JP2009102375A - ピラゾール誘導体の製造方法およびその製造用中間体 - Google Patents

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Abstract

【課題】医薬品として有用なピラゾール誘導体（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグの製造方法、並びにその製造中間体の提供。
【解決手段】下式
Figure 2009102375

（式中、Ｑ、Ｒ、Ｔ、ＱＢ、ＲＡ、Ｒ１、Ｒ１ＡおよびＴＢは明細書参照）
で表される製造方法および式（ＩＩＩ）で表される製造用中間体。
かかる製造方法および／または製造中間体によりピラゾール誘導体（Ｉ）を容易に製造することができる。
【選択図】なし

Description

本発明は、医薬品として有用なピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグの製造方法、並びにその製造中間体に関するものである。
さらに詳しく述べれば、本発明は、例えば、糖尿病性合併症、糖尿病等のグルコース、フルクトース及びマンノースから選択される少なくとも一つの糖質の過剰取り込みに起因する疾患の予防、進展阻止又は治療薬として有用であり、ナトリウムと共役してグルコース、１，５−アンヒドログルシトール、フルクトース及びマンノースを輸送する担体（以下、１，５−アンヒドログルシトール／フルクトース／マンノース輸送担体という）に対して阻害作用を有する、ピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグの製造方法、並びにその製造中間体に関するものである。
グルコースは、生体にとって最も重要なエネルギー源であり、生体内で利用されるために細胞膜を介して細胞に取り込まれる。この細胞膜での取り込みには、糖輸送担体と呼ばれる膜タンパク質が関与している。糖輸送担体は、細胞内外のグルコース濃度差によってグルコースを取り込む促通拡散型糖輸送担体、および細胞内外のイオン濃度差を利用することによりグルコースを取り込むナトリウム／グルコース共輸送担体（ＳＧＬＴ）の２つに大別される（例えば、下記非特許文献１参照）。ＳＧＬＴとして、これまで、ヒト小腸には主として高親和性ナトリウム／グルコース共輸送担体ＳＧＬＴ１が存在し、ヒト尿細管に主として低親和性ナトリウム／グルコース共輸送担体ＳＧＬＴ２が存在することが知られている（例えば、下記非特許文献２及び３参照）。また、ブタ低親和性ナトリウム／グルコース共輸送担体ｐＳＡＡＴ（例えば、下記非特許文献４参照）のヒトホモローグであるＳＧＬＴ３が報告されている（例えば、下記非特許文献５参照）。このように、ＳＧＬＴは小腸での糖の吸収や腎臓での糖の再吸収にも関与しており（例えば、下記非特許文献６参照）、ＳＧＬＴ阻害薬には、糖の腸吸収を抑制したり、尿中への糖の排泄を促進して血糖を低下させることが期待できる。実際、ＳＧＬＴ阻害薬として知られているフロリジンを用いた研究から、ＳＧＬＴの阻害により糖の尿中排泄を促進させて血糖が低下し、インシュリン抵抗性が改善されることが確認されている（例えば、下記非特許文献７及び８参照）。近年、ＳＧＬＴを阻害する種々の阻害薬が見出され、糖尿病を始めとした糖・脂質・エネルギー代謝に関連する疾患の治療薬として開発が進められている（例えば、下記特許文献１および非特許文献９〜１１参照）。
近年新たにナトリウム／グルコース共輸送担体活性を有するタンパク質をコードする遺伝子が特許出願されている（下記特許文献２、３参照）。特許文献３に係るタンパク質（以下、ＳＭＩＮＴという）は、特許文献２記載のタンパク質（以下、ＳＧＬＴｈという）のアミノ酸配列においてＮ末端側が７アミノ酸残基（Met Ser Lys Glu Leu Ala Ala）延長された構造を有している。両者はそのＤＮＡおよびアミノ酸配列がＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２と高い相同性を示し、またこれらの遺伝子を発現させた哺乳細胞はナトリウム依存的な糖取込活性を示している。それ故、両者はＳＧＬＴファミリーの一員であると考えられる。
これらのＳＧＬＴのうち、ＳＧＬＴ１はグルコースに加えてガラクトースも輸送することが知られているが（例えば、下記非特許文献１２参照）、ＳＧＬＴ２およびＳＧＬＴ３はグルコース以外の糖の輸送能は低い（例えば、下記非特許文献４及び１３参照）。しかしながら、ＳＭＩＮＴ及びＳＧＬＴｈの糖輸送における特性は何ら解明されていない。
糖尿病では、マンノースの血中濃度が上昇することが知られており（例えば、下記非特許文献１４参照）、血中マンノース濃度は代謝性疾患における血糖値や中性脂肪と正の相関を示し、ＨＤＬコレステロールとは負の相関を示すことが明らかになっている（例えば、下記非特許文献１５参照）。一方、フルクトースは細胞内での代謝経路においてＡＴＰを多量に消費し、かつ乳酸を形成することから、所謂フルクトース毒性をもたらすことが知られている（例えば、下記非特許文献１６参照）。マンノースやフルクトースは、糖尿病ラットの腎糸球体に蓄積することが知られており、糖尿病性腎症との関連も指摘されている（例えば、下記非特許文献１７参照）。また、糖尿病性合併症の一因とされるタンパク質の糖化反応において、マンノースおよびフルクトースはグルコースの５倍以上のタンパク質糖化能を持つことが示されている（例えば、下記非特許文献１８参照）。更に、腎臓等に１，５−アンヒドログルシトール／フルクトース／マンノース輸送担体が機能的に存在していることが報告されている（例えば、下記非特許文献１９及び２０参照）。それ故、生体内でグルコースの過剰利用を抑制する作用に加えて、フルクトースやマンノースの過剰利用を阻害することにより、特に糖尿病性腎症を始め、糖尿病合併症の予防又は進展阻止等に好適であることが期待されることから、そのような阻害作用を有する薬剤の早期開発が待望される。
ピラゾール骨格を有する化合物は種々知られているが、これらの化合物は、ＳＧＬＴ１又はＳＧＬＴ２活性阻害薬、或いは尿糖排泄作用を有するＳＧＬＴ活性阻害薬であり、本発明のピラゾール誘導体が１，５−アンヒドログルシトール／フルクトース／マンノース輸送担体阻害活性を有し、グルコース、フルクトース及びマンノースの糖質取り込みを阻害させる効果を発揮し、グルコース、フルクトース及びマンノースから選択される少なくとも一つの糖質の過剰取り込みに起因する疾患の予防、進展阻止又は治療に有用であることは何ら知られていない（下記特許文献４〜１２参照）。
国際公開第ＷＯ０１／２７１２８号パンフレット； 国際公開第ＷＯ０２／０５３７３８号パンフレット； 特開２００４−０００１７７号パンフレット 国際公開第０１／１６１４７号パンフレット 国際公開第０２／０５３５７３号パンフレット 国際公開第０２／０６８４３９号パンフレット 国際公開第０２／０６８４４０号パンフレット 国際公開第０３／０９８８９３号パンフレット 国際公開第０３／０２０７３７号パンフレット 国際公開第０２／３６６０２号パンフレット 国際公開第０２／０８８１５７号パンフレット 特開２００３−１２６８６号公報 Graeme I. Bell、外７名，「Diabetes Care 」，１９９０年３月，第１３巻，第３号，p.１９８−２０８； Matthias A．Hediger、外２名，「Proc．Natl．Acad．Sci. USA 」，１９８９年８月，第８６巻，p．５７４８−５７５２； Rebecca G. Wells、外５名，「Am．J．Physiol．」，１９９２年９月，第２６３巻，p．Ｆ４５９−４６５； Bryan Mackenzie、外４名，「J．Biol．Chem．」，１９９４年９月，第２６９巻，第３６号，p．２２４８８−２２４９１； GenBank Data Bank，［online］，［平成１４年３月１１日検索］，Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＡＪ１３３１２７； Bernard Thorens，「Am．J．Physiol．」，１９９６年４月，第２７０巻，p．Ｇ５４１−Ｇ５５３； Luciano Rossetti、外４名，「J．Clin．Invest．」，１９８７年５月，第７９巻，p．１５１０−１５１５； Barbara B. Kahn、外４名，「J．Clin．Invest．」，１９９１年２月，第８７巻，p．５６１−５７０； Kenji Arakawa、外７名，「Br．J．Pharmacol．」，２００１年１月，第１３２巻，第２号，p．５７８−５８６； Masayuki Isaji、外８名，「FASEB J．」，２００１年３月，第１５巻，第４号，ｐ．Ａ２１４； Kenji Katsuno、外７名，「FASEB J．」，２００１年３月，第１５巻，第４号，ｐ．Ａ２１４； E. Turk、外４名，「 Nature 」，１９９１年３月，第３５０巻，第６３１６号，p．３５４−３５６； Yoshikatsu Kanai、外４名，「 J．Clin．Invest．」，１９９４年１月，第９３巻，p．３９７−４０４； Elja Pitkanen，「Clin．Chim．Acta 」，１９９６年７月，第２５１巻，第１号，p．９１−１０３； O. M. Pitkanen、外２名，「Scand J．Clin．Lab．Invest．」，１９９９年１２月，第５９巻，第８号，p．６０７−６１２； R. Gitzelmann、外２名，「The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease 」，（米国），McGraw-Hill，１９９５年，p．９０５−９３４； 王 力寧、他３名，「日本腎臓学会誌」，１９９０年，第３２巻，第４号，p．４０１−４０８； H. Franklin Bunn、外１名，「Science 」，１９８１年７月，第２１３巻，p．２２２−２２４； Toshikazu Yamanouchi、外５名，「Biochim．Biophys．Acta．」，１９９６年８月，第１２９１号，第１号，p．８９−９５； T. Blasco、外５名，「J．Membr．Biol．」，２０００年１１月，第１７８巻，第２号，p．１２７−１３５
本発明者らは、ヒトＳＭＩＮＴにつき鋭意研究した結果、特願２００２−８８３１８号に係るヒトＳＭＩＮＴが腎臓及び小腸に多く分布していることを確認し、またグルコース以外に１，５−アンヒドログルシトール、フルクトースおよびマンノースを輸送する特性を有していることを確認し、ヒトＳＭＩＮＴが１，５−アンヒドログルシトール／フルクトース／マンノース輸送担体として機能していることを見出した。即ち、１，５−アンヒドログルシトール／フルクトース／マンノース輸送担体を阻害することによりグルコース、フルクトース及びマンノースの過剰取り込みを抑制することができ、１，５−アンヒドログルシトール／フルクトース／マンノース輸送担体阻害薬は、糖尿病や糖尿病性腎症を始め糖尿病性合併症等の予防、進展阻止又は治療に有用であることを見出した。それ故、本発明者らは、１，５−アンヒドログルシトール／フルクトース／マンノース輸送担体阻害作用を発現する化合物を見出すべく鋭意検討した結果、下記一般式（Ｉ）で表されるある種のピラゾール誘導体が、下記の如く優れたヒト１，５−アンヒドログルシトール／フルクトース／マンノース輸送担体阻害活性を示すという知見を得て、特願２００４−５４１２５２号に係る発明（国際公開第ＷＯ０４／０３１２０３号に係る発明；以下発明Ｐ）を完成した。
発明Ｐは、グルコースの他にフルクトース及びマンノースの糖質取り込み（具体的には、小腸での吸収、腎臓での再吸収や細胞内取り込みなど）を阻害し、糖尿病性合併症、糖尿病等のグルコース、フルクトース及びマンノースから選択される少なくとも一つの糖質の過剰取り込みに起因する疾患の予防、進展阻止又は治療に有用な、新規な化合物等を提供するものである。
以下に、発明Ｐを具体的に説明するが、本発明は発明Ｐ中に包含される、上記化合物の製造方法およびその製造中間体に関するものである。
発明Ｐは、
１）下記一般式（Ｉα）で表されるピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ：
Figure 2009102375
 式中、
Ｒ１は水素原子、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルケニル基、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルキニル基、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、下記置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、または下記置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基であり；
Ｑ０およびＴ０はどちらか一方が
Figure 2009102375
 から選択される基であり、他方が-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ（式中のＡｒは下記置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基、または下記置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基であり；ｎは０〜２の整数である）、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、または下記置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよい、複素環が縮合したフェニル基であり；
Ｒは下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、下記置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、または下記置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基である；
〔置換基群（Ａ）〕
ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、-Ｇ１、-ＯＧ２、-ＳＧ２、-Ｎ（Ｇ２）２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｇ２、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＧ２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ２）２、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｇ２、-Ｓ（＝Ｏ）２ＯＧ２、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｇ２）２、-Ｓ（＝Ｏ）Ｇ１、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｇ１、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ２）２、-ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｇ２、-ＯＳ（＝Ｏ）２Ｇ１、-ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ１及び-Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ１
〔置換基群（Ｂ）〕
ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、-Ｇ１、-ＯＧ２、-ＳＧ２、-Ｎ（Ｇ２）２、-Ｇ３ＯＧ４、-Ｇ３Ｎ（Ｇ４）２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｇ２、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＧ２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ２）２、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｇ２、-Ｓ（＝Ｏ）２ＯＧ２、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｇ２）２、-Ｓ（＝Ｏ）Ｇ１、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｇ１、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ２）２、-ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｇ２、-ＯＳ（＝Ｏ）２Ｇ１、-ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ１及び-Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ１
（上記置換基群（Ａ）及び／又は（Ｂ）中、
Ｇ１は下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルケニル基、下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルキニル基、下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、下記置換基群（Ｄ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、または下記置換基群（Ｄ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基であり；
Ｇ２は水素原子、下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルケニル基、下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルキニル基、下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、下記置換基群（Ｄ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、または下記置換基群（Ｄ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基であり、但し、Ｇ２が置換基中に複数存在する場合は同一でも異なっていてもよく；
Ｇ３はＣ１−６アルキル基であり；
Ｇ４は下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基であり、但し、Ｇ４が置換基中に複数存在する場合は同一でも異なっていてもよい。）
〔置換基群（Ｃ）〕
ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、-Ｇ５、-ＯＧ６、-ＳＧ６、-Ｎ（Ｇ６）２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｇ６、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＧ６、-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ６）２、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｇ６、-Ｓ（＝Ｏ）２ＯＧ６、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｇ６）２、-Ｓ（＝Ｏ）Ｇ５、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｇ５、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ６）２、-ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｇ６、-ＯＳ（＝Ｏ）２Ｇ５、-ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ５及び-Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ５
〔置換基群（Ｄ）〕
ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、-Ｇ５、-ＯＧ６、-ＳＧ６、-Ｎ（Ｇ６）２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｇ６、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＧ６、-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ６）２、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｇ６、-Ｓ（＝Ｏ）２ＯＧ６、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｇ６）２、-Ｓ（＝Ｏ）Ｇ５、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｇ５、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ６）２、-ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｇ６、-ＯＳ（＝Ｏ）２Ｇ５、-ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ５及び-Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ５
（置換基群（Ｃ）及び／又は（Ｄ）中、
Ｇ５はＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル基またはＣ１−９ヘテロアリール基であり；
Ｇ６は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル基またはＣ１−９ヘテロアリール基であり、但し、Ｇ６が置換基中に複数存在する場合は同一でも異なっていてもよい。）；
２） Ｒ１が水素原子、置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、または置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基であり；Ｑ０が置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基であり；Ｔ０が
Figure 2009102375
 であり；Ｒが置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基であり；置換基群（Ａ）がハロゲン原子、-ＯＧ２、-ＳＧ２、-Ｎ（Ｇ２）２、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＧ２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ２）２、-Ｓ（＝Ｏ）２ＯＧ２及び-Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｇ２）２（式中のＧ２は水素原子、置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、または置換基群（Ｄ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基である）であり；置換基群（Ｂ）がハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、-Ｇ１、-ＯＧ２、-ＳＧ２及び-Ｃ（＝Ｏ）ＯＧ２（式中のＧ１は置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、または置換基群（Ｄ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基であり；Ｇ２は前記と同じ意味をもつ）である、前記１）記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ；
３） Ｑ０およびＴ０はどちらか一方が
Figure 2009102375
 から選択される基であり、他方が-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒである、前記１）記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ；
４） Ｑ０が置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基であり；Ｔ０が
Figure 2009102375
 から選択される基であり；Ｒが置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基である、前記３）記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ；
５） Ｔ０が
Figure 2009102375
 であり；置換基群（Ｂ）がハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、-Ｇ１、-ＯＧ２、-ＳＧ２及び-Ｃ（＝Ｏ）ＯＧ２（式中のＧ１は置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、または置換基群（Ｄ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基であり；Ｇ２は水素原子、置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、または置換基群（Ｄ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基である）である、前記４）記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ；
６） Ｑ０およびＴ０はどちらか一方が
Figure 2009102375
 から選択される基であり、他方が置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、または置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基である、前記１）記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ；
７） Ｑ０が置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、または置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基であり；Ｔ０が
Figure 2009102375
 から選択される基である、前記６）記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ；
８） Ｑ０およびＴ０はどちらか一方が
Figure 2009102375
 から選択される基であり、他方が置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよい、複素環が縮合したフェニル基である、前記１）記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ；
９） Ｑ０が置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよい、複素環が縮合したフェニル基であり；Ｔ０が
Figure 2009102375
 から選択される基である、前記８）記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ；
１０） 前記１）〜９）の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物；
１１） 下記一般式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する１，５−アンヒドログルシトール／フルクトース／マンノース輸送担体阻害薬：
Figure 2009102375
 式中、
Ｒ１は水素原子、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルケニル基、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルキニル基、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、下記置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、または下記置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基であり；
ＱおよびＴはどちらか一方が
Figure 2009102375
 から選択される基であり、他方が-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ（式中のＡｒは下記置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基、または下記置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基であり；ｎは０〜２の整数である）、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、または下記置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよい、複素環が縮合したフェニル基であり；
Ｒは下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、下記置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、または下記置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基である。
〔置換基群（Ａ）〕
ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、-Ｇ１、-ＯＧ２、-ＳＧ２、-Ｎ（Ｇ２）２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｇ２、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＧ２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ２）２、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｇ２、-Ｓ（＝Ｏ）２ＯＧ２、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｇ２）２、-Ｓ（＝Ｏ）Ｇ１、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｇ１、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ２）２、-ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｇ２、-ＯＳ（＝Ｏ）２Ｇ１、-ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ１及び-Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ１
〔置換基群（Ｂ）〕
ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、-Ｇ１、-ＯＧ２、-ＳＧ２、-Ｎ（Ｇ２）２、-Ｇ３ＯＧ４、-Ｇ３Ｎ（Ｇ４）２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｇ２、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＧ２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ２）２、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｇ２、-Ｓ（＝Ｏ）２ＯＧ２、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｇ２）２、-Ｓ（＝Ｏ）Ｇ１、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｇ１、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ２）２、-ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｇ２、-ＯＳ（＝Ｏ）２Ｇ１、-ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ１及び-Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ１
（上記置換基群（Ａ）及び／又は（Ｂ）中、
Ｇ１は下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルケニル基、下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルキニル基、下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、下記置換基群（Ｄ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、または下記置換基群（Ｄ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基であり；
Ｇ２は水素原子、下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルケニル基、下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルキニル基、下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、下記置換基群（Ｄ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、または下記置換基群（Ｄ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基であり、但し、Ｇ２が置換基中に複数存在する場合は同一でも異なっていてもよく；
Ｇ３はＣ１−６アルキル基であり；
Ｇ４は下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基であり、但し、Ｇ４が置換基中に複数存在する場合は同一でも異なっていてもよい。）
