CN105434362A - 高纯度颗粒型盐酸氨丙啉的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种高纯度颗粒型盐酸氨丙啉的制备方法，包括以下步骤：将盐酸氨丙啉粗品溶于水，然后加入活性炭从而实现脱色除杂；向脱色后的盐酸氨丙啉溶液中加入有机溶剂以析出盐酸氨丙啉晶体，从而分别得到盐酸氨丙啉湿品Ⅰ和母液Ⅰ；母液Ⅰ经减压蒸发浓缩后加入有机溶剂进行析晶，从而分别得到得盐酸氨丙啉湿品Ⅱ和母液Ⅱ；盐酸氨丙啉湿品Ⅰ、盐酸氨丙啉湿品Ⅱ混合后进行造粒，干燥后过筛，得高纯度颗粒型盐酸氨丙啉。该得高纯度颗粒型盐酸氨丙啉不容易团聚结块、流动性好、溶解性好、产品纯度高，不存在溶剂残留超标的风险。

Description

高纯度颗粒型盐酸氨丙啉的制备方法

技术领域

本发明属于化工医药领域，涉及兽药原料药的制备技术，特别是涉及一种高纯度盐酸氨丙啉颗粒型的制备方法。

背景技术

球虫病是一种对家禽肠道有损害的寄生虫病，是许多商业化家禽养殖者所惧怕的一种疾病，死亡损失在20％以上是很普遍的现象，可以导致家禽肉和蛋生产出现严重损失。20世纪50年代启用了化学合成抗球虫药尼卡巴嗪，药物防治就成为球虫病最有效、最便捷、最常用的方法。

全世界每年球虫药的消费量3.2亿美元左右，随着养殖业的发展和球虫病对养殖业的影响，抗球虫病药类的需求量将逐年增长。盐酸氨丙啉又名盐酸安普罗铵，默克公司的Rogers等于上世纪60年代首次研制成功。它易溶于水，性质稳定，在室温及40℃以下保存5年无变化，而且具有毒性小，安全范围大，残留小和无需停药期等优点。近年来由于球虫病对许多种药物产生了严重的抗药性，导致许多防治失败的案例，由于盐酸氨丙啉具有独特的作用机制，通过可竞争性抑制球虫对硫胺的摄取，抑制了球虫的发育，目前广泛用于世界各国，全球年需求量在1000吨以上，美国辉宝(以色列KOFFOLK有限公司)为全球盐酸氨丙啉的主要供应商，其产能与市场占有率达全球的1/2。

目前主流的商业化盐酸氨丙啉生产路线如下所述：

1)、以丙烯腈为原料，和甲酸甲酯在甲醇钠存在的条件下，反应生成半缩醛；

2)、以丁腈为原料，在酸性条件下和甲醇反应制备得到甲氧基丁亚胺，再与氨气的反应生成盐酸丁脒；

3)、半缩醛与盐酸丁脒缩合反应生成得到4-氨基-(5-甲氧基甲基)-2-丙基嘧啶；

4)、在氯化氢体系下，4-氨基-(5-甲氧基甲基)-2-丙基嘧啶和2-甲基吡啶进行取代反应，得盐酸氨丙啉粗品；

5)、粗品用溶剂进行精制，干燥后得盐酸氨丙啉成品。

盐酸氨丙啉，可加工成注射剂或口服预混剂，通常是和其它药物进行复配，以提高其药效或扩大其使用范围。

由于使用成本相对较高，盐酸氨丙啉的主要市场还是在欧美等发达国家，他们对质量要求高，特别是在溶剂残留、相关杂质、灼烧残渣和产品粒径等指标方面，常规的生产工艺根本无法达到他们的要求。

常规的盐酸氨丙啉粗品的精制，通常是以异丙醇为溶剂进行打浆洗涤，以除去2-甲基吡啶等杂质。由于没有全溶解过程，许多机械杂质(包括无机盐)都无法除去，很难生产出符合USP要求的产品，主要体现在：产品外观差(主要是色泽呈土黄色)，黑点等机械杂质多。

为了解决目前现有技术中存在的杂质含量高的技术难题，发明人在发明过程中曾进行过如下的实验：

本发明人尝试通过甲醇为溶剂，在加热条件下将盐酸氨丙啉粗品溶解于甲醇，加活性炭脱色，减压蒸馏浓缩，冷却离心甩干得到盐酸氨丙啉湿品，双锥或气流干燥后得成品。经过甲醇溶解和活性炭脱色精制，所得盐酸氨丙啉主含量、相关杂质和灼烧残渣等指标都非常优异，但又产生了氯甲烷和二甲醚溶剂残留超标的问题。通过发明人实验发现，在氯化氢体系中，甲醇跟氯化氢在高温下反应会产生氯甲烷，甲醇自身缩合产生二甲醚，因此导致盐酸氨丙啉溶剂残留超标的问题。

