PT93009A - Processo para a preparacao de novos acidos aril- ou heteroaril-1-alquil-pirrol--2-carboxilicos uteis no tratamento de situacoes mediadas pela interleucina -1 - Google Patents

Description

MERBELLDQW.PHÔBÍJâCÊUIICÃLS-INQi

"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS ÁCIDOS ARIL-OU HETEROARIL-1 -ALQUIL-PIRROL-2-CARBOXTLICOS

Oteis no tratamento de situações mediadas PELA INTERLEUCINA-1"

Antecedentes da Invenção A interleucina-1 refere-se a uma família de moléculas segregadas por macrofagos estimulados que afectam respostas bioloqi^ cas múltiplas. As acttvidades de interleuctna-1 estão resumidas em Murphy, British Journal of Rheumatology, 24 (suplemento 1) (1985} 6-9, e Oppenheim et al,, Immunology Today, 2, (1986) 45--55, A tnterleucfna-1 fot descrita como mediadora da prolifera ção dos linfocitos T e da resposta de fase aguda da inflamação , Também demonstra acções pirogentcas e prõ-inf1amatorias. A inter leucina-1 induz alterações do tecido conectivo e comprovou-se que induz a libertação de enzimas de degradação pelas células do me-" senquima que estão presentes nos locais de erosão õssea das doeji ças inflamatórias como a artrite reumatoide, Billinqham, Brit, J, Rheumatology, 24 (suplemento 1 ) (1985), 25-28, Payer, Brit, J. Rheumatology, 24 , (suplemento 1} (1985) 15-20, k Drodução de proteínas na fase aguda nos bepatocitos durante a fase aguda da inflamação ê mediada pela IL-1 , Whicher, Brit, J, Rheumatology, 24 (suplemento 1} (1985} 21-24, -2-

A interleucina-1 também actua como um mediador na doença de pele inflamatória, a psorTase, Camp, et al,, <3, Immunology , 137 (1986) , 3469-3474 e Ri'stWo? Rroc, Natl« Acad, Sei,, USA 84 , (1987) 1940-1944, Tem uma acção citotoxica sobre as células be tas produtoras de insulina do pâncreas e, deste modo, constitui um factor causador do desenvolvimento de algumas formas de diabe tes melitus. Bendtzen, et al., Science, 2321 (1986), 1545-1 547 e Marx, Science, 239 (1988) 257-258. A interleucina-1 taábem parece estar envolvida no desenvolvimento de lesões ou placas ateroscleróticas. Marx, Science, 239 (1988), 257-258, A interleucina-1 estimula o desenvolvimento e a proliferação de células musculares lisas do tecido vascular, um efeito que ê aumentado na ausência ou na supressão de prosta-glandinas endógenas, que pode conduzir ao espessamento das paredes vasculares como acontece na aterogeneses Ltbby, et al, , J, C11n, Invest,, 81 (1988) 487-498, t, portanto, vantajoso o controlo da libertação de inter leucina-1 e das situações mediadas por interleucina-1 tais como a inflamação, psorTase, diabetes e aterosclerose,

Também existe a necessidade de controlar ou tratar a íni flamação induzida por interleucina-1 sem produção de efeitos ijn desejáveis concomitantes que presentemente acompanham o uso de agentes anfi-inf1amatorios esterÕides e de agentes anti-inf1ama-torios não esteroides, 3 3 Descrição da Invenção

A presente invenção refere-se a certos ãcidos aril- e he

COOH teroarilalquil-pirrol-carboxilicos de formula geral

CD na qual X representa um grupo fentlo, nafttlo ou Bifenilo comportando, cada um destes grupos, eventualmente, um, dois ou tres substituintes escolhidos entre gruDOs alquilo C^_^, com a condição de a cadeia não re presentar ou quando X representa um radical fentlo insubstituido; ou X representa um grupo tiofenilo ou furanilo, comportaji do, cada um destes grupos, eventualmente, um so subs^ titutnte escolhido entre grupos alquilo C^_4, com a condição de a cadeia C^não ser um grupo Z ·] quando X representa um radical 2-furanilo insubstitufdo; -4- / e aos seus sais. Os compostos de formula geral I utilizáveis co mo inibi dores eficazes de tnterleucina-1, aliviando as situações mediadas por interleuclna-1,

Como aqui se utiliza, o termo refere^se a cadeias alquilo lineares ou ramificadas constituídas por um a seis átomos de carbono e que Incluem grupos como metilo, etllon-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo,' terc-butilo e outros, assim como vlnllo, arllo, propintlô, buttnllo, butadienilo, isopropenilo, etc,

Os grupos arllo e heteroarilo abrangidos pelo âmbito da presente invenção [X) podem llgar-se, cada um, a uma cadeia em qualquer átomo de carbono disponível do núcleo arllo ou hetero arllo, Adicionalmente, quando X comporta um, dois ou tres grupos substitulntes, o(s) substituinteCs] eventual pode(m] estar locaH zado[s] em qualquer das posições livres do núcleo, Quando X comporta mals do que um substituinte, cada substitulnte e escolhi_ do independentemente do(sJ outro(sl de modo que os vários subsM tuintes podem ser iguais ou diferentes.

