JPS63500795A - 新規9―ハロゲンプロスタグランジン及びその製法 - Google Patents
新規9―ハロゲンプロスタグランジン及びその製法Info
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-
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- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
新規9−ハログンゾロスタグランジン、その製法及びその薬剤としての用途
本発明h(5z、13E)−(9R,11R。
15S)−9−ノ・ロダン−15−シクロアルキル−i、i 、 i s−ジヒ
ドロキシ−16,17,18,19゜20−ペンタノール−5、1!l−7’ロ
スタゾエン酸誘導体、その生理学的に許容可能の塩及びそのクラスレート、その
製法及びこれを含む薬剤組成物に関する。
ドイツ連邦共和国特許出願公開第2950.027号及び同第6126924号
明細書には次式:〔式中Hatは弗素又は塩素を表わし、R1はCH20H基ア
ルキル基、アリール基又は複素環式基である)、或を表わし、Aは−CH2−C
H2−基又はシス−CH=CH−基金表わし、Bは−CH2−CH2−基又はト
ランス−CH=CH−基又はべ声C−基を表わし、Wは遊離の又は官能性に変え
られたヒドロキシメチレン基を表わし、その際OH−基はα−位又はβ−位にあ
ってよく、D及びEは一緒に直接結合を表わすか、又はDは炭素原子数1〜10
の直鎖又は分枝鎖アルキレン基金表わし、これに場合によっては弗素原子によっ
て置換されていてもよ<、F、u酸素原子又(儂硫黄原子、直接結合、−C:C
−結合又は−CR6=CRフー基を表わし、その際R6及びR?f儂異なり、水
素原子、塩素原子又くアルキル基金表わし、R4は遊離の又は官能性ICKえら
れたヒドロキシ基金表わムR5は水素原子、アルキル基、ハロゲン置換されたア
ルキル基、シクロアルキル基、場合によっては置換された了り−ル基又は複素環
式基を表わす〕の9〜ノ・ログンープロスタン誘導体、並びにR2が水素原子を
表わす場合には生理学的に許容可能の塩基での塩が請求されている。
ドイツ連邦共和国特許出願公開第2950027号及び同第3126924号明
細書からのプロスタグランジン誘導体は1回の腸内又く腸管外投与で月経を誘発
するか又は妊娠を中絶するのに適している。これl−t。
雌の哺乳動物例えば家兎、牛、馬又は豚における性周期の同期化にまた診断上又
は治療上の予備処置としての頚拡張に適している。
この化合物は胃酸分泌を抑制し、細胞保護及び潰瘍治癒効果を示し、従って非ス
テロイド系炎症抑制物質の不所望の結果を阻止する。
更にこれらの化合物のいくつかは血圧降下、心臓不整脈調整及び血小板凝固阻止
作用を有する。
9−ハロダン−15−シクロアルキルプロスタクランジン誘導体はドイツ連邦共
和国特許出願公開第2950027号明細薔にもまたドイツ連邦共和国特許出願
公開第3126924号明細書にもその名が記載されておらず、上記各明細書か
ら得られる化合物とは異なる薬理作用(これについては後に更に付言する)を示
す。
従って本発明は式■:
〔式中R1は水素又はメチルを表わし、R2は弗素又は塩素を表わし、nは0又
は1である〕で示される9−バログン−15−シクロアルキルゾロスタフランジ
ン誘導体並びに、R□が水素を表わす場合には生理学的に許容可能の塩基との塩
又はそのシフロブキス) IJンクラスレートに関する。
アルキル基R3としては、炭素原子数1〜6の直鎖及び分枝鎖アルキル基、例え
ばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、インブチル、ペンチル、
イソペンチル、ヘキシルが挙げられる。優れた基はメチル、エチル、プロピル及
びイソプロピルである。
塩形成のためには、当業者に生理学的に許容可能の塩を生じることが知られてい
る無機及び有機塩基が適している。例えば水酸化アルカリ例えば水酸化ナトリウ
ム及び−カリウム、水酸化アルカリ土類例えば水酸化カルシウム、アンモニア、
