KR100985504B1 - 피라졸 유도체, 그것을 함유하는 의약조성물, 그 의약용도및 그 제조중간체 - Google Patents

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시게루 요네쿠보
히로타카 데라니시
마사키 도마에
마사유키 이사지
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깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 우수한 인간SGLT1 활성저해작용을 발현하고, 당뇨병, 내당능 이상, 공복시 혈당 이상, 당뇨병성 합병증, 비만증 등의 고혈당증에 기인하는 질환이나 갈락토스 혈증 등의 혈중 갈락토스값의 상승에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약으로서 유용한, 일반식
Figure 112005009680811-pct00353
(식중의 R1은 H, 치환가능한 C1-6 알킬기 등이고; Q 및 T는 한쪽이 식
Figure 112005009680811-pct00354
또는 식
Figure 112005009680811-pct00355
이고, 다른쪽이 치환가능한 C1-6 알킬기 등이고; R2는 H, 할로겐 원자, OH, 치환가능한 C1-6 알킬기 등이고; X는 단결합, O 또는 S이고; Y는 치환가능한 C1-6 알 킬렌기 등이고; Z는 -RB, -C0RC 등(RB는 치환가능한 C1-6 알킬기 등이고; -RC는 치환가능한 C1-6 알킬기 등임)이고; R4는 H, 치환가능한 C1-6 알킬기 등이고; R3, R5 및 R6는 H, 할로겐 원자 등임)으로 나타내어지는 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그것들의 프로드러그, 그것을 함유하는 의약조성물 및 그 의약용도, 및 그 제조중간체를 제공하는 것이다.
당뇨병, 혈당이상, 비만, 갈락토스, 피라졸, 의약 조성물

Description

피라졸 유도체, 그것을 함유하는 의약조성물, 그 의약용도 및 그 제조중간체{PYRAZOLE DERIVATIVES, MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME, MEDICINAL USE THEREOF, AND INTERMEDIATE FOR PRODUCTION THEREOF}
본 발명은, 의약물으로서 유용한 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그것들의 프로드러그, 그것을 함유하는 의약조성물, 및 그 의약 용도, 및 그 제조중간체에 관한 것이다.
더욱 상세하게 기술하면, 본 발명은 당뇨병, 내당능 이상, 공복시 혈당 이상, 당뇨병성 합병증 또는 비만증 등의 고혈당증에 기인하는 질환이나 갈락토스 혈증 등의 혈중 갈락토스값의 상승에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약으로서 유용한, 인간SGLT1 활성저해작용을 갖는 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그것들의 프로드러그, 그것을 함유하는 의약조성물, 및 그 의약 용도, 및 그 제조중간체에 관한 것이다.
당뇨병은 식생활의 변화나 운동부족을 배경으로 한 생활습관병의 하나이다. 그 때문에, 당뇨병 환자에게는 식사요법이나 운동요법이 실시되고 있는데, 충분한 컨트롤이나 계속적 실시가 곤란한 경우, 약물요법이 병용되고 있다. 또, 당뇨병의 치료에 의해 만성합병증의 발증이나 진전을 저지하기 위해서는, 장기에 걸친 엄격 한 혈당 컨트롤이 필요한 것이 대규모 임상시험에 의해 확인되고 있다(하기 문헌 1 및 2 참조). 게다가, 내당능 이상이나 대혈관 장해에 관한 많은 역학연구는, 당뇨병에 더하여, 경계형인 내당능 이상도 대혈관 장해의 리스크 인자인 것을 나타내고 있어, 식후 고혈당 시정의 필요성이 착안되고 있다(하기 문헌 3 참조).
현재, 최근의 당뇨병 환자수의 급증을 배경으로 당뇨병 치료약으로서 여러 약제가 개발되고 있고, 특히, 식후 고혈당 개선을 위해 소장에서의 당질의 소화·흡수를 지연시키는 α-글루코시다제 저해약 등이 사용되고 있다. 또, 그 하나인 아카르보스는 내당능 이상자에게 적응함으로써, 당뇨병의 발병을 예방 또는 지연시키는 효과가 있는 것이 보고되고 있다(하기 문헌 4 참조). 그렇지만, α-글루코시다제 저해약은 단당인 글루코스 섭취에 의한 혈당 상승에는 작용하지 않기 때문에(하기 문헌 5 참조), 최근에 있어서의 식사중의 당질 구성의 변화에 따라, 더욱 광범위한 당질흡수 저해작용을 나타내는 약제의 개발이 촉망되고 있다.
한편, 당질의 흡수를 담당하는 소장에는, SGLT1(나트륨 의존성 글루코스 수송 담체 1)이 존재하는 것이 알려져 있다. 또, 인간 SGLT1의 선천적 이상에 의한 기능부전의 환자에서는 글루코스 및 갈락토스의 흡수가 불량이 되는 것이 보고되고 있고(하기 문헌 6∼8 참조), SGLT1은 글루코스와 갈락토스의 흡수에 관여하는 것이 확인되고 있다(하기 문헌 9 및 10 참조).
또한, OLETF 래트나 스트렙토조토신 유발 당뇨병 래트에 있어서 SGLT1의 mRNA나 단백이 증가하고, 글루코스 등의 흡수가 항진하고 있는 것이 확인되고 있다(하기 문헌 11 및 12 참조). 또, 당뇨병 환자는 일반적으로 당질의 소화·흡수가 항진하고 있고, 예를 들면 인간 소장에서, SGLT1의 mRNA나 단백이 고발현하고 있는 것이 확인되고 있다(하기 문헌 13 참조).
그 때문에, 인간 SGLT1을 저해함으로써 소장에서의 글루코스 등의 당질흡수를 저해하여 혈당값의 상승을 억제할 수 있고, 특별하게는, 상기 작용기작에 기초하여 당질흡수를 지연시켜서 식후 고혈당의 시정이 가능하다고 생각된다. 또, 당뇨병 환자에 있어서의 당질흡수의 항진은, 소장에서의 SGLT1의 증가에 기인하고 있다고 예상되므로, 당뇨병의 예방 치료에는 강력한 인간 SGLT1 활성 저해작용을 갖는 약제의 조기개발이 크게 기대된다.
문헌 1: The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, 「N. Engl. J. Med.」, 1993년 9월, 제329권, 제14호, p.977-986;
문헌 2: UK Prospective Diabetes Study Group, 「란셋(Lancet)」, 1998년 9월, 제352권, 제9131호, p.837-853;
문헌 3: 토미나가 마코토, 「내분비·당뇨병과」, 2001년 11월, 제13권, 제5호, p.534-542;
문헌 4: Jean-Louis Chiasson, 외 5명, 「란셋(Lancet)」, 2002년 6월, 제359권, 제9323호, p.2072-2077;
문헌 5: 코다카 히로유키, 외 3명, 「일본영양·식량학회지」, 1992년, 제45권, 제1호, p.27-3-;
문헌 6: 바바 타다오, 외 1명, 「별책 일본임상 영역별 신드롬 시리즈」, 1998년, 제19호, p.552-554;
문헌 7: 카사하라 미치히로, 외 2명, 「최신의학」, 1996년 1월, 제51권, 제1호, p.84-90;
문헌 8: 츠치야 아리후사, 외 1명, 「일본임상」, 1997년 8월, 제55권, 제8호, p.2131-2-39;
문헌 9: 가나이 요시카쯔, 「신장과 투석」, 1998년 12월, 제45권, 임시증간호, p.232-237;
문헌 10: E. Turk, 외 4명, 「네이처(Nature)」, 1991년 3월, 제350권, p.354-356;
문헌 11: Y. Fujita, 외 5명, 「Diabetologia」, 1998년, 제41권, p.1459-1466;
문헌 12: J. Dyer, 외 5명, 「Biochem. Soc. Trans.」, 1997년, 제25권, p.479S;
문헌 13: J.Dyer, 외 4명, 「Am. J. Physi0.」, 2002년 2월, 제282권, 제2호, p.G241-G248
본 발명자들은 인간 SGLT1 활성저해작용을 발현되는 화합물을 찾아내기 위해 예의 검토한 결과, 하기 일반식 (I)로 나타내어지는 어느 종의 피라졸 유도체가, 하기한 바와 같이 소장에서 인간 SGLT1 저해활성을 나타내고, 우수한 혈당값의 상승억제작용을 발휘한다는 지견을 얻고, 본 발명을 이루하기에 이르렀다.
본 발명은, 인간 SGLT1 활성저해작용을 발현하고, 소장에서의 글루코스 등의 당질흡수를 저해함으로써, 우수한 혈당값의 상승억제작용을 발현하는, 신규한 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그것들의 프로드러그를 제공하는 것이며, 또, 그것을 함유하는 의약조성물 및 그 의약용도, 및 그 제조중간체를 제공하는 것이다.
즉 본 발명은,
(1) 일반식
Figure 112005009680811-pct00001
[식중,
R1은 수소원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, 히드록시(C2-6 알킬)기, C3-7 시클로 알킬기, C3-7 시클로 알킬(C1-6 알킬)기, 치환기로서 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 아릴기, 또는 환치환기로서 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알킬기 및 C1 -6 알콕시기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 아릴(C1-6 알킬)기 이고;
Q 및 T는 어느 한쪽이 식
Figure 112005009680811-pct00002
또는 식
Figure 112005009680811-pct00003
으로 나타내어지는 기이고, 다른 쪽이 C1 -6 알킬기, 할로(C1-6 알킬)기, C1 -6 알콕시(C1-6 알킬)기 또는 C3 -7 시클로 알킬기이고;
R2는 수소원자, 할로겐 원자, 수산기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬티오기, 할로(C1-6 알킬)기, 할로(C1-6 알콕시)기, C1-6 알콕시(C1-6 알콕시)기, C3-7 시클로 알킬(C2-6 알콕시)기, 또는 일반식 -A-RA(식중의 A는 단결합, 산소원자, 메틸렌기, 에틸렌기, -OCH2- 또는 -CH2O-이고, R 8A는 C3-7 시클로 알킬기, C2-6 헤테로 시클로 알킬기, 치환기로서 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C2-6 알케닐옥시기, 할로(C1-6 알킬)기, 히드록시(C1-6 알킬)기, 카르복시기, C2-7 알콕시 카르보닐기, 시아노기 및 니트로기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 아릴기, 또는 치환기로서 할로겐 원자 및 C1-6 알킬기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 헤테로 아릴기임)으로 나타내어지는 기이고;
X는 단결합, 산소원자 또는 유황원자이고;
Y는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬렌기, 또는 C2-6 알케닐렌기 이고;
Z는 -RB , -CORc, -SO2Rc, -CON(RD)RE, -SO2NHRF 또는 -C(=NRG)N(RH)RI 이고;
RC는 치환기로서 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알킬술포닐 아미노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기로서 할로겐 원자, 아미노기 및 C1-6 알킬기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 헤테로 아릴기 또는 하기의 치환기군 (i)로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼5개 갖고 있어도 좋은 C1-6 알킬기이고;
R4, RB, RD, RE 및 RF는 동일하여도 상이하여도 좋고, 각각, 수소 원자, 치환기로서 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알킬술포닐 아미노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기로서 할로겐 원자, 아미노기 및 C1-6 알킬기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 헤테로 아릴기 또는 하기의 치환기군 (i)로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼5개 갖고 있어도 좋은 C1-6 알킬기이거나, R4 및 RB는 양자가 결합하여 인접하는 질소원자와 함께, 치환기로서 수산기, 카르바모일기, C1-6 알킬기, 옥소기, 카르바모일(C1-6 알킬)기, 히드록시(C1-6 알킬)기 및 C1-6 알킬술포닐 아미노(C1-6 알킬)기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 C2-6 환상 아미노기를 형성하거나, 또는 RD 및 RE는 양자가 결합하여 인접하는 질소원자와 함께, 치환기로서 수산기, 카르바모일기, C1-6 알킬기, 옥소기, 카르바모일(C1-6 알킬)기, 히드록시(C1-6 알킬)기 및 C1-6 알킬술포닐 아미노(C1-6 알킬)기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 C2-6 환상 아미노기를 형성하고;
RG, RH 및 RI는 동일하여도 상이하여도 좋고, 각각, 수소원자, 시아노기, 카르바모일기, C2-7 아실기, C2-7 알콕시 카르보닐기, 아릴(C2-7 알콕시 카르보닐)기, 니트로기, C1-6 알킬술포닐기, 술파미드기, 카르바미미도일기 또는 하기의 치환기군 (i)로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼5개 갖고 있어도 좋은 C1-6 알킬기이거나, RG 및 RH가 결합하여 에틸렌기를 형성하거나, 또는 RH 및 RI는 양자가 결합하여 인접하는 질소원자와 함께, 치환기로서 수산기, 카르바모일기, C1-6 알킬기, 옥소기, 카르바모일(C1-6 알킬)기, 히드록시(C1-6 알킬)기 및 C1-6 알킬술포닐 아미노(C1-6 알킬)기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 C2-6 환상 아미노기를 형성하고;
R3, R5 및 R6는 동일하여도 상이하여도 좋고, 각각, 수소원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기 또는 C1-6 알콕시기이고;
치환기군 (i)는 수산기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬 티오기, 아미노기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기, 모노 또는 디[히드록시(C1-6 알킬)]아미노기, 우레이도기, 술파미드기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)우레이도기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)술파미드기, C2-7 아실 아미노기, C1-6 알킬술포닐 아미노기, C1-6 알킬술포닐기, 카르복시기, C2-7 알콕시 카르보닐기, -CON(RJ)RK[식중의 RJ 및 RK는 동일하여도 상이하여도 좋고, 각각, 수소원자, 또는 치환기로서 수산기, 아미노기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기, 모노 또는 디[히드록시(C1-6 알킬)]아미노기, 우레이도기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)우레이도기, C2-7 아실 아미노기, C1-6 알킬술포닐 아미노기 및 카르바모일기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 C1-6 알킬기이거나, 또는 RJ 및 RK는 양자가 결합하여 인접하는 질소원자와 함께, 치환기로서 수산기, 카르바모일기, C1-6 알킬기, 옥소기, 카르바모일(C1-6 알킬)기, 히드록시(C1-6 알킬)기 및 C1-6 알킬술포닐 아미노(C1-6 알킬)기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 C2-6 환상 아미노기를 형성함] , 환치환기로서 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 아릴(C1-6 알콕시)기, 환치환기로서 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 아릴(C1-6 알킬 티오)기, C3-7 시클로알킬기, C2-6 헤테로 시클로알킬기, 치환기로서 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알킬술포닐 아미노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기로서 할로겐 원자, 아미노기 및 C1-6 알킬기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 헤테로 아릴기, 치환기로서 수산기, 카르바모일기, C1-6 알킬기, 옥소기, 카르바모일(C1-6 알킬)기, 히드록시(C1-6 알킬)기 및 C1-6 알킬술포닐 아미노(C1-6 알킬)기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 C2-6 환상 아미노기, 및 치환기로서 C1-6 알킬기를 갖고 있어도 좋은 C1-4 방향족 환상 아미노기 임]
으로 나타내어지는 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
(2) R4가 수소원자, 치환기로서 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알킬술포닐 아미노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기로서 할로겐 원자, 아미노기 및 C1-6 알킬기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 헤테로 아릴기 또는 하기의 치환기군 (i)로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼5개 갖고 있어도 좋은 C1-6 알킬기이고; RB가 치환기로서 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알킬술포닐 아미노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기로서 할로겐 원자, 아미노기 및 C1-6 알킬기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 헤테로 아릴기 또는 하기의 치환기군 (i)로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼5개 갖고 있어도 좋은 C1-6 알킬기이고; RC가 치환기로서 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알킬술포닐 아미노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖는 아릴기, 치환기로서 할로겐 원자, 아미노기 및 C1-6 알킬기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 헤테로 아릴기 또는 하기의 치환기군 (i)로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼5개 갖는 C1-6 알킬기이고;
치환기군 (i)는 수산기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬 티오기, 아미노기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기, 모노 또는 디[히드록시(C1-6 알킬)]아미노기, 우레이도기, 술파미드기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)우레이도기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)술파미드기, C2-7 아실 아미노기, C1-6 알킬술포닐 아미노기, C1-6 알킬술포닐기, 카르복시기, C2-7 알콕시 카르보닐기, -CON(RJ)RK[식중의 RJ 및 RK는 동일하여도 상이하여도 좋고, 각각, 수소원자, 또는 치환기로서 수산기, 아미노기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기, 모노 또는 디[히드록시(C1-6 알킬)]아미노기, 우레이도기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)우레이도기, C2-7 아실 아미노기, C1-6 알킬술포닐 아미노기 및 카르바모일기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 C1-6 알킬기이거나, 또는 RJ 및 RK는 양자가 결합하여 인접하는 질소원자와 함께, 치환기로서 수산기, 카르바모일기, C1-6 알킬기, 옥소기, 카르바모일(C1-6 알킬)기, 히드록시(C1-6 알킬)기 및 C1-6 알킬술포닐 아미노(C1-6 알킬)기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 C2-6 환상 아미노기를 형성함], 환치환기로서 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 아릴(C1-6 알콕시)기, 환치환기로서 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 아릴(C1-6 알킬 티오)기, C3-7 시클로알킬기, C2-6 헤테로 시클로알킬기, 치환기로서 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알킬술포닐 아미노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기로서 할로겐 원자, 아미노기 및 C1-6 알킬기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 헤테로 아릴기, 치환기로서 수산기, 카르바모일기, C1-6 알킬기, 옥소기, 카르바모일(C1-6 알킬)기, 히드록시(C1-6 알킬)기 및 C1-6 알킬술포닐 아미노(C1-6 알킬)기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 C2-6 환상 아미노기, 및 치환기로서 C1-6 알킬기를 갖고 있어도 좋은 C1-4 방향족 환상 아미노기 인, 상기 (1)의 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
(3) Z가 -RB이고; RB가 치환기로서 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알킬술포닐 아미노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖는 아릴기, 치환기로서 할로겐 원자, 아미노기 및 C1-6 알킬기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 헤테로 아릴기 또는 하기의 치환기군 (i)로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼5개 갖는 C1-6 알킬기이고;
치환기군 (i)는 수산기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬 티오기, 아미노기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기, 모노 또는 디[히드록시(C1-6 알킬)]아미노기, 우레이도기, 술파미드기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)우레이도기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)술파미드기, C2-7 아실 아미노기, C1-6 알킬술포닐 아미노기, C1-6 알킬술포닐기, 카르복시기, C2-7 알콕시 카르보닐기, -CON(RJ)RK[식중의 RJ 및 RK는 동일하여도 상이하여도 좋고, 각각, 수소원자, 또는 치환기로서 수산기, 아미노기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기, 모노 또는 디[히드록시(C1-6 알킬)]아미노기, 우레이도기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)우레이도기, C2-7 아실 아미노기, C1-6 알킬술포닐 아미노기 및 카르바모일기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 C1-6 알킬기이거나, 또는 RJ 및 RK는 양자가 결합하여 인접하는 질소원자와 함께, 치환기로서 수산기, 카르바모일기, C1-6 알킬기, 옥소기, 카르바모일(C1-6 알킬)기, 히드록시(C1-6 알킬)기 및 C1-6 알킬술포닐 아미노(C1-6 알킬)기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 C2-6 환상 아미노기를 형성함], 환치환기로서 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 아릴(C1-6 알콕시)기, 환치환기로서 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 아릴(C1-6 알킬 티오)기, C3-7 시클로알킬기, C2-6 헤테로 시클로알킬기, 치환기로서 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알킬술포닐 아미노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기로서 할로겐 원자, 아미노기 및 C1-6 알킬기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 헤테로 아릴기, 치환기로서 수산기, 카르바모일기, C1-6 알킬기, 옥소기, 카르바모일(C1-6 알킬)기, 히드록시(C1-6 알킬)기 및 C1-6 알킬술포닐 아미노(C1-6 알킬)기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 C2-6 환상 아미노기, 및 치환기로서 C1-6 알킬기를 갖고 있어도 좋은 C1-4 방향족 환상 아미노기 인, 상기 (2)의 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
(4) R4가 수소원자이고; RB가 하기의 치환기군 (iA)로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼5개 갖는 C1-6 알킬기이고;
치환기군 (iA)는 수산기, 아미노기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기, 카르복시기, C2-7 알콕시 카르보닐기, 및 -CON(RJA)RKA[식중의 RJA 및 RKA는 동일하여도 상이하여도 좋고, 각각, 수소원자, 또는 치환기로서 수산기, 아미노기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기 및 카르바모일기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 C1-6 알킬기이거나, 또는 RJA 및 RKA는 양자가 결합하여 인접하는 질소원자와 함께, 치환기로서 C1-6 알킬기 및 히드록시(C1-6 알킬)기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 C2-6 환상 아미노기를 형성함]인, 상기 (3) 기재의 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
(5) RB가 카르바모일기를 갖는 C1-6 알킬기인, 상기 (4) 기재의 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
(6) Z가 -CON(RD)RE인, 상기 (2) 기재의 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
(7) RD가 수소원자이고; RE가 하기의 치환기군 (iB)로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼5개 갖는 C1-6 알킬기이고;
치환기군 (iB)는 수산기, 아미노기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기, 및 -CON(RJB)RKB[식중의 RJB 및 RKB는 동일하여도 상이하여도 좋고, 각각, 수소원자, 또는 치환기로서 수산기, 아미노기, 및 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 C1-6 알킬기임]인, 상기 (6) 기재의 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
(8) Z가 -C(=NRG)N(RH)RI인 상기 (2) 기재의 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
(9) RG가 수소원자 또는 C1-6 알킬술포닐기이고; RH가 수소원자이고; RI가 수소원자, 또는 하기의 치환기군 (iC)로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼5개 갖고 있어도 좋은 C1-6 알킬기이고;
치환기군 (iC)는 수산기, 아미노기, 및 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기인, 상기 (8) 기재의 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
(1O) Z가 -C0RC이고; RC가 하기의 치환기군 (iD)로부터 선택되는 기를 갖는 C1-6 알킬기이고;
치환기군 (iD)는 아미노기, 및 -CON(RJC)RKC[식중의 RJC 및 RKC는 양자가 결합하여 인접하는 질소원자와 함께, 치환기로서 C1-6 알킬기 및 히드록시(C1-6 알킬)기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 C2-6 환상 아미노기를 형성함]인, 상기 (2) 기재의 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
(11) X가 단결합 또는 산소원자이고; Y가 에틸렌기 또는 트리메틸렌기인, 상기 (1)∼(10)중 어느 하나에 기재된 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
(12) R1이 수소원자 또는 히드록시(C2 -6 알킬)기이고; T가 식
Figure 112005009680811-pct00004
또는 식
Figure 112005009680811-pct00005
으로 나타내어지는 기이고; Q가 C1-6 알킬기 또는 할로(C1-6 알킬)기이고; R3, R5 및 R6가 수소원자인 상기 (1)∼(11)중 어느 하나에 기재된 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
(13) Q 또는 T의 어느 한쪽이 식
Figure 112005009680811-pct00006
으로 나타내어지는 기이고, 다른쪽이 C1 -6 알킬기, 할로(C1-6 알킬)기, C1 -6 알콕시(C1-6 알킬)기 또는 C3 -7 시클로 알킬기인, 상기 (1)∼(11)중 어느 하나에 기재된 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
(14) T가, 식
Figure 112005009680811-pct00007
으로 나타내어지는 기인, 상기 (12) 또는 (13) 기재의 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
(15) Q가 이소프로필기인 상기 (12) 또는 (14) 기재의 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
(16) 상기 (1)∼(15)중 어느 하나에 기재된 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 프로드러그;
(17) T가, 4위의 수산기가 글루코피라노실기 또는 갈락토피라노실기로 치환되어 있거나, 또는 6위의 수산기가 글루코피라노실기, 갈락토피라노실기, C2-7 아실기, C1-6 알콕시(C2-7 아실)기, C2-7 알콕시 카르보닐(C2-7 아실)기, C2-7 알콕시 카르보닐기, 아릴(C2-7 알콕시 카르보닐)기 또는 C1-6 알콕시(C2-7 알콕시 카르보닐)기로 치환되어 있는 하기의 기인, 상기 (16) 기재의 프로드러그:
식
Figure 112005009680811-pct00008
또는 식
Figure 112005009680811-pct00009
으로 나타내어지는 기.
(18) 하기 실시예 번호의 화합물군 및 그것들의 약리학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물인 상기 (1) 기재의 피라졸 유도체:
실시예 28, 실시예 29, 실시예 32, 실시예 33, 실시예 45, 실시예 48, 실시예 51, 실시예 52(실시예 111), 실시예 55, 실시예 56, 실시예 57, 실시예 59, 실시예 66, 실시예 67, 실시예 71, 실시예 77, 실시예 79, 실시예 81, 실시예 82, 실시예 83, 실시예 84, 실시예 87, 실시예 90, 실시예 94, 실시예 107, 실시예 108, 실시예 109, 실시예 114 , 실시예 117, 실시예 118, 실시예 119, 실시예 121, 실시예 123, 실시예 124, 실시예 126, 실시예 127, 실시예 128, 실시예 129, 실시예 130, 실시예 134, 실시예 141, 실시예 147, 실시예 150, 실시예 151, 실시예 170, 실시예 175, 실시예 177, 실시예 178 , 실시예 179, 실시예 180 및 실시예 181;
(19) 상기 (1)∼(18)중 어느 하나에 기재된 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그것들의 프로드러그를 유효성분으로서 함유하는 의약조성물;
(20) 상기 (1)∼(18)중 어느 하나에 기재된 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그것들의 프로드러그를 유효성분으로서 함유하는 인간SGLT1 활성저해제;
(2-) 상기 (1)∼(18)중 어느 하나에 기재된 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그것들의 프로드러그를 유효성분으로서 함유하는 식후 고혈당억제제;
(22) 상기 (1)∼(18)중 어느 하나에 기재된 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그것들의 프로드러그를 유효성분으로서 함유하는 고혈당증에 기인하는 질환의 예방 또는 치료제;
(23) 고혈당증에 기인하는 질환이, 당뇨병, 내당능 이상, 공복시 혈당 이상, 당뇨병성 합병증, 비만증, 고인슐린 혈증, 고지방질 혈증, 고콜레스테롤 혈증, 고트리글리세리드 혈증, 지방질대사 이상, 아테로마성 동맥경화증, 고혈압, 울혈성 심부전, 부종, 고요산 혈증 및 통풍으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인, 상기 (22) 기재의 예방 또는 치료제;
(24) 상기 (1)∼(18)중 어느 하나에 기재된 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그것들의 프로드러그를 유효성분으로서 함유하는 내당능 이상자 또는 공복시 혈당 이상자의 당뇨병으로의 이행 저지제;
(25) 상기 (1)∼(18)중 어느 하나에 기재된 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그것들의 프로드러그를 유효성분으로서 함유하는 혈중 갈락토스값의 상승에 기인하는 질환의 예방 또는 치료제;
(26) 혈중 갈락토스값의 상승에 기인하는 질환이, 갈락토스 혈증인 상기 (25) 기재의 예방 또는 치료제;
(27) 제형이 서방성 제재인 상기 (19) 기재의 의약조성물;
(28) 제형이 서방성 제재인 상기 (20)∼(26)중 어느 하나에 기재된 제제;
(29) 상기 (1)∼(18)중 어느 하나에 기재된 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그것들의 프로드러그를 유효량 투여하는 것으로 이루어지는 고혈당증에 기인하는 질환의 예방 또는 치료방법;
(30) 상기 (1)∼(18)중 어느 하나에 기재된 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그것들의 프로드러그를 유효량 투여하는 것으로 이루어지는, 내당능 이상자 또는 공복시 혈당 이상의 당뇨병으로의 이행 저지 방법;
(3-) 상기 (1)∼(18)중 어느 하나에 기재된 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그것들의 프로드러그를 유효량 투여하는 것으로 이루어지는 혈중 갈락토스값의 상승에 기인하는 질환의 예방 또는 치료방법;
(32) 고혈당증에 기인하는 질환의 예방 또는 치료용의 의약조성물을 제조하기 위한, 상기 (1)∼(18)중 어느 하나에 기재된 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그것들의 프로드러그의 사용;
(33) 내당능 이상자 또는 공복시 혈당 이상의 당뇨병으로의 이행 저지용의 의약조성물을 제조하기 위한, 상기 (1)∼(18)중 어느 하나에 기재된 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그것들의 프로드러그의 사용;
(34) 혈중 갈락토스값의 상승에 기인하는 질환의 예방 또는 치료용의 의약조성물을 제조하기 위한, 상기 (1)∼(18)중 어느 하나에 기재된 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그것들의 프로드러그의 사용;
(35) 약물군 (A) 상기 (1)∼(18)중 어느 하나에 기재된 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그것들의 프로드러그, 및 약물군 (B) 인슐린 감수성 증강약, 당흡수 저해약, 비구아나이드약, 인슐린 분비촉진약, SGLT2 활성저해약, 인슐린 또는 인슐린 유사체, 글루카곤 수용체 안타고니스트, 인슐린 수용체 키나제자극약, 트리펩티딜펩티다제II 저해약, 디펩티딜펩티다제IV 저해약, 프로틴티로신포스파타제-1B 저해약, 글리코겐포스포릴라제 저해약, 글루코스-6-포스파타제 저해약, 푸룩토스-비스포스파타제 저해약, 피루브산 데히드로게나제 저해약, 간당신생 저해약, D-카이로이노시톨, 글루코겐 합성효소 키나제-3 저해약, 글루카곤유사 펩티드-1, 글루카곤유사 펩티드1-유사체, 글루카곤유사 펩티드-1 아고니스트, 아밀린, 아밀린 유사체, 아밀린 아고니스트, 알도스 환원효소 저해약, 종말 당화산물 생성 저해약, 프로틴키나제C 저해약, γ-아미노부티르산 수용체 안타고니스트, 나트륨채널 안타고니스트, 전사인자 NF-κB 저해약, 지질 과산화효소 저해약, N-아세틸화-α-링크드-액시드-디펩티다제 저해약, 인슐린유사 성장인자-I, 혈소판유래 성장인자, 혈소판유래 성장인자 유사체, 상피 증식인자, 신경성장인자, 카르니틴 유도체, 우리딘, 5-히드록시-1-메틸히단토인, EGB-761, 비모클로몰, 술로덱시드, Y-128, 지사약, 사하약, 히드록시메틸글루타릴 코엔자임A 환원효소 저해약, 피브라이트계 화합물, β3-아드레날린 수용체 아고니스트, 아실 코엔자임A: 콜레스테롤 아실기 전이효소 저해약, 프로부콜, 갑상선호르몬 수용체 아고니스트, 콜레스테롤 흡수 저해약, 리파아제 저해약, 미크로솜트리글리세리드 트랜스퍼 프로틴 저해약, 리폭시게나제 저해약, 카르니틴팔미토일 트랜스페라제 저해약, 스쿠알렌 합성효소 저해약, 저비중 리포 단백 수용체 증강약, 니코틴산 유도체, 빌산 흡착약, 나트륨 공역 빌산 트랜스포터 저해약, 콜레스테롤에스테르 전송 단백 저해약, 식욕억제약, 안지오텐신 변환효소 저해약, 중성 엔도펩티다제 저해약, 안지오텐신II 수용체 길항약, 엔도텔린 변환효소 저해약, 엔도텔린 수용체 안타고니스트, 이뇨약, 칼슘 길항약, 혈관확장성 강압약, 교환신경 차단약, 중추성 강압약, α2-아드레날린 수용체 아고니스트, 항혈소판약, 요산생성 저해약, 요산배설 촉진약 및 요 알칼리화 약으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제를 조합하여 이루어지는 의약;
(36) 상기 약물군 (A), 및 상기 약물군 (B)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제를 유효량 투여하는 것으로 이루어지는 고혈당증에 기인하는 질환 또는 혈중 갈락토스값의 상승에 기인하는 질환의 예방 또는 치료방법;
(37) 상기 약물군 (A), 및 상기 약물군 (B)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제를 유효량 투여하는 것으로 이루어지는 내당능 이상자 또는 공복시 혈당 이상자의 당뇨병으로의 이행 저지 방법;
(38) 고혈당증에 기인하는 질환 또는 혈중 갈락토스값의 상승에 기인하는 질환의 예방 또는 치료용의 의약조성물을 제조하기 위한, 상기 약물군 (A), 및 상기 약물군 (B)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제의 사용;
(39) 내당능 이상자 또는 공복시 혈당 이상자의 당뇨병으로의 이행 저지용의 의약조성물을 제조하기 위한, 상기 약물군 (A), 및 상기 약물군 (B)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제의 사용;
(40) 일반식
Figure 112005009680811-pct00010
[식중,
R11은 수소원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, 보호기를 갖고 있어도 좋은 히드록시(C2-6알킬)기, C3-7 시클로 알킬기, C3-7 시클로 알킬(C1-6 알킬)기, 치환기로서 할로겐 원자, 보호기를 갖고 있어도 좋은 수산기, 보호기를 갖고 있어도 좋은 아미노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 아릴기, 또는 환치환기로서 할로겐 원자, 보호기를 갖고 있어도 좋은 수산기, 보호기를 갖고 있어도 좋은 아미노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 아릴(C1-6 알킬)기이고;
Q2 및 T2는 어느 한쪽이 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시기, 2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시기, 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-칼락토피라노실옥시기 또는 2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-갈락토피라노실옥시기이고, 다른쪽이 C1-6 알킬기, 할로(C1-6 알킬)기, C1-6 알콕시(C1-6 알킬)기 또는 C3-7 시클로 알킬기이고;
R12는 수소원자, 할로겐 원자, 보호기를 갖고 있어도 좋은 수산기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬 티오기, 할로(C1-6 알킬)기, 할로(C1-6 알콕시)기, C1-6 알콕시(C1-6 알콕시)기, C3-7 시클로 알킬(C2-6 알콕시)기, 또는 일반식 -A-R1A(식중의 A는 단결합, 산소원자, 메틸렌기, 에틸렌기, -OCH2- 또는 -CH2O-이고; R1A는 C3-7 시클로 알킬기, C2-6 헤테로 시클로 알킬기, 치환기로서 할로겐 원자, 보호기를 갖고 있어도 좋은 수산기, 보호기를 갖고 있어도 좋은 아미노기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C2-6 알케닐옥시기, 할로(C1-6 알킬)기, 보호기를 갖고 있어도 좋은 히드록시(C1-6 알킬)기, 보호기를 갖고 있어도 좋은 카르복시기, C2-7 알콕시 카르보닐기, 시아노기 및 니트로기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 아릴기, 또는 치환기로서 할로겐 원자 및 C1-6 알킬기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 헤테로 아릴기임]이고;
X는 단결합, 산소원자 또는 유황원자이고;
Y1은 보호기를 갖고 있어도 좋은 수산기로 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬렌기, 또는 C2-6 알케닐렌기이고;
Z1은 -R1B , -COR1C, -SO2R1C, -CON(R1D)R1E, -SO2NHR1F 또는 -C(=NR1G)N(R1H)R1I 이고;
R1C는 치환기로서 할로겐 원자, 보호기를 갖고 있어도 좋은 수산기, 보호기를 갖고 있어도 좋은 아미노기, C1-6 알킬술포닐 아미노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기로서 할로겐 원자, 보호기를 갖고 있어도 좋은 아미노기 및 C1-6 알킬기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 헤테로 아릴기 또는 하기의 치환기군 (ii)로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼5개 갖고 있어도 좋은 C1-6 알킬기이고;
R14, R1B, R1D, R1E 및 R1F는 동일하여도 상이하여도 좋고, 각각, 수소원자, 치환기로서 할로겐 원자, 보호기를 갖고 있어도 좋은 수산기, 보호기를 갖고 있어도 좋은 아미노기, C1-6 알킬술포닐 아미노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기로서 할로겐 원자, 보호기를 갖고 있어도 좋은 아미노기 및 C1-6 알킬기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 헤테로 아릴기 또는 하기의 치환기군 (ii)로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼5개 갖고 있어도 좋은 C1-6 알킬기이거나, R14 및 R1B는 양자가 결합하여 인접하는 질소원자와 함께, 치환기로서 보호기를 갖고 있어도 좋은 수산기, 카르바모일기, C1-6 알킬기, 옥소기, 카르바모일(C1-6 알킬)기, 보호기를 갖고 있어도 좋은 히드록시(C1-6 알킬)기 및 C1-6 알킬술포닐 아미노(C1-6 알킬)기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 C2-6 환상 아미노기를 형성하거나, 또는 R1D 및 R1E는 양자가 결합하여 인접하는 질소원자와 함께, 치환기로서 보호기를 갖고 있어도 좋은 수산기, 카르바모일기, C1-6 알킬기, 옥소기, 카르바모일(C1-6 알킬)기, 보호기를 갖고 있어도 좋은 히드록시(C1-6 알킬)기 및 C1-6 알킬술포닐 아미노(C1-6 알킬)기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 C2-6 환상 아미노기를 형성하고;
R1G, R1H 및 R1I는 동일하여도 상이하여도 좋고, 각각, 수소원자, 시아노기, 카르바모일기, C2-7 아실기, C2-7 알콕시 카르보닐기, 아릴(C2-7 알콕시 카르보닐)기, 니트로기, C1-6 알킬술포닐기, 술파미드기, 카르바미미도일기 또는 하기의 치환기군 (ii)로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼5개 갖고 있어도 좋은 C1-6 알킬기이거나, R1G 및 R1H가 결합하여 에틸렌기를 형성하거나, 또는 R1H 및 R1I는 양자가 결합하여 인접하는 질소원자와 함께, 치환기로서 보호기를 갖고 있어도 좋은 수산기, 카르바모일기, C1-6 알킬기, 옥소기, 카르바모일(C1-6 알킬)기, 보호기를 갖고 있어도 좋은 히드록시(C1-6 알킬)기 및 C1-6 알킬술포닐 아미노(C1-6 알킬)기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 C2-6 환상 아미노기를 형성하고, R3, R5 및 R6는 동일하여도 상이하여도 좋고, 각각, 수소원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기 또는 C1-6 알콕시기이고;
치환기군 (ii)는 보호기를 갖고 있어도 좋은 수산기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬 티오기, 보호기를 갖고 있어도 좋은 아미노기, 보호기를 갖고 있어도 좋은 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기, 보호기를 갖고 있어도 좋은 모노 또는 디[히드록시(C1-6 알킬)]아미노기, 우레이도기, 술파미드기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)우레이도기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)술파미드기, C2-7 아실 아미노기, C1-6 알킬술포닐 아미노기, C1-6 알킬 술포닐기, 보호기를 갖고 있어도 좋은 카르복시기, C2-7 알콕시 카르보닐기, -CON(R1J)R1K[식중의 R1J 및 R1K는 동일하여도 상이하여도 좋고, 각각, 수소원자, 또는 치환기로서 보호기를 갖고 있어도 좋은 수산기, 보호기를 갖고 있어도 좋은 아미노기, 보호기를 갖고 있어도 좋은 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기, 보호기를 갖고 있어도 좋은 모노 또는 디[히드록시(C1-6 알킬)]아미노기, 우레이도기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)우레이도기, C2-7 아실 아미노기, C1-6 알킬술포닐 아미노기 및 카르바모일기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 C1-6 알킬기이거나, 또는 R1J 및 R1K는 양자가 결합하여 인접하는 질소원자와 함께, 치환기로서 보호기를 갖고 있어도 좋은 수산기, 카르바모일기, C1-6 알킬기, 옥소기, 카르바모일(C1-6 알킬)기, 보호기를 갖고 있어도 좋은 히드록시(C1-6 알킬)기 및 C1-6 알킬 술포닐 아미노(C1-6 알킬)기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 C2-6 환상 아미노기를 형성함], 환치환기로서 할로겐 원자, 보호기를 갖고 있어도 좋은 수산기, 보호기를 갖고 있어도 좋은 아미노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 아릴(C1-6 알콕시)기, 환치환기로서 할로겐 원자, 보호기를 갖고 있어도 좋은 수산기, 보호기를 갖고 있어도 좋은 아미노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 아릴(C1-6 알킬 티오)기, C3-7 시클로알킬기, C2-6 헤테로시클로알킬기, 치환기로서 할로겐 원자, 보호기를 갖고 있어도 좋은 수산기, 보호기를 갖고 있어도 좋은 아미노기, C1-6 알킬술포닐 아미노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기로서 할로겐 원자, 보호기를 갖고 있어도 좋은 아미노기 및 C1-6 알킬기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 헤테로 아릴기, 치환기로서 보호기를 갖고 있어도 좋은 수산기, 카르바모일기, C1-6 알킬기, 옥소기, 카르바모일(C1-6 알킬)기, 보호기를 갖고 있어도 좋은 히드록시(C1-6 알킬)기 및 C1-6 알킬술포닐 아미노(C1-6 알킬)기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 C2-6 환상 아미노기, 및 치환기로서 C1-6 알킬기를 갖고 있어도 좋은 C1-4 방향족 환상 아미노기임]
으로 나타내어지는 피라졸 유도체 또는 그 염; 등에 관한 것이다.
