BRPI0713058A2 - composto de 1-tioglucitol de c-fenila - Google Patents

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BRPI0713058A2
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benzyl
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thio
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methylphenyl
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BRPI0713058-9A
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Kakinuma Hiroyuki
Oi Takahiro
Kobashi Yohei
Hashimoto Yuko
Takahashi Hitomi
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Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
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Abstract

COMPOSTO DE 1-TIOGLUCITOL DE C-FENILA. A presente invenção refere-se a compostos de 1 -tioglucitol de c- fenila da seguinte Fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou hidratos dos mesmos: em que X representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C~ 1-6~ alquila, Y representa um grupo C~ 1-6~ alquileno ou -O-(CH~ 2~)n- (em que n representa um número inteiro de 1 a 5), e Z representa ~CONHR^ A^ ou ~NHCONHR^ B^ (contanto que quando Z representar ~NHCONHR^ B^, n não seja 1), em que R^ A^ representa um grupo 016 alquila substituído com 1 a 3 substi- tuintes selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila e -CONH~ 2~, e R^ B^ representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C~ 1-6~ alquila substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila e -CONH~ 2~] são úteis como agentes profiláticos ou terapêuticos para diabetes, devido ao seu efeito supressor sobre a absorção de açúcar (por exemplo, glicose) através de inibição de atividade de SGLT1, ou alternativamente, devido ao seu efeito supressor sobre o açúcar (por exempIo, glicose) efeito de absorção e excretório sobre açúcares de urina através de inibição de atividades tanto de SGLT1 quanto SGLT2.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTO DE 1-TIOGLUCITOL DE C-FENILA".
Campo Técnico
A presente invenção refere-se aos compostos de 1 -tioglucitol de C-fenila que têm um efeito inibidor sobre a atividade de transportador 1 de glicose dependente de sódio (SGLT1) envolvido na absorção de glicose e outros açúcares no epitélio intestinal delgado, ou alternativamente, que não apenas tem um tal efeito inibidor sobre a atividade de SGLT1, porém, tam- bém um efeito inibidor sobre a atividade de transportador 2 de glicose de- pendente de sódio (SGLT2) envolvido na reabsorção de glicose no rim.
TÉCNICA ANTECEDENTE
Quando as pessoas sofrem de diabetes, seus níveis de glicose sangüínea em jejum atingem 126 mg/dL ou mais. Mesmo se os níveis de glicose sangüínea incluem-se dentro de uma faixa normal, algumas pessoas exibem níveis de glicose sangüínea pós-prandial tão elevados quanto 140 a 200 mg/dl_ e são diagnosticadas como tendo tolerância à glicose comprome- tida (mais adiante referida como IGT). Constatou-se que o risco de distúrbios cardiovasculares pode ser reduzido retardando o início de diabetes de IGT, e diversas descobertas de suporte para isto ter sido obtido. Por exemplo, o estudo de Da Qing IGTe Diabetes realizado na China em 1997 tem reporta- do que a progressão de IGT diabetes tipo Il é significantemente suprimida por dieta e exercício (veja, Documento de não Patente 1). Como um caso em que a medicação é realizada, um inibidor de α-glicosidase, acarbose, que inibe hidrolases de açúcar para retardar a absorção de açúcar no intes- tino delgado foi reportado suprimir o desenvolvimento de diabetes do tipo Il de IGT e também significantemente suprimir o início de hipertensão (veja, Documento de não Patente 2).
Em vista do antecedente, para suprimir o início de diabetes, é importante controlar IGT por terapia de dieta, terapia de exercício e medica- ção.
Não obstante, quando pessoas sofrem de diabetes, torna-se ne- cessário controlar seus níveis de glicose sangüínea em todos os momentos. A diabetes é basicamente tratada por terapia de dieta e terapia de exercício; entretanto, quando efeito suficiente não é obtido por estas terapias, a medi- cação deve ser selecionada.
Sobre o epitélio intestinal delgado de mamífero, o transportador 1 de glicose dependente de sódio (SGLT1) é expresso em uma freqüência elevada. Sabe-se que SGLT1 funciona dependendo do sódio e desempenha um papel no transporte ativo de glicose ou galactose no intestino delgado. Portanto, se a glicose tirada de uma refeição puder ser suprimida, IGT pode ser prevenida ou tratada. Com base neste conceito, derivados de pirazol ini- 10 bindo a atividade de SGLT1 foram reportados (veja, Documentos de Patente 1 a 6).
Além disso, transportador 2 de glicose dependente de sódio (S- GLT2) é expresso em uma freqüência elevada no rim. A glicose uma vez fil- trada pelos glomérulos é reabsorvida por meio de SGLT2 (veja, Documento de não Patente 3). Quando um inibidor de SGLT2 for administrado a ratos diabéticos, a excreção de açúcar na urina é facilitada para induzir uma ação hipoglicêmica. A partir disso, um inibidor específico de SGLT2 foi considera- do como uma molécula alvo funcionando como um novo agente terapêutico para diabetes (veja, Documento de não Patente 4). Nestas circunstâncias, os estudos foram conduzidos sobre inibidores de SGLT2, e vários tipos de derivados de glicosídeos de O-arila foram fornecidos (veja, Documentos de Patente 7 e 8).
Conseqüentemente, se as atividades de SGLT1 e SGLT2 pude- rem ser simultaneamente inibidas, um novo tipo de agente terapêutico para diabetes pode ser fornecido, que não tem apenas ação de supressão de hi- poglicemia pós-prandial atribuída à inibição de SGLT1, porém, também ação hipoglicêmica progressiva atribuída à inibição de SGLT2.
Até agora, derivados de glucitol de c-fenila com atividade inibido- ra seletiva contra SGLT2 foram reportados (veja, Documento de Patente 9); entretanto, derivados de 1-tioglucitol de C-fenila inibindo fortemente tanto SGLT1 quanto SGLT2 ainda não foram reportados.
Documento de Patente 1: Publicação Internacional No. W02002/098893
Documento de Patente 2: Publicação Internacional No. W02004/014932
Documento de Patente 3: Publicação Internacional No. W02004/018491
Documento de Patente 4: Publicação Internacional No. W02004/019958
Documento de Patente 5: Publicação Internacional No. W02005/121161
Documento de Patente 6: Publicação Internacional No. W02004/050122
Documento de Patente 7: Publicação de patente Européia No. 0850948
Documento de Patente 8: Publicação Internacional No. W02001/068660
Documento de Patente 9: Publicação Internacional No. W02001/027128
Documento de não Patente 1: Pan XR1 e outro, Diabets Care, vol. 20, pg. 534, 1997
Documento de não Patente 2: J.-L. Chiasson, e outro, Lancent, vol. 359, pg. 2072, 2002
Documento de não Patente 3: Ε. M. Wright, Am. J. Physiol. Re- nal. Physiol., vol. 280, pg. F10, 2001
Documento de não Patente 4: G. Toggenburger, e outro, Bio- chem. Biophys. Acta., vol. 688, pg. 557, 1982
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
PROBLEMAS A SEREM RESOLVIDOS PELA INVENÇÃO:
A presente invenção tem em vista fornecer Compostos de 1- tioglucitol de c-fenila que previne diabetes ou suprime hiperglicemia pós- prandial em diabetes por meio da inibição de atividade de SGLT1 para su- primir a absorção de glicose e outros açúcares. A presente invenção tem em vista também fornecer Compostos de 1-tioglucitol de c-fenila esperados fun- cionar como agentes profiláticos e/ou terapêuticos para diabetes, que não apenas têm um efeito supressivo sobre a absorção de glicose e outros açú- cares, porém, também um efeito excretório sobre açúcares da urina por meio da inibição de atividades tanto SGLT1 quanto SGLT2.
MEIOS PARA RESOLVER OS PROBLEMAS
Como um resultado de esforços extensivos e intensivos feitos para superar os problemas estabelecidos acima, os inventores da presente invenção têm descoberto que os Compostos de 1-tioglucitol de c-fenila tendo uma cadeia lateral específica na extremidade da porção de aglicona (mais adiante referida como "os compostos da presente invenção") têm um exce- lente efeito inibidor sobre a atividade de SGLT1, ou alternativamente, têm um efeito inibidor sobre atividades tanto de SGLT1 quanto SGLT2. Esta des- coberta induziu à conclusão da presente invenção.
A saber, a presente invenção está direcionada a um composto de 1-tioglucitol de c-fenila da seguinte Fórmula (I) ou um sal farmaceutica- mente aceitável deste ou um hidrato deste:
Fórmula 1
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que X representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila,
Y representa um grupo C1-6 alquileno ou -0-(CH2)n- (em que η representa um número inteiro de 1 a 5), e
Z representa -CONHRa ou -NHCONHRb (contanto que quando Z representar -NHCONHRb, η não seja 1),
em que
Ra representa um grupo C1-6 alquila substituído com 1 a 3 substi- tuintes selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila e -CONH2,
e
Rb representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila e -CONH2.
Em outra modalidade, a presente invenção está direcionada a um tal Composto de 1-tioglucitol de c-fenila ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um hidrato deste, em que Y é um grupo C1-6 alquileno, e Rb é um átomo de hidrogênio ou um grupo C-i-6 alquila substituído com um(s) grupo(s) hidroxila.
Ainda em outra modalidade, a presente invenção está direciona- da a um inibidor de atividade de transportador 1 de glicose dependente de sódio (SGLT1), que compreende o composto de 1-tioglucitol de c-fenila aci- ma ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um hidrato deste como um ingrediente ativo.
Ainda em outra modalidade, a presente invenção está direciona- da a um inibidor tanto da atividade de transportador 1 de glicose dependente de sódio (SGLT1) quanto à atividade de transportador 2 de glicose depen- dente de sódio (SGLT2), que compreende o Composto de 1-tioglucitol de c- fenila acima ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um hidrato deste como um ingrediente ativo.
Ainda em outra modalidade, a presente invenção está direciona- da a um agente profilático ou terapêutico para diabetes, que compreende o composto de 1-tioglucitol de c-fenila acima ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um hidrato deste como um ingrediente ativo.
VANTAGENS DA INVENÇÃO
A presente invenção possibilita a condição de compostos de 1- tioglucitol de c-fenila que têm um efeito inibidor sobre Atividade de SGLT1, ou alternativamente, que não têm apenas um tal efeito inibidor sobre ativida- de de SGLT1, porém, também um efeito inibidor sobre a atividade de SGLT2.
MELHOR MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO
Os termos e frases utilizados aqui são definidos como segue.
O termo "grupo C1-6 alquila" destina-se a significar um grupo al- quila linear ou ramificado contendo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos in- cluem um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo iso- propila, um grupo n-butila, um grupo isobutila, um grupo terc-butila, um gru- po sec-butila, um grupo n-pentila e um grupo n-hexila.
O termo "grupo C1-6 alquileno" destina-se a significar um grupo divalente formado removendo-se um hidrogênio de um átomo de carbono de um grupo C1-6 alquila. Exemplos incluem um grupo metileno, um grupo etile- no, um grupo trimetileno, um grupo tetrametileno, um grupo pentametileno, um grupo hexametileno, um grupo propano-1,2-diila e um grupo butano-1,2- diila.
A frase "grupo C1-6 alquila substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila e -CONH2" desti- na-se a significar um grupo C1-6 alquila cujos átomos de hidrogênio são substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados de pelo menos um dentre um grupo hidroxila e -CONH2. Exemplos incluem um grupo hidroximetila, um hidroxietila, um grupo 2-hidróxi-1,1 -dimetiletila, um grupo 1,3-diidróxi-2- metilpropan-2-ila, um grupo 1,3-diidróxi-2-hidroximetilpropan-2-ila, um grupo carbamoilmetila e um grupo 2-carbamoiletila.
Além disso, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" destina- se a significar, por exemplo, um sal com um metal de álcali, um metal alcali- no terroso, amônio ou um alquilamônio, ou um sal com um ácido mineral ou um ácido orgânico. Exemplos incluem um sal de sódio, um sal de potássio, um sal de cálcio, um sal de amônio, um sal de alumínio, um sal de trietila- mônio, um sal de acetato, um sal de propionato, um sal de butirato, um sal de formiato, um sal de trifluoroacetato, um sal de maleato, um sal de tartara- to, um sal de citrato, um sal de estearato, um sal de succinato, um sal de etilsuccinato, um sal de lactobionato, um sal de gliconato, um glicoeptato, um sal de benzoato, um sal de metanossulfonato, um sal de etanossulfonato, um sal de 2-hidroxietanossulfonato, um sal de benzenossulfonato, um sal de p-toluenossulfonato, um sal de sulfato de laurila, um sal de malato, um sal de aspartato, um sal de glutamato, um sal de sal de adipato, um sal com cisteí- na, um sal com N-acetilcisteína, um sal de cloridrato, um sal de hidrobrome- to, um sal de fosfato, um sal de sulfato, um sal de hidroiodeto, um sal de ni- cotinato, um sal de oxalato, um sal de picrato, um sal de tiocianato, um sal de undecanoato, um sal com um polímero de acrilato e um sal com um polí- mero carboxivinila.
O termo "hidrato" destina-se a significar um hidrato farmaceuti- camente aceitável de qualquer composto da presente invenção ou um sal deste. Quando expostos ao ar, ou recristalizados, os compostos da presente invenção ou sais destes podem absorver umidade para, desse modo, terem absorvido água ou formar hidratos. Tais hidratos também incluem-se no es- copo da presente invenção.
Visto que alguns compostos e intermediários da presente inven- ção têm um centro quiral, eles podem estar presentes na forma de diastere- ômeros ou enantiômero. Alguns compostos e intermediários da presente in- venção podem também estar presentes, por exemplo, como tautômeros de ceto-enol. Entretanto, alguns compostos e intermediários da presente inven- ção podem estar presentes como isômeros geométricos (forma E, forma Z). Desse modo, os compostos e intermediários da presente invenção abran- gem todos os isômeros individuais acima e misturas destes.