〔置換基群（Ｃ）〕
ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、-Ｇ５、-ＯＧ６、-ＳＧ６、-Ｎ（Ｇ６）２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｇ６、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＧ６、-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ６）２、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｇ６、-Ｓ（＝Ｏ）２ＯＧ６、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｇ６）２、-Ｓ（＝Ｏ）Ｇ５、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｇ５、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ６）２、-ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｇ６、-ＯＳ（＝Ｏ）２Ｇ５、-ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ５及び-Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ５
〔置換基群（Ｄ）〕
ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、-Ｇ５、-ＯＧ６、-ＳＧ６、-Ｎ（Ｇ６）２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｇ６、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＧ６、-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ６）２、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｇ６、-Ｓ（＝Ｏ）２ＯＧ６、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｇ６）２、-Ｓ（＝Ｏ）Ｇ５、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｇ５、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ６）２、-ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｇ６、-ＯＳ（＝Ｏ）２Ｇ５、-ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ５及び-Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ５
（置換基群（Ｃ）及び／又は（Ｄ）中、
Ｇ５はＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル基またはＣ１−９ヘテロアリール基であり；
Ｇ６は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル基またはＣ１−９ヘテロアリール基であり、但し、Ｇ６が置換基中に複数存在する場合は同一でも異なっていてもよい。）；
１２） 前記１）〜９）の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する１，５−アンヒドログルシトール／フルクトース／マンノース輸送担体阻害薬；
１３） グルコース、フルクトース及びマンノースから選択される少なくとも一つの糖質の過剰取り込みに起因する疾患の予防、進展阻止又は治療薬である、前記１１）記載の薬剤；
１４） 前記１）〜９）の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する、グルコース、フルクトース及びマンノースから選択される少なくとも一つの糖質の過剰取り込みに起因する疾患の予防、進展阻止又は治療薬。
１５） グルコース、フルクトース及びマンノースから選択される少なくとも一つの糖質の過剰取り込みに起因する疾患が糖尿病性合併症である、前記１３）記載の薬剤；
１６） グルコース、フルクトース及びマンノースから選択される少なくとも一つの糖質の過剰取り込みに起因する疾患が糖尿病性合併症である、前記１４）記載の薬剤；
１７） 糖尿病性合併症が糖尿病性腎症である、前記１５）記載の薬剤；
１８） 糖尿病性合併症が糖尿病性腎症である、前記１６）記載の薬剤；
１９） グルコース、フルクトース及びマンノースから選択される少なくとも一つの糖質の過剰取り込みに起因する疾患が糖尿病である、前記１３）記載の薬剤；
２０） グルコース、フルクトース及びマンノースから選択される少なくとも一つの糖質の過剰取り込みに起因する疾患が糖尿病である、前記１４）記載の薬剤；
２１） （成分ａ）前記１）〜９）の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、および（成分ｂ）インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド１−類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤を組合わせてなる医薬；
２２） 下記一般式（ＩＩα）で表されるピラゾール誘導体またはその塩：
Figure 2009102375
 式中、
Ｒ１Ａは水素原子、下記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルケニル基、下記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルキニル基、下記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、下記置換基群（Ｂ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、または下記置換基群（Ｂ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基であり；
ＱＡ０およびＴＡ０はどちらか一方が保護基を有する
Figure 2009102375
 から選択される基であり、他方が-(ＣＨ２)ｎ-ＡｒＡ（式中のＡｒＡは下記置換基群（Ｂ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基、または下記置換基群（Ｂ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基であり；ｎは０〜２の整数である）、下記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、下記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、下記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、または下記置換基群（Ｂ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよい、複素環が縮合したフェニル基であり；
ＲＡは下記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、下記置換基群（Ｂ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、または下記置換基群（Ｂ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基である
〔置換基群（Ａ１）〕
ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、-Ｇ１Ａ、-ＯＧ２Ｂ、-ＳＧ２Ｂ、-Ｎ（Ｇ２Ｂ）２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｇ２Ａ、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＧ２Ｂ、-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ２Ｂ）２、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｇ２Ａ、-Ｓ（＝Ｏ）２ＯＧ２Ａ、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｇ２Ｂ）２、-Ｓ（＝Ｏ）Ｇ１Ａ、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｇ１Ａ、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ２Ｂ）２、-ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｇ２Ａ、-ＯＳ（＝Ｏ）２Ｇ１Ａ、-ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ１Ａ及び-Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ１Ａ
〔置換基群（Ｂ１）〕
ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、-Ｇ１Ａ、-ＯＧ２Ｂ、-ＳＧ２Ｂ、-Ｎ（Ｇ２Ｂ）２、-Ｇ３ＯＧ４Ａ、-Ｇ３Ｎ（Ｇ４Ａ）２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｇ２Ａ、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＧ２Ｂ、-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ２Ｂ）２、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｇ２Ａ、-Ｓ（＝Ｏ）２ＯＧ２Ａ、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｇ２Ｂ）２、-Ｓ（＝Ｏ）Ｇ１Ａ、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｇ１Ａ、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ２Ｂ）２、-ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｇ２Ａ、-ＯＳ（＝Ｏ）２Ｇ１Ａ、-ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ１Ａ及び-Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ１Ａ
（置換基群（Ａ１）及び／又は（Ｂ１）中、
Ｇ１Ａは下記置換基群（Ｃ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記置換基群（Ｃ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルケニル基、下記置換基群（Ｃ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルキニル基、下記置換基群（Ｃ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、下記置換基群（Ｄ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記置換基群（Ｃ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、または下記置換基群（Ｄ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基であり；
Ｇ２Ａは水素原子、下記置換基群（Ｃ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記置換基群（Ｃ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルケニル基、下記置換基群（Ｃ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルキニル基、下記置換基群（Ｃ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、下記置換基群（Ｄ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記置換基群（Ｃ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、または下記置換基群（Ｄ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基であり；
Ｇ２Ｂは保護基、水素原子、下記置換基群（Ｃ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記置換基群（Ｃ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルケニル基、下記置換基群（Ｃ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルキニル基、下記置換基群（Ｃ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、下記置換基群（Ｄ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記置換基群（Ｃ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、または下記置換基群（Ｄ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基であり、但し、Ｇ２Ｂが置換基中に複数存在する場合は同一でも異なっていてもよく；
Ｇ３はＣ１−６アルキル基であり；
Ｇ４Ａは下記置換基群（Ｃ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基であり、但し、Ｇ４Ａが置換基中に複数存在する場合は同一でも異なっていてもよい。）
〔置換基群（Ｃ１）〕
ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、-Ｇ５、-ＯＧ６Ａ、-ＳＧ６Ａ、-Ｎ（Ｇ６Ａ）２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｇ６、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＧ６Ａ、-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ６Ａ）２、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｇ６、-Ｓ（＝Ｏ）２ＯＧ６、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｇ６Ａ）２、-Ｓ（＝Ｏ）Ｇ５、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｇ５、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ６Ａ）２、-ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｇ６、-ＯＳ（＝Ｏ）２Ｇ５、-ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ５及び-Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ５
〔置換基群（Ｄ１）〕
ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、-Ｇ５、-ＯＧ６Ａ、-ＳＧ６Ａ、-Ｎ（Ｇ６Ａ）２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｇ６、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＧ６Ａ、-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ６Ａ）２、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｇ６、-Ｓ（＝Ｏ）２ＯＧ６、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｇ６Ａ）２、-Ｓ（＝Ｏ）Ｇ５、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｇ５、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ６Ａ）２、-ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｇ６、-ＯＳ（＝Ｏ）２Ｇ５、-ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ５及び-Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ５
（置換基群（Ｃ１）及び／又は（Ｄ１）中、
Ｇ５はＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル基またはＣ１−９ヘテロアリール基であり；
Ｇ６は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル基またはＣ１−９ヘテロアリール基であり；
Ｇ６Ａは保護基、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル基またはＣ１−９ヘテロアリール基であり、但し、Ｇ６Ａが置換基中に複数存在する場合は同一でも異なっていてもよい。）；
２３） 下記一般式（ＩＩＩα）で表されるピラゾール誘導体またはその塩：
Figure 2009102375
 式中、
Ｒ１Ａは水素原子、下記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルケニル基、下記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルキニル基、下記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、下記置換基群（Ｂ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、または下記置換基群（Ｂ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基であり；
ＱＢ０およびＴＢ０はどちらか水酸基であり、他方が-(ＣＨ２)ｎ-ＡｒＡ（式中のＡｒＡは下記置換基群（Ｂ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基、または下記置換基群（Ｂ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基であり；ｎは０〜２の整数である）、下記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、下記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、下記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、または下記置換基群（Ｂ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよい、複素環が縮合したフェニル基であり；
ＲＡは下記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、下記置換基群（Ｂ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、または下記置換基群（Ｂ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基である
〔置換基群（Ａ１）〕
ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、-Ｇ１Ａ、-ＯＧ２Ｂ、-ＳＧ２Ｂ、-Ｎ（Ｇ２Ｂ）２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｇ２Ａ、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＧ２Ｂ、-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ２Ｂ）２、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｇ２Ａ、-Ｓ（＝Ｏ）２ＯＧ２Ａ、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｇ２Ｂ）２、-Ｓ（＝Ｏ）Ｇ１Ａ、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｇ１Ａ、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ２Ｂ）２、-ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｇ２Ａ、-ＯＳ（＝Ｏ）２Ｇ１Ａ、-ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ１Ａ及び-Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ１Ａ
〔置換基群（Ｂ１）〕
ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、-Ｇ１Ａ、-ＯＧ２Ｂ、-ＳＧ２Ｂ、-Ｎ（Ｇ２Ｂ）２、-Ｇ３ＯＧ４Ａ、-Ｇ３Ｎ（Ｇ４Ａ）２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｇ２Ａ、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＧ２Ｂ、-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ２Ｂ）２、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｇ２Ａ、-Ｓ（＝Ｏ）２ＯＧ２Ａ、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｇ２Ｂ）２、-Ｓ（＝Ｏ）Ｇ１Ａ、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｇ１Ａ、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ２Ｂ）２、-ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｇ２Ａ、-ＯＳ（＝Ｏ）２Ｇ１Ａ、-ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ１Ａ及び-Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ１Ａ
（置換基群（Ａ１）及び／又は（Ｂ１）中、
Ｇ１Ａは下記置換基群（Ｃ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記置換基群（Ｃ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルケニル基、下記置換基群（Ｃ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルキニル基、下記置換基群（Ｃ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、下記置換基群（Ｄ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記置換基群（Ｃ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、または下記置換基群（Ｄ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基であり；
Ｇ２Ａは水素原子、下記置換基群（Ｃ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記置換基群（Ｃ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルケニル基、下記置換基群（Ｃ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルキニル基、下記置換基群（Ｃ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、下記置換基群（Ｄ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記置換基群（Ｃ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、または下記置換基群（Ｄ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基であり；
Ｇ２Ｂは保護基、水素原子、下記置換基群（Ｃ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記置換基群（Ｃ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルケニル基、下記置換基群（Ｃ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルキニル基、下記置換基群（Ｃ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、下記置換基群（Ｄ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記置換基群（Ｃ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、または下記置換基群（Ｄ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基であり、但し、Ｇ２Ｂが置換基中に複数存在する場合は同一でも異なっていてもよく；
Ｇ３はＣ１−６アルキル基であり；
Ｇ４Ａは下記置換基群（Ｃ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基であり、但し、Ｇ４Ａが置換基中に複数存在する場合は同一でも異なっていてもよい。）
〔置換基群（Ｃ１）〕
ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、-Ｇ５、-ＯＧ６Ａ、-ＳＧ６Ａ、-Ｎ（Ｇ６Ａ）２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｇ６、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＧ６Ａ、-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ６Ａ）２、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｇ６、-Ｓ（＝Ｏ）２ＯＧ６、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｇ６Ａ）２、-Ｓ（＝Ｏ）Ｇ５、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｇ５、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ６Ａ）２、-ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｇ６、-ＯＳ（＝Ｏ）２Ｇ５、-ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ５及び-Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ５
〔置換基群（Ｄ１）〕
ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、-Ｇ５、-ＯＧ６Ａ、-ＳＧ６Ａ、-Ｎ（Ｇ６Ａ）２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｇ６、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＧ６Ａ、-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ６Ａ）２、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｇ６、-Ｓ（＝Ｏ）２ＯＧ６、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｇ６Ａ）２、-Ｓ（＝Ｏ）Ｇ５、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｇ５、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ６Ａ）２、-ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｇ６、-ＯＳ（＝Ｏ）２Ｇ５、-ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ５及び-Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ５
（置換基群（Ｃ１）及び／又は（Ｄ１）中、
Ｇ５はＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル基またはＣ１−９ヘテロアリール基であり；
Ｇ６は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル基またはＣ１−９ヘテロアリール基であり；
Ｇ６Ａは保護基、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル基またはＣ１−９ヘテロアリール基であり、但し、Ｇ６Ａが置換基中に複数存在する場合は同一でも異なっていてもよい。）；等に関するものである。
発明Ｐにおいて、Ｃ１−６アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいう。Ｃ２−６アルケニル基とは、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、２−メチルアリル基等の炭素数２〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルケニル基をいう。Ｃ２−６アルキニル基とは、エチニル基、２−プロピニル基等の炭素数２〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキニル基をいう。Ｃ１−６アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ基をいう。Ｃ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基とは、上記Ｃ１−６アルキル基でモノ置換或いは同種又は異種の上記Ｃ１−６アルキル基でジ置換されていてもよいアミノ基をいう。Ｃ３−８シクロアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基またはシクロオクチル基をいう。Ｃ６−１０アリール基とは、フェニル基またはナフチル基をいう。Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル基とは、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、オキサゾリン、ピペリジン、ピペラジン、ピラゾリジン等から派生される、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を１〜２個結合部位以外の環内に含む３〜８員環のヘテロシクロアルキル基、又はシクロヘキサン環、ベンゼン環、ピリジン環等の脂肪族又は芳香族の炭素環又は複素環が縮合した５又は６員環の上記ヘテロシクロアルキル基をいう。
Ｃ１−９ヘテロアリール基とは、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チオジアゾール、テトラゾール、フラザン等から派生される、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を１〜４個結合部位以外の環内に含む５又は６員環のヘテロアリール基、又はベンゼン環、ピラゾール環、ピリジン環等の５又は６員環の芳香族の炭素環又は複素環が縮合した上記ヘテロアリール基をいう。複素環が縮合したフェニル基とは、ジオキサン、ジオキソラン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピラゾリジン等から誘導される、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を１〜２個環内に含む３〜８員環状ヘテロアルケンが縮合したフェニル基、又はチアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール等の、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を１〜３個環内に含む５又は６員芳香族複素環が縮合したフェニル基をいう。ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子をいう。水酸基の保護基とは、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、メトキシメチル基、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、アリル基、ベンゾイル基、ピバロイル基、ベンジルオキシカルボニル基等の一般的に有機合成反応において用いられる水酸基の保護基をいう。チオール基の保護基とは、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリフェニルメチル基、メトキシメチル基、アセチル基、ベンゾイル基、ピバロイル基、ベンジルオキシカルボニル基、エチルアミノカルボニル基等の一般的に有機合成反応において用いられるチオール基の保護基をいう。アミノ基の保護基とは、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基、トリフルオロアセチル基等の一般的に有機合成反応において用いられるアミノ基の保護基をいう。カルボキシ基の保護基とは、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アリル基、メチル基、エチル基等の一般的に有機合成反応において用いられるカルボキシ基の保護基をいう。アミド基の保護基とは、トシル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、アリル基、トリイソプロピルシリル基、ベンジル基、メトキシカルボニル基等の一般的に有機合成反応において用いられるアミド基の保護基をいう。