본 발명에서, C1-6 알킬기란, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 헥실기 등의 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 말한다. C1-6 알킬렌기란, 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 프로필렌기, 1,1-디메틸에틸렌기 등의 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분기상의 알킬렌기를 말한다. 히드록시(C1-6 알킬)기란 수산기로 치환된 상기 C1-6 알킬기를 말한다. C2-6 알킬기란 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 헥실기 등의 탄소수 2∼6의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 말하며, 히드록시(C2-6 알킬)기란 2-히드록시에틸기, 3-히드록시프로필기 등의 수산기로 치환된 상기 C2-6 알킬기를 말한다. C1-6 알콕시기란 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, 네오펜틸옥시기, tert-펜틸옥시기, 헥실옥시기 등의 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분기상의 알콕시기를 말한다. C1-6 알콕시(C1-6 알킬)기란 상기 C1-6 알콕시기로 치환된 상기 C1-6 알킬기를 말한다. C1-6 알콕시(C1-6 알콕시)기란 메톡시 메톡시기 등의 상기 C1-6 알콕시기로 치환된 상기 C1-6 알콕시기를 말한다. C2-6 알케닐기란 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 이소프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 2-메틸알릴기 등의 탄소수 2∼6의 직쇄상 또는 분기상의 알케닐기를 말한다. C2-6 알케닐렌기란 비닐렌기, 프로페닐렌기 등의 탄소수 2∼6의 직쇄상 또는 분기상의 알케닐렌기를 말한다. C2-6 알케닐옥시기란 알릴옥시기 등의 불포화결합을 갖는 상기 C1-6 알콕시기(메톡시기를 제외함)를 말한다. C1-6 알킬티오기란 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 이소프로필티오기, 부틸티오기, 이소부틸티오기, sec-부틸티오기, tert-부틸티오기, 펜틸티오기, 이소펜틸티오기, 네오펜틸티오기, tert-펜틸티오기, 헥실티오기 등의 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분기상의 알킬티오기를 말한다. 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기란 상기 C1-6 알킬기로 모노 치환된 아미노기 또는 이종 또는 동종의 상기 C1-6 알킬기로 디치환된 아미노기를 말한다. 모노 또는 디[히드록시(C1-6 알킬)]아미노기란 상기 히드록시(C1-6 알킬)기로 모노 치환된 아미노기 또는 이종 또는 동종의 상기 히드록시(C1-6 알킬)기로 디치환된 아미노기를 말한다. 모노 또는 디(C1-6 알킬)우레이도기란 상기 C1-6 알킬기로 모노 치환된 우레이도기 또는 이종 또는 동종의 상기 C1-6 알킬기로 디치환된 우레이도기를 말한다. 모노 또는 디(C1-6 알킬)술파미드기란 상기 C1-6 알킬기로 모노 치환된 술파미드기 또는 이종 또는 동종의 상기 C1-6 알킬기로 디치환된 술파미드기를 말한다. C2-7 아실기란 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 피발로일기, 헥사노일기 등의 탄소수 2∼7의 직쇄상 또는 분기상의 아실기를 말한다. C2-7 아실아미노기란 상기 C2-7 아실기로 치환된 아미노기를 말한다. C1-6 알킬술포닐기란 메탄술포닐기, 에탄술포닐기 등의 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분기상의 알킬술포닐기를 말한다. C1-6 알킬술포닐기 아미노기란 상기 C1-6 알킬술포닐기로 치환된 아미노기를 말한다. C1-6 알킬술포닐 아미노(C1-6 알킬)기란 상기 C1-6 알킬술포닐기 아미노기로 치환된 C1-6 알킬기를 말한다. C3-7 시클로 알킬기란 시클로 프로필기, 시클로 부틸기, 시클로 펜틸기, 시클로 헥실기 또는 시클로 헵틸기를 말한다. C3-7 시클로 알킬(C1-6 알킬)기란 상기 C3-7 시클로 알킬기로 치환된 상기 C1-6 알킬기를 말한다. C3-7 시클로 알킬(C2-6 알콕시)기란 상기 C3-7 시클로 알킬기로 치환된 상기 C1-6 알콕시기(메톡시기를 제외함)를 말한다. C2-6 헤테로 시클로 알킬기란 모르폴린, 티오모르폴린, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 옥사졸린, 피페리딘, 피페라진, 피라졸리딘 등으로부터 파생되는 산소원자, 유황원자 및 질소원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1∼2개 결합부위 이외의 환내에 포함하는 상기 C3-7 시클로 알킬기를 말한다. 할로겐 원자란 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자를 말한다. 할로(C1-6 알킬)기란 트리플루오로메틸기, 펜타플루오로에틸기 등의 이종 또는 동종의 1∼5개의 상기 할로겐 원자로 치환된 상기 C1-6 알킬기를 말한다. 할로(C1-6 알콕시)기란, 이종 또는 동종의 1∼5개의 상기 할로겐 원자로 치환된 상기 C1-6 알콕시기를 말한다. C2-7 알콕시 카르보닐기란 메톡시 카르보닐기, 에톡시 카르보닐기, 프로폭시 카르보닐기, 이소프로폭시 카르보닐기, 부톡시 카르보닐기, 이소부틸옥시 카르보닐기, sec-부톡시 카르보닐기, tert-부톡시 카르보닐기, 펜틸옥시 카르보닐기, 이소펜틸옥시 카르보닐기, 네오펜틸옥시 카르보닐기, tert-펜틸옥시 카르보닐기, 헥실옥시 카르보닐기 등의 탄소수 2∼7의 직쇄상 또는 분기상의 알콕시 카르보닐기를 말한다. 아릴기란 페닐기, 나프틸기 등의 1∼3환성의 방향족 탄화수소기를 말한다. 아릴(C1-6 알킬)기란 상기 아릴기로 치환된 상기 C1-6 알킬기를 말한다. 아릴(C1-6 알콕시)기란 상기 아릴기로 치환된 상기 C1-6 알콕시기를 말한다. 아릴(C1-6 알킬 티오)기란 상기 아릴기로 치환된 상기 C1-6 알킬 티오기를 말한다. 아릴(C1-6 알콕시 카르보닐)기란 벤질옥시 카르보닐기 등의, 상기 아릴기로 치환된 C2-6 알콕시 카르보닐기를 말한다. 헤테로 아릴기란 티아졸, 옥사졸, 이소티아졸, 이소옥사졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피라다진, 피롤, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사디아졸, 티오디아졸, 테트라졸, 푸라잔 등으로부터 파생되는 산소원자, 유황원자 및 질소원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1∼4개 결합부위 이외의 환내에 포함하는 5 또는 6원환의 헤테로 아릴기를 말한다. C2-6 환상 아미노기란 모르폴리노기, 티오 모르폴리노기, 1-아지리디닐기, 1-아제티디닐기, 1-피롤리디닐기, 피페리디노기, 1-이미다졸리디닐기, 1-피페라지닐기, 피라졸리디닐기 등의, 결합부위의 질소원자 이외에 산소원자, 유황원자 및 질소원자로부터 선택되는 1개의 헤테로 원자를 환내에 갖고 있어도 좋은, 탄소수 2∼6의 5 또는 6원환의 단환성 아미노기를 말한다. C1-4 방향족 환상 아미노기란 1-이미다졸릴기, 1-피롤릴기, 피라졸릴기, 1-테트라졸릴기 등의 결합부위의 질소원자 이외에 질소원자를 1∼3개 환내에 갖고 있어도 좋은, 탄소수 1∼4의 5원환의 방향족 단환성 아미노기를 말한다. 수산기의 보호기란 벤질기, 메톡시 메틸기, 아세틸기, 피발로일기, 벤조일기, tert-부틸디메틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, 알릴기 등의 일반적으로 유기합성반응에서 사용되는 수산기의 보호기를 말한다. 아미노기의 보호기란 벤질옥시 카르보닐기, tert-부톡시 카르보닐기, 벤질기, 트리플루오로아세틸기 등의 일반적으로 유기합성반응에서 사용되는 아미노기의 보호기를 말한다. 카르복시기의 보호기란 벤질기, tert-부틸디메틸실릴기, 알릴기 등의 일반적으로 유기합성반응에서 사용되는 카르복시기의 보호기를 말한다.
본 발명에 있어서, 예를 들면 R1은 수소원자 또는 히드록시(C2-6 알킬)기가 바람직하고, 수소원자가 더욱 바람직하다. T는 식
Figure 112005009680811-pct00011
또는 식
Figure 112005009680811-pct00012
으로 나타내어지는 기가 바람직하다. Q는 C1-6 알킬기 또는 할로(C1-6 알킬)기가 바람직하고, C1-6 알킬기가 더욱 바람직하다. Q에서의 C1-6 알킬기로서는, 에틸기 또는 이소프로필기가 바람직하고, 이소프로필기가 더욱 바람직하다. X는 단결합 또는 산소원자가 바람직하다. Y는 C1-6 알킬렌기 또는 C2-6 알케닐렌기가 바람직하고, C1-6 알킬렌기가 더욱 바람직하다. Y에서의 C1-6 알킬렌기로서는 에틸렌기, 트리메틸렌기 또는 테트라메틸렌기가 바람직하고, 에틸렌기, 또는 트리메틸렌기가 더욱 바람직하다. Z는 -RB , -CORc, -CON(RD)RE 또는 -C(=NRG)N(RH)RI가 바람직하고, -RB 또는 -CON(RD)RE가 더욱 바람직하고, -RB가 가장 바람직하다. Z에 있어서의-RB 로서는, 상기 치환기군 (iA)로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼5개 갖는 C1-6 알킬기가 바람직하고, 카르바모일기를 갖는 C1-6 알킬기가 더욱 바람직하다. Z 에 있어서의 RD로서는, 수소원자가 바람직하고, RE로서는 상기 치환기군 (iB)로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼5개 갖는 C1-6 알킬기가 바람직하고, Z에 있어서의 RG로서는 수소원자 또는 C1-6 알킬술포닐기가 바람직하고, RH로서는 수소원자가 바람직하고, RI로서는 수소원자, 또는 상기 치환기군 (iC)로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼5개 갖고 있어도 좋은 C1-6 알킬기가 바람직하다. Z에 있어서의 RC로서는 상기 치환기군 (iD)로부터 선택되는 기를 갖는 C1-6 알킬기가 바람직하다. R4는 수소원자가 바람직하다. R2는 수소원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 알콕시(C1-6 알콕시)기, C3-7 시클로알킬(C2-6 알콕시)기, 또는 일반식 -A-RA(식중의 A 및 RA는 상기와 동일한 의미임)으로 나타내어지는 기가 바람직하고, 수소원자, 염소원자, 불소원자 또는 메틸기가 더욱 바람직하다. R3, R5 및 R6는 수소원자 또는 할로겐 원자가 바람직하고, 모두가 수소원자가 더욱 바람직하다.
본 발명에서의 구체적인 화합물로서는 실시예 1∼187 기재의 화합물 등을 예시할 수 있다. 그중에서도, 하기의 화합물 또는 그것들의 약리학적으로 허용되는 염이 바람직하다.
Figure 112005009680811-pct00013
Figure 112005009680811-pct00014
(실시예28) (실시예29)
Figure 112005009680811-pct00015
Figure 112005009680811-pct00016
(실시예32) (실시예33)
Figure 112005009680811-pct00017
Figure 112005009680811-pct00018
(실시예45) (실시예48)
Figure 112005009680811-pct00019
Figure 112005009680811-pct00020
(실시예51) (실시예52/111)
Figure 112005009680811-pct00021
Figure 112005009680811-pct00022
(실시예55) (실시예56)
Figure 112005009680811-pct00023
Figure 112005009680811-pct00024
(실시예57) (실시예59)
Figure 112005009680811-pct00025
Figure 112005009680811-pct00026
(실시예66) (실시예67)
Figure 112005009680811-pct00027
Figure 112005009680811-pct00028
(실시예71) (실시예77)
Figure 112005009680811-pct00029
Figure 112005009680811-pct00030
(실시예79) (실시예81)
Figure 112005009680811-pct00031
Figure 112005009680811-pct00032
(실시예82) (실시예83)
Figure 112005009680811-pct00033
Figure 112005009680811-pct00034
(실시예90) (실시예94)
Figure 112005009680811-pct00035
Figure 112005009680811-pct00036
(실시예107) (실시예108)
Figure 112005009680811-pct00037
Figure 112005009680811-pct00038
(실시예109) (실시예114)
Figure 112005009680811-pct00039
Figure 112005009680811-pct00040
(실시예117) (실시예118)
Figure 112005009680811-pct00041
Figure 112005009680811-pct00042
(실시예119) (실시예121)
Figure 112005009680811-pct00043
Figure 112005009680811-pct00044
(실시예123) (실시예124)
Figure 112005009680811-pct00045
Figure 112005009680811-pct00046
(실시예126) (실시예127)
Figure 112005009680811-pct00047
Figure 112005009680811-pct00048
(실시예128) (실시예129)
Figure 112005009680811-pct00049
Figure 112005009680811-pct00050
(실시예130) (실시예134)
Figure 112005009680811-pct00051
Figure 112005009680811-pct00052
(실시예141) (실시예147)
Figure 112005009680811-pct00053
Figure 112005009680811-pct00054
(실시예150) (실시예151)
Figure 112005009680811-pct00055
Figure 112005009680811-pct00056
(실시예170) (실시예175)
Figure 112005009680811-pct00057
Figure 112005009680811-pct00058
(실시예177) (실시예178)
Figure 112005009680811-pct00059
Figure 112005009680811-pct00060
(실시예179) (실시예180)
Figure 112005009680811-pct00061
(실시예181)
본 발명의 상기 일반식 (I)로 나타내어지는 화합물은, 예를 들면 이하의 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112005009680811-pct00062
[식중의 L1은 할로겐 원자, 메실 옥시기, 토실 옥시기 등의 탈리기이고, L2는 MgBr, MgCl, MgI, ZnI, ZnBr, ZnCl 또는 리튬 원자이고, R은 C1 -6 알킬기, 할로(C1-6 알킬)기, C1-6 알콕시(C1-6 알킬)기 또는 C3-7 시클로 알킬기이고, R0는 C1-6 알킬기이고, Q3 및 T3는 어느 한쪽이 수산기이고, 다른쪽이 C1-6 알킬기, 할로(C1-6 알킬)기, C1-6 알콕시(C1-6 알킬)기 또는 C3-7 시클로 알킬기이고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R11, R12, R14, Q, Q2, T, T2, X, Y, Y1, Z 및 Z1은 상기와 동일한 의미를 가짐)
공정 1-1
상기 일반식 (IV)로 나타내어지는 벤질화합물을 상기 일반식 (V)로 나타내어지는 케토아세트산에스테르와, 불활성 용매중, 수소화나트륨, 칼륨tert-부톡시드 등의 염기의 존재하에 축합시킴으로써 상기 일반식 (VI)으로 나타내어지는 화합물을 제조할 수 있다. 반응에 사용되는 불활성 용매로서는, 예를 들면 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 반응온도는 통상 실온∼환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼1일간이다.
공정 1-2
상기 일반식 (VI)으로 나타내어지는 화합물을 상기 일반식 (VII)로 나타내어지는 히드라진 화합물 또는 그 1수화물 또는 그 염과 불활성 용매중, 염기의 존재하 또는 비존재하에 축합시킨 후, 필요에 따라서 상법에 따라 수산기에 보호기를 도입함으로써 상기 일반식 (III)으로 나타내어지는 벤질피라졸 유도체를 제조할 수 있다. 축합반응에 사용되는 불활성 용매로서는, 예를 들면 톨루엔, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 염기로서는, 예를 들면 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 통상 실온∼환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼1일간이다. 또한, 얻어진 상기 일반식 (III)으로 나타내어지는 벤질피라졸 유도체는 상법에 따라 적당하게 그 염으로 변환한 후, 다음 공정에서 사용할 수도 있다.
공정 1-3
상기 일반식 (VIII)으로 나타내어지는 디티오탄산에스테르 화합물을 상기 일반식 (IX)로 나타내어지는 케톤 화합물과, 불활성 용매중에, 나트륨아미드 등의 염기의 존재하에서 축합시킴으로써 상기 일반식 (X)으로 나타내어지는 화합물을 제조할 수 있다. 반응에 사용되는 불활성 용매로서는, 예를 들면 톨루엔 등을 들 수 있다. 반응온도는 통상-20℃∼실온이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분간∼1일간이다.
공정 1-4
상기 일반식 (X)으로 나타내어지는 화합물을 상기 일반식 (VII)로 나타내어지는 히드라진 화합물 또는 그 1수화물 또는 그 염과, 불활성 용매중, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민등 의 염기의 존재하에 축합시킨 후, 필요에 따라서 상법에 따라 수산기에 보호기를 도입함으로써 상기 일반식 (XI)로 나타내어지는 벤질옥시피라졸 유도체를 제조할 수 있다. 축합반응에 사용되는 불활성 용매로서는, 예를 들면 아세토니트릴 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 통상 0℃∼환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼1일간이다.
공정 1-5
상기 일반식 (XI)로 나타내어지는 화합물을 옥시염화인 및 N,N-디메틸포름아미드를 사용하여, 각종 용매중, Vilsmeier 반응을 행함으로써 상기 일반식 (XII)로 나타내어지는 피라졸 알데히드 유도체를 제조할 수 있다. 반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 반응온도는 통상 0℃∼환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분간∼1일간이다.
공정 1-6
상기 일반식 (XII)로 나타내어지는 화합물과 상기 일반식 (XIII)으로 나타내어지는 그리나르 시약, Reformatsky 시약 또는 리튬 시약을, 불활성 용매중에서 축합시킴으로써 상기 일반식 (XIV)로 나타내어지는 화합물을 제조할 수 있다. 반응에 사용되는 불활성 용매로서는, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 반응온도는 통상-78℃∼실온이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분간∼1일간이다.
공정 1-7
상기 일반식 (XIV)로 나타내어지는 화합물을, 불활성 용매중, 염산 등의 산의 존재하 또는 비존재하에, 팔라듐탄소 분말 등의 팔라듐계 촉매를 사용하여 접촉환원 하고, 상기 일반식 (XIV)로 나타내어지는 화합물이 유황원자를 포함하는 경우에는, 필요에 따라 트리플루오로아세트산 및 디메틸설파이드의 수용액중, 통상 0℃∼환류 온도에서 30분간∼1일간 더욱 산처리 함으로써 상기 일반식 (III)으로 나타내어지는 벤질피라졸 유도체를 제조할 수 있다. 접촉환원반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, 아세트산, 이소프로판올, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 그 반응온도는 통상 실온∼환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분간∼1일간이다. 또한, 얻어진 상기 일반식 (III)으로 나타내어지는 벤질피라졸 유도체는 상법에 따라 적당하게 그 염으로 변환한 후, 다음 공정에서 사용할 수도 있다.
공정 1-8
(1) 상기 일반식 (III)으로 나타내어지는 벤질피라졸 유도체에서 Q3 또는 T3의 어느 하나가 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시(C1-6 알킬)기 또는 C3-7 시클로알킬기인 경우, 상당하는 상기 일반식 (III)으로 나타내어지는 벤질피라졸 유도체를 아세토브로모-α-D-글루코스, 아세토브로모-α-D-갈락토스, 2,3,4,6-테트라-O-피발로일-α-D-글루코피라노실 브로마이드 또는 2,3,4,6-테트라-O-피발로일-α-D-갈락토피라노실 브로마이드를 사용하여, 불활성용매중에, 탄산은, 수소화 나트륨 등의 염기의 존재하에 배당화 시킴으로써 상당하는 본 발명의 상기 일반식 (II)로 나타내어지는 화합물을 제조할 수 있다. 반응에 사용되는 불활성용매로서는, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 반응온도는 통상 실온∼환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼1일간이다.
(2) 상기 일반식 (III)으로 나타내어지는 벤질피라졸 유도체에 있어서 Q3 또는 T3의 어느 하나가 할로(C1-6 알킬)기일 경우, 상당하는 상기 일반식 (III)으로 나타내어지는 벤질피라졸 유도체를 아세토브로모-α-D-글루코스, 아세토브로모-α-D-갈락토스, 2,3,4,6-테트라-O-피발로일-α-D-글루코피라노실 브로마이드 또는 2,3,4,6-테트라-O-피발로일-α-D-갈락토피라노실 브로마이드를 사용하여, 불활성용매중에, 탄산칼륨 등의 염기의 존재하에 배당화 시킴으로써 상당하는 본 발명의 상기 일반식 (II)로 나타내어지는 화합물을 제조할 수 있다. 반응에 사용되는 불활성용매로서는, 예를 들면 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 반응온도는 통상 실온∼환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼1일간이다.
(3) 상기 일반식 (III)으로 나타내어지는 벤질피라졸 유도체에 있어서 Q3 또는 T3의 어느 하나가 C2-6 알킬기, C1-6 알콕시(C1-6 알킬)기 또는 C3-7 시클로알킬기인 경우, 상당하는 상기 일반식 (III)으로 나타내어지는 벤질피라졸 유도체를 아세토브로모-α-D-글루코스, 아세토브로모-α-D-갈락토스, 2,3,4,6-테트라-O-피발로일-α-D-글루코피라노실 브로마이드 또는 2,3,4,6-테트라-O-피발로일-α-D-갈락토피라노실 브로마이드를 사용하고, 물을 포함하는 불활성용매중에, 수산화 나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨 등의 염기 및 벤질트리(n-부틸)암모늄 클로라이드, 벤질트리(n-부틸)암노늄 브로마이드, 테트라(n-부틸)암모늄 황산수소염 등의 상간이동 촉매의 존재하에 배당화 시킴으로써도 상당하는 본 발명의 상기 일반식 (II)로 나타내어지는 화합물을 제조할 수 있다. 반응에 사용되는 불활성용매로서는, 예를 들면 염화 메틸렌, 톨루엔, 벤조트리플루오라이드, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 반응온도는 통상 O℃∼환류 온도이고, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분간∼1일간이다.
또한, 얻어진 상기 일반식 (II)로 나타내어지는 배당화된 벤질피라졸 유도체는 상법에 따라 적당하게 그 염으로 변환하여 분리한 후, 다음 공정에서 사용해도 좋다.
공정 1-9
상기 일반식 (II)로 나타내어지는 화합물을 알칼리 가수분해 시킨 후, 필요에 따라서 보호기의 제거 또는 니트로기의 환원을 행함으로써, 본 발명의 상기 일반식 (I)로 나타내어지는 피라졸 유도체를 제조할 수 있다. 가수분해반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸한, 물, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 염기로서는, 예를 들면, 수산화 나트륨, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 메틸아민, 디메틸아민 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 통상 O℃∼ 환류 온도이고, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 3O분간∼1일간이다. 상기의 바와 같이, 가수분해후, R11, R12, R14, Y1 및/또는 Z1에 보호기를 갖는 화합물의 경우에는, 상법에 따라 적당하게 처리하여 보호기를 제거할 수 있다. 또한 R2에 니트로기를 갖는 상기 일반식 (I)의 화합물의 경우에는, 상기 반응종료후, 상법에 따르고, 별도 아세트산 에틸 등의 불활성용매중에, 산화백금 등의 백금계 촉매를 사용하여 통상 실온∼환류 온도에서 통상 30분간∼1일간 접촉환원 함으로써 상당하는 아미노기를 갖는 화합물이 되게 할 수도 있다.
또한, 출발원료인 상기 일반식 (III)으로 나타내어지는 화합물중, R11이 수소원자인 화합물에는, 이하에 나타내는 3종류의 호변이성체가 존재하고, 반응조건의 차이에 의해 상태가 변화되지만, 상기 일반식 (III)으로 나타내어지는 화합물에는 어떠한 화합물도 포함된다.
Figure 112005009680811-pct00063
(식중의 R, R3, R5, R6, R12, R14, X, Y1 및 Z1은 상기와 동일한 의미를 가짐)
본 발명의 상기 일반식 (I)로 나타내어지는 화합물중에, R1이 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, 히드록시(C2-6 알킬)기, C3-7 시클로 알킬기, C3-7 시클로 알킬(C1-6 알킬)기 또는 환치환기로서 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 아릴(C1-6 알킬)기인 화합물은, 예를 들면 이하의 방법에 따라 제조할 수도 있다.
Figure 112005009680811-pct00064
(식중의 L3는 할로겐 원자, 메실 옥시기, 토실 옥시기 등의 탈리기이고, R21은 C1 -6 알킬기, C2 -6 알케닐기, 보호기를 갖고 있어도 좋은 히드록시(C2 -6 알킬)기, C3-7 시클로 알킬기, C3-7 시클로 알킬(C1-6 알킬)기 또는 환치환기로서 할로겐 원자, 보호기를 갖고 있어도 좋은 수산기, 보호기를 갖고 있어도 좋은 아미노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 아릴(C1-6 알킬)기이고, R31은 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, 히드록시(C2-6 알킬)기, C3-7 시클로 알킬기, C3-7 시클로 알킬(C1-6 알킬)기 또는 환치환기로서 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 아릴(C1-6 알킬)기이고, R2, R3, R4, R5, R6, R12, R14, Q, Q2, T, T2, X, Y1, Z 및 Z1은 상기와 동일한 의미를 가짐)
공정 2
상기 일반식 (IIa)로 나타내어지는 화합물을 상기 공정 1-9와 동일한 방법에 의해 가수분해한 후, 상기 일반식 (XV)로 나타내어지는 알킬화제를 사용하고, 불활성 용매중, 탄산 세슘, 탄산 칼륨 등의 염기의 존재하에, 필요에 따라서 촉매량의 요오드화 나트륨의 존재하에 N-알킬화하고, 보호기를 갖는 화합물의 경우에는, 필요에 따라서 상법에 따라 적당하게 더 처리하여 보호기를 제거함으로써, 본 발명의 상기 일반식 (Ia)로 나타내어지는 피라졸 유도체를 제조할 수 있다. N-알킬화반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들면 아세토니트릴, 에탄올, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 통상 실온∼환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 10분간∼1일간이다.
본 발명의 상기 일반식 (I)로 나타내어지는 화합물중, R1, R4 및 Z가 수소원자인 화합물은, 예를 들면 이하의 방법에 따라 제조할 수도 있다.
Figure 112005009680811-pct00065
(식중의 L4는 메실 옥시기, 토실 옥시기 등의 탈리기이고; R2, R3, R5, R6, R12, Q, Q2, T, T2, X, Y 및 Y1은 상기와 동일한 의미를 가짐)
공정 3-1
상기 일반식 (XVI)으로 나타내어지는 화합물을 불활성용매중에, 팔라듐 탄소분말 등의 팔라듐계 촉매를 사용하여 접촉 환원하여 벤질기를 제거함으로써, 상기 일반식 (XVII)로 나타내어지는 화합물을 제조할 수 있다. 접촉 환원반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 아세트산 에틸, 아세트산, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 통상 실온∼환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼2일간이다.
공정 3-2
상기 일반식 (XVII)로 나타내어지는 화합물을 불활성용매중에, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 염기의 존재하에, 메실 클로라이드, 토실 클로라이드 등의 산 클로라이드를 사용하여 탈리기를 도입함으로써, 상기 일반식 (XVIII)로 나타내어지는 화합물을 제조할 수 있다. 도입 반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들면 염화 메틸렌, 아세트산 에틸, 테트라히드로푸란, 피리딘, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 통상 0℃∼실온이고, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분간∼1일간이다.
공정 3-3
상기 일반식 (XVIII)로 나타내어지는 화합물을 불활성용매중에, 아지화나트륨 등의 아지드화 시약을 사용하여 아지드화 함으로써, 상기 일반식 (XIX)로 나타내어지는 화합물을 제조할 수 있다. 아지드화 반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들면 염화 메틸렌, 아세트산 에틸, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸이미다졸리디논, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 통상 실온∼환류 온도이고, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분간∼1일간이다.
공정 3-4
상기 일반식 (XIX)로 나타내어지는 화합물을 불활성용매중에, 팔라듐 탄소분말 등의 팔라듐계 촉매를 사용하여 접촉환원 함으로써, 본 발명의 상기 일반식 (IIb)로 나타내어지는 화합물을 제조할 수 있다. 접촉환원반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들면 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 아세트산 에틸, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 통상 실온∼환류 온도이고, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분간∼1일간이다.
공정 3-5
상기 일반식 (XIX)로 나타내어지는 화합물을 알칼리 가수분해 시킨 후, 필요에 따라서 상법에 따라 보호기를 제거함으로써, 상기 일반식 (XX)으로 나타내어지는 화합물을 제조할 수 있다. 가수분해반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 물, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 염기로서는, 예를 들면 수산화 나트륨, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 메틸아민, 디메틸아민 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 통상 O℃∼환류 온도이고, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분간∼1일간이다. 공정 1-9와 동일하게 가수분해후, R12 및/또는 Y1에 보호기를 갖는 화합물의 경우에는, 상법에 따라 적당하게 처리하여 보호기를 제거할 수 있다.
공정 3-6
상기 일반식 (IIb)로 나타내어지는 화합물을 알칼리 가수분해 시킨 후, 필요에 따라서 상법에 따라 보호기를 제거함으로써, 본 발명의 상기 일반식 (Ib)로 나타내어지는 피라졸 유도체를 제조할 수 있다. 가수분해반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 물, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 염기로서는, 예를 들면 수산화 나트륨, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 메틸아민, 디메틸아민 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 통상 0℃∼환류 온도이고, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분간∼1일간이다. 공정 1-9와 동일하게 가수분해후, R12 및/또는 Y1에 보호기를 갖는 화합물의 경우에는, 상법에 따라 적당하게 처리하여 보호기를 제거할 수 있다.
공정 3-7
상기 일반식 (XX)으로 나타내어지는 화합물을 불활성용매중에, 팔라듐 탄소분말 등의 팔라듐계 촉매를 사용하여 접촉환원 함으로써, 본 발명의 상기 일반식 (Ib)로 나타내어지는 피라졸 유도체를 제조할 수 있다. 접촉환원반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들면 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 아세트산 에틸, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 통상 실온∼환류 온도이고, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분간∼1일간이다.
본 발명의 상기 일반식 (I)로 나타내어지는 화합물중, R1 및 R4가 수소원자이고, Z가 -CORC, -SO2RC, -CON(RD)RE 또는 -C(=NR2G)NHR2H 인 화합물은, 예를 들면 이하의 방법에 따라 제조할 수도 있다.
Figure 112005009680811-pct00066
[식중의 L5는 피라졸릴기, 메틸티오기, 벤조트리아졸릴기 등의 탈리기이고 ; R2G 및 R2H는 동일하여도 상이하여도 좋고, 각각, 수소원자, 벤질옥시카르보닐기 또는 tert-부톡시 카르보닐기이고; Z2는 -COR1C, -SO2R1C, -CONHR1D 또는 -C(=NR2G)NHR2H이고; ZA는 -CORC, -SO2RC, -CONHRD 또는 -C(=NR2G)NHR2H 이고; R1C, R1D, R1E, R2, R3, R5, R6, R12, RD, RE, Q, Q2, T, T2, X, Y 및 Y1은 상기와 동일한 의미를 가짐]
공정 4-1
이하의 방법 1 내지 4에 따라 처리한 후, 필요에 따라서 상법에 따라 보호기를 제거함으로서, 상기 일반식 (IIb)로 나타내어지는 화합물로부터 상기 일반식 (IIc)로 나타내어지는 화합물을 제조할 수 있다.