本发明人又尝试通过水作为溶剂，在加热条件下将盐酸氨丙啉粗品溶解于水中，加活性炭脱色，减压蒸馏浓缩，冷却离心甩干得到盐酸氨丙啉湿品，双锥或气流干燥后得成品。经过水溶解和活性炭脱色精制，所得盐酸氨丙啉主含量、相关杂质和灼烧残渣等指标都非常优异，溶剂残留问题也得到解决。但是盐酸氨丙啉在水中和在有机溶剂中的结晶条件不同，晶型也不同，在水中的结晶无定形颗粒，溶解性差，而在溶剂中结晶所得呈针状结晶，因此它们的溶解性差异很大。虽然现有文献没有说明哪种晶型更好，但从实际使用来说，客户更希望用在溶剂中结晶出来的盐酸氨丙啉。

常规工艺(以甲醇为溶剂进行精制的工艺)所生产的盐酸氨丙啉微粉，容易团聚结块、流动性差、溶解性不好，而且跟其它原料的混合比较困难，均匀性问题得不到解决，操作过程中粉尘也非常多。因此，欧美客户要求改进工艺，希望能够提供流动性好、不团聚结块、溶解性好的颗粒状产品。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种高纯度盐酸氨丙啉颗粒的制备方法。该盐酸氨丙啉颗粒型不容易团聚结块、流动性好、溶解性好、产品纯度高，不存在溶剂残留超标的风险。

为了解决上述技术问题，本发明提供一种高纯度(含量＞99％)颗粒型盐酸氨丙啉的制备方法，依次包括以下步骤：

1)、室温下，将盐酸氨丙啉粗品溶于水中，得盐酸氨丙啉溶液Ⅰ；

备注说明：盐酸氨丙啉溶液Ⅰ中，盐酸氨丙啉粗品的质量浓度为37％直至呈饱和状态(一般为37～50％)；

2)、将步骤1)所得盐酸氨丙啉溶液Ⅰ加热升温到50～60℃，然后加入活性炭，保温下搅拌从而实现脱色除杂；过滤(从而除去活性炭，例如可采用抽滤除去的方法)，对滤饼用水进行洗涤，将过滤所得的滤液和洗涤所得的洗液合并得到脱色后的盐酸氨丙啉溶液Ⅱ；

所述活性炭与步骤1)的盐酸氨丙啉粗品的重量比为3～5％；

上述对滤饼(即，使用后的活性炭)洗涤的目的就是将残留在活性炭中的盐酸氨丙啉进行回收，以将低盐酸氨丙啉的损耗；

3)、按照每1Kg脱色后的盐酸氨丙啉溶液Ⅱ配用3.5～4.5L(较佳为4L)的有机溶剂的用量比，在搅拌下，向步骤2)所得脱色后的盐酸氨丙啉溶液Ⅱ中加入(为缓慢加入，加入时间约为1～2.5小时)有机溶剂，从而析出盐酸氨丙啉晶体；有机溶剂加毕后，继续搅拌养晶1～2小时，离心甩干；离心甩干所得的固体用有机溶剂淋洗，得精制后的盐酸氨丙啉湿品Ⅰ，离心甩干所得的液体和淋洗所得的洗液合并后得到母液Ⅰ；

4)、步骤3)所得母液Ⅰ经减压蒸发浓缩直至有晶体析出，从而分别得浓缩液和有机溶剂水溶液Ⅰ(被蒸发)；向浓缩液中加入(为缓慢加入，加入时间约为1～2.5小时)有机溶剂进行析晶，所述有机溶剂的加入量为浓缩液体积的3.5～4.5体积倍(较佳为4体积倍)；有机溶剂加毕后，继续搅拌养晶1～2小时，然后离心；离心甩干所得的固体用有机溶剂淋洗，得精制后的盐酸氨丙啉湿品Ⅱ，离心甩干所得的液体和淋洗所得的洗液合并后得到母液Ⅱ；

5)、将步骤3)所得精制后的盐酸氨丙啉湿品Ⅰ和步骤4)所得精制后的盐酸氨丙啉湿品Ⅱ进行混合，得混合后的盐酸氨丙啉湿品Ⅲ；

6)、步骤5)所得混合后的盐酸氨丙啉湿品Ⅲ进行造粒(例如可通过合适孔径的摇摆造粒机进行造粒)，干燥(例如托盘静态烘干)后过筛，得高纯度颗粒型盐酸氨丙啉。

备注说明：采用本发明方法所得的高纯度盐酸氨丙啉颗粒符合USP要求。

作为本发明的高纯度颗粒型盐酸氨丙啉的制备方法的改进：该制备方法还包括如下的步骤7)：

7)、步骤4)所得母液Ⅱ和有机溶剂水溶液Ⅰ合并后经常压精馏，回收有机溶剂，脱水(加脱水剂脱水)后，得含水率小于0.5％的有机溶剂，返回至步骤3)或步骤4)实现循环使用。

