TWI320043B

TWI320043B - Novel aromatic fluoroglycoside derivatives, medicaments containing these compounds, and the use thereof

Info

Publication number: TWI320043B
Application number: TW092134767A
Authority: TW
Inventors: Wendelin Frick; Heiner Glombik; Werner Karmer; Hubert Heuer; Harm Brummerhop; Oliver Plettenburg
Priority date: 2002-12-12
Filing date: 2003-12-10
Publication date: 2010-02-01
Also published as: PT1572707E; US7288528B2; EP1572707B1; RS50775B; ES2259777T3; PE20040909A1; GT200300269A; MA27559A1; KR101059705B1; WO2004052902A1; DK1572707T3; SI1572707T1; CY1105617T1; BR0316605A; HRP20050531B1; JO2354B1; RU2340622C2; JP4806192B2; CA2508024A1; MY139303A

Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1320043 A7 ^»_ ___-__ 五、發明說明（1) 發明所屬之技術領域本發明係關於經取代之芳族氟糖苷衍生物，其生理上可耐受之鹽類與具生理上功能之衍生物。 5 先前技術多種具有SGLT功能之物質已被文獻揭露β所有這些結構的模型為天然物根皮苷（phlorizin)。由此推衍出 10 幾類如下列財產權描述者： -Tanabe 的苯丙酮糖苷（W0 0280936，W0 0280935， JP 2000080041 與 EP 850948) -Kissei的2-(葡萄吡喃糖基氧基）苄基苯（WO 0244192，WO 0228872 與 WO 0168660)

15 - Kissei與Ajinomoto的葡萄吡喃糖基氧基吡嗤（WO 0268440，WO 0268439，WO02 36602 與 WO 0116147) -Brist〇l-Myers Squibb 的〇-葡萄糖苷苯醯胺（w〇 0174835 與 WO 01744834) -Bristol-Myers Squibb 的 C-芳基葡萄糖苷（WO 20 0127128 與 US 2002137903) 所有已知的結構均包含葡萄糖作為非常重要的結構元素。此外’根據US 2002/132807已知二芳基硫化物化合物用於治療發炎與免疫疾病。EP 0953357 A1描述了一本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1320043 A7 B7 五、發明說明（2) 般的糖苷化合物可作為腎臟藥物載體，以及WO 95/23780描述了 4-羥基苯氧基-雜環烷基化合物可作為皮膚淡化劑（skin lighteners)。 5 發明内容本發明係基於提供一可能預防第1型及第2型糖尿病的新穎化合物之目的。吾人現驚異地發現芳族氟糖苷衍生物升高SGLT上之效應。因此這些化合物特別適於 10 預防及治療第1型及第2型糖尿病。本發明因此有關於式I之化合物

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中之意義為 20 Rl，R2 OH、F 或 Η 或 R1 與 R2=F，但 R1=F， R2=OH及Rl=OH，R2=F及Rl，R2=OH三種組合被排除； R3 OH或F，其中Rl、R2、R3至少有一必須為 F ； -4 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320043 A? B7 五、發明說明（3) A 0、NH、ch2、S 或一鍵； R4、R5、R0 氫、F、Cl、Βι*、I、〇H、N〇2、CN、 COOH、CCHCVQ)-烷基、COCKCVQ)-烷基、CONH2、CONHA-Ce)-烷基、CONJXCr 5 C6)-烷基]2、（q-Cd-烷基、（C2-C6)-烯基、 (c2-c6)-炔基、（crC6)-烷氧基、HCKCi-Q)-炫基、（Ci-Cg)-烧基-0-(Ci_C6)-烧基、苯基、苄基，其烷基、烷氧基、烯基或炔基上的一個、多於一個或全部氫可能被氟取代； 10 S〇2-NH2 > S02NH(Ci-C6)-^ ' S02N[(C,- c6)-烷基]2、S^C^-Ce)-烷基、S-(CH2)。-苯基、 SCHCVC6)-烷基、SO-(CH2)〇-苯基、SOHC,-c6)-烷基、S〇2-(CH2)。-苯基，其中0可為0-6，且苯環可被至多二次經F、cn、Br、OH、 15 CF3、N〇2、CN、OCF3、0-(CrC6)-烷基、 (CVC6)·烷基、nh2所取代；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NH2、NH-(CrC6)-烷基、NCCCVQ)-烷基)2、 ISffiKCVC^)-醯基、苯基、o-(ch2)。-苯基，其中o可為0-6，且苯環可被一至三次經F、 20 C卜 Br、I、OH、CF3、N〇2、CN ' OCF3、0- (CrQ)-烷基、（CrC6)-烷基、NH2、ΝΗ-((ν C6)-烷基、风仏⑸-烷基）2、S02-CH3、 COOH、COO-(CrC6)-烷基、CONH2 所取代；本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320043 A7 B7 五、發明說明（Ο B (C0-C15)-烧二基’該烧二基之一或多個碳原子可能各自獨立地被-0-、-(；〇〇；)_、_ CH=CH-、-CsC-、-S-、-CH(〇H)-、_CHF-' -CF2- ' -(S=0)- ' -(S02)- ' -N((C,-C6)-5 基）-' -N((Ci-C6)-烧基-苯基）-或_nh-所置換； η 0至4之數字；

Cycl 一 3至7員飽和、部份飽和或不餘和環，其中1C原子可被〇、N或S置換； 10 R7 ·、R8、R9 氫、F ' Cl、Br、I ' OH、CF3、n〇2 ' cn、cooh、cockcvq)-烷基、cchcv C4)-烷基、CONH2、CONHA-Ce)-烷基、 CONKCVQ)-烷基]2、（Ci-Q)-烷基、（C2_ C6)-烯基、（C2-C6)-块基、（Ci-Cg)-燒氧基、 15 (Q-Q)-烷基-OH、（CVQ)-烷基-〇-(Cl_C6)_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製烷基，其烷基、烷氧基、烯基或炔基上的一個、多於一個或全部氫可能被氟取代； S〇2-NH2、SC^NHCCi-Ce)-烷基、S02N[(Cr C6)_ 炫基]2、S-(Ci-C6)_ 院基、3-((ΙΉ2)。-苯 20 基、SCKCrCd-烷基、SO-(CH2)。-笨基、 so2-(crc6)-烷基、so2-(ch2)。-苯基，其中〇可為0-6，其中苯基可被至多二次經F、 Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、〇-(Ci-Ce)-烷基、（Ci-C6)-烷基、NH2 所取代；本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320043 A7 B7 五、發明說明（5) NH2、NEKCrG)-烷基、N((CrC6)-烷基）2、 NH(CrC7)-醯基、苯基、0-(CH2)。-苯基，其中〇可為0-6，其中苯基可被一至三次經 F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、 5 〇CF3、（CrCs)-烷氧基、（Q-C6)-烷基、 NH2、ΝΗ((^-(：6)-烷基、NGCrQ)-烷基）2、 SO2-CH3、COOH、COOCCrQ)-烷基、 CONH2所取代；或 10 R8與R9 —起與C原子結合形成5至7員飽和、部份飽和或完全不飽和Cyc2環，其中1或2 個C原子可被Ο、N或S置換，及Cyc2可選擇性經（CrQ)-烷基、（C2-C5)-烯基、（C2-C5)-炔基取代，其中每一 CH2基團可被Ο置 15 換，或經 Η、F、Cl、OH、CF3、N〇2、 CN 、COOCCVQ)-烷基、CONH2 、 CONHCCVCd-烷基、OCF3 所取代；及其醫藥上可接受之鹽類。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R4、R5、R6與B與苯環之連接點可被自由選擇。 20 本發明包含所有式I之結果化合物。式I化合物中B取代基於苯環上之位置在A取代基之鄰位（旁邊位置）者為較佳者。較佳之式I化合物為具有下列意義者：

Rl，R2 OH、F 或 Η 或 R1 與 R2=F，其中 R1 或 R2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320043 A7 B7 五、發明說明（Ο 之一必須為 F，但 R1=F，R2=OH及 R1=0H，R2=F及Rl，R2=OH之組合被排除； R3 0H ； 5 A 0 或 NH ; R4、R5、R6 氫、F、Cl、Br、I、OH、CF3、N〇2、 CN、COOH、CCKCVCe)-烷基、COOCCVCd-烷基、CONH2、CONHCCrQ)-烷基、 CONKCrCJ-烷基]2、（CVC6)-烷基、（C2-C6)-10 稀基、（C2_C6)-快基、（Ci_C6)-烧氧基、HO_ (CVQ)-烷基、（CrC6)-烷基-CKCrCe)-烷基、苯基、苄基、SO-(CrC6)-烷基，其烷基、烷氧基、烯基或炔基上的一個、多於一個或全部氫可能被氟取代； 15 B (C〇-C15)-烷二基，該烷二基之一或多個碳原子可各自獨立地被-0-、-(C=0)-、-CH=CH- 、-c=c-、-s-、-ch(oh)_、-chf-、-cf2·、- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (S=0)-、-(S02)-、-NGCi-Q)-烷基）-、-NGC!-C6)-烷基-苯基）-或-NH-所置換； 20 η 0至4之數字；

Cycl 一 3至7員飽和、部份飽和或不飽和環，其中1C原子可被0或S置換； R7、R8、R9 氫、F、Cl、Br、I、OH、CF3、N〇2、 CN、COOH、（：00((^-(：6)-烷基、coccvcj- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320043 A7 B7 五、發明說明（？）烷基、CONH2、CONHCCVC6)-烧基、 CONIXCVQ)-烷基]2、（CrC6)-烷基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、（CVCs)-烷氧基、（cv c6)-烷基-OH、（CrC6)-烷基-0-(CrC6)-烷基、 5 SO-CCrCd-烷基，其烷基或烷氧基上的一個、多於一個或全部氫可能被氟取代；或 R8與R9 —起與C原子結合形成5至7員飽和、部份飽和或完全不飽和Cyc2環，其中1或2個C 10 原子可被N、0或S置換，及Cyc2可選擇性經（CrC6)-烷基、（C2-C5)-烯基、（C2-C5)-炔基取代，其中每一 CH2基團可被0置換，或經 Η、F、cn、0H、CF3、N〇2、CN、COOCCV C4)-烷基、CONH2、C0NH(CrC4)-烷基、 15 0CF3所取代。更佳之式I化合物為其中糖基團為beta-連結且糖基團之2、3與5位置具有D-gluco構型。特佳之式I化合物為具有下列意義者：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Rl，R2 為OH、F或Η或R1與R2=F，其中R1或R2 20 至少有一必須為F，但R1=F，R2=OH及