<방법 1>
상기 일반식 (IIb)로 나타내어지는 화합물을, 염화 메틸렌, 아세트산 에틸, 테트라히드로푸란, 피리딘, 아세토니트릴, 그것들의 혼합용매 등의 불활성용매중에, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필 에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4,0]운데-7-센 등의 염기의 존재하에, 상기 일반식 (XXI) 또는 (XXII)로 나타내어지는 산 클로라이드와 통상 0℃∼환류 온도에서 통상 30분간∼1일간 반응을 행한다.
<방법 2>
상기 일반식 (IIb)로 나타내어지는 화합물을, 염화 메틸렌, 아세트산 에틸, 테트라히드로푸란, 피리딘, 아세토니트릴, 톨루엔, 그것들의 혼합용매 등의 불활성용매중에, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필 에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센 등의 염기의 존재하 또는 비존재하, 상기 일반식 (XXIII)으로 나타내어지는 이소시아네이트 화합물과 통상 0℃∼환류 온도에서 통상 30분간∼1일간 반응을 행한다.
<방법 3>
상기 일반식 (IIb)로 나타내어지는 화합물을, N,N-디메틸포름아미드, 염화 메틸렌, 그것들의 혼합용매 등의 불활성용매중에, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, 디시클로헥실카르보디이미드 등의 축합제의 존재하에, 및 트리에틸아민, N,N-디이소프로필 에틸아민 등의 염기의 존재하 또는 비존재하에, 필요에 따라 적당하게 1-히드록시벤조트리아졸을 첨가하고, 상기 일반식 (XXIV)로 나타내어지는 카르복실산 화합물과 통상 O℃∼환류 온도에서 통상 1시간∼2일간 반응을 행한다.
<방법 4>
상기 일반식 (IIb)로 나타내어지는 화합물을, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 그것들의 혼합용매 등의 불활성용매중에, N-(벤질옥시카르보닐)-1H-피라졸-1-카르복사미딘 등의 상기 일반식 (XXV)로 나타내어지는 구아니딘화 시약과 통상 실온∼환류 온도에서 통상 1시간∼5일간 반응을 행한다.
공정 4-2
상기 일반식 (IIc)로 나타내어지는 화합물을 알칼리 가수분해 시킨 후, 필요에 따라서 상법에 따라 보호기를 제거함으로써, 본 발명의 상기 일반식 (Ic)로 나타내어지는 피라졸 유도체를 제조할 수 있다. 가수분해반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 물, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 염기로서는, 예를 들면 수산화 나트륨, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 메틸아민, 디메틸아민 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 통상 0℃∼환류 온도이고, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분간∼1일간이다. 공정 1-9와 동일하게, 가수분해후, R12, Y1 및/또는 Z2에 보호기를 갖는 화합물의 경우에는, 상법에 따라 적당하게 처리하여 보호기를 제거할 수 있다.
공정 5-1
상기 일반식 (IIb)로 나타내어지는 화합물을 불활성용매중에, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필 에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센 등의 염기의 존재하에, 상기 식 (XXVI)으로 나타내어지는 활성 에스테르화 시약과 축합 함으로써, 상기 일반식 (XXVII)로 나타내어지는 활성 에스테르 화합물을 제조할 수 있다. 축합반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들면 염화 메틸렌, 테트라히드로푸란, 아세트산 에틸, 아세토니트릴, 피리딘, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있다.
그 반응 온도는 통상 0℃∼환류 온도이고, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 3O분간∼1일간이다.
공정 5-2
상기 일반식 (XXVII)로 나타내어지는 화합물을 불활성용매중에, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필 에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센, 수소화 나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 염기의 존재하 또는 비존재하에, 상기 일반식 (XXVIII)로 나타내어지는 아민 화합물 또는 그 염과 축합한 후, 필요에 따라서 상법에 따라 보호기를 제거함으로써, 본 발명의 상기 일반식 (IId)로 나타내어지는 피라졸 유도체를 제조할 수 있다. 축합반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들면 염화 메틸렌, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 아세트산 에틸, 아세토니트릴, 피리딘, N,N-디메틸포름아미드, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 통상 실온∼환류 온도이고, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분간∼2일간이다.
공정 5-3
상기 일반식 (IId)로 나타내어지는 화합물을 알칼리 가수분해 시킨 후, 필요에 따라서 상법에 따라 보호기를 제거함으로써, 본 발명의 상기 일반식 (Id)로 나타내어지는 피라졸 유도체를 제조할 수 있다. 가수분해반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 물, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 염기로서는, 예를 들면 수산화 나트륨, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 메틸아민, 디메틸아민 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 통상 O℃∼환류 온도 이고, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 3O분간∼1일간이다. 공정 1-9와 동일하게 가수분해후, R12, R1D, R1E 및/또는 Y1에 보호기를 갖는 화합물의 경우에는, 상법에 따라 적당하게 처리하여 보호기를 제거할 수 있다.
본 발명의 상기 일반식 (I)로 나타내어지는 화합물중, R1이 수소원자이고, Z가 RB인 화합물은, 예를 들면 이하의 방법에 따라 제조할 수도 있다.
Figure 112005009680811-pct00067
(식중의 R14, R1B, R2, R3, R4, R5, R6, R12, RB, L4, Q, Q2, T, T2, X, Y 및 Y1은 상기와 동일한 의미를 가짐)
공정 6
상기 일반식 (XVIII)로 나타내어지는 화합물을 불활성용매중에, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필 에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센, 수소화 나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 염기의 존재하 또는 비존재하에, 필요에 따라서 요오드화 나트륨을 첨가하고, 상기 일반식 (XXIX)로 나타내어지는 아민 화합물 또는 그 염과 축합하고, 알칼리 가수분해 시킨 후, 필요에 따라서 상법에 따라 보호기를 제거함으로써, 본 발명의 상기 일반식 (Ie)로 나타내어지는 피라졸 유도체를 제조할 수 있다. 축합반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들면 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 테트라히드로푸란, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 통상 실온∼환류 온도이고, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼5일간이다. 가수분해반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 물, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 염기로서는, 예를 들면, 수산화 나트륨, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 메틸아민, 디메틸아민 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 통상 O℃∼환류 온도이고, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분간∼1일간이다. 공정 1-9와 동일하게 가수분해후, R12, R14, R1B 및/또는 Y1에 보호기를 갖는 화합물의 경우에는, 상법에 따라 적당하게 처리하여 보호기를 제거할 수 있다.
본 발명의 상기 일반식 (I)로 나타내어지는 화합물중, R1이 수소원자이고; R4가 상기의 치환기군 (i)로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼5개 갖고 있어도 좋은 C1-6 알킬기이고; Z가 수소원자 또는 상기의 치환기군 (i)로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼5개 갖고 있어도 좋은 C1-6 알킬기, -CORC, -SO2RC, -CONHRD 또는 -C(=NR2G)NHR2H인 화합물은, 예를 들면 이하의 방법에 따라 제조할 수도 있다.
Figure 112005009680811-pct00068
[식중의 L6는 할로겐 원자, 메실 옥시기, 토실 옥시기 등의 탈리기이고; W는 2-니트로기, 4-니트로기 또는 2,4-디니트로기이고; R24는 상기의 치환기군 (ii)로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼5개 갖고 있어도 좋은 C1-6 알킬기이고; R34는 인접하는 탄소원자와 함께 환원후에 R24를 형성하고; R4B 및 R5B는 양자가 결합하는 탄소원자와 함께 환원후에 분기상의 C3-6 알킬기를 갖는 R24를 형성하고; R4A는 상기의 치환기군 (i)로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼5개 갖고 있어도 좋은 C1-6 알킬기이고; Z3는 상기의 치환기군 (ii)로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼5개 갖고 있어도 좋은 C1-6 알킬기, -COR1C, -SO2R1C, -CONHR1D 또는 -C(=NR2G)NHR2H 이고; ZB는 상기의 치환기군 (i)로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼5개 갖고 있어도 좋은 C1-6 알킬기, -CORC, -SO2RC, -CONHRD 또는 -C(=NR2G)NHR2H이고; L5, R1C, R1D, R2G, R2H, R2, R3, R5, R6, R12, Q, Q2, T, T2, X, Y 및 Y1은 상기와 동일한 의미를 가짐]
공정 7-1
이하의 방법 1 내지 3에 따라 처리함으로써, 상기 일반식 (IIb)로 나타내어지는 화합물로부터 본 발명의 상기 일반식 (IIe)로 나타내어지는 화합물을 제조할 수 있다.
<방법 1>
1) 상기 일반식 (IIb)로 나타내어지는 화합물을, 염화 메틸렌, 아세트산 에틸, 테트라히드로푸란, 피리딘, 아세토니트릴, 그것들의 혼합용매 등의 불활성용매중에, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필 에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5,4.0]운데-7-센 등의 염기의 존재하에, 상기 일반식 (XXX)으로 나타내어지는 산 클로라이드와 통상 0℃∼실온에서 통상 30 분간∼1일간반응하고, 상당하는 술폰아미드 화합물을 얻는다.
2) 얻어진 술폰아미드 화합물을, N,N-디메틸포름아미드, 아세톤, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 그것들의 혼합용매 등의 불활성용매중에, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화 나트륨 등의 염기의 존재하에, 필요에 따라서 요오드화 나트륨을 첨가하고, 상기 일반식 (XXXI)로 나타내어지는 알킬화제와 통상 실온∼환류 온도에서 통상 1시간∼2일간 N-알킬화를 행하거나, 또는 얻어진 술폰아미드 화합물을, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 그것들의 혼합용매 등의 불활성용매중에, 아조디카르복실산 디에틸, 아조 디카르복실산 디이조프로필 등의 아조 디카르복실산 디에스테르 시약 및 트리페닐포스핀의 존재하에, 상기 일반식 (XXXII)로 나타내어지는 알콜 화합물과 통상 실온∼환류 온도에서 통상 30분간∼1일간 N-알킬화를 행하여, 상당하는 N,N-디치환 술폰아미드 화합물을 얻는다.
3∼4) 얻어진 N,N-디치환 술폰아미드 화합물을, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 그것들의 혼합용매 등의 불활성용매중에, 탄산 세슘, 탄산칼륨 등의 염기의 존재하에, 메르캅토 아세트산, 티오 페놀 등의 티올 시약을 사용하여 통상 실온∼환류 온도에서 통상 1시간∼1일간 탈보호화를 행하고, 상당하는 2차 아민 화합물을 얻은 후, 필요에 따라서 상법에 따라 보호기를 제거한다.
<방법 2>
상기 일반식 (XXXIII)으로 나타내어지는 알데히드 화합물또는 상기 일반식 (XXXIV)로 나타내어지는 케톤 화합물을, 테트라히드로푸란, 1,2-디클로로 에탄, 아세트산, 그것들의 혼합용매 등의 불활성용매중, 시아노화 수소화붕소 나트륨, 트리아세톡시 수소화붕소 나트륨 등의 환원제의 존재하에, 상기 일반식 (IIb)로 나타내어지는 화합물을 사용하여 통상 실온∼환류 온도에서 통상 1시간∼1일간 환원 아미노화를 행한다.
<방법 3>
상기 일반식 (IIb)으로 나타내어지는 화합물을, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 그것들의 혼합용매 등의 불활성용매중, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센 등의 염기의 존재하 또는 비존재하에, 필요에 따라서 요오드화 나트륨을 첨가하고, 상기 일반식 (XXXI)로 나타내어지는 알킬화제와 통상 실온∼환류 온도에서 통상 1시간∼5일간 N-알킬화를 행한다.
공정 7-2
1) 상기 일반식 (XXXV)로 나타내어지는 술폰아미드 화합물을, 테트라히드로푸란, 아세트산 에틸, 아세토니트릴, 그것들의 혼합용매 등의 불활성용매중에, 아조디카르복실산 디에틸, 아조디카르복실산 디이소프로필 등의 아조디카르복실산 디에스테르 시약 및 트리페닐포스핀의 존재하에, 상기 일반식 (XVII)로 나타내어지는 화합물과 통상 실온∼환류 온도에서 통상 30분간∼1일간 N-알킬화를 행하고, 상당하는 N,N-디치환 술폰아미드 화합물을 얻는다.
2∼3) 얻어진 N,N-디치환 술폰아미드 화합물을, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 그것들의 혼합용매 등의 불활성용매중에, 탄산세슘, 탄산칼륨 등의 염기의 존재하에, 메르캅토 아세트산, 티오 페놀 등의 티올 시약을 사용하여 통상 실온∼환류 온도에서 통상 1시간∼1일간 탈보호화를 행하고, 상당하는 2차아민 화합물을 얻은 후, 필요에 따라서 상법에 따라 보호기를 제거함으로써 본 발명의 상기 일반식 (IIe)로 나타내어지는 피라졸 유도체를 제조할 수 있다.
공정 7-3
상기 일반식 (IIe)로 나타내어지는 화합물을 알칼리 가수분해 시킨 후, 필요에 따라서 상법에 따라 보호기를 제거함으로써, 본 발명의 상기 일반식 (If)로 나타내어지는 피라졸 유도체를 제조할 수 있다. 가수분해반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 물, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 염기로서는, 예를 들면 수산화 나트륨, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 메틸아민, 디메틸아민 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 통상 0℃∼환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분간∼1일간이다. 공정 1-9와 동일하게 가수분해후, R12, R24 및/또는 Y1에 보호기를 갖는 화합물의 경우에는, 상법에 따라 적당하게 처리하여 보호기를 제거할 수 있다.
공정 7-4
이하의 방법 1 내지 6에 따라 처리한 후, 필요에 따라서 상법에 따라 보호기를 제거함으로써, 상기 일반식 (IIe)로 나타내어지는 화합물로부터 본 발명의 상기 일반식 (IIf)로 나타내어지는 화합물을 제조할 수 있다.
<방법 1>
상기 일반식 (IIe)로 나타내어지는 화합물을, 염화 메틸렌, 아세트산 에틸, 테트라히드로푸란, 피리딘, 아세토니트릴, 그것들의 혼합용매 등의 불활성용매중에, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필 에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센 등의 염기의 존재하에, 상기 일반식 (XXI) 또는 (XXII)로 나타내어지는 산 클로라이드와 통상 0℃∼환류 온도에서 통상 30분간∼1일간 반응을 행한다.
<방법 2>
상기 일반식 (IIe)로 나타내어지는 화합물을, 염화 메틸렌, 아세트산 에틸, 테트라히드로푸란, 피리딘, 아세토니트릴, 톨루엔, 그것들의 혼합용매 등의 불활성용매중, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필 에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센 등의 염기의 존재하 또는 비존재하에, 상기 일반식 (XXIII)으로 나타내어지는 이소시아네이트 화합물과 통상 0℃∼환류 온도에서 통상 30분간∼1일간 반응을 행한다.
<방법 3>
상기 일반식 (IIe)로 나타내어지는 화합물을, N,N-디메틸포름아미드, 염화 메틸렌, 그것들의 혼합용매 등의 불활성용매중, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, 디시클로헥실카르보디이미드 등의 축합제의 존재하에, 및 트리에틸아민, N,N-디이소프로필 에틸아민 등의 염기의 존재하 또는 비존재하에, 필요에 따라 적당하게 1-히드록시벤조트리아졸을 첨가하고, 상기 일반식 (XXIV)로 나타내어지는 카르복실산 화합물과 통상 0℃∼환류 온도에서 통상 1시간∼2일간 반응을 행한다.
<방법 4>
상기 일반식 (IIe)로 나타내어지는 화합물을, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 그것들의 혼합용매 등의 불활성용매중, N-(벤질옥시카르보닐)-1H-피라졸-1-카르복사미딘 등의 상기 일반식 (XXV)로 나타내어지는 구아니딘화 시약과 통상 실온∼환류 온도에서 통상 1시간∼5일간 반응을 행한다.
<방법 5>
상기 일반식 (XXXIII)으로 나타내어지는 알데히드 화합물 또는 상기 일반식 (XXXIV)로 나타내어지는 케톤 화합물을, 테트라히드로푸란, 1,2-디클로로에탄, 아세트산, 그것들의 혼합용매 등의 불활성용매중, 시아노화 수소화붕소나트륨, 트리 아세톡시 수소화붕소 나트륨 등의 환원제의 존재하에, 상기 일반식 (IIe)로 나타내어지는 화합물을 사용하여 통상 실온∼환류 온도에서 통상 1시간∼1일간 환원 아미노화를 행한다.
<방법 6>
상기 일반식 (IIe)로 나타내어지는 화합물을, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 그것들의 혼합용매 등의 불활성용매중, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센 등의 염기의 존재하 또는 비존재하에, 필요에 따라서 요오드화 나트륨을 첨가하고, 상기 일반식 (XXXI)로 나타내어지는 알킬화제와 통상 실온∼환류 온도에서 통상 1시간∼5일간 N-알킬화를 행한다.
공정 7-5
상기 일반식 (IIf)로 나타내어지는 화합물을 알칼리 가수분해 시킨 후, 필요에 따라 상법에 따라 보호기를 제거함으로써, 본 발명의 상기 일반식 (Ig)로 나타내어지는 피라졸 유도체를 제조할 수 있다. 가수분해반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 물, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 염기로서는, 예를 들면 수산화 나트륨, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 메틸아민, 디메틸아민 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 통상 0℃∼환류 온도이고, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분간∼1일간이다. 공정 1-9와 동일하게, 가수분해후, R12, R24, Y1 및/또는 Z3에 보호기를 갖는 화합물의 경우에는, 상법에 따라 적당하게 처리하여 보호기를 제거할 수 있다.
본 발명의 상기 일반식 (I)로 나타내어지는 화합물중, R1이 수소원자이고, X가 산소원자이고, Y가 -CH2CH(OH)CH2-이고, Z가 RB인 화합물은, 예를 들면, 이하의 방법에 따라 제조할 수도 있다.
Figure 112005009680811-pct00069
(식중의 L7은 할로겐 원자, 메실 옥시기, 토실 옥시기, 노실옥시기 등의 탈리기이고; R1B, R2, R3, R4, R5, R6, R12, R14, RB, Q, Q2, T 및 T2는 상기와 동일한 의미를 가짐)
공정 8-1
상기 일반식 (XXXVI)으로 나타내어지는 화합물을 불활성용매중, 탄산세슘, 탄산칼륨, 수소화 나트륨, 수산화 나트륨, 불화 세슘 등의 염기의 존재하에, 필요에 따라, 적당하게 테트라(n-부틸)암모늄 브로마이드 등의 상간이동 촉매를 첨가하고, 상기 일반식 (XXXVII)로 나타내어지는 알킬화 시약으로 O-알킬화 함으로써, 상기 일반식 (XXXVIII)로 나타내어지는 화합물을 제조할 수 있다. O-알킬화반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, 아세톤, 테트라히드로푸란, 클로로벤젠, 염화 메틸렌, 물, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 통상 실온∼환류 온도이고, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼3일간이다.
공정 8-2
상기 일반식 (XXXVIII)으로 나타내어지는 화합물에 불활성용매중, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센, 수소화 나트륨, 칼륨tert-부톡시드, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 염기의 존재하 또는 비존재하에, 상기 일반식 (XXIX)로 나타내어지는 아민 화합물 또는 그 염을 부가하고, 알칼리 가수분해 시킨후, 필요에 따라서 상법에 따라 보호기를 제거함으로써, 본 발명의 상기 일반식 (Ih)로 나타내어지는 피라졸 유도체를 제조할 수 있다. 부가반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들면 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 통상 실온∼환류 온도이고, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼1일간이다. 가수분해반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 물, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 염기로서는, 예를 들면 수산화 나트륨, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 메틸아민, 디메틸아민 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 통상 0℃∼환류 온도이고, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분간∼1일간이다. 공정 1-9와 동일하게 가수분해후, R12, R14 및/또는R1B에 보호기를 갖는 화합물의 경우에는, 상법에 따라 적당하게 처리하여 보호기를 제거할 수 있다.
본 발명의 상기 일반식 (I)로 나타내어지는 화합물중, R1 및 R4가 수소원자이고, Z가 -C(=NCN)N(R7)RA인 화합물은, 예를 들면 이하의 방법에 따라서 제조할 수도 있다.
Figure 112005009680811-pct00070
[식중의 R7 및 RA는 동일하여도 상이하여도 좋고, 각각, 수소원자, 치환기로서 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알킬술포닐 아미노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기로서 할로겐 원자, 아미노기 및 C1-6 알킬기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 헤테로 아릴기 또는 상기의 치환기군 (i)로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼5개 갖고 있어도 좋은 C1-6 알킬기이거나, 또는 R7 및 RA는 양자가 결합하여 인접하는 질소원자와 함께, 치환기로서 수산기, 카르바모일기, C1-6 알킬기, 옥소기, 카르바모일(C1-6 알킬)기, 히드록시(C1-6 알킬)기 및 C1-6 알킬술포닐 아미노(C1-6 알킬)기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 C2-6 환상 아미노기를 형성하고; R1B, R2, R3, R5, R6, R12, R14, Q, Q2, T, T2, X, Y 및 Y1은 상기와 동일한 의미를 가짐]
공정 9-1
상기 일반식 (IIb)로 나타내어지는 화합물을 불활성용매중, 상기 식 (XXXIX) 로 나타내어지는 이소티오요소화 시약과 축합시킴으로써, 상기 일반식 (XXXX)으로 나타내어지는 화합물을 제조할 수 있다. 축합반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 통상 실온∼환류 온도이고, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼1일간이다.
공정 9-2
상기 일반식 (XXXX)으로 나타내어지는 화합물을 불활성용매중에, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5,4.0]운데-7-센, 수소화 나트륨, 칼륨tert-부톡시드, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 염기의 존재하 또는 비존재하에, 상기 일반식 (XXIX)로 나타내어지는 아민 화합물 또는 그 염과 축합하고, 알칼리 가수분해 시킨 후, 필요에 따라서 상법에 따라 보호기를 제거함으로써, 본 발명의 상기 일반식 (Ii)로 나타내어지는 화합물을 제조할 수 있다. 축합반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 2-프로판올, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 통상 실온∼환류 온도이고, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼1일간이다. 가수분해반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 물, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 염기로서는, 예를 들면 수산화 나트륨, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 메틸아민, 디메틸아민 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 통상 0℃∼환류 온도이고, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분간∼1일간이다. 공정 1-9와 동일하게 가수분해후, R1B, R12, R14 및/또는 Y1에 보호기를 갖는 화합물의 경우에는, 상법에 따라 적당하게 처리하여 보호기를 제거할 수 있다.
상기 제조방법에서 보호기를 제거하는 경우에는, 상법에 따라 상기 이외의 수순으로 적당하게 실시할 수도 있다.
상기 제조방법에서 얻어지는 본 발명의 상기 일반식 (I)로 나타내어지는 화합물은, 관용의 분리수단인 분별재결정법, 크로마토그래피를 사용한 정제법, 용매추출법, 고상추출법 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
본 발명의 상기 일반식 (I)로 나타내어지는 피라졸 유도체는, 상법에 의해, 그 약리학적으로 허용되는 염으로 할 수 있다. 이러한 염으로서는, 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 황산, 질산, 인산 등의 광물산과의 산부가염, 포름산, 아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔 술폰산, 프로피온산, 시트르산, 숙신산, 타르타르산, 푸마르산, 부티르산, 옥살산, 말론산, 말레산, 락트산, 말산, 탄산, 글루탐산, 아스파르트산 등의 유기산과의 산부가염, 나트륨염, 칼륨염 등의 무기염기와의 염, N-메틸-D-글루카민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 2-아미노에탄올, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 아르기닌, 리신 등의 유기염기와의 부가염을 들 수 있다.
본 발명의 상기 일반식 (I)로 나타내어지는 화합물에는, 물이나 에탄올 등의 의약품으로서 허용되는 용매와의 용매화물도 포함된다.
본 발명의 상기 일반식 (I)로 나타내어지는 피라졸 유도체 및 그 프로드러그중에, 불포화결합을 갖는 화합물에는, 2개의 기하이성체가 존재하지만, 본 발명에서는 시스(Z)체의 화합물 또는 트랜스(E)체의 화합물중 어느 화합물을 사용해도 좋다.
본 발명의 상기 일반식 (I)로 나타내어지는 피라졸 유도체 및 그 프로드러그중에, 글루코피라노실옥시 부분 또는 갈락토피라노실옥시 부분을 제외하고 부제 탄소원자를 갖는 화합물에는, R배치의 화합물과 S배치의 화합물 2종류의 광학이성체가 존재하지만, 본 발명에서는 어느쪽의 광학이성체를 사용해도 좋고, 그것들의 광학이성체의 혼합물이라도 상관없다.
본 발명의 상기 일반식 (I)로 나타내어지는 화합물의 프로드러그는, 상당하는 할로겐화물 등의 프로드러그화 시약을 사용하여, 상법에 의해, 상기 일반식 (I)로 나타내어지는 화합물에서의 수산기, 아미노기 및 환상 아미노기(피라졸 환, 피페라진 환 등)로부터 선택되는 1 이상의 임의인 기에, 상법에 따라 적당하게 프로드러그를 구성하는 기를 도입한 후, 소망에 따라서, 적당하게 상법에 따라 단리정제함으로써 제조할 수 있다. 수산기나 아미노기에서 사용되는 프로드러그를 구성하는 기로서는, 예를 들면 C2-7 아실기, C1-6 알콕시(C2-7 아실)기, C2-7 알콕시 카르보닐(C2-7 아실)기, C2-7 알콕시 카르보닐기, 아릴(C2-7 알콕시 카르보닐)기, C1-6 알콕시(C2-7 알콕시 카르보닐)기 등을 들 수 있고, 환상 아미노기에서 사용되는 프로드러그를 구성하는 기로서는, 예를 들면 C2-7 아실기, C1-6 알콕시(C2-7 아실)기, C2-7 알콕시 카르보닐(C2-7 아실)기, C2-7 알콕시 카르보닐기, 아릴(C2-7 알콕시 카르보닐)기, C1-6 알콕시(C2-7 알콕시 카르보닐)기, (C2-7 아실옥시)메틸기, 1-(C2-7 아실옥시)에틸기, (C2-7 알콕시 카르보닐)옥시 메틸기, 1-[(C2-7 알콕시 카르보닐)옥시]에틸기, (C3-7 시클로알킬)옥시카르보닐옥시메틸기, 1-[(C3-7 시클로알킬)옥시 카르보닐옥시]에틸기 등을 들 수 있다. C1-6 알콕시(C2-7 아실)기란, 상기 C1-6 알콕시기로 치환된 상기 C2-7 아실기를 말하고, C2-7 알콕시카르보닐(C2-7 아실)기란, 상기 C2-7 알콕시 카르보닐기로 치환된 상기 C2-7 아실기를 말하고, C1-6 알콕시(C2-7 알콕시 카르보닐)기란 상기C1-6 알콕시기로 치환된 상기 C2-7 알콕시 카르보닐기를 말하고, (C2-7 아실옥시)메틸기란 상기 C2-7 아실기로 0-치환된 히드록시메틸기를 말하고, 1-(C2-7 이실옥시)에틸기란 상기 C2-7 아실기로 O-치환된 1-히드록시에틸기를 말하고, (C2-7 알콕시 카르보닐)옥시 메틸기란 상기 C2-7 알콕시 카르보닐기로 O-치환된 히드록시메틸기를 말하고, 1-[(C2-7 알콕시 카르보닐)옥시]에틸기란 상기 C2-7 알콕시 카르보닐기로 O-치환된 1-히드록시에틸기를 말한다. 또, (C3-7 시클로알킬)옥시 카르보닐기란, 상기 C3-7 시클로알킬기를 갖는 환상 알콕시 카르보닐기를 말하고, (C3-7 시클로알킬)옥시카르보닐옥시메틸기란 상기 (C3-7 시클로 알킬)옥시 카르보닐기로 O-치환된 히드록시메틸기를 말하고, 1-[(C3-7 시클로알킬)옥시카르보닐옥시]에틸기란 상기 (C3-7 시클로알킬)옥시 카르보닐기로 O-치환된 1-히드록시에틸기를 말한다. 게다가, 프로드러그를 구성하는 기로서, 글루코피라노실기 또는 갈락토피라노실기를 들 수 있고, 예를 들면 글루코피라노실옥시기 또는 갈락토피라노실옥시기의 4위 또는 6위의 수산기에 도입하는 것이 바람직하고, 글루코피라노실옥시기의 4위 또는 6위의 수산기에 도입하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 상기 일반식 (I)로 나타내어지는 피라졸 유도체는, 예를 들면 하기 인간 SGLT1 활성저해작용 확인시험에 있어서, 강력한 인간 SGLT1 활성저해작용을 나타내고, 또 래트를 사용한 혈당값상승 억제작용 확인 시험에서 우수한 혈당값의 상승억제작용을 발휘했다. 이와 같이, 본 발명의 상기 일반식 (I)로 나타내어지는 피라졸 유도체는, 소장에서 우수한 SGLT1 활성저해작용을 발현하고, 글루코스나 갈락토스의 흡수를 저해 또는 지연 시킴으로써, 혈당값의 상승을 현저하게 억제하고, 및/또는 혈중 갈락토스값을 저하시킬 수 있다. 그 때문에, 본 발명의 상기 일반식 (I)로 나타내어지는 피라졸 유도체, 그 약리학적으로 허용되는 염 및 그것들의 프로드러그를 유효성분으로서 함유하는 의약조성물은, 식후 고혈당억제제, 내당능 이상(IGT)자 또는 공복시 혈당 이상(IFG)자의 당뇨병으로의 이행 저지제, 및 소장에서의 SGLT1 활성에 관련되는, 예를 들면 당뇨병, 내당능 이상, 공복시 혈당 이상, 당뇨병성 합병증(예를 들면 망막증, 신경장애, 신증, 궤양, 대혈관증), 비만증, 고인슐린 혈증, 고지질 혈증, 고콜레스테롤 혈증, 고트리글리세리드 혈증, 지방질대사 이상, 아테로마성 동맥경화증, 고혈압, 울혈성 심부전, 부종, 고요산 혈증, 통풍 등의 고혈당증에 기인하는 질환의 예방 또는 치료제, 게다가 갈락토스 혈증 등의 혈중 갈락토스값의 상승에 기인하는 질환의 예방 또는 치료제로서 극히 유용하다.
또, 본 발명의 화합물은, SGLT1 활성저해약 이외의 적어도 1종의 약제와 적당하게 조합하여 사용할 수도 있다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용할 수 있는 약제로서는, 예를 들면 인슐린 감수성 증강약, 당흡수 저해약, 비구아나이드약, 인슐린 분비 촉진약, SGLT2 활성저해약, 인슐린 또는 인슐린 유사체, 글루카곤 수용체 안타고니스트, 인슐린 수용체 키나제 자극약, 트리펩티딜펩티다제II 저해약, 디펩티딜펩티다제IV 저해약, 프로틴티로신포스파타제-1B 저해약, 글리코겐포스포릴라제 저해약, 글루코스-6-포스파타제 저해약, 푸룩토스비스포스파타제 저해약, 피루브산데히드로게나제 저해약, 간당신생 저해약, D-카이로이노시톨(D-chiroinositol), 글루코겐 합성효소 키나제-3 저해약, 글루카곤유사 펩티드-1, 글루카곤유사 펩티드-1 유사체, 글루카곤유사 펩티드-1 아고니스트, 아밀린, 아밀린 유사체, 아밀린 아고니스트, 알도스 환원효소 저해약, 종말 당화산물(advanced glycation endproducts)생성 저해약, 프로틴키나제C 저해약, γ-아미노부티르산 수용체 안타고니스트, 나트륨채널 안타고니스트, 전사인자 NF-κB 저해약, 지질 과산화효소 저해약, N-아세틸화-α-링크드-액시드-디펩티다제(N-acetylated-α-linked-acid-dipeptidase) 저해약, 인슐린유사 성장인자-I, 혈소판유래 성장인자(PDGF), 혈소판유래 성장인자(PDGF) 유사체(예를 들면 PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB), 상피증식 인자(EGF), 신경성장 인자, 카르니틴 유도체, 우리딘, 5-히드록시-1-메틸히단토인, EGB-761, 비모클로몰(bimoclomol), 술로덱시드(sulodexide), Y-128, 지사약, 사하약, 히드록시메틸글루타릴 코엔자임A 환원효소 저해약, 피브라이트계 화합물, β3-아드레날린 수용체 아고니스트, 아실 코엔자임A: 콜레스테롤 아실기 전이효소 저해약, 프로부콜, 갑상선호르몬 수용체 아고니스트, 콜레스테롤 흡수 저해약, 리파아제 저해약, 미크로솜트리글리세리드트랜스퍼프로틴 저해약, 리폭시게나제 저해약, 카르니틴팔미토일트랜스페라제 저해약, 스쿠알렌 합성효소 저해약, 저비중 리포 단백 수용체 증강약, 니코틴산 유도체, 빌산 흡착약, 나트륨 공역 빌산 트랜스포터 저해약, 콜레스테롤에스테르 전송 단백 저해약, 식욕억제약, 안지오텐신 변환효소 저해약, 중성 엔도펩티다제 저해약, 안지오텐신II 수용체 길항약, 엔도텔린 변환효소 저해약, 엔도텔린 수용체 안타고니스트, 이뇨약, 칼슘 길항약, 혈관확장성 강압약, 교환신경 차단약, 중추성 강압약, α2-아드레날린 수용체 아고니스트, 항혈소판약, 요산생성 저해약, 요산배설 촉진약, 요 알칼리화 약 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 상기의 약제를 1종류 또는 그 이상 조합하여 사용하는 경우, 본 발명은, 단일 제제로서의 동시투여, 별개 제제로서의 동일 또는 다른 투여경로에 의한 동시투여, 및 개별 제제로서의 동일 또는 다른 투여경로에 의한 간격을 이동한 투여중 어느쪽의 투여 형태를 포함하고, 본 발명의 화합물과 상기의 약제를 조합하여 이루어지는 의약이란, 상기한 바와 같이 단일제제로서의 투여 형태나 개별 제제를 조합한 투여 형태를 포함한다.
본 발명의 화합물은, 1종류 또는 그 이상의 상기 약제와 적당하게 조합하여 사용함으로써, 상기 질환의 예방 또는 치료상 상가효과 이상의 유리한 효과를 얻을 수 있다. 또는, 동일하게, 단독으로 사용하는 경우에 비해 그 사용량을 감소시키거나, 또는 병용하는 SGLT1 활성저해약 이외의 약제의 부작용을 회피 또는 경감시킬 수 있다.
조합하여 사용되는 약제의 구체적인 화합물이나 처치해야 할 적합한 질환에 대해 하기와 같이 예시하지만, 본 발명의 내용은 이것들에 한정되는 것은 아니고, 구체적인 화합물에서는 그 프리체, 및 그 또는 다른 약리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
인슐린 감수성 증강약으로서는, 트로글리타존, 염산피오글리타존, 말레산로시글리타존, 달글리타존나트륨, GI-262570, 이사글리타존(isaglitazone), LG-10O641, NC-2-00, T-174, DRF-2-89, CLX-0921, CS-011, GW-1929, 시글리타존, 엔글리타존나트륨, NIP-221 등의 퍼옥시솜 증식약 활성화 수용체 γ아고니스트, GW-9578, BM-17O744 등의 퍼옥시솜 증식약 활성화 수용체 α아고니스트, GW-409544, KRP-297, NN-622, CLX-0940, LR-90, SB-2-9994, DRF-4-58, DRF-MDX8 등의 퍼옥시솜 증식약 활성화 수용체 α/γ아고니스트, ALRT-268, AGN-4204, MX-6054, AGN-194204, LG-100754, 벡사로텐(bexarotene) 등의 레티노이드X 수용체 아고니스트, 및 레글릭산, ONO-5816, MBX-102, CRE-1625, FK-614, CLX-0901, CRE-1633, NN-2344, BM-13125, BM-501050, HQL-975, CLX-0900, MBX-668, MBX-675, S-15261, GW-544, AZ-242, LY-510929, AR-H049020, GW-501516 등의 그 밖의 인슐린 감수성 증강약을 들 수 있다. 인슐린 감수성 증강약은, 특별하게는 당뇨병, 내당능 이상, 당뇨병성 합병증, 비만증, 고인슐린 혈증, 고지질 혈증, 고콜레스테롤 혈증, 고트리글리세리드 혈증, 지방질대사 이상, 아테로마성 동맥경화증의 처치에 바람직하고, 또 말소에서의 인슐린 자극 전달기구의 이상을 개선함으로써, 혈중 글루코스의 조직에의 집어넣기를 항진하여 혈당값을 저하시키크로, 당뇨병, 내당능 이상, 고인슐린 혈증의 처치에 더욱 바람직하다.