作为本发明的高纯度颗粒型盐酸氨丙啉的制备方法的进一步改进：

所述步骤3)和步骤4)中的有机溶剂为异丙醇。

作为本发明的高纯度颗粒型盐酸氨丙啉的制备方法的进一步改进：

所述步骤3)和步骤4)中，淋洗所用异丙醇用量与离心甩干所得固体的液料比为：0.4～0.7升/公斤。

作为本发明的高纯度颗粒型盐酸氨丙啉的制备方法的进一步改进：

步骤3)和步骤4)离心甩干过程中，需要控制盐酸氨丙啉湿品Ⅰ和盐酸氨丙啉湿品Ⅱ的干燥失重率为8～10％(重量％)。

备注说明：失重率过高或过低都不利于步骤6)的造粒操作和产品质量。

作为本发明的高纯度颗粒型盐酸氨丙啉的制备方法的进一步改进：

所述步骤2)中，活性炭的粒径为300-400目(例如湖南资信闽东炭业有限公司所生产的粉末炭)。

作为本发明的高纯度颗粒型盐酸氨丙啉的制备方法的进一步改进：

所述步骤2)中的过滤(除去活性炭)为：先用真空抽滤进行粗过滤，然后通过孔径为0.45微米的聚四氟乙烯精密过滤器。

从而确保脱色后的盐酸氨丙啉溶液Ⅱ不含有活性炭细粒。

作为本发明的高纯度颗粒型盐酸氨丙啉的制备方法的进一步改进：

步骤7)为(即，异丙醇精馏回收方法为)：采用常压连续精馏塔，精馏所得异丙醇用片碱(氢氧化钠)脱水，从而控制脱水后的异丙醇含水率小于0.5％(体积％)，然后返回步骤3)或步骤4)进行循环使用。

作为本发明的高纯度颗粒型盐酸氨丙啉的制备方法的进一步改进：

造粒机的筛网孔径为30目，烘干方式为托盘静态或链条式气流，烘干温度为60-80℃(从而控制干燥失重小于0.5％)，然后过20目的筛网。

作为本发明的高纯度颗粒型盐酸氨丙啉的制备方法的进一步改进：

步骤1)所述的盐酸氨丙啉粗品，是4-氨基-(5-甲氧基甲基)-2-丙基嘧啶和2-甲基吡啶在氯化氢体系下缩合反应产物，其质量指标如下所述：

盐酸氨丙啉含量(以干基计)＞95％；相关杂质＜2％；灼烧残渣＜2％；干燥失重＜10％；外观呈土黄色至灰褐色；上述％均为质量％。

本发明以异丙醇来代替甲醇，并通过盐酸氨丙啉、氯化钠、2-甲基吡啶在异丙醇水溶液中的溶解性的差异来实现精制的目的，而且精制后的盐酸氨丙啉不含氯甲烷和二甲醚等有害有机溶剂。在本发明中，异丙醇水溶液中析晶所得盐酸氨丙啉湿品通过控制干燥失重，并利用异丙醇水溶液比甲醇挥发性差等特点，不需要加入粘合剂，就可以通过造粒机造粒成型，烘干后所得颗粒流动性好，产品不团聚结块。

总之，本发明所述的高纯度盐酸氨丙啉颗粒的制备方法，具有工艺简单，能耗低，所得产品不容易团聚结块、流动性好、溶解性好，产品纯度高，无有害溶剂残留超标的风险。由于流动性好不团聚结块，因此跟其它原料的混合比较容易，均匀性问题得到有效解决，而且使用操作过程中基本无粉尘。本发明具有工艺简单，能耗低，所用溶剂属低毒绿色，并且可以回收循环使用。

附图说明

下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。

图1是高纯度盐酸氨丙啉颗粒的制备方法的工艺流程图。

具体实施方式

以下所有的％，没有特别指出的均是质量％。

实施例1、一种高纯度盐酸氨丙啉颗粒的制备方法，依次进行以下步骤：

1)、室温下，1000升的溶解脱色釜中加入150升纯水(即，去离子水)，开启搅拌，称取150公斤盐酸氨丙啉粗品，将其投入溶解脱色釜中，直到全部溶解，得300公斤盐酸氨丙啉溶液Ⅰ；

该盐酸氨丙啉粗品，是4-氨基-(5-甲氧基甲基)-2-丙基嘧啶和2-甲基吡啶在氯化氢体系下缩合反应产物，其质量指标如下：盐酸氨丙啉含量(以干基计)95.2％，相关杂质1.92％，灼烧残渣1.67％，干燥失重8.8％，外观呈土黄色。

2)、开启蒸汽阀门，将步骤1)所得300公斤盐酸氨丙啉溶液Ⅰ加热升温到50～60℃，然后往其中加入7.5公斤(即，以盐酸氨丙啉粗品计，所加活性炭的质量百分比为5％)由湖南资信闽东炭业有限公司所生产的粉末活性炭，搅拌下保温脱色除杂30分钟，然后真空抽滤以除去活性炭(作为滤饼)，抽滤所得清液再通过孔径为0.45微米的聚四氟乙烯精密过滤器；

