PPAR γ激動劑相比體重增加較少或不增加。經口抗糖尿病藥劑可包含胰島素、磺醯脲、雙胍、美格替耐、AGI激動劑、PPAR α激動劑、及PPAR γ激動劑、及雙重PPAR α/γ激動劑。

本發明化合物亦可增加脂肪及/或脂質代謝，提供減輕體重、減輕脂肪重量、降低體重指數、降低脂質(例如降低甘油三酸酯)或治療肥胖症或過重之病況之方法。降脂劑之實例包含膽汁酸螯合劑、纖維酸衍生物、煙鹼酸及HMGCoA還原酶抑制劑。具體實例包含諸如LIPITOR^TM 、ZOCOR^TM 、PRAVACHOL^TM 、LESCOL^TM 及MEVACOR^TM 等士他汀，及匹伐他汀(pitavastatin)(尼伐他汀(nisvastatin)(Nissan,Kowa Kogyo,Sankyo,Novartis)及其延長釋放形式(例如ADX-159(延長釋放洛伐他汀(lovastatin)))，以及考來替泊(Colestid)、羅卓斯特(Locholest)、消膽胺(Questran)、安妥明(Atromid)、諾衡(Lopid)及曲可(Tricor)。

降血壓藥劑之實例包含抗高血壓藥劑，例如血管緊張素-轉換酶(ACE)抑制劑(喹那普利(Accupril)、雷米普利(Altace)、卡托普利(Captopril)、洛汀新(Lotensin)、群多普利片(Mavik)、蒙諾(Monopril)、賴諾普利(Prinivil)、鹽酸莫昔普利片(Univasc)、依那普利(Vasotec)及捷賜瑞(Zestril))、腎上腺素阻斷劑(例如可多華(Cardura)、台苯齊林(Dibenzyline)、胍那決爾(Hylorel)、高特靈(Hytrin)、脈甯平(Minipress)及鹽酸哌唑嗪-多噻嗪製劑(Minizide))、α/β腎上腺素阻斷劑(例如考瑞格(Coreg)、拉貝洛爾(Normodyne)及喘泰低(Trandate))、鈣通道阻斷劑(例如拜新同(Adalat)、卡蘭(Calan)、卡地尼(Cardene)、合心爽(Cardizem)、克維拉(Covera-HS)、地爾硫卓(Dilacor)、依拉地平(DynaCirc)、異博定(Isoptin)、尼膜同(Nimotop)、諾維昔(Norvace)、波依定(Plendil)、硝苯地平(Procardia)、硝苯地平XL、蘇拉(Sula)、替氮雜(Tiazac)、伐斯可(Vascor)及維爾寧(Verelan))、利尿劑、血管緊張素11受體拮抗劑(例如，坎地沙坦(Atacand)、阿法普羅(Avapro)、科素亞(Cozaar)及代文(Diovan))、β腎上腺素阻斷劑(例如倍他佩斯(Betapace)、馬來酸噻嗎洛爾(Blocadren)、艾司洛爾(Brevibloc)、卡替洛爾(Cartrol)、普萘洛爾(Inderal)、卡爾侖(Kerlone)、拉維托爾(Lavatol)、美托洛爾(Lopressor)、醋丁洛爾(Sectral)、天諾敏(Tenormin)、倍他樂克(Toprol-XL)及比索洛爾(Zebeta))、血管擴張劑(例如帖保嚀(Deponit)、達利特(Dilatrate)、SR、依姆多(Imdur)、益心保(Ismo)、愛速得(Isordil)、愛速得劃痕片(Isordil Titradose)、單克特(Monoket)、硝酸甘油(Nitro-Bid)、夕護曉(Nitro-Dur)、硝酸甘油舌下噴霧劑(Nitrolingual Spray)、耐較嚀(Nitrostat)及消心痛(Sorbitrate))、及其組合(例如洛昔爾(Lexxel)、洛曲爾(Lotrel)、他卡(Tarka)、替紮姆(Teczem)、洛汀新(Lotensin)HCT、普瑞茲得(Prinzide)、優尼瑞克(Uniretic)、伐昔瑞克(Vaseretic)、茲托瑞克(Zestoretic)。

在某些實施例中，本發明方法包括長期投與本發明化合物。

實例 實例1：化合物II影響LDL粒子子類之濃度

低密度脂蛋白(LDL)之高血漿濃度增加心血管疾病之風險。此外，如藉由氣載離子遷移所測定，相對富含稠密小LDL粒子(子類B模式)之脂蛋白譜所涉及的風險比彼等主要由較大可浮LDL粒子(子類A模式)組成者大。已證實，式II化合物即PPAR δ活化劑部分地藉由減少較小LDL粒子之量而有效地增大主要LDL粒子尺寸。