당흡수 저해약으로서는, 아카르보스, 보글리보스, 미글리톨, CKD-711, 에미글리테이트, MDL-25,637, 카미글리보스, MDL-73,945 등의 α-글루코시다제 저해약, AZM-127 등의 α-아밀라제 저해약 등의 SGLT1 활성저해약 이외의 화합물을 들 수 있다. 당흡수 저해제는, 특별하게는 당뇨병, 내당능 이상, 당뇨병성 합병증, 비만증, 고인슐린 혈증의 처치에 바람직하고, 또 음식물중에 포함되는 탄수화물의 소화관에서의 효소 소화를 저해하여, 체내로의 글루코스의 흡수를 지연 또는 저해함으로써, 내당능 이상의 처치에 더욱 바람직하다.
비구아나이드약으로서는, 펜포르민, 염산부포르민, 염산메토포민 등을 들 수 있다. 비구아나이드제는, 특별하게는 당뇨병, 내당능 이상, 당뇨병성 합병증, 고인슐린 혈증의 처치에 바람직하고, 또 간장에서의 당신생 억제작용이나 조직에서의 혐기적 해당 촉진작용 또는 말소에서의 인슐린 저항성 개선 작용 등에 의해, 혈당값을 저하시키므로, 당뇨병, 내당능 이상, 고인슐린 혈증의 처치에 더욱 바람직하다.
인슐린 분비 촉진약으로서는, 톨부타미드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드, 글리브리드(글리벤클라미드), 글리클라지드, 1-부틸-3-메타니릴우레아, 칼부타미드, 글리볼눌리드, 글리피디드, 글리키돈, 글리속세피드, 글리부티아졸, 글리부졸, 글리헥사미드, 글리미딘나트륨, 글리피나미드, 펜부타미드, 톨시클라미드, 글리메미리드, 나테글리니드, 미티글리니드 칼슘 수화물, 레파글리니드 등을 들 수 있고, 또 RO-28-1675 등의 글루코키나제 활성화약도 포함된다. 인슐린 분비 촉진약은, 특별하게는 당뇨병, 내당능 이상, 당뇨병성 합병증의 처치에 바람직하고, 또 취장 β세포에 작용하여 인슐린 분비를 증가시킴으로써 혈당값을 저하시키므로, 당뇨병, 내당능 이상의 처치에 더욱 바람직하다.
SGLT2 활성저해약으로서는, T-1095를 비롯하여, 일본 특개평 10-237089호 공보, 일본 특개 2001-288178호 공보, WO01/16147 공보, WO01/27128 공보, WO01/68660 공보, WO01/74834 공보, WO01/74835 공보, WO02/28872 공보, WO02/36602 공보, WO02/44192 공보, WO02/53573 공보 등 기재의 화합물 등을 들 수 있다. SGLT2 활성저해약은, 특별하게는 당뇨병, 내당능 이상, 당뇨병성 합병증, 비만증, 고인슐린 혈증의 처치에 바람직하고, 또 신장의 요세관에서의 글루코스의 재흡수를 억제함으로써 혈당값을 저하시키므로, 당뇨병, 내당능 이상, 비만증, 고인슐린 혈증의 처치에 더욱 바람직하다.
인슐린 또는 인슐린 유사체로서는, 인간 인슐린, 동물유래의 인슐린, 인간 또는 동물유래의 인슐린 유사체를 들 수 있다. 이들 약제는, 특별하게는 당뇨병, 내당능 이상, 당뇨병성 합병증의 처치에 바람직하고, 당뇨병, 내당능 이상의 처치에 더욱 바람직하다.
글루카곤 수용체 안타고니스트로서는, BAY-27-9955, NNC-92-1687 등을 들 수 있고, 인슐린 수용체 키나제 자극약으로서는, TER-17411, L-783281, KRX-613 등을 들 수 있고, 트리펩티딜펩티다제II 저해약으로서는, UCL-1397 등을 들 수 있고, 디펩티딜펩티다제IV 저해약으로서는, NVP-DPP728A, TSL-225, P-32/98 등을 들 수 있고, 프로틴티로신포스파타제-1B 저해약으로서는, PTP-112, OC-86839, PNU-177496 등을 들 수 있고, 글리코겐포스포릴라제 저해약으로서는, NN-4201, CP-368296 등을 들 수 있고, 푸룩토스-비스포스파타제 저해약으로서는, R-132917 등을 들 수 있고, 피루브산데히드로게나제 저해약으로서는, AZD-7 545 등을 들 수 있고, 간당신생 저해약으로서는, FR-225659 등을 들 수 있고, 글루카곤유사 펩티드-1 유사체로서는, 엑센딘-4(exendin-4), CJC-1131 등을 들 수 있고, 글루카곤유사 펩티드-1 아고니스트로서는, AZM-134, LY-3-5902를 들 수 있고, 아밀린, 아밀린 유사체 또는 아밀린 아고니스트로서는, 아세트산 플람린티드 등을 들 수 있다. 이들 약제, 글루코스-6-포스파타제 저해약, D-카이로이노시톨, 글루코겐 합성효소 키나제-3 저해약 및 글루카곤유사 펩티드-1은, 특별하게는 당뇨병, 내당능 이상, 당뇨병성 합병증, 고인슐린 혈증의 처치에 바람직하고, 당뇨병, 내당능 이상의 처치에 더욱 바람직하다.
알도스 환원효소 저해약으로서는, 가모렌산아스코르빌, 톨레스타트, 에팔레스타트, ADN-138, BAL-ARI8, ZD-5522, ADN-3-1, GP-1447, IDD-598, 피달레스타트, 소르비닐, 포날레스타트(ponalrestat), 리사레스타트(risarestat), 제나레스타트(zenarestat), 미날레스타트(minalrestat), 메토소르비닐, AL-1567, 이미레스타트(imirestat), M-16209, TAT, AD-5467, 조폴레스타트, AS-3201, NZ-3-4, SG-2-0, JTT-811, 린돌레스타트(lindolrestat)를 들 수 있다. 알도스 환원효소 저해약은, 당뇨병성 합병증 조직에서 확인되는 지속적 고혈당 상태에서의 폴리올 대사경로의 항진에 의해 과잉으로 축적되는 세포내 소르비톨을 알도스 환원효소를 저해함으로써 저하시키므로, 특별하게는 당뇨병성 합병증의 처리에 바람직하다.
종말 당화산물생성 저해약으로서는, 피리독사민, OPB-9195, ALT-946, ALT-711, 염산피마게딘 등을 들 수 있다. 종말 당화산물생성 저해약은, 당뇨병 상태에서의 지속적 고혈당에 의해 항진되는 종말 당화산물생성을 저해함으로써 세포장해를 경감시키기 때문에, 특별하게는 당뇨병성 합병증의 처치에 바람직하다.
프로틴키나제C 저해약으로서는, LY-333531, 미도스타우린 등을 들 수 있다. 프로틴키나제C 저해약은, 당뇨병 상태에서의 지속적 고혈당에 의해 확인되는 프로틴키나제C 활성의 항진을 억제하기 때문에, 특별하게는 당뇨병성 합병증의 처치에 바람직하다.
γ-아미노부티르산 수용체 안타고니스트로서는, 토피라메이트 등을 들 수 있고, 나트륨채널 안타고니스트로서는, 염산멕실레틴, 옥스카르바제핀 등을 들 수 있고, 전사인자 NF-κB 저해약으로서는, 덱스리포탐(dexlipotam) 등을 들 수 있고, 지질 과산화효소 저해약으로서는, 메실산틸리라자드 등을 들 수 있고, N-아세틸화-α-링크드-액시드-디펩티다제 저해약으로서는, GPI-5693 등을 들 수 있고, 카르니틴 유도체로서는, 카르니틴, 염산레바세카르닌, 염화레보카르니틴, 레보카르니틴, ST-261 등을 들 수 있다. 이들 약제, 인슐린유사 성장인자-I, 혈소판유래 성장인자, 혈소판유래 성장인자 유사체, 상피증식인자, 신경성장인자, 우리딘, 5-히드록시-1-메틸히단토인, EGB-761, 비모클로몰, 술로덱시드 및 Y-128은, 특별하게는 당뇨병성 합병증의 처치에 바람직하다.
지사약 또는 사하약으로서는, 폴리카르보필칼슘, 탄닌산 알부민, 차질산 비스머스 등을 들 수 있다. 이들 약제는, 특별하게는 당뇨병 등에 수반되는 설사, 변비 등의 처치에 바람직하다.
히드록시메틸글루타릴 코엔자임A 환원효소 저해약으로서는, 세리바스타틴나트륨, 프라바스타틴 나트륨, 로바스타틴(lovastatin), 신파스타틴, 플루바스타틴나트륨, 아톨바스타틴칼슘 수화물, SC-45355, SQ-33600, CP-83101, BB-476, L-669262, S-2468, DMP-565, U-20685, BAY-x-2678, BAY-10-2987, 피타바스타틴칼슘, 로스바스타틴칼슘, 콜레스톨론(colestolone), 달바스타틴(dalvastatin), 아시테메이트, 메바스타틴, 크릴파스타틴(crilvastatin), BMS-180431, BMY-2-950, 글렌바스타틴, 칼바스타틴, BMY-22089, 베르바스타틴(bervastatin) 등을 들 수 있다. 히드록시메틸글루타릴 코엔자임A 환원효소 저해약은, 특별하게는 고지질 혈증, 고콜레스테롤 혈증, 고트리글리세리드 혈증, 지방질대사 이상, 아테로마성 동맥경화증의 처치에 바람직하고, 또 히드록시메틸글루타릴 코엔자임A 환원효소를 저해함으로써 혈중 콜레스테롤을 저하시키므로, 고지질 혈증, 고콜레스테롤 혈증, 아테로마성 동맥경화증의 처치에 더욱 바람직하다.
피브라이트계 화합물로서는, 베자피브라이트, 베크로브라이트, 비니피브라이트, 시프로피브라이트, 클리노피브라이트, 클로피브라이트, 클로피브라이트 알루미늄, 클로피브르산, 에토피브라이트, 페노피브라이트, 젬피브로질, 니코피브라이트, 피리피브라이트, 로니피브라이트, 심피브라이트, 테오피브라이트, AHL-157 등을 들 수 있다. 피브라이트계 화합물은, 특별하게는 고인슐린 혈증, 고지질 혈증, 고콜레스테롤 혈증, 고트리글리세리드 혈증, 지방질대사 이상, 아테로마성 동맥경화증의 처치에 바람직하고, 또 간장에서의 리포 단백 리파아제의 활성화나 지방산 산화항진에 의해 혈중 트리글리세리드를 저하시키므로, 고지질 혈증, 고트리글리세리드 혈증, 아테로마성 동맥경화증의 처치에 더욱 바람직하다.
β3-아드레날린 수용체 아고니스트로서는, BRL-28410, SR-58611A, ICI-198157, ZD-2079, BMS-194449, BRL-37344, CP-331679, CP-114271, L-750355, BMS-187413, SR-59062A, BMS-2-0285, LY-377604, SWR-0342SA, AZ-40140, SB-226552, D-7l14, BRL-35135, FR-149175, BRL-26830A, CL-3-6243, AJ-9677, GW-427353, N-5984, GW-2696, YM178 등을 들 수 있다. β3-아드레날린 수용체 아고니스트는, 특별하게는 비만증, 고인슐린 혈증, 고지질 혈증, 고콜레스테롤 혈증, 고트리글리세리드 혈증, 지방질대사 이상의 처치에 바람직하고, 또 지방에 있어서의 β3-아드레날린 수용체를 자극하여 지방산 산화의 항진에 의해 에너지를 소비시키므로, 비만증, 고인슐린 혈증의 처치에 더욱 바람직하다.
아실 코엔자임A: 콜레스테롤 아실기 전이효소 저해약으로서는, NTE-122, MCC-147, PD-132301-2, DUP-129, U-73482, U-76807, RP-70676, P-06139, CP-113818, RP-73163, FR-129169, FY-038, EAB-309, KY-455, LS-3-15, FR-145237, T-2591, J-104127, R-755, FCE-28654, YIC-C8-434, 아바시미브(avasimibe), CI-976, RP-64477, F-1394, 엘다시미브(eldacimibe), CS-505, CL-283546, YM-17E, 레시미비데(1Ecimibide), 447C88, YM-750, E-5324, KW-3033, HL-004, 에플루시미브(eflucimibe) 등을 들 수 있다. 아실 코엔자임A: 콜레스테롤 아실기 전이효소 저해약은, 특별하게는 고지질 혈증, 고콜레스테롤 혈증, 고트리글리세리드 혈증, 지방질대사 이상의 처치에 바람직하고, 또 아실 코엔자임A: 콜레스테롤아실기 전이효소를 저해함으로써 혈중 콜레스테롤을 저하시키므로, 고지질 혈증, 고콜레스테롤 혈증의 처치에 더욱 바람직하다.
갑상선호르몬 수용체 아고니스트로서는, 리오티로닌나트륨, 레보티록신 나트륨, KB-2611 등을 들 수 있고, 콜레스테롤 흡수 저해약으로서는, 에제티미브, SCH-48461 등을 들 수 있고, 리파아제 저해약으로서는, 올리스타트, ATL-962, AZM-131, RED-1030O4 등을 들 수 있고, 카르니틴팔미토일 트랜스페라제 저해약으로서는, 에토목실 등을 들 수 있고, 스쿠알렌 합성효소 저해약으로서는, SDZ-268-198, BMS-188494, A-87049, RPR-101821, ZD-9720, RPR-107393, ER-27856 등을 들 수 있고, 니코틴산 유도체로서는, 니코틴산, 니코틴산 아미드, 니코몰, 니세리트롤, 아시피목스, 니코란딜 등을 들 수 있고, 빌산 흡착약으로서는, 콜레스티라민, 콜레스티란, 염산콜레세베람, GT-102-279 등을 들 수 있고, 나트륨 공역 빌산 트랜스포터 저해약으로서는, 264W94, S-8921, SD-5613 등을 들 수 있고, 콜레스테롤에스테르 전송 단백 저해약으로서는, PNU-1O7368E, SC-795, JTT-705, CP-529414 등을 들 수 있다. 이들 약제, 프로부콜, 미크로솜트리글리세리드트랜스퍼프로틴 저해약, 리폭시게나제 저해약 및 저비중 리포 단백 수용체 증강약은, 특별하게는 고지질 혈증, 고콜레스테롤 혈증, 고트리글리세리드 혈증, 지방질대사 이상의 처치에 바람직하다.
식욕억제약으로서는, 모노아민 재흡수 저해약, 세로토닌 재흡수 저해약, 세로토닌 방출자극약, 세로토닌 아고니스트(특히 5HT2c-아고니스트), 노르아드레날린 재흡수 저해약, 노르아드레날린 방출자극약, α1-아드레날린 수용체 아고니스트, β2-아드레날린 수용체 아고니스트, 도파민 아고니스트, 칸나비노이드 수용체 안타고니스트, γ-아미노부티르산 수용체 안타고니스트, H3-히스타민 안타고니스트, L-히스티딘, 렙틴, 렙틴 유사체, 렙틴 수용체 아고니스트, 멜라노코르틴 수용체 아고니스트(특히 MC3-R 아고니스트, MC4-R 아고니스트), α-멜라닌세포 자극호르몬, 코카인-안도안페타민-레귤레이티드 트랜스크립트, 마호가니 단백, 엔테로스타틴 아고니스트, 카르시트닌, 카르시트닌 유전자관련 펩티드, 본베신, 콜레시스트키닌 아고니스트(특히 CCK-A 아고니스트), 코르티코트로핀 방출 호르몬, 코르티코트로핀 방출 호르몬 유사체, 코르치코트로핀 방출 호르몬 아고니스트, 우로코르틴, 소마트스타틴, 소마트스타틴 유사체, 소마트스타틴 수용체 아고니스트, 하수체 아데닐레이트 시클라제 활성화 펩티드, 뇌유래 신경성장인자, 시리얼리 뉴트로픽 팩터, 사일로트로핀 방출 호르몬, 뉴로텐신, 소바진, 뉴로 펩티드 Y 안타고니스트, 오피오이드 펩티드 안타고니스트, 가라닌 안타고니스트, 멜라닌-콘센트레이팅 호르몬 수용체 안타고니스트, 아구티 관련 단백 저해약, 오렉신 수용체 안타고니스트 등을 들 수 있다. 구체적으로는, 모노아민 재흡수 저해약으로서는, 마진돌 등을 들 수 있고, 세로토닌 재흡수 저해약으로서는, 염산덱스펜플루라민, 펜플루라민, 염산시부트라민, 말레산 플루복사민, 염산셀트라린 등을 들 수 있고, 세로토닌 아고니스트로서는, 이노트리부탄, (+)노르펜플루라민 등을 들 수 있고, 노르아드레날린 재흡수 저해약으로서는, 부프로피온, GW-320659 등을 들 수 있고, 노르아드레날린 방출자극약으로서는, 롤리프람, YM-992 등을 들 수 있고, β2-아드레날린 수용체 아고니스트로서는, 암페타민, 덱스트로 암페타민, 펜텔민, 벤즈페타민, 메타 암페타민, 펜지메트라진, 펜메트라진, 디에틸 프로피온, 페닐프로판올아민, 클로벤졸렉스 등을 들 수 있고, 도파민 아고니스트로서는, ER-230, 도푸렉신, 메실산 브로모크립틴을 들 수 있고, 칸나비노이드 수용체 안타고니스트로서는, 리모나반트 등을 들 수 있고, γ-아미노부티르산 수용체 안타고니스트로서는, 토피라메이트 등을 들 수 있어, H3-히스타민 안타고니스트로서는 GT-2394 등을 들 수 있고, 렙틴, 렙틴 유사체 또는 렙틴 수용체 아고니스트로서는, LY-355101 등을 들 수 있고, 코레시스트키닌 아고니스트(특히 CCK-A 아고니스트)로서는, SR-146131, SSR-125180, BP-3.200, A-71623, FPL-15849, GI-248573, GW-7178, GI-181771, GW-7854, A-71378 등을 들 수 있고, 뉴로펩티드Y 안타고니스트로서는, SR-120819-A, PD-160170, NGD-95-1, BIBP-3226, 1229-U-91, CGP-71683, BIBO-3304, CP-671906-01, J-115814 등을 들 수 있다. 식욕억제약은, 특별하게는 당뇨병, 내당능 이상, 당뇨병성 합병증, 비만증, 고지혈증, 고콜레스테롤 혈증, 고트리글리세리드 혈증, 지방질대사 이상, 아테로마성 동맥경화증, 고혈압, 울혈성심부전, 부종, 고요산혈증, 통풍의 처치에 바람직하고, 또 중추의 식욕조절계에서의 뇌내 모노아민이나 생리활성 펩티드의 작용을 촉진 또는 저해함으로써 식욕을 억제하고, 섭취 에너지를 감소시키므로, 비만증의 처치에 더욱 바람직하다.
안지오텐신 변환효소 저해약으로서는, 캅토프릴, 말레산에날레프릴, 아라세프릴, 염산데라프릴, 라미프릴, 리시노프릴, 염산 이미다프릴, 염산베나제프릴, 세로나프릴1수화물, 실라자프릴, 포시노프릴나트륨, 페린도프릴엘부민, 모벨티프릴칼슘, 염산키나프릴, 염산스피라프릴, 염산테모카프릴, 트란돌라프릴, 조페노프릴칼슘, 염산모엑시프릴(moexipril), 렌치아프릴 등을 들 수 있다. 안지오텐신 변환효소 저해약은, 특별하게는 당뇨병성 합병증, 고혈압의 처치에 바람직하다.
중성 엔도펩티다제 저해약으로서는, 오마파트릴레이트, MDL-100240, 파시도트릴(fasidotril), 삼파트릴레이트, GW-660511X, 믹산프릴(mixanpril), SA-7 060, E-4030, SLV-306, 에카도톨릴 등을 들 수 있다. 중성 엔도펩티다제 저해약은, 특별하게는 당뇨병성 합병증, 고혈압의 처치에 바람직하다.
안지오텐신II 수용체 길항약으로서는, 칸데살탄실렉세틸, 칸데살탄실렉세틸/히드로클로로티아지드, 로살탄칼륨, 메실산에프로살탄, 발살탄, 텔미살탄, 이르베살탄, EXP-3-74, L-158809, EXP-3312, 올메살탄, 타소살탄, KT-3-671, GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701 등을 들 수 있다. 안지오텐신II 수용체 길항약은, 특별하게는 당뇨병성 합병증, 고혈압의 처치에 바람직하다.
엔도텔린 변환효소 저해약으로서는, CGS-3-447, CGS-35066, SM-19712 등을 들 수 있고, 엔도텔린 수용체 안타고니스트로서는, L-749805, TBC-3214, BMS-182874, BQ-610, TA-0201, SB-2-5355, PD-180988, 시탁스센탄나트륨(sitaxsentan), BMS-193884, 다루센탄(darusentan), TBC-3711, 보센탄, 테조센탄나트륨(tezosentan), J-104132, YM-598, S-0139, SB-234551, RPR-118031A, ATZ-1993, RO-61-1790, ABT-546, 엔라센탄, BMS-207940 등을 들 수 있다. 이것들의 약제는, 특별하게는 당뇨병성 합병증, 고혈압의 처치에 바람직하고, 고혈압의 처치에 더욱 바람직하다.
이뇨약으로서는, 클로르탈리돈, 메토라존, 시클로펜티아지드, 트리클로르메티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤틸히드로클로로아지드, 펜플루티지드, 메티클로티아지드, 인다파미드, 트리파미드, 메플루시드, 아조세미드, 에타크린산, 토라세미드, 피레타니드, 프로세미드, 부메타니드, 메티크란, 칸레노산 칼륨, 스피로노락톤, 트리암테렌, 아미노피린, 염산시클레레타닌, LLU-α, PNU-80873A, 이소소르비드, D-만니톨, D-소르비톨, 푸룩토스, 글리세린, 아세토졸리미드, 메타졸라미드, FR-179544, OPC-3-260, 릭시밥탄(lixivaptan), 염산코니밥탄을 들 수 있다. 이뇨약은, 특별하게는 당뇨병성 합병증, 고혈압, 울혈성 심부전, 부종의 처치에 바람직하고, 또 요배설량을 증가 시킴으로써 혈압을 저하시키거나, 부종을 개선하기 때문에, 고혈압, 울혈성 심부전, 부종의 처치에 더욱 바람직하다.
칼슘 길항약으로서는, 아라니디핀, 염산에포니디핀, 염산니카르디핀, 염산바르니디핀, 염산베니디핀, 염산마니디핀, 시르니디핀, 니소르디핀, 니트렌디핀, 니페디핀, 니르바디핀, 페로디핀, 베실산암로디핀, 프라니디핀, 염산레카니디핀, 이스라디핀, 에르고디핀, 아젤니디핀, 라시디핀, 염산바타니디핀, 레밀디핀, 염산딜티아젬, 말레산쿠렌티아젬, 염산베라파밀, S-베라파밀, 염산파스딜, 염산베프리딜, 염산가로파밀 등을 들 수 있고, 혈관확장성 강압약으로서는, 인다파미드, 염산토드라라진, 염산히드라라진, 카도라라진, 부도라라진 등을 들 수 있고, 교환신경 차단약으로서는, 염산아모술라롤, 염산테라조신, 염산부나조신, 염산푸라조신, 메실산독사조신, 염산프로프라놀롤, 아테놀롤, 타르타르산메토프로롤, 카르베딜롤, 니프라딜롤, 염산셀리프로롤, 네비보롤, 염산베탁소롤, 핀도롤, 염산타타트롤, 염산베반트롤, 말레산티모롤, 카르테오롤, 푸마르산비소프로롤, 말론산보핀드롤, 니프라디롤, 황산펜부토롤, 염산아세부토롤, 염산티리소롤, 나도롤, 우라피딜, 인도라민 등을 들 수 있고, 중추성 강압약으로서는, 레세르핀 등을 들 수 있고, α2-아드레날린 수용체 아고니스트로서는, 염산클로니딘, 메틸도파, CHF-1035, 아세트산구아나벤즈, 염산구안파신, 목소니딘(moxonidine), 로펙시딘(lofexidine), 염산타리펙솔 등을 들 수 있다. 이들의 약제는, 특별하게는 고혈압의 처치에 바람직하다.
항혈소판약으로서는, 염산티클로피딘, 디피리다몰, 시로스타졸, 이코사펜토산 에틸, 염산사르포그렐레이트, 염산딜라제프, 트라피딜, 베라프로스트나트륨, 아스피린 등을 들 수 있다. 항혈소판약은, 특별하게는 아테로마성 동맥경화증, 울혈성 심부전의 처치에 바람직하다.
요산생성 저해약으로서는, 아로프리놀, 옥시프리놀 등을 들 수 있고, 요산배설 촉진약으로서는, 벤즈브로마론, 프로페네시드 등을 들 수 있고, 요 알칼리화 약으로서는, 탄산수소나트륨, 시트르산 칼륨, 시트르산 나트륨 등을 들 수 있다. 이들 약제는, 특별하게는 고요산 혈증, 통풍의 처치에 바람직하다.
예를 들면 SGLT1 활성저해약 이외의 약제와 조합하여 사용하는 경우, 당뇨병의 처치에 있어서는, 인슐린 감수성 증강약, 당흡수 저해약, 비구아나이드약, 인슐린 분비 촉진약, SGLT2 활성저해약, 인슐린 또는 인슐린 유사체, 글루카곤 수용체 안타고니스트, 인슐린 수용체 키나제 자극약, 트리펩티딜펩티다제II 저해약, 디펩티딜펩티다제IV 저해약, 프로틴티로신포스파타제-1B 저해약, 글리코겐포스포릴라제 저해약, 글루코스-6-포스파타제 저해약, 푸룩토스비스포스파타제 저해약, 피루브산데히드로게나제 저해약, 간당신생 저해약, D-카이로이노시톨, 글루코겐 합성효소 키나제-3 저해약, 글루카곤유사 펩티드-1, 글루카곤유사 펩티드-1 유사체, 글루카곤유사 펩티드-1 아고니스트, 아밀린, 아밀린 유사체, 아밀린 아고니스트 및 식욕억제약으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제와 조합하는 것이 바람직하고, 인슐린 감수성 증강약, 비구아나이드약, 인슐린 분비 촉진약, SGLT2 활성저해약, 인슐린 또는 인슐린 유사체, 글루카곤 수용체 안타고니스트, 인슐린 수용체 키나제 자극약, 트리펩티딜펩티다제II 저해약, 디펩티딜펩티다제IV 저해약, 프로틴티로신포스파타제-1B 저해약, 글리코겐포스포릴라제 저해약, 글루코스-6-포스파타제 저해약, 푸룩토스비스포스파타제 저해약, 피루브산데히드로게나제 저해약, 간당신생 저해약, D-카이로이노시톨, 글루코겐 합성효소 키나제-3 저해약, 글루카곤유사 펩티드-1, 글루카곤유사 펩티드-1 유사체, 글루카곤유사 펩티드-1 아고니스트, 아밀린, 아밀린 유사체 및 아밀린 아고니스트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제와 조합하는 것이 더욱 바람직하고, 인슐린 감수성 증강약, 비구아나이드약, 인슐린 분비 촉진약, SGLT2 활성저해약 및 인슐린 또는 인슐린 유사체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제와 조합하는 것이 가장 바람직하다. 동일하게, 당뇨병성 합병증의 처치에 있어서는, 인슐린 감수성 증강약, 당흡수 저해약, 비구아나이드약, 인슐린 분비 촉진약, SGLT2 활성저해약, 인슐린 또는 인슐린 유사체, 글루카곤 수용체 안타고니스트, 인슐린 수용체 키나제 자극약, 트리펩티딜펩티다제II 저해약, 디펩티딜펩티다제IV 저해약, 프로틴티로신포스파타제-1B 저해약, 글리코겐포스포릴라제 저해약, 글루코스-6-포스파타제 저해약, 푸룩토스-비스포스파타제 저해약, 피루브산데히드로게나제 저해약, 간당신생 저해약, D-카이로이노시톨, 글루코겐 합성효소 키나제-3 저해약, 글루카곤유사 펩티드-1, 글루카곤유사 펩티드-1 유사체, 글루카곤유사 펩티드-1 아고니스트, 아밀린, 아밀린 유사체, 아밀린 아고니스트, 알도스 환원효소 저해약, 종말 당화산물생성 저해약, 프로틴키나제C 저해약, γ-아미노부티르산 수용체 안타고니스트, 나트륨채널 안타고니스트, 전사인자 NF-κB 저해약, 지질 과산화효소 저해약, N-아세틸화-α-링크드-액시드-디펩티다제 저해약, 인슐린유사 성장인자-I, 혈소판유래 성장인자, 혈소판유래 성장인자 유사체, 상피증식인자, 신경성장인자, 카르니틴 유도체, 우리딘, 5-히드록시-1-메틸히단토인, EGB-761, 비모클로몰, 술로덱시드, Y-128, 안지오텐신 변환효소 저해약, 중성 엔도펩티다제 저해약, 안지오텐신II 수용체 길항약, 엔도텔린 변환효소 저해약, 엔도텔린 수용체 안타고니스트 및 이뇨약으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제와 조합하는 것이 바람직하고, 알도스 환원효소 저해약, 안지오텐신 변환효소 저해약, 중성 엔도펩티다제 저해약 및 안지오텐신II 수용체 길항약으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제와 조합하는 것이 더욱 바람직하다. 또, 비만증의 처치에 있어서는, 인슐린 감수성 증강약, 당흡수 저해약, 비구아나이드약, 인슐린 분비 촉진약, SGLT2 활성저해약, 인슐린 또는 인슐린 유사체, 글루카곤 수용체 안타고니스트, 인슐린 수용체 키나제 자극약, 트리펩티딜펩티다제II 저해약, 디펩티딜펩티다제IV 저해약, 프로틴티로신포스파타제-1B 저해약, 글리코겐포스포릴라제 저해약, 글루코스-6-포스파타제 저해약, 푸룩토스비스포스파타제 저해약, 피루브산데히드로게나제 저해약, 간당신생 저해약, D-카이로이노시톨, 글루코겐 합성효소 키나제-3 저해약, 글루카곤유사 펩티드-1, 글루카곤유사 펩티드-1 유사체, 글루카곤유사 펩티드-1 아고니스트, 아밀린, 아밀린 유사체, 아밀린 아고니스트, β3-아드레날린 수용체 아고니스트 및 식욕억제약으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제와 조합하는 것이 바람직하고, SGLT2 활성저해약, β3-아드레날린 수용체 아고니스트 및 식욕억제약으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제와 조합하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 의약조성물을 실제의 치료에 사용하는 경우, 용법에 따라 여러 제형의 것이 사용된다. 이러한 제형으로서는, 예를 들면 산제, 과립제, 세립제, 드라이시럽제, 정제, 캡슐제, 주사제, 액제, 연고제, 좌제, 첨부제 등을 들 수 있고, 경구 또는 비경구적으로 투여된다. 또, 본 발명의 의약조성물에는, 소화관점막부착성 제제 등을 포함하는 서방성 제제(예를 들면 국제공개 제WO99/10010호 팸플릿, 국제공개 제 WO99/26606호 팸플릿, 일본 특개 2001-2567호 공보)도 포함된다.
이들 의약조성물은, 그 제형에 따라 조제학상 사용되는 수법에 따라 적당한 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 희석제, 완충제, 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 용해보조제 등의 의약품 첨가물과 적당하게 혼합 또는 희석·용해하고, 상법에 따라 조제함으로써 제조할 수 있다. 또, SGLT1 활성저해약 이외의 약제와 조합하여 사용하는 경우에는, 각각의 활성성분을 동시에 또는 별개로 상기와 동일하게 제제화 함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 의약조성물을 실제의 치료에 사용하는 경우, 그 유효성분인 상기 일반식 (I)로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그것들의 프로드러그의 투여량은 환자의 연령, 성별, 체중, 질환 및 치료의 정도 등에 따라 적당하게 결정되는데, 경구투여의 경우 성인 1일당 대략 0.1∼1000mg의 범위에서, 비경구투여의 경우에는, 성인 1일당 대략 0.01∼300mg의 범위에서, 일회 또는 수회로 나누어서 적당하게 투여할 수 있다. 또, SGLT1 활성저해약 이외의 약제와 조합하여 사용하는 경우, 본 발명의 화합물의 투여량은 SGLT1 활성저해약 이외의 약제의 투여량에 따라 감량할 수 있다.
본 발명의 내용을 이하의 참고예, 실시예 및 시험예에서 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 그 내용에 한정되는 것은 아니다.