Os grupos alquilo CpC^ substitulntes, facultativos, são grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada com um a quatro âto mos de carbono e Incluem os grupos apropriados antertormente re-*· feridos para a cadeia ci-cg«

Exemplos ilustrativos dos compostos da presente invenção i ncluem; -5- acido l-(2-furantlmettl1-1H ptrrol-2-carboxTltco; ácido 1-(fentlmettlJ-lH-ptrrol^-carboxTlico; acido 1-ΖΌ ,1 '-bifenil ]-4-ilmetil7-lH-pirrol-2-earBoxTii co; ácido 1~/3-(2~furanílproptl J7~iH»ptrro1-2^carboxtlico; ácido l-Z’6-(2-'furanil*hexil U-IH-pirrol-2-carboxTl ico; ácido 1-(2-naftilmetilí-lH-pirrol -2-carboxrl ico; ácido l-#-(2-ttentlettlI7--lH-ptH'ol-2-carBox:fltco; acido T-C3,5-dimettl fentlmettl J-1H ptrrol ^carboxi 1 ico; acido l-ZS-C.5-ettlI-furantlmetíl7-1-H*ptprol-2-carboxTlt-co;

Scído 1-C3»fufanfImettll-1H-ptrrol-2-carBoxtltco; ácfdo l-.C5-fentlpentm.-1H-ptrrQUZ-carSoxTnco) áctdo l-rc2»4,6-trtmett1 Ϊ-fent]mettl7-^K-ptr>-01 rt.« xtlico; ácido 1 ^£2-(4,41 -dímetfM >11 ·=4ηίθΐπ 1-3-11 etil 17^ H^pif- rol-^-carboxíltcoj acido acido ácido ácido acido ácido ácido ácido ácido acido -6- 7\. ( ,3 ’-dtmettl-l ,T-bifentl ^-tlbutil ]7-lH-ptrrol--2-carboxt1ico; l~lV(2,7-dimetilnaftilmeti1IJ-lH-pirro1-2~carbox;[ Tico; 1-25-C3-O ,8-dtmettU-naftil ettll7^ÍL“Pírro1 boxtlico; 1 -/3-(2-meti! l-furanilmettl7-TH-ptrrol^-carboxil £ co; 1 -/^-(3-mett 1 l-tíentlmetíU-lH-pirtO^^-carboxili-co; l-£4-C3'Z*"mettU-ttentlbutt117-1K-pfTrol»2-carbo- xTltco; 1-Z3 -12-e 111 ]-t t ert \ 1 rae 11_'T JH-^p t rr o 1 -Z-câr B° χ 71 ΐ ςο; 1.#.(3,./1 -ett-17-naftil penttl G-IH-ptrroW-carbo- xTltco; l-^-C4^2-ettU-fiirantUtflIJ-1H-pín-ol-2»carboxT lico; 1-^4-(31-ettl]-l>11 -&t f eni 1 ^ 4-11 bu tí 1 Fl-ptr r ol - -2-carboxTlico; -7- acido 1 -£(41 -pentf 1 ] -1 -1 1-bifeni1-4-iImeti lJ-iH~pi rrol --2-carÕoxTlíco; acido 1 -£l -(2-h.exíl ] - feni^meti lJ-iH--ptrrol -2-carboxTl f co; acido 1 -,.,2~furanil eti 1 J-l H-pirrol -2-carboxTl tco; acido l-£í-(4-t>butfl l-fentlmettlJ-lH-pirrol-^-carboxi-1 ico,

Como acontece com a maior parte das classes de compostos com actividade terapêutica, certas subclasses e certas espécies que são especialmente eficazes são preferidas a outras, Neste sentido, são preferidos os compostos de formula geral I em que existe uma cadeia com um, dois ou três átomos de carbono entre o grupo representado por X e o grupo ptrrol e em que X não comporta substituintes, Os compostos mais preferidos são aqueles em que X representa um grupo furanilo insubstituTdo ou bifenilo i»i substituído ligado ao núcleo pirrÔ-lico por um grupo metilo,

Os compostos de formula, geral I preparam-se de acordo com o processo indicado no Esquema Reaccional I,

ESQUEMA REACCIQNAl I 2,5-dimetoxi-tetraft-idrof urano

Ctnj

(IV) em que X tem o signiffcado definido antes para a formula geral Γ e Y e Y' tem o significado a seguir,

Fundamentalmente, o Esquema Reaccional I mostra que os compostos de formula geral Γ podem ser preparados facilmente me

diante refluxo de uma X - a 1 quil atnína (ria) com 2,5-dimetoxitetra-hidrofurano e acido acético glacial para se obter X-alquil-pirrol (III), ou mediante reacção do pirrol (em dimetilacetamida), com um composto de formula geral X-(C.|-Cg)-Y (11^), Cem que Y representa um átomo de cloro, Bromo ou iodo, ou um grupo mesilato ou tosilato), para se obter um composto III que, em seguida, se con verte no composto acetil-pirrol IV por meio de uma acflaçao de Friedel-Krafts convencional com um composto de formula geral (CY'3C0)20 (na qual Y' representa um atomo de flúor, cloro ou bromo) que, em seguida, se submete a refluxo com hidróxido de sÓ dio ou com hidróxido de potássio e agua e finalmente, acidifica--se o composto com um acido tal como acido malÓnico, acido clorí drico ou ácido acético para se obterem os compostos de formula geral I.