用5升纯水淋洗真空抽滤所得的活性炭，所得的洗液与上述聚四氟乙烯精密过滤器所得的过滤液合并，得300公斤脱色后的盐酸氨丙啉溶液Ⅱ和12.5公斤活性炭废渣。

3)、步骤2)所得300公斤脱色后的盐酸氨丙啉溶液Ⅱ抽入3000升的蒸馏析晶釜中，在搅拌下加入1200升的有机溶剂异丙醇，开始500升用时10分钟，后面700升在1～2个小时内加完，从而缓慢地析出盐酸氨丙啉晶体。异丙醇加毕后，继续搅拌养晶1个小时，然后离心甩干。待母液甩干后，所得固体用有机溶剂异丙醇淋洗，淋洗所用异丙醇用量为60升，得120公斤精制后的盐酸氨丙啉湿品Ⅰ。离心甩干所得液体和淋洗所得的洗液合并后，得约1500升的母液Ⅰ。

4)、步骤3)所得1500升母液Ⅰ经减压(真空度为0.065-0.075MPa)蒸发浓缩直到有晶体析出时，此时得到约为100升的浓缩液，还蒸发出有机溶剂水溶液Ⅰ；再次向浓缩液中缓慢加入400升异丙醇析晶，异丙醇前166升用时10分钟，后234升在1～2个小时内加完，异丙醇加入完毕后继续搅拌养晶1个小时，然后离心甩干。待母液甩干后，所得固体用异丙醇淋洗，淋洗所用异丙醇用量为10升，得22公斤精制后的盐酸氨丙啉湿品Ⅱ。离心甩干所得液体和淋洗所得的洗液合并后，得500升母液Ⅱ。

5)、将步骤3)所得120公斤精制后的盐酸氨丙啉湿品Ⅰ和步骤4)所得22公斤精制后的盐酸氨丙啉湿品Ⅱ进行混合，得混合后的盐酸氨丙啉湿品Ⅲ，经分析测试，干燥失重为9.21％。

6)、步骤5)所得混合后的盐酸氨丙啉湿品Ⅲ，通过孔径为30目的不锈钢摇摆造粒机进行造粒，放置于托盘上进行静态烘干(烘干温度为60-80℃)，过筛(20目的筛网)后得128公斤高纯度盐酸氨丙啉颗粒，其质量检测结果如表1所述：

表1、实施例1所得高纯度盐酸氨丙啉颗粒检测结果

步骤6)烘干所得128公斤高纯度盐酸氨丙啉颗粒，其粒径大小100％通过20目筛，通过100目的细粉比例小于3％，产品不结块团聚，流动性好，堆积密度为0.55g/ml。

流动性的检测：称取100克测试样品，以全通过管口直径为12mm的漏斗所需时间来评价流动性，时间越长代表流动性越差。实施例1所得样品高纯度盐酸氨丙啉颗粒的通过时间为67秒，流动性好。而对照样品(美国辉宝公司提供)呈粉末状，团聚结块严重，需要不停抖动才能缓慢通过，因此通过时间很长，需要196秒。

7)、步骤4)所得母液Ⅱ和有机溶剂水溶液Ⅰ合并后经常压精馏，收集顶温为70～72℃的馏份，从而回收得到含水率为2.48％异丙醇约1650升，加固体氢氧化钠50kg脱水后，得含水率小于0.5％的异丙醇，该异丙醇可返回步骤3)或步骤4)实现循环使用，所得氢氧化钠溶液返回盐酸氨丙啉环合工序进行循环套用。

实施例2、一种高纯度盐酸氨丙啉颗粒的制备方法，依次包括以下步骤：

1)、室温下，1000升的溶解脱色釜中加入250升纯水，开启搅拌，称取150公斤盐酸氨丙啉粗品，将其投入溶解脱色釜中，直到全部溶解，得400公斤盐酸氨丙啉溶液Ⅰ；

该盐酸氨丙啉粗品，是4-氨基-(5-甲氧基甲基)-2-丙基嘧啶和2-甲基吡啶在氯化氢体系下缩合反应产物，其质量指标如下：盐酸氨丙啉含量(以干基计)95.2％，相关杂质1.92％，灼烧残渣1.67％，干燥失重8.8％，外观呈土黄色。

2)、开启蒸汽阀门，将步骤1)所得400公斤盐酸氨丙啉溶液Ⅰ加热升温到50～60℃，然后往其中加入7.5公斤(以盐酸氨丙啉粗品计，所加活性炭的质量百分比为5％)由湖南资信闽东炭业有限公司所生产的粉末活性炭，搅拌下保温脱色除杂30分钟，然后真空抽滤以除去活性炭，抽滤所得清液再通过孔径为0.45微米的聚四氟乙烯精密过滤器，用5升纯水淋洗真空抽滤所得的活性炭，所得的洗液与上述聚四氟乙烯精密过滤器所得的过滤液合并，得400公斤脱色后的盐酸氨丙啉溶液Ⅱ和12.5公斤活性炭废渣。

