JPS6160047B2

JPS6160047B2 -

Info

Publication number: JPS6160047B2
Application number: JP23375483A
Authority: JP
Inventors: Reiichi Andore; Bonatei Atsuchirio
Original assignee: INUERUNI DERA BEFUA SpA
Current assignee: INUERUNI DERA BEFUA SpA
Priority date: 1983-12-13
Filing date: 1983-12-13
Publication date: 1986-12-19
Also published as: JPS6034911A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は医薬用組成物特に高脂血症治療剤に関
する。特願昭52−106879号（特公昭59−53883号）に
は、医薬として使用可能な希釈剤または担体と混
合したアントシアニジンからなる医薬用組成物が
記載され、特許請求されている。特に、上記特許
願の明細書には、アントシアニンとして知られて
いる天然のグリコシドの加水分解によつて得られ
るアントシアニジンを含有する医薬用組成物が記
載されている。これらのアントシアニジンの特別
な例としてシアニジン、ペオニジン、デレフイニ
ジン、ペツニジン、マルビニジンおよびペラルゴ
ニジンがあげられ、これらのものは次の式で表わ
すことができる。この式において、R¹＝R²＝−OHおよびR³＝Ｈ
（シアニジン）、R¹＝−OMe、R²＝−OHおよびR³
＝Ｈ（ペオニジン）、R¹＝R²＝R³＝OH（デレフ
イニジン）、R¹＝OMeおよびR²＝R²＝R³＝OH
（ペツニジン）、R¹＝R³＝−OMeおよびR₂＝−OH
（マルビジン）、R²＝−OHおよびR¹＝R³＝Ｈ（ペ
ラルゴニジン）。本発明者等は、上記アントシアニンに構造が類
似した一群のフラビリウム化合物もまた有用な薬
理学的活性を有することを見い出した。特に、こ
れらの化合物は顕著な瘢痕化、上皮再生特性を有
し、これによつて該化合物は皮膚の傷、麻痺性痛
みおよび外部、内部の遺瘍の治療に有用なもので
ある。また、フラビリウム化合物は明確な抗炎
症、血管保護、抗脂肪血、コレステロール低下お
よび血糖降下活性を奏することも見い出された。本発明によれば、医薬として使用可能な希釈剤
または担体および活性成分として次の式を有する
フラビリウム塩からなる医薬用組成物が提供され
る。式中、Ｙはそれぞれの同一または異なつて、−
OHまたは−OR（Ｒは１〜６個の炭素原子を有
するアルキル基である）を示し、ｍは０または１
〜６の整数であり、ｎは０または１〜５の整数で
あり、ｍとｎとの和が１〜11であり、そしてＸは
医薬として使用可能な陽イオンであり、但し、

【式】が式

【式】を有する基を示し、この場合 (a) R¹＝R²＝−OH、そしてR²＝Ｈ (b) R¹＝−OMe、R²＝−OH、そしてR³＝Ｈ (c) R¹＝R²＝R³＝OH (d) R¹＝−OMe、そしてR²＝R³＝OH (e) R¹＝R³＝−OMe、そしてR²＝OH または(f) R²＝OH、そしてR¹＝R³＝Ｈである
ときは、は式を有する基を示し、この場合Y₃，Y₅およびY₇の
それぞれは先に定義したＹ部分を示し、Y₃，_５
およびY₇のうちの少くとも一つは−OH以外の基
である。本発明による医薬用組成物即ち、高脂血症治療
剤は次の式を有する塩を含有する組成物である。

【式】

【式】上記の式で、基

【式】は好ましくは次にあげる構造の一つを有している。

【式】【式】

【式】それで、本発明による更に好ましい化合物群は
次の式を有するものである。上記式での基Ｙは好ましくはＨ，OHおよび
OMeから選択される。従つて、フラビリウム化合物を式 A⁺………Ｂ（式中A⁺が基を示し、そしてＢがを示す）で表わした場合、基A⁺は次のものから
選択されるのが好ましく、