Os exemplos específicos que seguem sáo apresentados para esclarecer a síntese dos compostos desta invenção, mas não devem ser construídos como limitativos do seu âmbito em qualquer sentj[ do.

Exemplo 1 acido 1-(2-furanilmetn}-1H-pirroT-2-carboxíl tco

Introduziu-se num balão de fundo redondo de 100 ml equipado com um condensador de refluxo 5,0 g (51,5 mmoles) de furfu-rilamina, 6,8 g (51,5 mmoles) de 2,5-dimetoxitetrahidrofurano e 50 ml de ácido acético glacial. Aqueceu-se o Balão sob refluxo durante 9Q minutos e,em seguida, evaporou-se ate ã secura sob -10- pressão reduzida para se obterem 8,5 g de um Õleo escuro, Desti_ lou-se o õleo num aparelho de Kugelrohr e recolheu-se a fracção que destilou entre 50°C e 70°C a uma pressão de 0,1 mm Hg para se obterem 4,9 g de T-furfurilpirrol sob a forma de um Õleo,

Num balão de fundo redondo introduziu-se 2,3 g (15,6 mmo les) de 1-furfuri1pirrol, 15 ml de anidrido trif1uoroacético (22,35 g, 106 mmoles], 50 ml de nftrometano e 25 ml de éter die-tílico anidro. Agitou-se a mistura durante uma noite sob atmosfera de argon positiva. Aqueceu-se a mistura reaccional e eliminaram-se por destilação os dissolventes em excesso, Evaporou--se a mistura ate ã secura sob pressão reduzida para se obterem 3,9 g de um Õleo escuro, que se destilou num aparelho de Kugelrohr, Recolheu-se a fracção que destilou entre 80°C e 90°C a uma pressão de 0,2 mmHg obtendo-se 3,0 g de um Õleo incolor, l-(2-fura, nilmetfl]-2-trifluoroacettl-lH-pirrol, Juntou-se este Õleo a 50 ml de álcool etílico num balão de 100 ml de fundo redondo equi^ pado com um condensador de refluxo, Aqueceu-se a mistura sob re fluxo e adicionaram-se 3,0 g de hldrÕxido de sodlo em 15 ml de agua e, em seguida, submeteu-se a mistura reaccional a refluxo durante 3 horas, Eliminou-se o etanol por destilação e adicionia ram-se 50 ml de agua, Arrefeceu-se a mistura e acidificou-se por adição de 5,0 g de acido malonico, Formou-se um precipitado que se recolheu por filtração, Recristalizou-se o precipitado solido em acetonitrilo para se obter o composto em título sob a forma de um põ branco, p, f, 117°C a 118°C, espectro de absorção de infravermelho a 34QQ cm~^ , 1675 cm~^ , 153Q cnT^ , 144Q crn^ , 750 cnT^,

De um modo semelhante, mas substituindo a furfurilamina citadà antes pelos compostos iniciais seguintes e seguindo o processo descrito no exemplo I, prepararam-se os compostos se-1 guintes: 1, Partiu-se de 3-furfuril amina (ou 3-furanilmetil amina) para se obter o acido 1-(3-furanilmetil]-lH-ptrrol-2--carboxTlico, 2, Partiu-se de 2-tiofenèmetilamina para se obter o aci_ do 1 -(2-tieniImetil}-lH-pirrol-2-carboxTlico, 3, Partiu-se de 4-metil-2-tiofenemetilamina para se obter o acido 1-Z"2-(4-metil l~tíenilmetil7-1H-ptrrol-2-carbo xTlico, 4, Partiu-se de 3-(3-furantlpropíl]-amina para se obter o acido l-Z*3-(3-furanilpropil 17-1 H-pirrol-2-carboxT-lico, 5, Partiu-se de 4-mettl-2-furanilmetilamina para se obter o acido l-£2-(4-mettl J-furantlmetilJ-lH-ptrrol-2-car-boxiltco.

Exemplo 2

Acido 1 -(feni Imetil )-lH-pirrol -2-carboxTlit:o

Num baleio de 1QQ ml de fundo redondo equipado com um con -12 densador de refluxo tntroduztram-se 10,7 g (0,1 mole) de benzil-amina, 13,2 g (0,1 mole] de 2,5-dimetoxítetrahídrofurano e 50 ml de acido acético glacial. Aqueceu-se a mistura reaccional sob refluxo durante duas horas e, em seguida, evaporou-se até a seeiu ra sob pressão reduzida num evaporador rotativo para se obterem 18,0 g de um resTduo oleoso, Destilou-se o Óleo num aparelho de Kugelrhor entre 85°C e 120°C ã pressão de 0,25 mm Hg para se obterem 11,5 g (rendimento 73% ) de 1-benzi!-IH-pírrol,