発明Ｐの前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、以下の方法に従い製造することができる。
Figure 2009102375
 式中、
Ｇは水酸基に保護基を有する、β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ基、β−Ｄ−マンノピラノシルオキシ基、α−Ｄ−グルコピラノシルオキシ基、α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ基、β−Ｄ−２−デオキシグルコピラノシルオキシ基およびα−Ｄ−２−デオキシグルコピラノシルオキシ基から選択でされる基であり；
Ｘは臭素原子等の脱離基であり；
Ｘ１はハロゲン原子、メシルオキシ基、トシルオキシ基等の脱離基であり；
Ｒ１Ｂは前記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、前記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルケニル基、前記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルキニル基、前記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、前記置換基群（Ｂ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基、前記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、または前記置換基群（Ｂ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基であり；
ＱＡおよびＴＡはどちらか一方が
Figure 2009102375
 から選択される基であり、他方が-(ＣＨ２)ｎ-ＡｒＡ（式中のＡｒＡは下記置換基群（Ｂ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基、または下記置換基群（Ｂ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基であり；ｎは０〜２の整数である）、下記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、下記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、下記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、下記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、または下記置換基群（Ｂ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよい、複素環が縮合したフェニル基であり；
ＱＢおよびＴＢはどちらか一方が水酸基であり、他方が-(ＣＨ２)ｎ-ＡｒＡ（式中のＡｒＡは下記置換基群（Ｂ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基、または下記置換基群（Ｂ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基であり；ｎは０〜２の整数である）、下記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、下記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、下記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、下記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、または下記置換基群（Ｂ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよい、複素環が縮合したフェニル基であり；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ１Ａ、ＲＡ、ＱおよびＴは前記と同じ意味をもつ。
工程１
前記一般式（ＩＩＩ）で表されるピラゾール誘導体を前記一般式（ＩＶ）で表される糖供与体を用いて、１）水と不活性溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどの塩基およびベンジルトリ（ｎ−ブチル）アンモニウムクロリド、ベンジルトリ（ｎ−ブチル）アンモニウムブロミド、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム硫酸水素塩などの相間移動触媒の存在下、２）テトラヒドロフラン中、炭酸銀の存在下、または３）アセトニトリル又はテトラヒドロフラン中、炭酸カリウムの存在下に配糖化させ、必要に応じ、前記一般式（Ｖ）で表されるアルキル化剤を用いて、不活性溶媒中、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、必要に応じて触媒量のヨウ化ナトリウムの存在下にＮ−アルキル化させることにより発明Ｐの前記一般式（ＩＩ）で表される化合物を製造することができる。配糖化反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、トルエン、ベンゾトリフルオリドなどを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜１日間である。Ｎ−アルキル化反応に用いられる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、エタノール、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。また、得られた前記一般式（ＩＩ）で表される化合物は、常法に従いその塩に変換した後、工程２において使用することもできる。
工程２
前記一般式（ＩＩ）で表される化合物をアルカリ加水分解等の有機合成において一般的に使用される方法に従い、糖部分等の保護基を除去した後、必要に応じ、前記一般式（Ｖ）で表されるアルキル化剤を用いて、不活性溶媒中、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、必要に応じて触媒量のヨウ化ナトリウムの存在下にＮ−アルキル化させ、更に糖部分以外に保護基を有する場合は、有機合成において一般的に使用される方法に従い、脱保護させることにより、発明Ｐの前記一般式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。例えば、加水分解反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、メチルアミン、ジメチルアミンなどを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。Ｎ−アルキル化反応に用いられる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、エタノール、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
発明Ｐの前記一般式（Ｉ）で表される化合物の内、各種置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基を有する化合物は、例えば、対応するヒドロキシ誘導体を対応するＣ１−６アルキルハライド等のＯ−アルキル化剤を用いて、不活性溶媒中、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、必要に応じて触媒量のヨウ化ナトリウムの存在下にＯ−アルキル化させることにより製造することができる。Ｏ−アルキル化反応に用いられる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、エタノール、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。尚、上記Ｏ−アルキル化反応は、前記工程１〜２において、製造中間体として適宜誘導される対応のヒドロキシ誘導体に対して実施し、その後順次同様に処理して製造することもできる。
発明Ｐの前記一般式（Ｉ）で表される化合物の内、Ｑ及びＴのどちらか一方がβ−Ｄ−マンノピラノシルオキシ基である化合物は、例えば、以下の方法に従い製造することもできる。
Figure 2009102375
式中、
ＱＣ及びＴＣはどちらか一方が保護基を有する
Figure 2009102375
 であり、他方が-(ＣＨ２)ｎ-ＡｒＡ（式中のＡｒＡ及びｎは前記と同じ意味をもつ）、前記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、前記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、前記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、前記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、前記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、または前記置換基群（Ｂ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよい、複素環が縮合したフェニル基であり；
ＱＤ及びＴＤはどちらか一方が保護基を有するβ−Ｄ−マンノピラノシルオキシ基であり、他方が-(ＣＨ２)ｎ-ＡｒＡ（式中のＡｒＡ及びｎは前記と同じ意味をもつ）、前記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、前記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、前記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、前記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、前記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、または前記置換基群（Ｂ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよい、複素環が縮合したフェニル基であり；
Ｑ１ａ及びＴ１ａはどちらか一方がβ−Ｄ−マンノピラノシルオキシ基であり、他方が-(ＣＨ２)ｎ-ＡｒＡ（式中のＡｒＡ及びｎは前記と同じ意味をもつ）、前記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、前記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、前記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、前記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、前記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、または前記置換基群（Ｂ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよい、複素環が縮合したフェニル基であり；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、ＲＡ、ＱＢ、ＴＢ、ＸおよびＸ１は前記と同じ意味をもつ。
工程３
前記一般式（ＩＩＩ）で表されるピラゾール誘導体を前記一般式（ＶＩ）で表される糖供与体を用いて、不活性溶媒中、炭酸銀などの塩基の存在下に配糖化させることにより前記一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を製造することができる。配糖化反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、トルエン、テトラヒドロフランなどを挙げることができる。反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜１日間である。
工程４
前記一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリイソプロポキシアルミニウム等の還元剤を用いて、不活性溶媒中で還元し、必要に応じ、前記一般式（Ｖ）で表されるアルキル化剤を用いて、不活性溶媒中、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、必要に応じて触媒量のヨウ化ナトリウムの存在下にＮ−アルキル化させることにより相当する前記一般式（ＩＩａ）で表される化合物を製造することができる。還元反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。反応温度は通常−７８℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。Ｎ−アルキル化反応に用いられる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、エタノール、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。また、得られた前記一般式（ＩＩａ）で表される化合物は、常法に従いその塩に変換した後、工程５において使用することもできる。
工程５
前記一般式（ＩＩａ）で表される化合物をアルカリ加水分解等の有機合成において一般的に使用される方法に従い、糖部分等の保護基を除去した後、必要に応じ、前記一般式（Ｖ）で表されるアルキル化剤を用いて、不活性溶媒中、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、必要に応じて触媒量のヨウ化ナトリウムの存在下にＮ−アルキル化させ、更に糖部分以外に保護基を有する場合は、有機合成において一般的に使用される方法に従い、脱保護させることにより、発明Ｐの前記一般式（Ｉａ）で表される化合物を製造することができる。例えば、加水分解反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、メチルアミン、ジメチルアミンなどを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。Ｎ−アルキル化反応に用いられる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、エタノール、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
前記製造方法において出発物質として用いられる、発明Ｐの前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、例えば、以下の方法に従い製造することができる。
Figure 2009102375
式中、
Ｙはハロゲン原子、メシルオキシ基、トシルオキシ基等の脱離基であり；
ＬはＭｇＢｒ、ＭｇＣｌ、ＭｇＩ、ＺｎＩ、ＺｎＢｒ、ＺｎＣｌまたはリチウム原子であり；
Ｒ１２は-(ＣＨ２)ｎ-ＡｒＡ（式中のＡｒＡ及びｎは前記と同じ意味をもつ）、前記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、前記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、前記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、前記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、前記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、または前記置換基群（Ｂ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよい、複素環が縮合したフェニル基であり；
Ｒ０はＣ１−６アルキル基であり；
ＰＧは水酸基の保護基であり；
ＱＥ及びＴＥはどちらか一方が−Ｏ−ＰＧであり、他方がＲ１２であり；
ＱＦ及びＴＦはどちらか一方が−Ｏ−ＰＧであり、他方がハロゲン原子であり；
Ｘ２はハロゲン原子であり；
Ｒ１Ａ、ＲＡ、ＱＢおよびＴＢは前記と同じ意味をもつ。
工程Ａ
前記一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を前記一般式（ＩＸ）で表されるケト酢酸エステルと、不活性溶媒中、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下に縮合させることにより前記一般式（Ｘ）で表される化合物を製造することができる。縮合反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒などを挙げることができる。反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
工程Ｂ
前記一般式（Ｘ）で表される化合物を前記一般式（ＸＩ）で表されるヒドラジン化合物又はその水和物若しくはその塩と不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下に縮合させた後、必要に応じて常法に従い保護基を導入することにより、発明Ｐの前記一般式（ＩＩＩ）で表されるピラゾール誘導体を製造することができる。縮合反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、メタノール、エタノール、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等を挙げることができる。反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。尚、得られた前記一般式（ＩＩＩ）で表されるピラゾール誘導体は、常法に従い適宜その塩に変換した後、次工程において使用することもできる。
工程Ｃ
前記一般式（ＸＩＩ）で表されるジチオ炭酸エステル化合物を前記一般式（ＸＩＩＩ）で表されるケトン化合物と、不活性溶媒中、ナトリウムアミドなどの塩基の存在下に縮合させることにより前記一般式（ＸＩＶ）で表される化合物を製造することができる。縮合反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエンなどを挙げることができる。反応温度は通常−２０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程Ｄ
前記一般式（ＸＩＶ）で表される化合物を前記一般式（ＸＩ）で表されるヒドラジン化合物又はその水和物若しくはその塩と、不活性溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下に縮合させた後、必要に応じて保護基を導入することにより前記一般式（ＸＶ）で表されるピラゾール誘導体を製造することができる。縮合反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、アセトニトリルなどを挙げることができる。反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間使用する原料物質や溶媒反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
工程Ｅ
前記一般式（ＸＶ）で表される化合物をオキシ塩化リン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いたＶｉｌｓｍｅｉｅｒ反応等によりホルミル化することにより前記一般式（ＸＶＩ）で表されるピラゾールアルデヒド誘導体を製造することができる。ホルミル化反応に用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを挙げることができる。反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程Ｆ
前記一般式（ＸＶＩ）で表される化合物と前記一般式（ＸＶＩＩ）で表されるグリニャール試薬、Ｒｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ試薬またはリチウム試薬を、不活性溶媒中で縮合させることにより前記一般式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物を製造することができる。縮合反応に用いられる不活性溶媒としては、たとえば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、それらの混合溶媒などを挙げることができる。反応温度は通常−７８℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程Ｇ
前記一般式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物を、不活性溶媒中、塩酸等の酸の存在下または非存在下、パラジウム炭素末などのパラジウム系触媒を用いて接触還元し、前記一般式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物が硫黄原子を含む場合は、必要に応じて更にトリフルオロ酢酸及びジメチルスルフィドの水溶液中、通常０℃〜還流温度にて３０分間〜１日間酸処理することにより、発明Ｐの前記一般式（ＩＩＩ）で表されるピラゾール誘導体を製造することができる。接触還元に用いられる不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸、イソプロパノール、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。尚、得られた前記一般式（ＩＩＩ）で表されるピラゾール誘導体は常法に従い適宜その塩に変換した後、次工程において使用することもできる。
工程Ｈ
前記一般式（ＸＶ）で表される化合物を、不活性溶媒中、臭素を用いて臭素化することにより、前記一般式（ＸＩＸ）で表される臭素化化合物を製造することができる。臭素化反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は−４０℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程Ｉ
前記一般式（ＸＩＸ）で表される化合物を、ｎ−ブチルリチウムを用いて常法に従いリチオ化し、又は金属マグネシウムを用いて常法に従いグリニャール化し、更に前記一般式（ＸＸ）で表されるホルミル誘導体を用いて、不活性溶媒中、縮合させることにより、前記一般式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物を製造することができる。縮合反応に用いられる不活性溶媒としては、たとえば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、それらの混合溶媒などを挙げることができる。反応温度は通常−７８℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程Ｊ
前記一般式（ＸＸＩ）で表される化合物を、Ｒ１２−Ｂ（ＯＲ３）２（式中のＲ３は水素原子又は低級アルキル基であるか、或いはＲ３同士が結合し低級アルキレン基を形成し；Ｒ１２は前記と同じ意味をもつ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）等のパラジウム触媒や炭酸ナトリウム、フッ化セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下、テトラブチルアンモニウムブロミド等の相間移動触媒の存在下又は非存在下に縮合させることにより、前記一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物を製造することができる。縮合反応（鈴木カップリング）に用いられる不活性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、水、トルエン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は室温〜還流温度である。
工程Ｋ
前記一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物を、不活性溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤を用いて還元することにより前記一般式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物を製造することができる。用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、メタノール、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常−７８℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜１日間である。
工程Ｌ
前記一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物を、無溶媒又は不活性溶媒中、トリフルオロ酢酸及びトリフルオロホウ素ジエチルエーテル錯体等のルイス酸の存在下、トリエチルシリルハライド等の還元剤を用いて還元後、必要に応じて水酸基の保護基を常法に従い除去することにより発明Ｐの前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を製造することができる。還元反応において用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜１日間である。
工程Ｍ
前記一般式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を、Ｒ１２−Ｂ（ＯＲ３）２（式中のＲ３及びＲ１２は前記と同じ意味をもつ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）等のパラジウム触媒や炭酸ナトリウム、フッ化セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下、テトラブチルアンモニウムブロミド等の相間移動触媒の存在下又は非存在下に縮合させることにより、前記一般式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を製造することができる。縮合反応（鈴木カップリング）に用いられる不活性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、水、トルエン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は室温〜還流温度である。
工程Ｎ
前記一般式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を、不活性溶媒中、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤を用いて還元することにより、前記一般式（ＸＸＶ）で表される化合物を製造することができる。還元反応において用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常−７８℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程Ｏ
前記一般式（ＸＸＶ）で表される化合物を、スワン酸化等のジメチルスルホキシドを用いた酸化、或いは、不活性溶媒中、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム等を用いたクロム酸酸化、又は二酸化マンガン等の酸化剤を用いた酸化を行うことにより前記一般式（ＸＶＩ）で表される化合物を製造することができる。酸化反応において用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常−７８℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜１日間である。
工程Ｐ
前記一般式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を、不活性溶媒中、水素化トリイソプロポキシアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤を用いて還元することにより前記一般式（ＸＶＩ）で表される化合物を製造することができる。還元反応において用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ジエチルエーテル、塩化メチレン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常−７８℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜１日間である。
前記製造方法において出発物質として用いられる、前記一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物は、例えば、以下の方法に従い製造することができる。
Figure 2009102375
 式中、
Ｘ３は塩素原子等のハロゲン原子であり；
Ｌ、Ｒ０、Ｒ１Ａ、ＲＡ、ＱＥおよびＴＥは前記と同じ意味をもつ。
工程Ｑ
前記一般式（ＸＸＶＩ）で表される化合物をアルカリ加水分解等の有機合成において一般的に使用される方法に従い処理することにより、前記一般式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物を製造することができる。加水分解反応において用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程Ｒ
前記一般式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物を、無溶媒又は不活性溶媒中、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、三臭化リン、フルオロ硫酸等の酸ハロゲン化試薬を用いてハロゲン化することにより前記一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物を製造することができる。ハロゲン化反応において用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、塩化メチレン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常−７８℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜１日間である。
工程Ｓ
前記一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物と前記一般式（ＸＶＩＩ）で表されるグリニャール試薬、Ｒｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ試薬またはリチウム試薬を、不活性溶媒中で縮合させることにより前記一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物を製造することができる。縮合反応に用いられる不活性溶媒としては、たとえば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、それらの混合溶媒などを挙げることができる。反応温度は通常−７８℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
前記製造方法において出発物質として用いられる、前記一般式（ＸＸＩ）で表される化合物は、例えば、以下の方法に従い製造することができる。
Figure 2009102375
 式中、Ｌ、Ｒ０、Ｒ１Ａ、ＲＡ、ＱＦ、ＴＦおよびＸ３は前記と同じ意味をもつ。
工程Ｔ
前記一般式（ＸＸＩＸ）で表される化合物を、不活性溶媒中、水素化トリイソプロポキシアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤を用いて還元することにより前記一般式（ＸＸＸ）で表される化合物を製造することができる。還元反応において用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ジエチルエーテル、塩化メチレン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常−７８℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜１日間である。
工程Ｕ
前記一般式（ＸＸＩＸ）で表される化合物をアルカリ加水分解等の有機合成において一般的に使用される方法に従い処理することにより、前記一般式（ＸＸＸＩ）で表される化合物を製造することができる。加水分解反応において用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化カリウムなどを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程Ｖ
前記一般式（ＸＸＸＩ）で表される化合物を、不活性溶媒中、水素化リチウムアルミニウム、ボラン−ジメチルスルフィド複合体、ボラン−テトラヒドロフラン複合体等の還元剤を用いて還元することにより前記一般式（ＸＸＸＩＩ）で表される化合物を製造することができる。還元反応において用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常−７８℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜１日間である。
工程Ｗ