36個健康男性個體經50、100及200毫克式II化合物治療21天。使用梯度凝膠電泳(GGE)及氣載離子遷移(AIM)方法在投與化合物之前及之後測定個體之脂蛋白粒子尺寸。

基本上如Krauss及Burke,J Lipid Res. 23:97-104(1982)及La Belle等人，J. Lipid Res. 38 690-700(1997)中所述如下實施GGE：藉由非變性2-14%聚丙烯醯胺梯度凝膠電泳在0.09M Tris/0.08M硼酸酯緩衝液(pH 8.3)、3mM EDTA中於8-10℃下測定LDL粒徑。在40V下使試樣(整個血漿)電泳15分鐘，隨後在80V下電泳15分鐘，且隨後在125V下電泳24小時以使全部粒子運行至其尺寸排除極限。用蘇丹黑對蛋白凝膠進行染色並在555奈米下用Transidyne RFT比重計掃描。使用高分子量參比蛋白混合物(Pharmacia Biotech.,Piscataway,NJ)、380膠乳珠(Duke Scientific公司，Palo Alto,CA)及脂蛋白校準品(其冷凍於-80℃下並納入每一凝膠實驗)自校準曲線計算粒子尺寸。儲存於-80℃下並作為對照用於梯度凝膠分析程序之血漿試樣一式兩份於每一凝膠上運行。該等對照中之LDL峰值粒子尺寸經量測在±2內(偏離係數，±1%)。

基本上如Caulfield等人，Clin. Chem. 54:1307-1316(2008)中所述、通常如下實施AIM：

試 樣製備：

藉由渦旋混合使血清試樣或對照簡單混合，隨後將5微升試樣或對照與20微升白蛋白去除試劑[7.5克/升活性綠19葡聚糖(RGD)，Sigma-Aldrich；2.5克/升硫酸葡聚糖，Sigma-Aldrich；及0.5克/升EDTA，Spectrum Chemicals]混合並在冰上培育15分鐘。培育後，將試樣混合物覆蓋在42.2超離心管(Beckman Coulter)中之200微升氧化氘(醫用同位素)上。使試樣在10℃下於223,000g(42,000rpm)下超離心135分鐘，且隨後將上部85微升試樣(即，脂質部分)去除。使用25毫莫耳/升乙酸銨、0.5毫莫耳/升氫氧化銨pH 7.4以1:800稀釋試樣用於HDL分析。對於LDL分析，用含有5微克/毫升硫酸葡聚糖之同一稀釋劑以1:200稀釋試樣以幫助防止LDL粒子黏附至毛細管表面。最後稀釋係在深孔96-孔板中實施並置於Leap HTLC Pal自動取樣器(Eksigent)中，其中冷卻套保持在6℃。

脂蛋白分析：

經由甲基-去活二氧化矽毛細管(50微升i.d.；SGE)使自動取樣器與電噴射發生器(型號3480；TSI)連接。藉由nano-LC泵浦(Eksigent)運行引入25毫莫耳/升乙酸銨、0.5毫莫耳/升氫氧化銨pH 7.4之流動相之流。借助於毛細管金屬組合(Upchurch Scientific)，自動取樣器以6微升/分鐘將10微升試樣注射至轉移毛細管(甲基-去活，SGE，50微米，33公分長)中。將高電壓(2.1kV)施加至金屬毛細管組合，其位於電噴射單元上游33公分處。以目視及電流分析法監測電噴射泰勒(Taylor)錐以確保穩定性。在試樣填充毛細管且到達電噴射室後，使流速降低至200奈升/分鐘並啟動數據記錄過程。將流入電噴射室中之氣體(含有約5% CO₂ )調節為1.6升/分鐘。電噴射粒子穿過粒子-電荷中和室且隨後進入差分遷移率分析儀(DMA)。參見(例如)美國專利第7,259,018號。掃描時間為2分鐘並涵蓋17.2至542.0之粒子範圍。掃描完成後，對應於脂蛋白子類之粒子具體範圍的數據係藉由總計穿過預定設置在0.1 －s頻段(對應於特定子類)之粒子而彙集，並測定主要LDL粒子尺寸(眾數直徑)。

結論

I階段多個漸增劑量(MAD)試樣之脂質分析表明，MBX-8025明顯降低LDL-膽固醇及脂蛋白元B(圖1)。

為了進一步瞭解式II化合物(「化合物II」)之作用機理，對得自治療前(第1天)及治療後(第21天)之血漿試樣進行分析以藉由梯度凝膠電泳測定LDL粒子尺寸。根據LDL粒子峰值直徑尺寸給每一個體試樣指定LDL子類A、B或I模式(A模式：>263.4，I模式：257.5-263.4，B模式：<257.5)。