Deixou-se em repouso durante a noite um balão de fundo redondo de 100 ml onde se introduziram 3,1 g (20 mmoles) de 1 ~be_n zil-lH-pirrol, 7,4 g (24 mmolesj de anidrido tricloroacétíco e 50 ml de eter dietTlico anidro e deixou-se a temperatura ambiente durante uma noite, depois do que se evaporou a mistura ate a secura sob pressão reduzida para se obterem 5,0 g de l-benztl-2--ticloroaceti 1 -1 H-pirrol sob a forma de um 3.1 eo amarelo. Num ba_ Ião de fundo redondo de 250 ml introduziram-se os 5,0 g do 3leo com 100 ml de etanol (álcool etTlico]., Submeteu-se a mistura a refluxo e, em seguida, adicionaram-se 3,0 g de hidr3xido de so-dio em 15 ml de agua. Submeteu-se a mistura reaccional a refluxo durante 2 horas e., em seguida, diluiu-se com 50 ml de ãgua, Arrefeceu-se a mistura num banho de gelo e, em seguida, acidifi^ eou-se por adição de 5,0 g de Hcido malÔnico, Em seguida, ex-' -trafu-se a mistura com éter dietflico num funil separador de 500 ml. Lavou-se a fase etérea com agua e solução saturada de clore to de sÕdio, Filtrou-se a fase etérea com sulfato de sodio e eva porou-se ate a secura sob pressão reduzida para se obterem 2,8 g de um solido cristalino castanho, Recristalizou-se o solido em -13- acetonitrilo para se obter 1,3 g de cristais floculentos brancos, do composto em título. P. F. 1300C a 133°C,

De uma forma semelhante, mas substituindo-se a benzi! anri na citada anteriormente pelos compostos iniciais seguintes e seguindo o processo descrito no Exemplo 2, podem preparar-se os se guintes compostos: 1. Parte-se de 3-fenil-1 -propilamina para se obter o do 1-[3-fenilpropil}-1H-pirro1-2-carboxT1ico. 2. Parte-se de £-butilbenzi!amina para se obter o acido 1 -Z'[4-butil )-fenilmeti]7-1 H-pirrol-2-carboxílico. 3. Parte-se de O-hexilbenzilamina para se obter o acido l-/Tl-(2-hextl ]-fenilmetil_7-1 H-ptrrol-2-carboxilico,

Exemplo 3

Acido 1-ZTl-l1 -bifentl 1-4-il me-tf-U·-! H-p-f rroT--2-carBoxTTf co

Num balao de fundo redondo de 1Q0 ml introduziram-se 3,4 g [51 mmoles) de pirrol, 2,Q g de.hidreto de sodio a 60% em oíeo (51 mmoles) e 50 ml de dimettlacetamida que se mantiveram sob agi tação a temperatura ambiente durante 2 horas,. Adicionaram-se 10,1 [50 mmolesl de cloreto de p-fenil-benzílò' a mistura reaccional e agitou-se durante uma noite a temperatura ambiente, Em seguida, aqueceu-se a mistura reaccional em banho de vapor durante 2 horas earrefeceu-se a mistura que se diluiu com agua e éter die- tTlico, Separaram-se as fases numa ampola separadora de 500 ml. Lavou-se a fase eterea com agua e filtrou-se atravis de sulfato de sódio, evaporando-se em seguida ate a secura sob pressão red^u zida para se obterem 12,2 g de uma mistura sólida. Cristalizou·^ -se a mistura em acetonitrilo para se obter 5,7 g do cloreto de fenilbenzilo inicial. A evaporação do liquido restante sob pre£ são reduzida deu 6,5 g de um produto semi-sõlido,

Num balão de 1QQ ml de fundo redondo introduziram-se 6,5 g de 1 -(jD-fenilbenzi 1 )-llH-pirrol em 50 ml de eter dietilico e 10 ml de anidrido tricloroacetíco e deixou-se repousar ã temoe ratura ambiente durante uma noite, Em seguida, evaporou-se a mis tura reaccional ate ã secura sob pressão reduzida para se obter um resíduo que se dissolveu em 200 ml de eter. Lavou-se a fase eterea com solução saturada de htdrogenocarbonato de sódio e solução saturada de cloreto de sódio, Filtrou-se a fase eterea através de sulfato de sódio e evaporou-se ate ã secura para se obterem 9,0 g de um óleo escuro,

Aqueceu-se sob refluxo o óleo em 100 ml de etanol e adicionaram-se 5,Q g de Fiidrõxtdo de sodto em 25 ml de ãgua, Subme teu-se a mistura reaccional a refluxo durante 2 horas, arrefeceu--se e acidificou-se com 5,0 g de acido malÓnico, Extraiu-se o precipitado com eter e evaporou-se o eter ate ã secura para se obterem 7,2 g de um pÓ amarelado, Recristalízou-se este pó em acetonitrilo para se obter 4,2 g do composto em titulo sob a for ma de um pÓ amarelado claro, P, F, 190°C,