Modalidades preferidas serão fornecidas abaixo para os com- postos da presente invenção.
Uma modalidade preferida de X é um átomo de hidrogênio.
Uma modalidade preferida de Y é um grupo C1-6 alquileno, e mais preferivelmente um grupo C2-4 alquileno.
Quando Z for -CONHRa, uma modalidade preferida de Ra será um grupo C-m alquila substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila e -CONH2. Igualmente, quando Z for -NHCONHRb, uma modalidade preferida de Rb será um grupo C1-4 alquila substituído com 1 a 3 grupos hidroxila, e mais preferivelmente um grupo C1-4 alquila substituído com um grupo hidroxila.
Como preparar o composto (I) da presente invenção será expli- cado em maiores detalhes por meio de alguns exemplos, porém, não é limi- tado pelos casos particulares ilustrados abaixo. Procedimento de preparação 1
O composto (I) da presente invenção em que X é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila, Y é um grupo C2-6 alquileno, e Z é - CONHRa pode ser sintetizado da seguinte maneira.
No esquema mostrado abaixo, Y1 representa uma ligação sim- ples ou um grupo C1-4 alquileno, R1 e R2, que podem ser iguais ou diferen- tes, cada qual representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-4 alquila, A representa um átomo de cloro ou um átomo de bromo, e os outros símbo- los são como definido acima.
(1) Etapa 1 (reação de Heck)
O composto (II) e ácido carboxílico oleofínico (III) pode ser sub- metido à reação de Heck na presença de um catalisador de paládio, um li- gante de fosfina e uma base apropriada para sintentizar o composto (IV). Exemplos de um catalisador de paládio utilizado para este propósito incluem acetato de paládio, tetracis(trifenilfosfina)paládio, paládio de dibenzilidenoa- cetona, dicloro de bis(trifenilfosfina)paládio, dicloreto de bis(tricicicloexilfosfina)paládio, e carbono ativado/paládio. Exemplos de um ligante de fosfina incluem trifenilfosfina e tris(2-metilfenil)fosfina. Igualmente, exemplos de uma base disponível para utilizar incluem trietilamina, N-etil- Ν,Ν-diisopropilamina, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, carbonato de césio, e t-butóxido de potássio. Exemplos de um solvente disponível para utilização na reação incluem acetonitrila, tolueno e tetraidrofurano. A tempe- ratura de reação varia de O0C até temperatura de refluxo, ou microondas pode ser utilizado ao invés disso. (2) Etapa 2 (Conversão em amida)
Composto (IV) pode ser condensado através de desidratação com uma amina (RaNH2) para fornecer o composto (V). Exemplos de um solvente preferido para utilização nesta reação incluem clorofórmio, dicloro- metano, e Ν,Ν-dimetilformamida. Exemplos de um agente de condensação de desidratação preferido para este propósito incluem N,N'- dicicicloexilcarbodiimida (DCC), cloridrato de N-etil-N'-3- dimetilaminopropilcarbodiimida (WSC), 1,1'-carbonildiimidazol (CDI)1 e mo- noidrato de WSC/1-hidroxibenzotriazol. A temperatura de reação neste caso varia de 0°C até 60°C.
(3) Etapa 3 (Redução e Desprotecão)
O composto (V) obtido acima pode ser cataliticamente hidroge- nado utilizando um catalisador (por exemplo, paládio/carbono ativado, hidró- xido de paládio, ou platina-paládio/carbono ativado) sob uma atmosfera de °Chidrogênio para causar desbenzilação e redução de olefina ao mesmo tem- po, desse modo fornecendo o composto (I) da presente invenção. Acima de tudo, paládio/carbono ativado ou hidróxido de paládio é preferido como um catalisador. Exemplos de um solvente disponível para utilização nesta rea- ção incluem metanol, etanol, isopropanol, acetato de etila, ácido acético, e °Csolventes mistos destes. A temperatura de reação varia de temperatura am- biente para temperatura de refluxo, com temperatura ambiente sendo prefe- rida.
Durante a desbenzilação, é também possível utilizar um ácido tal como BCI3, BCI3 Me2S, BBr3, AlCl3, CF3COOH ou TfOH. Exemplos de um °Csolvente disponível para utilização nesta reação incluem clorofórmio, diclo- rometano, acetonitrila, éter dietílico, tetraidrofurano, sulfeto de dimetila, e anisol. Acima de tudo, é preferível utilizar CF3COOH, TfOH e etanoditiol em sulfeto de dimetila. A temperatura de reação desejavelmente varia de -78°C até 40°C.
Procedimento de preparação 2
O composto (I) da presente invenção em que X é um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci-6 alquila, Y é um grupo C2-6 alquileno, e Z é - NHCONHRB pode ser sintetizado da seguinte maneira.
No esquema mostrado abaixo, os símbolos são como acima de- finidos.
Fórmula 3
<formula>formula see original document page 11</formula>
(4) Etapa 4 (Reação de Heck)
Composto (II) e derivado de alqueniluréia (VI) pode ser converti- do em composto (VII) por reação de Heck como mostrado na Etapa 1. (5) Etapa 5 (Redução e Desproteção)
O composto (VII) obtido acima pode ser desprotegido através de hidrogenação catalítica ou com um ácido de Lewis como mostrado na Etapa 3 para fornecer o composto (I) da presente invenção.
Procedimento de preparação 3
O composto (I) da presente invenção em que X é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila, Y é -O-(CH2)n-, e Z é -CONHRa pode ser sintetizado da seguinte maneira.
No esquema mostrado abaixo, R3 representa um grupo C1-6 al- quila, e os outros símbolos são como acima definidos.
Fórmula 4
<formula>formula see original document page 11</formula>
(6) Etapa 6 (Acoplamento)
Um haleto de arila pode ser tratado com um reagente organome- tálico (por exemplo, n-butil lítio, sec-butil lítio, terc-butil lítio) para preparar reagente de aril lítio (IX). Para este reagente, composto intermediário (VIII) pode ser adicionado para fornecer o composto (X). Exemplos de um solven- te disponível para utilização na reação incluem tetraidrofurano, éter dietílico, e tolueno. A temperatura de reação varia de -80°C até temperatura ambien- te, preferivelmente a partir de -78°C até -25°C. Alternativamente, 1 equiva- lente de magnésio de metal pode ser utilizado para preparar Reagente de Grinard (IX). Exemplos de um solvente disponível para utilização na reação incluem tetraidrofurano, éter dietílico, e diglima. (7) Etapa 7 (Redução e Desproteção)
O composto (X) obtido acima e Et3SiH1 I-Pr3SiH, t-BuMe2SiH ou Ph2SiHCI pode ser reagido na presença de um ácido de Lewis para preparar composto (XI). Exemplos de um ácido de Lewis disponível para utilização nesta reação incluem BF3 Et2O1 CF3COOH, e InCI3. Exemplos de um solven- te incluem clorofórmio, diclorometano, acetonitrila ou solventes mistos des- tes, e preferidos são solventes misturados com acetonitrila tal como acetoni- trila-clorofórmio, acetonitrila-diclorometano, etc. A temperatura de reação neste caso varia de -60°C até 25°C, preferivelmente a partir de -30°C até 25°C.
(8) Etapa 8 (Alguilacão)
O composto (XI) e o reagente (XII) podem ser reagidos sob con- dições básicas para fornecer o composto (XIII). Exemplos de uma base pre- ferida para utilização nesta reação incluem carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, piridina, e trietilamina. Exemplos de um solvente incluem dioxano, acetonitrila, tolueno, dimetoxie- tano, tetraidrofurano, e Ν,Ν-dimetilformamida. A temperatura de reação pre- ferivelmente varia de 20°C até 100°C.
(9) Etapa 9 (Hidrólise e Amidacão)
O composto (XIII) pode ser convertido em um ácido carboxílico correspondente através de hidrólise da porção de éster. Exemplos de uma base preferida para utilização nesta reação incluem carbonato de potássio, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, e trietilamina. Exemplos de um solvente incluem metanol, etanol, acetato de etila, ou solventes mistos destes com água. A temperatura de reação preferivelmente varia de 20°C até 100°C.
O ácido carboxílico, desse modo, obtido pode ser convertido em composto (XIV) através de condensação com RaNH2 como mostrado na E- tapa 2.
(10) Etapa 10 (Desproteção)
Composto (XIV) pode ser convertido no composto do título (I) como mostrado na Etapa 3.
Procedimento de preparação 4
O composto (I) da presente invenção em que X é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila, Y é -0-(CH2)n-, e Z é -NHCONHRb po- de ser sintetizado da seguinte maneira.
No esquema mostrado abaixo, Y2 representa um grupo C2-5 al- quileno, e os outros símbolos são como acima definidos.
Fórmula 5
<formula>formula see original document page 13</formula>
(11) Etapa 11 (AcopIamento)
Partindo do composto (XV) (que pode ser preparado de acordo com a Publicação Internacional No. W006/073197) e composto (XVI), o mesmo procedimento como mostrado na Etapa 6 pode ser repetido para sin- tetizar o composto (XVII).
(12) Etapa 12 (Redução e Desprotecão)
O composto (XVII) pode ser tratado da mesma maneira como mostrado na Etapa 7 para reduzir o grupo hidroxila e remover o grupo de proteção, desse modo, sintetizando composto (XI). O composto (XI) pode também ser sintetizado na Etapa 7 mostrado acima.
(13) Etapa 13 (Reação de substituição)
O composto (XI) e o reagente (XVIII) podem ser reagidos sob condições básicas para fornecer o composto (XIX). Exemplos de uma base preferida para utilização nesta reação incluem carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, piridina, e trietilamina. Exemplos de um solvente incluem dioxano, acetonitrila, tolueno, dimetoxie- tano, tetraidrofurano, e Ν,Ν-dimetilformamida. A temperatura de reação pre- ferivelmente varia de 20°C até 100°C.
(14) Etapa 14 (Desprotecão de ftalimida)
O composto (XIX) e hidrato de hidrazina ou hidrazina de metila podem ser reagidos em um solvente apropriado para fornecer amina (XX). Exemplos de um solvente preferido para este propósito incluem metanol, etanol, tetraidrofurano, água, e solventes mistos destes. A temperatura de reação varia de temperatura ambiente até 100°C, preferivelmente de tempe- ratura ambiente até 60°C.
(15) Etapa 15 (Conversão em uréia)
O composto (XX) pode ser tratado com um agente de carbonila- ção e NH2R8 para sintetizar composto (XXI). Exemplos de um reagente de carbonilação utilizado para este propósito incluem 1,1'-carbonildiimidazol, cloroformiato de p-nitrofenila, e trifosgênio. Nesta reação, é desejável utilizar uma base tal como trietilamina, piridina ou N-metilmorfolina. Exemplos de um solvente utilizado para este propósito incluem clorofórmio, diclorometano, tetraidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida, e sulfóxido de dimetila, ou alternati- vamente, solventes mistos destes podem também ser utilizados. Solventes mistos preferidos são clorofórmio/N,N-dimetilformamida, clorofór- mio/sulfóxido de dimetila, e tetraidrofurano/N,N-dimetilformamida. Atempera- tura de reação varia de temperatura ambiente até 80°C. Quando a reação prossegue lentamente, uma temperatura superior pode ser utilizada. (16) Etapa 16 (Desprotecão)
Composto (XXI) pode ser desprotegido da mesma maneira como mostrado na Etapa 3 para sintetizar o composto do título (I).
Procedimento de preparação 5
Procedimento de preparação para o intermediário (II)
Como preparar intermediários (II) e (VIII) que são requeridos pa- ra a preparação do composto (I) da presente invenção será ilustrado abaixo.
No seguinte esquema, D1 representa Li ou MgBr1 e os outros símbolos são como acima definidos.
Fórmula 6
<formula>formula see original document page 15</formula>
(17) ETAPA 17 (ACOPLAMENTO)
Composto intermediário (XXII) pode ser tratado com um reagen- te organometálico (por exemplo, n-butil lítio, sec-butil lítio, terc-butil lítio) para preparar um reagente de aril lítio. Para este reagente, tiolactona (XVI) pode ser adicionado para fornecer o composto (XXIII). Exemplos de um solvente disponível para utilização na reação incluem tetraidrofurano, éter dietílico, e tolueno. A temperatura de reação varia de -80°C até temperatura ambiente, preferivelmente de -78°C a -25°C.
(18) Etapa 18 (hidrólise de ácido)
O grupo acetal no composto (XXIII) pode ser hidrolizado com ácido clorídrico, monoidrato de ácido p-toluenossulfônico ou similares para preparar composto (VIII). Exemplos de um solvente preferido para este pro- pósito incluem tetraidrofurano, etanol, metanol, água, ou solventes mistos destes. A temperatura de reação varia de 4°C até temperatura ambiente, com temperatura ambiente sendo preferida. O tempo de reação variará de- pendendo da temperatura de reação, porém, ele varia de 1 a 24 horas.
(19) Etapa 19 (AcopIamento)
Um derivado de 4-halo-bromobenzeno pode ser tratado com 1 equivalente de n-butil lítio, sec-butil lítio, terc-butil lítio ou similares para pre- parar composto de monolítio (XXIV). Exemplos de um solvente disponível para utilização na reação incluem tetraidrofurano, éter dietílico, e tolueno. A temperatura de reação varia de -80°C até temperatura ambiente, preferivel- mente de -78°C até -25°C. O tempo de reação preferivelmente varia de 5 até 30 minutos. Alternativamente, 1 equivalente de magnésio de metal pode ser utilizado para preparar Reagente de Grinard (XXIV). Exemplos de um sol- vente disponível para utilização na reação incluem tetraidrofurano, éter dietí- lico, e diglima. Em seguida, o composto intermediário (VIII) pode ser adicio- nado ao composto (XXIV) para preparar composto (XXV). A temperatura de reação varia de -80°C até temperatura ambiente, preferivelmente de -78°C até -25°C.