Rl=OH，R2=F及Rl，R2=OH之組合被排除； R3 為 0H ; A 為Ο， -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320043 Α7 、發明說明（Ο R4 > R5 Β 10 R6 為氫、OH、（CVC6)-烷基、（CVC0-烷氧基、HCHCVQ)-烷基、（crc4)-烷基-〇-(cr C4)·烷基、F、Cl、Br、I、CF3、0CF3、 N02、CN、COOH、CCHzCFAQ-Q)-烷基-cf2-、苯基、苄基 ' (C2_C4)_烯基、（c2_C4)·炔基、coo(crc4)-烷基；為（CrCO-烷二基，其中一 CH2基團可被_ (C=〇)-、-CH(OH)-、-CO-NH-、-CO-NCQ-C6)-院基）-、-CHF-、-CF2-、-Ο-、-NH-所置換；經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製為2或3之數字；為一 5或6員不飽和環，其中1C原子可被〇、N或S置換； R7、R8、R9 為氫、（Q-Ce)-烷基、（CVQ)-烧氧基、 15 〇CF3、〇CH2CF3、OH、（CVQ)-烷基-OH、 (q-CO-烷基-0-(CrC4)-烷基、F、C卜 Br 或 R8 與 R9 —起為-(：11=<：沁0-、-(：112-(：112-0-、-(：11=(：11-S-、-CH=CH-CH=CH-、-〇-(CH2)p-0-，其中 p=l或2，以及 20 R7 為曱基、乙基、OMe、F、Cl、Br或氫。非常特佳之式I化合物為具有下列意義者： η Cycl R1 R1 R1 為F且R2為Η或為Η且R2為F ; 為F且R2為F ; 10- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1320043 A7 B7 氫絰濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（9) R3 為 OH ; A 為 Ο， R4、R5、R6 為氫、OH、（CrQ)-烷氧基、CF3、（Cr C4)-烷基、F、CM、Br、I ; 5 B 為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH(OH)-、- (〇〇)-、-CO-NH-CH2-或-CO-CH2-CH2-、-o-、-NH-; n 為2或3之數字；

Cycl 為不飽和6員環，其中1C原子可被N置換 10 或不飽和5員環，其中1C原子可被S置換； R7、R8、R9 為氫、OH、（C丨-C4)-烷基、（CVC?)-烷氧基、OCF3、鹵素或 R8 與 R9 —起為-CH=CH-0-、-CH2-CH2-0-、-CH=CH-CH=CH-、-0-(CH2)p-0-，其中 p=l 或 2，以 15 及 R7 為曱基、乙基、曱氧基、F、Cl、Br 更非常特佳者為式la化合物： 20

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320043 A7 B7 五、發明說明（10) 其中 R1 為F且R2為Η或 R1 為Η且R2為F或 R1 為F且R2為F ; 5 R3 為 ΟΗ ; Α 為Ο ; R4 為氫、（CVC4)-烷基、（CrQ)-烷氧基或OH ; R5 為氫、F、甲氧基或乙氧基； R6 為氫或OH ; 10 B 為-ch2-、-co-nh-ch2- ; -0-或-co-ch2- ch2-;

Cycl 為苯基或噻吩； R7、R8、R9 為氫、OH、Cl、OCF3、（CVQ)-烷基或 (Q-C4)-烷氧基；或 15 R8 與 R9 — 起為乂CH=CH-0-、-CH=CH-CH=CH-或-CH2-CH2-0- j 以及> R7 為氫。更非常重要者為式lb化合物：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

,R8 Cyc2 R9 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320043 A7 B7 五、發明說明（11) 其中 R1 為F且R2為Η或 R1 為Η且R2為F或 5 R1 為F且R2為F ; R3 為ΟΗ ; A 為0， R4 為氫、曱基、曱氧基或ΟΗ ; R5 為氩、F或甲氧基； 10 R6 為氫或ΟΗ ; B 為-CH2-、-CO-NH-CH2-; -0-或-CO-C CH2-; Cycl 為苯基； R7 為氫； 15 R8 為氫、oh、乙基、cn、ocf3 、或甲氧基； R9 為氫；或 R8 與 R9 —起為-CH=CH-0-或-CH2-CH2-0-。

其他非常特佳之式I化合物係R1為Η且R2為F 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製者。 20 本發明係關於式I化合物之消旋物、消旋混合物及純鏡像異構物與非鏡像異構物及其混合物。 R4、R5、R6、R7、R8與R9中之院基基團可為直鏈或支鏈者。鹵素意指F、CM、Br、I，較佳為F或C1。醫藥上可接受之混合物為，因為其對水之溶解度大 -13- 本纸張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320043 A7 A7 B7 五、發明說明（l2 於其起始或驗式化合物，故特別適合於醫藥應用。此鹽類須含有醫藥上可接受之陰離子或陽離子。適合之本發明化合物的醫藥上可接受之酸加成鹽為無機酸鹽如氫氯酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、硫酸及有機酸如乙 5 酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、甘醇酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、順丁烯二酸、蘋果酸、甲烧續酸、琥J0酸、對曱苯續酸與酒石酸。適合之醫藥上可接受之鹼鹽為銨鹽、鹼金屬鹽 (如鈉與鉀鹽）、鹼土金屬鹽（如鎂與鈣鹽）與胺丁三醇（2-10 胺基-2-羥基甲基-1，3-丙二醇）、二乙醇胺、離胺酸或乙稀二胺鹽。醫藥上不可接受之陰離子鹽為例如屬於本發明之結構中之三氟乙酸類似物，其作為製備或純化醫藥上可接受之鹽類及/或作為非治療用途例如體外之應用者。 15 此處使用之「生理上功能性衍生物」乙詞指任何生理上可耐受之本發明式I化合物，例如一酯類，其可投藥與哺乳類例如人類而可形成（直接或間接）式I化合物或其活性代謝物。生理上功能性衍生物包含本發明化合物之前藥，如 20 描述於例如 H. Okada 等人，Chem. Pharm. Bull. 1994, 42，57-61。此前藥可於體内被代謝為本發明化合物。這些前藥本身可具有或不具活性。較佳者為糖之6-位置為碳酸酯（參照WO 02/80936及WO 02/44192) ’特佳者為曱基碳酸酯與乙基碳酸酯。 -14- 本紙張尺度適用肀國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） I 4 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1320043 五、發明說明（13) 本發明化合物亦可存在不同的多型性形式’例如非晶性與結晶性多型性形式。本發明化合物所有的多型性形式屬於本發明之主要架構中以及其為本發明的另一方面。 5 所有於此下列所稱之「式I化合物」係指如前所述的式I化合物，及其鹽類、溶合物與此處描述之生理上功能性衍生物。式I化合物亦可與其他活性成分組合投藥。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製達成所欲生物效應的式Ϊ化合物的必需量取決於許 10夕因素，例如所選擇之特定化合物、預定用途、投藥方式及患者之臨床狀況β每日劑量一般介於03毫克至 100毫克（典型者為3毫克至50毫克)每曰及每公斤體重，例如3-10毫克/公斤/天。靜脈劑量可為例如〇3毫克至1.0毫克/公斤，其可適於以1〇奈克至1〇〇奈克每 15公斤及每分鐘之注射物投藥。為此目的之合適的注射溶液可包含例如自0.1奈克至10毫克，典型者為丨奈克至10毫克，每毫升者，單一劑量可包含例如自i毫克至10克的活性成分，因此，注射用玻管可包含例如自 1至100毫克，且口服投藥之單一劑量調配物，例如錠 2〇劑或膠囊，可包含10至1000毫克，典型者為1〇至 600毫克。於治療上述情況時，式j化合物可以其化合，本身使用之’但其較佳以—伴隨著—可接受之載體之醫藥組成物之形式。當然該載體必須為可接受者，其須可與組成物之其他成分相容且不能對患者之健康造成危 -15- 1320043 五經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 '發明說明（14) 二。該載體可為-固體或―液體或二者皆有且化合物較佳。調配為單一劑量’例如一錠劑，其可包+ 〇〇5%至重量之活性成分。其他f藥上活性物質可類似地存包括其他的式I化合物。本發明之醫藥組成物可藉 t之醫藥上方法之-而製得，其基本上由混合成分及磋樂上可接受之载體及/或賦形劑所組成。 10 15 本發明之醫藥組成物係適於口服、直腸、局部、經 =(例如舌下）與非經腸給藥（例如皮下、肌肉内、皮内或靜脈）之投藥，雖然大部份適當之投藥方式取決於每一獨立個案之狀況與治療情況及個案中使用式丨化合物之狀况。塗覆之調配物與塗覆之緩慢_釋放調配物亦屬於本發明的架構中。較佳者為耐酸或胃液之調配物。適合之耐胃液塗覆物包括纖維素醋酸酞酸鹽、聚乙烯基醋酸酞酸鹽、羥基丙基甲基纖維素酞酸鹽與異丁烯酸的陰離子聚合物及f基異丁烯酸酯。 = 適於用以口服投藥的醫藥化合物可為分離單位型式如，例如，膠囊、藥包、可吸取之錠劑或錠劑，其每一可包含一定量之式I化合物；如粉末或顆粒；如溶液或於水性或非水性液體中的懸浮液；或如一油於水中或水於油中之乳液。這些組成物可，如已敘述者，藉任何適當之包括一將活性成分與載體（其可由一或多個額外成分組成）相互接觸的醫藥方法製備之。組成物—般以單一而均相地將活性成分與一液體及/或極細分離之固體載體混合，其後若需要可將產物成型。因此，例如，一 -16- 本纸張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1320043 A? B7 五、發明說明（15) 錠劑可藉壓縮或模塑一粉末或顆粒化合物若適當可與一或多額外的成分而製得。壓縮之敍:劑可藉將自由流動形式例如粉末或顆粒鍵劑化而製得，其中若適合可於一適當機器中與一結合劑、滑動劑、惰性稀釋劑及/或一（或 5 多）表面-活化/分散劑混合》模塑之錠劑可藉模塑化合物而製得，其可於一適當機器中以粉末型式並藉一惰性液體稀釋劑溼潤化。適於經口（舌下）投藥之醫藥組成物包括可吸取之錠劑，其包含一式I化合物與一香味劑，通常為蔗糖與阿 10 拉伯膠或黃耆膠（tragacanth)，與口服藥，其包含一於惰性鹼如白明膠與甘油或蔗糖與阿拉伯膠的化合物。適於皮下投藥之醫藥組成物包括較佳為式I化合物之無菌水性調配物，其較佳為所欲受血者血液之等張者。這些組成物較佳為靜脈投藥，雖然投藥亦可藉皮 15 下、肌肉内或皮内注射為之。這些組成物可較佳藉將化合物與水混合並使結果溶液無菌及與血液等張。本發明之可注射之組成物一般包含0.1至5%重量之活性化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製適於直腸投藥之醫藥組成物較佳為單一劑量栓劑之 20 形式。其可將式I化合物與一或多種習知之固體載體例如可可奶油混合後經結果混合物成型。適於皮膚局部投藥之醫藥組成物較佳為以軟膏、乳霜、乳液、貼布、喷霧、氣膠或油之型式。可使用之載體較佳為凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇類及其二或多 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320043 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（16) 種物質之混合。活性成分一般以組成物重量之0.1至 15%的濃度存在，例如0.5至2%。經皮投藥亦為可能者。適於經皮投藥之醫藥組成物可以單一硬膏劑形式使用，其可適於長期接觸患者的表 5 皮。此種硬膏劑適於包含經緩衝之水溶液中之活性成分，適當時可溶於及/或分散於一附著劑或分散於一聚合物。一適當之活性成分濃度為約1%至35%，較佳為約3%至 15%。一特別之可能性係藉電傳輸 (electrotransport)或離子透入（iontophoresis)將活性成分 10 釋放，如描述於 Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)。本發明亦有關於製備式I化合物之方法，其可藉以下反應流程之方法A至F而獲得： -18- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320043 A7 A7 B7 五、發明說明（π) 方法 A: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

\ Η 2 R

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320043 A7 B7 五、發明說明（is) 方法 B:

G R4 R5

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320043 A7 B7 五、發明說明（l9) 方法 C: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

R2

yc

R4

R 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320043 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（20) 方法 D:

Ac20

AcOH / H2S04 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320043 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用申國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320043 A7 B7 五、發明說明（22) 方法 F: 〇Me