アミン例えばエタノールアミン、ジェタノールアミン、トリエタノールアミン、
N−メチルグルカミン、モルホリン、トリス−(ヒドロキシメチル)−メチルア
ミン等が挙げられる。
更に本発明は式■、
〔式中OH−基はα−位又はβ−位にあってよく、R工はメチルを表わし、nは
前記のものを表わし、THPtj:テトラヒドロピラニルを表わす〕の化合物を
、中間9−スルホン酸エステルを介して弐m : R3Hat(式中R3はHa
tが塩素の場合にはリチウム、ナトリウム又はカリウムを表わし、またRs i
j Hatが弗素の場合にはテトラ−(−C1′″−06−アルキル)−アンモ
ニウムを表わす〕のへロデニドと反応させ、場合によっては引続き得られた反応
生成物において任意の順序で保護ヒドロキシ基を遊離し、エステル化カルボキシ
ル基(R1=CH3)を鹸化し及び/又は遊離のカルボキシル基(R1=H)を
塩又はクラスレートに変えることによって特徴づけられる、式■の9−へロrン
ー15−シクロアルキルゾロスタグランジン誘導体の製法に関する。
一般式■の化合物を9−スルホン酸エステルに変えるには、自体公知の方法でア
ルキルスルホニルクロリド又はアリールスルホニルクロリドを用いて、例えばピ
リジン又はトリエチルアミンのようなアミンの存在で、−60’C〜+100℃
、有利には一20°C〜+50℃の温度で実施する。塩素原子による9−スルホ
ネートの核的置換に塩化アルカリ、有利には塩化リチウムを用いて、ノ筐た弗素
原子による置換にテトラ−(C1〜C6−アルキル)−アンモニウムフルオリド
、有利にはテトラブチルアンモニウムフルオリドを用いて不活性溶剤例えばジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルホギシド、ジメトキシ
エタン、テトラヒドロ7ラン等中で0°C〜100°C,W利には20°C〜8
0℃の温度で行う。
テトラヒドロピラニル基の分解は、例えば蓚酸、酢酸、ゾロピオン酸等のような
有機酸の水溶液中でか又は例えば塩酸のような無機酸の水溶液中で実施する。
可溶性を改良するには水と混合可能の不活性有機溶剤を加えるのが有利である。
適当な有機溶剤は例えばメタノール及びエタノールのようなアルコール、並びに
ジメトキシエタン、ジオキサン及びテトラヒドロフランのようなエーテルである
。テトラヒドロフラン全使用するのが有利である。分解は有利には20°C〜8
0°Cの温度で実施する。
R1が水素原子を表わす式■のプロスタグランシン・誘導体は相応する無機塩基
の適当量を用いて中和下に塩に変えることができる。例えば相応するPG−酸を
、化学量論的量の塩基を含む水に溶かした場合、水の蒸発後に又は水と混合可能
の溶剤例えばアルコール又はアセトンの添加後に固体の無機塩が得られる。
常法で行うアミン塩の製造にttl、pa−酸を例えばエタノール、アセトン、
ジエチルエーテル、アセトニトリル又はペンゾールのような適当な溶剤に溶かし
、少なくとも化学量論的量のアミンをこの溶液に加える。
この場合塩は通常固体として生じるか又は溶剤を蒸発した後常法で分離する。
クラスレートを製造するには式■の化合物を薬理学的に危険のないアルコール、
有利にはエタノールに溶かし、α−9β−又はr−シクロデキストリン、′特に
β−シクロデキストリンの水溶液に60℃で加える。
冷却後相応するクラスレートを晶出し、吸引濾過及び乾燥により固体の自由流動
性結晶として単離することができる。
式Hの出発化合物はドイツ連邦共和国特許出頓公開第2515770号明細書に
記載されている。
式■の本発明による15−シクロアルキルプロスタグランジンはPGD z型の
特性によって特徴づけられる。
すなわちこの化合物はPGD2−受容体に良好1c結合し、一方PGE2−及び
PG工2−受容体に対して結合し難い。
牛の冠状動脈での及び家兎の肺動脈での検査は同様に弐■の化合物のPGD2−
作用外形を示す。
これらの化合物はラットへの静脈内注入で血圧降下作用金示す。
本発明による有効物質は胃酸分泌を抑制し、細胞保農及び潰瘍治癒効果を示し、
従って非ステロイド系炎症抑制物質(fロスタグラフフッ合成−抑制剤)の不所
