CN1686150A

CN1686150A - 三七总皂苷缓释制剂

Info

Publication number: CN1686150A
Application number: CN 200510010714
Authority: CN
Inventors: 王真; 刘萍
Original assignee: Yunnan Baiyao Group Co Ltd
Current assignee: Yunnan Baiyao Group Co Ltd
Priority date: 2005-03-29
Filing date: 2005-03-29
Publication date: 2005-10-26

Abstract

本发明涉及一种持续释放或间断释放的药用剂型，特别涉及一种以三七总皂苷为单一药用活性成分的缓释制剂。本发明由三七总皂苷、纤维素类药用辅料加亲水性添加剂制备成三七总皂苷缓释制剂。可通过常规方法制成胶囊、片剂和微丸等剂型，通过口服给药，较三七总皂苷片(或胶囊)服用次数和剂量均有减少，增强了患者用药的顺应性。改善了三七总皂苷口服吸收差，减少药物刺激性和毒副作用，提高三七总皂苷生物利用度，增强三七总皂苷对心脑血管疾病的疗效。质检结果表明，本发明的三七总皂苷缓释制剂释放稳定、均匀，符合药典要求。

Description

三七总皂苷缓释制剂

技术领域

本发明涉及一种持续释放或间断释放的药用剂型，特别涉及一种以三七总皂苷(saponins of panax notoginseng，PNS)为单一药用活性成分的缓释制剂。

技术背景

据世界卫生组织公布的数据显示，在人类死亡的原因中，心脑血管疾病占总死亡人口的39.4％，位居第一；在人类疾病中，心脑血管疾病的复发率高达87％，位居第一；在人类疾病中，心脑血管疾病的致残率高达50％，位居第一。心脑血管疾病已经成为危害人类健康的第一杀手。随着经济发展，生活水平的提高，中国人群的生活方式发生和饮食结构都发生了巨大变化，从五六十年代以粮食和蔬菜为主转变成高脂肪、高蛋白、高热量的三高饮食，加上汽车进入家庭、电视和电脑的普及，运动减少，全国超重人群已达二亿、肥胖人群达六千万，而且中年人与老年人患病率接近，城乡差别不大。这些生活方式和危险因素将会造成心血管疾病发病率迅速增长，同时会迎来脑卒死居高不下，心肌梗死快速上升的第二次心血管疾病的浪潮。这将会造成沉重的负担，并影响劳动力人口和经济的增长。目前，西药品种由于毒副作用大，患者长期服用的顺应性差，国人多偏好中药品种。三七及其三七制剂是心血管疾病患者喜爱的是药品种，但其制剂多为传统剂型，疗效低，服用量大。

三七皂苷R₁和人参皂苷Rg₁、Rb₁是三七总皂苷中含量最高的三个活性成份，且为皂苷质量检测的标成份。目前已上市的三七总皂苷产品主要有血塞通注射液和三七总皂苷片(或胶囊)。这些剂型都表现出患者顺应性差、过敏反应负作用及疗效低等问题。医学研究表明，三七总皂苷在胃肠道黏膜的透过性差，胃的强酸性环境对药物有降解作用，而且其中的活性单体易被胃肠道酶和肠道细菌代谢，因此导致了PNS口服制剂的生物利用度很低，其中Rg₁生物利用度为4.35％，Rb₁为18.40％，且在血液中消除很快。寻找三七总皂苷新剂型显得尤为必要。

中国专利申请号为03132237.9名称为“口服三七总皂苷缓释制剂”专利申请公开了一种口服三七总皂苷缓释制剂，包括有效成分三七总皂苷以及释放调节剂、稀释剂、润滑剂和助流剂。其特征在于该缓释制剂中含有生物溶蚀性骨架材料。为更好地控制和调节药物释放，制剂中还可以加入表面活性剂和稀释剂。本制剂在4～12小时内大约释放三七总皂苷总量的50％，且释放度不受释放介质pH值的影响。

发明内容：

本发明的目的是提供一种能减少服药次数和服药剂量，减少药物刺激性和毒性，提高药物的生物利用度，改善患者顺应性的三七总皂苷缓释制剂。

本发明所述的三七总皂苷缓释制剂是由三七总皂苷、纤维素类药用辅料加亲水性添加剂制备成的口服制剂。

其重量百分比为：

三七总皂苷 50％～90％

纤维素类药用辅料 3％～40％

亲水性添加剂 0.1％～10％

上述重量百分比中更为优选的范围为：

三七总皂苷 70％～90％

纤维素类药用辅料 5％～30％

亲水性添加剂 0.1％～5％

上述的纤维素类药用辅料包括甲基纤维素(methylcellulose，MC)、乙基纤维素(ethylcellulose，EC)、羟乙基纤维素(hydroxyethyl cellulose，HEC)、羟乙基甲基纤维素(hydroxyethyl methyl cellulose，HEMC)、羟丙基纤维素(hydroxypropylcellulose，HPC)、羟丙甲纤维素(hydroxypropyl methyl cellulose，HPMC)和羧甲基纤维素钠(sodium carboxymethyl cellulose，CMC-Na)，其中优选羟丙甲纤维素和乙基纤维素。