3)、步骤2)所得400公斤脱色后的盐酸氨丙啉溶液Ⅱ抽入3000升的蒸馏析晶釜中，在搅拌下加入1600升的有机溶剂异丙醇，开始600升用时10分钟，后面1000升在1～2个小时内加完，从而缓慢地析出盐酸氨丙啉晶体。异丙醇加毕后，继续搅拌养晶2个小时，然后离心甩干。待母液甩干后，所得固体用有机溶剂异丙醇淋洗，淋洗所用异丙醇用量为60升，得110公斤精制后的盐酸氨丙啉湿品Ⅰ。离心甩干所得液体和淋洗所得的洗液合并后，得约2000升的母液Ⅰ。

4)、步骤3)所得2000升母液Ⅰ经减压(真空度为0.065-0.075MPa)蒸发浓缩直到有晶体析出时，此时得到约为100升的浓缩液，还蒸发出有机溶剂水溶液Ⅰ；再次向浓缩液中加入400升异丙醇析晶，异丙醇前166升用时10分钟，后234升在1～2个小时内加完。异丙醇完毕后继续搅拌养晶2个小时，然后离心甩干。待母液甩干后，所得固体用异丙醇淋洗，淋洗所用异丙醇用量为20升，得30公斤精制后的盐酸氨丙啉湿品Ⅱ。离心甩干所得液体和淋洗所得的洗液合并后，得500升母液Ⅱ。

5)、将步骤3)所得110公斤精制后的盐酸氨丙啉湿品Ⅰ和步骤4)所得30公斤精制后的盐酸氨丙啉湿品Ⅱ进行混合，得混合后的盐酸氨丙啉湿品Ⅲ，经分析测试，干燥失重为9.04％。

6)、步骤5)所得混合后的盐酸氨丙啉湿品Ⅲ，通过孔径为30目的不锈钢摇摆造粒机进行造粒，放置于托盘上进行静态烘干(烘干温度为60-80℃)，过筛(20目的筛网)后得126公斤高纯度盐酸氨丙啉颗粒，其质量检测结果如表2所述：

表2实施例2所得高纯度盐酸氨丙啉颗粒检测结果

步骤6)烘干所得126公斤高纯度盐酸氨丙啉颗粒，其粒径大小100％通过20筛，通过100目的细粉比例小于3％，产品不结块团聚，流动性好，堆积密度为0.54g/ml。

流动性的检测：称取100克测试样品，以全通过管口直径为12mm的漏斗所需时间来评价流动性，时间越长代表流动性越差。实施例2所得样品高纯度盐酸氨丙啉颗粒的通过时间为74秒，流动性好。而对照样品(美国辉宝公司提供)呈粉末状，团聚结块严重，需要不停抖动才能缓慢通过，因此通过时间很长，需要196秒。

7)、步骤4)所得母液Ⅱ和有机溶剂水溶液Ⅰ合并后经常压精馏，收集顶温为70～72℃的馏份，回收含水率为2.76％异丙醇约2160升，加固体氢氧化钠75kg脱水后得含水率小于0.5％的异丙醇，该异丙醇可返回步骤3)或步骤4)实现循环使用，所得氢氧化钠溶液返回盐酸氨丙啉环合工序进行循环套用。

实施例3、一种高纯度盐酸氨丙啉颗粒的制备方法，依次包括以下步骤：

1)、室温下，1000升的溶解脱色釜中加入150升纯水，开启搅拌，称取150公斤盐酸氨丙啉粗品，将其投入溶解脱色釜中，直到全部溶解，得300公斤盐酸氨丙啉溶液Ⅰ；

该盐酸氨丙啉粗品，是4-氨基-(5-甲氧基甲基)-2-丙基嘧啶和2-甲基吡啶在氯化氢体系下缩合反应产物，其质量指标如下：盐酸氨丙啉含量(以干基计)95.2％，相关杂质1.92％，灼烧残渣1.67％，干燥失重8.8％，外观呈土黄色。

2)、开启蒸汽阀门，将步骤1)所得300公斤盐酸氨丙啉溶液Ⅰ加热升温到50～60℃，然后往其中加入4.5公斤(以盐酸氨丙啉粗品计，所加活性炭的质量百分比为3％)由湖南资信闽东炭业有限公司所生产的粉末活性炭，搅拌下保温脱色除杂30分钟，然后真空抽滤以除去活性炭，抽滤所得清液再通过孔径为0.45微米的聚四氟乙烯精密过滤器，用5升纯水淋洗抽滤所得的活性炭，所得的洗液与上述聚四氟乙烯精密过滤器所得的过滤液合并，得300公斤脱色后的盐酸氨丙啉溶液Ⅱ和8公斤活性炭废渣；

3)、步骤2)所得300公斤脱色后的盐酸氨丙啉溶液Ⅱ抽入3000升的蒸馏析晶釜中，在搅拌下加入1200升的有机溶剂异丙醇，开始500升用时10分钟，后面700升在1-2个小时内加完，缓慢地析出盐酸氨丙啉晶体。异丙醇加毕后，继续搅拌养晶1个小时，然后离心甩干。待母液甩干后，所得固体用有机溶剂异丙醇淋洗，淋洗所用异丙醇用量为60升，得121公斤精制后的盐酸氨丙啉湿品Ⅰ。离心甩干所得液体和淋洗所得的洗液合并后，得1500升的母液Ⅰ。