【式】

【式】、また基Ｂは次のものから選択されるのが好ましい。

【式】【式】

【式】

【式】フラビリウム化合物は任意の医薬として使用可
能な陰イオンX^-例えばクロライド、サルフエー
ト、ホスフエート、アセテート、ヒドロキシ等と
結合していてよい。この種の化合物類で特に好ま
しいものは３，５および７位のうちの少なくとも
１つの未置換の化合物である。本発明に従つて医薬用組成物に混入するのに適
したフラビリウム化合物は既知の方法、例えば、
A.ロバートソン（Robestson）およびR.ロバート
ソンによりジエイ・ケム・ソク（Ｊ・Chem・
Soc・）、1526（1928年）；A.ロバートソン、R.
ロバートソンおよび杉村によりジエイ・ケム・ソ
ク、1533（1928年）；杉村およびR.ロバートソ
ンによりジエイ・ケム・ソク、1537（1928年）；
Ｗ・ブラドレイ（Bradley）およびR.ロバートソ
ン、ジエイ・ケム・ソク、1541（1928年）にそれ
ぞれ報告されている縮合反応より製造することが
できる。更に詳しくは、３−位に置換分を有する式
（）のフラビリウム塩は式を有するサルチルアルデヒドまたはその誘導体を
式を有するω−アシロキシアセトフエノンまたはそ
の誘導体と縮合させることによつて製造すること
ができ、上記式でＹ，ｍおよびｎは先の定義の通
りであり、そしてAcはアシル基である。同じく、３−位に置換分を有していない式
（）のフラビリウム化合物は先に定義した
（）のサルチルアルデヒドまたはその誘導体を
式（式中Ｙおよびｎは先の定義の通りである）を
有するアセトフエノンまたはその誘導体を縮合さ
せることによつて製造することができる。所望に
より、反応を阻害する可能性のある基Ｙを示す任
意の水酸基を保護し、次にそれ自体既知の方法で
遊離の水酸基に変換することができる。それで、３−ヒドロキシフラビリウムクロライ
ドおよび７−ヒドロキシフラビリウムクロライド
の製造は次の式で説明される。上記の縮合反応は一般には強鉱酸の存在下に実
施され、中間生成物はこれらの酸の塩である。塩
は常法によりその他の酸の塩に変換することがで
きる。本発明の組成物の特別なガレヌス形態は企図す
る投与経路および処置すべき症状によつて左右さ
れ、この形態は無定形でもよいし、また成形され
た用量単位の形態でもよい。例として、非経口投
与に適した無菌の液体、経口投与に適した形態
（例えば錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤）、体腔
挿入に適した形態（例えば肛門もしくは膣坐
剤）、局所投与に適した形態（例えば軟膏、クリ
ーム、ゲル、水溶液または水性懸濁液）および歯
磨剤があげられる。本発明による組成物を処方するに当り、広い範
囲の賦形剤を使用することができ、これらの剤の
性状は組成物の企図されている適用様式に左右さ
れることは言うまでもない。例として、防腐、緩
衝剤、濃厚化剤、懸濁剤、安定剤、湿潤剤、乳化
剤、着色剤および香味剤があげられ、特にカルボ
キシビニル重合体、プロピレングリコール、エチ
ルアルコール、水、セチルアルコール、飽和植物
性トリグリセリド、脂肪酸エステルもしくはプロ
ピレングリコール、トリエタノールアミン、グリ
セロール、でんぷん、ソルビツト、ベントナイ
ト、カルボキシメチルセルロース、ラウリル硫酸
塩、りん酸二カルシウム、紛末シリカ、レシチン
等があげられる。希釈剤または担体を２種以上使用するのが有利