(20) Etapa 20 (Redução de grupos hidroxila)
Composto (XXV) obtido acima pode ser reagido sob as condi- ções mostradas na Etapa 7 para preparar o composto do título (II).
Procedimento de preparação 6
Procedimento de preparação para tiolactona (XVI)
O composto (XVI) pode ser sintetizado como descrito em Yuasa, H., e outro, J. Chem. Soe. Perkin Trans. 1, página 2763, 1990. Alternativa- mente, o composto (XVI) pode ser preparado de acordo com o seguinte es- quema.
Fórmula 7
<formula>formula see original document page 16</formula>
(21) Etapa 21 (Proteção de grupo hidroxila) O grupo hidroxila na posição 1 de composto (XVIa) (que pode ser preparado de acordo com a Publicação Internacional No. W004/106352) é protegido com um grupo de proteção que é resistente às condições bási- cas e é desprotegível sob condições neutras ou ácidas. Por exemplo, o gru- po hidroxila é protegido com um grupo tetraidropiranila utilizando 3,4-diidro- 2H-pirano (3,4-DHP) e monoidrato de ácido p-toluenossulfônico ou ácido pirídinio-toluenossulfônico (PPTS) para sintetizar composto (XVIb). Exem- plos de um solvente disponível para utilização nesta reação incluem N1N- dimetilformamida, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano, clorofórmio, diclo- rometano, e tolueno.
(22) Etapa 22 (Desprotecão e Proteção)
Em seguida, os grupos acetila são removidos. Para a remoção dos grupos acetila, uma base tal como metóxido de sódio, hidróxido de só- dio, hidróxido de lítio, carbonato de potássio, carbonato de césio ou trietila- mina pode ser utilizada, e um solvente tal como metanol, etanol ou metanol aquoso pode ser utilizado. A remoção dos grupos acetila pode ser seguida por tratamento com brometo de benzila ou cloreto de benzila utilizando uma base apropriada para fornecer o composto (XVIc). Exemplos de uma base incluem trietilamina, N-etil-N,N-diisopropilamina, piridina, carbonato de po- tássio, carbonato de cálcio, carbonato de césio, hidróxido de sódio, hidreto de potássio, metóxido de sódio e t-BuOK, com carbonato de potássio, car- bonato de cálcio, carbonato de césio e hidróxido de sódio sendo preferido. Exemplos de um solvente disponível para utilização nesta reação incluem Ν,Ν-dimetilformamida, tetraidrofurano, dioxano, e dimetoxietano. A tempera- tura de reação varia de -20°C até 25°C.
(23) Etapa 23 (Desprotecão)
Em seguida, o grupo de proteção na posição 1 é desprotegido para fornecer o composto (XVId). Por exemplo, composto (XVIc) pode ser tratado em metanol ou etanol com monoidrato de ácido p-toluenossulfônico ou PPTS para remover o grupo THP.
(24) Etapa 24 (Oxidacão)
Na etapa final, o composto (XVId) pode ser tratado com um a- gente de oxidação apropriado para preparar tiolactona (XVI). Exemplos de um agente de oxidação preferido para utilização nesta reação incluem sulfó- xido de anidrido de dimetila-acético, periodinano de Dess-Martin, e IBX. A temperatura de reação varia de O0C até 40°C.
Os compostos da presente invenção inibem a atividade de S- GLT1 para suprimir a absorção de glicose do trato digestivo. Alternativamen- te, os compostos da presente invenção inibem atividades tanto de SGLT1 quanto SGLT2 para melhorar IGT por meio não apenas da supressão de ab- sorção de glicose, porém, também a excreção de açúcares da urina, desse modo, permitindo a prevenção ou tratamento de diabetes.
Desse modo, os compostos da presente invenção podem ser utilizados como ingredientes ativos em inibidores de SGLT1 ou SGLT2 ou em agentes profiláticos e terapêuticos para diabetes, doenças relacionadas com diabetes e complicações diabéticas.
Como utilizado aqui, o termo "diabetes" abrange a diabetes tipo I, diabetes tipo II, e outros tipos de diabetes com etiologia específica.
Como utilizado aqui, o termo "doenças relacionadas com diabe- tes" incluem obesidade, hiperinsulinemia, metabolismo de carboidrato anor- mal, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, metabolismo de lipídeo anormal, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, edema, hipe- ruricemia e gota.
Como utilizado aqui, o termo "complicações diabéticas" pode ser classificado em complicações agudas ou complicações crônicas.
"Complicações agudas" incluem hiperglicemia (por exemplo, ce- toacidose), infecções (por exemplo, infecção de pele, tecido macio, sistema biliar, sistema respiratório e trato urinário), etc.
"Complicações crônicas" incluem microangiopatia (por exemplo, nefropatia, retinopatia), arteriosclerose (por exemplo, aterosclerose, infarto cardíaco, infarto cerebral, oclusão arterial de extremidade inferior), neuropa- tia (por exemplo, nervos sensoriais, nervos motores, nervos automáticos), grangena de pé, etc.
Complicações principais são retinopatia diabética, nefropatia di- abética e neuropatia diabética.
Com o objetivo de realçar sua ação ou reduzir sua dosagem, os compostos da presente invenção podem também ser utilizados em combina- ção com qualquer fármaco (mais adiante abreviado como um fármaco par- ceiro) que depende de um mecanismo diferente da ação diferente da inibi- ção de SGLT1 ou atividade de SGLT2, tal como um agente terapêutico para diabetes, um agente terapêutico para complicações diabéticas, um agente anti-hiperlipidêmico, um agente hipertensivo, um agente antiobesidade, um agente diurético e/ou antitrombótico. Neste caso, não existe nenhuma limita- ção no momento da administração do composto da presente invenção e seu(s) fármaco(s) parceiro(s). Eles podem ser administrados a um alvo, si- multaneamente ou com um intervalo de tempo. O composto da presente in- venção e seu(s) fármaco(s) parceiro(s) podem ser administrados como duas formulações separadas contendo os respectivos ingredientes ativos ou po- dem ser administrados como uma formulação única contendo ambos os in- gredientes ativos. A dosagem de fármacos parceiros pode ser selecionada como apropriado com base em suas doses clinicamente utilizadas. Igual- mente, a relação entre o composto da presente invenção e seu(s) fármaco(s) parceiro(s) pode ser selecionada como apropriado para o alvo a ser adminis- trada, a rotina de administração, a doença ou sintoma a ser tratado, a com- binação de fármacos, etc. Por exemplo, quando o alvo a ser administrado for humano, fármaco(s) parceiro(s) pode(m) ser utilizado(s) em uma quantidade de 0,01 a 100 partes por massa relativa a 1 parte por massa do composto da presente invenção.
Exemplos de um agente terapêutico para diabetes incluem for- mulações de insulina (por exemplo, formulações animais de insulina extraí- das de pâncreas bovinos e suínos; formulações humanas de insulina sinteti- zadas por técnicas de engenharia genética utilizando E. coli ou células de levedura; zinco de insulina; zinco de insulina de protamina; derivados ou fragmentos de insulina (por exemplo, INS-1), formulações de insulina orais), agentes de melhoramento de insulina (por exemplo, pioglitazona ou um sal desta (preferivelmente sal de cloridrato), rosiglitazona ou um sal desta (pre- ferivelmente sal de maleato), Rivoglitazona (CS-011) (R-119702), Sipoglita- zar (TAK-654), Metaglidasen (MBX-102), Naveglitazar (LY-519818), MX- 6054, Balaglitazona (NN-2344), T-131 (AMG131), agonistas de PPARy, an- tagonistas de PPARy, agonistas duais de PPARy/α, inibidores de a- glicosidase (por exemplo, voglibose, acarbose, miglitol, emiglitato), biguani- das (por exemplo, fenformina, metformina, buformina ou sais destas (por exemplo, sal de cloridrato, sal de fumarato, sal de succinato)), estimuladores de secreção de insulina (sulfoniluréias (por exemplo, tolbutamida, glibencla- mida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, acetoexamida, gliclopiramida, glimepirida, glipizida, glibuzol), repaglinida, senaglinida, nateglinida, mitiglini- da ou hidratos de sal de cálcio destes), agonistas de GPR40, antagonistas de GPR40, agonistas de receptor de GLP-1 (por exemplo, GLP-1, GLP-1MR, Liraglutida (NN-2211), Exenatida (AC-2993) (exendin-4), Exenatida LAR, BIM51077, Aib(8,35)hGLP-1 (7,37)NH2, CJC-1131, AVE0010, GSK-716155), agonistas de amilina (por exemplo, pranlintida), inibidores de fosfotirosina fosfatase (por exemplo, vanadato de sódio), inibidores de dipeptidil peptida- se IV (por exemplo, compostos descritos em W002/038541, NVP-DPP-278, PT-100, P32/98, Vildagliptin (LAF-237), P93/01, Sitagliptin (MK-431), Saxa- gliptin (BMS-477118), SYR-322, MP-513, T-6666, GRC-8200), agonistas de β3 (por exemplo, AJ-9677, AZ40140), inibidores de gliconeogênese (por e- xemplo, inibidores de glicogênio fosforilase, inibidores de glicose-6-fosfatase, antagonistas de glucagon, inibidores de frutose-1,6-bisfosfatase), inibidores de SGLT (co-transportador de sódio-glicose) (por exemplo, compostos des- critos em W004/014931, W004/089967 e W006/073197, T-1095, Sergliflo- zin (GSK-869682), GSK-189075, KGT-1251, KGT-1681, KGA-2727, BMS-512148, AVE2268, SAR7226), inibidores de 11p-hidroxisteróide desi- drogenase (por exemplo, compostos descritos em W006/051662, BVT-3498, INCB13739), agonistas de GPR119 (por exemplo, PSN-632408, APD-668), adiponectina ou agonistas desta, inibidores de IKK (por exemplo, AS-2868), ativadores de AMPK, agentes de melhoramento de resistência à leptina, a- gonistas receptores de somatostatina, ativadores de glicocinase (por exem- plo, Ro-28-1675), inibidores de lipase pancreática (por exemplo, orlistato, ATL-962), e inibidores de DGAT-1.
Exemplos de um agente terapêutico para complicações diabéti- cas incluem inibidores de aldose reductase (por exemplo, tolrestat, epalres- tat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat, CT-112), realçadores e fatores neurotróficos destes (por exemplo, NGF, NT-3, BDNF, estimuladores de produção/secreção de neurotrofina), estimuladores de neuronagênese (por exemplo, Y-128), inibidores de PKC (por exemplo, mesilato de ruboxis- taurina; LY-333531)), inibidores de AGE (por exemplo, ALT946, pimagedina, piratoxatina, brometo de N-fenaciltiazólio (ALT766), ALT-711, EXO-226, Piri- dorina, piridoxamina), recuperadores de oxigeno ativo (por exemplo, ácido tióctico), vasodilatadores cerebrais (por exemplo, tiaprida, mexiletina), ago- nistas de receptor de somatostatina (por exemplo, BIM23190), e inibidores de cinase-1 de regulação de sinal de apoptose (ASK-1).
Exemplos de um agente anti-hiperlipidêmico incluem compostos de estatina (por exemplo, pravastatina, sinvastatina, lovastatina, atorvastati- na, fluvastatina, itavastatina, rosuvastatina, pitavastatina ou sais destes (por exemplo, sal de sódio, sal de cálcio)), inibidores de esqualeno sintase (por exemplo, TAK-475), compostos de fibrato (por exemplo, bezafibrato, clofibra- to, sinfibrato, clinofibrato), inibidores de ACAT (por exemplo, Avasimiba, Eflu- cimiba), resinas de permuta de ânion (por exemplo, colestiramina), probucol, fármacos de ácido nicotínico (por exemplo, nicomol, niceritrol), icosapentato de etila, esteróis de planta (por exemplo, soisterol, γ-orizanol), inibidores de CETP (por exemplo, Torcetrapib, JTT-705, JTT-302, FM-VP4), e inibidores de absorção de colesterol (por exemplo, Ezetimiba).
Exemplos de um agente hipertensivo incluem inibidores de en- zima conversora de angiotensina (por exemplo, captopril, enalapril, delapril), antagonistas de angiotensina Il (por exemplo, candesartan cilexetil, losartan, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, tasosartan, azilsartan (TAK- 536)), antagonistas de cálcio (por exemplo, manidipina, nifedipina, amlodipi- na, efonidipina, nicardipina), abridores de canal de potássio (por exemplo, levcromacalim, L-27152, AL0671, NIP-121), e clonidina.
Exemplos de um agente antiobesidade incluem agentes antiobe- sidade centrais (por exemplo, dexfenfluramina, fenfluramina, fentermina, si- butramina, anfepramona, dexanfetamina, mazindol, fenilpropanol amina, clo- benzorex; antagonistas de receptor de MCH (por exemplo, compostos des- critos em W006/035967, SB-568849; SNAP-7941, T-226296); antagonistas de neuropeptídeo Y (por exemplo, CP-422935); antagonistas de receptor de canabinóide (por exemplo, Rimonabant (SR-141716), SR-147778); antago- nistas de grelina; inibidores de desidrogenase de Ιΐβ-hidroxisteróide (por exemplo, BVT-3498, INCB13739)), inibidores de Iipase pancreática (por e- xemplo, orlistat, ATL-962), inibidores de DGAT-1, agonistas de β3 (por e- xemplo, AJ-9677, AZ40140), anoréticos peptídicos (por exemplo, Ieptina1 CNTF (fator neurotrófico ciliar)), agonistas de colecistocinina (por exemplo, lintitript, FPL-15849), e impedimentos alimentares (por exemplo, P-57).