4)、步骤3)所得1500升母液Ⅰ经减压(真空度为0.065-0.075MPa)蒸发浓缩直到有晶体析出时，此时得到约为100升的浓缩液；还蒸发出有机溶剂水溶液Ⅰ；再次向浓缩液中加入400升异丙醇析晶，异丙醇前166升用时10分钟，后234升在1～2个小时内加完，异丙醇加入完毕后继续搅拌养晶1个小时，然后离心甩干。待母液甩干后，所得固体用异丙醇淋洗，淋洗所用异丙醇用量为10升，得22公斤精制后的盐酸氨丙啉湿品Ⅱ。离心甩干所得液体和淋洗所得的洗液合并后，得500升母液Ⅱ。

5)、将步骤3)所得121公斤精制后的盐酸氨丙啉湿品Ⅰ和步骤4)所得22公斤精制后的盐酸氨丙啉湿品Ⅱ进行混合，得混合后的盐酸氨丙啉湿品Ⅲ，经分析测试，干燥失重为9.13％。

6)、步骤5)所得混合后的盐酸氨丙啉湿品Ⅲ，通过孔径为30目的不锈钢摇摆造粒机进行造粒，放置于托盘上进行静态烘干(烘干温度为60-80℃)，过筛(20目的筛网)后得129公斤高纯度盐酸氨丙啉颗粒，其质量检测结果如表3所述：

表3实施例3所得高纯度盐酸氨丙啉颗粒检测结果

步骤6)烘干所得128公斤高纯度盐酸氨丙啉颗粒，其粒径大小100％通过20筛，通过100目的细粉比例小于3％，产品不结块团聚，流动性好，堆积密度为0.55g/ml。

流动性的检测：称取100克测试样品，以全通过管口直径为12mm的漏斗所需时间来评价流动性，时间越长代表流动性越差。实施例3所得样品高纯度盐酸氨丙啉颗粒的通过时间为72秒，流动性好。而对照样品(美国辉宝公司提供)呈粉末状，团聚结块严重，需要不停抖动才能缓慢通过，因此通过时间很长，需要196秒。

7)、步骤4)所得母液Ⅱ和有机溶剂水溶液Ⅰ合并后经常压精馏，收集顶温为70～72℃的馏份，回收含水率为2.39％异丙醇约1620升，加固体氢氧化钠50kg脱水后得含水率小于0.5％的异丙醇，该异丙醇可返回步骤3)或步骤4)实现循环使用，所得氢氧化钠溶液返回盐酸氨丙啉环合工序进行循环套用。

对比例1

根据实施例1所述的一种高纯度盐酸氨丙啉颗粒的制备方法，控制步骤3)和步骤4)精制后的盐酸氨丙啉湿品的干燥失重为6.2％，其它步骤的操作如实施例1所述。

所得盐酸氨丙啉湿品通过孔径为30目的不锈钢摇摆造粒机进行造粒，放置于托盘上进行静态烘干，过筛后得高纯度盐酸氨丙啉颗粒，其质量检测结果如表4所述：

表4对比例1所得高纯度盐酸氨丙啉颗粒检测结果

烘干过筛所得高纯度盐酸氨丙啉颗粒，其粒径大小100％通过20筛，但通过100目的细粉比例超过10％，产品细粉量超过客户要求，流动性明显变差，使用时粉尘较多。

流动性的检测：称取100克测试样品，以全通过管口直径为12mm的漏斗所需时间来评价流动性，时间越长代表流动性越差。对比例1所得样品高纯度盐酸氨丙啉颗粒的通过时间为108秒，流动性比实施例1～3差。而对照样品(美国辉宝公司提供)呈粉末状，团聚结块严重，需要不停抖动才能缓慢通过，因此通过时间很长，需要196秒。

对比例2

根据实施例1所述的一种高纯度盐酸氨丙啉颗粒的方法，控制步骤3)和步骤4)精制后的盐酸氨丙啉湿品的干燥失重为12.3％，其它步骤的操作如实施例1所述。

所得盐酸氨丙啉湿品通过孔径为30目的不锈钢摇摆造粒机进行造粒，但造粒后粘连很严重，并且有很多条状的物料，造粒成型非常不容易。放置于托盘上进行静态烘干，烘干后发现，很多产品由于粘连或成条状无法通过20目筛网，操作工只能通过挤压或敲击，物料才能通过筛网，导致所得产品细粉量超过20％。

对比例3

发明人采用常规的精制工艺，用甲醇作为溶剂，盐酸氨丙啉粗品通过溶解、活性炭脱色、减压浓缩结晶、离心分离进行精制，然后参照实施例1，通过30目的不锈钢摇摆造粒机进行造粒，放置于托盘上进行静态烘干，具体对比实验如下所述：