なことが多い。本発明は高脂血症治療剤を対象とするが、この
化合物はより一般的には傷、胃および十二指腸潰
瘍、口腔および咽喉の炎症、血管系の病原状態な
らびに脂質および糖質代謝の障害に起因する疾患
の治療に特に有用であることが見い出された。本発明による組成物は式（）のフラビリウム
塩を好ましくは少くとも0.2重量％および最も好
ましくは少くとも0.5重量％を含有している。更
に濃厚な組成物、特にフラビリウム塩を少くとも
１重量％、更には少くとも５重量％を含む組成物
が内部（すなわち、経腸もしくは非経口）投与に
対して好適である。組成物はフラビリウム塩１〜
100mg／Kg、好ましくは５〜50mg／Kgの一日投与
量比で投与される。次に製造例をあげて本発明による医薬用組成物
の製造に活性成分として使用し得る式（）の置
換フラビリウム化合物の製造を具体的に説明す
る。製造例１ 4′−ヒドロキシフラビリウムクロライドサリチルアルデヒド122ｇおよび４−ヒドロキ
シアセトフエノン136ｇを機械かくはん機を備
え、無水酢酸エチル400mlの入つた四つ口1lフラ
スコで溶解した。かくはんしながら室温で乾燥塩
酸ガス流を飽和が１時間で完了するような方法で
溶液中を通過させた。混合物を24時間かくはん下
に放置し、その間に反応生成物の沈殿が始まつ
た。過し、生成物をKOHの存在下に40℃で乾
燥し、次にメタノールで２回再結晶した。4′−ヒ
ドロキシフラビリウムクロライド179ｇが得られ
た。相当するキノリンシリル誘導体の分子イオ
ン；Ｍ／e293 実験値：Ｃ，68.99；Ｈ，4.54；Cl，12.92 C₁₅H₁₁ClO₂に対する計算値：Ｃ，69.64；Ｈ，
4.29；Cl，13.70 製造例２３，７−ジヒドロキシフラビリウムクロライド 2.4−ジヒドロキシベンズアルデヒド79ｇを室
温で無水酢酸エチル800mlに溶解し、ω−アセト
キシアセトフエノン106ｇを溶液に加えた。反応
混合物をかくはん下に０℃とし、塩酸ガスを飽和
となるまで加えた。室温で24時間放置すると、生
成物が晶出し始め、過し、NaOHの存在下40℃
で乾燥した。３，７−ジヒドロキシフラビリウム
クロライド95ｇが得られた。相当するキノリンシリル誘導体の分子イオン：
ｍ／e381 実験値：Ｃ，64.72；Ｈ，4.19；Cl，11.83 C₁₅H₁₁ClO₃に対する計算値：Ｃ，65.59；Ｈ，
4.04；Cl，12.91 製造例３３−ヒドロキシフラビリウムクロライドサリチルアルデヒド88ｇをω−アセトキシアセ
トフエノン132ｇと共に無水酢酸エチル300mlに溶
解した。溶液を０℃に冷却し、HClガスで飽和を
始め、これには約１時間かかつた。次に混合物を
48時間４℃に放置し、晶出した固体を取し、こ
れは３−ヒドロキシフラビリウムクロライド106
ｇからなつていた。相当するキノリンシリル誘導体の分子イオン；
Ｍ／e293 実験値：Ｃ，68.72；Ｈ，4.17；Cl，12.86 C₁₅H₁₁ClO₂に対する計算値：Ｃ，69.64；Ｈ，
4.29；Cl，13.70 製造例４３，4′−ジヒドロキシフラビリウムクロライドサリチルアルデヒド23.2ｇおよびω−アセトキ
シ−（４−アセトキシ）−アセトフエノン45ｇを無
水酢酸エチル300mlに溶解した。溶液を−５℃に
冷却し、塩酸ガスで飽和し、48時間４℃で放置し
た。３，4′−ジヒドロキシフラビリウムクロライ
ドからなる晶出した生成物35.1ｇを取した。相当するキノリンシリル誘導体の分子イオン；
