CN104887637A - 一种罗汉果苷缓释制剂 - Google Patents

Abstract

本发明具体公开了一种罗汉果苷缓释制剂，属于制剂技术领域。该罗汉果苷缓释制剂由以下按重量百分比计的组分制备而成：罗汉果苷50.0～90.0％、纤维素类药用辅料3.0～40.0％和亲水性添加剂0.1～10.0％。本发明以罗汉果苷、纤维素类药用辅料加亲水性添加剂制备成罗汉果苷缓释制剂，可通过常规方法制成片剂。通过口服给药，较罗汉果片服用次数和剂量均有减少，增强了患者用药的顺应性；同时也提高了罗汉果苷口服吸收、减少了药物刺激性和毒副作用，有效的提高了罗汉果苷生物利用度，增强了罗汉果苷对心脑血管疾病的疗效。本发明的罗汉果苷缓释制剂释放稳定、均匀，并具有抗衰老的功效。

Description

一种罗汉果苷缓释制剂

技术领域

本发明涉及中药制剂技术领域，具体涉及一种罗汉果苷缓释制剂。

背景技术

罗汉果被人们誉为“神仙果”，主要产于桂林市临桂县和永福县的山区，是桂林名贵的土特产。其果实营养价值很高，含丰富的维生素C(每100克鲜果中含400～500毫克)以及糖苷、果糖、葡萄糖、蛋白质和脂类等。

罗汉果[Siraitiagrosvenorii(Swingle)C.Jeffrey]为我国传统保健药材，是一种极具开发潜力的天然产物资源。罗汉果苷是罗汉果中主要有效成分，具有广泛的生物特性，其中罗汉果苷Ⅴ为罗汉果果实中含量和甜度均较高的成分，其含量约为1％，甜度相当于蔗糖的350倍，是主要的甜味成分。罗汉果苷属于葫芦烷三萜苷类(cucurbitaneglycosides)型化合物，具有安全、味质好、没有异味、甜度高、热稳定性好，颜色浅、使用简便、使用时不受pH值影响(pH值介于2-10间)等特性。FDA(美国食品药物管理局)于1995年批准罗汉果苷应用于食品上，我国也于1996年7月的全国食品添加剂委员会第十七次会议上批准该产品作为食品添加剂。目前，允许罗汉果苷作为食品添加剂的国家和地区有：日本、韩国、台湾、香港、泰国、新加坡和英国等。

目前我国已经进入老年化，社会老年人已达到1亿3千万人，专家预测到2015年，我国60岁以上的人口将达到2.8亿。人口衰老与老年疾病发生有直接相关性，大多数老年人同时患有一种以上的疾病。由于老年病的迁延性和难愈性，使其对医学资源连续消耗，庞大的医疗费用已经成为国家、社会和家庭的沉重负担。如何解决这些老年人包括一部分中老年人受衰老的困扰，是一个摆在我们面前的十分严峻的课题。一直以来，寻找延缓衰老的方法和药物具有极其重要的意义。罗汉果是广西特产中药，性凉、味甘、无毒，归肺、大肠经，有润肺止咳、凉血滑肠之功效，常用于治疗肺火燥咳、咽痛失音、肠燥便秘等。现代药学研究发现其有止咳祛痰、保肝、降血糖、增强免疫、抗癌等多种药理作用。但罗汉果抗衰老的作用还未见有报道。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点与不足，提供一种罗汉果苷缓释制剂。该制剂具有明显的抗衰老的功效。

本发明的目的通过下述技术方案实现：一种罗汉果苷缓释制剂，由以下按重量百分比计的组分制备而成：罗汉果苷50.0～90.0％、纤维素类药用辅料3.0～40.0％和亲水性添加剂0.1～10.0％。

优选的，所述罗汉果苷缓释制剂由以下按重量百分比计的组分制备而成：罗汉果苷70.0～90.0％、纤维素类药用辅料5.0～30.0％和亲水性添加剂0.1～5.0％。

所述的纤维素类药用辅料为甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素或羧甲基纤维素钠；

优选的，所述的纤维素类药用辅料为羟丙基纤维素或乙基纤维素。

所述的羟丙甲纤维素的粘度为3500～22000mPa·S；

所述的乙基纤维素的粘度为10～1000mPa·S。

所述的亲水性添加剂为可溶性淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇或分子量200～6000聚乙二醇。