De um modo semelhante, mas substituindo o cloreto de p-fe ft •*1 5 a nilbenzi lo citado antes pelos compostos iniciais seguintes e seguindo o processo descrito no Exemplo 3, podem preparar-se os se guintes compostos: !, Parte-se de cloreto de 2-naftilmetilo para se obter o âctdo 1-C2-naftilmetilT-1IH-pirrol-2-carboxil ico, 2, Parte-se de brometo de 4-/l[l ,1'-btf.eníl l-l-iTJ-butilo para se obter o acido ! -Ζ4-ΖΌ > 1''-bifênil Ι-4-ilJ-feu^ tilJM H-pirrol - 2-carboxtl ico , 3, Parte-se de brometo de 5-fenílpenti!o para se obter o acido l-X5-feni!penti!1-1H-pirrol-2-carboxTlico, 4, Parte-se de cloreto de 41 -meti 1-^1,11-bifenil-4-fl-me-ti!o para se obter o acido l-C4'^metii-1,1'-bifenil--4-i;lmetil 1-lB-pirrol -2-carboxT! ico , 5, Parte-se de cloreto de !-meti!-2-naftilmetilo para se obter o acido 1 -0-meti!-2-naftilmetil 1-1 H-pirrol--2-carboxi1ico«

Os compostos da presente invenção sã'o utilizáveis tanto sob a forma de ácidos livres como sob a forma de sais, A expres são "sal aceitHvel sob o ponto de vista farmacêutico" refere-se a um sal de adição de acido orgânico qualquer dos compostos de ) formula geral I, sais que são relativamente não tSxicos e inõcuos para um doente, nas concentrações consistentes com actividade efjt

/·* caz, de tal modo que os· efeitos secundários atribuídos ao sal não viciam os efeitos beneficos dos compostos base de formula geral I. Estes sais estão abrangidos pelo âmbito da presente invenção, Estes sais incluem os sais de amonio, sais de metais alcalinos , como os sais de sodio e de potássio; sais de metais alcalino^ter rosos, tais como os sais de cálcio e de magnésio; saís de bases orgânicas tais como, por exemplo, sais dé diciclobexílamina, de N-metil-D-glucamtna e sais de aminoãcídos tais como a argínina e a li sina; etc. Os sais não toxicos fisiologicamente compatíveis são preferidos, embora outros sais sejam também utilizáveis para, por exemplo, o isolamento e purificação do produto ou como elemer^ tos de investigação.

Os sais são obtidos por meios convencionais tais como por reacçao do produto sob a forma de acido livre com um ou mais equi valentes da base apropriada no seio de um dissolvente ou meio em que o sal é insolúvel, ou num dissolvente tal como a Sgua que, em seguida, se elimina sob vazio ou por 1iofilização, ou ainda r por permuta dos catíoes de um sal existente por outro catiao numa resina de permuta tónica apropriada,

Os compostgs de fãrmula geral I tão tnibidores eficazes da interleucina-1 para aliviarem as condiçães mediadas pela inter leucina-l. Habitualmente, são administrados a um mamífero para controlar a secreção da interleucina^l, controlar os efeitos mediados pela interleucina^l» ou para controlar a inflamação media da pela interl eucina-1, numa quantidade eficaz para produzir uma resposta da interleucina^l, Uma resposta, consiste num efeito mensurável produzido como um resultado da administração do com- -,17 postOí Os compostos são administrados para tntbtr ou tratarem st_ tuaçoes mediadas por ; interleucina-1 tais como a Inflamação, pso-riase, aterosclerose e diabetes,

As propriedades tntbídoras da interleucina-1 dos compostos da presente invenção podem ser determinadas facilmente por-processos convencionais conhecidos. Por exemplo, o processo que segue foi utilizado para demonstrar a actividade inibldora da i£ terleucina-1,

Administraram-se por via oral a murganhos 100. mg/kg dos compostos em ensaio 4Q, 24 e 16 horas antes do sacrifício, depois do que se recolheram por lavagem Interna células peritoneais que se aglomeraram e lavaram por centrifugação, Ressuspenderam-se as células em meio RMPt - 1640 contendo antibióticos e plaquea-ram-se, ApÕs uma hora de incubação a temperatura de 37°C, retira, ram-se as células não aderentes e adicionou-se a cada cavidade meio RMPI, com ou sem 1ipopolisacartdeos. A presença de lipopoii sacarfdéos induzirã a secreção da tnterleucina-1 pelos.macrofagos , Apos incubação durante '6 horas, recolheu-,se o sobrenadante da cul-tura, filtrou-se e armazenou-se ate posterior anHlise,

Suspenderam-se timocitos de murganho em RPMI enriquecido com soro bovino fetal e 2-mercaptoetanol, Incubaram-se aliquotas da suspensão celular com um volume igual de diluiçães de sobrena^ dantes de cultura de macrofagos na presença de uma quantidade sub-õptima de fito-hemagluttnlna durante 72 horas, em placas de 3 fundo plano. Marcaram-se as mieroculturas com H-timidina, pelo menos durante 16 horas, e recolheram-se por meio de filtros de fi -18- ο ^ bra de vidro, A H-timidina e incorporado no DNA de células que proliferam activamente, Determinou-se a radioa-ctividade por contagem de cintilação liquida e exprimiu-se a actividade de interleucina-1 em unidades definidas com o inverso da diluição necessária para fornecer 50¾ da incorporação maxima de H-timidtna,

