CN105777714B - 氟马替尼的精制方法 - Google Patents

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Abstract

本发明公开了一种式(Ⅰ)所示氟马替尼的精制方法，包括将氟马替尼溶于有机溶剂中制得氟马替尼溶液；在合适的温度下，向步骤a的氟马替尼溶液加水析晶；任选的，还可以包括在合适的干燥温度下，干燥氟马替尼适当时间。本发明的方法能有效降低氟马替尼中式(Ⅱ)所示基因毒性杂质的含量，且精制收率较高。

Description

氟马替尼的精制方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体为氟马替尼的精制方法，更确切地说是4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[6-甲基-5-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]吡啶基-3-]-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺的精制方法。
背景技术
甲磺酸氟马替尼是江苏豪森药业集团有限公司自主设计、开发的创新化合物，其活性高、毒性低，稳定性良好，现已进入Ⅲ期临床试验。
近年来，Gleevee又名伊马替尼成为治疗慢性粒细胞白血病的一线药物，但是有些病人用后产生了耐药性。研究表明，第二代Gleevee可较好解决耐药性问题。甲磺酸氟马替尼即是在Gleevee基础上开发的新一代白血病治疗药物，主要用于慢性粒细胞白血病的治疗。
文献Synthetic Communications,40:2564-2570报道了甲磺酸氟马替尼的合成路线，具体如下：
该路线涉及到关键中间体，也就是式Ⅱ所示化合物含有基因毒性杂质的警示结构，应按照严格的标准控制其在氟马替尼中的含量。而已公开的文献并无关于式Ⅱ基因毒性杂质控制的相关报道。
发明内容
本发明针对现有技术存在问题，提供一种氟马替尼的精制方法，即将氟马替尼溶于有机溶剂后加入水析晶。该精制方法可有效降低式Ⅱ基因毒性杂质2-甲基-N3-[4-(吡啶基-3-)嘧啶基-2-]吡啶-3,5-二胺的含量，使氟马替尼达到更严格的质量标准，从而保证甲磺酸氟马替尼成品的质量。
为了实现本发明的目的，本发明提供了如下技术方案：
氟马替尼的精制方法，包括如下步骤：
a、将氟马替尼溶于有机溶剂中制得氟马替尼溶液；
b、在合适的温度下，向步骤a制得的氟马替尼溶液加水析晶；
任选的，所述氟马替尼精制方法还可以包括步骤：c、在合适的温度下，干燥氟马替尼适当时间。
优选的，步骤a所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、丙酮，更优选甲醇和乙醇，特别优选甲醇。
优选的，步骤a所述有机溶剂与氟马替尼(Ⅰ)的体积质量比为5～10:1(ml/g)，更优选7.5：1。
优选的，步骤b所述合适的温度范围为10～45℃，更优选10～35℃。
优选的，步骤b中加入水与氟马替尼的体积质量比为5～25:1(ml/g)，更优选5：1。
优选的，步骤c所述合适的干燥温度为35～65℃，更优选45～55℃。
优选的，步骤c所述适当时间为10～20小时，更优选12～16小时。
本发明采用有机溶剂与水的混合溶剂精制，能有效降低氟马替尼中的式Ⅱ基因毒性杂质2-甲基-N3-[4-(吡啶基-3-)嘧啶基-2-]吡啶-3,5-二胺的含量。本发明方法还具有适合工业化大批量生产，操作简单，质量可控，效果稳定，成本低等优点。
具体实施方式
为了更好地说明本发明的技术方案及技术效果，以下结合实施例，对本发明做进一步详细说明。但具体实施例并非是对本发明的限制，凡是依照本发明公开内容所作的任何本领域的同等替换，均属于本发明的保护范围。
实施例一
将10g氟马替尼(式Ⅱ基因毒性杂质含量580ppm)加入250ml反应瓶中，加入100ml无水甲醇，加热，控制内温45～55℃，搅拌10～15分钟。将反应液冷却至10～35℃，搅拌析晶1～1.5小时，过滤，得滤饼，滤饼转入鼓风干燥箱，45～55℃条件下干燥12～16小时，得7.78g固体，质量收率77.8％，式Ⅱ基因毒性杂质含量39ppm。
实施例二
将10g氟马替尼(式Ⅱ基因毒性杂质含量284.9ppm)加入250ml反应瓶中，加入75ml无水甲醇，加热，控制内温45～55℃，搅拌10～15分钟。将反应液冷却至10～35℃，控温10～35℃，加入50ml纯化水，搅拌析晶1～1.5小时，过滤，得滤饼；将过滤所得滤饼加入250ml反应瓶中，加入75ml无水甲醇，加热，控制内温45～55℃，搅拌10～15分钟，将反应液冷却至10～35℃，控温10～35℃，加入50ml纯化水，搅拌析晶1～1.5小时，过滤，滤饼转入鼓风干燥箱，45～55℃条件下干燥12～16小时,得9.02g固体，质量收率90.2％，有关物质99.7％，基因毒性杂质(Ⅱ)含量12ppm。
实施例三
将10g氟马替尼(式Ⅱ基因毒性杂质含量284.9ppm)加入250ml反应瓶中，加入100ml无水乙醇，加热，控制内温45～55℃，搅拌10～15分钟。将反应液冷却至10～35℃，控温10～35℃，加入100ml纯化水，搅拌析晶1～1.5小时，过滤，得滤饼；将过滤所得滤饼加入250ml反应瓶中，加入100ml无水乙醇，加热，控制内温45～55℃，搅拌10～15分钟，将反应液冷却至10～35℃，控温10～35℃，加入100ml纯化水，搅拌析晶1～1.5小时，过滤，滤饼转入鼓风干燥箱，45～55℃条件下干燥12～16小时得8.96固体，质量收率89.6％，有关物质99.7％，式Ⅱ基因毒性杂质含量13.6ppm。
实施例四
将20kg氟马替尼(式Ⅱ基因毒性杂质含量105ppm)加入500L反应釜中，加入150L无水甲醇，加热，控制内温45～55℃，搅拌10～15分钟。将反应液冷却至10～35℃，控温10～35℃，加入100L纯化水，搅拌析晶1～1.5小时，甩滤，得滤饼；将过滤所得滤饼加入500L反应釜中，加入150L无水甲醇，加热，控制内温45～55℃，搅拌10～15分钟，将反应液冷却至10～35℃，控温10～35℃，加入100纯化水，搅拌析晶1～1.5小时，甩滤，滤饼转入鼓风干燥箱，45～55℃条件下干燥12～16小时得17.72kg固体，质量收率88.6％，有关物质99.7％，式Ⅱ基因毒性杂质含量10ppm。