OH w R2

R1 OMe

R2 X

〇

V OMe

〇

TX ,OBz BBr,

OH

R1 R2 〇\ B20'

PPh3l DEAD

OBz i〇H OBz F BzO

OBz R3/

〇〇

R2

AA

NaOMe, MeOH

經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1320043 五、發明說明（23 ) 描述方法A至F之流程係可自我說明且可為熟悉該技藝之工作者所進行。但是，較詳細者係敘明於實驗部份。實例1至24之化合物係得自於方法a至1?。其他式I化合物可藉對應者或已知之方法製得。 5 式1化合物可與其他活性成分組合投藥。適於組合產物之進一步活性成分為：

Rote Liste 2001，第12章所提及之所有抗糖尿病劑。其可與本發明之式I化合物組合，尤其是用於協同性改良之效應。活性成分組合之投藥可以分離將活性成 10分投藥予患者或以具有多種活性成分之組合產物形式存在於一醫藥製劑。大多數如下列舉之活性成分被揭露於 USAN之USP字典與國際藥品名稱，美國藥典， Rockville 2001。抗糖尿病劑包含胰島素與胰島素衍生物如，例如， 15 Lantus® (參照 wwwJantus.com)或 HMR 1964、快速反應之胰島素（參照US 6,221，633)、GLP-1衍生物如，例如，揭示於 Novo Nordisk A/S 之 WO 98/08871 者與口服之有效低血糖活性成分。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製口服之有效低血糖活性成分包含，較佳為，砜基脲 20 類、二脈類、氣茴苯酸類（meglitinides)、氧雜二偶氮咬二酮類（oxadiazolidinediones)、硫偶氮咬二酮類 (thiazolidinediones)、糖解酶抑制劑、升糖激素抑制劑、GLP-1促進劑、卸通道開啟劑如，例如，揭示於 Novo Nordisk A/S 之 WO 97/26265 及 WO 99/03861 者、 -25- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320043 A7 B7 五、發明說明（24) 胰島素敏化劑、有關刺激糖新生及/或糖解之肝酵素抑制劑、葡萄糖攝取調節子、改變脂質代謝之化合物如抗高脂血活性成分及抗脂血活性成分、減少食物攝取之化 • 合物、PPAR或PXR促進劑與beta細胞之對ATP-依賴 5 之卸通道作用之活性成分。於本發明之一具體例中，式I化合物與HMGCoA還原酶抑制劑如辛找他汀（simvastatin)、氟伐他汀 (fluvastatin)、普伐他 ί丁（pravastatin)、洛伐他汀 (lovastatin)、阿伐他、;丁（atorvastatin)、西立伐他 ί丁 10 (cerivastatin)、羅素他 >’T(rosuvastatin)組合投藥0 於本發明之一具體例中，式I化合物與膽固醇吸收抑制劑如依替米貝（ezetimibe)、泰奎赛（tiqueside)、帕瑪奎赛(pamaqueside)組合投藥。於本發明之一具體例中，式I化合物與PPAR gamma 15 促進劑如羅西塔松（rosiglitazone)、皮格塔松 (pioglitazone)、JTT-501、GI 262570 組合投藥。於本發明之一具體例中，式I化合物與PPAR alpha 促進劑如GW 9578、GW 7647組合投藥。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於本發明之一具體例中，式I化合物與混合之PPAR 20 alpha/gamma 促進劑如 GW 1536、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847、AVE 0897 或描述於 WO 00/64888、 WO 00/64876、WO 03/20269 者組合投藥。於本發明之一具體例中，式I化合物與一苯氧芳酸 (fibrate)如非諾貝特（fenofibrate)、氣苯丁醋 -26- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1320043 B7

(clofibrate)、班那非泊（bezafibrate)組合投藥。於本發明之一具體例中，式I化合物與MTP抑制創如因普立塔派（implitapide)、BMS-201038、R-103757 矣且合投藥。 5 於本發明之一具體例中，式I化合物與膽酸吸收扣卩制劑（參照1^ 6,245,744 或1186,221，897)如11]^111741 組合投藥。於本發明之一具體例中，式I化合物與CETP抑制劑如JTT-705組合投藥。 10 於本發明之一具體例中，式I化合物與聚合膽酸吸收劑如考來烯胺（cholestyramine)、考來斯佛蘭 (colesevelam)組合投藥。於本發明之一具體例中，式I化合物與LDL受體誘發劑（參照 US 6,342,512)如 HMR 1171、HMR 1586 組合 15 投藥。於本發明之一具體例中，式I化合物與ACAT抑制劑如阿伐麥布（avasimibe)組合投藥。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於本發明之一具體例中，式I化合物與抗氧化劑如 OPC-14117組合投藥。 20 於本發明之一具體例中，式I化合物與脂蛋白脂酶抑制劑如NO-1886組合投藥。於本發明之一具體例中，式I化合物與ATP-擰檬酸酯水解酶抑制劑如SB-204990組合投藥。於本發明之一具體例中，式I化合物與鯊烯合成酶 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320043 A7 B7 五、發明說明（26) 抑制劑如BMS-188494組合投藥。於本發明之一具體例中，式I化合物與脂蛋白拮抗劑如CI-1027或菸酸組合投藥。於本發明之一具體例中，式I化合物與脂酶抑制劑 5 如羅氏鮮（orlistat)組合投藥。於本發明之一具體例中，式I化合物與胰島素組合投藥。於本發明之一具體例中，式I化合物與砜基脲如曱苯續丁脉(tolbutamide)、格列班脲（glibenclamide)、格列 10 °比°秦(glipizide)或格列美脲(glimepiride)組合投藥。於本發明之一具體例中，式I化合物與雙胍類如美說明（metformin)組合投藥。於本發明之一具體例中，式I化合物與美格替耐類 (meglitinide)如瑞格列时（repaglinide)組合投藥。 15 於本發明之一具體例中，式I化合物與硫偶氮啶二經濟部智慧財產局員工消費合作社印製酿1類如曲格塔松（troglitazone)、西格塔松（ciglitazone)、皮格塔松、羅西塔松或揭示於Reddy博士研究基金會的 WO 97/41097，尤其是 5-[[4-(3,4-二氫-3-曱基-4-氧基-2-喹唑咁基曱氧基）苯基]曱基]-2,4-噻唑烷二酮組合投藥。 20 於本發明之一具體例中，式I化合物與α-糖解酶抑制劑如米格列醇（miglitol)或阿卡波糖（acarbose)組合投藥。於本發明之一具體例中，式I化合物與一作為beta 細胞的ATP-依賴的鉀通道之活性成分如甲苯磺丁脲 -28- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1320043 A7 B7 五、發明說明（27) (tolbutamide)、格列本（glibenclamide)、格列〇比嗓 (glipizide)、格列美脉（glimepiride)或瑞格列耐級合投藥。於本發明之一具體例中，式I化合物與多於一種上 5 述化合物如與一砜基脲及美氟明、與一砜基脲及阿卡波糖、瑞格列耐及美氟明、胰島素及一艰基脲、胰島素及美氟明、胰島素及曲格塔松、胰島素及洛伐他汀等組$ 投藥。於另一具體例中，式I化合物與CART調節子（參照 1〇「古柯鹼-安非他命-調節之轉錄影響小鼠的能量代謝、焦慮及胃空腹」，Asakawa A.等人，M.:荷爾蒙與代謝研究（2001)，33(9)，554-558)、NPY 拮抗劑，如萘酸{4-[(4-胺基喹唑咁-2-基胺基）曱基]-環己基甲基}醯胺；氣化氫（CGP 71683A)，MC4促進劑（如1-胺基-15 1，2,3,4-四氫萘-2-缓酸[2-(3a·苄基-2-甲基-3-氧基- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2,3,3a,4,6,7-六氫吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基）-1-(4-氣苯基）-2-氧乙基]-醯胺；（WO 01/91752))，食慾素（orexin)拮抗劑（如1-(2-甲基苯并4唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲；氯化氫（SB-334867-A))，H3 促進劑（3-環己基-1-(4,4-二 20 曱基-1，4,6,7-四氫咪唑并[4,5-c]咐啶-5-基）丙-卜酮草酸鹽 (WO 00/63208)) ; TNF促進劑，CRF拮抗劑（如[2-甲基· 9-(2,4,6-三甲基苯基）-9Η-1,3,9-三吖苐-4-基]二丙基胺 (WO 00/66585))，CRF BP拮抗劑（如尾加壓素 (urocortin))，尾加壓素促進劑，β3促進劑（如1-(4-氯-3- -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 X 297公釐） 1320043 A7 B7 五、發明說明（28)

曱烷磺酸基曱基苯基)-2-[2-(2,3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基）乙基胺基]-乙醇；氯化氫（WO 01/83451))，MSH (黑素細胞-刺激荷爾蒙）促進劑，CCK-A促進劑（如{2-[4-(4-氣-2,5-二甲乳基苯基）-5-(2-壞己基乙基）嗔唾-2-基-胺甲 5 醯基]-5,7-二甲基吲哚-l-基}-乙酸三氟乙酸鹽（WO 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 99/15525))，血清素（serotonin)再吸收抑制劑（如右芬氟拉明（dexfenfluramine))，混合之生血清素及擬正教感神經素化合物（如WO 00/71549)，5HT促進劑，如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)-吡畊草酸鹽（WO 01/09111)，蛙皮素 10 (bombesin)促進劑，甘丙肽（galanin)拮抗劑，生長荷爾蒙（如人顧生長荷爾蒙），生長荷爾蒙-釋放化合物（6-苄基氧基-1(2-二異丙基胺基乙基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-異喹咁-2-羧酸第三-丁基酯（WO 01/85695))，TRH促進劑（參照，例如，EP 0462884)，未偶合蛋白質2或3調 15 節子，纖痩素（leptin)促進劑（參照，例如，Lee，Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso，Patricia·纖痩素促進劑作為治療糖尿病之研究，未來藥物（2001)，26(9)，873-881)，DA促進劑（溴隱亭（bromocriptine)，多普辛（Doprexin))，脂酶/殿粉酶 20 抑制劑（如 WO 00/40569)，PPAR調節子（如 WO 00/78312)，RXR調節子或TR-β促進劑。於本發明之一具體例中，另一活性成分為纖瘦素；參照，例如，「纖痩素之治療用途展望」，Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema,藥學治 -30- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320043 A7 B7 五、發明說明（29) 療之專門見解(2001)，2(10)，1615-1622。於一具體例中，另一活性成分為右旋安非他命或安非他命。於一具體例中，另一活性成分為芬I拉明 5 (fenfluramine)或右芬氟拉明。於一具體例中，另一活性成分為西布曲明 (sibutramine)。於一具體例中，另一活性成分為讓你酷（orlistat)» 於一具體例中，另一活性成分為馬吲哚（mazindol)或 1〇芬芙拉明（phentermine)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於一具體例中，式I化合物與增大劑組合投藥，較佳為不溶之增大劑（參照，例如，角豆粉 (carob)/Caromax® (Zunft H J;等人，治療高膽固醇血症之角豆漿（carob pulp)之製備，ADVANCES IN 15 THERAPY (2001 Sep-Oct)，18(5)，230-6)。Caromax 係一種由 Nutrinova, Nutrition Specialities & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hochst，65926 法蘭克福而得之含角豆粉之產品。其可能與Caromax®組合於一製劑或將式I化合物與Caromax®分離投藥。 20 Caromax®亦可因此以食物產品形式例如烘焙產品或牛奶什錦棒(muesli bars)。值得 >主意的是本發明化合物與前述一或多種化合物及選擇性一或多種其他醫藥上活性物質之每一適當組合均被認為位於本發明所保護之範圍内。 -31- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 1320043 A7 A7 B7 五、發明說明（30) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

h3c ch3 CI-1027

JTT-501 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320043 A7 B7 五、發明說明（31 實施方式下列詳述之實例係描述本發明而非限制之表1 :式lb化合物