참고예 1
2-아미노-2-메틸프로피온아미드
2-벤질옥시카르보닐아미노-2-메틸프로피온산(1g)의 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액에 1-히드록시벤조트리아졸(0.63g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(1.21g), 트리에틸아민(1.76mL) 및 28%암모니아 수용액(2mL)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응혼합물을 수중에 따르고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 0.5mol/L 염산, 물, 1mol/L 수산화나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 2-벤질옥시카르보닐아미노-2-메틸프로피온아미드(0.26g)를 얻었다. 이것을 메탄올(5mL)에 용해하고, 10% 팔라듐탄소 분말(30mg)을 가하고 수소분위기하에서 3시간 교반했다. 불용물을 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축하여 표기 화합물(0.11g)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00071
참고예 2
2-(2-니트로벤젠술포닐 아미노)아세트아미드
글리신아미드 염산염(0.11g) 및 트리에틸아민(0.35mL)의 염화 메틸렌(3mL) 현탁액에 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드(0.27g)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 0.5mol/L 염산중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조후, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 염화 메틸렌/메탄올=20/1)로 정제하여 표기 화합물(72mg)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00072
참고예 3
(S)-2-(2-니트로벤젠술포닐 아미노)프로피온아미드
글리신아미드 염산염 대신에 L-알라닌아미드 염산염을 사용하여 참고예 2와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00073
참고예 4
2-메틸-2-(2-니트로벤젠술포닐 아미노)프로피온아미드
글리신아미드 염산염 대신에 2-아미노-2-메틸프로피온아미드를 사용하여 참고예 2와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00074
참고예 5
3-(2-니트로벤젠술포닐 아미노)프로피온아미드
글리신아미드 염산염 대신에 3-아미노프로피온아미드 염산염을 사용하여 참고예 2와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00075
Figure 112005009680811-pct00076
참고예 6
[4-(3-벤질옥시프로폭시)페닐]메탄올
4-히드록시벤즈알데히드(2.44g)의 N,N-디메틸포름아미드(20mL) 용액에 탄산세슘(7.17g), 벤질3-브로모프로필에테르(4.81g) 및 촉매량의 요오드화 나트륨을 가하고 실온에서 4일간 교반했다. 반응혼합물을 수중에 붓고, 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 4-(3-벤질옥시프로폭시)벤즈알데히드를 얻었다. 이것을 에탄올 (20mL)에 용해하고, 수소화붕소 나트륨(757mg)을 가하고 실온에서 3시간 교반했다. 반응혼합물에 메탄올을 가하고 감압하에 농축하고, 잔사에 물을 가하고, 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=5/1∼2/1)로 정제하여 표기 화합물(5.17g)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00077
참고예 7
[4-(2-벤질옥시에톡시)페닐]메탄올
벤질3-브로모프로필에테르 대신에 벤질2-브로모에틸에테르를 사용하여 참고예 6과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00078
참고예 8
[4-(4-벤질옥시부톡시)페닐]메탄올
벤질3-브로모프로필에테르 대신에 벤질4-브로모부틸에테르를 사용하여 참고예 6과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00079
참고예 9
[4-(3-벤질옥시프로폭시)-2-메틸페닐]메탄올
4-브로모-3-메틸페놀(2.5g)의 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액에 탄산세슘(4.79g), 벤질3-브로모프로필에테르(2.48mL) 및 촉매량의 요오드화 나트륨을 가하고, 실온에서 60시간 교반했다. 반응혼합물을 수중에 붓고, 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 4-(3-벤질옥시프로폭시)-1-브로모-2-메틸벤젠을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(100mL)에 용해하고, 178℃ 아르곤 분위기하에 n-부틸 리튬(2.46mol/Ln-헥산 용액, 6mL)을 가하고 5분간 교반했다. 반응혼합물에 N,N-디메틸포름아미드(2.57mL)를 가하고, 0℃로 승온하고 1시간 교반했다. 반응혼합물을 수중에 붓고, 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 4-(3-벤질옥시프로폭시)-2-메틸벤즈알데히드를 얻었다. 이것을 에탄올(40mL)에 용해하고, 수소화붕소 나트륨(506mg)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응혼합물에 메탄올을 가하고, 감압하에 농축한 후, 잔사에 물을 가하고, 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래 피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=5/1∼1.5/1)로 정제하여 표기 화합물(3.33g)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00080
참고예 10
[4-(2-벤질옥시에톡시)-2-메틸페닐]메탄올
벤질3-브로모프로필에테르 대신에 벤질2-브로모에틸에테르를 사용하여 참고예 9와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00081
참고예 11
4-{[4-(3-벤질옥시프로폭시)페닐]메틸}-1,2-디히드로-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온
[4-(3-벤질옥시프로폭시)페닐]메탄올(5.17g)의 테트라히드로푸란(25mL) 용액에 빙냉하 트리에틸아민(3.04mL) 및 메탄술포닐 클로라이드(1.62mL)를 가하고, 1시간 교반후, 불용물을 여과 제거했다. 얻어진 메실산[4-(3-벤질옥시프로폭시)페닐]메틸의 테트라히드로푸란 용액을 수소화 나트륨(60%, 875mg) 및 4-메틸-3-옥소발레르산에틸(3.3g)의 테트라히드로푸란(50mL) 현탁액에 가하고, 8시간 가열 환류했다. 반응혼합물에 1mol/L 염산을 가하고, 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔류물의 톨루엔(10mL) 용액에 히드라진1수화물(2.76mL)을 가하고, 100℃에서 하룻밤 교반했다. 반응혼합물을 실리카겔 컬럼크로파토그래피(용출용매: 염화 메틸렌/메탄올=50/1∼20/1)로 정제하여 표기 화합물(5.22g)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00082
참고예 12
4-{[4-(2-벤질옥시에톡시)페닐]메틸}-1,2-디히드로-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온
[4-(3-벤질옥시프로폭시)페닐]메탄올 대신에[4-(2-벤질옥시에톡시)페닐]메탄올을 사용하여 참고예 11과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00083
참고예 13
4-{[4-(4-벤질옥시부톡시)페닐]메틸}-1,2-디히드로-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온
[4-(3-벤질옥시프로폭시)페닐]메탄올 대신에[4-(4-벤질옥시부톡시)페닐]메탄 올을 사용하여 참고예 11과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00084
참고예 14
4-{[4-(3-벤질옥시프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-1,2-디히드로-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온
[4-(3-벤질옥시프로폭시)페닐]메탄올 대신에[4-(3-벤질옥시프로폭시)-2-메틸페닐]메탄올을 사용하여 참고예 11과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00085
참고예 15
4-[(4-벤질옥시페닐)메틸]-1,2-디히드로-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온
[4-(3-벤질옥시프로폭시)페닐]메탄올 대신에 (4-벤질옥시페닐)메탄올을 사용하여 참고예 11과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00086
참고예 16
4-{[4-(2-벤질옥시에톡시)-2-메틸페닐]메틸}-1,2-디히드로-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온
[4-(3-벤질옥시프로폭시)페닐]메탄올 대신에[4-(2-벤질옥시에톡시)-2-메틸페닐]메탄올을 사용하여 참고예 11과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00087
참고예 17
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-벤질옥시프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸
4-{[4-(3-벤질옥시프로폭시)페닐]메틸}-1,2-디히드로-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온(5.08g), 아세토브로모-α-D-글루코스(5.49g) 및 벤질트리(n-부틸)암모늄 클로라이드(2.08g)의 염화 메틸렌(40mL) 용액에 5mol/L 수산화 나트륨 수용액(8mL)을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응혼합물을 아미노프로필 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=1/1∼1/3∼1/5)로 정제후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=1/1∼1/2∼1/4)로 더 정제하여 표기 화합물(2.75g)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00088
참고예 18
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(2-벤질옥시에톡시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸
4-{[4-(3-벤질옥시프로폭시)페닐]메틸}-1,2-디히드로-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온 대신에 4-{[4-(2-벤질옥시에톡시)페닐]메틸}-1,2-디히드로-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온을 사용하여 참고예 17과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00089
Figure 112005009680811-pct00090
참고예 19
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(4-벤질옥시부톡시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸
4-{[4-(3-벤질옥시프로폭시)페닐]메틸}-1,2-디히드로-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온 대신에 4-{[4-(4-벤질옥시부톡시)페닐]메틸}-1,2-디히드로-5-이소프로필- 3H-피라졸-3-온을 사용하여 참고예 17과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00091
참고예 20
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-벤질옥시프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸
4-{[4-(3-벤질옥시프로폭시)페닐]메틸}-1,2-디히드로-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온 대신에 4-{[4-(3∼벤질옥시프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-1,2-디히드로-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온을 사용하여 참고예 17과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00092
참고예 21
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-벤질옥시페닐)메틸]-5-이소프로필-1H-피라졸
4-{[4-(3-벤질옥시프로폭시)페닐]메틸}-1,2-디히드로-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온 대신에 4-[(4-벤질옥시페닐)메틸]-1,2-디히드로-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온을 사용하여 참고예 17과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00093
참고예 22
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(2-벤질옥시에톡시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸
4-{[4-(3-벤질옥시프로폭시)페닐]메틸}-1,2-디히드로-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온 대신에 4-{[4-(2-벤질옥시에톡시)-2-메틸페닐]메틸}-1,2-디히드로-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온을 사용하여 참고예 17과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00094
참고예 23
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-히드록시프 로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-벤질옥시프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸(2.75g)을 메탄올(20mL)-테트라히드로푸란(9mL) 혼합용매에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소분말(550mg)을 가하고, 수소분위기하에 실온에서 4시간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액의 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 표기 화합물(2.4g)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00095
참고예 24
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(2-히드록시에톡시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-벤질옥시프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(2-벤질옥시에톡시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하여 참고예 23과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00096
참고예 25
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(4-히드록시부톡시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-벤질옥시프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(4-벤질옥시부톡시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하여 참고예 23과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00097
Figure 112005009680811-pct00098
참고예 26
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-히드록시프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-벤질옥시프 로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-벤질옥시프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하여 참고예 23과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00099
참고예 27
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-히드록시페닐)메틸]-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-벤질옥시프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-벤질옥시페닐)메틸]-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하여 참고예 23과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00100
참고예 28
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{-[4-(2-히드록시 에톡시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-벤질옥시프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(2-벤질옥시에톡시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하여 참고예 23과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00101
참고예 29
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-아지도프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-히드록시프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸(2.21g)의 염화 메틸렌(35mL) 용액에, 트리에틸아민(0.65mL) 및 메탄술포닐 클로라이드(0.33mL)를 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응혼합물을 0.5mol/L 염산중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-4-({4-[3-(메탄술포닐옥시)프로폭시]페닐}메틸)-1H-피라졸을 얻었다. 이것을 N,N- 디메틸포름아미드(20mL)에 용해하고, 아지화 나트륨(0.46g)을 가하고, 100℃에서 1.5시간 교반했다. 반응혼합물을 수중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물로 3회 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=1/1∼1/3)로 정제하여 표기 화합물(1.6g)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00102
참고예 30
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(2-아지드에톡시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-히드록시프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(2-히드록시에톡시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하여 참고예 29와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00103
참고예 31
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(4-아지드부톡시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-히드록시프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(4-히드록시부톡시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하여 참고예 29와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00104
참고예 32
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-아지도프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-히드록시프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-히드록시프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하여 참고예 29와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00105
참고예 33
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(2-아지드에톡시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-히드록시프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(2-히드록시에톡시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하여 참고예 29와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00106
실시예 1
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-아미노프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-아지도프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸(1.6g)의 테트라히드로푸란(25mL) 용액에 10%팔라듐 탄소분말(300mg)을 가하고, 수소분위기하에 실온에서 2시간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액의 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 표기 화합물(1.5g)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00107
실시예 2
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(2-아미노에톡시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-아지도프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(2-아지드에톡시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00108
Figure 112005009680811-pct00109
실시예 3
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(4-아미노부톡시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-아지도프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(4-아지드부톡시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00110
실시예 4
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-아미노프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-아지도프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-아지도프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00111
실시예 5
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(2-아미노에톡시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-아지도프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(2-아지드에톡시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00112
실시예 6
4-{[4-(3-아미노프로폭시)페닐]메틸}-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-아미노프로 폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸(0.1g)의 메탄올(2mL) 용액에 나트륨 메톡시드(28%메탄올 용액, 0.062mL)를 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 ODS 고상추출법(세정용매: 증류수, 용출용매: 메탄올)으로 정제함으로써 표기 화합물(57mg)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00113
실시예 7
4-{[4-(2-아미노에톡시)페닐]메틸}-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-아미노프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(2-아미노에톡시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00114
실시예 8
4-{[4-(4-아미노부톡시)페닐]메틸}-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-아미노프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(4-아미노부톡시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00115
실시예 9
4-{[4-(3-아미노프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-아미노프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-아미노프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00116
실시예 10
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-4-({4-[3-(메탄술포닐 아미노)프 로폭시]페닐}메틸)-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-아미노프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸(0.36g)의 염화 메틸렌(6mL) 용액에 트리에틸아민(0.2mL) 및 메탄술포닐 클로라이드(0.05mL)를 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응혼합물을 0.5mol/L 염산중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=1/3∼아세트산 에틸)로 정제하여 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-4-({4-[3-(메탄술포닐 아미노)프로폭시]페닐}메틸)-1H-피라졸(255mg)을 얻었다. 이것을 메탄올(6mL)에 용해하고, 나트륨 메톡시드(28%메탄올 용액, 0.11mL)를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 ODS 고상추출법(세정용매: 증류수, 용출용매: 메탄올)으로 정제함으로써 표기 화합물(0.16g)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00117
실시예 11
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-4-({4-[2-(메탄술포닐 아미노)에톡시]페닐}메틸)-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-아미노프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(2-아미노에톡시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하여 실시예 10과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00118
실시예 12
4-[(4-{3-[N-(카르바모일 메틸)-N-(메탄술포닐)아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-아미노프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-({4-[3-(카르바모일메틸아미노)프로폭시]-2-메틸페닐}메틸)-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하여 실시예 10과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00119
실시예 13
4-({4-[3-(2-아미노아세틸아미노)프로폭시]페닐}메틸)-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-아미노프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸(0.1g)의 N,N-디메틸포름아미드(lmL) 용액에 2-벤질옥시카르보닐아미노아세트산(51mg), 1-히드록시벤조트리아졸(33mg) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(93mg)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응혼합물을 수중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 아세트산 에틸∼염화 메틸렌/메탄올=30/1∼20/1)로 정제하여 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-{3-[2-(벤질옥시카르보닐아미노)아세틸아미노]프로폭시}페닐)메틸]-5-이소프로필-1H-피라졸(46mg)을 얻었다. 이것을 메탄올(3mL)에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소분말(20mg)을 가하고, 수소분위기하에 실온에서 1.5시간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액의 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-({4-[3-(2-아미노아세틸아미노)프로폭시]페닐}메틸)-5-이소프로필-1H-피라졸(34mg)을 얻었다. 이것을 메탄올(3mL)에 용해하고, 나트륨 메톡시드(28%메탄올 용액, 0.01mL)를 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 ODS 고상추출법(세정용매: 증류수, 용출용매: 메탄올)으로 정제함으로써 표기 화합물(23mg)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00120
실시예 14
4-[(4-{3-[(S)-2-아미노프로피오닐아미노]프로폭시}페닐)메틸]-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸
2-벤질옥시카르보닐아미노아세트산 대신에 (S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)프로피온산을 사용하여 실시예 13과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00121
실시예 15
4-({4-[3-(3-아미노프로피오닐아미노)프로폭시]페닐}메틸)-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸
2-벤질옥시카르보닐아미노아세트산 대신에 3-(벤질옥시카르보닐아미노)프로피온산을 사용하여 실시예 13과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00122
실시예 16
4-[(4-{3-[(S)-2-아미노-3-히드록시프로피오닐아미노]프로폭시}페닐)메틸]-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸
2-벤질옥시카르보닐아미노아세트산 대신에 (S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-히드록시프로피온산을 사용하여 실시예 13과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00123
Figure 112005009680811-pct00124
실시예 17
4-[(4-3-[(S)-2-아미노-3-(1H-이미다졸-4-일)프로피오닐아미노]프로폭시}페닐)메틸]-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸
2-벤질옥시카르보닐아미노아세트산 대신에 (S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(1H-이미다졸-4-일)프로피온산을 사용하여 실시예 13과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00125
실시예 18
4-[(4-{3-[2-아미노-2-(메틸)프로피오닐아미노]프로폭시}페닐)메틸]-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸
2-벤질옥시카르보닐아미노아세트산 대신에 2-벤질옥시카르보닐아미노-2-메틸프로피온산을 사용하여 실시예 13과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00126
실시예 19
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-4-{[4-(3-{3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레이도}프로폭시)페닐]메틸}-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-아미노프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸(97mg)의 염화 메틸렌(3mL) 용액에 트리에틸아민(0.035mL) 및 클로로포름산4-니트로페닐(35mg)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 4-(2-아미노에틸)모르폴린(4-mg)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응혼합물을 수중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 아세트산 에틸∼염화 메틸렌/메탄올=10/1∼5/1)로 정제하여 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-4-{[4-(3-{3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레이도}프로폭시)페닐]메틸}-1H-피라졸(58mg)을 얻었다. 이것을 메탄올(3mL)에 용해하고, 나트륨 메톡시드(28%메탄올 용액, 0.03mL)를 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 ODS 고상추출법(세정용매: 증류수, 용출용매: 메탄올)으로 정제함으로써 표기 화합물(39mg)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00127
실시예 20
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-4-{[4-(3-{3-[2-(디메틸아미노)에틸]우레이도}프로폭시)페닐]메틸}-1H-피라졸
4-(2-아미노에틸)모르폴린 대신에 N,N-디메틸에틸렌디아민을 사용하여 실시예 19와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00128
실시예 21
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-{3-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)-1-(메틸)에틸]우레이도}프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸
4-(2-아미노에틸)모르폴린 대신에 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판 디올을 사용 하여 실시예 19와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00129
실시예 22
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-{3-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]우레이도}프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸
4-(2-아미노에틸)모르폴린 대신에 2-아미노-1,3-프로판 디올을 사용하여 실시예 19와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00130
실시예 23
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-{3-[3-(2-히드록시에틸)우레이도]프로폭시}페닐)메틸]-5-이소프로필-1H-피라졸
4-(2-아미노에틸)모르폴린 대신에 2-아미노에탄올을 사용하여 실시예 19와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00131
실시예 24
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-{3-[2-히드록시-1,1-디(메틸)에틸]우레이도}프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸
4-(2-아미노에틸)모르폴린 대신에 2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 사용하여 실시예 19와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00132
실시예 25
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-4-{[4-(3-{3-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]우레이도}프로폭시)페닐]메틸}-1H-피라졸
4-(2-아미노에틸)모르폴린 대신에 1-(2-아미노에틸)피롤리딘을 사용하여 실시예 19와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00133
Figure 112005009680811-pct00134
실시예 26
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-{3-[2-히드록시-1,1-비스(히드록시메틸)에틸]우레이도}프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸
4-(2-아미노에틸)모르폴린 대신에 트리스(히드록시메틸)아미노메탄을 사용하여 실시예 19와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00135
실시예 27
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-{[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]카르보닐아미노}프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-아미노프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-아미노프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하고, 4-(2-아미노에틸)모르폴린 대신에 1-(2-히드록시에틸)피페라진을 사용하여 실시예 19와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00136
Figure 112005009680811-pct00137
실시예 28
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-{3-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)-1-(메틸)에틸]우레이도}프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-아미노프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-아미노프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하고, 4-(2-아미노에틸)모르폴린 대신에 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올을 사용하여 실시예 19와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00138
실시예 29
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-{3-[2-히드록시-1,1-디(메틸)에틸]우레이도}프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-아미노프로 폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-아미노프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하고, 4-(2-아미노에틸)모르폴린 대신에 2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 사용하여 실시예 19와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00139
실시예 30
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-{3-[3-(2-히드록시에틸)우레이도]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-아미노프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-아미노프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하고, 4-(2-아미노에틸)모르폴린 대신에 2-아미노에탄올을 사용하여 실시예 19와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00140
실시예 31
4-{[4-(2-{3-[1-카르바모일-1-(메틸)에틸]우레이도}에톡시)-2-메틸페닐]메틸}-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-아미노프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(2-아미노에톡시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하고, 4-(2-아미노에틸)모르폴린 대신에 2-아미노-2-메틸프로피온아미드를 사용하여 실시예 19와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00141
실시예 32
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(2-{3-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)-1-(메틸)에틸]우레이도}에톡시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-아미노프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(2-아미노에톡시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하고, 4-(2-아미노에틸)모르폴린 대신에 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판 디올을 사용하여 실시예 19와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00142
실시예 33
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(2-3-[2-히드록시-1,1-디(메틸)에틸]우레이도}에톡시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-아미노프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(2-아미노에톡시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하고, 4-(2-아미노에틸)모르폴린 대신에 2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 사용하여 실시예 19와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00143
실시예 34
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-히드록시프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸(0.29g)의 염화 메틸렌(5mL) 용 액에, 트리에틸아민(0.08mL) 및 메탄술포닐 클로라이드(0.04mL)를 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응혼합물을 0.5mol/L 염산중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-4-({4-[3-(메탄술포닐옥시)프로폭시]-2-메틸페닐}메틸)-1H-피라졸을 얻었다. 이것을 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 용해하고, 1-(2-히드록시에틸)피페라진(0.13g)을 가하고, 60℃에서 9시간 교반했다. 반응혼합물을 수중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물로 2회 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 아세트산 에틸∼염화 메틸렌/메탄올=10/1∼5/1)로 정제하여 표기 화합물(91mg)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00144
실시예 35
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-아미노프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β- D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00145
참고예 34
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-{3-[N'-(시아노)-S-(메틸)이소티오우레이도]프로폭시}페닐)메틸]-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-아미노프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸(0.19g)의 2-프로판올(2mL) 용액에 S,S'-디메틸-N-시아노디티오이미노 탄산 에스테르(57mg)을 가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응혼합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=1/1∼염화 메틸렌/메탄올=20/1)로 정제하여 표기 화합물(0.19g)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00146
실시예 36
4-({4-[3-(2-시아노-3-메틸구아니디노)프로폭시]페닐}메틸)-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-{3-[N'-(시아노)-S-(메틸)이소티오우레이도]프로폭시}페닐)메틸]-5-이소프로필-1H-피라졸(40mg)에 메틸아민(40%메탄올 용액, 2mL)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 메탄올(2mL)에 용해하고, 나트륨 메톡시드(28%메탄올 용액, 0.02mL)를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 ODS 고상추출법(세정용매: 증류수, 용출용매: 메탄올)으로 정제함으로써 표기 화합물(18mg)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00147
실시예 37
4-[(4-3-[2-시아노-3-(2-히드록시에틸)구아니디노]프로폭시}페닐)메틸]-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-{3-[N'-(시아노)-S-(메틸)이소티오우레이도]프로폭시}페닐)메틸]-5-이소프로필-1H-피라졸(30mg)의 메탄올(1mL) 용액에 2-아미노에탄올(0.5mL)을 가하고, 50℃에서 하룻밤 교반했다. 실온으로 냉각후, 반응혼합물에 나트륨 메톡시드(28%메탄올 용액, 0.02mL)를 가하고, 1시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 ODS 고상추출법(세정용매: 증류수, 용출용매: 메탄올)으로 정제함으로써 표기 화합물(15mg)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00148
실시예 38
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-4-({4-[3-(술파모일 아미노)프로폭시]페닐}메틸)-1H-피라졸
이소시안산클로로술포닐(0.022mL)의 아세토니트릴(1mL) 용액에 물(0.005mL)을 가하고, 실온에서 10분간 교반했다. 이 반응혼합물을 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-아미노프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸(51mg) 및 트리에틸아민(0.052mL)의 염화 메틸렌(2mL) 용액에 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응혼합물을 수중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조후, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 염화 메틸렌/메탄올=30/1)로 정제하여 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-4-({4-[3-(술파모일 아미노)프로폭시]페닐}메틸)-1H-피라졸(18mg)을 얻었다. 이것을 메탄올(2mL)에 용해하고, 나트륨 메톡시드(28%메탄올 용액, 0.01mL)를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 ODS 고상추출법(세정용매: 증류수, 용출용매: 메탄올)으로 정제함으로써 표기 화합물(3mg)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00149
Figure 112005009680811-pct00150
실시예 39
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-({4-[3-(카르바모일메틸아미노)프로폭시]-2-메틸페닐}메틸)-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-히드록시프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸(98mg)의 테트라히드로푸란(2mL) 용액에, 2-(2-니트로벤젠술포닐 아미노)아세트아미드(40mg), 트리페닐포스핀(45mg) 및 아조디카르복실산 디에틸(40%톨루엔 용액, 0.1mL)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응혼합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 아세트산 에틸∼염화 메틸렌/메탄올=10/1)로 정제하여 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-4-[(4-{3-[N-(2-니트로벤젠술포닐)-N-(카르바모일 메틸)아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-1H-피라졸(92mg)을 얻었다. 이것을 아세토니트릴(1mL)에 용해하고, 탄산세슘(0.14g) 및 티오페놀(0.012mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 수중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조후, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 염화 메틸렌/메탄올=lO/1∼5/1)로 정제하여 표기 화합물(57mg)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00151
Figure 112005009680811-pct00152
실시예 40
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-({4-[3-(카르바모일메틸아미노)프로폭시]페닐}메틸)-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-히드록시프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-히드록시프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하여 실시예 39와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00153
실시예 41
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-{3-[(S)-1-(카르바모일)에틸아미노]프로폭시}페닐)메틸]-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-히드록시프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-히드록시프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하고, 2-(2-니트로벤젠술포닐 아미노)아세트아미드 대신에 (S)-2-(2-니트로벤젠술포닐 아미노)프로피온아미드를 사용하여 실시예 39와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00154
실시예 42
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-{3-[1-카르바모일-1-(메틸)에틸아미노]프로폭시}페닐)메틸]-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-히드록시프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-히드록시프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하고, 2-(2-니트로벤젠술포닐 아미노)아세트아미드 대신에 2-메틸-2-(2-니트로벤젠술포닐 아미노)프로피온아미드를 사용하여 실시예 39와 동일 한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00155
실시예 43
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-({4-[2-(카르바모일메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}메틸)-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-히드록시프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(2-히드록시에톡시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하여 실시예 39와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00156
실시예 44
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-{2-[2-(카르바 모일)에틸아미노]에톡시}-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-히드록시프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(2-히드록시에톡시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하고, 2-(2-니트로벤젠술포닐 아미노)아세트아미드 대신에 3-(2-니트로벤젠술포닐 아미노)프로피온아미드를 사용하여 실시예 39와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00157
실시예 45
4-({4-[3-(카르바모일메틸아미노)프로폭시]-2-메틸페닐}메틸)-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-아미노프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-({4-[3-(카르바모일메틸아미노)프로폭시]-2-메틸페닐}메틸)-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00158
실시예 46
4-({4-[3-(카르바모일메틸아미노)프로폭시]페닐}메틸)-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-아미노프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-({4-[3-(카르바모일메틸아미노)프로폭시]페닐}메틸)-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00159
실시예 47
4-[(4-{3-[(S)-1-(카르바모일)에틸아미노]프로폭시}페닐)메틸]-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-아미노프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β- D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-{3-[(S)-1-(카르바모일)에틸아미노]프로폭시}페닐)메틸]-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00160
실시예 48
4-[(4-{3-[1-카르바모일-1-(메틸)에틸아미노]프로폭시}페닐)메틸]-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-아미노프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-{3-[1-카르바모일-1-(메틸)에틸아미노]프로폭시}페닐)메틸]-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00161
실시예 49
4-({4-[2-(카르바모일메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}메틸)-3-(β-D-글루코 피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-아미노프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-({4-[2-(카르바모일메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}메틸)-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00162
Figure 112005009680811-pct00163
실시예 50
4-[(4-{2-[2-(카르바모일)에틸아미노]에톡시}-2-메틸페닐)메틸]-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-아미노프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-{2-[2-(카르바모일)에틸아미노]에톡시}-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00164
실시예 51
4-[(4-{3-[1-카르바모일-1-(메틸)에틸아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-히드록시프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸(0.25g)의 테트라히드로푸란(2mL) 용액에, 2-메틸-2-(2-니트로벤젠술포닐 아미노)프로피온아미드(0.14g), 트리페닐포스핀(0.12g) 및 아조디카르복실산 디에틸(40%톨루엔 용액, 0.26mL)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응혼합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=1/4∼염화 메틸렌/메탄올=20/1)로 정제하여 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-4-{[4-(3-{N-(2-니트로벤제술포닐)-N-[1-카르바모일-1-(메틸)에틸]아미노}프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-1H-피라졸(0.32g)을 얻었다. 이것을 아세토니트릴(3mL)에 용해하고, 탄산세슘(0.46g) 및 티오페놀(0.038mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 수중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조후, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=1/5∼ 염화 메틸렌/메탄올=15/1∼10/1)로 정제하여 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-{3-[1-카르바모일-1-(메틸)에틸아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-1H-피라졸(20mg)을 얻었다. 이것을 메탄올(1mL)에 용해하고, 나트륨 메톡시드(28%메탄올 용액, 0.01mL)를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 홈압하에 농축하고, 잔사를 ODS 고상추출법(세정용매: 증류수, 용출용매: 메탄올)으로 정제함으로써 표기 화합물(11mg)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00165
실시예 52
4-[(4-{3-[2-(카르바모일)에틸아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸
2-메틸-2-(2-니트로벤젠술포닐 아미노)프로피온아미드 대신에 3-(2-니트로벤젠술포닐 아미노)프로피온아미드를 사용하여 실시예 51과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00166
실시예 53
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-{(R)-2-히드록시-3-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)-1-(메틸)에틸아미노]프로폭시}페닐)메틸]-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6·-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-히드록시페닐)메틸]-5-이소프로필-1H-피라졸(0.55g), (R)-1-(3-니트로벤젠술포닐옥시)-2,3-에폭시 프로판(0.38g) 및 탄산세슘(0.57g)의 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 혼합물을 실온에서 24시간 교반했다. 반응혼합물을 수중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=2/1)로 정제하여 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-({4-[(R)-2,3-에폭시 프로폭시]페닐}메틸)-5-이소프로필-1H-피라졸(0.4g)을 얻었다. 이것(43mg)을 에탄올(1.5mL)에 용해하고, 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올(51mg)을 가하고, 75℃에서 14시간 교반했다. 반응혼합물에 lmol/L 수산화나트륨 수용액(0.28mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 직접 역상분취 컬럼크로마토그래피(시세이도사제 CAPCELL PAK UG120 ODS, 5㎛, 120Å, 20×50mm, 유속 30mL/분 리니어 그래디언트, 물/메탄올=90/10∼10/90)로 정제하여 표기 화합물(12mg)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00167
실시예 54
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-({4-[(R)-2-히도록시3-(2-히드록시에틸아미노)프로폭시]페닐}메틸)-5-이소프로필-1H-피라졸
2-아미노-2-메틸-1,3-프로판 디올 대신에 2-아미노에탄올을 사용하여 실시예 53과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00168
실시예 55
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-구아니디노 프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-아미노프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸(70mg)의 테트라히드로푸란(3mL) 용액에 N-(벤질옥시카르보닐)-1H-피라졸-1-카르복사미딘(0.27g)을 가하고, 60℃에서 20시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=1/1∼아세트산 에틸∼아세트산 에틸/에탄올=10/1)로 정제하여 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-({4-[3-(N'-벤질옥시카르보닐구아니디노)프로폭시]-2-메틸페닐}메틸)-5-이소프로필-1H-피라졸(50mg)을 얻었다. 이것을 메탄올(1mL)에 용해하고, 나트륨 메톡시드(28%메탄올 용액, 0.01mL)를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 감 압하에 농축하고, 잔사를 ODS 고상추출법(세정용매: 증류수, 용출용매: 메탄올)으로 정제함으로써 4-({4-[3-(N'-벤질옥시카르보닐구아니디노)프로폭시]-2-메틸페닐}메틸)-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸(35mg)을 얻었다. 이것을 메탄올(2mL)에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소분말(15mg)을 가하고, 수소분위기하에 실온에서 2시간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액의 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 표기 화합물(27mg)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00169
실시예 56
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(2-구아니디노 에톡시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-아미노프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(2-아미노에톡시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하여 실시예 55와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00170
실시예 57
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-3-[2-히드록시-1,1-디(메틸)에틸아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-히드록시프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸(1g)의 염화 메틸렌(16mL) 용액에, 트리에틸아민(0.29mL) 및 메탄술포닐 클로라이드(0.15mL)를 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응혼합물을 0.5mol/L 염산중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-4-({4-[3-(메탄술포닐옥시)프로폭시]-2-메틸페닐}메틸)-1H-피라졸(1.12g)을 얻었다. 얻어진 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-4-({4-[3-(메탄술포닐옥시)프로폭시]-2-메틸페닐}메틸)-1H-피라졸(0.2g)을 아세토니트릴(2mL)-에탄올(2mL) 혼합용매에 용해하고, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(0.25g) 및 촉매량의 요오드화 나트륨을 가하고, 60℃에서 2일간 교반했다. 반응혼합물을 감압하에 농축후, 잔사를 메탄올(3mL)에 용해하고, 나트륨 메톡시드(28%메탄올 용액, 0.16mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 ODS 고상추출법(세정용매: 증류수, 용출용매: 메탄올)으로 정제함으로써 표기 화합물(0.13g)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00171
실시예 58
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-({4-[3-(2-히드록시에틸아미노)프로폭시]-2-메틸페닐}메틸)-5-이소프로필-1H-피라졸
2-아미노-2-메틸-1-프로판올 대신에 2-아미노에탄올을 사용하여 실시예 57과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00172
실시예 59
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-{3-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-1H-피라졸
2-아미노-2-메틸-1-프로판올 대신에 2-아미노-1,3-프로판 디올을 사용하여 실시예 57과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00173
Figure 112005009680811-pct00174
실시예 60
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-{3-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸아미노]프로폭시}페닐)메틸]-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-히드록시프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-히드록시프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸를 사용하고, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 대신에 2-아미노-1,3-프로판 디올을 사용하여 실시예 57과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00175
실시예 61
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-{3-[2-히드록시-1,1-디(메틸)에틸아미노]프로폭시}페닐)메틸]-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-히드록시프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아 세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-히드록시프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하여 실시예 57과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00176
실시예 62
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-{2-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸아미노]에톡시}-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-히드록시프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(2-히드록시에톡시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하고, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 대신에 2-아미노-1,3-프로판 디올을 사용하여 실시예 57과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00177
실시예 63
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-({4-[2-(2-히드록시에틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}메틸)-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-히드록시프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(2-히드록시에톡시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하고, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 대신에 2-아미노에탄올을 사용하여 실시예 57과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00178
실시예 64
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-4-({4-[3-(3-피리딜메틸아미노)프로폭시]페닐}메틸)-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-히드록시프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-히드록시프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하고, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 대신에 3-피콜릴아민을 사용하여 실시예 57과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00179
Figure 112005009680811-pct00180
실시예 65
4-{[4-(2-아미노에톡시)-2-메틸페닐]메틸}-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-아미노프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(2-아미노에톡시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00181
실시예 66
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-({4-[3-(3-히드록시프로필아미노)프로폭시]-2-메틸페닐}메틸)-5-이소프로필-1H-피라졸
2-아미노-2-메틸-1-프로판올 대신에 3-아미노-1-프로판올을 사용하여 실시예 57과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00182
실시예 67
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-{3-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)-1-(메틸)에틸아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-1H-피라졸
2-아미노-2-메틸-1-프로판올 대신에 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판 디올을 사용하여 실시예 57과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00183
실시예 68
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-{2-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)-1-(메틸)에틸아미노]에톡시}-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-rD-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-히드록시프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(2-히드록시에톡시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하고, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 대신에 2-아미노- 2-메틸-1,3-프로판디올을 사용하여 실시예 57과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00184
실시예 69
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-{3-[2-히드록시-1,1-비스(히드록시메틸)에틸아미노]프로폭시}페닐)메틸]-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-히드록시프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-히드록시프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하고, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 대신에 트리스(히드록시메틸)아미노메탄을 사용하여 실시예 57과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00185
실시예 70
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-({4-[2-(3-히드록시프로필아미노)에톡시]-2-메틸페닐}메틸)-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-히드록시프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(2-히드록시에톡시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하고, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 대신에 3-아미노-1-프로판올을 사용하여 실시예 57과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00186
실시예 71
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-{3-[2-히드록시-1,1-비스(히드록시메틸)에틸아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-1H-피라졸
2-아미노-2-메틸-1-프로판올 대신에 트리스(히드록시메틸)아미노메탄을 사용하여 실시예 57과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00187
참고예 35
2-[2-아미노-2-(메틸)프로피오닐아미노]에탄올
2-벤질옥시카르보닐아미노-2-(메틸)프로피온산(1g)의 테트라히드로푸란(5mL) 용액에 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸(889mg)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 2-아미노에탄올(0.38mL)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 염화 메틸렌/메탄올=20/1)로 정제함으로써 2-[2-벤질옥시카르보닐아미노-2-(메틸)프로피오닐아미노]에탄올(973mg)을 얻었다. 이것을 메탄올(5mL)에 용해하고, 10%팔라듐 탄소분말(200mg)을 가하고, 수소분위기하에 실온에서 하룻밤 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액의 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 표기 화합물(505mg)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00188
참고예 36
4-메틸-1-[2-아미노-2-(메틸)프로피오닐]피페라진
2-아미노에탄올 대신에 1-메틸피페라진을 사용하여 참고예 35와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00189
참고예 37
2-[2-아미노-2-(메틸)프로피오닐아미노]-2-메틸-1-프로판올
2-아미노에탄올 대신에 2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 사용하여 참고예 35와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00190
참고예 38
3-[2-아미노-2-(메틸)프로피오닐아미노]-1-프로판올
2-아미노에탄올 대신에 3-아미노-1-프로판올을 사용하여 참고예 35와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00191
참고예 39
N-[2-아미노-2-(메틸)프로피오닐]모르폴린
2-아미노에탄올 대신에 모르폴린을 사용하여 참고예 35와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00192
Figure 112005009680811-pct00193
실시예 72
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-{3-[1-(2-히드록시에틸카르바모일)-1-(메틸)에틸아미노]프로폭시}페닐)메틸]-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-히드록시프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸(0.77g)의 염화 메틸렌(5mL) 용액에, 트리에틸아민(0.26mL) 및 메탄술포닐 클로라이드(0.12mL)를 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응혼합물을 0.5mol/L 염산중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조후, 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-4-({4-[3-(메탄술포닐옥시)프로폭시]페닐}메틸)-1H-피라졸(0.85g)을 얻었다. 얻어진 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-4-({4-[3-(메탄술포닐옥시)프로폭시]페닐}메틸)-1H-피라졸(0.2g)을 아세토니트릴(1.5mL)-에탄올(1.5mL) 혼합용매에 용해하고, 2-[2-아미노-2-(메틸)프로피오닐아미노]에탄올(0.25g) 및 촉매량의 요오드화 나트륨을 가하고, 60℃에서 4일간 교반했다. 반응혼합물을 감압하에 농축후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 염화 메틸렌/메탄올=20/1∼10/1)로 정제함으로써 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-{3-[1-(2-히드록시에틸카르바모일)-1-(메틸)에틸아미노]프로폭시}페닐)메틸]-5-이소프로필-1H-피라졸(0.13g)을 얻었다. 이것을 메탄올(3mL)에 용해하고, 나트륨 메톡시드(28%메탄올 용액, 0.05mL)를 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 ODS 고상추출법(세정용매: 증류수, 용출용매: 메탄올)으로 정제함으로써 표기 화합물(93mg)을 얻 었다.