Exemplos de um diurético incluem derivados de xantina (por e- xemplo, salicilato de sódio de teobromina), formulações de tiazida (por e- xemplo, etiazida, ciclopentiazida, triclormetiazida, hidroclorotiazida, hidroflu- metiazida, bentilhidroclorotiazida, penflutizida, politiazida, meticlotiazida), formulações antialdosterona (por exemplo, espironolactona, triantereno), inibidores de anidrase carbônico (por exemplo, acetazolamida), formulações de clorobenzenossulfonamida (por exemplo, clortalidona, mefrusida, inda- pamida), azosemida, isosorbida, ácido etacrínico, piretanida, bumetanida, e furosemida.
Exemplos de um agente antitrombótico incluem heparina (por exemplo, sódio de heparina, cálcio de heparina, sódio de dalteparina, AVE- 5026), varfarina (por exemplo, varfarina potássica), antitrombinas (por e- xemplo, argatroban, Ximelagatran, Dabigatran, Odiparcil, Lepirudin, bivaliru- din, Desirudin, ART-123, Idraparinux, SR-123781, AZD-0837, MCC-977, TGN-255, TGN-167, RWJ-58436, LB-30870, MPC-0920, Pegmusirudin, Org- 426751), agentes trombolíticos (por exemplo, urocinase, tisocinase, altepla- se, nateplase, monteplase, pamiteplase), inibidores de agregação de plaque- ta (por exemplo, cloridrato de ticlepidina, cilostazol, icosapentato de etila, beraprost sódico, hidrocloreto de sarpogrelato), inibidores de fator Xa (por exemplo, Fondaparinux, BAY-59-7939, DU-176b, YM-150, SR-126517, Api- xaban, Razaxaban1 LY-517717, MLN-102, Octaparina, Otamixaban1 EMD- 503982, TC-10, CS-3030, AVE-3247, GSK-813893, KFA-1982), e inibidores de carboxipeptidase B de plasma (também conhecidos como inibidor de fi- brinose ativável por trombina ativada [TAFIa]) (por exemplo, AZD-9684, EF- 6265, MN-462).
Quando os compostos da presente invenção são fornecidos na forma de preparações farmacêuticas, vários tipos de formas de dosagem tais como sólidos e soluções podem ser selecionados como apropriado. Neste caso, um veículo(s) farmaceuticamente aceitável(is) pode(m) também ser incorporado(s). Exemplos de um tal veículo incluem comumente utilizado, extensores, aglutinantes, agentes de desintegração, agentes de revestimen- to, agentes de revestimento por açúcar, reguladores de pH, solubilizantes, ou solventes aquosos ou não aquosos. Os compostos da presente invenção e estes veículos podem ser formulados em comprimidos, pílulas, cápsulas, grânulos, pós, soluções, emulsões, suspensões, injeções e outras formas de dosagem.
Também, os compostos da presente invenção podem ser incluí- dos na, por exemplo, α-, β- ou γ-ciclodextrina ou ciclodextrina metilada para melhorar sua solubilidade.
A dosagem dos compostos da presente invenção variará depen- dendo da doença ou sintoma a ser tratado, peso corporal, idade, sexo, da rotina de administração, etc. a dosagem diária para adultos é 0,1 a 1000 mg/kg de peso corporal, preferivelmente 0,1 a 200 mg/kg de peso corporal, e mais preferivelmente 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal, administrada como uma dose única ou em doses divididas.
EXEMPLOS
A presente invenção será também descrita em maiores detalhes por meio dos seguintes Exemplos de referência, Exemplos e Exemplos de testes.
Exemplo de Referência 1
Preparação de 2,3,4,6-tetra-O-benzil-5-tio-D-qlicono-1.5-lactona (composto(xvi)) Fórmula 8
<formula>formula see original document page 24</formula>
(1) Preparação de 2.3.4.6-tetra-0-acetil-5-tio-D-qlicopiranose de tetraidro- 2H-piran-2-ila.
A uma solução de 2,3,4,6-tetra-0-acetil-5-tio-D-glicopiranose (2,0 g, 5,49 mmoL) em clorofórmio (40 mL), 3,4-diidro-2H-piran (1,5 mL, 16,5 mmoL) e monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (104 mg, 0,549 mmoL) foram adicionados e agitados em temperatura ambiente durante 1 hora. A- pós adição de bicarbonato de sódio aquoso saturado, a mistura reacional foi extraída com clorofórmio, e a camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado e em seguida secada sobre sulfato de magnésio ani- droso. Após filtrar o dessecante, o solvente foi destilado sob pressão reduzi- da e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (hexano:acetato de etila = 1:1) para fornecer o composto do título (2,56 g) como uma substância amorfa amarelo-clara.
(2) Preparação de 2.3.4.6-tetra-O-benzil-5-tio-D-qlicopiranose de tetraidro- 2H-piran-2-ila.
Em seguida, a uma solução de 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-D- glicopiranose de tetraidro-2H-piran-2-ila (2,5 g) em metanol (40 mL), uma solução de metanol a 25% em peso de metóxido de sódio (0,11 mL, 0,55 mmoL) foi adicionada e agitada durante 3 horas. Uma pequena quantidade de gelo seco foi adicionada para neutralizar a mistura reacional, que foi em seguida concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (20 mL). Esta solução foi adicionada gota a gota a uma suspensão de hidróxido de sódio (1,3 g, 32,9 mmol; 60% em óleo) em N,N- dimetilformamida (4 mL) sob resfriamento com gelo. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos e em seguida resfria- da para 4°C, seguido pela adição de brometo de benzila (5,6 g, 32,9 mmoL).
A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas e metanol (5 mL) foi adicionado à ela, seguido por agitação durante 30 minu- tos. Após adição de água gelada, a mistura reacional foi extraída com aceta- to de etila, e a camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso sa- turado e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso. Após filtrar o dessecante, o solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo re- sultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexa- no:acetato de etila = 6:1) para fornecer o composto do título (3,36 g, 96%; 2 etapas).
(3) Preparação de 2.3,4,6-tetra-O-benzil-5-tio-D-qlicopiranose.
Uma mistura de 2,3,4,6-tetra-0-benzil-5-tio-D-glicopiranose de tetraidro-2H-piran-2-ila (3,30 g, 5,15 mmoL), p-toluenossulfonato de piridínio (518 mg, 2,06 mmoL) e etanol (58 mL) foi agitada em 80°C durante 2 horas.
A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e o solvente foi concentrado. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila. Esta solução foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio a- nidroso. Após filtrar o dessecante, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 3:1) para fornecer o com- posto do título (2,89 g, quant.) como um cristal incolor.
13C RMN (125 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 41,3, 67,8, 71,6, 73,0, 73,2, 75,6, 76,2, 81,9, 82,9, 84,4, 127,5, 127,7, 127,8, 127,9, 128,0, 128,3, 128,4, 128,5, 137,8, 138,3, 138,8.
(4)Preparação de 2.3,4.6-tetra-Q-benzil-5-tio-D-qlicono-1.5-lactona.
Uma mistura de 2,3,4,6-tetra-0-benzil-5-tio-D-glicopiranose (2,82 g, 5,07 mmoL), sulfóxido de dimetila (47 mL) e anidrido acético (39 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. Após adição de água gelada, a mistura reacional foi extraída com acetato de etila. A camada orgâ- nica foi lavada com água, bicarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio a- nidroso. Após filtrar o dessecante, o solvente foi destilado sob pressão redu- zida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de síli- ca-gel (hexano: acetato de etila = 6:1) para fornecer o composto do título (2,3 g, 82%) como um óleo incolor. H RMN (200 MHz1 CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 3,70 (d, J=4,8 Hz1 2H) 3,86-4,02 (m, 2 H) 4,09-4,22 (m, 2 H) 4,40-4,68 (m, 7 H) 4,83 (d, J=11,4 Hz, 1 H) 7,12-7,41 (m, 20 H).
Exemplo de Referência 2
Preparação de 2-r4-(benzilóxi)-5-bromo-2-metilfenin-1,3-dioxolano (composto
(ΧΧΙ)).
Fórmula 9
<formula>formula see original document page 26</formula>
(1) Preparação de H4-(benzilóxi)-2-metilfenil1etanona
A uma solução de 4'-hidróxi-2'-metilacetofenona (3,06 g, 20 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 mL), carbonato de potássio (3,66 g, 26,4 mmol), brometo de benzila (2,7 mL, 22,4 mmol) e n-Bu4NI (0,75 g, 2,03 mmol) foram adicionados e agitados em temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura reacional foi diluída com cloreto de amônio aquoso saturado sob resfriamento com gelo, seguido pela adição de água e acetato de etila para separar a camada orgânica. A camada orgânica foi lavada com tiossul- fato de sódio aquoso a 20% em peso e cloreto de sódio aquoso saturado, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso. Após filtrar o des- secante, o solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 8:1 -» 6:1) para fornecer o composto do título (5.05 g, quant.) como um pó incolor.
H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,55 (s, 3 H) 2,57 (s, 3 H) 5,11 (s, 2 H) 6,78-6,86 (m, 2 H) 7,30-7,47 (m, 5 H) 7,75 (dd, J=7,93, 1,09 Hz, 1 H).
(2) Preparação de ácido 4-(benzilóxi)-5-bromo-2-metilbenzóico.
A uma solução de 1-[4-(benzilóxi)-2-metilfenil]etanona (20,9 g, 87,1 mmol) em acetona (300 mL), uma solução de NaBr (9,86 g, 95,9 mmol) em água (100 mL), água (200 mL) e Oxone® (composto de monopersulfato de oxona, Aldrich) (59,0 g, 95,9 mmol) foram adicionados e agitados em temperatura ambiente durante 2,5 horas. A mistura reacional foi misturada com uma solução de sulfeto de sódio (20 g) em água (50 mL) sob resfria- mento com gelo, seguido pela adição de água e acetato de etila para separar a camada orgânica. A camada orgânica foi lavada com sulfeto de sódio a- quoso a 20% em peso e cloreto de sódio aquoso saturado, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso. Após filtrar o dessecante, o sol- vente foi destilado sob pressão reduzida para fornecer uma mistura (27,2 g) de 1-[4-(benzilóxi)-5-bromo-2-metilfenil]etanona e 1-[4-(benzilóxi)-3-bromo-2- metilfenil]etanona. A esta mistura, uma solução a 5% de cloridrato de sódio (300 mL, 255 mmol) e uma solução de hidróxido de potássio (4,80 g, 85,3 mmol) em água (10 mL) foram adicionados e agitados em 120°C durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada para coletar o produto insolúvel precipitado, ao qual 2N de ácido hidroclórico foram em seguida adicionados. Após extração com acetato de etila, a cama- da orgânica foi lavada com 2N de ácido hidroclórico e cloreto de sódio aquo- so saturado, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso. Após filtrar o dessecante, o solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resí- duo resultante foi lavado com metanol para fornecer o composto do título (16.6 g, 59%, 2 etapas) como um pó incolor.
1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,45-2,57 (m, 3 H) 5,28 (s, 2 H) 7,18 (s, 1 H) 7,31-7,54 (m, 5 H) 8,03 (s, 1 H) 12,83 (brs, 1 H). (3) Preparação de 2-r4-(benzilóxi)-5-bromo-2-metilfenil1-1,3-dioxolano.
A uma suspensão de ácido 4-(benzilóxi)-5-bromo-2- metilbenzóico (16,6 g, 51,7 mmol) em clorofórmio (80 mL), cloreto de oxalila (5 mL, 56,9 mmol) e N,N-dimetilformamida (6 gotas) foram adicionados e agitados em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada para fornecer cloreto de 4-(benzilóxi)-5-bromo-2-metilbenzoíla. Em seguida, a uma suspensão de cloridrato de Ν,Ο-dimetilhidroxilamina (5,55 g, 56,9 mmol) e trietilamina (15 mL, 103 mmol) em clorofórmio (60 mL), uma solução de cloreto de 4-(benzilóxi)-5-bromo-2-metilbenzoíla em cloro- fórmio (60 mL) foi adicionada gota a gota sob resfriamento com gelo e agita- dos em temperatura ambiente durante 1 hora, seguido pela adição de água e clorofórmio sob resfriamento com gelo para separar a camada orgânica. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso. Após filtrar o dessecante, o solvente foi destilado sob pressão reduzida para fornecer 4-(benzilóxi)-5-bromo-N-metóxi-N- dimetilbenzamida. A uma solução deste produto em THF (150 mL), hidreto de alumínio de Iftio (1.96 g, 51.7 mmol) foi adicionado a -10°C e agitados na mesma temperatura durante 1 hora. A mistura reacional foi diluída com 1N de ácido hidroclórico, seguido pela adição de acetato de etila para separar a camada orgânica. A camada orgânica foi lavada com 1N ácido hidroclórico, bicarbonato de sódio saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, e em se- guida secada sobre sulfato de magnésio anidroso. Após filtrar o dessecante, o solvente foi destilado sob pressão reduzida para fornecer 4-(benzilóxi)-5- bromo-2-metilbenzaldeído. A uma solução deste produto em tolueno (120 mL), etileno glicol (30 mL, 517 mmol) e monoidrato de ácido p- toluenossulfônico (0,50 g, 2,58 mmol) foram adicionados e aquecidos sob refluxo durante 1,5 horas utilizando um aparato Dean-Stark. Acetato de etila foi adicionado à mistura reacional para separar a camada orgânica. A cama- da orgânica foi lavada com água, bicarbonato de sódio saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio a- nidroso. Após filtrar o dessecante, o solvente foi destilado sob pressão redu- zida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de síli- ca-gel (hexano: acetato de etila = 5:1) e também purificado cromatografia de coluna de sílica-gel tipo NH(clorofórmio) para fornecer o composto do título (12,8 g, 71%, 3 etapas) como um pó incolor.
1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,34 (s, 3 H) 3,92- 4,19 (m, 4 H) 5,15 (s, 2 H) 5,87 (s, 1 H) 6,74 (s, 1 H) 7,27-7,51 (m, 5 H) 7,72 (s, 1 H).
ESI m/z = 348, 350 (M+2).