R8 Cyc2 ) R9 -< R4 R5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1320043 A7 B7 五、發明說明（32) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製承 CO 〇〇 ο 〇〇〇 <N ψ 〇 CQ o CN Ο OJ 〇 CM ο CM τ ο ό ο 丨CM ξ X υ ό ο 丨CN 工、 Ο ό ο ‘CM o CM 工 o ό o CM 工 ο ό ο < 〇〇〇〇〇〇〇〇 σ> Q； 00 01 工 fO o ό X X 工〇 ό ό 1 工 ο II 工 ο ό 1 工 ο II 工 υ ό CNJ 工 ο fM 工 ο 工 o ό 工〇工工工 X X 工工工 CO Q： in ύΐ 01 工 □f X 工 X 工· X X zf X ο 工 (η ο X 〇工 ΡΟ ο 工〇工 cn υ 工〇工 ro Ο 工 ο X CO ο s 工 ο 工〇 X 〇工 ο 工 ο 工 ο 工 ο 工〇 s LL LL. 工 LJL 工工 LL U_ s 工 X LL X U- LL 工工 X LU τ— OJ CO 寸 m CD 卜 oo -34- 4. 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1320043 B7 五、發明說明（33) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 * </) Έ 〇 2 〇 Μ 〇 0 〇 o 〇〇〇〇〇〇〇 Cyc2 Cyc1 苯基 Η 苯基苯基苯基苯基苯基苯基苯基苯基苯基苯基I 苯基 m co-ch2-ch2 co-ch2-ch2 c〇-nh-ch2 c〇-nh-ch2 co-nh-ch2 co-nh-ch2 co-ch2-ch2 CO-CH2-CH2 co-ch2-ch2 CO-CH2-CH2 CNJ Ο ch2 CM 0 ch2 fCM 0 〇 < 〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇 s 00 工工· ο 工 X ο X nf 0-CH3, Η 0-CH3, H 1 0-CH3, H CH2CH3, H ch3, h OCF3, H X 工 m. 工 ch2ch3, η 0-CH3, Η 0-CH3, ηΊ CH2CH3, H CH2CH3, h 卜 01 工 X 工工 X 工工工工 X 工 X 工工工工 CO Q； in Qi 寸" 01 OH, H, OH ΟΗ, Η, ΟΗ Η, Η, OH Η, Η, ΟΗ ch3, h, oh ch3, h, oh CH3, H, OH ch3, h, oh ch3, h, oh ch3i h, oh 工 X X 工 X X och3> η,η 工 LL X H, OCH3, H Η, Η, H s X Ο X 〇工〇工〇工〇 X 〇工〇 X 〇 X 〇 X 〇 X 〇工〇工〇 X 0 工 o 工〇 s υ_ X ϋ_ 工 LL 工 U_ LL LL LL u_ u_ LL u_ IX LL s X IL 工 LL 工 LL X 工工工 LL X 工工 X 工 >< LU σ> Ο τ— OJ CO 寸 in CD 00 CD OJ OJ CO CM ¥莩奪(+BHJ^)£(N+S^/^CHMS)81+2 ^/^(+ΗΙΑΙ)#ά-φτ#τοι^εΛΙΑί/3Ί£Μ^^^-^φίαψ>^α52α^ιΓ -35- 4. 对 .d-丨本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320043 A7 B7 五、發明說明（34) 式I化合物之特點在於其於葡萄糖代謝之有益效應；尤其是，其降低血糖含量且可適用於第1型及第2 型糖尿病。此化合物可因此單獨使用或於其他降血糖活性成分（抗糖尿病劑）組合使用。 5 式1化合物可進一步適用於預防及治療糖尿病所致之晚期損傷，例如腎病變 '視網膜病變、神經病變及X 症候群、肥胖、心肌梗塞、周邊血管病變疾病、血栓症、動脈硬化、發炎、免疫疾病、自體免疫疾病例如 AIDS、氣喘、骨質疏鬆、癌症、牛皮癬、阿茲海默氏 10 症、精神分裂症及感染性疾病，較佳用以治療第1型及第2型糖尿病與預防及治療糖尿病所致之晚期損傷、X 症候群及肥胖。化合物之活性測試如下： 15 自兔子、鼠與豬小腸製備刷狀緣（brush border)膜胞囊經濟部智慧財產局員工消費合作社印製自小腸之小腸細胞製備刷狀緣膜胞囊係藉所謂的 Mg2+沉澱法進行。刮下小腸的黏膜細胞並將之溶於60 毫升冰冷之Tris/HCl緩衝液(pH 7.1)/300 mM的甘露 20 醇，5毫升EGTA。以冰冷的蒸餾水稀釋至300毫升，接著以 Ultraturrax( 18 shaft ’ IKA Werk Staufen，FRG) 於最大功率之75%及2x 1分鐘均一化並同時以冰冷卻。於加入3毫升的1Μ之MgCh溶液（最終濃度i〇mM) 後’將混合物置於0°C下確實15分鐘。加入Mg2+導致 -36- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320043 A7 B7 i、發明說明（35) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製. 除了刷狀緣膜以外的細胞膜凝集而沉澱。於 3000xg(5000rpm，SS-34轉子）離心15分鐘後，丟棄沉澱物，將包含有刷狀緣膜的上清液以 26700xg(5000rpm，SS-34轉子）離心30分鐘。丟棄上清 5 液，將沉殿物以 Potter Elvejhem均一器（Braun， Melsungen，900 rpm，10 次抽取（strokes))於 60 毫升 Tris/HCl緩衝液（pH 7.1)/60 mM的甘露醇，5毫升 EGTA中均一化。加入0,1毫升的1M之MgCl2溶液並於〇°C下培養15分鐘，接著再次以3000xg離心15分 1〇鐘。上清液以46000xg(20000rpm，SS-34轉子）再次離心30分鐘。沉澱物以30毫升之20 mM的Tris/Hepes 緩衝液（pH7.4)/280mM的甘露醇提取，並以一 Potter Elvejhem均化器藉20次抽取均一地溶解。於48000 X g(20000rpm ’ SS-34轉子）離心30分鐘後，沉澱物以0.5 15 至2毫升的Tris/Hepes緩衝液(pH7.4)/280mM的甘露醇 (終濃度為20宅克/毫升）提取，並以結合菌素(tuberculin) 針筒與27號針頭溶解之。此胞囊（vesicies)可於製備後直接用於標定或輸送研究，或以4毫克為一部分儲存於-196°C之液氮中。為自鼠小腸製備刷狀緣膜胞囊，以 20斷頸法犧牲6至10之雄性wistar鼠（飼養於 Kastengrund ’阿凡提斯藥品公司），移取小腸並以冷的等張鹽水潤洗。將小腸切段並刮除黏液。單離刷狀緣膜係如上述方式進行之。為移除細胞骨架部份，刷狀緣膜以KSCN作為促溶（chaotropic)離子處理之。 -37- 本纸張尺度適用中圉國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） A7 B7 1320043 五、發明說明（36 ) 為製備兔小腸的刷狀緣膜，以〇 <；主„ υ·5鼋升之2,5毫克丁卡因（tetracaine) HC1、100毫克的門』間·丁醯胺與25 毫克的美必°坐蛾（mebezonnium iodine)之水，容液作靜、射以犧牲兔子。移出小腸，以冰冷的生理人臨〜 K a水潤洗， 5並-8〇°C氮下冷柬於塑膠袋中儲存4至12週。製備膜胞囊時，以水浴將冷凍之小腸回溫至3(TC，接著刮去^ 液.。膜係如上述方式進行而獲得。為製備豬小腸的刷狀緣膜，將新鮮宰殺之猪的&腸段以冰冷等張鹽水潤洗，並於-80°C氡下冷;東於塑^袋 10 中。膜係如上述方式進行而獲得。自鼠腎之腎皮層製備刷狀緣膜胞囊經濟部智慧財產局員工消費合作社印製自鼠腎之腎皮層製備刷狀緣膜胞囊係藉Biber等人之方法製得。移取6至8隻鼠（200至250克）的腎臟且 15以約1毫米之厚度將腎臟切片。腎臟以30毫升的冰冷 12mM Tris/HCl (pH7.4)/300mM提取，並於冰上冷卻時以 Ultraturrax shaft(等級 180V)均一化 4x30 秒。接著加入850微升的1M之MgCb後加入42毫升冰冷蒸餾水。於0C下培養15分鐘後以4500 rpm (Sorvall SS-34 20 轉子）離心15分鐘。丟棄沉澱物，將上清液以16000 rpm離心30分鐘。將沉澱物以10次抽取再溶於60毫升的6mM Tris/HCl緩衝液（pH 7.4)/150mM甘露醇 /2.5mM EGTA 於 Potter-Elvejhem 均一器中（900 rpm)及加入720微升的ImM MgCl2溶液，接著於0°C培養15 -38- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320043 A7 B7 五、發明說明（37) 分鐘。於4500 rpm (SS-34轉子）離心15分鐘後所得之上清液於16000 rpm下離心30分鐘。上清液以1〇次抽取再溶於60毫升的20mM Tris/Hepes缓衝液（pH 7.4)/280mM甘露醇，所得之上清液再以20000 rpm離心 5 30分鐘。沉澱物以結合菌素針筒與27號針頭溶解於 20mM Tris/HCl緩衝液(pH 7.4)/280mM甘露醇，並調整其蛋白質濃度為20毫克/毫升。以刷狀緣膜胞囊測量葡萄糖的吸收 10 刷狀緣膜胞囊吸收經[14 C ]-標記之葡萄糖係以膜過濾法測量。10微升的刷狀緣膜胞囊溶於l〇mM Tris/Hepes 緩衝液(pH 7.4)/300mM甘露醇於30°C加入90微升的10 μΜ [14C]D-葡萄糖及適當濃度（5_2〇〇μΜ)之於10mM Tris/Hepes 緩衝液(PH 7.4)/100 mM NaCl/lOOmM 甘露醇 15 中的相關抑制劑。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製培養15秒後，加入1毫升冰冷之停止溶液（10π1Μ Tris/Hepes緩衝液（pH 7.4)/150 mM KC1)以停止輸送過程並將胞囊溶液立即以一硝化纖維素膜（0.45微米，直徑 25毫米，Schleicher & Schiill)於25至35毫巴之真空下 20 抽氣過濾。濾膜以5毫升冰冷的停止溶液清洗。每一測量係以二重複或三重複測定之。於測量同位素標記之受質吸收時，將濾膜溶於4毫升適當之閃爍計數器 (Quickszint 361 » Zinsser Analytik GmbH > Frankfurt am Main) ’並以液態閃爍計數測定放射活性。測量值係於 -39- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 1320043 A7 B7 IC50 值[μΜ] 16 0.5 0.7 1.5 0.4 0.9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（38 以標準樣本校正儀器及更正任何化學發光表現後而得之 dpm (每分鐘蜆變數）。活性成分係以於兔子小腸刷狀緣膜胞囊對選用之物質所得之IC5Q值為基礎比較活性而製得。（其絕對值可取決於種類與實驗）實施例號碼根皮苷 1 10 2 4 5 7 15 不同之實施例之製備係詳述如下，其他式I化合物係以類似方式獲得： -40- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320043 A7 B7 五、發明說明（39 實驗部份：反應流程：合成α-溴糖苷 15