前記一般式（ＸＸＩＸ）で表される化合物を、不活性溶媒中、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤を用いて還元することにより、前記一般式（ＸＸＸＩＩ）で表される化合物を製造することができる。還元反応において用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常−７８℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程Ｘ
前記一般式（ＸＸＸＩＩ）で表される化合物を、スワン酸化等のジメチルスルホキシドを用いた酸化、或いは、不活性溶媒中、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム等を用いたクロム酸酸化、又は二酸化マンガン等の酸化剤を用いた酸化を行うことにより前記一般式（ＸＸＸ）で表される化合物を製造することができる。上記酸化反応において用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常−７８℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜１日間である。
工程Ｙ
前記一般式（ＸＸＸ）で表される化合物と前記一般式（ＸＶＩＩ）で表されるグリニャール試薬、Ｒｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ試薬またはリチウム試薬を、不活性溶媒中で縮合させることにより前記一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物を製造することができる。縮合反応に用いられる不活性溶媒としては、たとえば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、それらの混合溶媒などを挙げることができる。反応温度は通常−７８℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程Ｚ
前記一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物を、スワン酸化等のジメチルスルホキシドを用いた酸化、或いは、不活性溶媒中、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム等を用いたクロム酸酸化、又は二酸化マンガン等の酸化剤を用いた酸化を行うことにより前記一般式（ＸＸＩ）で表される化合物を製造することができる。上記酸化反応において用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常−７８℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜１日間である。
工程α
前記一般式（ＸＸＸＩ）で表される化合物を、無溶媒又は不活性溶媒中、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、三臭化リン、フルオロ硫酸等の酸ハロゲン化試薬を用いてハロゲン化することにより前記一般式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物を製造することができる。ハロゲン化反応において用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、塩化メチレン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常−７８℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜１日間である。
工程β
前記一般式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物と前記一般式（ＸＶＩＩ）で表されるグリニャール試薬、Ｒｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ試薬またはリチウム試薬を、不活性溶媒中で縮合させることにより前記一般式（ＸＸＩ）で表される化合物を製造することができる。縮合反応に用いられる不活性溶媒としては、たとえば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、それらの混合溶媒などを挙げることができる。反応温度は通常−７８℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
前記製造方法において出発物質として用いられる、前記一般式（ＸＸＩＸ）で表される化合物（前記一般式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を含む）は、例えば、以下の方法に従い製造することができる。
Figure 2009102375
 式中、
ＱＧ及びＴＧはどちらか一方が水酸基であり、他方が水素原子であり；
ＱＨ及びＴＨはどちらか一方が水酸基であり、他方がハロゲン原子であり；
ＱＩ及びＴＩはどちらか一方が−Ｏ−ＰＧであり、他方が水素原子であり；
ＰＧ、Ｒ０、Ｒ１Ａ、ＱＦおよびＴＦは前記と同じ意味をもつ。
工程γ
前記一般式（ＸＸＸＶ）で表される化合物を前記一般式（ＸＩ）で表されるヒドラジン化合物又はその水和物若しくはその塩と不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下に縮合させることにより前記一般式（ＸＸＸＶＩ）で表されるピラゾール誘導体を製造することができる。縮合反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、炭酸ナトリウム、ナトリウムエトキシド等を挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
工程δ
前記一般式（ＸＸＸＶＩ）で表される化合物を、不活性溶媒中、スルフリルクロリド、Ｎ−クロロこはく酸イミド、Ｎ−ブロモこはく酸イミド等のハロゲン化試薬を用いてハロゲン化することにより前記一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物を製造することができる。ハロゲン化反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
工程ε
前記一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下に、ベンジルブロミド、クロロメチルメチルエーテル等の水酸基の保護化試薬を用いて水酸基に保護基を導入することにより前記一般式（ＸＸＩＸ）で表される化合物を製造することができる。導入反応において用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、炭酸ナトリウム、ナトリウムエトキシド、トリエチルアミン、イミダゾールなどを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
工程ζ
前記一般式（ＸＸＸＶＩ）で表される化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下に、ベンジルブロミド、クロロメチルメチルエーテル等の水酸基の保護化試薬を用いて水酸基に保護基を導入することにより前記一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物を製造することができる。導入反応において用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、炭酸ナトリウム、ナトリウムエトキシド、トリエチルアミン、イミダゾールなどを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
工程η
前記一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物を、不活性溶媒中、ｎ−ブチルリチウム等の塩基で処理後、臭素、ヨウ素等のハロゲン化試薬を用いてハロゲン化することにより前記一般式（ＸＸＩＸ）で表される化合物を製造することができる。ハロゲン化反応において用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常−７８℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
尚、発明Ｐの前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の内、ＴＢが水酸基である化合物には、以下に示す互変異性体が存在し、反応の相違により状態が変化するが、発明Ｐにおいては何れの化合物も含まれる。
また、発明Ｐの前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の内、ＱＢが水酸基である化合物には、以下に示す互変異性体が存在し、反応の相違により状態が変化するが、発明Ｐにおいては何れの化合物も含まれる。
Figure 2009102375
 更に、発明Ｐの前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の内、Ｒ１Ａが水素原子である化合物には、以下に示す互変異性体が存在し、反応の相違により状態が変化するが、発明Ｐにおいては何れの化合物も含まれる。
Figure 2009102375
 前記製造方法において得られる発明Ｐの前記一般式（Ｉ）又は（Ｉ’）で表される化合物は、慣用の分離手段である分別再結晶法、クロマトグラフィーを用いた精製法、溶媒抽出法、固相抽出法等により単離精製することができる。
発明Ｐの前記一般式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体は、常法により、その薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩等の無機塩基との塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−アミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アルギニン、リジン等の有機塩基との付加塩を挙げることができる。
発明Ｐの前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグには、水やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
発明Ｐの前記一般式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体およびそのプロドラッグのうち、不飽和結合を有する化合物には、２つの幾何異性体が存在するが、本発明においてはシス（Ｚ）体の化合物またはトランス（Ｅ）体の化合物のいずれの化合物を使用してもよい。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体およびそのプロドラッグのうち、グルコピラノシルオキシ、マンノピラノシルオキシ及び２−デオキシグルコピラノシルオキシの糖部分を除き不斉炭素原子を有する化合物には、Ｒ配置の化合物とＳ配置の化合物の２種類の光学異性体が存在するが、発明Ｐにおいてはいずれの光学異性体を使用してもよく、それらの光学異性体の混合物であっても構わない。また、回転障害を有する化合物においては、２種類の回転異性体が存在するが、発明Ｐにおいてはいずれの回転異性体を使用してもよく、それらの回転異性体の混合物であっても構わない。
発明Ｐの前記一般式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグは、対応するハロゲン化物等のプロドラッグ化試薬を用いて、常法により、前記一般式（Ｉ）で表される化合物における水酸基（グルコピラノシルオキシ、マンノピラノシルオキシ及び２−デオキシグルコピラノシルオキシの糖部分の水酸基、場合によりＲ、Ｒ１、ＱやＴに存在する水酸基）、環状アミノ基（Ｒ１が水素原子の場合）、Ｃ１−６アルキル基でモノ置換されていてもよいアミノ基（Ｒ、Ｒ１、ＱやＴがアミノ基又はＣ１−６アルキル基でモノ置換されたアミノ基を有する置換基である場合）、チオール基およびスルホンアミド基から選択される１以上の任意の基に、常法に従い適宜プロドラッグを構成する基を導入した後、所望に応じ、適宜常法に従い単離精製することにより製造することができる。水酸基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、Ｃ２−２０アシル基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ２−７アシル）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ２−７アシル）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）基、ベンゾイル基、（Ｃ２−７アシルオキシ）メチル基、１−（Ｃ２−７アシルオキシ）エチル基、（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）オキシメチル基、１−〔（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）オキシ〕エチル基、（Ｃ３−７シクロアルキル）オキシカルボニルオキシメチル基、１−〔（Ｃ３−７シクロアルキル）オキシカルボニルオキシ〕エチル基、各種アミノ酸、リン酸誘導体又はケイ皮酸誘導体と縮合したエステル基等を挙げることができる。
アミノ基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、Ｃ２−７アシル基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ２−７アシル）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ２−７アシル）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）基、ベンゾイル基、（Ｃ２−７アシルオキシ）メチル基、１−（Ｃ２−７アシルオキシ）エチル基、（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）オキシメチル基、１−〔（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）オキシ〕エチル基、（Ｃ３−７シクロアルキル）オキシカルボニルオキシメチル基、１−〔（Ｃ３−７シクロアルキル）オキシカルボニルオキシ〕エチル基、各種アミノ酸と縮合したアミド基等を挙げることができる。環状アミノ基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、Ｃ２−７アシル基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ２−７アシル）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ２−７アシル）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）基、（Ｃ２−７アシルオキシ）メチル基、１−（Ｃ２−７アシルオキシ）エチル基、（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）オキシメチル基、１−〔（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）オキシ〕エチル基、（Ｃ３−７シクロアルキル）オキシカルボニルオキシメチル基、１−〔（Ｃ３−７シクロアルキル）オキシカルボニルオキシ〕エチル基、ベンゾイル基等を挙げることができる。
チオール基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、Ｃ２−２０アシル基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ２−７アシル）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ２−７アシル）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）基、ベンゾイル基、（Ｃ２−７アシルオキシ）メチル基、１−（Ｃ２−７アシルオキシ）エチル基、（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）オキシメチル基、１−〔（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）オキシ〕エチル基、（Ｃ３−７シクロアルキル）オキシカルボニルオキシメチル基、１−〔（Ｃ３−７シクロアルキル）オキシカルボニルオキシ〕エチル基、各種アミノ酸、リン酸誘導体又はケイ皮酸誘導体と縮合したエステル基等を挙げることができる。スルホンアミド基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、（Ｃ２−７アシルオキシ）メチル基、１−（Ｃ２−７アシルオキシ）エチル基、（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）オキシメチル基、１−〔（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）オキシ〕エチル基、（Ｃ３−７シクロアルキル）オキシカルボニルオキシメチル基、１−〔（Ｃ３−７シクロアルキル）オキシカルボニルオキシ〕エチル基等を挙げることができる。Ｃ２−７アシル基とは、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基等の炭素数２〜７の直鎖状または枝分かれ状のアシル基をいい、Ｃ２−２０アシル基とは、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基等の炭素数２〜２０の直鎖状または枝分かれ状のアシル基をいう。
Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ２−７アシル）基とは、前記Ｃ１−６アルコキシ基で置換された上記Ｃ２−７アシル基をいい、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数２〜７の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシカルボニル基、及びシクロプロピルオキシカルボニル基、シクロブチルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基等の３〜６員環のシクロアルキル基を有する環状のアルコキシカルボニル基をいい、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ２−７アシル）基とは、上記Ｃ２−７アルコキシカルボニル基で置換された上記Ｃ２−７アシル基をいい、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）基とは、前記Ｃ１−６アルコキシ基で置換された上記Ｃ２−７アルコキシカルボニル基をいい、（Ｃ２−７アシルオキシ）メチル基とは、上記Ｃ２−７アシル基でＯ−置換されたヒドロキシメチル基をいい、１−（Ｃ２−７アシルオキシ）エチル基とは、上記Ｃ２−７アシル基でＯ−置換された１−ヒドロキシエチル基をいい、（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）オキシメチル基とは、上記Ｃ２−７アルコキシカルボニル基でＯ−置換されたヒドロキシメチル基をいい、１−〔（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）オキシ〕エチル基とは、上記Ｃ２−７アルコキシカルボニル基でＯ−置換された１−ヒドロキシエチル基をいう。また、（Ｃ３−７シクロアルキル）オキシカルボニル基とは、前記Ｃ３−７シクロアルキル基を有するエステル基をいい、（Ｃ３−７シクロアルキル）オキシカルボニルオキシメチル基とは、上記（Ｃ３−７シクロアルキル）オキシカルボニル基でＯ−置換されたヒドロキシメチル基をいい、１−〔（Ｃ３−７シクロアルキル）オキシカルボニルオキシ〕エチル基とは、上記（Ｃ３−７シクロアルキル）オキシカルボニル基でＯ−置換された１−ヒドロキシエチル基をいう。更には、プロドラッグを構成する基として、グルコピラノシル基、ガラクトピラノシル基等の糖残基を挙げることができ、例えば、グルコピラノシルオキシ基等の糖部分の４位又は６位の水酸基に導入するのが好ましい。
発明Ｐの前記一般式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体は、例えば、下記ヒト１，５−アンヒドログルシトール／フルクトース／マンノース輸送担体阻害作用確認試験において、強力なヒト１，５−アンヒドログルシトール／フルクトース／マンノース輸送担体阻害作用を示した。このように、発明Ｐの前記一般式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体は、腎臓や小腸において多く分布する１，５−アンヒドログルシトール／フルクトース／マンノース輸送担体に対して優れた阻害作用を発現し、腎臓におけるグルコース、マンノース及びフルクトースの再吸収又は細胞内取り込みを顕著に抑制し、或いは小腸からこれらの糖吸収を阻害して血糖値の上昇を顕著に抑制することができる。それ故、発明Ｐの前記一般式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体、その薬理学的に許容される塩及びそれらのプロドラッグは、腎臓や小腸における１，５−アンヒドログルシトール／フルクトース／マンノース輸送担体活性に関連する、例えば、糖尿病性合併症（例えば、網膜症、神経障害、腎症、潰瘍、大血管症）、糖尿病、耐糖能異常、肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風等のグルコース、フルクトース及びマンノースから選択される少なくとも一つの糖質の過剰取り込みに起因する疾患或いは高血糖症に起因する疾患の予防、進展阻止または治療薬として有用であり、特には、糖尿病性腎症等の糖尿病性合併症の予防又は進展阻止に極めて有用である。
また、発明Ｐの化合物は、１，５−アンヒドログルシトール／フルクトース／マンノース輸送担体阻害薬以外の少なくとも１種の薬剤と適宜組み合わせて使用することもできる。発明Ｐの化合物と組み合わせて使用できる薬剤としては、例えば、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール（Ｄ−ｃｈｉｒｏｉｎｏｓｉｔｏｌ）、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物（ａｄｖａｎｃｅｄ ｇｌｙｃａｔｉｏｎ ｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓ）生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ（Ｎ−ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ−α−ｌｉｎｋｅｄ−ａｃｉｄ−ｄｉｐｅｐｔｉｄａｓｅ）阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）類縁体（例えば、ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＰＤＧＦ−ＡＢ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル（ｂｉｍｏｃｌｏｍｏｌ）、スロデキシド（ｓｕｌｏｄｅｘｉｄｅ）、Ｙ−１２８、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬、尿アルカリ化薬等を挙げることができる。
発明Ｐの化合物と上記の薬剤を１種類又はそれ以上組合わせて使用する場合、発明Ｐは、単一の製剤としての同時投与、別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による同時投与、及び別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による間隔をずらした投与のいずれの投与形態を含み、発明Ｐの化合物と上記の薬剤を組合わせてなる医薬とは、上記の如く単一製剤としての投与形態や別個の製剤を組み合わせた投与形態を含む。
発明Ｐの化合物は、１種類又はそれ以上の上記薬剤と適宜組合わせて使用することにより、上記疾患の予防又は治療上相加効果以上の有利な効果を得ることができる。または、同様に、単独に使用する場合に比較してその使用量を減少させたり、或いは併用する１，５−アンヒドログルシトール／フルクトース／マンノース輸送担体阻害薬以外の薬剤の副作用を回避又は軽減させることができる。
組合わせて使用される薬剤の具体的な化合物や処置すべき好適な疾患について下記の通り例示するが、発明Ｐの内容はこれらに限定されるものではなく、具体的な化合物においてはそのフリー体、及びその又は他の薬理学的に許容される塩を含む。
インスリン感受性増強薬としては、トログリタゾン、塩酸ピオグリタゾン、マレイン酸ロシグリタゾン、ダルグリタゾンナトリウム、ＧＩ−２６２５７０、イサグリタゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＬＧ−１００６４１、ＮＣ−２１００、Ｔ−１７４、ＤＲＦ−２１８９、ＣＬＸ−０９２１、ＣＳ−０１１、ＧＷ−１９２９、シグリタゾン、エングリタゾンナトリウム、ＮＩＰ−２２１等のペルオキシソーム増殖薬活性化受容体γアゴニスト、ＧＷ−９５７８、ＢＭ−１７０７４４等のペルオキシソーム増殖薬活性化受容体αアゴニスト、ＧＷ−４０９５４４、ＫＲＰ−２９７、ＮＮ−６２２、ＣＬＸ−０９４０、ＬＲ−９０、ＳＢ−２１９９９４、ＤＲＦ−４１５８、ＤＲＦ−ＭＤＸ８等のペルオキシソーム増殖薬活性化受容体α／γアゴニスト、ＡＬＲＴ−２６８、ＡＧＮ−４２０４、ＭＸ−６０５４、ＡＧＮ−１９４２０４、ＬＧ−１００７５４、ベクサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）等のレチノイドＸ受容体アゴニスト、及びレグリキサン、ＯＮＯ−５８１６、ＭＢＸ−１０２、ＣＲＥ−１６２５、ＦＫ−６１４、ＣＬＸ−０９０１、ＣＲＥ−１６３３、ＮＮ−２３４４、ＢＭ−１３１２５、ＢＭ−５０１０５０、ＨＱＬ−９７５、ＣＬＸ−０９００、ＭＢＸ−６６８、ＭＢＸ−６７５、Ｓ−１５２６１、ＧＷ−５４４、ＡＺ−２４２、ＬＹ−５１０９２９、ＡＲ−Ｈ０４９０２０、ＧＷ−５０１５１６等のその他のインスリン感受性増強薬が挙げられる。インスリン感受性増強薬は、特には糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症の処置に好ましく、また抹消におけるインスリン刺激伝達機構の異常を改善することにより、血中グルコースの組織への取り込みを亢進し血糖値を低下させることから、糖尿病、耐糖能異常、高インスリン血症の処置に更に好ましい。
糖吸収阻害薬としては、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、ＣＫＤ−７１１、エミグリテート、ＭＤＬ−２５，６３７、カミグリボース、ＭＤＬ−７３，９４５等のα−グルコシダーゼ阻害薬、ＡＺＭ−１２７等のα−アミラーゼ阻害薬、ＳＧＬＴ１活性阻害薬等が挙げられる。糖吸収阻害剤は、特には糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症の処置に好ましく、また食物中に含まれる炭水化物の消化管における酵素消化を阻害し、体内へのグルコースの吸収を遅延または阻害することから、耐糖能異常の処置に更に好ましい。
ビグアナイド薬としては、フェンホルミン、塩酸ブホルミン、塩酸メトホルミン等が挙げられる。ビグアナイド剤は、特には糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、高インスリン血症の処置に好ましく、また肝臓における糖新生抑制作用や組織での嫌気的解糖促進作用あるいは抹消におけるインスリン抵抗性改善作用などにより、血糖値を低下させることから、糖尿病、耐糖能異常、高インスリン血症の処置に更に好ましい。
インスリン分泌促進薬としては、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリブリド（グリベンクラミド）、グリクラジド、１−ブチル−３−メタニリルウレア、カルブタミド、グリボルヌリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジンナトリウム、グリピナミド、フェンブタミド、トルシクラミド、グリメピリド、ナテグリニド、ミチグリニドカルシウム水和物、レパグリニド等が挙げられる。インスリン分泌促進薬は、特には糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症の処置に好ましく、また膵臓β細胞に作用しインスリン分泌を増加させることにより血糖値を低下させることから、糖尿病、耐糖能異常の処置に更に好ましい。
ＳＧＬＴ２活性阻害薬としては、Ｔ−１０９５を始め、特開平１０−２３７０８９号公報、特開２００１−２８８１７８号公報、ＷＯ０１／１６１４７公報、ＷＯ０１／２７１２８公報、ＷＯ０１／６８６６０公報、ＷＯ０１／７４８３４公報、ＷＯ０１／７４８３５公報、ＷＯ０２／２８８７２公報、ＷＯ０２／３６６０２公報、ＷＯ０２／４４１９２公報、ＷＯ０２／０５３５７３公報、ＷＯ０２／０６４６０６公報、ＷＯ０２／０６８４３９公報、ＷＯ０２／０６８４４０公報等記載の化合物等が挙げられる。ＳＧＬＴ２活性阻害薬は、特には糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症の処置に好ましく、また腎臓の尿細管におけるグルコースの再吸収を抑制することにより血糖値を低下させることから、糖尿病、耐糖能異常、肥満症、高インスリン血症の処置に更に好ましい。
インスリン又はインスリン類縁体としては、ヒトインスリン、動物由来のインスリン、ヒト又は動物由来のインスリン類縁体が挙げられる。これらの薬剤は、特には糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症の処置に好ましく、糖尿病、耐糖能異常の処置に更に好ましい。
グルカゴン受容体アンタゴニストとしては、ＢＡＹ−２７−９９５５、ＮＮＣ−９２−１６８７等が挙げられ、インスリン受容体キナーゼ刺激薬としては、ＴＥＲ−１７４１１、Ｌ−７８３２８１、ＫＲＸ−６１３等が挙げられ、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬としては、ＵＣＬ−１３９７等が挙げられ、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬としては、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ、ＴＳＬ−２２５、Ｐ−３２／９８等が挙げられ、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬としては、ＰＴＰ−１１２、ＯＣ−８６８３９、ＰＮＵ−１７７４９６等が挙げられ、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬としては、ＮＮ−４２０１、ＣＰ−３６８２９６等が挙げられ、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬としては、Ｒ−１３２９１７等が挙げられ、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬としては、ＡＺＤ−７５４５等が挙げられ、肝糖新生阻害薬としては、ＦＲ−２２５６５９等が挙げられ、グルカゴン様ペプチド−１類縁体としては、エキセンジン−４（ｅｘｅｎｄｉｎ−４）、ＣＪＣ−１１３１等が挙げられ、グルカゴン様ペプチド−１アゴニストとしては、ＡＺＭ−１３４、ＬＹ−３１５９０２が挙げられ、アミリン、アミリン類縁体またはアミリンアゴニストとしては、酢酸プラムリンチド等が挙げられる。これらの薬剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬及びグルカゴン様ペプチド−１は、特には糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、高インスリン血症の処置に好ましく、糖尿病、耐糖能異常の処置に更に好ましい。
アルドース還元酵素阻害薬としては、ガモレン酸アスコルビル、トルレスタット、エパルレスタット、ＡＤＮ−１３８、ＢＡＬ−ＡＲＩ８、ＺＤ−５５２２、ＡＤＮ−３１１、ＧＰ−１４４７、ＩＤＤ−５９８、フィダレスタット、ソルビニール、ポナルレスタット（ｐｏｎａｌｒｅｓｔａｔ）、リサレスタット（ｒｉｓａｒｅｓｔａｔ）、ゼナレスタット（ｚｅｎａｒｅｓｔａｔ）、ミナルレスタット（ｍｉｎａｌｒｅｓｔａｔ）、メトソルビニール、ＡＬ−１５６７、イミレスタット（ｉｍｉｒｅｓｔａｔ）、Ｍ−１６２０９、ＴＡＴ、ＡＤ−５４６７、ゾポルレスタット、ＡＳ−３２０１、ＮＺ−３１４、ＳＧ−２１０、ＪＴＴ−８１１、リンドルレスタット（ｌｉｎｄｏｌｒｅｓｔａｔ）が挙げられる。アルドース還元酵素阻害薬は、糖尿病性合併症組織において認められる持続的高血糖状態におけるポリオール代謝経路の亢進により過剰に蓄積される細胞内ソルビトールをアルドース還元酵素を阻害することにより低下させることから、特には糖尿病性合併症の処理に好ましい。
終末糖化産物生成阻害薬としては、ピリドキサミン、ＯＰＢ−９１９５、ＡＬＴ−９４６、ＡＬＴ−７１１、塩酸ピマゲジン等が挙げられる。終末糖化産物生成阻害薬は、糖尿病状態における持続的高血糖により亢進される終末糖化産物生成を阻害することにより細胞障害を軽減させるため、特には糖尿病性合併症の処置に好ましい。
プロテインキナーゼＣ阻害薬としては、ＬＹ−３３３５３１、ミドスタウリン等が挙げられる。プロテインキナーゼＣ阻害薬は、糖尿病状態における持続的高血糖により認められるプロテインキナーゼＣ活性の亢進を抑制するため、特には糖尿病性合併症の処置に好ましい。
γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニストとしては、トピラマート等が挙げられ、ナトリウムチャンネルアンタゴニストとしては、塩酸メキシレチン、オクスカルバゼピン等が挙げられ、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬としては、デクスリポタム（ｄｅｘｌｉｐｏｔａｍ）等が挙げられ、脂質過酸化酵素阻害薬としては、メシル酸チリラザド等が挙げられ、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬としては、ＧＰＩ−５６９３等が挙げられ、カルニチン誘導体としては、カルニチン、塩酸レバセカルニン、塩化レボカルニチン、レボカルニチン、ＳＴ−２６１等が挙げられる。これらの薬剤、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド及びＹ−１２８は、特には糖尿病性合併症の処置に好ましい。
ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬としては、セリバスタチンナトリウム、プラバスタチンナトリウム、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン、フルバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム水和物、ＳＣ−４５３５５、ＳＱ−３３６００、ＣＰ−８３１０１、ＢＢ−４７６、Ｌ−６６９２６２、Ｓ−２４６８、ＤＭＰ−５６５、Ｕ−２０６８５、ＢＡＹ−ｘ−２６７８、ＢＡＹ−１０−２９８７、ピタバスタチンカルシウム、ロスバスタチンカルシウム、コレストロン（ｃｏｌｅｓｔｏｌｏｎｅ）、ダルバスタチン（ｄａｌｖａｓｔａｔｉｎ）、アシテメート、メバスタチン、クリルバスタチン（ｃｒｉｌｖａｓｔａｔｉｎ）、ＢＭＳ−１８０４３１、ＢＭＹ−２１９５０、グレンバスタチン、カルバスタチン、ＢＭＹ−２２０８９、ベルバスタチン（ｂｅｒｖａｓｔａｔｉｎ）等が挙げられる。ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬は、特には高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症の処置に好ましく、またヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素を阻害することにより血中コレステロールを低下させることから、高脂質血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症の処置に更に好ましい。
フィブラート系化合物としては、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブラートアルミニウム、クロフィブリン酸、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、テオフィブラート、ＡＨＬ−１５７等が挙げられる。フィブラート系化合物は、特には高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症の処置に好ましく、また肝臓におけるリポ蛋白リパーゼの活性化や脂肪酸酸化亢進により血中トリグリセリドを低下させることから、高脂質血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症の処置に更に好ましい。
β３−アドレナリン受容体アゴニストとしては、ＢＲＬ−２８４１０、ＳＲ−５８６１１Ａ、ＩＣＩ−１９８１５７、ＺＤ−２０７９、ＢＭＳ−１９４４４９、ＢＲＬ−３７３４４、ＣＰ−３３１６７９、ＣＰ−１１４２７１、Ｌ−７５０３５５、ＢＭＳ−１８７４１３、ＳＲ−５９０６２Ａ、ＢＭＳ−２１０２８５、ＬＹ−３７７６０４、ＳＷＲ−０３４２ＳＡ、ＡＺ−４０１４０、ＳＢ−２２６５５２、Ｄ−７１１４、ＢＲＬ−３５１３５、ＦＲ−１４９１７５、ＢＲＬ−２６８３０Ａ、ＣＬ−３１６２４３、ＡＪ−９６７７、ＧＷ−４２７３５３、Ｎ−５９８４、ＧＷ−２６９６、ＹＭ１７８等が挙げられる。β３−アドレナリン受容体アゴニストは、特には肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常の処置に好ましく、また脂肪におけるβ３−アドレナリン受容体を刺激し脂肪酸酸化の亢進によりエネルギーを消費させることから、肥満症、高インスリン血症の処置に更に好ましい。
アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬としては、ＮＴＥ−１２２、ＭＣＣ−１４７、ＰＤ−１３２３０１−２、ＤＵＰ−１２９、Ｕ−７３４８２、Ｕ−７６８０７、ＲＰ−７０６７６、Ｐ−０６１３９、ＣＰ−１１３８１８、ＲＰ−７３１６３、ＦＲ−１２９１６９、ＦＹ−０３８、ＥＡＢ−３０９、ＫＹ−４５５、ＬＳ−３１１５、ＦＲ−１４５２３７、Ｔ−２５９１、Ｊ−１０４１２７、Ｒ−７５５、ＦＣＥ−２８６５４、ＹＩＣ−Ｃ８−４３４、アバシミブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、ＣＩ−９７６、ＲＰ−６４４７７、Ｆ−１３９４、エルダシミブ（ｅｌｄａｃｉｍｉｂｅ）、ＣＳ−５０５、ＣＬ−２８３５４６、ＹＭ−１７Ｅ、レシミビデ（ｌｅｃｉｍｉｂｉｄｅ）、４４７Ｃ８８、ＹＭ−７５０、Ｅ−５３２４、ＫＷ−３０３３、ＨＬ−００４、エフルシミブ（ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ）等が挙げられる。アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬は、特には高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常の処置に好ましく、またアシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素を阻害することにより血中コレステロールを低下させることから、高脂質血症、高コレステロール血症の処置に更に好ましい。
甲状腺ホルモン受容体アゴニストとしては、リオチロニンナトリウム、レボチロキシンナトリウム、ＫＢ−２６１１等が挙げられ、コレステロール吸収阻害薬としては、エゼチミブ、ＳＣＨ−４８４６１等が挙げられ、リパーゼ阻害薬としては、オルリスタット、ＡＴＬ−９６２、ＡＺＭ−１３１、ＲＥＤ−１０３００４等が挙げられ、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬としては、エトモキシル等が挙げられ、スクアレン合成酵素阻害薬としては、ＳＤＺ−２６８−１９８、ＢＭＳ−１８８４９４、Ａ−８７０４９、ＲＰＲ−１０１８２１、ＺＤ−９７２０、ＲＰＲ−１０７３９３、ＥＲ−２７８５６等が挙げられ、ニコチン酸誘導体としては、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコモール、ニセリトロール、アシピモクス、ニコランジル等が挙げられ、胆汁酸吸着薬としては、コレスチラミン、コレスチラン、塩酸コレセベラム、ＧＴ−１０２−２７９等が挙げられ、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬としては、２６４Ｗ９４、Ｓ−８９２１、ＳＤ−５６１３等が挙げられ、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬としては、ＰＮＵ−１０７３６８Ｅ、ＳＣ−７９５、ＪＴＴ−７０５、ＣＰ−５２９４１４等が挙げられる。これらの薬剤、プロブコール、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬及び低比重リポ蛋白受容体増強薬は、特には高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常の処置に好ましい。
食欲抑制薬としては、モノアミン再吸収阻害薬、セロトニン再吸収阻害薬、セロトニン放出刺激薬、セロトニンアゴニスト（特に５ＨＴ２Ｃ−アゴニスト）、ノルアドレナリン再吸収阻害薬、ノルアドレナリン放出刺激薬、α１−アドレナリン受容体アゴニスト、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、Ｈ３−ヒスタミンアンタゴニスト、Ｌ−ヒスチジン、レプチン、レプチン類縁体、レプチン受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト（特にＭＣ３−Ｒアゴニスト、ＭＣ４−Ｒアゴニスト）、α−メラニン細胞刺激ホルモン、コカイン−アンドアンフェタミン−レギュレーテドトランスクリプト、マホガニータンパク、エンテロスタチンアゴニスト、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、ボンベシン、コレシストキニンアゴニスト（特にＣＣＫ−Ａアゴニスト）、コルチコトロピン放出ホルモン、コルチコトロピン放出ホルモン類縁体、コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト、ウロコルチン、ソマトスタチン、ソマトスタチン類縁体、ソマトスタチン受容体アゴニスト、下垂体アデニレートシクラーゼ活性化ペプチド、脳由来神経成長因子、シリアリーニュートロピックファクター、サイロトロピン放出ホルモン、ニューロテンシン、ソーバジン、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、オピオイドペプチドアンタゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、メラニン−コンセントレイティングホルモン受容体アンタゴニスト、アグーチ関連蛋白阻害薬、オレキシン受容体アンタゴニスト等が挙げられる。具体的には、モノアミン再吸収阻害薬としては、マジンドール等が挙げられ、セロトニン再吸収阻害薬としては、塩酸デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、塩酸シブトラミン、マレイン酸フルボキサミン、塩酸セルトラリン等が挙げられ、セロトニンアゴニストとしては、イノトリプタン、（＋）ノルフェンフルラミン等が挙げられ、ノルアドレナリン再吸収阻害薬としては、ブプロピオン、ＧＷ−３２０６５９等が挙げられ、ノルアドレナリン放出刺激薬としては、ロリプラム、ＹＭ−９９２等が挙げられ、β２−アドレナリン受容体アゴニストとしては、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、フェンテルミン、ベンズフェタミン、メタアンフェタミン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、ジエチルプロピオン、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等が挙げられ、ドーパミンアゴニストとしては、ＥＲ−２３０、ドプレキシン、メシル酸ブロモクリプチンが挙げられ、カンナビノイド受容体アンタゴニストとしては、リモナバント等が挙げられ、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニストとしては、トピラマート等が挙げられ、Ｈ３−ヒスタミンアンタゴニストとしてはＧＴ−２３９４等が挙げられ、レプチン、レプチン類縁体またはレプチン受容体アゴニストとしては、ＬＹ−３５５１０１等が挙げられ、コレシストキニンアゴニスト（特にＣＣＫ−Ａアゴニスト）としては、ＳＲ−１４６１３１、ＳＳＲ−１２５１８０、ＢＰ−３．２００、Ａ−７１６２３、ＦＰＬ−１５８４９、ＧＩ−２４８５７３、ＧＷ−７１７８、ＧＩ−１８１７７１、ＧＷ−７８５４、Ａ−７１３７８等が挙げられ、ニューロペプチドＹアンタゴニストとしては、ＳＲ−１２０８１９−Ａ、ＰＤ−１６０１７０、ＮＧＤ−９５−１、ＢＩＢＰ−３２２６、１２２９−Ｕ−９１、ＣＧＰ−７１６８３、ＢＩＢＯ−３３０４、ＣＰ−６７１９０６−０１、Ｊ−１１５８１４等が挙げられる。食欲抑制薬は、特には糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風の処置に好ましく、また中枢の食欲調節系における脳内モノアミンや生理活性ペプチドの作用を促進あるいは阻害することによって食欲を抑制し、摂取エネルギーを減少させることから、肥満症の処置に更に好ましい。
アンジオテンシン変換酵素阻害薬としては、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル、ラミプリル、リシノプリル、塩酸イミダプリル、塩酸ベナゼプリル、セロナプリル一水和物、シラザプリル、フォシノプリルナトリウム、ペリンドプリルエルブミン、モベルチプリルカルシウム、塩酸キナプリル、塩酸スピラプリル、塩酸テモカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリルカルシウム、塩酸モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、レンチアプリル等が挙げられる。アンジオテンシン変換酵素阻害薬は、特には糖尿病性合併症、高血圧の処置に好ましい。
中性エンドペプチダーゼ阻害薬としては、オマパトリラート、ＭＤＬ−１００２４０、ファシドトリル（ｆａｓｉｄｏｔｒｉｌ）、サムパトリラート、ＧＷ−６６０５１１Ｘ、ミキサンプリル（ｍｉｘａｎｐｒｉｌ）、ＳＡ−７０６０、Ｅ−４０３０、ＳＬＶ−３０６、エカドトリル等が挙げられる。中性エンドペプチダーゼ阻害薬は、特には糖尿病性合併症、高血圧の処置に好ましい。
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬としては、カンデサルタンシレキセチル、カンデサルタンシレキセチル／ヒドロクロロチアジド、ロサルタンカリウム、メシル酸エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、ＥＸＰ−３１７４、Ｌ−１５８８０９、ＥＸＰ−３３１２、オルメサルタン、タソサルタン、ＫＴ−３−６７１、ＧＡ−０１１３、ＲＵ−６４２７６、ＥＭＤ−９０４２３、ＢＲ−９７０１等が挙げられる。アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、特には糖尿病性合併症、高血圧の処置に好ましい。
エンドセリン変換酵素阻害薬としては、ＣＧＳ−３１４４７、ＣＧＳ−３５０６６、ＳＭ−１９７１２等が挙げられ、エンドセリン受容体アンタゴニストとしては、Ｌ−７４９８０５、ＴＢＣ−３２１４、ＢＭＳ−１８２８７４、ＢＱ−６１０、ＴＡ−０２０１、ＳＢ−２１５３５５、ＰＤ−１８０９８８、シタクセンタンナトリウム（ｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎ）、ＢＭＳ−１９３８８４、ダルセンタン（ｄａｒｕｓｅｎｔａｎ）、ＴＢＣ−３７１１、ボセンタン、テゾセンタンナトリウム（ｔｅｚｏｓｅｎｔａｎ）、Ｊ−１０４１３２、ＹＭ−５９８、Ｓ−０１３９、ＳＢ−２３４５５１、ＲＰＲ−１１８０３１Ａ、ＡＴＺ−１９９３、ＲＯ−６１−１７９０、ＡＢＴ−５４６、エンラセンタン、ＢＭＳ−２０７９４０等が挙げられる。これらの薬剤は、特には糖尿病性合併症、高血圧の処置に好ましく、高血圧の処置に更に好ましい。
利尿薬としては、クロルタリドン、メトラゾン、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、メチクロチアジド、インダパミド、トリパミド、メフルシド、アゾセミド、エタクリン酸、トラセミド、ピレタニド、フロセミド、ブメタニド、メチクラン、カンレノ酸カリウム、スピロノラクトン、トリアムテレン、アミノフィリン、塩酸シクレタニン、ＬＬＵ−α、ＰＮＵ−８０８７３Ａ、イソソルビド、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、フルクトース、グリセリン、アセトゾラミド、メタゾラミド、ＦＲ−１７９５４４、ＯＰＣ−３１２６０、リキシバプタン（ｌｉｘｉｖａｐｔａｎ）、塩酸コニバプタンが挙げられる。利尿薬は、特には糖尿病性合併症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫の処置に好ましく、また尿排泄量を増加させることにより血圧を低下させたり、浮腫を改善するため、高血圧、うっ血性心不全、浮腫の処置に更に好ましい。
カルシウム拮抗薬としては、アラニジピン、塩酸エホニジピン、塩酸ニカルジピン、塩酸バルニジピン、塩酸ベニジピン、塩酸マニジピン、シルニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、フェロジピン、ベシル酸アムロジピン、プラニジピン、塩酸レルカニジピン、イスラジピン、エルゴジピン、アゼルニジピン、ラシジピン、塩酸バタニジピン、レミルジピン、塩酸ジルチアゼム、マレイン酸クレンチアゼム、塩酸ベラパミール、Ｓ−ベラパミール、塩酸ファスジル、塩酸ベプリジル、塩酸ガロパミル等が挙げられ、血管拡張性降圧薬としては、インダパミド、塩酸トドララジン、塩酸ヒドララジン、カドララジン、ブドララジン等が挙げられ、交換神経遮断薬としては、塩酸アモスラロール、塩酸テラゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸プラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸プロプラノロール、アテノロール、酒石酸メトプロロール、カルベジロール、ニプラジロール、塩酸セリプロロール、ネビボロール、塩酸ベタキソロール、ピンドロール、塩酸タータトロール、塩酸ベバントロール、マレイン酸チモロール、塩酸カルテオロール、フマル酸ビソプロロール、マロン酸ボピンドロール、ニプラジロール、硫酸ペンブトロール、塩酸アセブトロール、塩酸チリソロール、ナドロール、ウラピジル、インドラミン等が挙げられ、中枢性降圧薬としては、レセルピン等が挙げられ、α２−アドレナリン受容体アゴニストとしては、塩酸クロニジン、メチルドパ、ＣＨＦ−１０３５、酢酸グアナベンズ、塩酸グアンファシン、モクソニジン（ｍｏｘｏｎｉｄｉｎｅ）、ロフェキシジン（ｌｏｆｅｘｉｄｉｎｅ）、塩酸タリペキソール等が挙げられる。これらの薬剤は、特には高血圧の処置に好ましい。
抗血小板薬としては、塩酸チクロピジン、ジピリダモール、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、塩酸サルポグレラート、塩酸ジラゼプ、トラピジル、ベラプロストナトリウム、アスピリン等が挙げられる。抗血小板薬は、特にはアテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全の処置に好ましい。
尿酸生成阻害薬としては、アロプリノール、オキシプリノール等が挙げられ、尿酸排泄促進薬としては、ベンズブロマロン、プロベネシド等が挙げられ、尿アルカリ化薬としては、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。これらの薬剤は、特には高尿酸血症、痛風の処置に好ましい。
例えば、１，５−アンヒドログルシトール／フルクトース／マンノース輸送担体阻害薬以外の薬剤と組合わせて使用する場合、糖尿病性合併症の処置においては、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニストおよび利尿薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが好ましく、アルドース還元酵素阻害薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬およびアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが更に好ましい。
同様に、糖尿病の処置においては、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが好ましく、インスリン感受性増強薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体およびアミリンアゴニストからなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが更に好ましく、インスリン感受性増強薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬およびインスリン又はインスリン類縁体からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが最も好ましい。
また、肥満症の処置においては、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、β３−アドレナリン受容体アゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組み合わせるのが好ましく、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、β３−アドレナリン受容体アゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが更に好ましい。
発明Ｐの医薬組成物を実際の治療に用いる場合、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、外用剤（例えば、経皮吸収製剤）、注射剤、座剤、液剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。また、発明Ｐの医薬組成物は、徐放性製剤や腸溶性製剤であっても構わない。
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学上使用される手法により適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤、増粘剤、ゲル化剤、硬化剤、吸収剤、粘着化剤、弾性剤、可塑剤、コーティング剤、徐放化剤、抗酸化剤、遮光剤、帯電防止剤、芳香剤、甘味剤、香味剤、着色剤、無痛化剤などの医薬品添加物を用いて適宜混合、希釈又は溶解した後、更には被膜等を施し、常法に従い製剤化することにより製造することができる。また、１，５−アンヒドログルシトール／フルクトース／マンノース輸送担体阻害薬以外の薬剤と組合わせて使用する場合は、それぞれの活性成分を同時に或いは別個に上記同様に製剤化することにより製造することができる。
発明Ｐの医薬組成物を実際の治療に用いる場合、その有効成分である前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグの投与量は患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人１日当たり概ね０．１〜１０００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合は、成人１日当たり概ね０．０１〜３００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。また、１，５−アンヒドログルシトール／フルクトース／マンノース輸送担体阻害薬以外の薬剤と組合わせて使用する場合、発明Ｐの化合物の投与量は、１，５−アンヒドログルシトール／フルクトース／マンノース輸送担体阻害作用薬以外の薬剤の投与量に応じて減量することができる。
発明Ｐは、上述した他に、１，５−アンヒドログルシトール／フルクトース／マンノース輸送担体に係るタンパク質を用いることを特徴とする、グルコース、フルクトース及びマンノースから選択される少なくとも一つの糖質の過剰取り込みに起因する疾患の予防、進展阻止又は治療薬のスクリーニング方法を含むものである。
発明Ｐは、１，５−アンヒドログルシトール／フルクトース／マンノース輸送担体に係るタンパク質を用いることを特徴とする、糖尿病性腎症等の糖尿病性合併症の予防又は進展阻止薬のスクリーニング方法を含むものである。
また、発明Ｐは、１，５−アンヒドログルシトール／フルクトース／マンノース輸送担体阻害薬を有効成分として含有する、グルコース、フルクトース及びマンノースから選択される少なくとも一つの糖質の過剰取り込みに起因する疾患の予防、進展阻止又は治療薬を含むものである。
発明Ｐは、１，５−アンヒドログルシトール／フルクトース／マンノース輸送担体阻害薬を有効成分として含有する、糖尿病性腎症等の糖尿病性合併症の予防又は進展阻止薬を含むものである。
更には、発明Ｐは、１，５−アンヒドログルシトール／フルクトース／マンノース輸送担体阻害薬を有効成分として含有する、糖尿病等の高血糖症に起因する疾患の予防、進展阻止又は治療薬を含むものである。
前記の１，５−アンヒドログルシトール／フルクトース／マンノース輸送担体に係るタンパク質を用いることを特徴とする、グルコース、フルクトース及びマンノースから選択される少なくとも一つの糖質の過剰取り込みに起因する疾患の予防、進展阻止又は治療薬、或いは糖尿病性腎症等の糖尿病性合併症の予防又は進展阻止薬のスクリーニング方法につき、下記の通り詳述する。
ＳＭＩＮＴ及びＳＧＬＴｈは、１，５−アンヒドログルシトール／フルクトース／マンノース輸送担体活性を有している。生活習慣の変化に伴い、特にグルコース、フルクトースやマンノース等の糖代謝の流れが変化している、糖尿病性合併症、糖尿病、肥満症などの関連疾患においては、エネルギーが体内に蓄積することがその病態の一因ともなっている。１，５−アンヒドログルシトール／フルクトース／マンノース輸送担体は、腎臓でのグルコース、フルクトース及びマンノースの再吸収又は細胞内取り込み、或いは小腸でのこれらの糖吸収に関与し、糖質の流れを制御することによってエネルギーの流れを制御している。したがって、１，５−アンヒドログルシトール／フルクトース／マンノース輸送担体を阻害することによって糖エネルギーの流れを調節することができると考えられ、１，５−アンヒドログルシトール／フルクトース／マンノース輸送担体の阻害薬はエネルギーバランスの乱れが病態に関与する疾患、即ち糖尿病性腎症等の糖尿病性合併症や高血糖症に起因する疾患の予防、進展阻止または治療に有用である。
発明Ｐのスクリーニング方法は、例えば、以下の方法により行うことができる。まず、１，５−アンヒドログルシトール／フルクトース／マンノース輸送担体活性を有する前記タンパク質をコードするＤＮＡ分子を適当な発現ベクターに組込み、それを適当な宿主細胞に導入し、適当な条件下にて培養して発明Ｐのタンパク質を発現させる。スクリーニングを実施するために前記タンパク質を発現させるのに使用できる適当な発現ベクターとしては、宿主細胞が動物細胞の場合はｐＣＩｎｅｏ、ｐｃＤＮＡ、ｐＭＥ１８Ｓを例示することができ、大腸菌の場合はｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔＩＩ、ｐＧＥＭＥＸ−１を例示することができ、また昆虫細胞ではｐＢａｃＰＡＲＫ８−ＧＵＳ（トランスファー用ベクター）／ＢａｃＰＡＫ６（ウイルスＤＮＡ）などを例示することができる。また、適当な宿主細胞としては、例えばＣＯＳ−７細胞などの動物細胞、Ｓｆ９細胞などの昆虫細胞、または大腸菌などの原核細胞ＬＢ培地（大腸菌）などが例示される。
次いで、先に調製した前記タンパク質発現細胞（例えば、ＳＭＩＮＴを発現させたＣＯＳ−７細胞など）を用いて、例えば、以下のような操作を行う。まず、塩化ナトリウムを含む取り込み用緩衝液には、非放射ラベル体と１４Ｃラベル体のメチル−α−Ｄ−グルコピラノシドを最終濃度が１ｍＭとなるように混和して添加する。試験化合物はジメチルスルフォキシドに溶解した後、蒸留水にて適宜希釈して１ｍＭメチル−α−Ｄ−グルコピラノシドを含む取り込み用緩衝液に添加し、測定用緩衝液とする。対照群用には試験化合物を含まない測定用緩衝液を、基礎取り込み測定用には、取り込み用緩衝液において塩化ナトリウムに替えて塩化コリンを含む基礎取り込み測定用緩衝液を調製する。培養した細胞の培地を除去し、前処置用緩衝液（メチル−α−Ｄ−グルコピラノシドを含まない基礎取り込み用緩衝液）を加え、３７℃で１０分間静置する。同一操作をもう１度繰り返した後、前処置用緩衝液を除去し、各測定用緩衝液および基礎取り込み用緩衝液を加え３７℃で静置する。１時間後に測定用緩衝液を除去し、洗浄用緩衝液（１０ｍＭ非ラベル体メチル−α−Ｄ−グルコピラノシドを含む基礎取り込み用緩衝液）で２回洗浄する。０．２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムで細胞を溶解し、その液をピコプレートに移す。マイクロシンチ４０を加えて混和し、マイクロシンチレーションカウンター トップカウントにて放射活性を計測する。対照群の取り込み量から基礎取り込み量を差し引いた値を１００％として、試験化合物の各濃度におけるメチル−α−Ｄ−グルコピラノシドの取り込み量を算出する。試験化合物におけるメチル−α−Ｄ−グルコピラノシド取り込み量が極めて低い、或いは実質的ゼロの場合、加えた試験化合物は効果的な阻害薬として判断される。
上記スクリーニング方法は、当業者の常識の範囲において適宜変更を加えることができる。また、上記スクリーニング方法等により１，５−アンヒドログルシトール／フルクトース／マンノース輸送担体阻害活性を確認することができる、１，５−アンヒドログルシトール／フルクトース／マンノース輸送担体阻害薬を有効成分として含有することにより、グルコース、フルクトース及びマンノースから選択される少なくとも一つの糖質の過剰取り込みに起因する疾患の予防、進展阻止又は治療薬；糖尿病性腎症等の糖尿病性合併症の予防又は進展阻止薬；或いは糖尿病等の高血糖症に起因する疾患の予防、進展阻止又は治療薬を製造することができる。
発明Ｐの内容を以下の実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、発明Ｐはその内容に限定されるものではない。
実施例１
Figure 2009102375
 第１工程
３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソチオプロパン酸＝Ｏ−ベンジルエステル
ナトリウムアミド（１．６ｇ）のトルエン（５０ｍＬ）懸濁液にジチオ炭酸＝Ｏ−ベンジルエステル＝Ｓ−メチルエステル（４．０ｇ）と４−メトキシベンゾフェノン（３．０ｇ）の混合物を室温で加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に塩酸水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、８０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／塩化メチレン＝５／１−２／１）にて精製し標記化合物（３．４ｇ）を得た。
第２工程
３−ベンジルオキシ−１−イソプロピル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソチオプロパン酸＝Ｏ−ベンジルエステル（０．６０ｇ）及びイソプロピルヒドラジン塩酸塩（０．２９ｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（０．８１ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層の溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／塩化メチレン＝３／１−１／３）にて精製し標記化合物（０．４０ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：
1.41 (6H, d, J=6.6Hz), 3.85 (3H, s), 4.30-4.45 (1H, m), 5.21 (2H, s), 5.63 (1H, s), 6.90-7.00 (2H, m), 7.20-7.40 (5H, m), 7.40-7.55 (2H, m)
第３工程
３−ベンジルオキシ−４−ホルミル−１−イソプロピル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
３−ベンジルオキシ−１−イソプロピル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（０．４０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液に、８０℃でオキシ塩化リン（０．２３ｇ）を加え、８０℃にて１時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、５ｍＬ）加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物（０．４２ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：
1.39 (6H, d, J=6.5Hz), 3.87 (3H, s), 4.25-4.40 (1H, m), 5.41 (2H, s), 6.95-7.05 (2H, m), 7.25-7.40 (5H, m), 7.50-7.60 (2H, m), 9.57 (1H, s)
第４工程
〔３−ベンジルオキシ−１−イソプロピル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕＝（４−メトキシフェニル）＝メタノール
３−ベンジルオキシ−４−ホルミル−１−イソプロピル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１４ｇ）のテトラヒドロフラン（１．８ｍＬ）溶液に室温で４−メトキシフェニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（０．５ｍｏｌ／Ｌ、０．９６ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に少量の水を加え、アミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：テトラヒドロフラン）にて精製した。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１−２／１）で精製し、標記化合物（０．１１ｇ）を得た。
第５工程
１−イソプロピル−５−（４−メトキシフェニル）−４−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
〔３−ベンジルオキシ−１−イソプロピル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕＝（４−メトキシフェニル）＝メタノール（０．１１ｇ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に、触媒量の１０％パラジウム炭素末を加え、水素雰囲気下室温にて一晩撹拌した。反応混合物に塩化メチレンを加え、不溶物をろ去した。ろ液の溶媒を減圧下留去し、標記化合物（０．０７６ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：
1.36 (6H, d, J=6.6Hz), 3.55 (2H, s), 3.75 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.10-4.25 (1H, m), 6.70-6.80 (2H, m), 6.90-7.00 (2H, m), 7.05-7.20 (5H, m)
第６工程
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシフェニル）−４−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール
１−イソプロピル−５−（４−メトキシフェニル）−４−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（０．０６６ｇ）、アセトブロモ−α−Ｄ−グルコース（０．３９ｇ）及びベンジル（ｎ−トリブチル）アンモニウムブロミド（０．０３３ｇ）の塩化メチレン（４ｍＬ）懸濁液に水酸化ナトリウム（５ｍｏｌ／Ｌ、０．３７ｍＬ）を加え、室温にて１．５時間撹拌した。反応混合物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：テトラヒドロフラン）にて精製した。得られた粗精製の１−イソプロピル−５−（４−メトキシフェニル）−４−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾールをメタノール（３ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．３６ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物の溶媒を留去し、残渣にメタノール（０．５ｍＬ）、水（２ｍＬ）及び１０％クエン酸水溶液（３ｍＬ）を加え、ＯＤＳ固層抽出（洗浄溶媒：水、溶出溶媒：メタノール）にて精製した。さらに逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＳＥＬＬ ＰＡＣ Ｃ１８ ＵＧ８０、５ｕｍ、２０×５０ｍｍ、流速３０ｍＬ／分リニアグラジェント、水／メタノール＝９０／１０−１０／９０）で精製し、標記化合物（０．０４７ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：
1.32 (3H, d, J=7.8Hz), 1.33 (3H, d, J=6.5Hz), 3.25-3.50 (4H, m), 3.56 (1H, d, J=15.9Hz), 3.61 (1H, d, J=15.9Hz), 3.65-3.75 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.75-3.86 (1H, m), 3.82 (3H, s), 4.15-4.35 (1H, m), 5.10-5.25 (1H, m), 6.65-6.75 (2H, m), 6.90-7.00 (4H, m), 7.05-7.15 (2H, m)
実施例２−７４
実施例１と同様の方法で対応する原料化合物を用いて、適宜保護基を導入して反応をして、表１〜１４記載の化合物を合成した。
Figure 2009102375
Figure 2009102375
Figure 2009102375
Figure 2009102375
Figure 2009102375
Figure 2009102375
Figure 2009102375
Figure 2009102375
Figure 2009102375
Figure 2009102375
Figure 2009102375
Figure 2009102375
Figure 2009102375
Figure 2009102375
実施例７５
Figure 2009102375
 第１工程
４−〔（４−メチルチオフェニル）メチル〕−５−フェニル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
メチルチオベンジルアルコール（０．３１ｇ）及びトリエチルアミン（０．２０ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液にメタンスルホニルクロリド（０．２３ｇ）を加え、室温で１時間撹拌後、反応混合物の不溶物をろ去した。得られたメタンスルホン酸（４−メチルチオ）ベンジルのテトラヒドロフラン溶液を水素化ナトリウム（６０％、０．０８０ｇ）及び３−オキソ−３−フェニルプロパン酸＝エチルエステル（０．３８ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１ｍＬ）懸濁液に加え、６０℃にて一晩撹拌した。反応混合物にヒドラジン一水和物（０．６０ｇ）を加え、６０℃にて６時間撹拌した。反応混合物の溶媒を留去し、残渣に水を加えた後、撹拌した。静置後、デカントにより水を除去し、残渣に再び水を加えた。撹拌し、静置後、デカントにより水を除去した。残渣を減圧下乾燥し、ジエチルエーテル及びヘキサンを加えた。析出物をろ取し、水及びヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥し標記化合物（０．３７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：
2.41 (3H, s), 3.76 (2H, s), 7.05-7.50 (9H, m)
第２工程
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−〔（４−メチルチオフェニル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール
４−〔（４−メチルチオフェニル）メチル〕−５−フェニル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（０．０８７ｇ）、アセトブロモ−α−Ｄ−グルコース（０．６２ｇ）及びベンジルトリ（ｎ−ブチル）アンモニウムブロミド（０．０５４ｇ）の塩化メチレン（３ｍＬ）懸濁液に水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｏＬ／Ｌ、０．９ｍＬ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：テトラヒドロフラン）にて精製した。得られた粗精製の４−〔（４−メチルチオフェニル）メチル〕−３−（２，３，４，６−テトラアセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾールをメタノール（５ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．２８ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸（０．０９０ｇ）を加え、溶媒を留去した。残渣に水（５ｍＬ）を加え、ＯＤＳ固層抽出（洗浄溶媒：水／メタノール＝５／１、溶出溶媒：メタノール）にて精製した。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝２０／１−７／１）にて精製し標記化合物（０．０３３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：
3.30-3.45 (4H, m), 3.69 (1H, dd, J=4.7, 11.8Hz), 3.80-3.95 (3H, m), 5.15-5.25 (1H, m), 7.05-7.20 (4H, m), 7.30-7.45 (5H, m)
実施例７６−８５
実施例７５と同様の方法で対応する原料化合物を用いて表１５〜１６記載の化合物を合成した。
Figure 2009102375
Figure 2009102375
実施例８６
Figure 2009102375
 ４−ベンジル−５−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−（β−Ｄ―グルコピラノシルオキシ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
４−ベンジル−３−（β−Ｄ―グルコピラノシルオキシ）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（０．０２ｇ）および炭酸カリウム（０．０１７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）懸濁液に、室温でベンジルブロミドを加えた。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。塩酸水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）にて酸性として酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：
1.32 (3H, d, J=6.4Hz), 1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 3.20-3.50 (4H, m), 3.55-3.75 (3H, m), 3.81 (1H, dd, J=2.5, 12.2Hz), 4.20-4.35 (1H, m), 5.10-5.15 (2H, m), 5.15-5.25 (1H, m), 6.95-7.20 (9H, m), 7.20-7.50 (5H, m)
実施例８７
Figure 2009102375
 第１工程
４−メチル−３−オキソチオペンタン酸＝Ｏ−ベンジルエステル
ナトリウムアミド（３．９ｇ）のトルエン（１５０ｍＬ）懸濁液にジチオ炭酸＝Ｏ−ベンジルエステル＝Ｓ−メチルエステル（９．９ｇ）と３−メチル−２−ブタノン（４．３ｇ）の混合物を室温で加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を塩酸水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、５００ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）にて精製し、標記化合物（４．６ｇ）を得た。
第２工程
３−ベンジルオキシ−１，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
４−メチル−３−オキソチオペンタン酸＝Ｏ−ベンジルエステル（０．８４ｇ）及びイソプロピルヒドラジン塩酸塩（０．５２ｇ）のアセトニトリル（４ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（１．４ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／塩化メチレン＝１／１〜２／３）にて精製し、標記化合物（０．４４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：
1.23 (6H, d, J=6.9Hz), 1.43 (6H, d, J=6.6Hz), 2.80-3.00 (1H, m), 4.25-4.40 (1H, m), 5.14 (2H, s), 5.43 (1H, s), 7.25-7.40 (3H, m), 7.40-7.50 (2H, m)
第３工程
３−ベンジルオキシ−４−ホルミル−１，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
３−ベンジルオキシ−１，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（０．４４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、８０℃でオキシ塩化リン（０．３１ｇ）を加え、８０℃にて３０分間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物（０．４２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：
1.36 (6H, d, J=7.5Hz), 1.45 (6H, d, J=6.5Hz), 3.40-3.60 (1H, m), 4.40-4.60 (1H, m), 5.30 (2H, s), 7.25-7.43 (3H, m), 7.44-7.52 (2H, m), 9.82 (1H, s)
第４工程
４−ベンジル−１，５−ジイソプロピル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール３−オン
３−ベンジルオキシ−４−ホルミル−１，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（０．２１ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に室温でフェニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン（１ｍｏｌ／Ｌ、１．５ｍＬ）溶液を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、アミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：テトラヒドロフラン）にて精製した。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１−２／１）にて精製し、付加体（〔３−ベンジルオキシ−１，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕＝フェニル＝メタノール）を得た。得られた付加体をエタノールに溶解し、触媒量の１０％パラジウム炭素末を加え、水素雰囲気下室温にて一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下留去し、標記化合物（０．１６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：
1.16 (6H, d, J=7.0Hz), 1,41 (6H, d, J=6.7Hz), 2.95-3.10 (1H, m), 3.77 (2H, s), 4.25-4.45 (1H, m), 7.10-7.7.18 (1H, m), 7.20-7.30 (4H, m)
第５工程
４−ベンジル−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
４−ベンジル−１，５−ジイソプロピル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール３−オン（０．０７８ｇ）、アセトブトモ−α−Ｄ−グルコース（０．６２ｇ）及びベンジル（ｎ−トリブチル）アンモニウムブロミド（０．０５４ｇ）の塩化メチレン（４ｍＬ）懸濁液に、水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｏｌ／Ｌ、０．６ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：テトラヒドロフラン）で精製した。得られた粗精製の４−ベンジル−３−１，５−ジイソプロピル−（２，３，４，６−テトラアセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾールをメタノール（３ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．５８ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、残渣に１０％クエン酸水溶液を加え、酸性としてＯＤＳ固層抽出（洗浄溶媒：水、溶出溶媒：メタノール）にて精製した。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１）にて精製し、標記化合物（０．１１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：
1.10-1.20 (6H, m), 1.39 (3H, d, J=6.6Hz), 1.40 (3H, d, J=6.8Hz), 3.05-3.15 (1H, m), 3.20-3.45 (4H, m), 3.65 (1H, dd, J=5.4, 12.1Hz), 3.77 (1H, dd, J=2.5, 12.1Hz), 3.79 (1H, d, J=16.7Hz), 3.85 (1H, d, J=16.7Hz), 4.45-4.55 (1H, m), 5.05-5.15 (1H, m), 7.05-7.25 (5H, m)
実施例８８−１０１
実施例８７と同様の方法にて対応する原料化合物を用いて表１７〜１９記載の化合物を合成した。
Figure 2009102375
Figure 2009102375
Figure 2009102375
実施例１０２
Figure 2009102375
 第１工程
４−イソブチルベンジルアルコール
４−イソブチルベンズアルデヒド（２．４ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム（０．８５ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物（２．３ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：
0.90 (6H, d, J=6.6Hz), 1.62 (1H, t, J=6.0Hz), 1.75-1.95 (1H, m), 2.47 (1H, d, J=7.0Hz), 4.66 (1H, d, J=6.0Hz), 7.10-7.20 (2H, m), 7.20-7.35 (2H, m)
第２工程
４−〔（４−イソブチルフェニル）メチル〕−５−イソプロピル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
４−イソブチルベンジルアルコール（０．３３ｇ）およびトリエチルアミン（０．２０ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液にメタンスルホニルクロリド（０．２３ｇ）を加え、室温で１時間撹拌後、反応混合物の不溶物をろ去した。得られたメタンスルホン酸（４−イソブチル）ベンジルのテトラヒドロフラン溶液を水素化ナトリウム（６０％、０．０８０ｇ）および４−メチル−３−オキソペンタン酸＝メチルエステル（０．２９ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）懸濁液に加え、６０℃にて一晩撹拌した。反応混合物にヒドラジン一水和物（０．６０ｇ）加え、６０℃にて一晩撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、残渣に水を加えて撹拌後、静置した。デカントにより水を除去した。残渣に再び水を加え、撹拌、静置後、デカントにより水を除去した。残渣を減圧下乾燥し、ジエチルエーテルおよびヘキサンを加えた。析出物をろ取し、水およびヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥し、標記化合物（０．２５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：
0.82 (6H, d, J=6.6Hz), 1.05 (6H, d, J=7.3Hz), 1.70-1.85 (1H, m), 2.37 (2H, d, J=7.0Hz), 2.75-2.90 (1H, m), 3.53 (2H, s), 6.95-7.10 (4H, m)
第３工程
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−〔（４−イソブチルフェニル）メチル〕−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
４−〔（４−イソブチルフェニル）メチル〕−５−イソプロピル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（０．０８２ｇ）アセトブトモ−α−Ｄ−グルコース（０．６２ｇ）及びベンジル（ｎ−トリブチル）アンモニウムブロミド（０．０５４ｇ）の塩化メチレン（３ｍＬ）懸濁液に水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｏｌ／Ｌ、０．９ｍＬ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：テトラヒドロフラン）で精製した。得られた粗精製の５−イソプロピル−４−〔（４−イソブチルフェニル）メチル〕−３−（２，３，４，６−テトラアセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾールをメタノール（５ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．２９ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、残渣に水を加え、固層抽出（洗浄溶媒：水、溶出溶媒：メタノール）にて精製した。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝２０／１−７／１）にて精製し、標記化合物（０．０８０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：
0.87 (6H, d, J=6.6Hz), 1.10 (3H, d, J=7.3Hz), 1.11 (3H, d, J=7.2Hz), 1.70-1.90 (1H, m), 2.41 (2H, d, J=7.0Hz), 2.80-2.95 (1H, m), 3.30-3.45 (4H, m), 3.60-3.80 (3H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 5.00-5.15 (1H, m), 6.95-7.05 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m)
実施例１０３−１１８
実施例１０２と同様の方法にて対応する原料化合物を用いて表２０〜２２の化合物を合成した。
Figure 2009102375
Figure 2009102375
Figure 2009102375
実施例１１９
Figure 2009102375
 第１工程
３−ベンジルオキシ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
ジチオ炭酸＝Ｏ−ベンジルエステル＝Ｓ−メチルエステル（０．９９ｇ）と１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）エタノン（０．８９ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液にナトリウムアミド（０．３９ｇ）室温で加え、室温にて３日間撹拌した。反応混合物に塩酸水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ）を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣にアセトニトリル（５ｍＬ）、トリエチルアミン（２．５ｇ）およびイソプロピルヒドラジン塩酸塩（０．５５ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水およびジエチルエーテルを加え、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン）にて精製し標記化合物（１．８ｇ）を得た。
第２工程
３−ベンジルオキシ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
３−ベンジルオキシ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（１．８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、８０℃でオキシ塩化リン（０．９７ｇ）を加え、８０℃にて２時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、１０ｍＬ）加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／塩化メチレン＝１／４〜塩化メチレン）にて精製し標記化合物（０．８６ｇ）を得た。
第３工程
１−イソプロピル−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−４−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
３−ベンジルオキシ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（０．１９ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に室温で４−メトキシフェニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、０．６０ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に少量の水を加え、アミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：テトラヒドロフラン）にて精製した。得られた化合物をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素末を加え、水素気流下室温にて一晩撹拌した。反応混合物に塩化メチレンを加え、不溶物をろ去した。ろ液の溶媒を留去し、残渣にエタノールおよびヘキサンを加えた後、析出物をろ取し、減圧下乾燥して標記化合物（０．０５６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：
1.35 (6H, d, J=6.7Hz), 3.56 (2H, s), 3.75 (3H, s), 4.15-4.35 (5H, m), 6.64-6.70 (1H, m), 6.70-6.78 (3H, m), 6.86-6.92 (1H, m), 7.60-7.12 (2H, m)
第４工程
５−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１−イソプロピル−４−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール
１−イソプロピル−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−４−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（０．０５２ｇ）、アセトブロモ−α−Ｄ−グルコース（０．２８ｇ）及びベンジル（ｎ−トリブチル）アンモニウムクロリド（０．０２１ｇ）の塩化メチレン（４ｍＬ）懸濁液に水酸化ナトリウム（５ｍｏｌ／Ｌ、０．２７ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：テトラヒドロフラン）にて精製した。得られた粗精製の５−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−イソプロピル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾールをメタノール（４ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．２６ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物の溶媒を留去し、残渣にメタノール（１ｍＬ）及び１０％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）を加え、ＯＤＳ固層抽出（洗浄溶媒：水、溶出溶媒：メタノール）にて精製した。さらに逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＳＥＬＬ ＰＡＣ Ｃ１８ ＵＧ８０、５ｕｍ、２０×５０ｍｍ、流速３０ｍＬ／分リニアグラジェント、水／メタノール＝９０／１０−１０／９０）で精製し、標記化合物（０．０２２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：
1.31 (3H, d, J=6.3Hz), 1.32 (3H, d, J=6.6Hz), 3.25-3.50 (4H, m), 3.56 (1H, d, J=15.6Hz), 3.61 (1H, d, J=15.6Hz), 3.68 (1H, dd, J=5.3, 12.0Hz), 3.72 (3H, s), 3.82 (1H, dd, J=2.2, 12.0Hz), 4.20-4.35 (5H, m), 5.10-5.20 (1H, m), 6.60-6.66 (2H, m), 6.80-6.74 (2H, m), 6.84-6.90 (1H, m), 6.92-6.98 (2H, m)
実施例１２０
実施例１１９と同様の方法で対応する原料化合物を用いて以下の化合物を合成した。
Figure 2009102375
 ５−（ベンゾ［１，３］ジオキソレン−５−イル）−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１−イソプロピル−４−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：
1.32 (3H, d, J=6.7Hz), 1.33 (3H, d, J=6.7Hz), 3.25-3.50 (4H, m), 3.57 (1H, d, J=15.7Hz), 3.61 (1H, d, J=15.7Hz), 3.65-3.75 (4H, m), 3.82 (1H, dd, J=2.5, 12.2Hz), 4.20-4.35 (1H, m), 5.14-5.22 (1H, m), 5.99 (2H, s), 6.60 (1H, d, J=1.8Hz), 6.65 (1H, dd, J=1.8, 7.9Hz), 6.68-6.74 (2H, m), 6.87 (1H, d, J=8.0Hz), 6.92-6.98 (2H, m)
実施例１２１
Figure 2009102375
 第１工程
３−ベンジルオキシ−４−ブロモ−１−イソプロピル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
３−ベンジルオキシ−１−イソプロピル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（３．７ｇ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に、０℃で臭素（０．９８ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／塩化メチレン＝２／１）にて精製し標記化合物（３．３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：
1.35 (6H, d, J=6.6Hz), 3.86 (3H, s), 4.25-4.40 (1H, m), 5.33 (2H, s), 6.95-7.05 (2H, m), 7.25-7.40 (5H, m), 7.50-7.55 (2H, m)
第２工程
１−イソプロピル−５−（４−メトキシフェニル）−４−〔（２，４−ジメトキシフェニル）メチル〕−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
３−ベンジルオキシ−４−ブロモ−１−イソプロピル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾールのテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、−７８℃アルゴン雰囲気下、ｎ−ブチルリチウム（２．６ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液、０．８９ｍＬ）を加え３０分間撹拌した。反応混合物に、２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（０．５１ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を加え−７８度で１時間撹拌した。反応混合物を直接アミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：テトラヒドロフラン）にて精製した。得られた粗精製の〔３−ベンジルオキシ−１−イソプロピル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕＝（２，４−ジメトキシフェニル）＝メタノールをエタノール（９ｍＬ）に溶解し、触媒量の１０％パラジウムカーボンを加え、水素雰囲気下室温にて撹拌した。一晩後、反応混合物に塩化メチレンを加え、不溶物を濾去した。ろ液の溶媒を留去し、残渣にジエチルエーテルおよびヘキサンを加え、不溶物をろ取し減圧下乾燥し、標記化合物（０．０９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：
1.34 (6H, d, J=6.7Hz), 3.51 (2H, s), 3,73 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.10-4.25 (1H, m), 6.30-6.40 (2H, m), 6.90-7.00 (3H, m), 7.10-7.20 (2H, m)
第３工程
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシフェニル）−４−〔（２，４−ジメトキシフェニル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール
１−イソプロピル−５−（４−メトキシフェニル）−４−〔（２，４−ジメトキシフェニル）メチル〕−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（０．０９０ｇ）、アセトブロモ−α−Ｄ−グルコース（０．４８ｇ）及びベンジル（ｎ−トリブチル）アンモニウムクロリド（０．０３７ｇ）の塩化メチレン（２ｍＬ）懸濁液に水酸化ナトリウム（５ｍｏｌ／Ｌ、０．４７ｍＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：テトラヒドロフラン）にて精製した。得られた粗精製の１−イソプロピル−５−（４−メトキシフェニル）−４−〔（２，４−ジメトキシフェニル）メチル〕−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾールをメタノール（５ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．４５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物の溶媒を留去し、残渣にメタノール（０．５ｍＬ）、及び１０％クエン酸水溶液（５ｍＬ）を加え、ＯＤＳ固層抽出（洗浄溶媒：水、溶出溶媒：メタノール）にて精製した。さらに逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＳＥＬＬ ＰＡＣ Ｃ１８ ＵＧ８０、５ｕｍ、２０×５０ｍｍ、流速３０ｍＬ／分リニアグラジェント、水／メタノール＝９０／１０−１０／９０）で精製し、標記化合物（０．０６５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：
1.33 (3H, d, J=6.8Hz), 1.34 (3H, d, J=6.4Hz), 3.15-3.30 (1H, m), 3.30-3.45 (3H, m), 3.51 (1H, d, J=16.8Hz), 3.55 (1H, d, J=16.8Hz), 3.64 (3H, s), 3.68 (1H, dd, J=5.4, 12.1Hz), 3.72 (3H, s), 3.75-3.85 (4H, m), 4.20-4.35 (1H, m), 5.10-5.20 (1H, m), 6.30-6.40 (2H, m), 6.80-7.00 (3H, m), 7.00-7.15 (2H, m)