Ｍ／e381 実験値：Ｃ，63.82；Ｈ，3.97；Cl，11.84 C₁₅H₁₁ClO₃に対する計算値：Ｃ，65.59；Ｈ，
4.04；Cl，12.91 製造例５３，５，７−トリヒドロキシ−3′，4′，5′−ト
リメトキシフラビリウムクロライド（２−ｏ−ベンゾイル）２，４，６−トリヒド
ロキシベンズアルデヒド70ｇおよび（ω−アセト
キシ）−３，４，５−トリメトキシアセトフエノ
ン95ｇを含む無水酢酸エチル1600mlの溶液を室温
でHClガスで飽和した。室温で静置し、24時間後
に生成物104ｇを取し、これをメタノール5.5
に再溶解し、濃塩酸水溶液680mlを加えた。混合
物を12時間還流下に放置した。次に冷却し、晶出
し出すまで真空で濃縮した。４℃で24時間放置し
た後、過し、生成物をアセトン200mlで洗い、
乾燥した。標記の化合物76ｇが得られた。相当するキノリンシリル誘導体の分子イオン；
Ｍ／e559 実験値：Ｃ，55.83；Ｈ，4.32；Cl，8.96 C₁₈H₁₇ClO₇に対する計算値：Ｃ，56.78；Ｈ，
4.50；Cl，9.31 製造例６３，７，4′−トリヒドロキシフラビリウムクロ
ライド無水酢酸エチル１に溶解した４−ヒドロキシ
−ω−アセトキシアセトフエノン96.6ｇおよび
２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド65.7ｇを
室温でHClガスで飽和した。溶液を室温、かくは
ん下に３時間、次いで４℃で12時間放置した。晶
出した固体を取した。３，７，4′−トリヒドロ
キシフラビリウムクロライド142ｇが得られる。相当するキノリンシリル誘導体の分子イオン；
Ｍ／e469 実験値：Ｃ，59.73；Ｈ，3.96；Cl，11.74 C₁₅H₁₁O₄Clに対する計算値：Ｃ，61.98；Ｈ，
3.81；Cl，12.20 製造例７３，５，７−トリヒドロキシフラビリウムクロ
ライド（２−ｏ−ベンゾイル）−２，４，６−トリヒ
ドロキシベンズアルデヒド240ｇおよびω−アセ
トキシアセトフエノン178ｇを無水酢酸エチル３
に溶解した。かくはん下にHClを飽和まで泡立
たせた。溶液を24時間放置し、結晶生成物175ｇ
を得た。このものを濃塩酸430mlを含むメチルア
ルコール７に再溶解した。得られた溶液を20時
間還流させ、次に晶出し出すまで濃縮し、４℃で
24時間放置した。３，５，７−トリヒドロキシフ
ラビリウムクロライド98ｇが得られた。相当するキノリンシリル誘導体の分子イオン；
ｍ／e469 実験値：Ｃ，62.31；Ｈ，3.69；Cl，11.91 C₁₅H₁₁O₄Clに対する計算値：Ｃ，61.98；Ｈ，
3.81；Cl，12.20 次に実験データをあげて本発明による医薬用組
成物を混入し得るフラビリウム塩の代表例の薬理
学的性質を具体的に説明する。 (1) オリーブ油で誘起された高脂血症 16時間絶食し、と殺前３時間前にオリーブ油
を用量２ml／hgで経口投与してラツトに高脂
血症を誘起させた。供試物質を、第１〜４表での実験ではラツト
と殺１時間前または第５表の実験ではと殺２時
間前に腹腔内（ip）または経口（os）投与し
た。実験対象動物について、また0.9％塩化ナ
トリウムを投与した比較対照のラツトについて
血漿中の非エステル化脂肪酸（NEFA））およ
びトリグリセライドの濃度を測定した。これら
の試験の結果を次の第１〜５表に示す。