1)、2000升的溶解脱色釜中加入1200升无水甲醇，开启搅拌，称取300公斤盐酸氨丙啉粗品，将其投入溶解脱色釜中，开启蒸汽阀门升温(最高不超过65℃)，直到全部溶解，得盐酸氨丙啉甲醇溶液Ⅰ；

盐酸氨丙啉粗品质量如下：盐酸氨丙啉含量(以干基计)95.2％，相关杂质1.92％，灼烧残渣1.67％，干燥失重8.8％，外观呈土黄色。

2)、往步骤1)所得盐酸氨丙啉甲醇溶液Ⅰ中加入7.5公斤(以盐酸氨丙啉粗品计，所加活性炭的质量百分比为5％)由湖南资信闽东炭业有限公司所生产的粉末活性炭，搅拌下保温脱色除杂30分钟，然后真空抽滤除去活性炭，抽滤所得清液再通过孔径为0.45微米的聚四氟乙烯精密过滤器，同时用10升甲醇淋洗活性炭，得脱色后的盐酸氨丙啉甲醇溶液Ⅱ和14公斤活性炭废渣；

3)、步骤2)所得脱色后的盐酸氨丙啉甲醇溶液Ⅱ抽入3000升的蒸馏析晶釜中，减压蒸发浓缩，直到呈浆状，关蒸汽阀门，通冷却水冷却至室温，然后离心甩干，得180公斤精制后的盐酸氨丙啉湿品Ⅰ和母液Ⅰ；

4)、步骤3)所得母液Ⅰ再次经减压蒸发浓缩直直到呈浆状，关蒸汽阀门，通冷却水冷却至室温，然后离心甩干，得75公斤精制后的盐酸氨丙啉湿品Ⅱ和母液Ⅱ；

5)、将步骤3)所得180公斤精制后的盐酸氨丙啉湿品Ⅰ和步骤4)所得75公斤精制后的盐酸氨丙啉湿品Ⅱ进行混合，得混合后的盐酸氨丙啉湿品Ⅲ，干燥失重为8.67％。

6)、步骤5)所得混合后的盐酸氨丙啉湿品Ⅲ，通过孔径为30目的不锈钢摇摆造粒机进行造粒，放置于托盘上进行静态烘干，过筛后得232公斤高纯度盐酸氨丙啉颗粒，其质量检测结果如表5所述：

表5对比例3所得高纯度盐酸氨丙啉颗粒检测结果

所得232公斤高纯度盐酸氨丙啉颗粒，灼烧残渣为0.36％超过标准要求，氯甲烷和二甲醚两种溶剂残留超过标准限值要求，各项指标检测结果跟本发明实施例1-3相比，明显要差。

步骤6)烘干所得232公斤高纯度盐酸氨丙啉颗粒，其粒径大小100％通过20筛，通过100目的细粉比例超过26％，堆积密度为0.67g/ml。产品未结块团聚，流动性差(通过时间为149秒)，粉尘较多。

7)、由于灼烧残渣超标，因此步骤4)所得母液Ⅱ通过减压蒸发浓缩后所得盐酸氨丙啉粗品需再次进行精制，最终还有5％左右的盐酸氨丙啉由于无法跟氯化钠分离，只能作为废渣进行处置，造成生产成本偏高。

对比例4

为了更能说明本发明的技术优势所在，将普通粉末状盐酸氨丙啉和本发明所述的高纯度盐酸氨丙啉颗粒进行后加工使用对比实验。

预混剂加工混合试验：

以加工25％的盐酸氨丙啉可溶性预混剂为案例，分别称取25公斤普通盐粉末状酸氨丙啉和本发明所述的高纯度盐酸氨丙啉颗粒，将其转入500升的方型混合机中，再分别加入无水葡萄糖50公斤、果糖20公斤、颗粒氯化钾4.5公斤，颗粒白炭黑(防结块剂)0.5公斤，关闭方型混合机投料口，开启电机，分别在混合15分钟、30分钟、45分钟和60分钟时取样测试盐酸氨丙啉含量。

其中，普通粉末状盐酸氨丙啉，含量99.3％；本发明所述的高纯度盐酸氨丙啉颗粒含量99.8％。

表6对比例4预混剂加工混合试验检测结果

混合时间	普通盐酸氨丙啉粉	高纯度盐酸氨丙啉颗粒
			15分钟	21.69％	24.89％
30分钟	26.86％	24.94％
			45分钟	25.13％	24.93％
60分钟	24.96％	24.95％
			相对平均偏差RSD	4.38％	1.67％

从表6可以看出，使用本发明所述的高纯度盐酸氨丙啉颗粒更容易混合均匀，混合15分钟就已经达到均匀状态，而使用普通粉末状盐酸氨丙啉时，最少需要45分钟才能混合均匀。

注射剂溶解性试验：

分别称取1克普通粉末状盐酸氨丙啉和本发明所述的高纯度盐酸氨丙啉颗粒，装入10毫升玻璃瓶中，盖好瓶塞，然后用注射器分别注入5毫升的无菌水，用振荡器摇晃，观察完全溶解所需时间。