Exemplo de Referência 3
Preparação de (1 S)-1.5-anidro-2,3,4,6-tetra-Q-benzil-1 -r2-(benzilóxi)-5-(4-
bromobenzil)-4-metilfenin-1-tio-D-qlucitol. Fórmula 10
(1) Preparação de 2,3,4.6-tetra-Q-benzil-1-C-r2-(benzilóxi)-5-(1.3-dioxolan-2- il)-4-metilfenil1-5-tio-D-glicopiranose.
A uma solução de 2-[4-(benzilóxi)-5-bromo-2-metilfenil]-1,3- dioxolano (12,9 g, 36,9 mmol) em THF (100 mL), 2,67 M n-butil lítio em he- xano (14,5 mL, 36,9 mmol) foi adicionado gota a gota a -78°C sob uma at- mosfera de nitrogênio e agitados na mesma temperatura durante 30 minu- tos. Em seguida, uma solução de 2,3,4,6-tetra-0-benzil-5-tio-D-glicono-1,5- lactona (9.77 g, 17.6 mmol) em tetraidrofurano (40 mL) foi adicionada gota a gota e agitados na mesma temperatura durante 15 minutos. Após adição de cloreto de amônio aquoso saturado, a mistura reacional foi extraída com acetato -de etila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de amônio aquo- so saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso. Após filtrar o dessecante, o solvente foi desti- lado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromato- grafia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 3:1 2:1) para for- necer o composto do título (10,6 g, 73%) como uma substância amorfa transparente e incolor.
1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,39 (s, 3 H) 3,46- 20 3,72 (m, 2 H) 3,86-4,22 (m, 8 H) 4,43-5,00 (m, 8 H) 5,10 (s, 2 H) 5,92 (s, 1 H) 6,66-6,90 (m, 3 H) 7,00-7,38 (m, 23 H) 7,57 (brs, 1 H).
ESI m/z = 847 (M+Na).
(2) Preparação de 2,3.4.6-tetra-Q-benzil-1-C-f2-(benzilóxi)-5-formil-4- metilfenin-5-tio-D-glicopiranose.
A uma solução de 2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-C-[2-(benzilóxi)-5- (1,3-dioxolan-2-il)-4-metilfenil]-5-tio-D-glicopiranose (11,1 g, 13,5 mmol) em tetraidrofurano (100 mL), 6N de ácido hidroclórico (100 mL) foram adiciona- dos sob resfriamento com gelo e agitados em temperatura ambiente durante 12 horas. Após adição de água sob resfriamento com gelo, a mistura reacio- nal foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com bi- carbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso. Após filtrar o des- secante, o solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 2:1) para fornecer o composto do título (10,1 g, quant.) como um com- posto oleoso amarelo-claro.
1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,64 (s, 3 H) 3,51- 3,70 (m, 2 H) 3,84-4,29 (m, 4 H) 4,46-4,97 (m, 8 H) 5,04-5,24 (m, 2 H) 6,62- 6,82 (m, 3 H) 6,99-7,38 (m, 23 H) 7,60 (brs, 1 H) 10,05 (s, 1 H).
ESI m/z = 803 (M+Na).
(3) Preparação de (1S)-1,5-anidro-2.3,4,6-tetra-Q-benzil-1-f2-(benzilóxi)-5-(4- bromobenzil)-4-metilfenin-1-tio-D-qlucitol.
A uma solução de 1,4-dibromobenzeno (6,08 g, 25,8 mmol) em tetraidrofurano (50 mL), 2,67 M n-butil lítio em hexano (10,0 mL, 25,8 mmol) foi adicionado gota a gota a -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Em se- guida, uma solução de 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-C-[2-(benzilóxi)-5-formil-4- metilfenil]-5-tio-D-glicopiranose (10,0 g, 13,0 mmol) em tetraidrofurano (30 mL) foi adicionada gota a gota e agitados na mesma temperatura durante 15 minutos. Após adição de cloreto de amônio aquoso saturado, a mistura rea- cional foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de amônio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso. Após filtrar o des- secante, o solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 3:1 -> 2:1) para fornecer um composto bruto (8,89 g) como uma subs- tância amorfa amarelo.
A uma solução deste composto bruto (8,89 g) em acetonitrila (60 mL), Et3SiH (4,6 mL, 28,4 mmol) e BF3 Et2O (2,88 mL, 22.7 mmol) foram a- dicionados a -10°C sob uma atmosfera de nitrogênio e agitados na mesma temperatura durante 20 minutos. A mistura reacional foi aquecida para tem- peratura ambiente e clorofórmio (30 mL) foi adicionado à ela, seguido por agitação durante 3,5 horas. Após adição de bicarbonato de sódio aquoso saturado sob resfriamento com gelo, a mistura reacional foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso. Após filtrar o dessecante, o solvente foi desti- lado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromato- grafia de coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 15:1 -» 10:1) para fornecer o composto do título (2,34 g, 20%; 2 etapas) como uma substância amorfa transparente e incolor.
1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,14 (s, 3 H) 3,05- 3,18 (m, 1 H) 3,55 (t, J=8,63 Hz, 1 H) 3,64-4,10 (m, 7 H) 4,48-4,69 (m, 5 H) 4,81-5,13 (m, 5 H) 6,71-6,95 (m, 4 H) 7,03-7,52 (m, 27 H).
ESI m/z = 922 (M+NH4), 924 (M+2+NH4).
Exemplo de Referência 4
Preparação de (1 S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-Q-benzil-1 -í2-(benzilóxi)-5-(4- cloro-2-metilbenzil)-4-metilfenil1-1-tio-D-qlucitol
Fórmula 11
A uma solução de 2-bromo-5-clorotolueno (2,59 g, 12,6 mmol) em tetraidrofurano (20 mL), 2,64 M n-butil lítio em hexano (4,6 mL, 12,2 mmol) foi adicionado gota a gota a -78°C sob uma atmosfera de argônio. Em seguida, uma solução de 2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-C-[2-(benzilóxi)-5-formil-4- metilfenil]-5-tio-D-glicopiranose (3,19 g, 4,08 mmol) em tetraidrofurano (20 mL) foi adicionada gota a gota. Após adição de água, a mistura reacional foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. Após filtrar o dessecante, o solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel tipo NH(clorofórmio) para fornecer um composto bruto (3.44 g) como uma substância amorfa amarelo.
A uma solução deste composto bruto (3,44 g) em acetonitrila- clorofórmio (1:1, 76 mL), Et3SiH (1,8 mL, 11,4 mmol) e BF3 Et2O (0,53 mL, 4,16 mmol) foram adicionados a O0C sob uma atmosfera de nitrogênio e agi- tados em temperatura ambiente durante 2 horas. Após adição de bicarbona- to de sódio aquoso saturado sob resfriamento com gelo, a mistura reacional foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi secada sobre sulfa- to de magnésio anidroso. Após filtrar o dessecante, o solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 10:1) para fornecer o com- posto do título (1,39 g, 39%) como uma substância amorfa transparente e incolor.
1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,15 (s, 3 H) 2,21 (s, 3 H) 3,06-3,18 (m, 1 H) 3,48-3,61 (m, 1 H) 3,62-3,92 (m, 6 H) 3,95-4,07 (m, 1 H) 4,45-4,64 (m, 5 H) 4,73-4,94 (m, 3 H) 5,00-5,14 (m, 2 H) 6,52-6,65 (m, 1 H) 6,75-6,89 (m, 3 H) 6,95-7,50 (m, 26 H).
Exemplo de Referência 5
Preparação de (1 S)-1,5-anidro-2.3.4.6-tetra-Q-benzil-1 -(2-(benzilóxi)-5-r4- ((1 E)-3-carboxiprop-1 -en-1 -il)benzin-4-metilfenil)-1 -tio-D-glucitol.
Fórmula 12
<formula>formula see original document page 32</formula>
A uma solução de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-[2- (benzilóxi)-5-(4-bromobenzil)-4-metilfenil]-1-tio-D-glucitol (1,0 g, 1,10 mmol) em acetonitrila (11 mL), ácido vinilacético (227 mg, 2,64 mmol), acetato de paládio(ll) (49 mg, 0,218 mmol), tri-O-tolilfosfina (135 mg, 0,218 mmol) e trie- tilamina (558 mg, 5,51 mmol) foram adicionados e reagidos a 120°C durante 20 minutos utilizando um sistema de microondas Biotage. A mistura reacio- nal foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 5:1 1:1 1:2) para fornecer o composto do título (598 mg, 60%) como uma substância amorfa amarelo-alaranjada.
1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,15 (s, 3 H) 3,00- 3,34 (m, 3 Η) 3,35-4,18 (m, 8 Η) 4,45-4,68 (m, 5 Η) 4,82-4,95 (m, 3 Η) 4,97- 5,16 (m, 2 Η) 6,00-6,26 (m, 1 Η) 6,33-6,50 (m, 1 Η) 6,68-7,51 (m, 31 Η).
ESI m/z = 909 (Μ-Η).
Exemplo de Referência 6
Preparação de N-alil-N'-(2-hidróxi-1,1-dimetiletil)uréia
Fórmula 13
<formula>formula see original document page 33</formula>
A uma solução de alilamina (1,5 g, 26,3 mmol) em clorofórmio (60 mL), trietilamina (4,9 mL, 35,5 mmol) foi adicionada e cloroformiato de 4- nitrofenila (6,09 g, 30,2 mmol) foi em seguida adicionado 4°C, seguido por agitação durante 1 hora. A esta mistura reacional, uma solução de 2-amino- 2-metilpropanol (2,58 g, 28,9 mmol) em clorofórmio (3 mL) foi adicionada na mesma temperatura e agitada durante a noite em temperatura ambiente. O solvente de reação foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 1:1-4 clorofórmio:metanol = 10:1) para fornecer o composto do título (1.09 g, 24%) como um composto oleoso amarelo.
1H RMN (300 MHz1 CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,26 (s, 6 H) 3,55 (s, 2 H) 3,71-3,80 (m, 2 H) 4,85-5,08 (m, 2 H) 5,08-5,24 (m, 2 H) 5,77-5,91 (m, 1 H).
ESI m/z= 195 (M+Na).
Exemplo 1
Preparação de (1 S)-1,5-anidro-1 -[2-hidróxi-5-(4-(4-[(2-hidróxi-1,1 - dimetiletil)amino]-4-oxobutil)benzil)-4-metilfenill-1-tio-D-qlucitol.
Fórmula 14
<formula>formula see original document page 33</formula>
(1) Preparação de (1S)-1,5-anidro-2,3.4.6-tetra-O-benzil-1-[2-(benzilóxi)-5-(4- ((1E)-4-f(2-hidróxi-1,1-dimetiletil)amino1-4-oxobut-1-en-1-il)benzil)-4- metilfenill-1 -tio-D-qlucitol
A uma solução de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-{2- (benzilóxi)-5-[4-((1 E)-3-carboxiprop-1 -en-1 -il)benzil]-4-metilfenil}-1 -tio-D- glucitol (410 mg, 0,449 mmol) em clorofórmio (4,5 mL), 2-amino-2-metil-1- propanol (100 mg, 1,12 mmol), monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol (114 mg, 0,846 mmol) e cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (162 mg, 0,846 mmol) foram adicionados e adicionados durante a noite. Após adi- ção de água, a mistura reacional foi extraída com clorofórmio. A camada or- gânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado e em seguida seca- da sobre sulfato de magnésio anidroso. Após filtrar o dessecante, o solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 1:1 ->1:2) para fornecer o composto do título (200 mg, 45%) como um composto oelo- so amarelo-alaranjado.
1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,26 (s, 6 H) 2,16 (s, 3 H) 3,05-3,16 (m, 3 H) 3,49-3,61 (m, 3 H) 3,64-3,98 (m, 6 H) 4,00-4,13 (m, 1 H) 4,49-4,65 (m, 5 H) 4,81-4,94 (m, 3 H) 4,99-5,11 (m, 2 H) 5,55-5,62 (m, 1 H) 6,04-6,20 (m, 1 H) 6,39-6,49 (m, 1 H) 6,71-6,83 (m, 3 H) 6,92-7,46 (m, 28 H).
ESI m/z= 1005 (M+Na).
(2) Preparação de (1S)-1,5-anidro-1-r2-hidróxi-5-(4-(4-[(2-hidróxi-1.1- dimetiletil)amino1-4-oxobutil)benzil)-4-metilfenill-1-tio-D-qlucitol
A uma solução de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-[2- (benzilóxi)-5-(4-{(1 E)-4-[(2-hidróxi-1,1 -dimetiletil)amino]-4-oxobut-1 -en-1 - il}benzil)-4-metilfenil]-1 -tio-D-glucitol (190 mg, 0,193 mmol) em etanol (6 mL), hidróxido de paládio (200 mg) foi adicionado e agitado durante a noite em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. Após a mistura rea- cional foi filtrada através de celita, o solvente foi destilado sob pressão redu- zida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de síli- ca-gel (clorofórmio:metanol = 5:1) para fornecer o composto do título (86 mg, 83%) como um pó incolor. Os dados de RMN e MS são mostrados na Tabela 1-1. Exemplo 2
Preparação de (1S)-1,5-anidro-1-{2-hidróxi-5-[4-(4-{[2-hidróxi-1- (hidroximetil)-1-metiletinamino}-4-oxobutil)benzil]-4-metilfenil}-1-tio-D-glucitol
Fórmula 15
<formula>formula see original document page 35</formula>
(1) Preparação de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-12-(benzilóxi)-5-[4- ((1E)-4-{[2-hidróxi-1-(hidroximetil)-1-metiletil]amino)-4-oxobut-1-en-1- il)benzil]-4-metilfenil}-tio-D-glucitol.
O mesmo procedimento como mostrado no Exemplo 1(1) foi re- petido para fornecer o composto do título (310 mg) como uma substância amorfa amarelo-clara, exceto que 2-amino-2-metil-1-propanol foi substituído com 2-amino-2-metil-1,3-porpanodiol.