Figure 112005009680811-pct00194
실시예 73
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-{1-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-1-(메틸)에틸아미노}프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸
2-[2-아미노-2-(메틸)프로피오닐아미노]에탄올 대신에 4-메틸-1-[2-아미노-2-(메틸)프로피오닐]피페라진을 사용하여 실시예 72와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00195
실시예 74
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-{1-[2-히드록시-1,1-디(메틸)에틸카르바모일]-1-(메틸)에틸아미노}프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸
2-[2-아미노-2-(메틸)프로피오닐아미노]에탄올 대신에 2-[2-아미노-2-(메틸) 프로피오닐아미노]-2-메틸-1-프로판올을 사용하여 실시예 72와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00196
Figure 112005009680811-pct00197
실시예 75
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-{3-[1-(3-히드록시프로필카르바모일)-1-(메틸)에틸아미노]프로폭시}페닐)메틸]-5-이소프로필-1H-피라졸
2-[2-아미노-2-(메틸)프로피오닐아미노]에탄올 대신에 3-[2-아미노-2-(메틸)프로피오닐아미노]-1-프로판올을 사용하여 실시예 72와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00198
실시예 76
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-{1-[(모르폴린-4-일)카르보닐]-1-(메 틸)에틸아미노}프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸
2-[2-아미노-2-(메틸)프로피오닐아미노]에탄올 대신에 N-[2-아미노-2-(메틸)프로피오닐]모르폴린을 사용하여 실시예 72와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00199
실시예 77
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-{2-[3-(2-히드록시에틸)-2-메탄술포닐구아니디노]에톡시}-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-1H-피라졸
디클로로디페녹시메탄(1g)의 아세토니트릴(10mL) 용액에 메탄술폰아미드(0.39g)을 빙냉하에 가하고, 실온에서 48시간 교반했다. 반응혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 1-(N-메탄술포닐이미노)-1,1-디페녹시메탄(0.95g)을 얻었다. 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(2-아미노에톡시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸(50mg)의 테트라히드로푸란(1mL) 용액에, 1-(N-메탄술포닐이미노)-1,1-디페녹시메탄(26mg)을 빙냉하에 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 2-아미노에탄올(49mg)을 가하고, 60℃에서 하룻밤 교반했다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 메탄올(2mL)에 용해하고, 나트륨 메톡시드(28%메탄올 용액, 0.008mL)를 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응혼합물에 아세트산(0.01mL)을 가하고 감압하에 농축하고, 잔사를 ODS 고상추출법(세정용매: 증류수, 용출용매: 메탄올)으로 정제함으로써 표기 화합물(38mg)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00200
실시예 78
4-[(4-{3-[(S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(카르바모일)펜틸아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-히드록시프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-히드록시프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하고, 2-[2-아미노-2-(메틸)프로피오닐아미노]에탄올 대신에 (S)-2-아미노-6-(벤질옥시카르보닐아미노)헥산산 아미드를 사용하여 실시예 72와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00201
실시예 79
4-[(4-{3-[(S)-5-아미노-1-(카르바모일)펜틸아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸
4-[(4-{3-[(S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(카르바모일)펜틸아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸(0.17g)의 메탄올(4mL) 용액에, 10%팔라듐 탄소분말(30mg)을 가하고, 수소분위기하에 실온에서 1시간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여 표기 화합물(0.13g)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00202
Figure 112005009680811-pct00203
실시예 80
4-[(4-{3-[(S)-2,5-디아미노펜타노일아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-3-( β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-아미노프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-아미노프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하고, 2-벤질옥시카르보닐아미노아세트산 대신에 (S)-2,5-비스(벤질옥시카르보닐아미노)발레르산을 사용하여 실시예 13과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00204
참고예 40
1-벤질옥시카르보닐-4-[2-카르복시-2-(메틸)프로피오닐]피페라진
디메틸말론산 디에틸 에스테르(39)의 에탄올(5mL) 용액에, 수산화 나트륨(0.64g)의 물(2mL) 용액을 가했다. 실온에서 5일간 교반후, 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사에 2mol/L 염산을 가하여 산성으로 하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하여 디메틸말론산 모노에틸에스테르(2.43g)를 얻었다. 얻어진 디메틸말론산 모노에틸에스테르(1g)의 N,N-디메틸포름아미드(20mL) 용액에 1-(벤질 옥시카르보닐)피페라진(1.38g), 1-히드록시벤조트리아졸(0.93g), 트리에틸아민(1.31mL) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(2.4g)을 가하고, 실온에서 2일간 교반했다. 반응혼합물을 수중에 붓고, 디에틸에테르로 추출했다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸·=4/1∼2/1)로 정제하여 1-벤질옥시카르보닐-4-[2-에톡시카르보닐-2-(메틸)프로피오닐]피페라진(1.77g)을 얻었다. 이것을 에탄올(5mL)로 용해하고, 2mol/L 수산화 나트륨 수용액(2.93mL)을 가하고, 55℃에서 하룻밤 교반했다. 반응혼합물을 수중에 붓고, 디에틸에테르로 세정했다. 수층에 2mol/L 염산을 가하고 산성으로 하여, 디에틸에테르로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하여 표기 화합물(0.28g)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00205
실시예 81
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-4-{[4-(2-{2-메틸-2-[(피페라진-1-일)카르보닐]프로피오닐아미노}에톡시)-2-메틸페닐]메틸}-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-아미노프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β- D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(2-아미노에톡시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하고, 2-벤질옥시카르보닐아미노아세트산 대신에 1-벤질옥시카르보닐-4-[2-카르복시-2-(메틸)프로피오닐]피페라진을 사용하여 실시예 13과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00206
참고예 41
N,N-디메틸-N'-(2-니트로벤젠술포닐)-1,3-디아미노프로판
N,N-디메틸-1,3-디아미노프로판(0.92g) 및 트리에틸아민(0.95mL)의 염화 메틸렌(10mL) 용액에 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드(1g)를 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응혼합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 염화 메틸렌/메탄올=10/1)로 정제하여 표기 화합물(1.26g)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00207
참고예 42
3-(2-니트로벤젠술포닐 아미노)프로피온산 메틸에스테르
글리신아미드염산염 대신에 3-아미노프로피온산 메틸에스테르 염산염을 사용 하여 참고예 2와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00208
참고예 43
4-메틸-1-[3-(2-니트로벤젠술포닐 아미노)프로피오닐]피페라진
3-(2-니트로벤젠술포닐 아미노)프로피온산 메틸에스테르(6.15g)의 에탄올(20mL)-메탄올(5mL) 용액에, 5mol/L 수산화나트륨 수용액(20mL)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응혼합물에 2mol/L 염산(55mL)을 가하고 산성으로 하고 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 n-헥산 및 아세트산 에틸로 처리하고 석출한 결정을 여과하여 취하고, n-헥산으로 세정후, 감압하에 건조하여 3-(2-니트로벤젠술포닐 아미노)프로피온산(5.83g)을 얻었다. 얻어진 3-(2-니트로벤젠술포닐 아미노)프로피온산(0.5g)의 테트라히드로푸란(5mL) 용액에 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸(0.35g)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물에 1-메틸피페라진(0.46g)을 가하고, 50℃에서 3일간 교반했다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 아미노프로필 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 염화 메틸렌/메탄올=40/1)로 정제하여 표기 화합물(0.61g)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00209
참고예 44
4-벤질-1-[3-(2-니트로벤젠술포닐 아미노)프로피오닐]피페라진
1-메틸피페라진 대신에 1-벤질피페라진을 사용하여 참고예 43과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00210
참고예 45
4-(2-히드록시에틸)-1-[3-(2-니트로벤젠술포닐 아미노)프로피오닐]피페라진
1-메틸피페라진 대신에 1-(2-히드록시에틸)피페라진을 사용하여 참고예 43과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00211
참고예 46
4-(2-아세톡시 에틸)-1-[3-(2-니트로벤젠술포닐 아미노)프로피오닐]피페라진
4-(2-히드록시에틸)-1-[3-(2-니트로벤젠술포닐 아미노)프로피오닐]피페라진(1.15g) 및 피리딘(1.47mL)의 염화 메틸렌(10mL) 용액에, 무수 아세트산(1.72mL)를 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응혼합물을 수중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=1/2∼염화 메틸렌/메탄올=10/1)로 정제하여 표기 화합물(0.38g)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00212
실시예 82
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-4-[(4-{3-[3-(디메틸아미노)프로필아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-1H-피라졸
2-메틸-2-(2-니트로벤젠술포닐 아미노)프로피온아미드 대신에 N,N-디메틸-N'-(2-니트로벤젠술포닐)-1,3-디아미노프로판을 사용하여 실시예 51과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00213
실시예 83
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-4-[(4-{3-[2-(메톡시카르보닐)에틸아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-1H-피라졸
2-메틸-2-(2-니트로벤젠술포닐 아미노)프로피온아미드 대신에 3-(2-니트로벤젠술포닐 아미노)프로피온산메틸에스테르를 사용하여 실시예 51과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00214
실시예 84
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-4-{[4-(3-{2-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]에틸아미노}프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-1H-피라졸
2-메틸-2-(2-니트로벤젠술포닐 아미노)프로피온아미드 대신에 4-메틸-1-[3- (2-니트로벤젠술포닐 아미노)프로피오닐]피페라진을 사용하여 실시예 51과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00215
실시예 85
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-({4-[3-(2-{[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]카르보닐}에틸아미노)프로폭시]-2-메틸페닐}메틸)-5-이소프로필-1H-피라졸
2-메틸-2-(2-니트로벤젠술포닐 아미노)프로피온아미드 대신에 4-(2-아세톡시에틸)-1-[3-(2-니트로벤젠술포닐 아미노)프로피오닐]피페라진을 사용하여 실시예 51과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00216
실시예 86
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-4-{[4-(3-{2-[(피페라진-1-일)카 르보닐]에틸아미노}프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-1H-피라졸
2-메틸-2-(2-니트로벤젠술포닐 아미노)프로피온아미드 대신에 4-벤질-1-[3-(2-니트로벤젠술포닐 아미노)프로피오닐]피페라진을 사용하여 실시예 51과 동일한 방법으로 3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-4-{[4-(3-{2-[(4-벤질피페라진-1-일)카르보닐]에틸아미노}프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-1H-피라졸을 얻고, 이어서 4-[(4-{3-[(S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(카르바모일)펜틸아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 이것을 사용하여 실시예 79와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00217
실시예 87
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-{3-[2-(2-히드록시에틸카르바모일)에틸아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-1H-피라졸
3-벤질옥시카르보닐아미노프로피온산(1g)의 테트라히드로푸란(10mL) 용액에 1,1'-카르보닐 비스-1H-이미다졸(0.94g)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 2-아미노에탄올(0.81mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 수중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 0.5mol/L 염산, 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 n-헥산/아세트산 에틸(2/1) 혼합용매로 세정하고, 감압하에 건조하여 2-[3-(벤질옥시카르보닐아미노)프로피오닐아미노]에탄올(0.25g)을 얻었다. 얻어진 2-[3-(벤질옥시카르보닐아미노)프로피오닐아미노]에탄올(50mg)을 메탄올(3mL)에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소분말(20mg)을 가하고, 수소분위기하에 실온에서 2시간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여 2-(3-아미노프로피오닐아미노)에탄올(24mg)을 얻었다. 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-히드록시프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸(0.81g) 및 트리에틸아민(0.21mL)의 염화 메틸렌(6mL) 용액에, 메탄술포닐 클로라이드(0.11mL)를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 0.5mol/L 염산중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하여 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-4-({4-[3-(메탄술포닐옥시)프로폭시]-2-메틸페닐}메틸)-1H-피라졸(0.89g)을 얻었다. 얻어진 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-4-({4-[3-(메탄술포닐옥시)프로폭시]-2-메틸페닐}메틸)-1H-피라졸(50mg)의 아세토니트릴(1mL)-에탄올(1mL) 용액에, 상기의 2-(3-아미노프로피오닐아미노)에탄올(23mg) 및 요오드화 나트륨(11mg)을 가하고, 60℃에서 3일간 교반했다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 염화 메틸렌/메탄올=10/1∼5/1)로 정제하여 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-{3- [2-(2-히드록시에틸카르바모일)에틸아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-1H-피라졸(42mg)을 얻었다. 이것을 메탄올(3mL)에 용해하고, 나트륨 메톡시드(28%메탄올 용액, 0.03mL)를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 ODS 고상추출법(세정용매: 증류수, 용출용매: 메탄올)으로 정제함으로써 표기 화합물(18mg)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00218
Figure 112005009680811-pct00219
실시예 88
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-{3-[2-(3-히드록시프로필카르바모일)에틸아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-1H-피라졸
2-아미노에탄올 대신에 3-아미노-1-프로판올을 사용하여 실시예 87과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00220
실시예 89
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-{2-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸카르바모일]에틸아미노}프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸
2-아미노에탄올 대신에 2-아미노-1,3-프로판 디올을 사용하여 실시예 87과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00221
실시예 90
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-{2-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)-1-(메틸)에틸카르바모일]에틸아미노}프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸
2-아미노에탄올 대신에 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판 디올을 사용하여 실시예 87과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00222
실시예 91
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-{2-[2-히드록시-1,1-비스(히드록시메틸)에틸카르바모일]에틸아미노}프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸
2-아미노에탄올 대신에 트리스(히드록시메틸)아미노메탄을 사용하여 실시예 87과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00223
참고예 47
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-갈락토피라노실옥시)-4-{[4-(3-벤질옥시프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸
4-{[4-(3-벤질옥시프로폭시)페닐]메틸}-1,2-디히드로-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온 대신에 4-{[4-(3-벤질옥시프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-1,2-디히드로-5-이 소프로필-3H-피라졸-3-온을 사용하고, 아세토브로모-α-D-글루코스 대신에 아세토브로모-α-D-갈락토스를 사용하여 참고예 17과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00224
참고예 48
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-갈락토피라노실옥시)-4-{[4-(3-히드록시프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-벤질옥시프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-갈락토피라노실옥시)-4-{[4-(3-벤질옥시프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하여 참고예 23과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00225
참고예 49
3-벤질아미노프로피온아미드
아크릴아미드(32g)의 에탄올(450mL) 용액에, 벤질아민(59mL)을 가하고, 60℃에서 하룻밤 교반했다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=1/1∼염화 메틸렌/메탄올=50/1)로 정제하여 표기 화합물(73.2g)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00226
실시예 92
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-갈락토피라노실옥시)-4-[(4-{3-[N-벤질-N-(2-카르바모일에틸)아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-갈락토피라노실옥시)-4-{[4-(3-히드록시프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸(0.1g) 및 트리에틸아민(0.026mL)의 염화 메틸렌(3mL) 용액에, 메탄술포닐 클로라이드(0.013mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 0.5mol/L 염산중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하여 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-갈락토피라노실옥시)-5-이소프로필-4-({4-[3-(메탄술포닐옥시)프로폭시]-2-메틸페닐}메틸)- 1H-피라졸(0.11g)을 얻었다. 이것을 아세토니트릴(2mL)-메탄올(2mL) 용액에 용해하고, 3-벤질아미노프로피온아미드(46mg) 및 요오드화 나트륨(24mg)을 가하고, 60℃에서 3일간 교반했다. 반응혼합물을 수중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 염화 메틸렌/메탄올=20/1∼10/1)로 정제하여 표기 화합물(78mg)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00227
실시예 93
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-{3-[N-벤질-N-(2-카르바모일에틸)아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-갈락토피라노실옥시)-4-{[4-(3-히드록시프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-히드록시프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하여 실시예 92와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00228
Figure 112005009680811-pct00229
실시예 94
4-[(4-{3-[2-(카르바모일)에틸아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-3-(β-D-갈락토피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-갈락토피라노실옥시)-4-[(4-{3-[N-벤질-N-(2-카르바모일에틸)아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-1H-피라졸(75mg)의 메탄올(3mL)용액에, 10%팔라듐 탄소분말(20mg)을 가하고, 수소분위기하에 실온에서 2.5시간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여 4-[(4-{3-[2-(카르바모일)에틸아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-갈락토피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸(66mg)을 얻었다. 이것을 메탄올(3mL)에 용해하고, 나트륨 메톡시드(28%메탄올 용액, 0.03mL)를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 아세트산(0.04mL)을 가하고 감압하에 농축하고, 잔사를 ODS 고상추출법(세정용매: 증류수, 용출용매: 메탄올)으로 정제함으로써 표기 화합물(43mg)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00230
실시예 95
4-[(4-{3-[N-벤질-N-(2-카르바모일에틸)아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-{3-[N-벤질-N-(2-카르바모일에틸)아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-1H-피라졸(45.3g)의 메탄올(400mL) 용액에 나트륨 메톡시드(28%메탄올 용액, 2.2mL)를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 염화 메틸렌/메탄올=5/1∼4/1)로 정제하고, 표기 화합물(33.2g)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00231
참고예 50
(4-벤질옥시-2-메틸페닐)메탄올
벤질3-브로모프로필에테르 대신에 벤질브로마이드를 사용하여 참고예 9와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00232
참고예 51
[4-벤질옥시-2-(테트라히드로-4H-피란-4-일옥시)페닐]메탄올
테트라히드로-4H-피란-4-올(3.62g) 및 트리에틸아민(5.6mL)의 테트라히드로푸란(35mL) 용액에 빙냉하에 메탄술포닐 클로라이드(2.93mL)를 가하고, 실온에서 1시간 교반후, 불용물을 여과 제거했다. 여과액에 N,N-디메틸포름아미드(70mL), 4-벤질옥시-2-히드록시벤즈알데히드(5.39g) 및 탄산세슘(23g)을 가하고, 80℃에서 12시간 교반했다. 반응혼합물을 수중에 붓고, 디에틸에테르로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=4/1∼2/1)로 정제하고, 4-벤질옥시-2-(테트라히드로-4H-피란-4-일옥시)벤즈알데히드(4.58g)을 얻었다. 이것을 에탄올(70mL)에 용해하고, 수소화붕소 나트륨(0.28g)을 빙냉하에 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응혼합물에 메탄올을 가하고 감압하에 농축했다. 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 디에틸에 테르로 추출했다. 추출물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매; n-헥산/아세트산 에틸=3/1∼1/1)로 정제하여 표기 화합물(4.45g)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00233
참고예 52
4-[(4-벤질옥시-2-메틸페닐)메틸]-1,2-디히드로-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온
[4-(3-벤질옥시프로폭시)페닐]메탄올 대신에 (4-벤질옥시-2-메틸페닐)메탄올을 사용하여 참고예 11과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00234
참고예 53
4-{[4-벤질옥시-2-(테트라히드로-4H-피란-4-일옥시)페닐]메틸}-1,2-디히드로-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온
[4-(3-벤질옥시프로폭시)페닐]메탄올 대신에 [4-벤질옥시-2-(테트라히드로-4H-피란-4-일옥시)페닐]메탄올을 사용하여 참고예 11과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00235
참고예 54
4-[(4-벤질옥시-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸
4-{[4-(3-벤질옥시프로폭시)페닐]메틸}-1,2-디히드로-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온 대신에 4-[(4-벤질옥시-2-메틸페닐)메틸]-1,2-디히드로-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온을 사용하고, 아세토브로모-α-D-글루코스 대신에 2,3,4,6-테트라-O-피발로일-α-D-글루코피라노실 브로마이드(Kunz, H.; Harreus, A. Liebigs Ann. Chem. 1982, 41-48 Velarde, S.; Urbina, J.; Pena, M. R. J. Org. Chem. 1996, 61, 9541-9545)를 사용하여 참고예 17과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00236
Figure 112005009680811-pct00237
참고예 55
4-{[4-벤질옥시-2-(테트라히드로-4H-피란-4-일옥시)페닐]메틸}-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸
4-{[4-(3-벤질옥시프로폭시)페닐]메틸}-1,2-디히드로-5-이소프로필-3H1-피라졸-3-온 대신에 4-{[4-벤질옥시-2-(테트라히드로-4H-피란-4-일옥시)페닐]메틸}-1,2-디히드로-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온을 사용하고, 아세토브로모-α-D-글루코스 대신에 2,3,4,6-테트라-O-피발로일-α-D-글루코피라노실 브로마이드를 사용하여 참고예 17과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00238
참고예 56
1-(2-벤질옥시에틸)-4-[(4-벤질옥시-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-3- (2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸
4-[(4-벤질옥시-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸(2g)의 N,N-디메틸아세트아미드(36mL) 용액에, 빙냉하에 수소화 나트륨(55%, 0.26g) 및 벤질2-브로모에틸에테르(0.76mL)를 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물을 수중에 붓고, 디에틸에테르로 추출했다. 추출물을 물(2회) 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매; n-헥산/아세트산 에틸=4/1)로 정제하여 표기 화합물(0.89g)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00239
참고예 57
4-[(4-벤질옥시-2-메틸페닐)메틸]-1-(3-벤질옥시프로필)-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸
벤질2-브로모에틸에테르 대신에 벤질3-브로모프로필에테르를 사용하여 참고예 56과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00240
참고예 58
4-[(4-히드록시-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸
4-[(4-벤질옥시-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸(5g)을 테트라히드로푸란(18mL)에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소분말(500mg)을 가하고, 수소분위기하에 실온에서 3시간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액의 용매를 감압하에 증류 제거하여 표기 화합물(4.45g)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00241
참고예 59
1-(2-히드록시에틸)-4-[(4-히드록시-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-3- (2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸
4-[(4-벤질옥시-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸 대신에 1-(2-벤질옥시에틸)-4-[(4-벤질옥시-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸을 사용하여 참고예 58과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00242
Figure 112005009680811-pct00243
참고예 60
4-[(4-히드록시-2-메틸페닐)메틸]-1-(3-히드록시프로필)-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸
4-[(4-벤질옥시-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸 대신에 4-[(4-벤질옥시-2-메틸페닐)메틸]-1-(3-벤질옥시프로필)-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸을 사용하여 참고예 58과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00244
참고예 61
4-{[4-히드록시-2-(테트라히드로-4H-피란-4-일옥시)페닐]메틸}-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸
4-[(4-벤질옥시-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸 대신에 4-{[4-벤질옥시-2-(테트라히드로-4H-피란-4-일옥시)페닐]메틸}-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸을 사용하여 참고예 58과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00245
참고예 62
4-{[4-(3-클로로프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸
4-[(4-히드록시-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸(8.58g), 1-브로모-3-클로로프로판(2.85mL) 및 테트라(n-부틸)암모늄 브로마이드(1.86g)의 테트라히드로푸란(43mL) 용액에 5mol/L 수산화 나트륨 수용액(5.76mL)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응혼합물을 1mol/L 염산중에 붓고, 디에틸에테르로 추출했다. 추출물을 1mol/L 염산, 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 n-헥산(15mL)-디이소프로필 에테르(5mL)에 환류하에 용해했다. 용액을 실온으로 되돌리고 n-헥산(25mL)을 가하고, 석출한 결정을 여과하여 취했다. 결정을 n-헥산으로 세정후, 감압하에 건조하여 표기 화합물(6.069)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00246
Figure 112005009680811-pct00247
참고예 63
4-{[4-(3-클로로프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-1-(2-히드록시에틸)-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸
1-(2-히드록시에틸)-4-[(4-히드록시-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸(0.69g), 1-브로모-3-클로로프로판(0.22mL) 및 테트라(n-부틸)암모늄 브로마이드(0.14g)의 테트라히드로푸란(8mL) 용액에 5mol/L 수산화 나트륨 수용액(0.43mL)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응혼합물을 0.5mol/L 염산중에 붓고, 디에틸에테르로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=1/1)로 정제하여 표기 화합물(0.56g)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00248
참고예 64
4-{[4-(3-클로로프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-1-(3-히드록시프로필)-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸
1-(2-히드록시에틸)-4-[(4-히드록시-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸 대신에 4-[(4-히 드록시-2-메틸페닐)메틸]-1-(3-히드록시프로필)-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸을 사용하여 참고예 63과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00249
참고예 65
4-{[4-(3-클로로프로폭시)-2-(테트라히드로-4H-피란-4-일옥시)페닐]메틸}-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸
1-(2-히드록시에틸)-4-[(4-히드록시-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸 대신에 4-{[4-히드록시-2-(테트라히드로-4H-피란-4-일옥시)페닐]메틸}-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸을 사용하여 참고예 63과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00250
참고예 66
3-[N-벤질옥시카르보닐-N-(3-브로모프로필)아미노]프로피온아미드
아크릴아미드(2g)의 에탄올(30mL) 용액에, 3-아미노-1-프로판올(3.23mL)을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하에 농축후, 잔사에 테트라히드로푸란(30mL) 및 N-(벤질옥시카르보닐옥시)숙신이미드(14g)를 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응혼합물을 수중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 염화 메틸렌/메탄올=40/1∼20/1∼5/1)로 정제하여 3-[N-벤질옥시카르보닐-N-(3-히드록시프로필)아미노]프로피온아미드(3.51g)를 얻었다. 얻어진 3-[N-벤질옥시카르보닐-N-(3-히드록시프로필)아미노]프로피온아미드(0.5g) 및 4브롬화탄소(0.65g)의 염화 메틸렌(5mL) 용액에, 빙냉하에 트리페닐포스핀(1.03g)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물을 수중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했 다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=1/4∼염화 메틸렌/메탄올=10/1)로 정제하여 표기 화합물(0.41g)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00251
실시예 96
4-[(4-{3-[N-벤질옥시카르보닐-N-(2-카르바모일에틸)아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸
4-[(4-히드록시-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸(0.4g), 3-[N-벤질옥시카르보닐-N-(3-브로모프로필)아미노]프로피온아미드(0.28g) 및 테트라(n-부틸)암모늄 브로마이드(87mg)의 염화 메틸렌(4mL) 용액에 5mol/L 수산화 나트륨 수용액(0.32mL)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응혼합물을 1mol/L 염산중에 붓고, 디에틸에테르로 추출했다. 추출물을 1mol/L 염산, 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=1/3∼1/6)로 정제하여 표기 화합물(0.42g)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00252
실시예 97
4-{[4-{3-[N-벤질옥시카르보닐-N-(2-카르바모일에틸)아미노]프로폭시}-2-(테트라히드로-4H-피란-4-일옥시)페닐]메틸}-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸
4-[(4-히드록시-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸 대신에 4-{[4-히드록시-2-(테트라히드로-4H-피란-4-일옥시)페닐]메틸}-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸을 사용하여 실시예 96과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00253
실시예 98
4-[(4-{3-[N-벤질-N-(2-카르바모일에틸)아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸
4-{[4-(3-클로로프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸(1.34g), 3-벤질아미노프로피온아미드(0.73g), 요오드화 나트륨(0.24g), 에탄올(6mL) 및 아세토니트릴(6mL)의 혼합물을 70℃에서 2일간 교반했다. 반응혼합물에 요오드화 나트륨(0.2g)을 가하고, 75℃에서 24시간 더 교반했다. 반응혼합물을 1mol/L 염산중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=1/5∼염화 메틸렌/메탄올=15/1)로 정제하여 표기 화합물(0.97g)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00254
실시예 99
4-[(4-{3-[N-벤질-N-(2-카르바모일에틸)아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-1-(2-히드록시에틸)-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라 노실옥시)-1H-피라졸
4-{[4-(3-클로로프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸 대신에 4-{[4-(3-클로로프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-1-(2-히드록시에틸)-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸을 사용하여 실시예 98과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00255
Figure 112005009680811-pct00256
실시예 100
4-[(4-{3-[N-벤질-N-(2-카르바모일에틸)아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-1-(3-히드록시프로필)-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸
4-{[4-(3-클로로프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸 대신에 4-{[4-(3-클로로프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-1-(3-히드록시프로필)-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸을 사용하여 실시예 98과 동일한 방법 으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00257
실시예 101
4-{[4-{3-[1-카르바모일-1-(메틸)에틸아미노]프로폭시}-2-(테트라히드로-4H-피란-4-일옥시)페닐]메틸}-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸
4-{[4-(3-클로로프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸 대신에 4-{[4-(3-클로로프로폭시)-2-(테트라히드로-4H-피란-4-일옥시)페닐]메틸}-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸을 사용하고, 3-벤질아미노프로피온아미드 대신에 2-아미노-2-메틸프로피온아미드를 사용하여 실시예 98과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00258
실시예 102
4-[(4-{3-[2-(카르바모일)에틸아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸
4-[(4-{3-[N-벤질-N-(2-카르바모일에틸)아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸(0.96g)의 테트라히드로푸란(5mL) 용액에 10%팔라듐 탄소분말(0.1g)을 가하고, 수소분위기하에 실온에서 하룻밤 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여 표기 화합물(0.87g)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00259
실시예 103
4-[(4-{3-[2-(카르바모일)에틸아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-1-(2-히드록시에틸)-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸
4-[(4-{3-[N-벤질-N-(2-카르바모일에틸)아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸 대신에 4-[(4-{3-[N-벤질-N-(2-카르바모일에틸)아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-1-(2-히드록시에틸)-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸을 사용하여 실시예 102와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00260
실시예 104
4-[(4-{3-[2-(카르바모일)에틸아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-1-(3-히드록시프로필)-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸
4-[(4-{3-[N-벤질-N-(2-카르바모일에틸)아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸 대신에 4-[(4-{3-[N-벤질-N-(2-카르바모일에틸)아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸 ]-1-(3-히드록시프로필)-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸을 사용하여 실시예 102와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00261
실시예 105
4-{[4-{3-[2-(카르바모일)에틸아미노]프로폭시}-2-(테트라히드로-4H-피란-4-일옥시)페닐]메틸}-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸
4-[(4-{3-[N-벤질-N-(2-카르바모일에틸)아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸 대신에 4-{[4-{3-[N-벤질옥시카르보닐-N-(2-카르바모일에틸)아미노]프로폭시}-2-(테트라히드로-4H-피란-4-일옥시)페닐]메틸}-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸을 사용하여 실시예 102와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00262
Figure 112005009680811-pct00263
실시예 106
4-[(4-{3-[2-(카르바모일)에틸아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-1-(3-히드록시프로필)-5-이소프로필-1H-피라졸
4-[(4-{3-[2-(카르바모일)에틸아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-1-(3-히드록시프로필)-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸(0.3g)의 메탄올(6mL) 용액에, 나트륨 메톡시드(28%메탄올 용액, 0.25mL)를 가하고, 50℃에서 하룻밤 교반했다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 ODS 고상추출법(세정용매: 증류수, 용출용매: 메탄올)으로 정제함으로써 표기 화합물(0.16g)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00264
실시예 107
4-[(4-{3-[2-(카르바모일)에틸아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-1-(2-히드록시에틸)-5-이소프로필-1H-피라졸
4-[(4-{3-[2-(카르바모일)에틸아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-1-(3-히드록시프로필)-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸 대신에 4-[(4-{3-[2-(카르바모일)에틸아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-1-(2-히드록시에틸)-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸을 사용하여 실시예 106과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00265
실시예 108
4-{[4-{3-[1-카르바모일-1-(메틸)에틸아미노]프로폭시}-2-(테트라히드로-4H-피란-4-일옥시)페닐]메틸}-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸
4-[(4-{3-[2-(카르바모일)에틸아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-1-(3-히드록시프로필)-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸 대신에 4-{[4-{3-[1-카르바모일-1-(메틸)에틸아미노]프로폭시}-2-( 테트라히드로-4H-피란-4-일옥시)페닐]메틸}-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸을 사용하여 실시예 106과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00266
Figure 112005009680811-pct00267
실시예 109
4-{[4-{3-[2-(카르바모일)에틸아미노]프로폭시}-2-(테트라히드로-4H-피란-4-일옥시)페닐]메틸}-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸
4-[(4-{3-[2-(카르바모일)에틸아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-1-(3-히드록시프로필)-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸 대신에 4-{[4-{3-[2-(카르바모일)에틸아미노]프로폭시}-2-(테트라히드로-4H-피란-4-일옥시)페닐]메틸}-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸을 사용하여 실시예 106과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00268
실시예 110
4-[(4-{3-[N-벤질-N-(2-카르바모일에틸)아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸
4-[(4-{3-[N-벤질-N-(2-카르바모일에틸)아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸(1,25g)의 메탄올(13mL) 용액에 나트륨 메톡시드(28%메탄올 용액, 0.25mL)를 가하고, 50℃에서 6시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 염화 메틸렌/메탄올=10/1∼5/1)로 정제하고, 표기 화합물(0.5g)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00269
실시예 111
4-[(4-{3-[2-(카르바모일)에틸아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸
4-[(4-3-[N-벤질-N-(2-카르바모일에틸)아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸(0.5g)을 메탄올(8mL)에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소분말(0.1g)을 가하고, 수소분위기하에 실온에서 3시간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축했다. 잔사의 일부(0.1g)를 메탄올(lmL)-아세트산 에틸(1.5mL) 혼합용매에 용해하고, 씨결정을 가하고 3일간 실온에서 교반했다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 메탄올/아세트산 에틸(2/3) 혼합용매로 세정후, 감압하에 건조하여 표기 화합물(85mg)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00270
실시예 112
4-[(4-{(S)-3-[2-(카르바모일)에틸아미노]-2-히드록시프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸
4-[(4-히드록시-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸(0.3g) 및 탄산칼륨(84mg)의 N,N-디메틸포름아미드(3mL) 현탁액에, (S)-1-(p-톨루엔술포닐옥시)-2,3-에폭시 프로판(0.1g) 및 촉매량의 불화 세슘을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응혼합물을 포화 염화암모늄 수용액중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 메탄올(5mL)에 용해하고, 3-벤질아미노프로피온아미드(0.14g)를 가하고, 50℃에서 하룻밤 교반했다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=1/2∼염화 메틸렌/메탄올=10/1)로 정제하여 4-[(4-{(S)-3-[N-벤질-N-(2-카르바모일에틸)아미노]-2-히드록시프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸(0.23g)을 얻었다. 이것을 메탄올(5mL)에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소분말(0.1g)을 가하고, 수소분위기하에 실온에서 4일간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축했다. 잔사를 메탄올(5mL)에 용해하고, 나트륨 메톡시드(28%메탄올 용액, 0.085mL)를 가하고, 50℃에서 하룻밤 교반했다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 ODS 고상추출법(세정용매: 증류수, 용출용매: 메탄올) 및 역상분취 컬럼크로마토그래피(시세이도사제 CAPCELL PAK UG120 ODS, 5㎛, 120Å, 20×50mm, 유속 30mL/분 리니어 그래디언트, 물/메탄올=90/10∼10/90)로 순차적으로 정제하여 표기 화합물(23mg)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00271
실시예 113
4-[(4-{(R)-3-[2-(카르바모일)에틸아미노]-2-히드록시프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸
(S)-1-(p-톨루엔술포닐옥시)-2,3-에폭시 프로판 대신에 (R)-1-(p-톨루엔술포닐옥시)-2,3-에폭시 프로판을 사용하여 실시예 112와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00272
참고예 67
3-벤질아미노프로피온산 벤질에스테르
아크릴산 벤질에스테르(2g)의 에탄올(15mL) 용액에 벤질아민(1.75mL)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=2/1∼1/1)로 정제하여 표 기 화합물(2.91g)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00273
Figure 112005009680811-pct00274
실시예 114