0Η

OH

1. Ac20 / Pyr

2. HBr / AcOH 1. Ac20 / Pyr

2. HBr/AcOH 1. Ac20 / Pyr

2. HBr/AcOH

•》臭_4·去氧-4-氣-2,3,6-二-O-乙酿基-alpha-D-葡萄糖2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

-41 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320043 A7 B7 五、發明說明（40) 將5·0克（27.5毫莫耳）的4-去氧-4-氟-D-吡喃糖1 (Apollo)溶於50毫升吡啶與50毫升醋酸酐中，反應溶 5 液於45°C下攪拌4小時。此產生一清澈反應溶液，將之濃縮而得12.0克粗產物。將此粗產物溶於160毫升 33%之HBr的冰醋酸溶液並於室溫下靜置2小時。接著將反應溶液倒入300克冰與300毫升乙酸乙酯之混合物中，有機相以NaCl水溶液清洗兩次，以矽膠過濾並濃 10 縮之。殘餘物以矽膠層析分離（乙酸乙酯/庚烷= 1/1)。此可得8.19克（80%)的淺黃固體之2。 1-漠-4-去氧-4-氣-2,3,6-二- Ο-乙酿基-alpha-D-半乳糖4

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將100毫克（0.55毫莫耳）的3與3.5毫升吡啶及3.5毫升醋酸酐以類似於製備化合物2之方式反應。可得89 毫克（44%)之4的非晶形固體。 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320043 A7 B7 五、發明說明（41) 1-溴-3-去氧-3-氟-2,4,6-三-Ο-乙醯基-alpha-D-葡萄糖6

將335毫克（1.84毫莫耳）的5與10毫升吡啶及10毫升醋酸酐以類似於製備化合物2之方式反應。可得628毫克（92%)之6的非晶形固體。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320043 A7 B7 五、發明說明（42) 下列係以類似方式製備：

10 (實施例2) 11 <實施例3)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例1 (化合物9)

15 9 將100毫克(0.47毫莫耳)的2-(4-曱氧基苄基)酚7與370 毫克(1.17毫莫耳)的溴化物2溶於6毫升二氣曱烷中。將160 毫克的Bu3BnNCl (PTC=相轉移催化劑）、320毫克的 20 K2C03與0.4毫升的水依序加入此溶液中，接著於室溫下攪拌20小時。反應溶液以20毫升乙酸乙酯稀釋後經矽膠過濾。將濾液濃縮後殘餘物以矽膠層析分離（乙酸乙酯/庚烷= 1/1)。此可得72毫克的產物8之無色固體。將72毫克所得之8以4毫升曱醇提取，並加入1毫升 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1320043 B7 五、發明說明（43) 的IN NaOMe/MeOH。一小時後，混合物以HC1之甲醇溶液中和並濃縮之，殘餘物以矽膠層析分離（二氣甲烷/ 曱醇/濃氨水30/5/1)。此可得29毫克之9的無色固體。C20H23FO6(378-40) MS(ESr): 423.22(M+CH02-)。 5 實施例2 (化合物10)

10

將100毫克(0.47毫莫耳)的2-苄基酚與370毫克(1.17毫莫 15 耳)的溴化物2以類似於合成化合物9的方式反應，此可得31 毫克之 10 的無色固體。C19H21F05(348.37) MS(ESr). 393.15(M+CH02_)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例3 (化合物11)

A7 1320043 B7 五、發明說明（44) 將200毫克(0.94毫莫耳)的2-(4-甲氧基苄基)酚7與200毫克(0.63毫莫耳)的溴化物4以類似於合成化合物9的方式反 5 應，此可得110毫克之11的無色固體。C20H23FO6(378.40) MS(ESI_): 423_22(M+CH02-)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -46- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320043 A7 B7 五、發明說明（45) 10

Bu3BnNCI / KjC03 chci3/h2o

MeONa/MeOH 以下係以類似方式製備：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320043 A7 B7 五、發明說明（46) 實施例4 (化合物14)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將90毫克(0.30毫莫耳)的3-苯并呋喃-5-基-1-(2,6-二羥基-10 4_甲基苯基)丙-1-酮12與280毫克(0.76毫莫耳)的溴化物2以類似於合成化合物8的方式反應，此可得400毫克之13的粗產物，其可直接以類似於合成糖苷9之方式以NaOMe/MeOH 去保護。此可得75毫克（54%)之14的無色固體。 C24H25FO8(460.46) MS(ESr): 459·03(Μ-Η+)。 15 實施例5 (化合物15)

15

將100毫克(0.33毫莫耳)的3-苯并呋喃-5-基-1-(2,6-二羥基- -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320043 A7 B7

15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（47) 4-甲基苯基)丙-1-酮12與150毫克(0.40毫莫耳)的溴化物4以類似於合成化合物14的方式反應，此可得75毫克之15的無色固體。C24H25FO8(460.46) MS(ESI'): 459·03(Μ-Η+)。 5 實施例6 (化合物16) 10 將150毫克(0.5毫莫耳)的3-(2,3-二羥基苯并呋喃冰基+ (2,6-二羥基-4-曱基苯基)丙-1-酮12與150毫克(0.40毫莫耳)的溴化物4以類似於合成化合物14的方式反應，此可得75毫克之 16 的無色固體。C24H27F〇8(462.46) 461.03(M-H+)。 .49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1320043 A7 B7 五、發明說明（48) 10 15

〇

Bu3BnNCI / K2C03 CH2Cl2 / H20

〇

MeONa / MeOH

Pd/C, H2

〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 以下係以類似方式製備：

〇

OH 21 (實施例8)-50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320043

實施例7/化合物20)

將1.0克(6.0毫莫耳)的1_(2,6_二經基-4-甲基苯基)乙酮17 10與1.0克(2.7毫莫耳)的演化物2溶於30毫升二氣甲烧中。依序於劇烈振盪下加入8〇〇毫克的氣化苄基三丁基銨(pTC)、16 克的碳酸鉀與I.5毫升的水。此溶液於避光(鋁箔)下攪拌18小時，接著以150毫升乙酸乙酯與15〇毫升的正-庚烷稀釋。固體成刀以些石夕膠過濾後濃縮之。殘餘物以石夕膠層析分離(乙酸乙 15酯/庚烧=1/2)。此可得43〇毫克之18的淡黃色固體(可較困難地分離其相當副產物，因此所得之純度僅為5〇%β副產物可藉下一階段而輕易移除）。C21H25O10F(456.43) MS(ESr)· 455·25(Μ-Η+)。 ’·

A7 1320043 五、發明說明（50) 將200毫克的化合物18(純度約50%)與225毫克的茴香路 (Fluka)溶於10毫升甲醇中。於加入5毫升的in NaOMe/MeOH 溶液後’將反應溶液迴流煮沸12小時。反應溶液以HC1曱醇溶液中和’殘餘物以石夕膠層析分離（二氣甲烧/甲醇/濃氨水 5 30/5/1)。此可得60毫克的19之黃色固體。

將60宅克(〇·ΐ3毫莫耳)的查耳酮(chalcone)19與50毫克的 Pd/C (10% pd)溶於15毫升甲醇中並於5巴氫氣氛圍中於室溫下氫化5小時。濃縮反應溶液並將殘餘物以快速層析純化(二氯 15甲烧/曱醇/濃氨水30/5/1)。此可得25毫克(42%)的20之白色非晶型固體。C23H27F08(424.47) MS(ESr): 449·17(Μ-Η+)。實施例8 Hh公物21) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1320043 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（51) 將200毫克的化合物18(純度約50%)與350毫克辦节基氧基苯盤(Fluka)以類似於合成化合物20的方式反應，此可得36 毫克之 21 的無色固體。C22H25F08(436.44) MS(ESI'): 5 481.08(M+CHO2·)。本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320043 A7 B7 五、發明說明（52

R1=H, R2=F, 2 R1=F, R2=H,4 0

Bu3BnNCI/K2C03 CH2CI2/H2〇

Br R2

OBn R1=F, R2=H, 26 BnO

OBn

MeONa/MeOH

Pd/C, H2

OH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1=H, R2=F, 27 (實施例 9) R1=F，R2=H, 28(實施例 1〇) -54- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1320043 A7 B7 五、發明說明（53) 實施例9 (化合物27)

〇H 將350毫克的溴化物2、100毫克的酚22與350毫克對 10 基氧基苯醛(Fluka)以類似於合成化合物21的方式反應，此可得 40 毫克之 27 的無色固體。C21H23F09(438.41) 483_15(M+CH02_)。實施例10 (化合物28)

〇H 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將110毫克的溴化物4、80毫克的酚22與350毫克對_节基氧基苯醛(Fluka)以類似於合成化合物21的方式反應，此可得 50 毫克之 28 的無色固體。C21H23F09(438.41) MS(Esr). -55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320043 A7 A7 B7 五、發明說明（54) 483.15(M+CH02·)

R1=F, R2=H,4 〇

1. Bu3BnNCI / KjCOj CH2CI2 / H20 2. MeONa / MeOH

R1=H, R2=F, 30_(實施例 11) R1=F, R2=H, 31 (貪施例 12) 10

實施例11 (化合物30) 15

30

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將200毫克的溴化物2與300毫克的酚29以類似於合成化合物14的方式反應，此可得40毫克之30的無色固體。 C21H24FN08(437.43) MS(ESr): 482.15(M+CH02-)。實施例12 (化合物31) -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320043 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（55

31

將200毫克的溴化物4與300毫克的酚29以類似於合成化合物14的方式反應，此可得115毫克之31的無色固體。 10 C2IH24FN08(437.43) MS(ESr): 482.15(M+CH02—)。 15 20

R1=F, R2=H,4 ο

R1=H, R2=F, 33(實施例 13) R1=F, R2=H, 34(實施例 14) -57-

1. Bu3BnNCI / ^003 CH2Ci2 / H20 2. MeONa / MeOH

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320043 五、發明說明（％) A7 B7 f施例13 (化会物33)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將200毫克的溴化物2與300毫克的酚32以類似於合成化 10 合物14的方式反應，此可得80毫克之33的無色固體。 C22H26FN08(451.45) MS(ESr): 496.17(M+CH(V)。 f施例14 (化合物34)

20 將200毫克的漠化物4與300毫克的酚32以類似於合成化合物14的方式反應，此可得130毫克之34的無色固體。 C2iH24FN08(45 1.45) MS(ESI·): 496.15(M+CH〇2·)。 -58- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320043 A7 A7 B7 五、發明說明（57) 0H 0

0

Bn巳「，K2C〇3

0 0

OH Ο H2l Pd / C

1. 60, CdC03 2. NaOMe / MeOH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

20 (實施例7) -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320043 A7 B7 五、發明說明（58) 1-(2,6-雙苄基氧基-4-甲基苯基）乙嗣36 10 將1_62克(9_75毫莫耳）的1-(2,6-二羥基-4-甲基苯基）乙酮 (35)溶於30毫升的二甲基曱醯胺，加入4.0毫升(33.7毫莫耳）的苄基溴與13.8克（100毫莫耳）的碳酸鉀。反應混合物於室溫下攪拌3小時。接著加入水並以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機相以飽和氣化納溶液清洗，於硫酸鈉上乾 15 燥後於迴旋蒸發器濃縮之。此可得1.35克(40%)的化合物 36 之無色結晶產物。C23H22 03(3 4 6.2) MS(ESI+): 347_15(M+H+)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1-(2,6-雙苄基氧基-4-甲基苯基)-3-(4-曱氧基苯基）丙烯酮 20 37 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320043 五、發明說明（59)