1H RMN (300 MHz1 CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,18 (s, 3H) 2,17 (s, 3H) 3,06-3,19 (m, 3H) 3,48-4,12 (m, 12H) 4,49-4,64 (m, 5H) 4,81-5,11 (m, 5H) 5,99-6,22 (m, 2H) 6,42-6,52 (m, 1H) 6,72-6,85 (m, 3H) 6,93-7,03 (m, 2H) 7,06-7,44 (m, 26H).
ESI m/z = 1021 (M+Na).
(2) Preparação de (1S)-1,5-anidro-1-{2-hidróxi-5-[4-(4-(r2-hidróxi-1- (hidroximetil)-1-metiletillamino}-4-oxobutinbenzil]-4-metilfenil}-1-tio-D-glucitol.
O mesmo procedimento como mostrado no Exemplo 1(2) foi re- petido para fornecer o composto do título (62 mg, 36%) como um pó incolor, exceto que (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[2-(benzilóxi)-5-(4-{(1E)- 4-[(2-hidróxi-1,1-dimetiletil)amino]-4-oxobut-1-en-1-il}benzil)-4-metilfenil]-1- tio-D-glucitol foi substituído com (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-{2- (benzilóxi)-5-[4-((1 E)-4-{[2-hidróxi-1-(hidroximetil)-1-metiletil]amino}-4- oxobut-1-en-1-il)benzil]-4-metilfenil}-1-tio-D-glucitol. Os dados de RMN e MS são mostrados na Tabela 1-1.
Exemplo 3
Preparação de (1S)-1,5-anidro-1-(2-hidróxi-5-[4-(4-{[2-hidróxi-1,1 - bis(hidroximetil)etil1amino)-4-oxobutil)benzill-4-metilfenil)-1-tio-D-glucto Fórmula 16
<formula>formula see original document page 36</formula>
(1) Preparação de (1S)-1,5-anidro-2.3,4,6-tetra-0-benzil-1-(2-(benzilóxi)-5-[4- ((1 E)-4-(r2-hidróxi-1,1 -bis(hidroximetil)etinamino)-4-oxobut-1 -en-1 -il)benzil1-4- metilfenilM -tio-D-glucitol.
O mesmo procedimento como mostrado no Exemplo 1(1) foi re- petido para fornecer o composto do título (290 mg, 70%) como um pó ama- relo-claro, exceto gue 2-amino-2-metil-1-propanol foi substituído com tris(hidroximetil)aminometano.
1H RMN (600 MHz1 CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,19 (s, 3 H) 3,06- 3,23 (m, 3 H) 3,47-4,05 (m, 15 H) 4,45-4,69 (m, 5 H) 4,79-4,94 (m, 3 H) 4,97- 5,11 (m, 2 H) 6,09-6,23 (m, 1 H) 6,48 (d, J=17,88 Hz, 1 H) 6,64-6,84 (m, 4 H) 6,92-7,02 (m, 2 H) 7,09-7,44 (m, 25 H).
ESI m/z = 1036 (M+Na). (2) Preparação de (1S)-1.5-anidro-1-(2-hidróxi-5-[4-(4-(r2-hidróxi-1,1- bis(hidroximetil)etillaminoM-oxobutil)benzill-4-metilfenilM-tio-D-glucitol.
O mesmo procedimento como mostrado no Exemplo 1(2) foi re- petido para fornecer o composto do título (45 mg, 28%) como um pó incolor, exceto gue (1 S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1 -[2-(benzilóxi)-5-(4-{(1 E)- 4-[(2-hidróxi-1,1-dimetiletil)amino]-4-oxobut-1-en-1-il}benzil)-4-metilfenil]-1- tio-D-glucitol foi substituído com (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-{2- (benzilóxi)-5-[4-((1 E)-4-{[2-hidróxi-1,1 -bis(hidroximetil)etil]amino}-4-oxobut-1 - en-1 -il)benzil]-4-metilfenil}-1 -tio-D-glucitol. Os dados de RMN e MS são mos- trados na Tabela 1-1.
Exemplo 4
Preparação de (1S)-1-[5-(4-(4-f(2-amino-1,1-dimetil-2-oxoetil)aminol-4- oxobutil)benzi0-2-hidróxi-4-metilfenin-1,5-anidro-1 -tio-D-glucitol.
Fórmula 17 <formula>formula see original document page 37</formula>
(1) Preparação de (1S)-1-[5-(4-((1E)-4-f(2-amino-1.1-dimetil-2-oxoetil)amino1- 4-oxobut-1 -en-1 -il)benzil)-2-(benzilóxi)-4-metilfenil1-1,5-anidro-2.3,4,6-tetra- O-benzil-1 -tio-D-glucitol
O mesmo procedimento como mostrado no Exemplo 1(1) foi re- petido para fornecer o composto do título (183 mg, 45%) como um composto oleoso incolor, exceto que 2-amino-2-metil-1-propanol foi substituído com 2- amino-2-metilpropionamida.
1H RMN (600 MHz1 CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,57 (s, 6 H) 2,15 (s, 3 H) 3,12 (d, J=7,34 Hz, 3 H) 3,46-4,02 (m, 8 H) 4,06 (d, J=11,46 Hz, 1 H) 10 4,46-4,73 (m, 5 H) 4,78-4,96 (m, 3 H) 4,96-5,13 (m, 2 H) 6,04-6,26 (m, 2 H) 6,39-6,56 (m, 2 H) 6,67-6,85 (m, 3 H) 6,90-7,03 (m, 2 H) 7,08-7,43 (m, 26 H). ESI m/z = 1017 (M+Na).
(2) Preparação de (1S)-1-í5-(4-(4-r(2-amino-1,1-dimetil-2-oxoetil)amino]-4- oxobutil)benzil)-2-hidróxi-4-metilfenil]-1,5-anidro-1-tio-D-glucitol.
O mesmo procedimento como mostrado no Exemplo 1(2) foi re- petido para fornecer o composto do título (59 mg, 59%) como um pó incolor, exceto que (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1 -[2-(benzilóxi)-5-(4-{(1E)- 4-[(2-hidróxi-1,1-dimetiletil)amino]-4-oxobut-1-en-1-il}benzil)-4-metilfenil]-1- tio-D-glucitol foi substituído com (1S)-1-[5-(4-{(1E)-4-[(2-amino-1,1-dimetil-2- oxoetil)amino]-4-oxobut-1-en-1-il}benzil)-2-(benzilóxi)-4-metilfenil]-1,5-anidro- 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-tio-D-glucitol. Os dados de RMN e MS são mostra- dos na Tabela 1-1.
Exemplo 5
Preparação de (1 S)-1,5-anidro-1 -[2-hidróxi-5-(4-(4-í(2-hidróxi-1.1 - dimetiletil)amino1-4-oxobutil)-2-metilbenzil)-4-metilfenin-1-tio-D-glucitol.
Fórmula 18 <formula>formula see original document page 38</formula>
(1) Preparação de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[2-(benzilóxi)-5-(4- ((1 E)-4-R2-hidróxi-1,1-dimetiletil)aminol-4-oxobut-1-en-1-il)-2-metilbenzil)-4- metilfenill-1 -tio-D-glucitol.
A uma solução de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-[2- (benzilóxi)-5-(4-cloro-2-metilbenzil)-4-metilfenil]-1-tio-D-glucitol (661 mg, 0,755 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL), ácido vinilacético (0,15 ml, 1,81 mmol), dicloreto de bis(tricicicloexilfosfina)paládio (172 mg, 0,233 mmol) e carbonato de césio (836 mg, 2,57 mmol) foram adicionados e agitados em 160°C durante 2 horas utilizando um sistema de microondas Biotage. Após adição de cloreto de amônio aquoso saturado, a mistura reacional foi extraí- da com acetato de etila e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. Após filtrar o dessecante e o catalisador de paládio atra- vés de celita, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo resul- tante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 4:1) para fornecer um composto bruto (577 mg) como uma subs- tância amorfa amarelo-clara.
Também, o composto bruto desse modo, obtido (324 mg) foi uti- lizado ao invés de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-{2-(benzilóxi)-5-[4- ((1E)-3-carboxiprop-1-en-1-il)benzil]-4-metilfenil}-1-tio-D-glucitol, e o mesmo procedimento como mostrado no Exemplo 1(1) foi repetido para fornecer o composto do título (43 mg, 10%).
1H RMN (300 MHz1 CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,26 (s, 6 H) 2,17 (s, 3 H) 2,25 (s, 3 H) 3,03-3,19 (m, 3 H) 3,46-3,65 (m, 3 H) 3,63-3,94 (m, 6 H) 3,97-4,10 (m, 1 H) 4,43-4,71 (m, 5 H) 4,74-4,95 (m, 3 H) 4,98-5,17 (m, 2 H) 5,64-5,73 (m, 1 H) 6,04-6,24 (m, 1 H) 6,43 (d, J=14,77 Hz, 1 H) 6,55-7,54 (m, 30H).
(2) Preparação de (1SM.5-anidro-1-[2-hidróxi-5-(4-(4-[(2-hidróxi-1.1- dimetiletil)amino1-4-oxobutil)-2-metilbenzil)-4-metilfenin-1-tio-D-glucitol. O mesmo procedimento como mostrado no Exemplo 1(2) foi re- petido para fornecer o composto do título (22 mg, 93%), exceto que (1S)-1,5- anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-[2-(benzilóxi)-5-(4-{(1E)-4-[(2-hidróxi-1,1- dimetiletil)amino]-4-oxobut-1 -en-1 -il}benzil)-4-metilfenil]-1 -tio-D-glucitol foi substituído com (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-[2-(benzilóxi)-5-(4- {(1 E)-4-[(2-hidróxi-1,1 -dimetiletil)amino]-4-oxobut-1-en-1-il}-2-metilbenzil)-4- metilfenil]-1-tio-D-glucitol (43 mg). Os dados de RMN e MS são mostrados na Tabela 1-1. Exemplo 6
Preparação de (1S)-1-{5-[4-(3-{[(2-hidróxi-1,1- dimetiletil)aminocarboninamino)propil)benzin-2-hidróxi-4-metilfenil)-1,5- anidro-1-tio-D-glucitol.
Fórmula 19
<formula>formula see original document page 39</formula>
(1) Preparação de (1S)-1-{5-[4-((1E)-3-{[(2-hidróxi-1,1- dimetiletil)aminocarbonil]amino)prop-1-en-1-il)benzin-2-(benzilóxi)-4- metilfenil)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-tio-D-glucitol.
A uma solução de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[2- (benzilóxi)-5-(4-bromobenzil)-4-metilfenil]-1-tio-D-glucitol (318 mg, 0,351 mmol) em acetonitrila (3,5 mL), N-alil-N'-(2-hidróxi-1,1-dimetiletil)uréia (181 mg, 1,05 mmol), acetato de paládio(ll) (20 mg, 0,0912 mmol), tri-O-tolilfosfina (70 mg, 0,231 mmol) e trietilamina (0,24 mL, 1.75 mmol) foram adicionados e agitados em 120°C durante 20 minutos utilizando um sistema de microondas Biotage. Em seguida o solvente de reação foi destilado sob pressão reduzi- da, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (clorofórmio clorofórmio:metanol = 50:1) e também purificado por cro- matografia de coluna de sílica-gel tipo NH(clorofórmio clorofórmio:metanol = 50:1) para fornecer o composto do título (137 mg, 40%) como uma subs- tância amorfa amarelo-clara. 1H RMN (300 MHz1 CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,21 (s, 6 Η) 2,14 (s, 3 Η) 3,06-3,18 (m, 1 Η) 3,45-3,62 (m, 2 Η) 3,62-3,99 (m, 8 Η) 4,01-4,13 (m, 1 Η) 4,32-4,70 (m, 5 Η) 4,79-5,17 (m, 6 Η) 5,52-5,65 (m, 1 Η) 5,96-6,12 (m, 1 Η) 6,31-6,43 (m, 1 Η) 6,70-6,84 (m, 3 Η) 6,89-7,46 (m, 28 Η).
ESI m/z = 997 (M+H).
{2}Preparação de (1 S)-1-(5-[4-(3-([(2-hidróxi-1,1 - dimetiletil)aminocarbonil1amino)propil)benzill-2-hidróxi-4-metilfenil)-1,5- anidro-1-tio-D-glucitol
O mesmo procedimento como mostrado no Exemplo 1(2) foi re- petido para fornecer o composto do título (20 mg, 30%) como um pó incolor, exceto que (1 S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1 -[2-(benzilóxi)-5-(4-{(1 E)- 4-[(2-hidróxi-1,1 -dimetiletil)amino]-4-oxobut-1 -en-1 -il}benzil)-4-metilfenil]-1 - tio-D-glucitol foi substituído com (1S)-1-{5-[4-((1E)-3-{[(2-hidróxi-1,1- dimetiletil)aminocarbonil]amino}prop-1-en-1-il)benzil]-2-(benzilóxi)-4- metilfenil}-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-tio-D-glucitol. Os dados de RMN e MS são mostrados na Tabela 1-1.
Exemplo 7
Preparação de (1 S)-1 -r5-(4-(3-[(aminocarboninaminolpropil)benzil)-2-hidróxi- 4-metilfenill-1,5-anidro-1 -tio-D-glucitol.
Fórmula 20
<formula>formula see original document page 40</formula>
(1) Preparação de (1S)-1-[5-(4-{3-f(aminocarbonil)aminolpropil)benzil)-2- (benzilóxi)-4-metilfenill-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-tio-D-glucitol
O mesmo procedimento como mostrado no Exemplo 6(1) foi re- petido para fornecer o composto do título (200 mg, 53%) como um composto oleoso amarelo, exceto que N-alil-N'-(2-hidróxi-1,1-dimetiletil)uréia foi substi- tuída com aliluréia.