実施例１２２−１２８
実施例１２１と同様の方法にて対応する原料化合物を用いて表２０〜２２の化合物を合成した。
Figure 2009102375
Figure 2009102375
実施例１２９
Figure 2009102375
 第１工程
３−ヒドロキシ−１−イソプロピルピラゾール−４−カルボン酸エチル
ナトリウムエトキシド（２３ｇ）のエタノール（１５０ｍＬ）溶液にエトキシメチレンマロン酸ジエチル（３２．７ｇ）とイソプロピルヒドラジン（１１．２ｇ）を室温で加え、８０℃で４時間撹拌し、さらに１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３００ｍＬ）に注ぎ、飽和食塩水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）にて精製することにより標記化合物（１０．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：
1.35 (3H, t, J=7.0Hz), 1.48 (6H, d, J=6.7Hz), 4.20-4.40 (3H, m), 7.60 (1H, s)
第２工程
５−ブロモ−３−ヒドロキシ−１−イソプロピルピラゾール−４−カルボン酸エチル
３−ヒドロキシ−１−イソプロピルピラゾール−４−カルボン酸エチル（１０．５ｇ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解し、氷冷撹拌下Ｎ−ブロモこはく酸イミド（１４．１ｇ）を加え、室温にて６時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）にて精製することにより標記化合物（５．９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：
1.39 (3H, t, J=7.0Hz), 1.44 (6H, d, J=6.6Hz), 4.37 (2H, q, J=7.0Hz), 4.60-4.80 (1H, m), 8.34 (1H, s)
第３工程
３−ベンジルオキシ−５−ブロモ−１−イソプロピルピラゾール−４−カルボン酸エチル
５−ブロモ−３−ヒドロキシ−１−イソプロピルピラゾール−４−カルボン酸エチル（５．８ｇ）と炭酸カリウム（３．５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に懸濁させ、氷冷撹拌下ベンジルブロミド（２．７６ｍＬ）を加え、室温にて６時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）にて精製することにより標記化合物（７．７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：
1.35 (3H, t, J=7.1Hz), 1.42 (6H, d, J=6.6Hz), 4.30 (2H, q, J=7.1Hz), 4.60-4.80 (1H, m), 5.32 (2H, s), 7.20-7.60 (5H, m)
第４工程
３−ベンジルオキシ−５−ブロモ−１−イソプロピルピラゾール−４−カルボン酸
３−ベンジルオキシ−５−ブロモ−１−イソプロピルピラゾール−４−カルボン酸エチル（７．７ｇ）を１，４−ジオキサン（１９ｍＬ）に懸濁させ、２０％水酸化ナトリウム水溶液（１９ｍＬ）を加え、１００℃にて８時間撹拌した。放冷後、反応混合物を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物（４．６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：
1.43 (6H, d, J=6.7Hz), 4.60-4.85 (1H, m), 5.34 (2H, s), 7.20-7.65 (5H, m)
第５工程
３−ベンジルオキシ−５−ブロモ−４−ヒドロキシメチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
３−ベンジルオキシ−５−ブロモ−１−イソプロピルピラゾール−４−カルボン酸（４．６ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、氷冷撹拌下ボラン−テトラヒドロフラン錯体、１Ｍテトラヒドロフラン溶液２１ｍＬを滴下し、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、水５０ｍＬを滴下した。続いて１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２０ｍＬ）を滴下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）にて精製することにより標記化合物（３．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：
1.41 (6H, d, J=6.6Hz), 1.51 (1H, t, J=6.1Hz), 4.43 (2H, d, J=6.1Hz), 4.50-4.68 (1H, m), 5.25 (2H, s), 7.20-7.60 (5H, m)
第６工程
３−ベンジルオキシ−５−ブロモ−４−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
３−ベンジルオキシ−５−ブロモ−４−ヒドロキシメチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（３．０ｇ）を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解し、室温撹拌下二酸化マンガン（４ｇ）を加え、５０℃にて１時間撹拌した。不溶物をろ過後、ろ液を減圧下濃縮することにより標記化合物（２．７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：
1.44 (6H, d, J=6.7Hz), 4.55-4.75 (1H, m), 5.34 (2H, s), 7.20-7.60 (5H, m), 9.75 (1H, s)
第７工程
３−ベンジルオキシ−５−ブロモ−４−〔ヒドロキシ（４−メトキシフェニル）メチル〕−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
３−ベンジルオキシ−５−ブロモ−４−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（０．７ｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、室温撹拌下４−メトキシフェニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（０．５ｍＬ／Ｌ、４．３ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に少量の飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、アミノプロピルシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：テトラヒドロフラン）にて精製することにより標記化合物（０．６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：
1.40 (6H, d, J=6.6Hz), 2.65 (1H, d, J=7.5Hz), 3.79 (3H, s), 4.45-4.65 (1H, m), 5.15-5.35 (2H, m), 5.66 (1H, d, J=7.5Hz), 6.83 (2H, d, J=9.0Hz), 7.20-7.45 (7H, m)
第８工程
３−ベンジルオキシ−５−ブロモ−１−イソプロピル−４−（４−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾール
３−ベンジルオキシ−５−ブロモ−４−〔ヒドロキシ（４−メトキシフェニル）メチル〕−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（０．６ｇ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、室温撹拌下二酸化マンガン（０．５ｇ）を加え、５０℃にて１時間撹拌した。不溶物をろ過後、ろ液を減圧下濃縮することにより標記化合物（０．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：
1.47 (6H, d, J=6.6Hz), 3.86 (3H, s), 4.60-4.80 (1H, m), 5.23 (2H, s), 6.87 (2H, d, J=8.9Hz), 7.15-7.40 (5H, m), 7.81 (2H, d, J=8.9Hz)
第９工程
３−ベンジルオキシ−５−〔４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル〕−１−イソプロピル−４−（４−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾール
３−ベンジルオキシ−５−ブロモ−１−イソプロピル−４−（４−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１１ｇ）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルホウ酸（０．０６１ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０３４ｇ）、炭酸ナトリウム（０．０７８ｇ）、水（０．２ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）懸濁液を８０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精製し標記化合物（０．０９８ｇ）を得た。
第１０工程
５−〔４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル〕−１−イソプロピル−４−（４−メトキシフェニル）メチル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
水素化ホウ素ナトリウム（０．０１６ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）懸濁液に、０℃で３−ベンジルオキシ−５−〔４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル〕−１−イソプロピル−４−（４−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０９８ｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を加え１時間撹拌した。反応混合物に希塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウムカーボン（１０ｍｇ）および塩酸水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、０．１ｍＬ）加え、水素雰囲気下、室温で６時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下留去し標記化合物（０．０５１ｇ）を得た。
第１１工程
１−イソプロピル−４−（４−メトキシフェニルメチル）−５−〔４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル〕−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
５−〔４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル〕−１−イソプロピル−４−（４−メトキシフェニル）メチル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（０．０５１ｇ）アセトブロモ−α−Ｄ−グルコース（０．１６ｇ）およびベンジル（ｎ−トリブチル）アンモニウムクロリド（０．１２ｇ）の塩化メチレン（３ｍＬ）懸濁液に水酸化ナトリウム（２ｍｏｌ／Ｌ、０．１９ｍＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製した。得られた粗精製の１−イソプロピル−４−（４−メトキシフェニルメチル）−５−〔４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル〕−３−（２，３，４，６−テトラアセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾールをメタノールに溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．０２ｍＬ）を加え室温にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し残渣を逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＳＥＬＬ ＰＡＣ Ｃ１８ ＵＧ８０、５ｕｍ、２０×５０ｍｍ、流速３０ｍＬ／分リニアグラジェント、水／メタノール＝９０／１０−１０／９０）にて精製し標記化合物（０．０４０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：
1.32 (3H, d, J=6.6Hz), 1.33 (3H, d, J=6.6Hz), 2.97 (6H, s), 3.25-3.50 (4H, m), 3.56 (1H, d, J=15.6Hz), 3.61 (1H, d, J=15.6Hz), 3.68 (1H, dd, J=5.7, 12.1Hz), 3.72 (3H, s), 3.81 (1H, dd, J=2.7, 12.1Hz), 4.25-4.35 (1H, m), 5.10-5.20 (1H, m), 6.65-6.75 (2H, m), 6.75-6..85 (2H, m), 6.90-7.10 (4H, m)
実施例１３０−１３９
実施例１２９と同様の方法で対応する原料化合物を用いて、適宜保護基を導入して反応をして、表２５〜２７記載の化合物を合成した。
Figure 2009102375
Figure 2009102375
Figure 2009102375
実施例１４０
Figure 2009102375
 第１工程
〔３−ベンジルオキシ−１−イソプロピル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕＝（２−メトキシ−４−トリイソプロピルシリルオキシフェニル）＝メタノール
３−ベンジルオキシ−４−ブロモ−１−イソプロピル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（２．４ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、−７８℃アルゴン雰囲気下、ｎ−ブチルリチウム（２．６６ｍｏｌ／Ｌ、ＴＨＦ溶液、２．２ｍＬ）を加え３０分間撹した。反応液に２−メトキシ−４−トリイソプロピルシリルオキシベンズアルデヒド（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）を加え−７８℃にて３０分間撹拌した。反応混合物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：テトラヒドロフラン）で精製しさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン／酢酸エチルで精製し標記化合物（３．０ｇ）を得た。
第２工程
５−（４−メトキシフェニル）−１−イソプロピル−４−（２−メトキシ−４−トリイソプロピルシリルオキシフェニル）メチル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
〔３−ベンジルオキシ−１−イソプロピル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕＝（２−メトキシ−４−トリイソプロピルシリルオキシフェニル）＝メタノール（３．０ｇ）のエタノール溶液に、触媒量の１０％パラジウムカーボンを加え水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物に塩化メチレン（２０ｍL）を加え、不溶物をろ去した。ろ駅の溶媒を減圧下留去し残渣にへキサンを加え不溶物をろ取した。減圧下乾燥し標記化合物（１．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：
1.09 (18H, d, J=7.2Hz), 1.15-1.30 (3H, m), 1.33 (6H, d, J=6.6Hz), 3.48 (2H, s), 3.74 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.10-4.25 (1H, m), 6.30-6.40 (2H, m), 6.75-6.80 (1H, m), 6.90-7.00 (2H, m), 7.10-7.20 (2H, m)
第３工程
３−（２，３，４，６−テトラピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシフェニル）−４−〔（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール
５−（４−メトキシフェニル）−１−イソプロピル−４−（２−メトキシ−４−トリイソプロピルシリルオキシフェニル）メチル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（１．５ｇ）、２，３，４，６テトラピバロイル−１−ブロモ−α−Ｄ−グルコース（９．２ｇ）及びベンジル（ｎ−トリブチル）アンモニウムクロリド（０．４６ｇ）の塩化メチレン（２ｍＬ）懸濁液に水酸化ナトリウム（５ｍｏｌ／Ｌ、５．９ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：テトラヒドロフラン）にて精製した。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン−ヘキサン／酢酸エチル＝８／１）にて精製し、１−イソプロピル−５−（４−メトキシフェニル）−４−〔（２−メトキシ−４−トリイソプロピルオキシフェニル）メチル〕−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾールを得た。得られた１−イソプロピル−５−（４−メトキシフェニル）−４−〔（２−メトキシ−４−トリイソプロピルオキシフェニル）メチル〕−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾールをテトラヒドロフラン（１０ｍL）に溶解し、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、３．５ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１−３／１−１／１）にて精製し標記化合物（０．８２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：
1.08 (9H, s), 1.12 (9H, s), 1.15 (9H, s), 1.19 (9H, s), 1.29 (1H, d, J=6.7Hz), 1.32 (1H, d, J=6.7Hz), 3.42 (1H, d, J=16.3Hz), 3.46 (1H, d, J=16.3Hz), 3.59 (3H, s), 3.75-3.85 (1H, m), 3.82 (3H, s), 4.10 (1H, dd, J=4.7, 12.2Hz), 4.17 (1H, dd, J=1.7, 12.2Hz), 4.15-4.25 (1H, m), 5.15-5.30 (2H, m), 5.35-5.45 (1H, m), 5.77 (1H, d, J=8.1Hz), 6.15-6.30 (2H, m), 6.75-6.85 (1H, m), 6.85-6.95 (2H, m), 7.00-7.10 (2H, m)
第４工程
１−イソプロピル−５−（４−メトキシフェニル）−４−〔（２−メトキシ−４−カルバモイルメチルオキシフェニル）メチル〕−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
３−（２，３，４，６−テトラピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシフェニル）−４−〔（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール（０．１３ｇ）および炭酸セシウム（０．１０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）懸濁液に２−ブロモアセトアミド（０．０３１ｇ）を加え室温で２時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を加え、室温にて撹拌した。１時間後析出した固体をろ取し、減圧下乾燥し標記化合物（０．１３ｇ）を得た。
第５工程
１−イソプロピル−５−（４−メトキシフェニル）−４−〔（２−メトキシ−４−カルバモイルメチルオキシフェニル）メチル〕−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
１−イソプロピル−５−（４−メトキシフェニル）−４−〔（２−メトキシ−４−カルバモイルメチルオキシフェニル）メチル〕−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．１３ｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．１３ｍＬ）を加え、５５℃で３０分間撹拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え、ＯＤＳ固層抽出（洗浄溶媒：水、溶出溶媒：メタノール）にて精製した。さらに逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＳＥＬＬ ＰＡＣ Ｃ１８ ＵＧ８０、５ｕｍ、２０×５０ｍｍ、流速３０ｍＬ／分リニアグラジェント、水／メタノール＝９０／１０−１０／９０）で精製し、標記化合物（０．０５１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：
1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 1.34 (3H, d, J=6.8Hz), 3.15-3.30 (1H, m), 3.30-3.45 (3H, m), 3.45-3.60 (2H, m), 3.60-3.75 (4H, m), 3.75-3.85 (4H, m), 4.20-4.35 (1H, m), 4.43 (2H, s), 5.05-5.20 (1H, m), 6.35-6.40 (1H, m), 6.45-6.55 (1H, m), 6.80-6.90 (1H, m), 6.90-7.00 (2H, m), 7.00-7.10 (2H, m)
実施例１４１−１４２
実施例１４０と同様の方法にて対応する原料化合物を用いて表２８の化合物を合成した。
Figure 2009102375
実施例１４３
Figure 2009102375
 第１工程
３−（２，３，４，６−テトラピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシフェニル）−４−{〔４−（２−ベンジルオキシエチルオキシ）−２−メトキシフェニル〕メチル}−１Ｈ−ピラゾール
３−（２，３，４，６−テトラピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシフェニル）−４−〔（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール（０．１３ｇ）および炭酸セシウム（０．１０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）懸濁液にベンジル−２−ブロモエチル＝エーテル（０．０４９ｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に水を加え塩化メチレンで抽出した。有機層の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し標記化合物（０．１１ｇ）を得た。
第２工程
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシフェニル）−４−{〔４−（２−ヒドロキシエチルオキシ）−２−メトキシフェニル〕メチル}−１Ｈ−ピラゾール
３−（２，３，４，６−テトラピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシフェニル）−４−{〔４−（２−ベンジルオキシエチルオキシ）−２−メトキシフェニル〕メチル}−１Ｈ−ピラゾール（０．１１ｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．１３ｍＬ）を加え、５５℃で３０分間撹拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え、ＯＤＳ固層抽出（洗浄溶媒：水、溶出溶媒：メタノール）にて精製した。得られた粗精製の３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシフェニル）−４−{〔４−（２−ベンジルオキシエチルオキシ）−２−メトキシフェニル〕メチル}−１Ｈ−ピラゾールをメタノール（２ｍＬ）に溶解し、触媒量の１０％パラジウムカーボンを加え、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を留去した。残渣を逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＳＥＬＬ ＰＡＣ Ｃ１８ ＵＧ８０、５ｕｍ、２０×５０ｍｍ、流速３０ｍＬ／分リニアグラジェント、水／メタノール＝９０／１０−１０／９０）で精製し、標記化合物（０．０４３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：
1.33 (3H, d, J=6.7Hz), 1.34 (3H, d, J=6.8Hz), 3.15-3.45 (4H, m), 3.51 (1H, d, J=16.2Hz), 3.55 (1H, d, J=16.2Hz), 3.60-3.70 (4H, m), 3.75-3.85 (6H, m), 3.95-4.05 (2H, m), 4.20-4.35 (1H, m), 5.05-5.20 (1H, m), 6.30-6.40 (1H, m), 6,.40-6.45 (1H, m), 6.80-6.87 (1H, m), 6.90-7.00 (2H, m), 7.05-7.10 (2H, m)
実施例１４４−１４８
実施例１４３と同様の方法にて対応する原料化合物を用いて表２９の化合物を合成した。
Figure 2009102375
試験例１
ＳＭＩＮＴ遺伝子のヒト組織における分布パターン
１）ｃＤＮＡの合成
ヒト肝臓、結腸、精巣、膵臓、肺、小腸、胃、胎盤、筋肉由来のトータルＲＮＡ（ｔＲＮＡ）はサワディーテクノロジー社から購入し、気管、脳、腎臓、心臓のｔＲＮＡはＣＬＯＮＴＥＣＨ社から購入した。ｔＲＮＡ濃度をＲｉｂｏＧｒｅｅｎ ＲＮＡ ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｒｅａｇｅｎｔ ａｎｄ ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅ）を用いて測定し、ｃＤＮＡの合成（逆転写反応）を行った。１６．５μＬ反応液を用い、１．５μｇｔＲＮＡ、１．５μＬの５００ｎｇ／μＬ ｒａｎｄｏｍ ｈｅｘａｍｅｒ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含んでいる。反応液を７０℃で５分の反応を行い、室温に５分間保持した。６μＬの５ｘ ＢＲＬ １ｓｔ ｓｔｒａｎｄ ｂｕｆｆｅｒ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、３．２５μＬの蒸留水（ニッポンジーン）、１．５μＬの１０ｍＭ ｄＮＴＰ ｍｉｘ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、０．７５μＬのＲＮａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、および２μＬのＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ ＩＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含んでいる１３．５μＬ反応液を上記反応液に加えた。また同時にＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ ＩＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の代わりに蒸留水（ニッポンジーン）を加えた反応液も同様に上記溶液に加えた。全ての混合液は室温１０分放置後、４２℃で１時間反応を行った。そしてＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ ＩＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を失活させるために９５℃１０分反応を行い、直ちに氷中に移した。次に１．５μＬのＲＮａｓｅ Ｈを加え、３７℃３０分反応を行った。反応終了後１７０μＬの蒸留水を加えた。合成されたｃＤＮＡは２００μＬのフェノール：クロロホルム：イソアミルアルコール＝２５：２４：１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で抽出し、さらに２００μＬのクロロホルム：イソアミルアルコール＝２４：１を用いて抽出した。エタノール沈殿を行い、１００μＬの蒸留水（ニッポンジーン）に希釈した。
２）リアルタイム定量ＰＣＲを用いたＳＭＩＮＴ遺伝子発現量の測定
リアルタイム定量ＰＣＲのプライマーとして、フォワード：5'-TGT CAC AGT CCC CAA CAC CA-3'およびリバース：5'-CCG AAG CAT GTG GAA AGC A-3'、プローブとして5'-TGT CAC CTC CCA CGG CCC G-3'を用いた。プローブは蛍光色素ＦＡＭで５’末端を、蛍光色素ＴＡＭＲＡで３’末端をラベルした。上記で作製された２．５ｎｇ ｃＤＮＡ、１ｘ Ｔａｑｍａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ｍａｓｔｅｒ ｍｉｘ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）、５００ｎＭフォワード、リバースプライマー、２００ｎＭプローブを含む２５μＬ反応液を調製した。ＰＣＲ条件は次の通りである：５０℃２分、１サイクル、９５℃１０分、１サイクル、９５℃１５秒、６０℃１分、４０サイクル。遺伝子発現量の測定はＧｅｎｅＡｍｐ ５７００ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用い、ＭｉｃｒｏＡｍｐ ｏｐｔｉｃａｌ ９６−ｗｅｌｌ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｐｌａｔｅ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）とＭｉｃｒｏＡｍｐ ｏｐｔｉｃａｌ ｃａｐ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）中にて行った。シグナルは製造元の手引きに従って検出した（Christian A.Heid, et al.,「 Genome Research 」，１９９６年，第６巻，ｐ．９８６−９９４）。連続的に１：１０の割合で希釈したプラスミドＤＮＡ（試験例２記載のエシエリシア・コリ／ＳＭＩＮＴ２０１０３２４宿主細胞から抽出）(３．５ｘ１０６、３．５ｘ１０５、３．５ｘ１０４、３．５ｘ１０３、３．５ｘ１０２、３．５ｘ１０ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ／ｗｅｌｌ)を標準曲線として解析を行った。
得られた結果を第１図に示す。第１図は、ヒトＳＭＩＮＴが小腸と腎臓に多く発現していることを示している。それ故、ヒトＳＭＩＮＴは小腸での糖吸収や腎臓での糖の再吸収や細胞内取り込みに重要な役割を果たしていることが判った。
試験例２
ヒトＳＭＩＮＴに対する基質特異性の確認試験
１）ヒトＳＭＩＮＴの一過性発現細胞の調製
ヒトＳＭＩＮＴを含有する、受託番号：ＦＥＲＭ Ｐ−１８７５６の下に独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センターに平成１４年３月１２日に寄託したＳＭＩＮＴ／ｐＭＥ１８Ｓ−ＦＬ発現プラスミド（微生物の表示：エシエリシア・コリ／ＳＭＩＮＴ２０１０３２４）をリポフェクション法によりＣＯＳ−７細胞（ＲＩＫＥＮ ＣＥＬＬ ＢＡＮＫ ＲＣＢ０５３９）に導入した。リポフェクション試薬はＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ ＰＬＵＳ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ） を用いた。リポフェクション前日に、ＣＯＳ−７細胞を１ｍＬあたり６×１０６個となるようＤ−ＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に懸濁し、これを９６穴プレートの１穴あたり５０μＬずつ分注した。リポフェクションは以下に従い行った。１穴あたり０．１μｇのプラスミドを１０μＬのＤ−ＭＥＭで希釈し、０．５μＬのＰＬＵＳ試薬を加えて穏やかに混和し、１５分間静置したものをプラスミド希釈液とした。１穴あたり０．５μＬのＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ試薬を１０μＬのＤ−ＭＥＭ培地で希釈し、ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ希釈液とした。プラスミド希釈液にＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ希釈液を等量加えて混和し、１５分間静置した後、１穴あたり２０μＬずつ細胞培養液に添加し、３７℃、５％ＣＯ２の条件下５時間培養した。その後１６．７％ウシ胎仔血清（三光純薬）を含むＤ−ＭＥＭ培地を１穴あたり１００μＬずつ添加した。２日間培養し、メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド取り込み阻害活性の測定に供した。