將3.46克(1〇毫莫耳）的1_(2,6-雙苄基氧基_4_甲基* 10酮(36)溶於150毫升乙醇，加入134毫升的對、接著逐滴加入7毫升的氫氧化鉀水溶液，於室溫&^口小時。以旋轉蒸發器除去一半溶劑後，將混合物以2Μ氫氯酸於冰冷卻下中和，接著以水與乙酸乙酯萃取三次。合併有機 15相，以飽和氣化鈉溶液清洗’於硫酸鈉上乾燥後濃縮之。分離之由可結晶出。晶體於乙醚中攪拌，抽氣過濾並乾燥之。此可得4.3克（92%)的化合物37之無色固體。 C31H2804(464.2) MS(ESI+): 465.10(Μ+Η+)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2〇二羥基_4·甲基苯基)-3-(4-甲氧基苯基）丙-1-酮38 ΟΗ Ο

-61· 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1320043 A7 B7 五、發明說明（6〇) 將1.50克(3.23毫莫耳)的1(2,6-雙节基氧基心甲基苯基) 乙酮(36^合於40毫升乙酸乙酯中於氬氣下加入*㈨毫克的生炭上之Ιε ’ 10%。於—氫化壓熱器中於3巴及室溫下氫化2小肖#著過遽移除催化劑並以乙酸乙自旨清洗，轉蒸發II濃縮。粗產物以管柱層析純化 (Si〇2’乙酸乙酯/正音烧1:3)。此可分離出 600毫克的產物 38(65%)之無色固體。Ci7Hi8〇4(286 3) ms(esi+): 287·10(Μ+Η+)。 10對照實施例7 (化合物2〇)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將174·4毫克(0.61毫莫耳）的化合物38溶於50毫升甲苯中’加入340毫克(〇·61毫莫耳）的溴化物6〇及· 421毫克的反6a_編(2.44宅莫耳）。反應混合物與吸水劑迴流1小時。過遽移除碳酸錢，所得之澄清溶液於旋轉蒸發器濃縮。將 20粗產物溶於25毫升曱醇並與5 0毫升的〇.5]y[之NaOMe 之甲醇溶液混合，於室溫下攪拌12小時。反應溶液以 HC1之曱醇溶液中和後以快速層析純化(Si02，EtOAc/庚烷 1:4~^1:1)。此可得78.8毫克(29%)的化合物20之無色固體。C23H27FO8(450.5) MS(ESI+): 473.15(M+Na+)。 -62- 本紙張尺度適財_ m_(CNS)A4規格 (210 x 297 公釐） 1320043 A7 B7 五、發明說明（61) 化合物40(實施例15)、41(實施例16)、42(實施例17)與 43(實施例18)係以類似方式製備。

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 42

1. Pd/C, H2 2. Ac20/AcOH/H2S04

OAc

HBr/AcOH

-63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1320043 五、發明說明（62 卜甲氧基-4-去氧-4,4-二氟-2,3,6-三-0-节基_alpha-D-葡萄糖 45

將3.69克（7.9毫莫耳）的1-曱氧基-2,3,6-三-0-节基-alpha-D-葡萄糖 44 (Tetrahedron Asymmetry 11(2000) 10 385-387)溶於110毫升的二氣甲烷，於氬氣下逐滴加入經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 3.6克（8.5毫莫耳）的Dess-Martin試劑（Aldrich)。於室溫下3小時後，混合物以300毫升的乙酸乙酯/正-庚烷 (1:1)稀釋，並以lx的NaHC03與lx的Na2S203溶液清洗。有機相以矽膠過濾後濃縮之。殘餘物以矽膠層析分 15 離（乙酸乙酯/正-庚烷1:1)後可得2.90克（79%)之酮產物。將之溶於30毫升的二氯甲烷，於氬氣下逐滴加入 4.0毫升的BAST(三氟化[雙（2-甲氧基乙基）胺基]硫， Aldrich)。於室溫下20分鐘後，混合物以200毫升的乙酸乙酯稀釋，並小心地(廣泛的興奮）以冷的NaHC03溶液清洗。有機相以矽膠過濾後濃縮之。殘餘物以梦膠層析分離（乙酸乙酯/正-庚燒1:1)後可得2.6克（859%)之無色油狀之45 葡萄糖 4-去氧-4,4·二氟-1,2,3,6-四-Ο-乙酿基-alpha-D- -64- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4.規格（210x297公釐） 1320043 A7 A7 B7 五、發明說明（63) 46

46 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 將2.30克(4.7毫莫耳）的45與2.0克的Pd/C(10°/〇 Pd)溶於150毫升曱醇與10毫升乙酸後，於5巴氫氣氛圍及室溫下氩化16小時。濃縮反應溶液後以快速層析純化 (二氣曱烷/甲醇/濃氨水30/5/1)。此產生850毫克（83%) 的白色非晶形固體之卜曱氧基-4-去氧-4,4-二氟-alpha-15 D-葡萄糖。C7H12F205(214.17) MS(DCI): 215.4 (M+H)+。將700毫克（3.3毫莫耳）之該產物溶於3.5毫升的乙酸與 6.3毫升的醋酸酐。於60°C攪拌5小時後加入0.2毫升濃H2S04。接著將反應溶液倒入30克冰與30毫升乙酸乙S旨之混合物中。有機相以NaCl水溶液清洗兩次，以 20 一些矽膠過濾後濃縮之。殘餘物以矽膠層析分離（乙酸乙酯/正-庚烷1:1)後可得300毫克（25%)的46之光學異構物混合物。C14H18F2〇9 (368.29) MS(DCI): 369.3 (M+H)+。 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320043 Α7 Α7 Β7 五、發明說明（64) 1->臭-4-去氧- 4,4-二氣- 2,3,6-二- Ο-乙酿基- alpha-D-葡萄糖47

10 15 將300毫克（0.8毫莫耳）的46之四乙酸酯溶於13毫升的33%HBr於冰醋酸之溶液中，於室溫下靜置6小時。接著將反應溶液倒入10克冰與10毫升乙酸乙酯之混合物中。有機相以NaCl水溶液清洗兩次，以一些石夕膠過濾後濃縮之。殘餘物以（Si02)層析分離（乙酸乙酯/正-庚烷 1:1)後可得112毫克（35%)的47之無色固體。 C12H15BrF207 (389.15) MS(DCI): 389·2(Μ+Η)+。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1320043 A7 B7 五、發明說明（65)

MeONa/MeOH 10

實施例19 (化合物50) 15

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 50 將100毫克（0.47毫莫耳）的2-苄基酚(Aldrich)與40毫克 20 (0.10毫莫耳）的二氟溴化物47以類似化合物9之方式反應。此可得21毫克的50之無色固體。C19H20F2O5 (366.37) MS(ESr): 411.15(M+CH02-)。 .67· 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320043 A7 B7

五、發明說明（66) Ο Ο 0 0 Ή 溴化對-曱氧基苯基鎂

Dess-Martin 或,Jones 試劑 0 0

TMSCI

NaBH3CN

54 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320043 A7 B7 五、發明說明（67) (4-甲氧基笨基)-(2-甲氧基笨基）甲醇si 〇/ η

將1·5克的鄰-茴香醛溶於THF中並冷卻至〇。匸。將242 毫升之溴化4_甲氧基笨基鎂（0.5M於THF中）加入該混合物’反應溶液於室溫下攪拌過夜，接著倒入2〇%之nh4C1 10溶液中並以乙酸乙酷萃取。此可得2 63克之產物且可被使用無須進—步純化。C15H1603 (244.29) MS(ESI+): 227.05(M-〇H)+。 (4-甲氧基苯基)-(2-甲氧基苯基）甲酮52

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2〇將2.63克的(4-曱氧基苯基M2-甲氧基苯基）曱醇51溶於二氯甲烷中，加入5·03克的Dess Martin試劑。將混合物於室溫下攪拌2小時，接著加入20%他孤與NaHC03溶液、’混合物以二乙基趟萃取。有機相以飽和NaC1溶液萃取並於硫酸鈉上乾燥。溶液於真空濃縮後以管柱過遽純 _ -69- 本纸張尺度適用中關家標準(CNS)M規格⑵Q χ 297公爱） 1320043 at B7 五、發明說明（68) 化。此可得 2·61 克的 52。（：|办4〇3 (242.28) MS(ESI+): 243.04(M+H+)。以Jones試劑氧化可作為另一進行方式：將155毫克的（4-曱氧基苯基)_(2_甲氧基苯基）甲醇51溶於10毫升丙酮中，逐滴加入2毫升的Jones試劑。於室溫下2小時後，將50毫升的ΜΤβ醚與3〇毫升的水加入混合物中。有機相以水清洗數次後以飽和NaC1溶液萃取並於硫酸鈉上乾燥且揮發至乾。此方法所得之產物 (126毫克）具有足夠純度可進行其他反應。

(2-經基苯基)(4-甲氧基苯基)甲_ 53 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 53 將2_61克的（4-甲氧基苯基)-(2-甲氧基笨基）甲酮52溶於一風1甲烧1ί7。將混合物以冰浴冷卻，加入3 71克二、、臭化侧-二曱基硫錯合物。將該混合物回溫至室溫並授掉3小時’接著將反應倒入冰-水中停止反應，分離二氣甲烧相，水相以乙酸乙酯萃取數次。合併之有機相以水及氯化鈉溶液清洗，於硫酸鈉上乾燥並濃縮之。袓產物以碎膠及乙酸乙酯/庚烧層析之。此得1.26克的產物。c14h12〇3 (228.25) MS(DCI): 229.2(M+H+)。 2-(4-甲氧基苄基)酚 70- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320043

OH

10 將〇_78克的(2-經基笨基)(4_甲氧基笨基）甲嗣溶於乙骑中並冷卻至0。〇逐滴加入2毫升的TMsa，接著加入丄克的氰喊化納。混合物於室溫下授拌3小時。反應溶液以二氯甲烧稀釋並以料土過壚。有機相以水及趣和溶液清洗，於硫酸鈉上乾燥後於真空濃縮。粗產物以石輛及乙酸乙酯/庚烧（1/2)層析之。此得〇72克的所欲產夕膠 Ci4H1403 (214.27) MS(ESI+): 232.20(M+NH4+)。为。 Ο Ο 15

>異化對-乙基苯基鎮

O OH

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

CT

54

(4-乙基苯基)(2-甲氧基苯基）曱醇54 -71- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨Οχ297公釐） 1320043 A7 B7 五、發明說明（70) 10 15

將1.01克的鄰-茴香醛溶於THF中並冷卻至〇。匸。將16 29毫升之漠化4-乙基苯基鎂（〇5]VI於THF中）加入該混合物，反應溶液於室溫下攪拌過夜，接著倒入2〇%之NH4C1 溶液中並以乙酸乙酯萃取。此可得192克之產物且可被使用無須進一步純化。C16H1802 (242.32) MS(ESI+): 225.15(M-OH)+。 (4_乙基苯基)(2_甲氧基苯基）甲烧55 〇/