1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,15 (s, 3 H) 3,06- 3,18 (m, 1 H) 3,42-4,13 (m, 10 H) 4,32-4,75 (m, 5 H) 4,78-5,22 (m, 5 H) 5,94- 6,12 (m, 1Η) 6,39 (d, J=16,16 Η, 1Η) 6,67-6,84 (m, 3Η) 6,86-7,46 (m, 28 Η).
ESI m/z = 947 (M+Na).
(2) Preparação de (1S)-1-[5-(4-{3-[(aminocarbonil)amino1propil)benzil)-2- hidróxi-4-metilfenil]-1,5-anidro-1-tio-D-glucitol.
O mesmo procedimento como mostrado no Exemplo 1(2) foi re- petido para fornecer o composto do título (51 mg, 52%) como um pó incolor, exceto que (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-[2-(benzilóxi)-5-(4-{(1E)- 4-[(2-hidróxi-1,1-dimetiletil)amino]-4-oxobut-1-en-1-il}benzil)-4-metilfenil]-1- tio-D-glucitol foi substituído com (1S)-1-[5-(4-{3- [(aminocarbonil)amino]propil}benzil)-2-(benzilóxi)-4-metilfenil]-1,5-anidro- 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-tio-D-glucitol. Os dados de RMN e MS são mostra- dos na Tabela 1 -2.
Exemplo 8
Preparação de (1S)-1,5-anidro-1-[2-hidróxi-5-(4-{5-[(2-hidróxi-1,1 - dimetiletil)amino1-5-oxopentil)benzil)-4-metilfenin-1-tio-D-glucitol.
Fórmula 21
<formula>formula see original document page 41</formula>
(1) Preparação de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-(2-(benzilóxi)-5-[4- ((1E)-4-carboxibut-1-en-1-il)benzil1-4-metilfenil)-1-tio-D-glucitol.
2O mesmo procedimento como mostrado no Exemplo de Refe- rência 5 foi repetido para fornecer o composto do título (470 mg, 92%) como um óleo marrom, exceto que ácido vinilacético foi substituído com ácido 4-pentenóico.
1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,20 (s, 3H) 2,33- 2,55 (m, 4H) 3,02-5,13 (m, 19H) 5,45-5,93 (m, 2H) 6,70-7,46 (m, 31H). ESI m/z = 923 (M-H).
(2) Preparação de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-[2-(benzilóxi)-5-(4- {(1E)-5-[(2-hidróxi-1,1-dimetiletil)amino1-5-oxopent-1 -en-1-il)benzil)-4- metilfenill-1 -tio-D-qlucitol.
O mesmo procedimento como mostrado no Exemplo 1(1) foi re- petido para fornecer o composto do título (410 mg, 81%) como um óleo mar- rom claro, exceto que (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-{2-(benzilóxi)- 5-[4-((1 E)-3-carboxiprop-1 -en-1 -il)benzil]-4-metilfenil}-1 -tio-D-glucitol foi substituído com (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-{2-(benzilóxi)-5-[4- ((1 E)-4-carboxibut-1 -en-1 -il)benzil]-4-metilfenil}-1 -tio-D-glucitol.
1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,28 (s, 6 H) 2,12- 2,54 (m, 7 H) 2,85-5,15 (m, 21 H) 5,39-5,90 (m, 2 H) 6,71-7,47 (m, 31 H).
ESI m/z= 1018 (M+Na).
(3) Preparação de (1S)-1,5-anidro-1-f2-hidróxi-5-(4-(5-r(2-hidróxi-1,1- dimetiletil)amino1-5-oxopentil)benzil)-4-metilfenil1-1-tio-D-glucitol.
O mesmo procedimento como mostrado no Exemplo 1(2) foi re- petido para fornecer o composto do título (92 mg, 41%) como um pó incolor, exceto que (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-[2-(benzilóxi)-5-(4-{(1E)- 4-[(2-hidróxi-1,1 -dimetiletil)amino]-4-oxobut-1 -en-1 -il}benzil)-4-metilfenil]-1 - tio-D-glucitol foi substituído com (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-[2- (benzilóxi)-5-(4-{(1E)-5-[(2-hidróxi-1,1-dimetiletil)amino]-5-oxopent-1-en-1- il}benzil)-4-metilfenil]-1 -tio-D-glucitol. Os dados de RMN e MS são mostrados na Tabela 1-2.
Exemplo 9
Preparação de (1S)-1,5-anidro-1 -[2-hidróxi-5-(4-{3-f(2-hidróxi-1,1 - dimetiletil)aminol-1-metil-3-oxopropil)benzil)-4-metilfenil]-1-tio-D-glucitol.
Formula 22
<formula>formula see original document page 42</formula>
(1) Preparação de (1S)-1,5-anidro-2.3A6-tetra-O-benzi)-1-2-(benzilóxn-5-[4- ((E)-2-carbóxi-1-metiletenil)benzilH-metilfenil))-1 -tio-D-glucitol.
O mesmo procedimento como mostrado no Exemplo de Refe- rência 5 foi repetido para fornecer um mistura bruta (280 mg) contendo o composto do título, exceto que ácido vinilacético foi substituído com ácido crotônico.
1H RMN (300 MHz1 CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,17 (s, 3 H) 2,47- 2,54 (m, 3 H) 3,06-4,11 (m, 11 H) 4,44-5,12 (m, 10 H) 6,05-6,09 (m, 1 H) 6,71-7,46 (m, 31 H).
ESI m/z = 933 (M+Na).
(2) Preparação de (1S)-1,5-anidro-2,3.4,6-tetra-O-benzil-1-r2-(benzilóxi)-5-(4- {(1E)-3-[(2-hidróxi-1,1-dimetiletil)aminol-1-metil-3-oxoprop-1-en-1-il)benzil)-4- metilfenin-1 -tio-D-qlucitol.
O mesmo procedimento como mostrado no Exemplo 1(1) foi re- petido para fornecer o composto do título (120 mg, 15% (2 etapas)) como um óleo incolor, exceto que (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-{2- (benzilóxi)-5-[4-((1 E)-3-carboxiprop-1 -en-1 -il)benzil]-4-metilfenil}-1 -tio-D- glucitol foi substituído com (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-{2- (benzilóxi)-5-[4-((E)-2-carbóxi-1 -metiletenil)benzil]-4-metilfenil)}-1 -tio-D- glucitol.
1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,33 (s, 6 H) 2,19 (s, 3 H) 2,40-2,52 (m, 3 H) 3,07-3,17 (m, 1 H) 3,48-4,07 (m, 10 H) 4,44-4,63 (m, 5 H) 4,83-5,10 (m, 5 H) 5,48 (brs, 1 H) 5,81-5,86 (m, 1 H) 6,73-6,81 (m, 3 H) 6,97-7,46 (m, 28 H),
ESI m/z = 1004 (M+Na).
(3) Preparação de (1S)-1,5-anidro-1-(2-hidróxi-5-(4-(3-((2-hidróxi-1,1- dimetiletil)amino)-1-metil-3-oxopropil)benzil)-4-metilfenil)-1-tio-D-qlucitol.
O mesmo procedimento como mostrado no Exemplo 1 (2) foi re- petido para fornecer o composto do título (31 mg, 48%) como um pó incolor, exceto que (1 S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1 -[2-(benzilóxi)-5-(4-{(1 E)- 4-[(2-hidróxi-1,1 -dimetiletil)amino]-4-oxobut-1 -en-1 -il}benzil)-4-metilfenil]-1 - tio-D-glucitol foi substituído com (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-[2- (benzilóxi)-5-(4-{(1E)-3-[(2-hidróxi-1,1-dimetiletil)amino]-1-metil-3-oxoprop-1- en-1-il}benzil)-4-metilfenil]-1-tio-D-glucitol. Os dados de RMN e MS são mos- trados na Tabela 1-2.
Exemplo 10 Preparação de (1S)-1,5-anidro-1-[2-hidróxi-5-(4-(3-[(2-hidróxi-1,1- dimetiletil)amino1-3-oxopropil)benzil)-4-metilfenin-1-tio-D-qlucitol.
Fórmula 23
<formula>formula see original document page 44</formula>
(1) Preparação de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-{2-(benzilóxi)-5-[4- ((E)-2-carboxietenil)benzill-4-metilfenil)-1-tio-D-qlucitol.
O mesmo procedimento como mostrado no Exemplo de Refe- rência 5 foi repetido para fornecer o composto do título (365 mg, 74%) como um pó amarelo-claro, exceto que ácido vinilacético foi substituído com ácido acrílico.
1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,16 (s, 3H) 3,05- 3,19 (m, 1H) 3,47-4,12 (m, 7H) 4,52 (s, 6H) 4,80-5,12 (m, 5H) 6,25-6,38 (m, 1H) 6,73-6,82 (m, 3H) 6,95-7,47 (m, 28 H) 7,60-7,73 (m, 1H).
(2) Preparação de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[2-(benzilóxi)-5-(4- {(1E)-3-[(2-hidróxi-1,1-dimetiletil)amino1-3-oxoprop-1-en-1-il)benzil)-4- metilfenil]-1-tio-D-olucitol.
O mesmo procedimento como mostrado no Exemplo 1(1) foi re- petido para fornecer o composto do título (342 mg, 88%) como um pó inco- lor, exceto que (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-{2-(benzilóxi)-5-[4- ((1 E)-3-carboxiprop-1-en-1-il)benzil]-4-metilfenil}-1-tio-D-glucitol foi substituí- do com (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-{2-(benzilóxi)-5-[4-((E)-2- carboxietenil)benzil]-4-metilfenil}-1-tio-D-glucitol.
1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,36 (s, 6 H) 2,16 (s, 3H) 3,05-3,19 (m, 1 H) 3,48-4,09 (m, 10H) 4,34-5,12 (m, 10H) 6,23 (d, J=16,32 Hz, 1H) 6,75 (s, 3H) 6,95-7,59 (m, 29H).
(3) Preparação de (1S)-1,5-anidro-1-[2-hidróxi-5-(4-(3-[(2-hidróxi-1,1- dimetiletil)amino1-3-oxopropil)benzil)-4-metilfenin-1-tio-D-glucitol
O mesmo procedimento como mostrado no Exemplo 1(2) foi re- petido para fornecer o composto do título (84 mg, 46%) como um pó incolor, exceto que (1 S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1 -[2-(benzilóxi)-5-(4-{(1 E)- 4-[(2-hidróxi-1,1 -dimetiletil)amino]-4-oxobut-1 -en-1 -il}benzil)-4-metilfenil]-1 - tio-D-glucitol foi substituído com (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-[2- (benzilóxi)-5-(4-{(1 E)-3-[(2-hidróxi-1,1 -dimetiletil)amino]-3-oxoprop-1 -en-1 - il}benzil)-4-metilfenil]-1-tio-D-glucitol. Os dados de RMN e MS são mostrados na Tabela 1-2.
Exemplo 11
Preparação de (1 S)-1,5-anidro-1 -[2-hidróxi-5-(4-(2-[(2-hidróxi-1,1 - dimetiletil)amino1-2-oxoetoxi)benzil)-4-metilfenill-1-tio-D-glucitol.
Fórmula 24
<formula>formula see original document page 45</formula>
(1) Preparação de 2.3.4.6-tetra-O-benzil-1-C-[2-(benzilóxi)-5-{hidróxir4- (metoximetóxi)fenillmetil)-4-metilfenill-5-tio-a-D-glicopiranose.
A uma solução de 1-bromo-4-(metoximetóxi)benzeno (1,55 g, 7,13 mmol) em tetraidrofurano (7,5 mL), 2,67 M n-butil lítio em hexano (2,58 mL, 6,9 mmol) foi adicionado gota a gota a -60°C sob uma atmosfera de ni- trogênio. Em seguida, uma solução de 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-C-[2- (benzilóxi)-5-formil-4-metilfenil]-5-tio-D-glicopiranose (1,80 g, 2,30 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) foi adicionada gota a gota e agitada a -78°C durante 10 minutos. Após adição de cloreto de amônio aquoso saturado, a mistura reacional foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado e secada sobre sulfato de magnésio anidroso. Após filtrar o dessecante, o solvente foi destilado sob pressão re- duzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 3:1 -> 1:1) para fornecer o composto do título (1,2 g, 57%) como uma substância amorfa amarelo.
1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,19 (br. s., 3 H) 3,46 (s, 7 H) 3,89-4,03 (m, 2 H) 4,47-4,56 (m, 2 H) 4,64 (d, J=11,35 Hz, 1 H) 4,73-4,97 (m, 4 H) 4,99-5,22 (m, 5 H) 5,79-5,95 (m, 1 H) 6,66-7,39 (m, 31 H). ESI m/z = 942 (M+Na).
(2) Preparação de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[2-(benzilóxi)-5-(4- hidroxibenzin-4-metilfenil]-1-tio-D-alucitol.
A uma solução de acetonitrila de 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-C-[2- (benzilóxi)-5-{hidróxi[4-(metoximetóxi)fenil]metil}-4-metilfenil]-5-tio-a-D- glicopiranose obtida acima (410 mg), Et3SiH (0,214 mL, 1,34 mmol) e BF3 Et2O (0,062 mL, 0,491 mmol) foram adicionados a -15°C e agitados na mesma temperatura durante 10 minutos. Após a adição de clorofórmio, a mistura reacional foi aquecida para 0°C e BF3 Et2O (0,062 mL, 0,491 mmol) foi adicionado à ela, seguido por agitação durante 30 minutos. Após adição de bicarbonato de sódio aquoso saturado sob resfriamento com gelo, a mis- tura reacional foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado e secada sobre sulfato de magnésio anidroso. Após filtrar o dessecante, o solvente foi destilado sob pressão re- duzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 4:1) para fornecer o composto do título (0.420 g, 40%) como um óleo incolor.
1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,17 (s, 3 H) 3,06- 3,18 (m, 1 H) 3,75-3,98 (m, 4 H) 4,09-4,15 (m, 1 H) 4,43-4,66 (m, 5 H) 4,68- 4,74 (m, 1 H) 4,80-4,95 (m, 3 H) 4,98-5,11 (m, 2 H) 6,52-7,47 (m, 31 H).