优选的，所述的分子量200～6000聚乙二醇为聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。

优选的，所述的亲水性添加剂为乳糖。

所述的罗汉果苷缓释制剂优选为口服片剂。

本发明具有以下有益效果：本发明以罗汉果苷、纤维素类药用辅料加亲水性添加剂制备成罗汉果苷缓释制剂，可通过常规方法制成片剂。通过口服给药，较罗汉果片服用次数和剂量均有减少，增强了患者用药的顺应性；同时也提高了罗汉果苷口服吸收、减少了药物刺激性和毒副作用，有效的提高了罗汉果苷生物利用度，增强了罗汉果苷对心脑血管疾病的疗效。本发明的罗汉果苷缓释制剂释放稳定、均匀，并具有抗衰老的功效。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1：

按制备1000片投料计算，取罗汉果苷70g，羟丙基纤维素30g，聚乙二醇40000.2g，95％药用酒精11.24ml，硬脂酸镁2g，共制成1000片，片剂规格：每片含罗汉果苷70mg，理论片重约为102mg。原料分别过100目筛，按处方称取罗汉果苷、羟丙甲纤维素混合均匀；95％药用酒精作润湿剂制软材，24目筛制粒，60℃真空干燥3小时，24目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，用7mm冲头压片，得到罗汉果苷缓释片；24小时释放率为75％。

实施例2：

按制备1000片投料计算，取罗汉果苷60g，羟丙甲纤维素40g，可溶性淀粉0.4g，95％药用酒精11.24ml，硬脂酸镁2g，共制成1000片，片剂规格：每片含罗汉果苷60mg，理论片重约为102mg。原料分别过100目筛，按处方称取罗汉果苷、羟丙甲纤维素混合均匀；95％药用酒精作润湿剂制软材，24目筛制粒，60℃真空干燥3小时，24目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，用7mm冲头压片，得到罗汉果苷缓释片；24小时释放率为85％。

实施例3：

按制备1000片投料计算，取罗汉果苷90g，羟丙甲纤维素5g，乙基纤维素5g，聚乙二醇40000.8g，95％药用酒精11.24ml，硬脂酸镁2g，共制成1000片，片剂规格：每片含罗汉果苷90mg，理论片重约为102mg。原料分别过100目筛，按处方称取罗汉果苷、羟丙甲纤维素、乙基纤维素混合均匀；95％药用酒精作润湿剂制软材，24目筛制粒，60℃真空干燥3小时，24目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，用7mm冲头压片，得到罗汉果苷缓释片；24小时释放率为96％。

实施例4：

按制备1000片投料计算，取罗汉果苷80g，乙基纤维素14g，聚乙二醇60006g，95％药用酒精11.24ml，硬脂酸镁2g，共制成1000片，片剂规格：每片含罗汉果苷80mg，理论片重约为102mg。原料分别过100目筛，按处方称取罗汉果苷、乙基纤维素、聚乙二醇3.0g混合均匀；95％药用酒精作润湿剂制软材，24目 筛制粒，60℃真空干燥3小时，24目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，用7mm冲头压片，得到罗汉果苷缓释片；16小时释放率为94％。

实施例5：

按制备1000片投料计算，取罗汉果苷90g，羟乙基甲基纤维素6g，乳糖5g，95％药用酒精11.24ml，硬脂酸镁2g，共制成1000片，片剂规格：每片含罗汉果苷90mg，理论片重约为102mg。原料分别过100目筛，按处方称取罗汉果苷、羟丙甲纤维素、乳糖混合均匀；95％药用酒精作润湿剂制软材，24目筛制粒，60℃真空干燥3小时，24目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，用7mm冲头压片，得到罗汉果苷缓释片；24小时释放率为95％。