將1.34克的(4-乙基苯基)(2_曱氧基笨基）甲醇溶於乙骑中並，卻至（TC。加入i.50克的氰觸氫化納後加入3 〇〇毫升的氣化三甲基妙。混合物於室溫下獅過夜。反應溶液以石夕藻土過濾、並以飽和氣化納溶液萃取，有機相於硫酸納上經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 乾燥後濃縮。粗產物以矽膠及乙酸乙醋/庚烷剛層析之。此得〇·83克的所欲產物。Ci6Hi8〇 (22 227_4(M+H+)。 -72· 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320043 A7 B7 五、發明說明（71) 2-(4-乙基苄基)酚56

0H

將0,83克的（4-乙基苯基)(2·曱氧基苯基）曱烷55溶於二氯曱烷中。逐滴將11.0毫升的三溴化硼（1M於ch2ci2中）加 10入混合物中，於室溫下攪拌5小時並於加入水後分離二氯曱烷相。水相以乙酸乙酯萃取，合併之有機相以水及 NaCl溶液清洗’於硫酸鈉上乾燥後濃縮。〇 77克的粗產物可藉層析純化之。C15H16〇 (212.29) MS(ESI): 235.20(M+Na+) ° 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

BAST 或 DAST

Α〇2〇 AcOH/ H2S04 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） !32〇〇43 Α7 "-----___B7 五、⑥說明（72) --- 甲基2,3,6-三-〇-苄醯基_4_氟_4_去氧_a_D_葡萄哌喃糖58

將3克的甲基2,3,6-三-〇-苄醯基_a_D_半乳哌喃糖57(Rdst 等人，】.0巧.0^111.1965,30,2312)加入二氣曱烷中並冷卻至-30°C。接著逐滴加入3.06毫升的三氟化[雙(2-甲氧基乙 10基）胺基]硫(BAST)。將反應溶液回溫至室溫並攪拌過夜。混合物以二氣甲烷稀釋，有機相以h2〇、NaHC〇3溶液及 NaCl溶液萃取。有機相於·Na2S〇4上乾燥並濃縮。粗產物以乙酸乙醋與庚烷再結晶。此得1.95克的58之無色固體。C28H25F08 (508.51) MS(ESI+): 526.18(M+NH4+)。此 15外’反應亦可藉2·8當量的三氟化二乙基胺基硫(DAST) 進行；此時反應溶液於加入後迴流18小時。其操作以類似於前述者進行。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-0-乙酿基-2,3,6-三-〇-苄氧基_4_氟-4_去氧葡萄糖59

-74- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320043 A7 B7 五、發明說明（73) ~ 將12克的甲基2,3,6·三_〇_节酿基冰氣_4•去氧协葡萄。底。南糖58溶於15〇毫升的醋酸軒中。將84毫升的濃硫西欠與150毫升的冰輯酸之混合物加入冰冷卻下之混合物。扣合物於至溫下攪拌6〇小時。將混合物倒入NaHC〇3溶 3液中，次溶液以二氯曱烷萃取。有機相以NaCl溶液萃取，於Na2S〇4乾燥並濃縮。殘餘物以乙酸乙酯/庚烷再結晶。此知5.97克的無色固體產物。C29H25F〇9 (別52) MS(ESI+): 554.15(M+NH4+)。 10 2,3,6-二苄酿基-4-氟·4·去氧葡萄糖基溴6〇

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將1·44克1-0-乙酿基_2,3ϋ〇·节氧基_4•氟_4_去氧葡萄糖溶於20毫升氫溴酸於冰醋酸（33%)溶液中並於室溫下攪拌。5小時後，將混合物倒入冰_水中，水相以二氣曱烷萃取二次。收集之有機相以飽和氣化鈉溶液萃取， 20於硫酸鈉上乾燥並蒸發至乾。粗產物以石夕膠管柱及乙酸乙酯/庚烧70:30過濾之》此得丄4〇克之固體產物。 C27H22BrF07 (557.37) MS(ESI+): 574.05/576.05 (M+NH4+)。 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公复） 1320043 A7 B7 五、發明說明（74 10

DEAD, 56 三笨基膦

NaOMe, MeOH

2，3,6-二- Ο-节酿基-4-氣-4-去氧葡萄糖61

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 將1.60克的1 - 0-乙酿基- 2,3,6 -二-0-卡乳基-4-鼠-4-去乳葡萄糖溶於二氣甲烷中，將173微升的肼加入此溶液。 16小時後，反應溶液分為二氣曱烷與Η20。有機相以 20 NaCl溶液萃取，於硫酸鈉上乾燥並蒸發至乾。粗產物以管柱過濾純化之。此得1.22克所欲之產物。 C27H23F08 (494.48) MS(ESI+): 512.15 (M+NH4+)。化合物62 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1320043 A7 A7 B7 五、發明說明（75)

將248毫克的2-(4-乙基苄基)酚（56)、550毫克的2,3,6-三-Ο-苄醯基-4-氟-4-去氧葡萄糖（61)及335毫克的三苯基膦於2毫升乾二氯甲烷中並於氬氣下冷卻至0°C。緩 10 慢逐滴加入0.193毫升的二乙基偶氮二羧酸酯。將此溶液置於室溫下並攪拌過夜。接著將此溶液以二氣曱烷稀釋後以水、0.5M NaOH與飽和NaCl溶液萃取。有機相於硫酸鈉上乾燥並於真空濃縮。殘餘物以層析純化（庚烷：乙酸乙酯 3:1)。此得200毫克的所欲產物。 15 C42H37F08 (688.76) MS(ESI): 706·30(Μ+ΝΗ4+)。實施例20 (化合物63) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-77- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1320043 五、發明說明（76) 將200毫克的62以10毫升絕對乙醇提取，加入i毫升的甲醇鈉溶液(每毫升甲醇中10毫克甲醇鈉）。溶液攪拌8小時。加入Amberlyst 15(H+型式）以移除納，遽除離子交換劑，並完全清洗殘餘物。所得產物以矽膠過遽'純化（二氣 5甲烷：甲醇96:4)。此得56毫克的所欲虞物 C2lH25F〇5 (376.43) MS(ESI): 394.25(M+NH4+)。下列實施例係以類似於實施例20之方式橡用適田之配基 (aglycones)製備： 10

0、

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

66 (實施例 23) • 78- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4规格（210x297公釐） 1320043 A7 A7 B7 五、發明說明（77 適當之配基可藉例如描述於化合物7或56之方法製得 OMe

67

TMSCI NaBHjCN OMe

BBr，

OH

°xx

71

10 15 l-[-(2-曱氧基苯氧基)苯基]乙酮69 OMe

經濟部智慧財產局員工消費合作社印5衣 20 將0.15毫升的67、167毫升的4-氟丙酚酮68及335毫克的碳酸鉀於5毫升二甲亞砜中於170°C下以微波加熱1〇分鐘。將反應溶液倒入水，乳化液以乙基第三丁基醚萃取三次。合併之有機相以IN NaOH萃取兩次並以NaCl溶液萃 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320043 A7 B7 五、發明說明（78 取一次，乾燥並真空濃縮。此得240毫克的所欲產物。 C15H1403 (242.28) MS(ESI): 215·10(Μ+Η+)。 2-(4-乙基苯氧基）甲氧基苯70 〇Me

70 將960毫克的l-[-(2-曱氧基苯氧基）苯基]乙酮69溶於20 10 毫升乙腈並以冰浴冷卻，加入1.05克的氰硼氩化鈉與2.01 毫升的氣化三甲基矽。1小時後混合物以二氣曱烷稀釋並以矽藻土過濾，有機相以氯化鈉溶液萃取，於硫上乾燥並濃縮。殘餘物以層析純化(庚烷：乙酸乙酯7:1)。此得710 毫克的所欲產物。C15H1602 (228.29) MS(ESI): 15 246·20(Μ+ΝΗ4+)。 2-(4-乙基苯氧基）酚71

OH

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將710毫克的2-(4-乙基苯氧基）甲氧基苯7〇溶於5毫升的絕對二氣曱烷中，逐滴加入0.6毫升的三溴化硼（1M二氣曱烷)後攪拌6小時。加入另外的BBr3且攪混合物直到 -80- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320043 A7 B7 五、發明說明（79) 反應幾乎完成(根據LCMS)。將溶液置入冰水，分離有機相，水相以二氣甲烷萃取三次。乾燥合併之有機相，蒸發至乾並以層析純化。此得450毫克的所欲產物。C14H1402 (214.27) MS(ESI): 215·10(Μ+Η+)。 5 化合物72 ΒζΟ

〇Βζ

15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 化合物61(466毫克)與酚71(242毫克）以類似合成化合物 62之方式反應。所得產物以管柱層析純化（庚烷：乙酸乙酯4:1)。此得240毫克的所欲產物。C41H35F09 (690.73) MS(ESI): 708.25(M+NH4+) ο 實施例24 (化合物39)

81- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320043 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（80) 230毫克的化合物72與甲醇鈉以類似於實施例20之方式反應。合併之有機相以矽膠層析純化（二氯甲烷：曱醇 96:4)。此得119毫克的所欲產物。C2〇H23F〇6 (378.40) MS(ESI): 396.15(M+NH4+)。 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

Claims

1320043 Γ*Β Α8 Β8 C8 專利申請案第92134767號 ROC Patent Appln. No. 92134767 申諸專利篏圚中支A-斛六、申請專利範圍 D8_Amended Claims in Chinese - ΕηοΙ.ΠΙΠ (民國97年9月1日送呈) (Submitted on September 1, 2008) 種式i之化合物次年？月/日修(更)正本

其中之意義為 R1 ’ R2 OH ' F 或 Η 或 R1 與 R2=F，但 R1=F， R2==〇H 及 Rl=〇H，R2=F 及 Rl，R2=OH 三種組合被排除； OH或F，其中Rl、R2、R3至少有 Φ: 4.. 10 R3 須為F ; AR4 > r5 必 .訂. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 20 Ο、NH、CH2、S 或一鍵； R6 氫、F、α、Br、I、OH、N〇2、CN、 COOH、CO(CrC6)-烷基、COCKCVCe)-烷基、CONH2、CONH(CrC6)-烷基、 CON[(CrC6)-烷基]2、（CrC6)-烷基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、（CrQ)-烷氧基、HO-(Ci-C6)-烧基、（Ci-C6)-烧基-〇-(CrC6)-烷基、苯基、苄基，其烷基、烷氧基、烯基或炔基上的一個、多於一個或全部氫可能被氟取代；so2-nh2 、so2nh(c〗-c6)-烷基、 -83 - 本纸張尺度適时國s家標準(CNS)M規格G X297公爱) 92620-範团接 1320043 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 10 15 B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 η Cycl SOzNKCrQ)-烷基]2、SJCVC:烷基、S-(CH2)。-苯基、SCHCVQ)-烷基、SO-(ch2)。-苯基、sohcvq)-烷基、so2-(CH2)。-苯基，其中o可為0-6，且苯環可被至多二次經 F、Cl、Br、OH、CF3、 no2、CN、OCF3、0-((^-(：6)-烷基、（C,-c6)-烷基、NH2所取代； NH2、NH-(C 丨-C6)-烷基、NGCVQ)-烷基）2、ΝΗ-β,-Ο醯基、苯基、O-(CH2)。-苯基，其中o可為0-6，且苯環可被一至三次經F、Cl、Br、I、OH、 CF3、N〇2、CN、OCF3、O-CCi-Q)-烷基、（CVC6)-烷基、NH2、NH-(C丨-C6)-烷基、N((C丨-C6)-烷基）2、S02-CH3、 COOH、COO-CQ-C6)-烷基、CONH2 所取代； (C〇-Ci5)-烷二基，該烷二基之一或多個碳原子可能各自獨立地被-〇-、-(〇=0)-' -CH=CH- ' -C=C- ' -S- ' -CH(OH)- ' -CHF-、_CF2_、-(S=0)-、_(S02)_、-Ν(((ν<：6)-烷基）-、-Ν(((ν〇：6)-烷基-苯基)-或-ΝΗ-所置換； 0至4之數字；一 3至7員飽和、部份飽和或不飽和 84