4-{[4-(3-{2-[(S)-1-카르바모일-2-히드록시에틸카르바모일]에틸아미노}프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-히드록시프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸(1g) 및 트리에틸아민(0.29mL)의 염화 메틸렌(10mL)용액에, 메탄술포닐 클로라이드(0.13mL)를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물 0.5mol/L 염산중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하여 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-4-({4-[3-(메탄술포닐옥시)프로폭시]-2-메틸페닐}메틸)-1H-피라졸(1.12g)을 얻었다. 이것을 아세토니트릴(7mL)-에탄올(7mL)에 용해하고, 3-벤질아미노프로피온산 벤질에스테르(1.27g) 및 요오드화 나트륨(240mg)을 가하고, 60℃에서 2일간 교반했다. 반응혼합물을 수중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 염화 메틸렌/메탄올=30/1∼20/1)로 정제하여 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-{3-[N-벤질-N-(2-벤질옥시카르보닐에틸)아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-1H-피라졸(1.3g)을 얻었다. 이것을 메탄올(10mL)에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소분말(0.65g)을 가하고, 수소분위기하에 실온에서 하룻밤 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-({4-[3-(2-카르복시에틸아미노)프로폭시]-2-메틸페닐}메틸)-5-이소프로필-1H-피라졸(0.95g)을 얻었다. 이것을 1,4-디옥산(10mL)에 용해하고, 탄산수소나트륨(0.45g) 및 물(10mL)을 가하고, 15분간 교반했다. 반응혼합물에 벤질옥시카르보닐 클로라이드(0.23mL)를 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응혼합물에 벤질옥시카르보닐 클로라이드(0.23mL)를 추가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응혼합물을 0.5mol/L 염산중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하여 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-{3-[N-벤질옥시카르보닐-N-(2-카르복시에틸)아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-1H-피라졸(0.86g)을 얻었다. 얻어진 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-{3-[N-벤질옥시카르보닐-N-(2-카르복시에틸)아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-1H-피라졸(0.17g)의 N,N-디메틸포름아미드(3mL) 용액에 L-세린아미드 염산염(37mg), 1-히드록시벤조트리아졸(30mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(77mg) 및 트리에틸아민 (0.11mL)을 가하고, 실온에서 8시간 교반했다. 반응혼합물을 수중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 염화 메틸렌/메탄올=20/1∼10/1)로 정제하여 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-({4-[3-(N-벤질옥시카르보닐-N-{2-[(S)-1-카르바모일-2-히드록시에틸카르바모일]에틸}아미노)프로폭시]-2-메틸페닐}메틸)-5-이소프로필-1H-피라졸(81mg)을 얻었다. 이것을 메탄올(5mL)에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소분말(10mg)을 가하고, 수소분위기하에 실온에서 3시간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축했다. 잔사를 메탄올(4mL)에 용해하고, 나트륨 메톡시드(28%메탄올 용액, 0.02mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 ODS 고상추출법(세정용매: 증류수, 용출용매: 메탄올)에서 정제함으로써 표기 화합물(38mg)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00275
실시예 115
4-[(4-{3-[2-(카르바모일메틸카르바모일)에틸아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸
L-세린 아미드 염산염 대신에 글리신아미드 염산염을 사용하여 실시예 114와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00276
실시예 116
4-{[4-(3-{2-[(S)-1-(카르바모일)에틸카르바모일]에틸아미노}프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸
L-세린 아미드 염산염 대신에 L-알라닌 아미드 염산염을 사용하여 실시예 114와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00277
실시예 117
4-{[4-(3-{2-[(S)-5-아미노-1-(카르바모일)펜틸카르바모일]에틸아미노}프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸
L-세린 아미드 염산염 대신에 (S)-2-아미노-6-(벤질옥시카르보닐아미노)헥산산 아미드 염산염을 사용하여 실시예 114와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00278
참고예 68
3-아미노-2,2-디(메틸)프로피온산 벤질에스테르
3-아미노-2,2-디메틸-1-프로판올(5g)의 메탄올(50mL) 용액에 디tert-부틸디카보네이트(12.7g)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사(고체)를 N-헥산디에틸에테르로 처리하여 취하고, n-헥산으로 세정후, 감압하에 건조하여 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,2-디메틸-1-프로파놀(7.48g)을 얻었다. 이것에 사염화탄소(40mL), 아세토니트릴(40mL) 및 물(48mL), 과요오드산 나트륨(38.8g) 및 3염화루테늄·n수화물(1g)을 순차적으로 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응혼합물을 물로 희석하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정후, 포화 탄산칼륨 수용액을 가하고, 수층을 분취했다. 수층을 2mol/L 염산으로 산성으로 하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하여 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,2-디(메틸)프로피온산(2.78g)을 얻었다. 이것을 N,N-디메틸포름아미드(30mL)에 용해하고, 탄산칼륨(3.54g) 및 벤질브로마이드(2.28mL)를 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응혼합물을 수중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=2/1)로 정제하여 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,2-디(메틸)프로피온산 벤질에스테르(2.72g)를 얻었다. 이것에 염산(4mol/L 1,4-디옥산 용액, 10mL)을 가하고, 실온에서 3일간 교반했다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하여 표기 화합물(1.61g)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00279
실시예 118
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-4-{[4-(3-{2-[(피페라진-1-일)카르보닐]-2-(메틸)프로필아미노}프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-히드록시프 로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸(1g) 및 트리에틸아민(0.25mL)의 염화 메틸렌(5mL) 용액에, 메탄술포닐 클로라이드(0.13mL)를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 0.5mol/L 염산중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하여 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-4-({4-[3-(메탄술포닐옥시)프로폭시]-2-메틸페닐}메틸)-1H-피라졸(1.12g)을 얻었다. 얻어진 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-4-({4-[3-(메탄술포닐옥시)프로폭시]-2-메틸페닐}메틸)-1H-피라졸(0.36g)을 2-프로판올(2mL)-아세토니트릴(2mL)에 용해하고, 3-아미노-2,2-디(메틸)프로피온산 벤질에스테르(0.26g) 및 요오드화 나트륨(75mg)을 가하고, 60℃에서 2일간 교반했다. 반응혼합물을 수중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=1/5∼염화 메틸렌/메탄올=20/1)로 정제하여 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-{3-[2-벤질옥시카르보닐-2-(메틸)프로필아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-1H-피라졸(0.35g)을 얻었다. 이것을 메탄올(5mL)에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소분말(0.1g)을 가하고, 수소분위기하에 실온에서 5시간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-{3-[2-카르복시-2-(메틸)프로필아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)1메틸]-5-이소프로필-1H-피라졸(0.31g)을 얻었다. 이것을 테트라히드 로푸란(4mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.094mL) 및 N-(벤질옥시카르보닐옥시)숙신이미드(64mg)를 가하고, 실온에서 하루밤 교반했다. 반응혼합물을 0.5mol/L 염산중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 염화 메틸렌/메탄올=20/1)로 정제하여 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-{N-벤질옥시카르보닐-N-[2-카르복시-2-(메틸)프로필]아미노}프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸(0.3g)을 얻었다. 얻어진 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-{N-벤질옥시카르보닐-N-[2-카르복시-2-(메틸)프로필]아미노}프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸(0.1g)의 N,N-디메틸포름아미드(2mL) 용액에 1-벤질피페라진(26mg), 1-히드록시벤조트리아졸(17mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(44mg) 및 트리에틸아민(0.064mL)을 가하고, 실온에서 6시간 교반했다. 반응혼합물을 수중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 염화 메틸렌/메탄올=40/1)로 정제하여 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-{N-벤질옥시카르보닐-N-[2-(4-벤질피페라진-1-일)카르보닐-2-(메틸)프로필]아미노}프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸(45mg)을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(4mL)에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소분말(20mg)을 가하고, 수소분위기하에 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응혼합물에 메탄올(2mL)을 가 하고, 수소분위기하에 실온에서 5시간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축했다. 잔사를 메탄올(2mL)에 용해하고, 나트륨 메톡시드(28%메탄올 용액, 0.02mL)를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 ODS 고상추출법(세정용매: 증류수, 용출용매: 메탄올) 및 역상분취 컬럼크로마토그래피(시세이도사제CAPCELL PAK UG120 ODS, 5㎛, 120Å, 20×50mm, 유속 30mL/분 리니어 그래디언트, 물/메탄올=90/10∼10/90)로 순차적으로 정제하여 표기 화합물(12mg)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00280
실시예 119
4-{[4-(3-{2-[(S)-1-카르바모일-2-히드록시에틸카르바모일]-2-(메틸)프로필아미노}프로폭시-2-메틸페닐]메틸}-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸
1-벤질피페라진 대신에 L-세린 아미드 염산염을 사용하여 실시예 118과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00281
실시예 120
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-4-{[4-(3-{2-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-2-(메틸)프로필아미노}프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-1H-피라졸
1-벤질피페라진 대신에 1-메틸피페라진을 사용하여 실시예 118과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00282
실시예 121
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-{3-[2-{[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]카르보닐}-2-(메틸)프로필아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-1H-피라졸
1-벤질피페라진 대신에 1-(2-히드록시에틸)피페라진을 사용하여 실시예 118 과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00283
참고예 69
3-아미노-3-메틸부티르산 벤질에스테르
3,3-디메틸아크릴산(1.3g) 및 탄산칼륨(2.07g)의 N,N-디메틸포름아미드(15mL) 현탁액에, 벤질브로마이드(1.19mL)를 가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응혼합물을 수중에 붓고, 디에틸에테르로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 2-프로판올(20mL)에 용해하고, -15℃로 암모니아 가스를 포화가 될 때까지 불어 넣고, 80℃에서 하룻밤 교반했다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 염화 메틸렌/메탄올=15/1∼7/1)로 정제하고, 표기 화합물(0.31g)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00284
실시예 122
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-{3-[2-{[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1- 일]카르보닐}-1,1-디(메틸)에틸아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸)-5-이소프로필-1H-피라졸
4-{[4-(3-클로로프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸(1g) 및 요오드화 나트륨(0.27g)의 아세토니트릴(5mL) 혼합물을 10시간 가열 환류했다. 반응혼합물을 60℃까지 냉각하고, 3-아미노-3-메틸부티르산 벤질에스테르(0.31g)의 2-프로판올(5mL) 용액을 가하고, 55℃에서 6일간 교반했다. 반응혼합물을 감압하에 농축후, 잔사를 아세트산 에틸-물에 용해하고, 유기층을 분리했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=1/2∼염화 메틸렌/메탄올=20/1)로 정제하여 4-[(4-{3-[2-벤질옥시카르보닐1,1-디(메틸)에틸아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸(0.63g)을 얻었다. 이것을 메탄올(5mL)에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소분말(65mg)을 가하고, 수소분위기하에 실온에서 하룻밤 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여 4-[(4-{3-[2-카르복시-1,1-디(메틸)에틸아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸(0.52g)을 얻었다. 얻어진 4-[(4-{3-[2-카르복시-1,1-디(메틸)에틸아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸(0.1g)의 N,N-디메틸포름아미드(2mL) 용액에 1-(2-히드록시에틸)피페라진(19mg), 1-히드록시벤조 트리아졸(17mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(43mg) 및 트리에틸아민(0.062mL)를 가하고, 실온에서 20시간 교반했다. 반응혼합물을 수중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 메탄올(3mL)에 용해하고, 나트륨 메톡시드(28%메탄올 용액, 0.1mL)를 가하고, 50℃에서 하룻밤 교반했다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 ODS 고상추출법(세정용매: 증류수, 용출용매: 메탄올) 및 역상분취 컬럼크로마토그래피(시세이도사제CAPCELL PAK UG120 ODS, 5㎛, 120Å, 20x50mm, 유속 30mL/분 리니어 그래디언트, 물/메탄올=90/10∼10/90)로 순차적으로 정제하여 표기 화합물(13mg)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00285
실시예 123
4-{[4-(3-{2-[(S)-1-카르바모일-2-히드록시에틸카르바모일]-1,1-디(메틸)에틸아미노}프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸
1-(2-히드록시에틸)피페라진 대신에 L-세린 아미드 염산염을 사용하여 실시예 122와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00286
실시예 124
4-{[4-(3-{2-[(S)-5-아미노-1-(카르바모일)펜틸카르바모일]-1,1-디(메틸)에틸아미노}프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸
1-(2-히드록시에틸)피페라진 대신에 2-아미노-6-(벤질옥시카르보닐아미노)헥산산 아미드 염산염을 사용하여 실시예 122와 동일한 방법으로 4-{[4-(3-{2-[(S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(카르바모일)펜틸카르바모일]-1,1-디(메틸)에틸아미노}프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸을 얻고, 이어서 4-[(4-{3-[(S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(카르바모일)펜틸아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 이것을 사용하여 실시예 79와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
MS(ESI, m/z) : 693 [M+H]+
Figure 112005009680811-pct00287
실시예 125
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-4-{[4-(3-{2-[(피페라진-1-일)카르보닐]-1,1-디(메틸)에틸아미노}프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-1H-피라졸
1-(2-히드록시에틸)피페라진 대신에 1-벤질피페라진을 사용하여 실시예 122와 동일한 방법으로 4-{[4-(3-{2-[(4-벤질피페라진-1-일)-카르보닐]-1,1-디(메틸)에틸아미노}프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸를 얻고, 이어서 4-[(4-{3-[(S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(카르바모일)펜틸아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 이것을 사용하여 실시예 79와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
MS (ESI, m/z) : 634 [M+H]+
Figure 112005009680811-pct00288
참고예 70
3-아미노부티르산 아미드
3-아미노부티르산(0.52g), 2mol/L 수산화 나트륨 수용액(10mL) 및 테트라히드로푸란(10mL)의 혼합물에 벤질옥시카르보닐클로라이드(1.07mL)를 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응혼합물을 2mol/L 염산중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사(고체)를 n-헥산으로 취급하고, 결정을 여과하여 취하고, n-헥산으로 세정후, 감압하에 건조하여 3-벤질옥시카르보닐아미노부티르산(0.59g)을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(5mL)에 용해하고, 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸(0.59g)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 28% 암모니아 수용액(5mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 디에틸에테르로 희석하고, 불용물을 여과하여 취하고, 물 및 디에틸에테르로 세정후, 감압하에 건조하여 3-벤질옥시카르보닐아미노부티르산 아미드(0.54g)을 얻었다. 얻어진 3-벤질옥시카르보닐아미노부티르산 아미드(76mg)를 메탄올(3mL)에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소분말(20mg)을 가하고, 수소분위기하에 실온에서 2시간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여 표기 화합물(32mg)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00289
참고예 71
3-아미노-2-메틸프로피온아미드
3-아미노부티르산 대신에 3-아미노-2-메틸프로피온산을 사용하여 참고예 70과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00290
참고예 72
3-아미노-2,2-디(메틸)프로피온아미드
3-아미노-2,2-디메틸-1-프로판올(29)의 테트라히드로푸란(20mL) 용액에 N-(벤질옥시카르보닐옥시)숙신이미드(7.25g)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응혼합물을 수중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=3/1∼1/1)로 정제하여 3-벤질옥시카르보닐아미노-2,2-디메틸-1-프로판올(4.6g)을 얻었다. 이것에 사염화탄소(40mL), 아세토니트릴(40mL) 및 물(48mL), 과 옥소산 나트륨(11.6g) 및 3염화루테늄(0.2g)을 순차적으로 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응혼합물에 과요오드산 나트륨(11.6g) 및 3염화루테늄(0.2g)을 추가하고, 실온에서 3일간 교반했다. 반응혼합물을 물로 희석하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조후, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 포화 탄산칼륨 수용액에 용해하고, 아세트산 에틸로 세정했다. 수층을 2mol/L 염산으로 산성으로하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하여 3-벤질옥시카르보닐아미노-2,2-디(메틸)프로피온산(3.6g)을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(25mL)에 용해하고, 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸(3.39g)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 28% 암모니아 수용액(25mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 물로 희석하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 1mol/L 염산, 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하여 3-벤질옥시카르보닐아미노-2,2-디(메틸)프로피온아미드(3.35g)를 얻었다. 얻어진 3-벤질옥시카르보닐아미노-2,2-디(메틸)프로피온아미드(0.13g)를 메탄올(5mL)에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소분말(30mg)을 가하고, 수소분위기하에 실온에서 2시간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여 표기 화합물(61mg)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00291
실시예 126∼137
대응하는 원료물질을 사용하여 실시예 57 또는 실시예 72와 동일한 방법으로 표 1∼2에 기재된 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00292
Figure 112005009680811-pct00293
참고예 73
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-갈락토피라노실옥시)-4-{[4-(3-아지도프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-히드록시프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-갈락토피라노실옥시)-4-{[4-(3-히드록시프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하여 참고예 29와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00294
참고예 74
4-{[4-(3-아지도프로폭시)-2-(테트라히드로-4H-피란-4-일옥시)페닐]메틸}-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸
4-{[4-(3-클로로프로폭시)-2-(테트라히드로-4H-피란-4-일옥시)페닐]메틸}-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸(0.39g)의 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 용액에 아지화 나트륨(43mg)을 가하고, 80℃에서 3시간 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 석출한 결정을 여과하여 취하고, 물 및 n-헥산으로 세정후, 감압하에 건조하여 표기 화합물(0.3g)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00295
Figure 112005009680811-pct00296
실시예 138
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-갈락토피라노실옥시)-4-{[4-(3-아미노프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-아지도프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-갈락토피라노실옥시)-4-{[4-(3-아지도프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00297
실시예 139
4-{[4-(3-아미노프로폭시)-2-(테트라히드로-4H-피란-4-일옥시)페닐]메틸}-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-아지도프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 4-{[4-(3-아지도프로폭시)-2-(테트라히드로-4H-피란-4-일옥시)페닐]메틸}-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00298
실시예 140
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(2-{3-[2-히드록시-1,1-비스(히드록시메틸)에틸]우레이도}에톡시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(2-아미노에톡시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸(60mg)의 염화 메틸렌(3mL) 용액에 트리에틸아민(0.016mL) 및 클로로포름산4-니트로페닐(21mg)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 트리스(히드록시메틸)아미노메탄(35mg) 및 메탄올(3mL)을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응혼합물을 수중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 염화 메틸렌/메탄올=10/1∼6/1)로 정제하여 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(2-{3-[2-히드록시-1,1-비스(히드록시메틸)에틸]우레이도}에톡시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸(36mg)을 얻었다. 이것을 메탄올(2mL)에 용해하고, 나트륨 메톡시드(28%메탄올 용액, 0.018mL)를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 ODS 고상추출법(세정용매: 증류수, 용출용매: 메탄올)으로 정제함으로써 표기 화합물(22mg)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00299
실시예 141∼151
대응하는 원료물질을 사용하여 실시예 140과 동일한 방법으로 표 3∼4에 기재된 화합물을 얻었다. 또한, 실시예 151은 실시예 140의 조작종료후, 실시예 79와 동일한 접촉 환원조작을 행했다.
Figure 112005009680811-pct00300
Figure 112005009680811-pct00301
참고예 75
4-(2-벤질옥시에틸)-1-브로모벤젠
수소화 나트륨(60%, 1.09g)의 1,2-디메톡시에탄(25mL) 현탁액에 2-(4-브로모페닐)에탄올(5g)을 빙냉하에 가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응혼합물에 벤질브로마이드(3.25mL)를 가하고, 80℃에서 하룻밤 교반했다. 반응혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 디에틸에테르로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산∼n-헥산/아세트산 에틸=50/1∼20/1)로 정제하여 표기 화합물(6.8g)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00302
참고예 76
[4-(2-벤질옥시에틸)페닐]메탄올
4-(2-벤질옥시에틸)-1-브로모벤젠(6.8g)의 테트라히드로푸란(80mL) 용액에, -78℃ 아르곤 분위기하에 n-부틸 리튬(2.6mol/Ln-헥산 용액, 8.98mL)을 가하고 30분간 교반했다. 반응혼합물에 N,N-디메틸포름아미드(20mL)를 가하고, 0℃로 승온하고 2시간 교반했다. 반응혼합물을 포화 염화암모늄 수용액중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 4-(2-벤질옥시에틸)벤즈알데히드(5.6g)를 얻었다. 이것을 메탄올(80mL)에 용해하고, 수소화붕소 나트륨(1.77g)을 빙냉하에 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사(고체)를 n-헥산으로 처리하고 여과하여 취하고, 감압하에 건조하여 표기 화합물(5.41g)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00303
참고예 77
4-{[4-(2-벤질옥시에틸)페닐]메틸}-1,2-디히드로-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온
[4-(3-벤질옥시프로폭시)페닐]메탄올 대신에 [4-(2-벤질옥시에틸)페닐]메탄올을 사용하여 참고예 11과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00304
참고예 78
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(2-벤질옥시에틸)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸
4-{[4-(3-벤질옥시프로폭시)페닐]메틸}-1,2-디히드로-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온 대신에 4-{[4-(2-벤질옥시에틸)페닐]메틸}-1,2-디히드로-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온을 사용하여 참고예 17과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00305
참고예 79
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-갈락토피라노실옥시)-4-{[4-(2-벤질옥시에틸)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸
4-{[4-(3-벤질옥시프로폭시)페닐]메틸}-1,2-디히드로-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온 대신에 4-{[4-(2-벤질옥시에틸)페닐]메틸}-1,2-디히드로-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온을 사용하고, 아세토브로모-α-D-글루코스 대신에 아세토브로모-α-D-갈락토스를 사용하여 참고예 17과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00306
참고예 80
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(2-히드록시에틸)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-벤질옥시프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(2-벤질옥시에틸)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하여 참고예 23과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00307
Figure 112005009680811-pct00308
참고예 81
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-갈락토피라노실옥시)-4-{[4-(2-히드록시에틸)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-벤질옥시프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-갈락토피라노실옥시)-4-{[4-(2-벤질옥시에틸)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하여 참고예 23과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00309
실시예 152
4-{[4-(2-{3-[(S)-1-카르바모일-2-(메틸)프로필]우레이도}에틸)페닐]메틸}-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(2-히드록시에틸)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸(2.13g) 및 트리에틸아민(0.65mL)의 염화 메틸렌(20mL) 용액에 빙냉하에 메탄술포닐 클로라이드(0.36mL)를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 수중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하여 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-4-{[4-(2-메탄술포닐옥시에틸)페닐]메틸}-1H-피라졸(2.4g)을 얻었다. 이것을 N,N-디메틸포름알데히드(20mL)에 용해하고, 아지화나트륨(0.71g)을 가하고, 80℃에서 3시간 교반했다. 반응혼합물을 수중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=1/1∼1/2)로 정제하여 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(2-아지도에틸)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸(1.55g)을 얻었다. 얻어진 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(2-아지도에틸)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸(1g)을 테트라히드로푸란(5mL)에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소분말(0.15g)을 가하고, 수소분위기하에 실온에서 6시간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(2-아미노에틸)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸(0.96g)을 얻었다. 얻어진 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(2-아미노에틸)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸(0.48g)을 염화 메틸렌(5mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.13mL) 및 클로로포름산 4-니트로페닐(0.18g)을 빙냉하에 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물의 6분의 1 양을 나누고, 트리에틸아민(0.084mL) , L-발린아미드 염산염(45mg) 및 테트라히드로푸란(1mL)을 가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 반응혼합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 아세트산 에틸∼아세트산 에틸/메탄올=10/1)로 정제하여 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(2-{3-[(S)-1-카르바모일-2-(메틸)프로필]우레이도}에틸)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸(48mg)을 얻었다. 이것을 메탄올(2mL)에 용해하고, 나트륨 메톡시드(28%메탄올 용액, 0.013mL)를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 아세트산(0.2mL)을 가하고, 감압하에 농축하고, 잔사를 ODS 고상추출법(세정용매: 증류수, 용출용매: 메탄올)으로 정제함으로써 표기 화합물(29mg)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00310
실시예 153∼172
대응하는 원료물질을 사용하여 실시예 152와 동일한 방법으로 표 5∼8에 기재된 화합물을 얻었다. 또한 실시예 171 및 172는 실시예 152의 조작종료후에 실시예 79와 동일한 접촉 환원조작을 행했다.
Figure 112005009680811-pct00311
Figure 112005009680811-pct00312
Figure 112005009680811-pct00313
Figure 112005009680811-pct00314
참고예 82
4-브로모-2-메틸벤질알콜
4-브로모-2-메틸벤조산(10g)의 테트라히드로푸란(60mL) 용액에 빙냉하에 보란·디메틸 설파이드 착체(7.07g)를 가했다. 반응혼합물을 실온에서 5분간 교반한 후, 75℃에서 2일간 교반했다. 반응혼합물을 실온으로 냉각후, 포화 탄산칼륨 수용액을 가하고, 유기층을 분리했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 표기 화합물(9.0g)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00315
참고예 83
4-{[4-(2-아미노에틸)-2-메틸페닐]메틸}-1,2-디히드로-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온
4-브로모-2-메틸벤질알콜(9.0g)의 염화 메틸렌(50mL) 용액에 염화티오닐(3.8mL)을 빙냉하에 가하고, 반응혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응혼합물을 감압하에 농축함으로써, 4-브로모-2-메틸벤질 클로라이드(9.8g)를 얻었다. 수소화 나트륨(55%, 0.84g)을 테트라히드로푸란(80mL)에 현탁하고, 4-메틸-3-옥소발레르산메틸(2.94g)을 빙냉하에 가하고, 1시간 실온에서 교반했다. 반응혼합물에 4-브로모-2-메틸벤질클로라이드(4.08g)를 가하고, 60℃에서 36시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 디에틸에테르로 추출했다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 아세토니트릴(24mL)에 용해하고, N-비닐프탈이미드(3.29g), 아세트산 팔라듐(II)(0.42g), 트리스(o-메틸페닐)포스핀(2.27g) 및 N,N-디이소프로필 에틸아민(13mL)을 가하고, 100℃에서 16시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산∼n-헥산/아세트산 에틸=3/1∼3/2)로 정제함으로써 N-{(E)-2-[4-(2-메톡시카르보닐-4-메틸-3-옥소펜틸)-3-메틸페닐]비닐}프탈이미드(6.45g)을 얻었다. 이것에 메탄올(50mL) 및 10%팔라듐 탄소분말(3g)을 가하고, 수소분위기하에 실온에서 2시간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축했다. 잔사의 일부(1g)를 에탄올(15mL)에 용해하고, 히드라진1수화물(1.38mL)을 가하고, 80℃에서 13시간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축했다. 잔사를 ODS 고상추출법(세정용매: 증류수, 용출용매: 메탄올) 및 벤젠술폰산 수지(세정용매: 메탄올, 용출용매: 2mol/L 암모니아-메탄올 용액)로 정제함으로써, 표기 화합물(0.3g)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00316
참고예 84
4-({4-[2-(벤질옥시카르보닐아미노)에틸]-2-메틸페닐}메틸)-1,2-디히드로-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온
4-{[4-(2-아미노에틸)-2-메틸페닐]메틸}-1,2-디히드로-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온(0.3g)의 테트라히드로푸란(5mL) 용액에, N-(벤질옥시카르보닐옥시)숙신이미드(0.33g)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응혼합물을 수중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액(2회 ), 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압하에 증류 제거함으로써, 표기 화합물(0.34g)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00317
실시예 173
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-({4-[2-(벤질옥시카르보닐아미노)에틸]-2-메틸페닐}메틸)-5-이소프로필-1H-피라졸
4-{[4-(3-벤질옥시프로폭시)페닐]메틸}-1,2-디히드로-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온 대신에 4-({4-[2-(벤질옥시카르보닐아미노)에틸]-2-메틸페닐}메틸)-1,2-디히드로-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온을 사용하여 참고예 17과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00318
실시예 174
4-{[4-(2-아미노에틸)-2-메틸페닐]메틸}-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-({4-[2-(벤질옥시카르보닐아미노)에틸]-2-메틸페닐}메틸)-5-이소프로필-1H-피라졸(20mg)을 메탄올(1mL)에 용해하고, 나트륨 메톡시드(28%메탄올 용액, 0.005mL)를 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 ODS 고상추출법(세정용매: 증류수, 용출용매: 메탄올)으로 정제함으로써, 4-({4-[2-(벤질옥시카르보닐아미노)에틸]-2-메틸페닐}메틸)-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸을 얻었다. 이것을 메탄올(1mL)에 용해하고, 10%팔라듐 탄소분말(5mg)을 가하고, 수소분위기하에 실온에서 6시간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여 표기 화합물(11mg)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00319
실시예 175
4-{[4-(2-{3-[(1S,2R)-1-카르바모일-2-히드록시프로필]우레이도}에틸)-2-메틸페닐]메틸}-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-({4-[2-(벤질옥시카르보닐아미노)에틸]-2-메틸페닐}메틸)-5-이소프로필-1H-피라졸(0.3g)을 테트라히드로푸란(2mL)에 용해하고, 10%팔라듐 탄소분말(20mg)을 가하고, 수소분위기하에 실온에서 6시간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(2-아미노에틸)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸(0.24g)을 얻었다. 얻어진 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(2-아미노에틸)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸(0.13g)을 염화 메틸렌(2.6mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.042mL) 및 클로로포름산 4-니트로페닐(52mg)을 빙냉하에 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물의 4분의 1양을 나누고, 트리에틸아민(0.028mL) 및 L-슬레오닌아미드 염산염(23mg)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응혼합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 아세트산 에틸∼아세트산 에틸/메탄올=10/1)로 정제하여 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(2-{3-[(1S,2R)-1-카르바모일-2-히드록시프로필]우레이도}에틸)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸(30mg)을 얻었다. 이것을 메탄올(2mL)에 용해하고, 나트륨 메톡시드(28%메탄올 용액, 0.006mL)를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 아세트산(0.005mL)을 가하고, 감압하에 농축하고, 잔사를 ODS 고상추출법(세정용매: 증류수, 용출용매: 메탄올)로 정제함으로써 표기 화합물(21mg)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00320
실시예 176∼181
대응하는 원료물질을 사용하여 실시예 175와 동일한 방법으로 표 9∼10에 기재된 화합물을 얻었다. 또한, 실시예 180 및 181은 실시예 175의 조작종료후, 실시예 79와 동일한 접촉환원 조작을 행했다.
Figure 112005009680811-pct00321
Figure 112005009680811-pct00322
실시예 182
3-(β-D-갈락토피라노실옥시)-5-이소프로필-4-[(4-{3-[3-(디메틸아미노)프로필아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-히드록시프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-갈락토피라노실옥시)-4-{[4-(3-히드록시프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하고, 2-메틸-2-(2-니트로벤젠술포닐 아미노)프로피온아미드 대신에 N,N-디메틸-N'-(2-니트로벤젠술포닐)-1,3-디아미노프로판을 사용하여 실시예 51과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00323
참고예 85
3-아미노-3-메틸부티르산 아미드
3,3-디메틸아크릴산(5g)의 테트라히드로푸란(15mL) 용액에, 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸(10.5g)을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응혼합물에 28%암모니아 수용액(30mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 염화 메틸렌/메탄올=10/1)로 정제하여 3,3-디메틸아크릴아미드(2.05g)을 얻었다. 이것을 2-프로판올(20mL)에 용해하고, -15℃에서 암모니아 가스를 포화가 될 때까지 불어들어온 후, 80℃에서 40시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 벤젠술폰산수지(세정용매: 메탄올, 용출용매: 2mol/L 암모니아-메탄올 용액)으로 정제함으로써, 표기 화합물(0.13g)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00324
실시예 183
4-[(4-{3-[2-카르바모일-1,1-디(메틸)에틸아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-3-(β-D-갈락토피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(3-히드록시프로폭시)페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-갈락토피라노실옥시)-4-{[4-(3-히드록시프로폭시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸을 사용하고, 2-[2-아미노-2-(메틸)프로피오닐아미노]에탄올 대신에 3-아미노-3-메틸부티르산 아미드를 사용하여 실시예 72와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
MS (ESI, m/z) : 565[M+H]+
Figure 112005009680811-pct00325
참고예 86
4-[(4-벤질옥시-2-메틸페닐)메틸]-5-트리플루오로메틸-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온
[4-(3-벤질옥시프로폭시)페닐]메탄올 대신에 (4-벤질옥시-2-메틸페닐)메탄올을 사용하고, 4-메틸-3-옥소발레르산에틸 대신에 트리플루오로아세토아세트산에틸을 사용하여 참고예 11과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00326
참고예 87
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-갈락토피라노실옥시)-4-[(4-벤질옥시-2-메틸페닐)메틸]-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸
4-[(4-벤질옥시-2-메틸페닐)메틸]-5-트리플루오로메틸-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온(0.5g), 아세토브로모-α-D-갈락토스(0.62g) 및 탄산칼륨(0.29g)의 아세토니트릴(5mL) 현탁액을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응혼합물을 수중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=2/1∼1/1)로 정제하여 표기 화합물(0.66g)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00327
참고예 88
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-갈락토피라노실옥시)-5-트리플루오로메틸-4-[(4-히드록시-2-메틸페닐)메틸]-1H-피라졸
4-[(4-벤질옥시-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-갈락토피라노실옥시)-4-[(4-벤질옥시-2-메틸페닐)메틸]-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸을 사용하여 참고예 58과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00328
Figure 112005009680811-pct00329
실시예 184
4-[(4-{3-[2-(카르바모일)에틸아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-5-트리플루오로메틸-3-(β-D-갈락토피라노실옥시)-1H-피라졸
4-[(4-히드록시-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸 대신에 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-갈락토피라노실옥시)-5-트리플루오로메틸-4-[(4-히드록시-2-메틸페닐)메틸]-1H-피라졸을 사용하여 실시예 96과 동일한 방법으로 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-갈락토피라노실옥시)-4-[(4-{3-[N-벤질옥시카르보닐-N-(2-카르바모일에틸)아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸을 얻고, 이어서 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-갈락토피라노실옥시)-4-[(4-{3-[N-벤질-N-(2-카르바모일에틸)아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-1H-피라졸 대신에 이것을 사용하여 실시예 94와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
MS (ESI, m/z) : 563 [M+H]+
Figure 112005009680811-pct00330
실시예 185
4-[(4-{2-[2-{[4-(벤질옥시카르보닐)피페라진-1-일]카르보닐}-2-(메틸)프로피오닐아미노]에톡시}-2-메틸페닐)메틸]-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(2-아미노에톡시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸(0.5g)의 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액에 1-벤질옥시카르보닐-4-[2-카르복시-2-(메틸)프로피오닐]피페라진(0.28g), 1-히드록시벤조트리아졸(0.22g), 트리에틸아민(0.18mL) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(0.46g)을 가하고, 실온에서 2일간 교반했다. 반응혼합물을 수중에 붓고, 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 염화 메틸렌/메탄올=30/1)로 정제하여 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-{2-[2-{[4-(벤질옥시카르보닐)피페라진-1-일]카르보닐}-2-(메틸)프로피오닐아미노]에톡시}-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-1H-피라졸(0.3g)을 얻었다. 이것을 메탄올(4mL)에 용해하고, 나트륨 메톡시드(28%메탄올 용액, 0.06mL)를 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응혼합물에 아세트산(0.035mL)을 가하고, 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 염화 메틸렌/메탄올=10/1∼5/1)로 정제하여 표기 화합물(0.23g)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00331
Figure 112005009680811-pct00332
참고예 89
4-[(4-{2-[2-{[4-(벤질옥시카르보닐)피페라진-1-일]카르보닐}-2-(메틸)프로피오닐아미노]에톡시}-2-메틸페닐)메틸]-1,2-디히드로-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온
4-[(4-{2-[2-{[4-(벤질옥시카르보닐)피페라진-1-일]카르보닐}-2-(메틸)프로피오닐아미노]에톡시}-2-메틸페닐)메틸]-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸(0.23g), p-토실산1수화물(0.41g) 및 2-프로판올(10mL)의 혼합물을 50℃에서 2일간 교반했다. 반응혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 염화 메틸렌/메탄올=10/1)로 정제하여 표기 화합물(0.18g)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00333
실시예 186
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-갈락토피라노실옥시)-4-[(4-{2-[2-{[4-(벤질옥시카르보닐)피페라진-1-일]카르보닐}-2-(메틸)프로피오닐아미노]에톡시}-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-1H-피라졸
4-{[4-(3-벤질옥시프로폭시)페닐]메틸}-1,2-디히드로-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온 대신에 4-[(4-{2-[2-{[4-(벤질옥시카르보닐)피페라진-1-일]카르보닐}-2-(메틸)프로피오닐아미노]에톡시}-2-메틸페닐)메틸]-1,2-디히드로-5-이소프로필-3H-피라졸-3-온을 사용하고, 아세토브로모-α-D-글루코스 대신에 아세토브로모-α-D-갈락토스를 사용하여 참고예 17과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00334
실시예 187
3-(β-D-갈락토피라노실옥시)-5-이소프로필-4-{[4-(2-{2-메틸-2-[(피페라진-1-일)카르보닐]프로피오닐아미노}에톡시)-2-메틸페닐]메틸}-1H-피라졸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-갈락토피라노실옥시)-4-[(4-{2-[2-{[4-(벤질옥시카르보닐)피페라진-1-일]카르보닐}-2-(메틸)프로피오닐아미노]에톡시}-2-메틸페닐)메틸]-5-이소프로필-1H-피라졸(0.14g)의 메탄올(3mL) 용액에 나트륨 메톡시드(28%메탄올 용액, 0.015mL)를 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응혼합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 염화 메틸렌/메탄올=5/1)로 정제하여 4-[(4-{2-[2-{[4-(벤질옥시카르보닐)피페라진-1-일]카르보닐}-2-(메틸)프로피오닐아미노]에톡시}-2-메틸페닐)메틸]-3-(β-D-갈락토피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸(70mg)을 얻었다. 이것을 메탄올(4mL)에 용해하고, 10%팔라듐 탄소분말(10mg)을 가하고, 수소분위기하에 실온에서 1시간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여 표기 화합물(54mg)을 얻었다.