望の結果を阻止する。この物質に心臓不整脈調整作用及び血小板凝固阻止作用を
有する。
医薬として使用するためこれらの有効物質を、吸入用、経口、腸管外又(ζ局所
(例えば膣)投与に適した形に変えることもできる。
吸入用としてはエーロゾル溶液を作ることが好ましい。
経口投与には例えば錠剤、糖衣光又はカプセルが適している。
腸管外適用には、無菌の、注射可能の水溶液又は油溶液を使用する。
原遺用には例えば錐体が適しておジまた一般的である。
従って葦た本発明は一般弐Iの化合物をベースとム常用の佐薬及び賦形剤からな
る薬剤に関する。
本発明による有効物質は生薬で公知であジまた常用の佐薬と組合わせて、例えば
薬剤学的製剤の製造VC使用することができる。製剤は活性化合物0.01〜5
0mノを含んでいてよい。
次の実施例により本発明を詳述するが、これIc限定されるものではない。
例 1
(5Z、 131−(9R,11R,15S)−9−クロル−15−シクロへキ
シル−11,15−ジヒドロキシ−16,17,18,19,20−ペンタノー
ル−5,13−7’ロスタジエン酸メチルエステル
ピリシン1Qml中の(5Z、13K)−(9S。
11R,158)−15−シクロへキシル−9−ヒドロキシ−1t、15−ビス
(テトラヒドロビラン−2−イルオキシ)−16,17,18,19,20−ペ
ンタノ、−#−5、13−7’ロスタジエン識メチルエステル1.098gの溶
液に0℃で1)−)ルオールスルポン酸りolJド191 n19を加え、24
時間後更に191mgを加える。OoCで全部で48時間放置し、次いで水沢し
、順次希硫酸、水及び塩水で洗浄し、硫酸マグ坏シウム上で乾床し、蒸発させる
と、無色の油として9α−トシレート1.20.9が得られる。
工R(cHct3):2945.2872.1735.1366.1240.9
787cm。
ジメチルホルムアミド45m1中の9α−トシレート1.059の溶液を塩化リ
チウム600m9と65℃で4時間攪拌する。塩水で希釈し、エーテル/ヘキサ
ン(1:1)で抽出し、抽出物を水及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
床し、真空中で蒸発させる。
残渣をドルオール/酢竣エチル(95:5〜80:20)を用いてシリカゲルで
クロマトグラフィ処理することによt)n襄する。9β−塩素化合物520□′
nノが得られ、これをテトラヒドロピラニルエーテル保護基金分離するため、酢
酸/水/テトラヒドロ7ラン(65/35/10)からなる混合物20dと32
°Cで18時間攪拌する。この溶液を真空中で蒸発させた後、残渣をシリカケ9
ルでクロマトグラフィ処理する。。
溶離剤としてジクロルメタン−アセトン(9:1)でタイトルの化合物285
m9が無色の油として得られる。
工R(c’Hct3):3600,3410.300 D。
2932.2859.1732、
一クロルー15−シクロヘキシルー11.15−ジヒドロキシ−16,17,1
8,19,20−ペンタ/−ルー5.13−プロスタジエン酸例1により得られ
たメチルエステル220 ”9 k 、水酸化カリウム100′in9、水0.
5ml及びエタノール5Mからなる溶液と20℃で5時間攪拌する。真空中で蒸
発させ、水2Qrrtlで希釈し、クエン酸でpH4に調整ムシクロルメタンで
抽出する。抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾床し、真空中で蒸発さ
せる。残渣をシリカゾルでクロマトグラフィにより精製する。
その際ジクロルメタン−メタノール(95: 5)で溶離する。無色の油として
タイトルの化合物192〜が得られる。
工R(cHcz3) : 3600、ろ450.2955.2859.1710
.974/cm。
例 3
(5Z、11K)−(9R,11R,158)−9−クロル−15−シクロペン
チル−11,15−ジヒドロキシ−16,17,18,19,20−ペンタノー
ル−5,13−7’ロスタジエン酸メチルエステル
(5Z、13K)−(9S、IIR,15S)−15−シクロペンチル−9−ヒ
ドロキシ−11,15−ビス(テトラヒドロパラン−2−イルオキシ)二16.