【表】

【表】 (2) トライトン（Triton）WR1339で誘起された
高脂血症平均体重200ｇの雄のスプラグ−ドウレイ
（Sprague―Dawley）およびＣ・リバー（Ｃ・
River）ラツトについて、と殺８時間前にトラ
イトンWR1339を225mg／Kg静脈内投与して高
脂血症を誘起させた。供試物質を２回腹腔内投与した。すなわち、
第１回投与−トライトン直後、第２回投与−４
時間後。試験の結果を次の第６表に示す。

【表】

【表】本発明による医薬用組成物は次の処方に従つて
製造することができる。凍結乾燥注射用液３，4′−ジヒドロキシフラビリウムクロライド 15mg 賦形剤（マンニツト、塩化ナトリウム、エチレンジアミノ四酢酸ナトリウム、チオ尿素）適量をもつて 125mg 溶媒：二重蒸留水（発熱物質含まず）３ml カプセル３−ヒドロキシフラビリウムクロライド 50mg 賦形剤（マンニツト、クエン酸、塩化ナトリウム、チオ尿素、エチレンジアミノ四酢酸ナトリウム、乳糖、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム）適量をもつて 200mg カプセル３，4′−ジヒドロキシフラビリウムクロライド 100mg 賦形剤（マンニツト、クエン酸塩化ナトリウム、チオ尿素、エチレンジアミノ四酢酸ナトリウム、乳糖、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム）適量をもつて 250mg 錠剤３，4′−ジヒドロキシフラビリウムクロライド 25mg 賦形剤（とうもろこしでんぷん、乳糖、クエン酸、ステアリン酸マグネシウム、チオ尿素、しよ糖、タルク、アラビヤゴム、炭酸マグネシウム）適量をもつて 200mg 凍結乾燥注射用液３，７−ジヒドロキシフラビリウムクロライド 25mg 賦形剤（マンニツト、塩化ナトリウム、エチレンジアミノ四酢酸ナトリウム、チ
オ尿素）適量をもつて 125mg 溶媒：二重蒸留水（発熱物質を含まず３ml 軟膏３，５，７−トリヒドロキシ− 3′，4′，5′−トリメトキシフラビリウムクロライド 0.25ｇ賦形剤〔セチルアルコール、飽和植物性トリグリセライド、ポリエチレングリコール2000とC₁₂ −C₁₄の脂肪酸とのエステル、トウイーン（Tween）80、パラオキシベンゾエート、ソルビツト、カルボキシビニル重合体、亜硫酸ナトリウム、トリエタノールアミン、レシチン、精製水、乳酸〕適量をもつて 100ｇ歯磨ゲル３，５，７−トリヒドロキシ− 3′，4′，5′−トリメトキシフラビリウムクロライド 0.125ｇ賦形剤（カルボキシビニル重合体、ソルビツト、プロピレングリコール、亜硫酸ナトリウム、エチルアルコール、パラオキシベンゾエート、ラウリル硫酸ナトリウム）適量をもつて 100ｇ本発明の活性成分であるフラビリウム塩の急性
毒性試験を３匹の雄ラツトの各グループ（１匹
150〜175ｇ重量）について行つた。結果は次の通
りである。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１〔式中、Ｙはそれぞれ同一または異なつていて
よく、−OHまたは−OR（Ｒは１〜６個の炭素原
子を有するアルキル基である）を示し、ｍは０ま
たは１〜６の整数であり、ｎは０または１〜５の
整数であり、ｍとｎとの和が１〜11であり、そし
てＸは医薬として使用可能な陽イオンであり、但
しが式を有する基を示し、この式で (a) R¹＝R²＝−OH、そしてR²＝Ｈ (b) R¹＝OMe、R²＝−OH、そしてR³＝Ｈ (c) R¹＝R²＝R³＝OH (d) R¹＝−OMeそしてR²＝R³＝OH (e) R¹＝R³＝−OMe、そしてR²＝OH または(f) R²＝OH、そしてR¹＝R³＝Ｈであるときはは式を有する基を示し、この式でY₃，Y₅およびY₇の
それぞれは先に定義したＹ部分を示し、Y₃，Y₅
およびY₇の少くとも一つは−OH以外の基であ
る〕を有するフラビリウム塩を活性成分として含
む高脂血症治療剤。２フラビリウム塩が式を有する特許請求の範囲第１項記載の高脂血症治