Os efeitos dos compostos de formula geral I como tnibidt? res da interleucina-1 estão apresentados no Quadro 1, QUADRO 1

Inibição exvivo da secreção da interleucina-l pelos macrõfagos 'n. ' \ v \;*s.''v

Composto Interleucina-1 unidades/ml Media + DMP (n) % Inibição 1 10,2 +/-3,4 93,2 controlo 149,4 +/-35,5 2. 171,3 +/-7,9. 67,4 controlo 526,1 +/-55,5 x . - 3 26,6 +/- 3,9 94,9 controlo 526,1 +/65,5

Administraram-se os compostos numa dose de 100 mg/kg, p, o, por 3 vezes (40, 24 e 16 horas antes do sacrifício).

Composto 1: acido 1 -(2-furanilmetil l^ltí-ptrroNE^carbo-xTlico

Composto 2: acido l-(fenilmetil]-IH-pirrol-2-carboxT1i-co

Composto 3: acido 1 - (/Π , 1 '-bifenil7-4-*ilmetíl} -1 H-pir-rol-2-carboxTlico

Os resultados citados anteriormente indicam que se obteve uma inibição significativa da libertação da interleucina-l ,com os compostos em ensaio.

Um doente, para os fins da presente invenção, ê um mamT-fero, incluindo um ser humano, necessitado de tratamento para uma dada condição, de ferimento ou doença, A quantidade de ingredieii te activo (isto e, um composto de formula geral I], a administrar ao doente para o tratamento de condições mediadas por interleuej^ na-1 pode variar grandemente de acordo com considerações tais co mo a unidade de dosagem particular utilizada, o perTodo de trata^ mento, a idade e sexo do doente a tratar e a natureza e extensão da condição a tratar.

Os compostos da presente invenção utilizam-se para se obter o efeito farmacologico desejado mediante a administração a um doente de composição farmacêutica formulada apropriadamente, utilizando-se formas unitãrias de dosagem convencionais, por via parenteral, oral ou tópica ou similares. A quantidade total de ingrediente activo a administrar por via endovenosa varia, geralmente, entre cerca de Q,1 mg/kg e 30 mg/kg e, de preferencia, esta compreendida, entre 1,0 mg/kg e 10,0 mg/kg. Uma unidade de dosagem pode conter entre 5 e 525 mg de ingrediente activo, e pode ser administrada uma ou mais vezes por dia. Por exemplo, a um doente com 50 kg de peso podem administrar-se entre 50 mg e 700 mg de ingrediente activo, quatro ve zes ao dia, perfazendo uma dose total de 2Q0 a 2,800 mg por dia, A quantidade total de ingrediente activo a administrar por via oral, de um modo geral, estã compreendida entre cerca de 1,0 mg/kg e 100 mg/kg e de preferencia, entre 1,0 mg/kg e 50 mg/ /kg. Uma unidade de dosagem pode conter de 5 a 1,000 mg de tngre .4 diente activo e pode ser administrada . uma ou mais vezes por dia. Por exemplo, a um doente com 50 kg de peso podem-se admints trar 50 a 2,500 mg de ingrediente activo quatro vezes por dia perfazendo um total de 200 a 10,000 mg por dia, A quantidade total de ingrediente activo presente numa composição tópica, varia geralmente, de 0,01% a 15% (em peso/vo-lume) da composição farmacêutica, A quantidade preferida de ingredientes. activo estã compreendida entre 1% e 10% (em peso/vo-lume). da composição farmacêutica. Geralmente, uma composição to pica pode ser aplicada uma ou mais vezes por dia ou pode ser administrada sob a forma de uma preparação de libertação controlada em que o ingrediente activo de uma dose única se liberta 'durante um ou mais dias.

Para administração oral, os compostos são formulados- sob a forma de composições solidas ou liquidas, tal como cápsulas , pílulas, comprimidos, trociscos, pastilhas, pos, soluções, suspensões ou emulsões, de acordo com qualquer método convencional conhecido para a preparação de composições farmacêuticas. As for mas unitárias de dosagem solidas podem ser uma cápsula que pode ser constituída por gelatina dura ou gelatina mole contendo, por exemplo, agentes tensioactivos, agentes lubrificantes e cargas inertes tais como a lactose, sacarose, fosfato de cálcio e amido de milho. Num outro aspecto, os compostos da presente invenção podem comprimir-se com bases de compressão convencionais tais c£ mo lactose, sacarose ou amido de milho, em associação com agentes ligantes tais como a acácia, o amido de milho ou a gelatina, ageji tes de desagregação destinados a auxiliarem a desagregação e dissolução dos comprimidos apos a administração, tais como o amido de batata, o acido algénico, o amido de milho e a goma de guar, agentes lubrificantes destinados, a melhorar o escoamento dos gra. nulados de compressão e a impedir a adesão do material de compre^ são ã superfície dos moldes (“dies") e punções, por exemplo, o talco, o ácido esteárico ou o estearato de magnésio, de cálcio ou de zinco, agentes de coloração e agentes apaladantes destinados a melhorarem as qualidades estéticas dos comprimidos para os tornarem mais aceitáveis ao doente. Excipientes apropriados para se utilizar nas formas posolõgicas orais liquidas incluem dissolventes como água e álcoois, por exemplo, etanol, álcool benzTlico e álcoois polieti1énicos,.com ou sem adição de agentes tensioactj_ vos, agentes de suspensão ou agentes emulsionantes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Os compostos da presente invenção também se podem admini£ trar por via parenteral, isto é, por via subcutânea, endovenosa , intramuscular ou por via intraperitoneal sob a forma de dose in-