17,18,19.20−ペンタノール−5゜13−プロスタジエン酸メチルエ
ステルi、osgから出発し、例1に記載したようにして処理する。無色の油と
してタイトルの化合物242 rngが得られる。
工R(CHCt3) : 3600.3405.2998.2935.2858
.1735、
(52,13E)−(9R,11R,15S)−9−クロル−15−シクロペン
チル−ii、1s−ジヒドロキシ−16,17,18,19,20−ペンタ、/
−ルー 5 、13’−7’ロスタジ工ン酸例3により得られたメチルエステル
1801119e例2に記載した方法で鹸化すると、油としてタイトルの化合物
135m9が得られる。
工R(cHcz3):3600.3450,2927.2860.1709.9
76/cm。
例 5
(5Z、13g)−(9R,11R,15S)−15−シクロへキシル−11、
’15−ジヒドロキシ−9−フルオル−16,17,18,19,20−ペンタ
ノール−s、is−プロスタジエン酸メチル−(9S、11R,158)−15
−シクロへキシル−9−トシルオキシ−il、is−ビス(テトラヒドロビラン
−2−イルオキシ)−16,17,18゜19.20−ペンタノール−5,13
−プロスタジエン酸メチルエステル(例1により製造)4.29の溶液に、テト
ラプチルアンモニウムフルオリド(真を中で50’Cでドルオールにより何回も
蒸留することにより就床)12gk加え、アルゴン下&C22℃で2時間攪拌す
る。引続き水4oamtで希釈し、毎回エーテル/ヘキサン(2:1)150.
dを用いて3回抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾床し、
真空中で蒸発させる。残渣をシリカゲルで精製し、へ−キサン−酢酸エチル(1
0:1)で9β−弗素化合物1.03.!9を溶離し、保護基金分離するため2
2℃で18時間酢酸−水−テトラヒドロ7ラン(65/35/10)からなる混
合物25m1と攪拌する。溶液を蒸発させ、シリカゲルでジクロルメタン−アセ
トン(10:1)を用いてクロマトグラフィ精製した後、無色の油としてタイト
ルの化合物850m9が得られる。
工R(CHCt3) : 3600.3410,299B、2932.2865
.1729、
(5z、131−(9R,11R,15EI)−15−シクロヘキシル−ii、
is−ジヒドロキシ−9−フルオロ−1(S、17,18,19.20−ペンタ
ノール−5,13−プロスタジエン酸例2により処理し、例5で製造したメチル
エステル500 R9から無色の油としてタイトルの化合物425m9が得られ
る。
工R(CHCt3) : 3600.3405.2930.2858.1710
.976/art。
例 7
(5Z、13E)−(9R,11R,15S)−15−シクロペンチル−11,
15−ジヒドロキシ−9−フルオル−16,17,18,19,20−ペンタノ
ール−5,13−7’ロスタジエン駿メチルエステル
ピリジン10ゴ中の(5Z、13K)−(9s。
11R,15S)−15−シクロペンチル−9−ヒドロキシ−ii、is−ビス
(テトラヒドロビラン−2−身ルオキシ)−16,17,18,19,20−ペ
ンタノール−5,13−7°ロスタジエン酸メチルエステル1.071の溶液に
0℃でp−)ルオールスルホン酸クロリド191 R9を加え、更に0℃で攪拌
し、24時間後に更に酸塩化物191 !n9を加える。48時間後に水o、i
yt加え、2時間攪拌し、エーテルで希釈臥順次希硫酸、水及び塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で就床し、蒸発させると、無色の油として9α−トシレー)
1.1211が得られる。
x R(CHCt、) : 2952.2878.1736.1359.124
1.976/cm。
ジメチルスルホキシド2Qml中の9α−トシレート1gの溶液にテトラゾチル
アンモニウムフルオリド3Iを加え、室温で2時間攪拌し、次いで水で希釈し、
その後エーテル/ヘキサン(2:1)で何回も抽出する。合した抽出物を塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で就床し、真空中で蒸発させる。残渣をシリカゲル
で精製し、ヘキサン−酢酸エチル(85:15)r9β−弗素化合物205m9
を溶離し、保護基を分離するため室温で18時間酢酸−水−テトラヒドロフラン
(65/35/10 )からなる混合物57Ilで攪拌する。
溶液を蒸発させ、シリカゲルでジクロルメタン−アセトン(85:15)t−用
いてクロマトグラフィ精製した後、無色の油としてタイトルの化合物110mg
が得られる。
工R(CHCt、) : 3600.3408.2998.2929.2854
.1733、
(5z、13K)−(9R,IIR,15S)−15−シクロペンチル−11,
15−ジヒドロキシ−9−フルオル−1,15,17,1B、19.20−ペン