效果实施例

1、罗汉果苷的提取纯化

1.1罗汉果苷的提取：采用国产材料和较为简单的方法来提取和纯化罗汉果苷，以水为溶剂的甜苷得率比乙醇水溶液的得率高，溶剂量以原料重6倍为宜；Ca(OH)₂作澄清剂比明矾、AlCl₃效果好,而且不会带来很大的甜苷损失，澄清宜在室温下进行；强碱树脂D290和D280比酸性树脂的脱色效果好，脱色宜在25℃下慢速操作；AB-8吸附树脂吸附罗汉果苷的操作宜在20℃左右的室温下以SV2的流速操作；用60％乙醇水溶液可以使罗汉果苷从AB-8吸附树脂上解吸。采用正交试验设计对干罗汉果中罗汉果苷的乙醇提取工艺进行了系统研究，优选了工艺参数，为规模化生产提供理论依据，采用最佳工艺：将干罗汉果、50％乙醇按重量(kg)/体积比(L)＝1：15-25进行混合，加热至70℃回流提取4h左右。采用了正交试验法考察了微波技术对水提罗汉果苷收率的影响，优选出最佳工艺为：鲜罗汉果投料物液比为2∶9、微波输出功率为800W、提取时间20min，微波提取罗汉果苷的效率明显优于常规水煮法，罗汉果苷得率达8.3456mg/g，比常规水煮法提高22.87％，是一种省时、省能、操作简便的新提取方法。采用超声提取，探索乙醇提取罗汉果苷的新工艺，采用超声波辅助提取这一新型提取技术，提高了罗汉果苷的提取率，为罗汉果苷的工业化提取提供参考依据和方法。最佳工艺分3次提取。超声波处理能明显提高罗汉果苷的提取率，高频率的超声波对罗汉果苷提取的影响要比低频率的明显。在同一频率下，罗汉果苷的提取率随着输出功率的提高而提高，另外值得注意的是使用频率为50kHz的超声波，其输出功率虽然只有80w，但是其提取效果比频率为28kHz输出功率为200W 或400W的超声波都好，说明罗汉果苷提取与超声波的频率相关。

1.2分离纯化为获得高纯度的罗汉果苷：大孔吸附树脂AB-8对罗汉果皂苷的吸附性能，比较了15℃和65℃下的吸附速度，获得了在SV2、SV5、SV8三种空速下的穿漏吸附量；并用二氯甲烷/乙醇＝50/50的混合溶剂200ml做流动相，硅胶做固定相的层析柱用来分离罗汉果苷，效果明显。采用大孔吸附树脂与离子交换树脂联用对罗汉果苷Ⅴ的精制工艺，交换树脂对经过吸附处理的罗汉果洗脱液的处理条件为：pH5.0、洗脱液浓度1％、罗汉果苷Ⅴ的得率为0.7％。根据罗汉果苷的结构及特性，通过改进和优化大孔吸附树脂分离纯化罗汉果皂苷的工艺条件，进一步规模制备高纯度罗汉果苷及深入研究罗汉果苷的生物活性提供新的途径。其结果罗汉果皂苷中几种主要成分的含量均高于分离前的罗汉果皂苷水提物，其中罗汉果皂苷Ⅴ的含量为68.13％，罗汉果皂苷Ⅴ的收得率为65.27％。

1.3含量测定：为更准确评价罗汉果苷的含量和品质，罗汉果苷的高效液相色谱分离条件及罗汉果皂苷Ⅴ的HPLC定量分析方法。该方法可使罗汉果苷提取物中的主要皂苷成分达到基级分离，分离度良好，样品前处理过程简单。采用LUNA-C18柱(150×2.0MM,5ΜM)为色谱柱，以乙腈和0.5MM的氯化铵为流动相，流速0.2ml/min，柱温40℃，二极管陈列检测器，检测波长为203nm，以外标法测定了罗汉果中罗汉果苷ⅡE、罗汉果苷Ⅲ的含量，罗汉果苷ⅡE在1.934-25.142μg，罗汉果苷Ⅲ在2.070-26.910μg范围内呈现线性关系，平均加样回收率为96.6％与97.9％。样品溶液浓度为0112mg/L范围内呈良好的线性关系，回收率为8919％9417％，检出限为5mg/kg，测定结果的相对标准偏差小于5％。方法操作简便，结果准确可靠。

2、罗汉果苷药理作用

(1)材料与方法 

试剂--超氧化物歧化酶、SOD、测定试剂盒(中国中恒化工信息公司，批号20120507)；丙二醛、MDA、测定试剂盒(中国中恒化工信息公司，批号20130809)。

药物--罗汉果苷Mog(桂林桂林万丰药业有限责任公司，批号2013014)。

动物--SPF级昆明种小白鼠，18-22g，雌雄兼用，清洁级动物，由广西医科大学实验动物中心提供，许可证号SCXK桂2009-0008。小鼠分性别饲养于空调室内，室温22±2℃，湿度70±5％，喂标准颗粒饲料，自由饮水和摄食。

仪器--万分之一克电子天平，德国赛多利斯生产；微量加样器，德国；液体快速混合器，江西医疗器械厂；超声细胞粉碎机，宁波新芝科器研究所；高速低温离心机，德国；Biofuge Stoucctos CHEM-300型半自动生化分析仪，德国Bio-Asia公司生产。