jectavel dos compostos num dissolvente aceitável sob o ponto de vista fisiologico com um veiculo farmacêutico que pode ser cons titufdo por um liquido estéril ou por uma mistura de líquidos e.s tereis tais como agua, solução de cloreto de sodio, soluções de dextrose aquosa ou de açucares afins, um álcool como o etanol , isopropanol, álcool hexadecilico, glicois como o propilenoglicol ou pol ietilenogl icol, cetais de glicerol como 2,2-*dimetil-1,3-dio xolano-4-metanol ·,, éteres como o poliÇeti1enoglicol] 400 , um Óleo, um acido gordo, um ester de acido gordo ou glicerido, ou um glicerido de ácidos gordos acetilados com ou sem adição de agentes tensioactivos aceitáveis em farmácia tais como um sabáo ou um detergente, agentes de suspensão tais como a pectina, car-bomeros, meti 1celulose, bidroxipropilmetilcelulose, ou carboxtme tilcelulose, ou agentes emulsionantes ou outros adjuvantes farma ceuticos, Óleos representattvos que se podem utilizar nas composições parenterais da presente invenção sSo os derivados do petrÕ-leo, Õleos de origem animal, vegetar ou sintética, por exemplo, Óleo de amendoim, Õleo de soja, õleo de sésamo, Õleo de semente de algodáo, õleo de milfto, azeite, vaselina e Õleos minerais, Ácidos gordos apropriados incluem o acido oleie©, ácido esteárico e ácido isoesteáricQ, Esteres de ácidos gordos apropriados sáo, por exemplo, o oleato de etilo e o miristáto de isopropilo. Sabões apropriados incluem os sais gordos de metais alcalinos , de amõnio e de trietanolamina e os detergentes apropriados incluem os detergentes cãtiÕnicos, por exemplo, fialogenetos de dime til-dialquil-amÕnio, fialogenetos de alquil ^piridinio e. acetatos de alquil-aminas; detergentes anionicos, por exemplo, sulfonatos -23-? de alquilo, sulfonatos dé arilo e sulfonatos de oleftnas, sulfatos e sul fossucc'tna'tQS de alquilo, de olefinas, de éter e de monoglice-ridos; detergentes não iõnicos, por exemplo, óxidos de aminas gor das, alcanolamidas de ácidos gordos e copolfmeros de polioxieti-1 enopolipropileno; detergentes anfotêricos, por exemplo fj-amino propionatos de alquilo e sais de amónio quaternário de 2-alquil--imidazolina, assim como misturas.

As composições parentèràis da presente invenção contem tipicamente entre cerca de 0,5¾ e cerca de 25¾ em peso de ingre diente activo em solução. Os agentes conservantes e agentes^ . -tampão também podem ser utilizados de um modo vantajoso, A fim de minimizar ou eliminar a irritação no local da injecção, estas composições podem conter um agente tensioactivo não tônico com um equilTbrio hidrófilo-1ipõfilo (HLB) de cerca de 12 a cerca de 17. A quantidade de agente tensioactivo nestas comoosfções estã compreendida entre cerca de 5¾ e cerca de 15¾ em peso, 0 agente tensioactivo pode ser um único componente com o HBL citado ante-riormente ou pode ser uma mistura de dois ou mats componentes com o HBL apropriado,

Agen.tes tensioactivos ilustrativos utilizados nas composições parenterais são os que pertencem a classe dos ésteres de ácidos gordos de polietileno-sorbitano, por exemplo, monooleato de sorbitano e condensados de peso molecular elevado de Óxido de etileno com uma base Fiidrofoba obtidos por condensação de Óxi_ do de propileno com propilenoglicol,

As composições farmacêuticas podem apresentar-se sob a -24- forma de suspensões aquosas injectaveis estereís, Estas suspensões podem ser preparadas de acordo com etodos clássicos utiTi-zando-se agentes de dispersão ou ftumidificantes apropriados e a-agentes de suspensão tais como, por exemplo, car&oxímetilcelulo* se de sodio, metilcelulose, ftidroxtpropilmetilcelulose, algtnato. de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanta e goma de acãcia; agentes de dispersão ou humidificantes que podem constituir um fosfatídeo de ocorrência natural tal como a lecitina, ou um produto de condensação de um õxfdo de alquileno com um ácido gordo, por exemplo, estearato de põlioxietileno, um produto de condensa ção de Óxido de etileno com um álcool alifatico de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetileno-oxicetanol, um produto de condensia ção de óxido de etileno com um ester parcial derivado de um acido gordo e um hexitol tal como monooleato de polioxietileno-sorbitol, ou um produto de condensação de um Óxido de etileno com um ester parcial derivado de um acido gordo e. de um anidrido hexitol, por exemplo, monooleato de poltoxietileno^sorbitanos

As suspensões podem também conter um ou mais agentes con servantes, por exemplo, o-htdroxtbenzoato de ettlo ou de"n-prop_i lo; um ou mais agentes de coloração; um ou mais agentes apaladan: tes; um ou mais agentes edulcorantes tais como a sacarose ou a sacarina.