２）メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド取り込み阻害活性の測定
取り込み用緩衝液は、１４０ｍＭ塩化ナトリウム、２ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭ２−〔２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕エタンスルホン酸、５ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む緩衝液ｐＨ７．４に、メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（α−ＭＧ）の非放射ラベル体（Ｓｉｇｍａ）と１４Ｃラベル体（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）のα−ＭＧを最終濃度が１ｍＭとなるように混和し添加した。基礎取り込み測定用には塩化ナトリウムに替えて１４０ｍＭの塩化コリンを含む基礎取り込み測定用緩衝液を調製した。天然糖類の基質特異性を測定するため、天然糖類を蒸留水で溶解した後、蒸留水で適宜希釈して取り込み用緩衝液に添加し、測定用緩衝液とした。ＳＭＩＮＴ一過性発現細胞の培地を除去し、前処置用緩衝液（α−ＭＧを含まない基礎取り込み用緩衝液）を１穴あたり２００μＬ加え、３７℃で１０分間静置した。同一操作をもう１度繰り返した後、前処理用緩衝液を除去し、測定用緩衝液、取り込み用緩衝液又は基礎取り込み用緩衝液を１穴当たり７５μＬずつ加え３７℃で静置した。１時間後に測定用緩衝液を除去し、１穴当たり１５０μＬの洗浄用緩衝液（１０ｍＭ非放射ラベル体α−ＭＧを含む基礎取り込み用緩衝液）で２回洗浄した。１穴当たり７５μＬの０．２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムで細胞を溶解し、その液をピコプレート（Ｐａｃｋａｒｄ）に移した。１５０μＬのマイクロシンチ４０（Ｐａｃｋａｒｄ）を加えて混和し、マイクロシンチレーションカウンター トップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ）にて放射活性を計測した。対照群の取り込みから基礎取り込み量を差し引いた値を１００％として、試験化合物の各濃度におけるα−ＭＧの取り込み量を算出した。試験化合物がα−ＭＧの取り込みを５０％阻害する濃度（ＩＣ５０値）をロジットプロットにより算出した。その結果は第２図の通りである。第２図は、ＳＭＩＮＴがグルコースに加えて、１，５−アンヒドログルシトール、フルクトース及びマンノースを基質とし、またガラクトースは基質でないことを示している。それ故、ＳＭＩＮＴは腎臓等に存在する、ヒト１，５−アンヒドログルシトール／フルクトース／マンノース輸送担体である可能性が示唆された。
試験例３
ヒト１，５−アンヒドログルシトール／フルクトース／マンノース輸送担体阻害作用確認試験
１）ヒトＳＭＩＮＴの一過性発現細胞の調製
試験例２の１）と同様にして行った。
２）メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド取り込み阻害活性の測定
取り込み用緩衝液は、１４０ｍＭ塩化ナトリウム、２ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭ２−〔２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕エタンスルホン酸、５ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む緩衝液ｐＨ７．４に、メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（α−ＭＧ）の非放射ラベル体（Ｓｉｇｍａ）と１４Ｃラベル体（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）のα−ＭＧを最終濃度が１ｍＭとなるように混和し添加した。基礎取り込み測定用には塩化ナトリウムに替えて１４０ｍＭの塩化コリンを含む基礎取り込み測定用緩衝液を調製した。試験化合物をジメチルスルフォキシドに溶解した後、蒸留水にて適宜希釈して取り込み用緩衝液に添加し、測定用緩衝液とした。ＳＭＩＮＴ一過性発現細胞の培地を除去し、前処置用緩衝液（α−ＭＧを含まない基礎取り込み用緩衝液）を１穴あたり２００μＬ加え、３７℃で１０分間静置した。同一操作をもう１度繰り返した後、前処理用緩衝液を除去し、測定用緩衝液、取り込み用緩衝液又は基礎取り込み用緩衝液を１穴当たり７５μＬずつ加え３７℃で静置した。１時間後に測定用緩衝液を除去し、１穴当たり１５０μＬの洗浄用緩衝液（１０ｍＭ非放射ラベル体α−ＭＧを含む基礎取り込み用緩衝液）で２回洗浄した。１穴当たり７５μＬの０．２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムで細胞を溶解し、その液をピコプレート（Ｐａｃｋａｒｄ）に移した。１５０μＬのマイクロシンチ４０（Ｐａｃｋａｒｄ）を加えて混和し、マイクロシンチレーションカウンター トップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ）にて放射活性を計測した。対照群の取り込みから基礎取り込み量を差し引いた値を１００％として、試験化合物の各濃度におけるα−ＭＧの取り込み量を算出した。試験化合物がα−ＭＧの取り込みを５０％阻害する濃度（ＩＣ５０値）をロジットプロットにより算出した。その結果は表３０の通りである。発明Ｐの化合物は、強力な１，５−アンヒドログルシトール／フルクトース／マンノース輸送担体阻害活性を示した。
Figure 2009102375
発明Ｐの前記一般式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体、その薬理学的に許容される塩およびそれらのプロドラッグは、ヒト１，５−アンヒドログルシトール／フルクトース／マンノース輸送担体阻害作用を発現し、腎臓や小腸において多く分布する１，５−アンヒドログルシトール／フルクトース／マンノース輸送担体に対して優れた阻害作用を発現し、腎臓におけるグルコース、フルクトース及びマンノースの再吸収又は細胞内取り込みを抑制し、或いは小腸におけるこれらの糖吸収を阻害して血糖値の上昇を抑制することができる。それ故、発明Ｐにより、優れた糖尿病性合併症、糖尿病、肥満症などのグルコース、フルクトース及びマンノースから選択される少なくとも一つの糖質の過剰取り込みに起因する疾患或いは高血糖症に起因する疾患の予防、進展阻止または治療薬を提供することができる。また、発明Ｐの前記一般式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表されるピラゾール誘導体およびその塩は、前記一般式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体を製造する際の中間体として重要であり、当該化合物を経由することにより発明Ｐの前記一般式（Ｉ）で表される化合物を容易に製造することができる。
第１図は、ＳＭＩＮＴ遺伝子のヒト組織における分布パターンを示すグラフである。縦軸はコピー／ｎｇｃＤＮＡを、横軸はヒト組織名をそれぞれ示す。 第２図は、ヒトＳＭＩＮＴに対する基質特異性を示すグラフである。縦軸はメチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（α−ＭＧ）取込み活性（％）を、横軸は濃度（ｍｏｌ／Ｌ）をそれぞれ示す。尚、グラフ中、−△−はグルコースを、−○−はフルクトースを、−●−はガラクトースを、−□−はマンノースを、−◆−は１，５−アンヒドログルシトールをそれぞれ示す。

Claims (5)

  1. 下式
    Figure 2009102375
     〔式中、Ｒ１Ａは水素原子、下記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルケニル基、下記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルキニル基、下記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、下記置換基群（Ｂ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、または下記置換基群（Ｂ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基であり；
    ＱＢおよびＴＢはどちらか一方が水酸基であり、他方が-(ＣＨ２)ｎ-ＡｒＡ（式中のＡｒＡは下記置換基群（Ｂ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基、または下記置換基群（Ｂ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基であり；ｎは０〜２の整数である）、下記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、下記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、下記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、下記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、または下記置換基群（Ｂ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよい、複素環が縮合したフェニル基であり；
    ＲＡは、下記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、下記置換基群（Ｂ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記置換基群（Ａ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、または下記置換基群（Ｂ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基であり；
    Ｇは水酸基に保護基を有する、β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ基、β−Ｄ−マンノピラノシルオキシ基、α−Ｄ−グルコピラノシルオキシ基、α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ基、β−Ｄ−２−デオキシグルコピラノシルオキシ基およびα−Ｄ−２−デオキシグルコピラノシルオキシ基から選択される基であり；
    Ｘは臭素原子等の脱離基であり；
    ここで
    〔置換基群（Ａ１）〕
    ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、-Ｇ１Ａ、-ＯＧ２Ｂ、-ＳＧ２Ｂ、-Ｎ（Ｇ２Ｂ）２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｇ２Ａ、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＧ２Ｂ、-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ２Ｂ）２、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｇ２Ａ、-Ｓ（＝Ｏ）２ＯＧ２Ａ、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｇ２Ｂ）２、-Ｓ（＝Ｏ）Ｇ１Ａ、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｇ１Ａ、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ２Ｂ）２、-ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｇ２Ａ、-ＯＳ（＝Ｏ）２Ｇ１Ａ、-ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ１Ａ及び-Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ１Ａ、
    〔置換基群（Ｂ１）〕
    ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、-Ｇ１Ａ、-ＯＧ２Ｂ、-ＳＧ２Ｂ、-Ｎ（Ｇ２Ｂ）２、-Ｇ３ＯＧ４Ａ、-Ｇ３Ｎ（Ｇ４Ａ）２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｇ２Ａ、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＧ２Ｂ、-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ２Ｂ）２、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｇ２Ａ、-Ｓ（＝Ｏ）２ＯＧ２Ａ、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｇ２Ｂ）２、-Ｓ（＝Ｏ）Ｇ１Ａ、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｇ１Ａ、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ２Ｂ）２、-ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｇ２Ａ、-ＯＳ（＝Ｏ）２Ｇ１Ａ、-ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ１Ａ及び-Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ１Ａ
    （置換基群（Ａ１）及び／又は（Ｂ１）中、
    Ｇ１Ａは下記置換基群（Ｃ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記置換基群（Ｃ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルケニル基、下記置換基群（Ｃ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルキニル基、下記置換基群（Ｃ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、下記置換基群（Ｄ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記置換基群（Ｃ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、または下記置換基群（Ｄ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基であり；
    Ｇ２Ａは水素原子、下記置換基群（Ｃ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記置換基群（Ｃ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルケニル基、下記置換基群（Ｃ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルキニル基、下記置換基群（Ｃ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、下記置換基群（Ｄ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記置換基群（Ｃ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、または下記置換基群（Ｄ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基であり；
    Ｇ２Ｂは保護基、水素原子、下記置換基群（Ｃ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記置換基群（Ｃ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルケニル基、下記置換基群（Ｃ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルキニル基、下記置換基群（Ｃ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、下記置換基群（Ｄ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記置換基群（Ｃ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、または下記置換基群（Ｄ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基であり、但し、Ｇ２Ｂが置換基中に複数存在する場合は同一でも異なっていてもよく；
    Ｇ３はＣ１−６アルキル基であり；
    Ｇ４Ａは下記置換基群（Ｃ１）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基であり、但し、Ｇ４Ａが置換基中に複数存在する場合は同一でも異なっていてもよい。）、
    〔置換基群（Ｃ１）〕
    ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、-Ｇ５、-ＯＧ６Ａ、-ＳＧ６Ａ、-Ｎ（Ｇ６Ａ）２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｇ６、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＧ６Ａ、-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ６Ａ）２、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｇ６、-Ｓ（＝Ｏ）２ＯＧ６、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｇ６Ａ）２、-Ｓ（＝Ｏ）Ｇ５、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｇ５、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ６Ａ）２、-ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｇ６、-ＯＳ（＝Ｏ）２Ｇ５、-ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ５及び-Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ５、
    〔置換基群（Ｄ１）〕
    ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、-Ｇ５、-ＯＧ６Ａ、-ＳＧ６Ａ、-Ｎ（Ｇ６Ａ）２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｇ６、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＧ６Ａ、-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ６Ａ）２、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｇ６、-Ｓ（＝Ｏ）２ＯＧ６、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｇ６Ａ）２、-Ｓ（＝Ｏ）Ｇ５、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｇ５、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ６Ａ）２、-ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｇ６、-ＯＳ（＝Ｏ）２Ｇ５、-ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ５及び-Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ５
    （置換基群（Ｃ１）及び／又は（Ｄ１）中、
    Ｇ５はＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル基またはＣ１−９ヘテロアリール基であり；
    Ｇ６は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル基またはＣ１−９ヘテロアリール基であり；
    Ｇ６Ａは保護基、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル基またはＣ１−９ヘテロアリール基であり、但し、Ｇ６Ａが置換基中に複数存在する場合は同一でも異なっていてもよい。）であり、
    Ｒ１は水素原子、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルケニル基、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルキニル基、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、下記置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、または下記置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基であり；
    ＱおよびＴはどちらか一方が
    Figure 2009102375
     から選択される基であり、他方が-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ（式中のＡｒは下記置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基、または下記置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基であり；ｎは０〜２の整数である）、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、または下記置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよい、複素環が縮合したフェニル基であり；
    Ｒは下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、下記置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、または下記置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基であり、
    ここで
    〔置換基群（Ａ）〕
    ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、-Ｇ１、-ＯＧ２、-ＳＧ２、-Ｎ（Ｇ２）２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｇ２、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＧ２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ２）２、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｇ２、-Ｓ（＝Ｏ）２ＯＧ２、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｇ２）２、-Ｓ（＝Ｏ）Ｇ１、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｇ１、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ２）２、-ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｇ２、-ＯＳ（＝Ｏ）２Ｇ１、-ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ１及び-Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ１、
    〔置換基群（Ｂ）〕
    ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、-Ｇ１、-ＯＧ２、-ＳＧ２、-Ｎ（Ｇ２）２、-Ｇ３ＯＧ４、-Ｇ３Ｎ（Ｇ４）２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｇ２、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＧ２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ２）２、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｇ２、-Ｓ（＝Ｏ）２ＯＧ２、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｇ２）２、-Ｓ（＝Ｏ）Ｇ１、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｇ１、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ２）２、-ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｇ２、-ＯＳ（＝Ｏ）２Ｇ１、-ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ１及び-Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ１
    （上記置換基群（Ａ）及び／又は（Ｂ）中、
    Ｇ１は下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルケニル基、下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルキニル基、下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、下記置換基群（Ｄ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、または下記置換基群（Ｄ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基であり；
    Ｇ２は水素原子、下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルケニル基、下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルキニル基、下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、下記置換基群（Ｄ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、または下記置換基群（Ｄ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基であり、但し、Ｇ２が置換基中に複数存在する場合は同一でも異なっていてもよく；
    Ｇ３はＣ１−６アルキル基であり；
    Ｇ４は下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基であり、但し、Ｇ４が置換基中に複数存在する場合は同一でも異なっていてもよい。）、
    〔置換基群（Ｃ）〕
    ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、-Ｇ５、-ＯＧ６、-ＳＧ６、-Ｎ（Ｇ６）２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｇ６、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＧ６、-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ６）２、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｇ６、-Ｓ（＝Ｏ）２ＯＧ６、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｇ６）２、-Ｓ（＝Ｏ）Ｇ５、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｇ５、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ６）２、-ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｇ６、-ＯＳ（＝Ｏ）２Ｇ５、-ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ５及び-Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ５、
    〔置換基群（Ｄ）〕
    ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、-Ｇ５、-ＯＧ６、-ＳＧ６、-Ｎ（Ｇ６）２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｇ６、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＧ６、-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ６）２、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｇ６、-Ｓ（＝Ｏ）２ＯＧ６、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｇ６）２、-Ｓ（＝Ｏ）Ｇ５、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｇ５、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ６）２、-ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｇ６、-ＯＳ（＝Ｏ）２Ｇ５、-ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ５及び-Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ５
    （置換基群（Ｃ）及び／又は（Ｄ）中、
    Ｇ５はＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル基またはＣ１−９ヘテロアリール基であり；
    Ｇ６は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル基またはＣ１−９ヘテロアリール基であり、但し、Ｇ６が置換基中に複数存在する場合は同一でも異なっていてもよい。）〕
    に従って、一般式（ＩＩＩ）で表されるピラゾール誘導体を一般式（ＩＶ）で表される糖供与体と反応させ、次いで必要な脱保護を行って一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法。
  2. 下式
    Figure 2009102375
     〔式中、Ｒ２はＣ１−６アルコキシ基およびフッ素原子から選択される同種または異種の基を１〜２個有してもよいＣ６−１０アリール基；
    Ｑ２は、フッ素原子を１〜３個若しくはＣ６−１０アリール基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、フッ素原子を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、ピリジル基、チエニル基、または水酸基、フッ素原子を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、モノ若しくはジＣ１−６アルキルカルバモイル基、カルバモイル基およびフッ素原子から選択される同種または異種の基を１〜２個有してもよく、またジオキサン若しくはジオキソランが縮環してもよいＣ６−１０アリール基；
    Ｔ２は下式
    Figure 2009102375
     で示されるβ-Ｄ-グルコピラノシル基をそれぞれ示す。〕
    に従って、化合物（III'）とアセトブロモ-α-Ｄ-グルコースを反応させ、次いでアセチル基を除去することを特徴とする、化合物（I'）の製造方法。
  3. Ｑ２が、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基から選択される、請求項２の製造方法。
  4. 下式
    Figure 2009102375
     〔式中、Ｒ２はＣ１−６アルコキシ基およびフッ素原子から選択される同種または異種の基を１〜２個有してもよいＣ６−１０アリール基；
    Ｑ２は、フッ素原子を１〜３個若しくはＣ６−１０アリール基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、フッ素原子を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、ピリジル基、チエニル基、または水酸基、フッ素原子を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、モノ若しくはジＣ１−６アルキルカルバモイル基、カルバモイル基およびフッ素原子から選択される同種または異種の基を１〜２個有してもよく、またジオキサン若しくはジオキソランが縮環してもよいＣ６−１０アリール基をそれぞれ示す。〕
    で示される、化合物（III'）。
  5. Ｑ２が、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基から選択される、請求項４の化合物。
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