タノール−5,13−プロスタジエン酸エタノール5 ml中の例7で製造した
メチルエステル85■の溶液に水0.5Mに溶けた水酸化カリウム50mgを加
え、20℃で5時間攪拌する。真空中で蒸発させた後水10m1を加え、クエン
酸でp!(3に酸性化し、ジクロルメタンで何回も抽出し、硫酸マグネシウム上
で乾課し、真空中で蒸発させる。無色の油としてタイトルの化合物72肩2が得
られる。
工R(cHcz、):3600.3430.2931.2859.1710.9
74/cm。
例 9
(5Z、13K)−(9R,11R,153)−9−クロル−15−シクロへキ
シル−i 1.is−ジヒドロキシ−16,17,18,19,20−ペンタノ
ール−5,13−プロスタジエン酸のトリス(ヒドロキシメチル)−アミノメタ
ン塩アセトニトリル40 ml中の(5Z113E)−(9R,11R,15S
)−9−クロル−15−シクロへキシル−11,15−ジヒドロキシ−16、1
7゜18.19.20−ペンタノール−5,13−プロスタジエン酸250 +
、’+9の溶液に65℃で水0.257?J中のトリス(ヒドロキシメチル)−
アミノメタン75 m9の溶液を加える。攪拌しながら20°Cに冷却し、溶剤
を吸引濾過する。結晶したタイトルの化合物2051n9が得られる。融点11
8〜120’C0
I R(KBr) : 2965.1655.1420.976/ cm 。
国際調査報告
1m+m+lls++l A++1.c+1ieRN。PCT/DE86100
1!またコNEX To TF、E INTER−NATION、”+L SE
、’lスCHR三?CRT ON
Claims (8)
- 1.式I: ▲数式、化学式、表等があります▼(I)〔式中R1は水素又はメチルを表わし 、R2は弗素又は塩素を表わし、nは0又は1を表わす〕の9−ハロゲン−15 −シクロアルキルプロスタグランジン誘導体並びにR1が水素を表わす場合には 生理学的に許容可能の塩基との塩又はそのシクロデキストリンクラスレート。
- 2.式I: ▲数式、化学式、表等があります▼(I)〔式中R1は水素又はメチルを表わし 、R2は弗素又は塩素を表わし、nは0又は1を表わす〕の9−ハロゲン−15 −シクロアルキルプロスタグランジン誘導体を製造する方法において、式II: ▲数式、化学式、表等があります▼(II)〔式中OH−基はα−又はβ−位に あつてよく、R1はメチルを表わし、nは前記のものを表わし、THPはテトラ ヒドロピラニルを表わす〕の化合物を、中間9−スルホン酸エステルを介して式 III:R3−Hal〔式中R3はHalが塩素の場合にはリチウム、ナトリウ ム又はカリウムを表わし、またR3はHalが弗素の場合にはテトラ−(C1− C6−アルキル)−アンモニウムを表わす〕のハロゲニドと反応させ、場合によ つては引続き得られた反応生成物において任意の順序で保護ヒドロキシ基を遊離 し、エステル化カルボキシル基(R1=CH3)を鹸化し及び/又は遊離のカル ボキシル基(R1=H)を塩又はクラスレートに変えることを特徴とする、9− ハロゲン−15−シクロアルキル−プロスタグランジン誘導体の製法。
- 3.式I ▲数式、化学式、表等があります▼(I)〔式中R1は水素又はメチルを表わし 、R2は弗素又は塩素を表わし、nは0又は1を表わす〕の9−ハロゲン−15 −シクロアルキルプロスタグランジン誘導体並びにR1が水素を表わす場合には 生理学的に許容可能の塩基との塩又はそのシクロデキストリンクラスレートの1 種又は数種と、常用の佐薬及び賦形剤とからなる薬剤。
- 4.(5Z,13E)−(9R,11R,15S)−9−クロル−15−シクロ ヘキシル−11,15−ジヒドロキシ−16,17,18,19,20−ペンタ ノール−5,13−プロスタジエン酸。
- 5.(5Z,13E)−(9R,11R,15S)−9−クロル−15−シクロ ペンチル−11,15−ジヒドロキシ−16,17,18,19,20−ペンタ ノール−5,13−プロスタジエン酸。
- 6.(5Z,13E)−(9R,11R,15S)−15−シクロヘキシル−1 1,15−ジヒドロキシ−9−フルオル−16,17,18,19,20−ペン タノール−5,13−プロスタジエン酸。
- 7.(5Z,13E)−(9R,11R,15S)−15−シクロペンチル−1 1,15−ジヒドロキシ−9−フルオル−16,17,18,19,20−ぺン タノール−5,13−プロスタジエン酸。
- 8.(5Z,13E)−(9R,11R,15S)−9−クロル−15−シクロ ヘキシル−11,15−ジヒドロキシ−16,17,18,19,20−ぺンタ ノール−5,13−プロスタジエン酸のトリス(ヒドロキシメチル)−アミノメ タン塩。
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-
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