療剤。３フラビリウム塩が式を有する特許請求の範囲第１項記載の高脂血症治
療剤。４フラビリウム塩が式を有する特許請求の範囲第１項記載の高脂血症治
療剤。５フラビリウム塩が式を有する特許請求の範囲第１項記載の高脂血症治
療剤。６フラビリウム塩が式を有する特許請求の範囲第１項記載の高脂血症治
療剤。７フラビリウム塩が式を有する特許請求の範囲第１〜６のいづれか記載
の高脂血症治療剤。８フラビリウム塩が式を有する特許請求の範囲第１〜６項のいづれか記
載の高脂血症治療剤。９フラビリウム塩が式を有する特許請求の範囲第１〜６項のいづれか記
載の高脂血症治療剤。１０それぞれのＹがＨ、−OHおよび−OMeか
ら選択される特許請求の範囲第１〜６項のいづれ
か記載の高脂血症治療剤。１１フラビリウム塩が構造式（式中A⁺は【式】【式】【式】【式】【式】【式】から選択される）を有する特許請求の範囲第１〜６項のいづれか記載
の高脂血症治療剤。１２フラビリウム塩が構造式（式中、Ｂは【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】から選択される）を有する特許請求の範囲第１〜６項のいづれか記載の高脂血症
治療剤。１３活性成分が4′−ヒドロキシフラビリウム塩
である特許請求の範囲第１項記載の高脂血症治療
剤。１４活性成分が３，７−ジヒドロキシフラビリ
ウム塩である特許請求の範囲第１項記載の高脂血
症治療剤。１５活性成分が３−ヒドロキシフラビリウム塩
である特許請求の範囲第１項記載のの高脂血症治
療剤。１６活性成分が３，4′−ジヒドロキシフラビリ
ウム塩である特許請求の範囲第１項記載の高脂血
症治療剤。１７活性成分が３，５，７−トリヒドロキシ−
3′，4′，5′−トリメトキシフラビリウム塩である
特許請求の範囲第１項記載の高脂血症治療剤。１８活性成分が３，７，4′−トリヒドロキシフ
ラビリウム塩である特許請求の範囲第１項記載の
高脂血症治療剤。１９活性成分が３，５，７−トリヒドロキシフ
ラビリウム塩である特許請求の範囲第１項記載の
高脂血症治療剤。２０活性成分が５，７−ジヒドロキシフラビリ
ウム塩である特許請求の範囲第１項記載の高脂血
症治療剤。２１ X^-がクロライド、サルフエート、ホスフ
エート、アセテートおよびヒドロキシイオンから
選択される特許請求の範囲第１〜２０項のいづれ
か記載の高脂血症治療剤。２２防腐剤もしくは緩衝剤、濃厚化剤、懸濁
剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、着色もしくは香
味剤を含有する特許請求の範囲第１〜２１項のい
づれか記載の高脂血症治療剤。２３カルボキシビニル重合体、プロピレングリ
コール、エチルアルコール、水、セチルアルコー
ル、飽和植物性トリグリセライド、脂肪酸エステ
ル、プロピレングリコール、トリエタノールアミ
ン、グリセロール、でんぷん、ソルビツト、ベン
トナイト、カルボキシメチルセルロース、ラウリ
ルサルフエート、りん酸二カルシウム、紛末シリ
カおよびレシチンから選択される賦形剤を含有す
る特許請求の範囲第１〜２２項のいづれか記載の
高脂血症治療剤。２４少くとも２種の賦形剤を含有する特許請求
の範囲第１〜２３項記載の高脂血症治療剤。２５式（）のフラビリウム塩を２種以上含有
する特許請求の範囲第１〜２４項のいづれか記載
の高脂血症治療剤。２６非経口投与に適した形態の特許請求の範囲
第１〜２５項のいづれか記載の高脂血症治療剤。２７経口投与に適した形態の特許請求の範囲第
１〜２５項のいづれか記載の高脂血症治療剤。２８投与量単位の形態である特許請求の範囲第
１〜２５項のいづれか記載の高脂血症治療剤。２９少くとも0.2重量％のフラビリウム塩を含
有する特許請求の範囲第１〜２８項のいづれか記
載の高脂血症治療剤。３０１〜50重量％のフラビリウム塩を含有する
特許請求の範囲第２９項に記載の高脂血症治療
剤。３１少くとも５重量％のフラビリウム塩を含有
する特許請求の範囲第３０項に記載の高脂血症治
療剤。