上述的亲水性添加剂包括可溶性淀粉(starch)、乳糖(lactose)、蔗糖(sucrose)、甘露醇(mannitol)或分子量在200～6000之间的聚乙二醇(polyethyleneglycol，PEG)。优选乳糖、聚乙二醇4000和聚乙二醇6000。

本发明采用亲水性添加剂主要是为了调控药物的释放速度。

三七为我国传统的名贵中药，又名田七，为五加科人参属的一种，学名为Panax notoginseng(Buck.)F.H.Chen，盛产于我国云南、广西。三七的药理作用为扩张冠脉、改善心肌缺血、减少心肌耗氧量、扩张血管、抗心率失常等。监床应用其总皂苷治疗中风、脑血栓、心胶痛、动脉硬粥样硬化、视网膜中央静脉阻塞等。

本发明所述的三七总皂苷缓释制剂的制备方法是通过粉碎过筛、配料、制粒、烘干、整粒等常规工艺过程得到粗制剂，然后经过压片工艺得到缓释片；经过胶囊工艺得到缓释胶囊；或者经过相应的工艺得到微丸等剂型。优选缓释片工艺。

本发明通过口服给药，缓释时间为8～24小时。

本发明所述的三七总皂苷缓释制剂的释放检测，按中国药典要求，采用转篮法，在人工胃液中考查样品的释放行为；分别在0.5h、1h、3h、5h、8h、11h、15h、19h、24h取样2ml，采用RP-HPLC分析方法检测三七总皂苷缓释制剂中R₁、Rg₁、和Rb₁三个指标成份含量，计算其累积释放量。体外释放实验表明PNS在37℃介质中药物达到了缓释目的。

本发明根据中华人民共和国药典2005版二部，对三七总皂苷缓释制剂进行检测，结果表明，本发明的三七总皂苷缓释制剂安全有效，缓释稳定，服用剂量小，符合药典对缓释制剂的各项要求。

本发明所述的三七总皂苷缓释制剂可以减少服药次数，每日服用次数在两次以下，较三七总皂苷片或胶囊服用次数和剂量均有减少，避免因服药间隔时间不当带来的药物副作用，且增强了患者用药的顺应性，能提供比较平稳的血药浓度，减少药物刺激性和毒副作用，维持持久药效的目的，从而改善了三七总皂苷口服吸收差，提高三七总皂苷生物利用度，增强三七总皂苷对心脑血管疾病的疗效。质检结果表明，本发明的三七总皂苷缓释制剂释放稳定、均匀，符合药典要求。

附图说明

图1为本发明的三七总皂苷缓释制剂缓释曲线一。

图2为本发明的三七总皂苷缓释制剂缓释曲线二。

具体实施方式

通过下列实施说明本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围，不局限于此。

实施例1：

按制备1000片投料计算，取三七总皂苷70g，羟丙甲纤维素30g，聚乙二醇4000 0.2g，95％药用酒精适量，硬脂酸镁2g，共制成1000片，片剂规格：每片含三七总皂苷70mg，理论片重约为102mg。原料分别过100目筛，按处方称取三七总皂苷、羟丙甲纤维素混合均匀；95％药用酒精作润湿剂制软材，24目筛制粒，60℃下真空干燥3小时，24目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，用7mm冲头压片，即得到本发明所述的三七总皂苷缓释片。24小时释放率为75％。

实施例2：

按制备1000片投料计算，取三七总皂苷60g，羟丙甲纤维素40g，可溶性淀粉0.4g，95％药用酒精适量，硬脂酸镁2g，共制成1000片，片剂规格：每片含三七总皂苷60mg，理论片重约为102mg。原料分别过100目筛，按处方称取三七总皂苷、羟丙甲纤维素混合均匀；95％药用酒精作润湿剂制软材，24目筛制粒，60℃下真空干燥3小时，24目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，用7mm冲头压片，即得至本发明所述的三七总皂苷缓释片。24小时释放率为85％。

实施例3：

按制备1000片投料计算，取三七总皂苷90g，羟丙甲纤维素5g，乙基纤维素5g，聚乙二醇4000 0.8g，95％药用酒精适量，硬脂酸镁2g，共制成1000片，片剂规格：每片含三七总皂苷90mg，理论片重约为102mg。原料分别过100目筛，按处方称取三七总皂苷、羟丙甲纤维素、乙基纤维素混合均匀；95％药用酒精作润湿剂制软材，24目筛制粒，60℃下真空干燥3小时，24目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，用7mm冲头压片，即得到本发明所述的三七总皂苷缓释片。24小时释放率为96％。