(3) Preparação de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-{2-(benzilóxi)-5-[4- (2-metóxi-2-oxoetóxi)benzil]-4-metilfenil}-1-tio-D-qlucitol.
A uma suspensão de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-[2- (benzilóxi)-5-(4-hidroxibenzil)-4-metilfenil]-1-tio-D-glucitol obtida acima (256 mg, 0,304 mmol) e carbonato de potássio (147 mg, 1,06 mmol) em DMF (2,5 mL), bromoacetato de metila (139 mg, 0,912 mmol) e iodeto de tetrabutila- mônio (5 mg) foram adicionados e agitados em temperatura ambiente duran- te 7 horas. Após a adição de água, a mistura reacional foi extraída com ace- tato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso sa- turado e secada sobre sulfato de magnésio anidroso. Após filtrar o desse- cante, o solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 4:1) para fornecer o composto do título (0.230 g, 83%) como um óleo incolor.
1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,16 (s, 3 H) 3,06- 3,17 (m, 1 H) 3,45-4,13 (m, 10 H) 4,34-4,72 (m, 7 H) 4,79-4,96 (m, 3 H) 4,96- 5,11 (m, 2 H) 5,19-5,24 (m, 1 H) 6,55-7,49 (m, 31 H).
ESI m/z = 933 (M+NH4).
(4) Preparação de (1S)-1,5-anidro-2.3,4,6-tetra-0-benzil-1-[2-(benzilóxn-5-(4- {2-[(2-hidróxi-1,1-dimetiletil)amino1-2-oxoetoxi)benzil)-4-metilfenil1-1-tio-D- glucitol.
A uma solução de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-{2- (benzilóxi)-5-[4-(2-metóxi-2-oxoetóxi)benzil]-4-metilfenil}-1-tio-D-glucitol sin- tetizada acima (210 mg, 0,229 mmol) em THF (1 mL), 2M de NaOH foram adicionados e agitados em 50°C durante 3 horas. Após resfriar para 4°C, a mistura reacional foi neutralizada com 1N de HCI e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado e secada sobre sulfato de magnésio anidroso, seguido por filtragem do desse- cante. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para fornecer um resí- duo líquido incolor (230 mg).
(5) A uma solução do resíduo resultante em clorofórmio (2,0 mL), 2-amino-2-metil-1-propanol (31 mg, 0,344 mmol), monoidrato de 1- hidroxibenzotriazol (53 mg, 0,344 mmol) e cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (66 mg, 0,344 mmol) foram adicionados se- qüencialmente e agitados durante 2 horas. Após adição de água, a mistura reacional foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso. Após filtrar o dessecante, o solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 1:1) para fornecer o composto do título (150 mg, 67%) como um composto oleoso incolor.
1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,31 (s, 6 H) 2,17 (s, 3 H) 3,07-3,16 (m, 1 H) 3,49-3,63 (m, 3 H) 3,64-4,09 (m, 7 H) 4,25-4,69 (m, 7 H) 4,84 (s, 2 H) 4,91 (d, J=10,72 Hz, 1 H) 5,01-5,11 (m, 2 H) 6,51-6,82 (m, 5 Η) 6,90-7,46 (m, 26 Η),
ESI m/z = 945 (M+Na).
(6) Preparação de (1S)-1,5-anidro-1-[2-hidróxi-5-(4-{2-[(2-hidróxi-1,1- dimetiletinamino1-2-oxoetoxi)benzil)-4-metilfenil1-1-tio-D-alucitol.
O mesmo procedimento como mostrado no Exemplo 1(2) foi re- petido para fornecer o composto do título (40 mg, 50%) como um pó incolor, exceto que (1 S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1 -[2-(benzilóxi)-5-(4-{(1 E)- 4-[(2-hidróxi-1,1-dimetiletil)amino]-4-oxobut-1 -en-1-il}benzil)-4-metilfenil]-1 - tio-D-glucitol foi substituído com (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-[2- (benzilóxi)-5-(4-{2-[(2-hidróxi-1,1-dimetiletil)amino]-2-oxoetoxi}benzil)-4- metilfenil]-1-tio-D-glucitol. Os dados de RMN e MS são mostrados na Tabela 1-2. Tabela 1-1
<table>table see original document page 49</column></row><table> [Tabela 1-21
<table>table see original document page 50</column></row><table>
Exemplo de formulação
Procedimento de preparação
Um fármaco (qualquer composto da presente invenção) é mistu- rado com monoidrato de lactose, celulose cristalina, cálcio de carboximetilce- lulose e hidroxipropilcelulose, seguido por trituração em um moinho. A mistu- ra moída é misturada durante 1 minuto em um granulador de agitação e em seguida granulada com água durante 4 a 8 minutos. O produto granular re- sultante é secado a 70°C durante 40 minutos. O pó granular seco é peneira- do através de uma peneira de 500 μm. O pó granular seco peneirado e es- tearato de magnésio são misturados utilizando um misturador tipo V a 30 rpm durante 3 minutos. Os grânulos para tabletagem, desse modo, obtidos são prensados e moldados em uma máquina de tabletagem giratória para preparar comprimidos com um peso de comprimido de 200 mg e um diâme- tro de comprimido de 8 mm (circunferência). Os ingredientes individuais são utilizados nas quantidades indicadas na tabela 2.
Tabela 2
<table>table see original document page 51</column></row><table>
Exemplo de teste 1
(1) Clonagem de SGLT1 humano e SGLT2 humano e sua introdução em ve- tores de expressão
Uma seqüência de SGLT1 humano (NM_000343) foi transcrita ao contrário e amplificada mRNA de intestino delgado humano, e em segui- da introduzida em pCMV-tag5A (Stratagene). Igualmente, uma seqüência de SGLT2 humano (NM_003041) foi preparada de mRNA de rim humano da mesma maneira e introduzida em pcDNA3.1+higro (Invitrogen). As seqüên- cias clonadas individuais forma confirmadas serem idênticas com as se- qüências reportadas.
(2) Criação de células CHO-k1 estavelmente expressando SGLT1 humano e SGLT2 humano
Os vetores de expressão de SGLT1 humano e SGLT2 humano foram cada qual transferidos em células CHO-K1 utilizando Iipofectamina 2000 (Invitrogen). As células foram cultivadas na presença de 500 μg/mL de geneticina (SGLT1) ou higromicina B (SGLT2) para selecionar linhagens re- sistentes e atividade específica de captação de açúcar no sistema mostrado abaixo foi utilizada como um indicador para obter células expressando SGLT. (3) Teste de inibição para captação de açúcar dependente de sódio em célu- las.
As células estavelmente expressando SGLT1 humano ou SGLT2 humano foram utilizadas para um teste de inibição de atividade de captação de glicose dependente de sódio.
O tampão pré-tratado (140 mM de cloreto de colina, 2 mM de KCl, 1 mM de CaCl2, 1 mM de MgCI2, 10 mM de HEPES/5 mM de Tris, pH 7,4) foi adicionado em um volume de 200 μL para células expressando S- GLT1 humano e 2 mL para células expressando SGLT2 humano, seguido por incubação durante 20 minutos. O tampão pré-tratado foi removido e substituído com tampão de recaptação contendo um composto teste (1 mM de α-D-glicopiranosida de metila (contendo [14C]metila a-D-glicopiranosida), 145 mM de NaCI, 2 mM de KCl, 1 mM de CaCl2, 1 mM de MgCI2, 10 mM de HEPES/5 mM de Tris, pH 7.4) em um volume de 75 μL para SGLT1 e 200 μL para SGLT2. A reação de captação foi realizada a 37°C durante 30 minutos (SGLT1) ou 1 hora (SGLT2). Após a reação, as células foram lavadas duas vezes com tampão de lavagem (10 mM de metila a-D-glicopiranosida, 140 mM de cloreto de colina, 2 mM de KCl, 1 mM de CaCl2, 1 mM de MgCI2, 10 mM de HEPES/5 mM de Tris, pH 7.4) em um volume de 200 μΐ_ para SGLT1 e 2 mL para SGLT2, e em seguida dissolvidas em uma solução de 0.2 M de NaOH (75 μL para SGLT1 e 400 μL para SGLT2). Um cintilador líquido (Per- kin Elmer) foi adicionado e bem misturado com cada amostra, seguido por avaliação de radioatividade utilizando uma microBETA para SGLT1 ou um contador de cintilação líquida para SGLT2 (Beckman Coulter). Para o grupo de controle, o tampão de captação não contendo nenhum composto foi pre- parado. Entretanto, aoutro tampão de captação contendo cloreto de colina ao invés de NaCI foi também preparado para captação basal.
Para determinação de valores de IC5o, compostos teste prepara- dos em 6 concentrações apropriadas foram utilizados e suas concentrações requeridas para 50% de inibição da quantidade de captação de açúcar (valo- res de IC50) foram calculadas com relação à quantidade de captação de açú- car no grupo de controle (100%). Os resultados testes obtidos são mostra- dos na Tabela 3.
Tabela 3
<table>table see original document page 53</column></row><table>
Exemplo Teste 2
Teste de confirmação para efeito hipoqlicêmico sobre modelo de ratos diabé- ticos induzidos por estreptozotocina
(1) Preparação de modelo de ratos diabéticos
Ratos SD/IGS com 7 semanas de idade (machos, Charles River
Laboratories Japan Inc.) permaneceram em jejum durante cerca de 16 horas e em seguida injetados com 50 mg/kg de estreptozotocina (STZ) por meio da veia da cauda sob anestesia de éter para preparar modelo de ratos diabéti- cos. Similarmente, outro grupo de ratos SD/IGS foi injetado com 1,25 mmol/L ácido cítrico em salina fisiológica (1 mUkg) por meio da veia da cauda sob anestesia de éter para preparar ratos de controle normal. Em uma semana (8 semanas de idade) após a injeção de STZ ou 1.25 mmol/L de ácido cítrico em salina fisiológica, os ratos foram fornecidos para um teste oral de tole- rância à glicose.
(2) Teste de tolerância glicose oral
Após os ratos permanecerem em jejum durante cerca de 16 ho- ras, grupos de fármaco foram cada um oralmente administrados com um fármaco (1 mg/kg) suspenso em uma solução de carboximetilcelulose aquo- sa a 0,5% (CMC), enquando o grupo de controle foi oralmente administrado com uma solução de CMC aquosa a 0,5% sozinha. Em 5 minutos após a administração do fármaco, uma solução de glicose (2 g/kg) foi oralmente administrado e o sangue foi coletado em 5 pontos no total: antes da adminis- tração do fármaco (0 hora) e 0,25, 0,5, 1 e 2 horas após a administração o- ral.
O sangue foi coletado do seio venoso orbital de cada rato sob anestesia com éter, utilizando um tubo de coleção de sangue revestido com heparina, e centrifugado para separar plasma. As concentrações de glicose de plasma foram quantificadas por medição com um glicose Cll-Test Wako (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japão). Para determinar a intensidade de efeito hipoglicêmico, níveis de glicose sangüínea medidos entre 0 e 1 ho- ra em cada grupo de fármaco foram analisados pelo método trapezoidal para calcular a área sob a curva de tempo de glicose sangüínea (AUC), seguido por subtração basal para obter um incremento de glicose sangüínea (AAUC). Os resultados são expressos como um decréscimo em AAUC com relação àquele do grupo de controle e são mostrados na Tabela 4.
Tabela 4
<table>table see original document page 54</column></row><table>
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
A presente invenção pode ser suposta fornecer um agente profi- lático ou terapêutico para diabetes que compreende, como um ingrediente ativo, um composto de 1 -tioglucitol de c-fenila tendo a efeito supressor sobre absorção de glicose e outros açúcares através de inibição da atividade de SGLT1 (transportador 1 de glicose dependente de sódio) expressa no epité- lio intestinal delgado. Além disso, a presente invenção pode ser suposta for- necer um agente profilático ou terapêutico para diabetes que compreende, como um ingrediente ativo, um Composto de 1-tioglucitol de c-fenila tendo não apenas um tal efeito com base na inibição da atividade de SGLT1, po- rém também um efeito excretor sobre açúcares de urina com base na inibi- ção da atividade de SGLT2 (transportador 2 de glicose dependente de sódio) expressa no rim.

Claims (5)

1. Composto de 1-tioglucitol de c-fenila da seguinte Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um hidrato deste: Fórmula 1 <formula>formula see original document page 56</formula> em que X representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila, Y representa um grupo C1-6 alquileno ou -0-(CH2)n- (em que η representa um número inteiro de 1 a 5), e Z representa -CONHRa ou -NHCONHRb (contanto que quando Z representar -NHCONHRb, η não seja 1), em que RA representa um grupo Ci-6 alquila substituído com 1 a 3 substi- tuintes selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila e -CONH2, e RB representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila e -CONH2.
2. Composto de 1-tioglucitol de c-fenila, de acordo com a reivin- dicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um hidrato do mesmo, em que Y é um grupo Ci-6 alquileno, e Rb é um átomo de hidro- gênio ou um grupo Ci-6 alquila substituído com um grupo(s) hidroxila(s).
3. Inibidor de atividade de transportador 1 de glicose dependente de sódio (SGLT1), que compreende o composto de 1-tioglucitol de c-fenila como definido na reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo ou um hidrato do mesmo como um ingrediente ativo.
4. Inibidor tanto de atividade de transportador 1 de glicose de- pendente de sódio (SGLT1) quanto da atividade de transportador 2 de glico- se dependente de sódio (SGLT2), que compreende o composto de 1- tioglucitol de c-fenila como definido na reivindicação 1 ou 2, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo ou um hidrato do mesmo como um ingrediente ativo.
5. Agente profilático ou terapêutico para diabetes, que compre- ende o composto de 1-tioglucitol de c-fenila como definido na reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um hidrato do mesmo como um ingrediente ativo.
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