在21天試樣中觀察到血漿甘油三酸酯濃度與峰值(即主要)LDL直徑之間呈反比關係。如圖2、3及4中所示，劑量為50、100及200毫克時化合物II治療皆增大主要LDL粒子尺寸，降低較小LDL粒子之比例且因而將主要LDL粒子尺寸自LDL B或I模式變成LDL A模式。化合物II不影響VLDL粒子尺寸，但以劑量相依方式影響LDL粒子分佈。圖5闡釋21天後化合物II對LDL粒子子類之影響。

實施第二臨床研究以測定式II化合物對過重個體內LDL粒子尺寸之影響。在此研究中個體滿足以下標準：未患糖尿病；未經治療或經飲食治療，且在初期篩選及第2次就診(運行4周後)時禁食脂質：但；但；。個體係腰圍大於38"之男性或腰圍大於33"之女性。在此第二研究中自181個個體產生數據。

表I展示在開始治療後於指定時間段之前或之後具有指定LDL模式之個體之數量。舉例而言，在安慰劑群組中，研究開始時，10個個體具有LDL A模式，3個個體具有LDL I模式且16個個體具有LDL B模式。使用安慰劑8周後，僅6個個體具有LDL A模式且13個個體具有LDL B模式。在安慰劑群組研究中所保留的28個個體中，具有LDL A模式之個體淨減少。比較而言，在經50毫克化合物II治療之組群中，治療4周及8周時，具有較小致動脈粥樣化A模式之個體的數量由8個分別增加至24及25個，且具有B模式之數量類似地下降。採用100毫克化合物II之治療具有類似結果，且具有B模式之個體減少較大且具有A模式之個體的數量增加。該等結果優於經士他汀、阿托伐他汀(LIPITOR)治療之對照群組。

上文數據亦總述於圖7-8中。圖7展示當具有LDL A模式之個體經安慰劑治療時其百分比隨時間而下降，但當投與化合物II時明顯升高。圖8展示當具有LDL B模式之個體經安慰劑治療時其百分比隨時間升高，但當投與化合物II時明顯降低。

來自此研究之各種血液化學標記物的結果示於圖6中。其中，該等數據表明，Apo B-100、LDL、總膽固醇及甘油三酸酯在投與化合物II後皆減少，而HDL含量增大。此後一觀察結果令人感興趣，乃因阿托伐他汀對HDL含量沒有影響。該等數據表明，化合物II對需要或以其他方式受益於HDL含量增大之個體尤其有益。

實例2：化合物II影響膽固醇合成

實施一系列實驗以測定化合物II對膽固醇合成之影響。將化合物II投與人類個體並在21天後測定對膽固醇酯、醯基-輔酶A：膽固醇醯基轉移酶(ACAT)及卵磷脂-膽固醇醯基轉移酶(LACAT)之影響。該治療以劑量相依方式降低膽固醇濃度。看來，ACAT-與LCAT-衍生的膽固醇酯之間的治療效果類似，表明膽固醇受質減少。

如圖9中所示，羊毛甾醇、去氫膽甾醇及7-烯膽烷醇全部係主要的膽固醇合成中間體且全部以劑量相依方式降低，表明採用治療之膽固醇合成降低。

實例3：化合物II影響膽固醇吸收

該研究經設計使用糞便雙重同位素比率方法來檢驗化合物II對小鼠腸內膽固醇吸收之影響。給8週齡雄性C57BL/6小鼠自由進食不添加膽固醇(Harlan Teklad diet T.8604)之標準小鼠混合飼料(對照)。將小鼠隨機分成五組：1)對照，每天管飼法給水；2)以3毫克/公斤之劑量每天管飼法給化合物II(於水中)；3)以10毫克/公斤之劑量每天管飼法給化合物II(於水中)；4)以5毫克/公斤之劑量每天管飼法給依折麥布(Ezetimibe)(於玉米油中)；5)以約15毫克/公斤之劑量每天餵食作為飲食混合物之化合物II。個別地圈養小鼠並每天監測食物消耗及體重。餵食/藥物投與8天後(及管飼藥物1小時後)，對未禁食、未麻醉動物實施抽血且分離血漿並迅速冷凍在-80℃下用於裝運及量測化合物II及其代謝產物之濃度。隔天(第9天)，管飼餵給小鼠藥物或對照物。1小時後，管飼餵給每一小鼠含有[¹⁴ C]膽固醇及[³ H]二氫穀甾醇之MCT油。將小鼠個別地圈養在代謝籠中且使其自由進食並每天繼續管飼法餵食每一藥物。每天自每一動物收集糞便，持續4天。對於每一個別小鼠，彙集4天的糞便、乾燥、皂化、萃取並計數。