普通粉末状盐酸氨丙啉完全溶解需要96秒，而本发明所述的高纯度盐酸氨丙啉颗粒完全溶解仅需32秒。

最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims (10)

1.高纯度颗粒型盐酸氨丙啉的制备方法，其特征是依次包括以下步骤：

1)、室温下，将盐酸氨丙啉粗品溶于水中，得盐酸氨丙啉溶液Ⅰ；

2)、将步骤1)所得盐酸氨丙啉溶液Ⅰ加热升温到50～60℃，然后加入活性炭，保温下搅拌从而实现脱色除杂；过滤，对滤饼用水进行洗涤，将过滤所得的滤液和洗涤所得的洗液合并得到脱色后的盐酸氨丙啉溶液Ⅱ；

所述活性炭与步骤1)的盐酸氨丙啉粗品的重量比为3～5％；

3)、按照每1Kg脱色后的盐酸氨丙啉溶液Ⅱ配用3.5～4.5L的有机溶剂的用量比，在搅拌下，向步骤2)所得脱色后的盐酸氨丙啉溶液Ⅱ中加入有机溶剂，从而析出盐酸氨丙啉晶体；有机溶剂加毕后，继续搅拌养晶1～2小时，离心甩干；离心甩干所得的固体用有机溶剂淋洗，得精制后的盐酸氨丙啉湿品Ⅰ，离心甩干所得的液体和淋洗所得的洗液合并后得到母液Ⅰ；

4)、步骤3)所得母液Ⅰ经减压蒸发浓缩直至有晶体析出，从而分别得浓缩液和有机溶剂水溶液Ⅰ；向浓缩液中加入有机溶剂进行析晶，所述有机溶剂的加入量为浓缩液体积的3.5～4.5体积倍；有机溶剂加毕后，继续搅拌养晶1～2小时，然后离心；离心甩干所得的固体用有机溶剂淋洗，得精制后的盐酸氨丙啉湿品Ⅱ，离心甩干所得的液体和淋洗所得的洗液合并后得到母液Ⅱ；

5)、将步骤3)所得精制后的盐酸氨丙啉湿品Ⅰ和步骤4)所得精制后的盐酸氨丙啉湿品Ⅱ进行混合，得混合后的盐酸氨丙啉湿品Ⅲ；

6)、步骤5)所得混合后的盐酸氨丙啉湿品Ⅲ进行造粒，干燥后过筛，得高纯度颗粒型盐酸氨丙啉。

2.根据权利要求1所述的高纯度颗粒型盐酸氨丙啉的制备方法，其特征是：该制备方法还包括如下的步骤7)：

7)、步骤4)所得母液Ⅱ和有机溶剂水溶液Ⅰ合并后经常压精馏，回收有机溶剂，脱水后，得含水率小于0.5％的有机溶剂，返回至步骤3)或步骤4)实现循环使用。

3.根据权利要求1或2所述的高纯度颗粒型盐酸氨丙啉的制备方法，其特征是：

所述步骤3)和步骤4)中的有机溶剂为异丙醇。

4.根据权利要求3所述的高纯度颗粒型盐酸氨丙啉的制备方法，其特征是：

所述步骤3)和步骤4)中，淋洗所用异丙醇用量与离心甩干所得固体的液料比为：0.4～0.7升/公斤。

5.根据权利要求3所述的高纯度颗粒型盐酸氨丙啉的制备方法，其特征是：

步骤3)和步骤4)离心甩干过程中，需要控制盐酸氨丙啉湿品Ⅰ和盐酸氨丙啉湿品Ⅱ的干燥失重率为8～10％。

6.根据权利要求3所述的高纯度颗粒型盐酸氨丙啉的制备方法，其特征是：

所述步骤2)中，活性炭的粒径为300-400目。

7.根据权利要求3所述的高纯度颗粒型盐酸氨丙啉的制备方法，其特征是：

所述步骤2)中的过滤为：先用真空抽滤进行粗过滤，然后通过孔径为0.45微米的聚四氟乙烯精密过滤器。

8.根据权利要求3所述的高纯度颗粒型盐酸氨丙啉的制备方法，其特征是：

步骤7)为：采用常压连续精馏塔，精馏所得异丙醇用片碱脱水，从而控制脱水后的异丙醇含水率小于0.5％，然后返回步骤3)或步骤4)进行循环使用。

9.根据权利要求3所述的高纯度颗粒型盐酸氨丙啉的制备方法，其特征是：

造粒机的筛网孔径为30目，烘干方式为托盘静态或链条式气流，烘干温度为60-80℃，然后过20目的筛网。

10.根据权利要求1～9任一所述的高纯度颗粒型盐酸氨丙啉的制备方法，其特征是：

步骤1)所述的盐酸氨丙啉粗品，是4-氨基-(5-甲氧基甲基)-2-丙基嘧啶和2-甲基吡啶在氯化氢体系下缩合反应产物，其质量指标为：

盐酸氨丙啉含量＞95％；相关杂质＜2％；灼烧残渣＜2％；干燥失重＜10％；外观呈土黄色至灰褐色；上述％均为质量％。