实施例4：

按制备1000片投料计算，取三七总皂苷80g，乙基纤维素14g，聚乙二醇6000 6g，95％药用酒精适量，硬脂酸镁2g，共制成1000片，片剂规格：每片含三七总皂苷80mg，理论片重约为102 mg。原料分别过100目筛，按处方称取三七总皂苷、乙基纤维素、聚乙二醇3.0g混合均匀；95％药用酒精作润湿剂制软材，24目筛制粒，60℃下真空干燥3小时，24目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，用7mm冲头压片，即得到本发明所述的三七总皂苷缓释片。16小时释放率为94％。

实施例5：

按制备1000片投料计算，取三七总皂苷90g，羟乙基甲基纤维素6g，乳糖5g，95％药用酒精适量，硬脂酸镁2g，共制成1000片，片剂规格：每片含三七总皂苷90mg，理论片重约为102mg。原料分别过100目筛，按处方称取三七总皂苷、羟丙甲纤维素、乳糖混合均匀；95％药用酒精作润湿剂制软材，24目筛制粒，60℃下真空干燥3小时，24目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，用7mm冲头压片，即得到本发明所述的三七总皂苷缓释片。24小时释放率为95％，累积释放曲线见图1。

实施例6：

按制备1000粒胶囊投料计算，取三七总皂苷90g，羟丙甲纤维素7g，甘露醇6g，95％药用酒精适量，共制成1000粒胶囊，胶囊剂规格：每粒含三七总皂苷90mg，理论胶囊重约为100mg。原料分别过100目筛，按处方称取三七总皂苷、羟丙甲纤维素、聚乙二醇混合均匀；95％药用酒精作润湿剂制软材，80目筛制粒，60℃下真空干燥3小时，80目筛整粒，装入胶囊，即得到本发明所述的三七总皂苷缓释胶囊。24小时释放率为95％，累积释放曲线见图2。

实施例7：

按制备1000粒胶囊投料计算，取三七总皂苷70g，羟丙基纤维素29g，聚乙二醇6000 0.1g，95％药用酒精适量，共制成1000粒胶囊，胶囊剂规格：每粒含三七总皂苷70mg，理论胶囊重约为100mg。原料分别过100目筛，按处方称取三七总皂苷、乙基纤维素混合均匀；95％药用酒精作润湿剂制软材，80目筛制粒，60℃下真空干燥3小时，80目筛整粒，装入胶囊，即得到本发明所述的三七总皂苷缓释胶囊。16小时释放率为90％。

实施例8：

按制备1000粒胶囊投料计算，取三七总皂苷86g，甲基纤维素5g，乳糖9g，95％药用酒精适量，共制成1000粒胶囊，胶囊剂规格：每粒含三七总皂苷86mg，理论胶囊重约为100mg。原料分别过100目筛，按处方称取三七总皂苷、乙基纤维素、乳糖混合均匀；95％药用酒精作润湿剂制软材，24目筛制粒，60℃下真空干燥3小时，12目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，用7mm冲头压片，即得到本发明所述的三七总皂苷缓释片。12小时释放率为90％。

Claims

1、一种三七总皂苷缓释制剂，其特征是由三七总皂苷、纤维素类药用辅料加亲水性添加剂制备成的口服制剂。

2、根据权利要求1所述的三七总皂苷缓释制剂，其特征是三七总皂苷的重量百分比为50％～90％；纤维素类药用辅料的重量百分比为3％～40％；亲水性添加剂的重量百分比为0.1％～10％。

3、根据权利要求2所述的三七总皂苷缓释制剂，其特征是三七总皂苷的重量百分比为70％～90％、纤维素类药用辅料的重量百分比为5％～30％；亲水性添加剂的重量百分比为0.1％～5％。

4、根据权利要求1所述的三七总皂苷缓释制剂，其特征是纤维素类药用辅料为甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和羧甲基纤维素钠。

5、根据权利要求1或4所述的三七总皂苷缓释制剂，其特征是纤维素类药用辅料为羟丙甲纤维素和乙基纤维素。

6、根据权利要求5所述的三七总皂苷缓释制剂，其特征是纤维素类药用辅料羟丙甲纤维素粘度规格为3500～22000mPa·S，乙基纤维素粘度规格为10～1000mPa·S。

7、根据权利要求1所述的三七总皂苷缓释制剂，其特征是亲水性添加剂为可溶性淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇或分子量在200～6000之间的聚乙二醇。

8、根据权利要求1或7所述的三七总皂苷缓释制剂，其特征是所述的亲水性添加剂为乳糖。

9、根据权利要求1或7所述的三七总皂苷缓释制剂，其特征是所述的亲水性添加剂为聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。