藉由糞便雙重同位素比率方法測定與齡期及性別匹配之C57BL/6小鼠的腸內膽固醇吸收。發現C57BL/6對照小鼠吸收33.9%的[¹⁴ C]膽固醇。參見圖10。以3毫克/公斤/天之劑量藉由管飼法採用化合物II之治療在膽固醇吸收方面與對照相比，未產生明顯變化(-8%)。相比而言，以10毫克/公斤/天之劑量藉由管飼法採用化合物II之治療在膽固醇吸收方面與對照相比，明顯降低29.4%。以約15毫克/公斤/天之劑量作為飲食混合物之化合物II治療在膽固醇吸收方面與對照相比，甚至減少更多(-45%，p<0.0006)。此變化與10毫克/公斤/天劑量無明顯不同。作為陽性對照，劑量為5毫克/公斤/天之依折麥布使得膽固醇吸收明顯降低56.4%(p<0.0000005)。群組間的統計分析係藉由非成對司徒登氏(Student's)t-檢驗來評價。統計顯著性定義為雙尾機率小於0.05。

在另一實驗中，人類個體在第1天及其後每天皆接受經口劑量的化合物II並在第21天時評價藥物之作用。植物甾醇自飲食吸收較差，但與飲食膽固醇按比例吸收，且因而可用作良好的膽固醇吸收標記物。如圖11中所示，β-穀甾醇及油菜甾醇以劑量相依方式明顯降低，表明採用治療之膽固醇吸收降低。豆甾醇明顯不受治療影響。

應瞭解，本文所述實例及實施例僅出於闡釋之目的，且基於其之各種修改或變化應為熟習此項技術者所瞭解且欲納入本申請案之精神與範圍內及隨附申請專利範圍之範疇內。本文所引用之所有公開案、專利及專利申請案之全文出於所有目的皆以引用方式併入本文中。

圖1闡釋式II化合物對LDL-膽固醇及脂蛋白元B-100之影響；

圖2闡釋治療21天後化合物II對LDL模式之影響；

圖3闡釋LDL粒子分佈隨化合物II之劑量的變化(藉由AIM測定)；

圖4闡釋治療21天後化合物II對峰值LDL直徑之影響；

圖5闡釋21天後化合物II對LDL粒子子類之影響；

圖6概述如實例中所述化合物II對肥胖個體內各個血液組份之影響；

圖7闡釋在各種治療方案後具有LDL A模式之患者的百分比；

圖8闡釋在各種治療方案後具有LDL B或I模式之患者的百分比；

圖9闡釋投與化合物II後個體血液內羊毛甾醇、去氫膽甾醇及7-烯膽烷醇(全部膽固醇中間體)之量；

圖10闡釋投與化合物II後化合物II對小鼠膽固醇吸收之影響；及

圖11闡釋投與化合物II後人類植物甾醇之吸收。

Claims (15)

1. 一種下式化合物或其鹽之用途， 其係用於製造藥劑，該藥劑係用來投與至具有LDL粒子尺寸B模式或I模式之人類，以將粒子尺寸模式自B模式變成I模式或A模式，或自I模式變成A模式，以治療糖尿病、胰島素抗性、動脈粥樣硬化、代謝症候群或血脂異常，其中LDL粒子尺寸B模式為主要LDL粒子尺寸為小於25.75奈米，I模式為主要LDL粒子尺寸為25.75奈米至26.34奈米，及A模式為主要LDL粒子尺寸為大於26.34奈米，該粒子尺寸係藉由梯度凝膠電泳所量測。
2. 如請求項1之用途，其中與投與前相比，投與後該人類具有較低含量的LDL-III粒子，其中LDL-III粒子係藉由氣載離子遷移所量測，具有直徑20.17奈米至21.10奈米之LDL粒子。
3. 如請求項1之用途，其中與投與前相比，投與後該人類具有較低含量的LDL-IV粒子，其中LDL-IV粒子係藉由氣載離子遷移所量測，具有直徑18.00奈米至20.17奈米之LDL粒子。
4. 如請求項1之用途，其中投與10天後該人類具有LDL粒子 尺寸A模式。
5. 如請求項1之用途，其中在投與前該人類具有LDL粒子尺寸B模式。
6. 如請求項1之用途，其中投與10天後該人類之脂蛋白元B-100血液含量降低至少10%。
7. 如請求項1之用途，其中投與10天後該人類之膽固醇吸收降低至少5%、至少10%或至少20%。
8. 如請求項1之用途，其中投與10天後該人類之膽固醇合成降低至少5%、至少10%或至少20%。
9. 如請求項1之用途，其中該人類具有糖尿病。
10. 如請求項1之用途，其中該人類具胰島素抗性。
11. 如請求項1之用途，其中該人類具有動脈粥樣硬化。
12. 如請求項1之用途，其中該人類具有代謝症候群。
13. 如請求項1之用途，其中該人類具有血脂異常。
14. 如請求項1之用途，其中該藥劑係與士他汀(statin)組合使用。
15. 如請求項14之用途，其中該士他汀係阿托伐他汀(Atorvastatin)。