Figure 112005009680811-pct00335
시험예 1
인간 SGLT1 활성저해작용 확인시험
1) 인간 SGLT1의 클로닝 및 발현 벡터에의 재조합
인간 소장 유래의 총RNA(Ori gene)를, 올리고 dT를 프라이머로하여 역전사하고, PCR증폭용 cDNA 라이브러리를 작성했다. 이 cDNA 라이브러리를 주형으로 하여, Hediger 등에 의해 보고된 인간 SGLT1(ACCESSION: M24847)의 1번부터 2005번까지의 염기배열을 PCR법에 의해 증폭하고, pcDNA 3.1(-)(Invitrogen)의 멀티 클로닝 부위에 삽입했다. 삽입한 DNA의 염기배열은, 보고되고 있던 염기배열과 완전하게 일치하고 있었다.
2) 인간 SGLT1 안정발현주의 수립
인간 SGLT1 발현 벡터를 ScaI으로 소화하고 직쇄상 DNA로 한 후, CHO-K1 세포에 리포펙션법(Effectene Transfection Reagent: QIAGEN)으로 세포내이입했다. 1mg/mL G418(LIFE TECNOLOGIES)로 네오마이신 내성 세포주를 얻고, 후술하는 방법으로 메틸-α-D-글루코피라노시드의 세포내이입 활성을 측정했다. 가장 강한 세포내이입 활성을 나타낸 주를 선택하여 CS1-5-11D로 하고, 이후, 200μg/mL의 G418 존재하에서 배양했다.
3) 메틸-α-D-글루코피라노시드(α-MG) 세포내이입 저해활성의 측정
96웰 플레이트에 CS1-5-11D를 3×104개/웰에서 파종하고, 2일간 배양한 후에 세포내이입 실험에 제공했다. 세포내이입용 완충액(140mM 염화나트륨, 2mM 염화칼륨, 1mM 염화칼슘, 1mM 염화마그네슘, 10mM2-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]에탄 술폰산, 5mM 트리스(히드록시메틸)아미노메탄을 포함하는 완충액 pH7.4)에는, 비방사 표식체(Sigma)와 14C 표식체(Amersham Pharmacia Biotech)의 α-MG 혼합물을 최종 농도가 1mM이 되도록 혼화하여 첨가했다. 시험화합물은 디메틸술폭시드에 용해한 후, 증류수로 적당하게 희석하고 1mMα-MG를 포함하는 혼잡용 완충액에 첨가하고, 측정용 완충액으로 했다. 대조군용에는 시험화합물을 포함하지 않는 측정용 완충액을, 기초 세포내이입 측정용에는 염화나트륨으로 바꾸어서 140mM의 염화콜린을 포함하는 기초 세포내이입 측정용 완충액을 조제했다. 배양한 CS1-5-11D의 배지를 제거하고, 전처치용 완충액(α-MG를 포함하지 않는 기초 세포내이입용 완충액)을 1웰당 180μL 가하고, 37℃에서 10분간 정치했다. 동일조작을 다시 한번 반복한 후, 전처치용 완충액을 제거하고, 측정용 완충액 및 기초 세포내이입용 완충액을 1웰당 75μL씩 가하고 37℃에서 정치했다. 1시간후에 측정용 완충액을 제거하고, 1 웰당 180μL의 세정용 완충액(10mM 비표식체 α-MG를 포함하는 기초 세포내이입용 완충액)으로 2회 세정했다. 1웰당 75μL의 0.2mol/L 수산화나트륨으로 세포를 용해하고, 그 액을 피코 플레이트(Packard)에 옮겼다. 150μL의 마이크로신티40(Packard)를 가하여 혼화하고, 마이크로신틸레이션 톱카운트(Packard)로 방사활성을 계측했다. 대조군의 세포내이입으로부터 기초 세포내이입량을 뺀 값을 100%로 하여, 시험화합물의 각 농도에서의 메틸-α-D-글루코피라노시드의 세포내이입량을 산출했다. 시험화합물이 메틸-α-D-글루코피라노시드의 세포내이입을 50%저해하는 농도(IC50값)을, 로짓플로트에 의해 산출했다. 그 결과는 표 11과 같다.
Figure 112005009680811-pct00336
시험예 2
래트에 있어서의 혈당값상승 억제작용 확인시험
1) 당뇨병 모델 래트의 제작
웅성 8주령의 Wistar계 래트(일본 찰스 리버)에 니코틴아미드(230mg/kg)를 복강내 투여하고, 15분후에 에테르 마취하에서 스트렙토조토신(85mg/kg)을 꼬리정맥 주사했다. 투여 1주후에 래트를 철야 절식하고, 글루코스 부하(2g/kg)시험을 행했다. 1시간후의 혈장중 글루코스 농도가 300mg/dL 이상을 나타낸 동물을 선택하고, 액체사료 부하시험에 사용했다.
2) 액체사료 부하시험
당뇨병 모델 래트를 철야절식후, 약품 투여군으로는 증류수 또는 0.5%카복시메틸 셀룰로스 수용액에 용해한 약품(1mg/kg)을, 대조군에는 증류수 또는 0.5%카르복시메틸셀룰로스 수용액만을 경구투여 했다. 약품투여 직후에, 17.25kca1/kg의 액체사료(오리엔탈코보고교: N0.038 대조구 덱스트린·말토스 배합)를 경구투여 했다. 채혈은, 약품투여 직전 및 약품투여후 경시적으로 꼬리동맥으로부터 행하고, 즉시 헤파린 처리했다. 혈액은 원심분리후, 혈장을 분취하고 글루코스 농도를 글루코스옥시다제법으로 정량했다. 약품투여 직전(0시간) 및 약품투여후 0.5시간, 1시간에 있어서의 혈장중 글루코스 농도는, 표 12와 같다. 또한, 표중의 수치는, 평균값±표준오차로 나타낸다.
Figure 112005009680811-pct00337
시험예 3
웅성 6주령 ICR계 마우스(일본 쿠레아, 32∼37g, 5예)에 4시간 절식후, 시험화합물의 증류수 용액을 1g/kg의 용량으로 경구투여 하고, 24시간 관찰했다. 그 결과는 이하의 표 13과 같다.
시험화합물 사망예
실시예 52 0/5
본 발명의 상기 일반식 (I)로 나타내어지는 피라졸 유도체, 그 약리학적으로 허용되는 염 및 그것들의 프로드러그는, 인간SGLT1 활성저해작용을 발현하고, 소장에서의 글루코스 등의 당질흡수를 저해하여 혈당값의 상승을 억제할 수 있고, 특히, 이 작용 기작에 근거하여 글루코스나 갈락토스의 흡수를 지연시킴으로써 혈당값의 상승을 현저하게 억제하고, 및/또는 혈중 갈락토스값을 저하시킬 수 있고, 예를 들면 식후 고혈당을 시정할 수 있다. 그 때문에, 본 발명에 의해, 우수한 당뇨병, 내당능 이상, 공복시 혈당이상, 당뇨병성 합병증, 비만증 등의 고혈당증에 기인하는 질환이나 갈락토스 혈증 등의 혈중 갈락토스값의 상승에 기인하는 질환의 예방 또는 치료제를 제공할 수 있다. 또, 본 발명의 상기 일반식 (II)로 나타내어지는 피라졸 유도체 및 그 염은, 상기 일반식 (I)로 나타내어지는 피라졸 유도체를 제조할 때의 중간체로서 중요하고, 당해 화합물을 경유함으로써 본 발명의 상기 일반식 (I)로 나타내어지는 화합물을 용이하게 제조 할 수 있다.

Claims (40)

  1. 일반식
    Figure 112005009680811-pct00338
    [식중,
    R1은 수소원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, 히드록시(C2-6 알킬)기, C3-7 시클로 알킬기, C3-7 시클로 알킬(C1-6 알킬)기, 치환기로서 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 아릴기, 또는 환치환기로서 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 아릴(C1-6 알킬)기 이고;
    Q 및 T는 어느 한쪽이 식
    Figure 112005009680811-pct00339
    또는 식
    Figure 112005009680811-pct00340
    으로 나타내어지는 기이고, 다른 쪽이 C1-6 알킬기, 할로(C1-6 알킬)기, C1-6 알콕시(C1-6 알킬)기 또는 C3-7 시클로 알킬기이고;
    R2는 수소원자, 할로겐 원자, 수산기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬티오기, 할로(C1-6 알킬)기, 할로(C1-6 알콕시)기, C1-6 알콕시(C1-6 알콕시)기, C3-7 시클로 알킬(C2-6 알콕시)기, 또는 일반식 -A-RA(식중의 A는 단결합, 산소원자, 메틸렌기, 에틸렌기, -OCH2- 또는 -CH2O-이고; RA는 C3-7 시클로 알킬기, C2-6 헤테로 시클로 알킬기, 치환기로서 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C2-6 알케닐옥시기, 할로(C1-6 알킬)기, 히드록시(C1-6 알킬)기, 카르복시기, C2-7 알콕시 카르보닐기, 시아노기 및 니트로기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 아릴기, 또는 치환기로서 할로겐 원자 및 C1-6 알킬기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 헤테로 아릴기임)으로 나타내어지는 기이고;
    X는 단결합, 산소원자 또는 유황원자이고;
    Y는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬렌기, 또는 C2-6 알케닐렌기 이고;
    Z는 -RB , -CORc, -SO2Rc, -CON(RD)RE, -SO2NHRF 또는 -C(=NRG)N(RH)RI 이고;
    RC는 치환기로서 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알킬술포닐 아미노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기로서 할로겐 원자, 아미노기 및 C1-6 알킬기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 헤테로 아릴기 또는 하기의 치환기군 (i)로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼5개 갖고 있어도 좋은 C1-6 알킬기이고;
    R4, RB, RD, RE 및 RF는 동일하여도 상이하여도 좋고, 각각, 수소 원자, 치환기로서 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알킬술포닐 아미노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기로서 할로겐 원자, 아미노기 및 C1-6 알킬기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 헤테로 아릴기 또는 하기의 치환기군 (i)로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼5개 갖고 있어도 좋은 C1-6 알킬기이거나, R4 및 RB는 양자가 결합하여 인접하는 질소원자와 함께, 치환기로서 수산기, 카르바모일기, C1-6 알킬기, 옥 소기, 카르바모일(C1-6 알킬)기, 히드록시(C1-6 알킬)기 및 C1-6 알킬술포닐 아미노(C1-6 알킬)기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 C2-6 환상 아미노기를 형성하거나, 또는 RD 및 RE는 양자가 결합하여 인접하는 질소원자와 함께, 치환기로서 수산기, 카르바모일기, C1-6 알킬기, 옥소기, 카르바모일(C1-6 알킬)기, 히드록시(C1-6 알킬)기 및 C1-6 알킬술포닐 아미노(C1-6 알킬)기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 C2-6 환상 아미노기를 형성하고;
    RG, RH 및 RI는 동일하여도 상이하여도 좋고, 각각, 수소원자, 시아노기, 카르바모일기, C2-7 아실기, C2-7 알콕시 카르보닐기, 아릴(C2-7 알콕시 카르보닐)기, 니트로기, C1-6 알킬술포닐기, 술파미드기, 카르바미미도일기 또는 하기의 치환기군 (i)로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼5개 갖고 있어도 좋은 C1-6 알킬기이거나, RG 및 RH가 결합하여 에틸렌기를 형성하거나, 또는 RH 및 RI는 양자가 결합하여 인접하는 질소원자와 함께, 치환기로서 수산기, 카르바모일기, C1-6 알킬기, 옥소기, 카르바모일(C1-6 알킬)기, 히드록시(C1-6 알킬)기 및 C1-6 알킬술포닐 아미노(C1-6 알킬)기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 C2-6 환상 아미노기를 형성하고;
    R3, R5 및 R6는 동일하여도 상이하여도 좋고, 각각, 수소원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기 또는 C1-6 알콕시기이고;
    치환기군 (i)는 수산기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬 티오기, 아미노기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기, 모노 또는 디[히드록시(C1-6 알킬)]아미노기, 우레이도기, 술파미드기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)우레이도기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)술파미드기, C2-7 아실 아미노기, C1-6 알킬술포닐 아미노기, C1-6 알킬술포닐기, 카르복시기, C2-7 알콕시 카르보닐기, -CON(RJ)RK[식중의 RJ 및 RK는 동일하여도 상이하여도 좋고, 각각, 수소원자, 또는 치환기로서 수산기, 아미노기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기, 모노 또는 디[히드록시(C1-6 알킬)]아미노기, 우레이도기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)우레이도기, C2-7 아실 아미노기, C1-6 알킬술포닐 아미노기 및 카르바모일기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 C1-6 알킬기이거나, 또는 RJ 및 RK는 양자가 결합하여 인접하는 질소원자와 함께, 치환기로서 수산기, 카르바모일기, C1-6 알킬기, 옥소기, 카르바모일(C1-6 알킬)기, 히드록시(C1-6 알킬)기 및 C1-6 알킬술포닐 아미노(C1-6 알킬)기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 C2-6 환상 아미노기를 형성함] , 환치환기로서 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알 킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 아릴(C1-6 알콕시)기, 환치환기로서 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 아릴(C1-6 알킬 티오)기, C3-7 시클로알킬기, C2-6 헤테로 시클로알킬기, 치환기로서 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알킬술포닐 아미노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기로서 할로겐 원자, 아미노기 및 C1-6 알킬기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 헤테로 아릴기, 치환기로서 수산기, 카르바모일기, C1-6 알킬기, 옥소기, 카르바모일(C1-6 알킬)기, 히드록시(C1-6 알킬)기 및 C1-6 알킬술포닐 아미노(C1-6 알킬)기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 C2-6 환상 아미노기, 및 치환기로서 C1-6 알킬기를 갖고 있어도 좋은 C1-4 방향족 환상 아미노기 임]
    으로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  2. 제 1 항에 있어서, R4가 수소원자, 치환기로서 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알킬술포닐 아미노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동종 또 는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기로서 할로겐 원자, 아미노기 및 C1-6 알킬기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 헤테로 아릴기 또는 하기의 치환기군 (i)로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼5개 갖고 있어도 좋은 C1-6 알킬기이고; RB가 치환기로서 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알킬술포닐 아미노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기로서 할로겐 원자, 아미노기 및 C1-6 알킬기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 헤테로 아릴기 또는 하기의 치환기군 (i)로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼5개 갖고 있어도 좋은 C1-6 알킬기이고; RC가 치환기로서 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알킬술포닐 아미노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖는 아릴기, 치환기로서 할로겐 원자, 아미노기 및 C1-6 알킬기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 헤테로 아릴기 또는 하기의 치환기군 (i)로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼5개 갖는 C1-6 알킬기이고;
    치환기군 (i)는 수산기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬 티오기, 아미노기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기, 모노 또는 디[히드록시(C1-6 알킬)]아미노기, 우레이도기, 술파미드기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)우레이도기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)술파미드 기, C2-7 아실 아미노기, C1-6 알킬술포닐 아미노기, C1-6 알킬술포닐기, 카르복시기, C2-7 알콕시 카르보닐기, -CON(RJ)RK[식중의 RJ 및 RK는 동일하여도 상이하여도 좋고, 각각, 수소원자, 또는 치환기로서 수산기, 아미노기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기, 모노 또는 디[히드록시(C1-6 알킬)]아미노기, 우레이도기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)우레이도기, C2-7 아실 아미노기, C1-6 알킬술포닐 아미노기 및 카르바모일기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 C1-6 알킬기이거나, 또는 RJ 및 RK는 양자가 결합하여 인접하는 질소원자와 함께, 치환기로서 수산기, 카르바모일기, C1-6 알킬기, 옥소기, 카르바모일(C1-6 알킬)기, 히드록시(C1-6 알킬)기 및 C1-6 알킬술포닐 아미노(C1-6 알킬)기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 C2-6 환상 아미노기를 형성함], 환치환기로서 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 아릴(C1-6 알콕시)기, 환치환기로서 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 아릴(C1-6 알킬 티오)기, C3-7 시클로알킬기, C2-6 헤테로 시클로알킬기, 치환기로서 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알킬술포닐 아미노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕 시기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기로서 할로겐 원자, 아미노기 및 C1-6 알킬기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 헤테로 아릴기, 치환기로서 수산기, 카르바모일기, C1-6 알킬기, 옥소기, 카르바모일(C1-6 알킬)기, 히드록시(C1-6 알킬)기 및 C1-6 알킬술포닐 아미노(C1-6 알킬)기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 C2-6 환상 아미노기, 및 치환기로서 C1-6 알킬기를 갖고 있어도 좋은 C1-4 방향족 환상 아미노기인 것을 특징으로 하는 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  3. 제 2 항에 있어서, Z가 -RB이고; RB가 치환기로서 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알킬술포닐 아미노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖는 아릴기, 치환기로서 할로겐 원자, 아미노기 및 C1-6 알킬기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 헤테로 아릴기 또는 하기의 치환기군 (i)로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼5개 갖는 C1-6 알킬기이고;
    치환기군 (i)는 수산기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬 티오기, 아미노기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기, 모노 또는 디[히드록시(C1-6 알킬)]아미노기, 우레이도기, 술파미드기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)우레이도기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)술파미 드기, C2-7 아실 아미노기, C1-6 알킬술포닐 아미노기, C1-6 알킬술포닐기, 카르복시기, C2-7 알콕시 카르보닐기, -CON(RJ)RK[식중의 RJ 및 RK는 동일하여도 상이하여도 좋고, 각각, 수소원자, 또는 치환기로서 수산기, 아미노기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기, 모노 또는 디[히드록시(C1-6 알킬)]아미노기, 우레이도기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)우레이도기, C2-7 아실 아미노기, C1-6 알킬술포닐 아미노기 및 카르바모일기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 C1-6 알킬기이거나, 또는 RJ 및 RK는 양자가 결합하여 인접하는 질소원자와 함께, 치환기로서 수산기, 카르바모일기, C1-6 알킬기, 옥소기, 카르바모일(C1-6 알킬)기, 히드록시(C1-6 알킬)기 및 C1-6 알킬술포닐 아미노(C1-6 알킬)기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 C2-6 환상 아미노기를 형성함], 환치환기로서 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 아릴(C1-6 알콕시)기, 환치환기로서 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 아릴(C1-6 알킬 티오)기, C3-7 시클로알킬기, C2-6 헤테로 시클로알킬기, 치환기로서 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, C1-6 알킬술포닐 아미노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기로서 할로겐 원자, 아미노기 및 C1-6 알킬기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 헤테로 아릴기, 치환기로서 수산기, 카르바모일기, C1-6 알킬기, 옥소기, 카르바모일(C1-6 알킬)기, 히드록시(C1-6 알킬)기 및 C1-6 알킬술포닐 아미노(C1-6 알킬)기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 C2-6 환상 아미노기, 및 치환기로서 C1-6 알킬기를 갖고 있어도 좋은 C1-4 방향족 환상 아미노기인 것을 특징으로 하는 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  4. 제 3 항에 있어서, R4가 수소원자이고; RB가 하기의 치환기군 (iA)로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼5개 갖는 C1-6 알킬기이고;
    치환기군 (iA)는 수산기, 아미노기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기, 카르복시기, C2-7 알콕시 카르보닐기, 및 -CON(RJA)RKA[식중의 RJA 및 RKA는 동일하여도 상이하여도 좋고, 각각, 수소원자, 또는 치환기로서 수산기, 아미노기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기 및 카르바모일기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 C1-6 알킬기이거나, 또는 RJA 및 RKA는 양자가 결합하여 인접하 는 질소원자와 함께, 치환기로서 C1-6 알킬기 및 히드록시(C1-6 알킬)기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 C2-6 환상 아미노기를 형성함]인 것을 특징으로 하는 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  5. 제 4 항에 있어서, RB가 카르바모일기를 갖는 C1-6 알킬기인 것을 특징으로 하는 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  6. 제 2 항에 있어서, Z가 -CON(RD)RE인 것을 특징으로 하는 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  7. 제 6 항에 있어서, RD가 수소원자이고; RE가 하기의 치환기군 (iB)로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼5개 갖는 C1-6 알킬기이고;
    치환기군 (iB)는 수산기, 아미노기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기, 및 -CON(RJB)RKB[식중의 RJB 및 RKB는 동일하여도 상이하여도 좋고, 각각, 수소원자, 또는 치환기로서 수산기, 아미노기, 및 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 C1-6 알킬기임]인 것을 특징 으로 하는 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  8. 제 2 항에 있어서, Z가 -C(=NRG)N(RH)RI인 것을 특징으로 하는 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  9. 제 8 항에 있어서, RG가 수소원자 또는 C1-6 알킬술포닐기이고; RH가 수소원자이고; RI가 수소원자, 또는 하기의 치환기군 (iC)로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼5개 갖고 있어도 좋은 C1-6 알킬기이고;
    치환기군 (iC)는 수산기, 아미노기, 및 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기인 것을 특징으로 하는 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  10. 제 2 항에 있어서, Z가 -C0RC이고; RC가 하기의 치환기군 (iD)로부터 선택되는 기를 갖는 C1-6 알킬기이고;
    치환기군 (iD)는 아미노기, 및 -CON(RJC)RKC[식중의 RJC 및 RKC는 양자가 결합하여 인접하는 질소원자와 함께, 치환기로서 C1-6 알킬기 및 히드록시(C1-6 알킬)기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 C2-6 환상 아미노기를 형성함]인 것을 특징으 로 하는 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서, X가 단결합 또는 산소원자이고; Y가 에틸렌기 또는 트리메틸렌기인 것을 특징으로 하는 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소원자 또는 히드록시(C2-6 알킬)기이고; T가 식
    Figure 112010030755904-pct00341
    또는 식
    Figure 112010030755904-pct00342
    으로 나타내어지는 기이고; Q가 C1-6 알킬기 또는 할로(C1-6 알킬)기이고; R3, R5 및 R6가 수소원자인 것을 특징으로 하는 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  13. 제 1 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서, Q 또는 T의 어느 한쪽이 식
    Figure 112010030755904-pct00343
    으로 나타내어지는 기이고, 다른쪽이 C1-6 알킬기, 할로(C1-6 알킬)기, C1-6 알콕시(C1-6 알킬)기 또는 C3-7 시클로 알킬기인 것을 특징으로 하는 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  14. 제 12 항에 있어서, T가, 식
    Figure 112010030755904-pct00344
    으로 나타내어지는 기인 것을 특징으로 하는 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  15. 제 12 항에 있어서, Q가 이소프로필기인 것을 특징으로 하는 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  16. 제 1 항에 기재된 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 프로드러그에 있어서,
    T가, 4위의 수산기가 글루코피라노실기 또는 갈락토피라노실기로 치환되어 있거나, 또는 6위의 수산기가 글루코피라노실기, 갈락토피라노실기, C2-7 아실기, C1-6 알콕시(C2-7 아실)기, C2-7 알콕시 카르보닐(C2-7 아실)기, C2-7 알콕시 카르보닐기, 아릴(C2-7 알콕시 카르보닐)기 또는 C1-6 알콕시(C2-7 알콕시 카르보닐)기로 치환되어 있는 하기의 기인 것을 특징으로 하는 프로드러그:
    식
    Figure 112010030755904-pct00345
    또는 식
    Figure 112010030755904-pct00346
    으로 나타내어지는 기.
  17. 제 1 항에 있어서, 하기의 군 및 그것들의 약리학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물인 것을 특징으로 하는 피라졸 유도체:
    Figure 112010030755904-pct00347
    Figure 112010030755904-pct00348
    Figure 112010030755904-pct00349
    Figure 112010030755904-pct00350
    Figure 112010030755904-pct00351
  18. 제 1 항 내지 제 10 항 및 제 17 항중 어느 한 항에 기재된 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 제 16 항에 기재된 프로드러그를 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 식후 고혈당 억제제.
  19. 제 1 항 내지 제 10 항 및 제 17 항중 어느 한 항에 기재된 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 제 16 항에 기재된 프로드러그를 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는,
    당뇨병, 내당능 이상, 공복시 혈당 이상, 당뇨병성 합병증, 비만증, 고인슐린 혈증, 고지방질 혈증, 고콜레스테롤 혈증, 고트리글리세리드 혈증, 지방질대사 이상, 아테로마성 동맥경화증, 고혈압, 울혈성 심부전, 부종, 고요산 혈증 및 통풍으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고혈당증에 기인하는 질환의 예방 또는 치료제.
  20. 제 1 항 내지 제 10 항 및 제 17 항중 어느 한 항에 기재된 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 제 16 항에 기재된 프로드러그를 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 내당능 이상자 또는 공복시 혈당 이상자의 당뇨병으로의 이행 저지제.
  21. 제 1 항 내지 제 10 항 및 제 17 항중 어느 한 항에 기재된 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 제 16 항에 기재된 프로드러그를 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 갈락토스 혈증의 예방 또는 치료제.
  22. 일반식
    Figure 112010030755904-pct00352
    [식중,
    R11은 수소원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, 보호기를 갖고 있어도 좋은 히드록시(C2-6알킬)기, C3-7 시클로 알킬기, C3-7 시클로 알킬(C1-6 알킬)기, 치환기로서 할로겐 원자, 보호기를 갖고 있어도 좋은 수산기, 보호기를 갖고 있어도 좋은 아미노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 아릴기, 또는 환치환기로서 할로겐 원자, 보호기를 갖고 있어도 좋은 수산기, 보호기를 갖고 있어도 좋은 아미노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 아릴(C1-6 알킬)기이고;
    Q2 및 T2는 어느 한쪽이 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시기, 2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노실옥시기, 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-칼락토피라노실옥시기 또는 2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-갈락토피라노실옥시기이고, 다른쪽이 C1-6 알킬기, 할로(C1-6 알킬)기, C1-6 알콕시(C1-6 알킬)기 또는 C3-7 시클로 알킬기이고;
    R12는 수소원자, 할로겐 원자, 보호기를 갖고 있어도 좋은 수산기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬 티오기, 할로(C1-6 알킬)기, 할로(C1-6 알콕시)기, C1-6 알콕시(C1-6 알콕시)기, C3-7 시클로 알킬(C2-6 알콕시)기, 또는 일반식 -A-R1A(식중의 A는 단결합, 산소원자, 메틸렌기, 에틸렌기, -OCH2- 또는 -CH2O-이고; R1A는 C3-7 시클로 알킬기, C2-6 헤테로 시클로 알킬기, 치환기로서 할로겐 원자, 보호기를 갖고 있어도 좋은 수산기, 보호기를 갖고 있어도 좋은 아미노기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C2-6 알케닐옥시기, 할로(C1-6 알킬)기, 보호기를 갖고 있어도 좋은 히드록시(C1-6 알킬)기, 보호기를 갖고 있어도 좋은 카르복시기, C2-7 알콕시 카르보닐기, 시아노기 및 니트로기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 아릴기, 또는 치환기로서 할로겐 원자 및 C1-6 알킬기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 헤테로 아릴기임]이고;
    X는 단결합, 산소원자 또는 유황원자이고;
    Y1은 보호기를 갖고 있어도 좋은 수산기로 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬렌기, 또는 C2-6 알케닐렌기이고;
    Z1은 -R1B, -COR1C, -SO2R1C, -CON(R1D)R1E, -SO2NHR1F 또는 -C(=NR1G)N(R1H)R1I 이고;
    R1C는 치환기로서 할로겐 원자, 보호기를 갖고 있어도 좋은 수산기, 보호기를 갖고 있어도 좋은 아미노기, C1-6 알킬술포닐 아미노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기로서 할로겐 원자, 보호기를 갖고 있어도 좋은 아미노기 및 C1-6 알킬기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 헤테로 아릴기 또는 하기의 치환기군 (ii)로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼5개 갖고 있어도 좋은 C1-6 알킬기이고;
    R14, R1B, R1D, R1E 및 R1F는 동일하여도 상이하여도 좋고, 각각, 수소원자, 치환기로서 할로겐 원자, 보호기를 갖고 있어도 좋은 수산기, 보호기를 갖고 있어도 좋은 아미노기, C1-6 알킬술포닐 아미노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기로서 할로겐 원자, 보호기를 갖고 있어도 좋은 아미노기 및 C1-6 알킬기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 헤테로 아릴기 또는 하기의 치환기군 (ii)로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼5개 갖고 있어도 좋은 C1-6 알킬기이거나, R14 및 R1B는 양자가 결합하여 인접하는 질소원자와 함께, 치환기로서 보호기를 갖고 있어도 좋은 수산기, 카르바모일기, C1-6 알킬기, 옥소기, 카르바모일(C1-6 알킬)기, 보호기를 갖고 있어도 좋은 히드록시(C1-6 알킬)기 및 C1-6 알킬술포닐 아미노(C1-6 알킬)기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 C2-6 환상 아미노기를 형성하거나, 또는 R1D 및 R1E는 양자가 결합하여 인접하는 질소원자와 함께, 치환기로서 보호기를 갖고 있어도 좋은 수산기, 카르바모일기, C1-6 알킬기, 옥소기, 카르바모일(C1-6 알킬)기, 보호기를 갖고 있어도 좋은 히드록시(C1-6 알킬)기 및 C1-6 알킬술포닐 아미노(C1-6 알킬)기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 C2-6 환상 아미노기를 형성하고;
    R1G, R1H 및 R1I는 동일하여도 상이하여도 좋고, 각각, 수소원자, 시아노기, 카르바모일기, C2-7 아실기, C2-7 알콕시 카르보닐기, 아릴(C2-7 알콕시 카르보닐)기, 니트로기, C1-6 알킬술포닐기, 술파미드기, 카르바미미도일기 또는 하기의 치환기군 (ii)로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼5개 갖고 있어도 좋은 C1-6 알킬기이거나, R1G 및 R1H가 결합하여 에틸렌기를 형성하거나, 또는 R1H 및 R1I는 양자가 결합하여 인접하는 질소원자와 함께, 치환기로서 보호기를 갖고 있어도 좋은 수산기, 카르바모일기, C1-6 알킬기, 옥소기, 카르바모일(C1-6 알킬)기, 보호기를 갖고 있어도 좋은 히드록시(C1-6 알킬)기 및 C1-6 알킬술포닐 아미노(C1-6 알킬)기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 C2-6 환상 아미노기를 형성하고, R3, R5 및 R6는 동일하여도 상이하여도 좋고, 각각, 수소원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기 또는 C1-6 알콕시기이고;
    치환기군 (ii)는 보호기를 갖고 있어도 좋은 수산기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬 티오기, 보호기를 갖고 있어도 좋은 아미노기, 보호기를 갖고 있어도 좋은 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기, 보호기를 갖고 있어도 좋은 모노 또는 디[히드록시(C1-6 알킬)]아미노기, 우레이도기, 술파미드기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)우레이도기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)술파미드기, C2-7 아실 아미노기, C1-6 알킬술포닐 아미노기, C1-6 알킬 술포닐기, 보호기를 갖고 있어도 좋은 카르복시기, C2-7 알콕시 카르보닐기, -CON(R1J)R1K[식중의 R1J 및 R1K는 동일하여도 상이하여도 좋고, 각각, 수소원자, 또는 치환기로서 보호기를 갖고 있어도 좋은 수산기, 보호기를 갖고 있어도 좋은 아미노기, 보호기를 갖고 있어도 좋은 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기, 보호기를 갖고 있어도 좋은 모노 또는 디[히드록시(C1-6 알킬)]아미노기, 우레이도기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)우레이도기, C2-7 아실 아미노기, C1-6 알킬술포닐 아미노기 및 카르바모일기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 C1-6 알킬기이거나, 또는 R1J 및 R1K는 양자가 결합하여 인접하는 질소원자와 함께, 치환기로서 보호기를 갖고 있어도 좋은 수산기, 카르바모일기, C1-6 알킬기, 옥소기, 카르바모일(C1-6 알킬)기, 보호기를 갖고 있어도 좋은 히드록시(C1-6 알킬)기 및 C1-6 알킬 술포닐 아미노(C1-6 알킬)기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 C2-6 환상 아미노기를 형성함], 환치환기로서 할로겐 원자, 보호기를 갖고 있어도 좋은 수산기, 보호기를 갖고 있어도 좋은 아미노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 아릴(C1-6 알콕시)기, 환치환기로서 할로겐 원자, 보호기를 갖고 있어도 좋은 수산기, 보호기를 갖고 있어도 좋은 아미노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 아릴(C1-6 알킬 티오)기, C3-7 시클로알킬기, C2-6 헤테로시클로알킬기, 치환기로서 할로겐 원자, 보호기를 갖고 있어도 좋은 수산기, 보호기를 갖고 있어도 좋은 아미노기, C1-6 알킬술포닐 아미노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동종 또는 이종의 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기로서 할로겐 원자, 보호기를 갖고 있어도 좋은 아미노기 및 C1-6 알킬기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 헤테로 아릴기, 치환기로서 보호기를 갖고 있어도 좋은 수산기, 카르바모일기, C1-6 알킬기, 옥소기, 카르바모일(C1-6 알킬)기, 보호기를 갖고 있어도 좋은 히드록시(C1-6 알킬)기 및 C1-6 알킬술포닐 아미노(C1-6 알킬)기로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 C2-6 환상 아미노기, 및 치환기로서 C1-6 알킬기를 갖고 있어도 좋은 C1-4 방향족 환상 아미노기임;
    단, 수산기의 보호기는 벤질기, 메톡시메틸기, 아세틸기, 피발로일기, 벤조일기, tert-부틸디메틸실릴기, 트리이소프로필실릴기 및 알릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이고, 아미노기의 보호기는 벤질옥시 카르보닐기, tert-부톡시 카르보닐기, 벤질기 및 트리플루오로아세틸기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이고, 카르복시기의 보호기는 벤질기, tert-부틸디메틸실릴기 및 알릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이고, 히드록시알킬기의 보호기는 벤질기, 메톡시메틸기, 아세틸기, 피발로일기, 벤조일기, tert-부틸디메틸실릴기, 트리이소프로필실릴기 및 알릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이다.]
    으로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 피라졸 유도체 또는 그 염.
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