(2)动物实验方法 

实验分组、造模--给药昆明种小鼠随机分成6组，正常对照组、模型对照组、阳性对照组、罗汉果苷高、中、低三个剂量组，每组10只。正常对照组每天皮下注射等体积生理盐水1ml/kg模型对照组、阳性对照组、罗汉果苷高、中、低剂量组每天皮下注射D-半乳糖0.06g/kg。连续6周后，模型组小鼠行动迟缓、毛发无光或脱落、反应迟钝，呈现明显衰老体征。造模同时对正常对照组、模型对照组灌胃等量生理盐水，阳性对照组每天灌胃维生素E 0.05g/kg，罗汉果苷高、中、低剂量每天灌胃罗汉果苷剂量依次为1.6g/kg、0.8g/kg、0.4g/kg。

血清样本采集--实验结束摘眼球取血：取血前禁食不禁水10h，全血静置2-3h，见有血清析出后离心5000r/min，分离血清，按试剂盒说明检测血清SOD、MDA。

脑组织采集脑组织匀浆的制备：各组小鼠处死，取出脑组织，吸干，称0.2g左右的脑组织，冰浴下按脑组织(g)生理盐水ml为1：8比例稀释超声细胞粉碎机匀浆3500r/min、工作10s间歇20s所得匀浆液低温离心4000r/min，取脑组织匀浆上清，按试剂盒测定SOD、MDA。

统计学方法--动物分组设计采用随机、均衡方法设计分组，采用SPSS 13.0统计软件分析数据。计量资料以“均数±标准差x-±S”表示，两组间均数差异用t检验。

(3)结果

1)罗汉果苷对衰老小鼠脑组织中SOD和MDA的影响测定各组D-半乳糖衰老模型小鼠脑组织SOD、MDA，结果显示正常组SOD、MDA水平与造模组比较，P<0.01说明造模成功。罗汉果苷各剂量与模型组比较，脑组织MDA水平均明显低于模型组，P<0.01，罗汉果苷高、中剂量对脑组织SOD有明显升高作用；与模型组比较，差异具有显著性P<0.04。结果见表1。

2)各组小鼠血清中SOD和MDA的变化测定各组D-半乳糖衰老模型小鼠血清中SOD和MDA，正常组SOD、MDA水平与模型比较，P<0.01说明造模成功，罗汉果苷高、中剂量组与模型组比较，SOD水平明显高于模型组P<0.01， MDA水平明显低于模型组，P<0.01。结果见表2。

表1 D-半乳糖衰老模型小鼠脑组织SOD和MDA生化指标比较(x-±S，n＝10)

注与模型组比较*P<0.05**P<0.01。

表2 D-半乳糖衰老模型小鼠血清中SOD和MDA生化指标比较(x-±S，N＝10)

注:与模型组比较P<0.01。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种罗汉果苷缓释制剂，其特征在于，含有如下按重量百分比计的组分：罗汉果苷50.0～90.0％、纤维素类药用辅料3.0～40.0％和亲水性添加剂0.1～10.0％。

2.根据权利要求1所述的罗汉果苷缓释制剂，其特征在于，所述的罗汉果苷缓释制剂含有如下按重量百分比计的组分：罗汉果苷70.0～90.0％、纤维素类药用辅料5.0～30.0％和亲水性添加剂0.1～5.0％。

3.根据权利要求1或2所述的罗汉果苷缓释制剂，其特征在于，所述的纤维素类药用辅料为甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素或羧甲基纤维素钠。

4.根据权利要求3所述的罗汉果苷缓释制剂，其特征在于，所述的纤维素类药用辅料为羟丙基纤维素或乙基纤维素。

5.根据权利要求4所述的罗汉果苷缓释制剂，其特征在于，所述的羟丙甲纤维素的粘度为3500～22000mPa·S；所述的乙基纤维素的粘度为10～1000mPa·S。

6.根据权利要求1所述的罗汉果苷缓释制剂，其特征在于，所述的亲水性添加剂为可溶性淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇或分子量200～6000聚乙二醇。

7.根据权利要求6所述的罗汉果苷缓释制剂，其特征在于，所述的分子量200～6000聚乙二醇为聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。

8.根据权利要求6所述的罗汉果苷缓释制剂，其特征在于，所述的亲水性添加剂为乳糖。

9.权利要求1所述的罗汉果苷缓释制剂为口服片剂。