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1320043 六、申請專利範圍環，其中1C原子可被Ο、N或S置換； R7、R8、R9 氫、F、Cl、Br、I、OH、CF3、N〇2、 CN、COOH、COO(C】-C6)-烷基、 5 CCKCrQ)-烷基、CONH2、CONH(Cr C6)-烷基、CON[(C】-C6)-烷基]2、（C]_ c6)-烷基、（c2-c6)-烯基、（c2-c6)-炔基、（Ci-Cg)-烧氧基、（Ci_C6)-院基-OH、（CrC6)-烷基-O-CQ-Q)-烷基，其 10 烷基、烷氧基、烯基或炔基上的一個、多於一個或全部氫可能被氟取代； S〇2-NH2 、S02NH(CrC6)-烷基、 S02N1XCVC6)-烷基]2、S-(CrC6)-烷基、 S-(CH2)。-苯基、SO-(CrC6)-烷基、SO-15 (CH2)。-苯基、S〇2-(Ci_C6)-炫基、S〇2- (CH2)。-苯基，其中0可為0-6,其中苯基可被至多二次經F、Cl、Br、OH、 CF3、N〇2、CN、OCF3、O-CCrQ)-烷基、（CVQ)-烷基、NH2所取代； 20 NH2、NH-(CrC6)-烷基、N((C丨-C6)-烷基）2、NHCCVC?)-醯基、苯基、O-(CH2)。·苯基，其中ο可為0-6,其中苯基可被一至三次經F、Cl、Br、I、 OH ' CF3 ' NO2 ' CN ' OCF3 ' (C,-C8)- -85 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1320043 六、申請專利範圍烷氧基、（CVC6)-烷基、NH2、NH(Cr C6)_ 烷基、N((CVC6)-烷基）2、S02-CH3、COOH、COO(CrC6)-烷基、 CONH2所取代； 5 或 R8與R9 —起與C原子結合形成5至7員飽和、部份飽和或完全不飽和Cyc2環，其中 1或2個C原子可被Ο、N或S置換，及Cyc2可選擇性經（CVQ)-烷基' (C2-10 C5)-烯基、（C2-C5)-炔基取代，其中每一 CH2基團可被Ο置換，或經Η、F、 Cl ' OH ' CF3 ' N〇2 ' CN ' COO(C,-C4)-烷基、CONH2、CONHCCrQ)-烷基、OCF3所取代； 15 及其醫藥上可接受之鹽類。 2. 如申請專利範圍第1項之式I之化合物，其中之意義為 Rl > R2 OH、F 或 Η 或 R1 與 R2=F，其中 R1 或 20 R2之一必須為F，但R1=F，R2=OH及 Rl=OH，R2=F及Rl，R2=OH之組合被排除； R3 OH ； A Ο 或 NH ; -86 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1320043 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R4、R5、R6 氫、F、C卜 Br、I、OH、CF3、N〇2、 CN、COOH、CO(CrC6)-烷基、COO(CrC6)-烷基、CONH2、CONHA-Q)-烷基、 CONKCVQ)-烷基]2、烷基、（C2-C6)-5 烯基、（C2-C6)_炔基、（CVQ)-烷氧基、HO- (C〗-C6)-烷基、（CVC6)-烷基-(HCVQ)-烷基、苯基、苄基、SO-(CrC6)-烷基，其烷基、烷氧基、稀基或快基上的一個、多於一個或全部氫可能被氟取代； 10 B (C〇-Ci5)-院二基，該烧二基之一或多個破原子可各自獨立地被-0-、-(〇=0)-、-(：11=(：11-、-OC-、-S-、-CH(OH)-、-CHF-、-CF2-、-(S=0)-、-(S〇2)-、-NGCrCe)-烷基)_、-N((Cr C6)-烷基-苯基)-或-NH-所置換； 15 η 0至4之數字； Cycl — 3至7員飽和、部份飽和或不飽和環，其中1C原子可被Ο或S置換；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R7、R8、R9 氫、F、a、Br、I、OH、CF3、N〇2、 CN、COOH、COCHCVCe)-烷基、（：0((：,-0〇-2〇烷基、CONH2、CONH(Ci-C6)-烷基、 CONKCVQ)-烷基]2、（CVC6)-烷基、（C2-C6)-烯基、（c2-c6)-炔基、（crc8)-烷氧基、（CV c6)-烷基-OH、（CrC6)-烷基-0-CCVC6)-烷基、 scHCVCd-烷基，其烷基或烷氧基上的一 -87 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 X 297公釐） 1320043 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 或個、多於一個或全部氫可能被氟取代； 10 15 4. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 R8與R9 -起與c原子結合形成5至7員飽和、部伤餘和或完全不飽和Cyc2環，其中1或2個 C原子可被N、〇或s置換，及Cyc2可選擇性經（CVQ)-烷基、（c2-c5)-烯基、（C2-C5)-炔基取代，其中每一 CH2基團可被〇置換，或經 Η、F、Cl、OH、CF3、N〇2、CN、 c〇〇(Ci-C4)-烧基、C〇NH2、CONH(Ci-C4)-烧基、OCF3所取代。如申請專利範圍第1或2項之式〗化合物’其中糖基為beta(B)_連結，或苯環上之一 B取代基係位於 A取代基之鄰位。如申請專利範圍第1或2項之式I化合物，其中 Rl ’ R2為〇H、F或Η或R1與R2=F，其中R1或 R2至少有一必須為F，但R1=F，R2=〇H及 Rl=OH，R2=F及Rl，R2=〇h之組合被排除； R3 為 OH ; A 為〇 ; R4、R5、R6 為氫、〇H、（C〗-C6)-烷基、（Cl_C4)_烧氧基、HCKCVC4)-烧基、（Ci_c4)_烧基〇 (Ci_ -88 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1320043 as

C4)_ 院基、F、Cl、Br、I、CF3、〇cp3、 N02、CN、COOH、CCRCF/CVC)烷基· cf2-、苯基、节基、（C2_C4)·稀基、（C2 c4)快基、coo(crc4)-烧基； 5 B 為（Cl-C4)-烧二基，其中一 CH2基團可被_ (c=0)-、_CH(OH)-、-CO-NH-、_C〇-N(C丨- 匸6)-烧基）-、-CHF-、-CF2-、-Ο-、-NH-所置換； η 為2或3之數字； 10 Cycl為一 5或6員不飽和環，其中ic原子可被〇、N或S置換； R7、R8、R9 為氫、（Cl-C6)-烷基、（Cl-C8)-烷氧基、OCF3、〇CH2CF3、OH、（Ci-C4)-烷基-〇H、（Ci-C4)-烷基-〇-(CrC4)-烷基、F、α、 15 Br 或 R8 與 R9 — 起為_(：11=(：11-0-、-(^2-(^2-〇-、-CH=CH-S_、_CH=CH-CH=CH-、-0-(CH2)p-0- ，其中p=l或2，以及經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R7 為甲基、乙基、OMe、F、Cl、Br或氫。 20 5.如申請專利範圍第1或2項之式i化合物，其中 R1 為F且R2為Η或 R1 為Η且R2為F ; R1 為F且R2為F ; -89 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320043 ^ C8 _D8_ 六、申請專利範圍 R3 為 OH ; A 為Ο， R4、R5、R6 為氫、OH、（C 丨-C4)-烷氧基、CF3、 (CrC4)-烷基、F、α、Br、I ; 5 B 為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH(OH)-、- (c=o)-、-CO-NH-CH2-或-CO-CH2-CH2-、-0-、-NH-; n 為2或3之數字； Cycl為不飽和6員環，其中1C原子可被N置換 10 或不飽和5員環，其中1C原子可被S置換； R7、R8、R9 為氫、OH、（CrC4)-烧基、（CVC?)-烧氧基、OCF3、鹵素或 R8 與 R9 —起為-CH=CH-0-、-CH2_CH2-0-、-CH=CH-CH=CH-、-0-(CH2)p-0-，其中 p=l 或 15 2，以及 R7 為甲基、乙基、曱氧基、F、Cl、Br、氫。 6. 一種如申請專利範圍第1至5項之式la化合物

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1320043 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 10 15 其中 R1 為F且R2為Η或 R1 為Η且R2為F或 R1 為F且R2為F ; R3 為 ΟΗ ; Α 為Ο， R4 為氫、（CVCO·烷基、（CrC4)-烷氧基或OH ; R5 為氫、F、甲氧基或乙氧基； R6 為氫或OH ; B 為-CH2-、-CO-NH-CH2- ; -Ο-或-CO-CH2-CH2-； Cycl為苯基或噻吩； R7、R8、R9 為氫、OH、C卜 OCF3、（Ci-C4)-烷基或（CVC0-烷氧基；或 R8 與 R9 —起為-CH=CH-0…-CH=CH-CH=CH-或-CH2-CH2-0-，以及 R7 為氫。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 7. 一種如申請專利範圍第1至6項之式lb化合物

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本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1320043 A8 B8 C8 D8__ 六、申請專利範圍其中 R1 為F且R2為Η或 R1 為Η且R2為F或 R1 為F且R2為F ; 5 R3 為 OH ; A 為Ο ; R4 為氫、甲基、甲氧基或OH ; R5 為氫、F或甲氧基； R6 為氫或OH ; 10 B 為-ch2-、-co-nh-ch2- ; 或-CO-CH2- ch2-; Cycl為苯基； R7 為氫； R8 為氫、OH、乙基、α、OCF3、或甲氧基； 15 R9 為氫；或 R8 與 R9 —起為 _CH=CH_〇-或 _CH2_CHrO_。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8. 一種降血糖之醫藥品，係包含一或多個如申請專利範圍第1至7項之一或多項之化合物。 20 9. 一種治療第1型與第2型糖尿病之醫藥品 ..., 係包含一或多個如申請專利範圍第1至7項之一或多項之化合物與一或多個降血糖活性成分。 -92 - 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公楚） A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1320043 六、申請專利範圍 10. —種如申請專利範圍第丨至7項之一或多項之化合物的用途’其係用以製造用於治療第1型與第2型糖尿病之醫藥品。 5丨1. 一種如申請專利範圍第1至7項之一或多項之化合物的用途’其係用以製造用於降低血糖之醫藥品。 12. —種如申請專利範圍第1至7項之一或多項之化合物的用途’其係將至少一其他降血糖活性成分組合 10 以製造治療第1型與第2型糖尿病之醫藥品。 13. —種如申請專利範圍第1至7項之一或多項之化合物的用途’其係將至少一其他降血糖活性成分組合以製造用於降低血糖之醫藥品。 15 14. 一種製造包含如申請專利範圍第丨至7項之一或多項之化合物的醫藥品之方法，其包含將活性成分與醫藥上適當之載體混合並將此混合物轉變為適於投藥之型式。 -93 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 X297公釐）