Claims (9)

1.式(Ⅰ)所示氟马替尼的精制方法，
包括以下步骤：
a、将含有式(Ⅱ)杂质的氟马替尼溶于有机溶剂中制得氟马替尼溶液；
b、在合适的温度下，向步骤a的氟马替尼溶液加水析晶；
其中，步骤a中有机溶剂与氟马替尼的体积质量比为5～10:1(ml/g)；步骤b中加入的水与氟马替尼的体积质量比为5～25:1(ml/g)；步骤b所述合适的温度为10～45℃；
有机溶剂选自甲醇和/或乙醇；
任选的，所述氟马替尼精制方法还可以包括步骤：c、在合适的干燥温度下，干燥氟马替尼适当时间。
2.根据权利要求1所述的氟马替尼的精制方法，其特征在于，步骤a所述有机溶剂选自甲醇。
3.根据权利要求1所述的氟马替尼的精制方法，其特征在于，步骤a所述有机溶剂与氟马替尼的体积质量比为7.5：1(ml/g)。
4.根据权利要求1所述的氟马替尼的精制方法，其特征在于，步骤b所述合适的温度为10～35℃。
5.根据权利要求1所述的氟马替尼的精制方法，其特征在于，步骤b中加入的水与氟马替尼的体积质量比为5：1(ml/g)。
6.根据权利要求1所述的氟马替尼的精制方法，其特征在于，步骤c中合适的干燥温度为35～65℃。
7.根据权利要求1所述的氟马替尼的精制方法，其特征在于，步骤c中合适的干燥温度为45～55℃。
8.根据权利要求1所述的氟马替尼的精制方法，其特征在于，步骤c中适当时间为10～20小时。
9.根据权利要求1所述的氟马替尼的精制方法，其特征在于，步骤c中适当时间为12～16小时。
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