As suspensões oleosas podem ser preoaradas por suspensão do ingrediente activo num Óleo vegetal tal como, por exemplo, Óleo de amendoim, azeite, Óleo de sésamo ou Õleo de coco, ou num óleo mineral como a parafina liquida, As suspensões oleosas podem conter um agente espessante tal como, por exemplo, cera de -25- abelhas, parafina dura ou álcool cetllico, As preparações injec tãveís estéreis podem também ser constituídas por uma solução i_n jectãvel estéril ou uma suspensão injectavel estéril num disso! vente ou diluente compatível sob o ponto de vista parenteral e não toxico. Os dissolventes ou diluentes que se podem utilizar são, por exemplo, agua, solução de Ringer e a solução de cloreto de sÕdio isotÕnica, Além disso, os õleos fixos estéreis são co£ rentemente utilizados como dissolventes ou meios de suspnesão,

Co-m esta finalidade, pode utilizar-se qualquer õleo leve fixo incluindo mo-no- ou diglicértdos sintéticos, Também se podem uti_ lizar nas preparações injectavets ácidos gordos como, por exemplo, o acido oleico,

Uma composição da presente invenção também Dode ser admi nistrada sob a forma de suposttortos, para a administração rec-tal do fãrmaco, Estas composições podem ser preparadas por mistura do fãrmaco com o excípíente não irritante apropriado, solido as temperaturas ordinárias mas líquido a temperatura rectal e que fundira, portanto, no recto para libertar o fãrmaco, Estas substancias são, por exemplo, a manteiga de cacau e o polietile-nog1icol,

Os pos dispersáveis e os grânulos são apropriados para preparações de uma suspensão aquosa, Estas proporcionam o ingrediente actívo em mistura com um agente de dispersão ou um agente humidificante, um agente de suspensão e um ou rnais agentes conservantes, Agentes de dispersão, humidificantes e de suspensão apropriados são exemplificados pelos que se referiram anteriormente, Outros ex-cipientes, por exemplo, os agentes edulcorantes, apaladantes e -26*

de coloração, também podem estar presentes, como referido ante-· riormente.

As composições farmacêuticas da presente invenção podem também apresentar-se sob a forma de emulsões de Sleo-em-ãgua, A fase oleosa pode ser constituída por um oleo vegetal como a parafina líquida ou uma mistura de Õleos vegetais, Agentes de emu-l_ são apropriados podem ser (1} gomas de ocorrência natural tais como a goma de acacia e a goma tragacante, [2] fosfatídeos de ocor rencia natural como a soja e a licitina, [31 esteres ou esteres ’ parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de bexitol, por exemplo, monooleato de sorbitano, [4} produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com o oxido de etileno, por exemplo , monooleato de polioxietileno-sorbitano, As emulsões podem ainda conter agentes edulcorantes e apaladantes,

Pode.m-se formular xaropes e elixires com agentes edulcorantes tais como, por exemDio, glicerol, propilenoglicol, sorbi-tol ou sacarose. Estas composições podem ainda conter um demul-cente e agentes conservantes, apaladantes e agentes de coloração,

Os compostos da presente invenção podem também ser administrados por via tópica, isto e, por meto de uma aplicação exter na na pele ou nas mucosas, em composições sob a forma de pomadas, cremes, loções, geis, geleias, revestimentos emplastros, pÕs, ca taplasmas ou pastas. As composições para aplicação tõpica dos compostos da presente invenção podem ser oreparadas seguindo métodos clássicos e processos estabelecidos tais como os descritos em Remington1 s Pharmacelitical Sciences, (Arthur OSol, Editor, -27/ 91 ~

Easton, Pennsylvanis, Mach Publisfting Company, 16" edição, 1980.

As composições desta invenção também podem: .conter outros .ingre dientes de composição aceitáveis em farmácia convencionais, refe ridos geralmente como veículos ou diliuentes, se necessário ou apropriado. Qualquer das composições da presente invenção pode ser conservada mediante adição de um agente antioxidante tal como o ácido ascõrbico ou por meio de outros agentes conservantes apro priados.

Podem utilizar-se processos convencionais para a prepara ção destas composições sob formas de dosagem apronriadas.

Os exemplos específicos que seguem são apresentados Dara exemplificarem as composições desta invenção mas não devem ser considerados como limitativos do seu âmbito em qualquer sentido,

Exemplo 4

Prepara-se um comprimido a partir de: acido l-C2-furaniletil)-lH- -pirrol-2-carboxílico 25Q mg amido 40 mg talco 10 mg estearato de magnésio 10 mg -28- //\

Exemplo 5

Prepara-sre uma cápsula a partir de; ácido 1-ΖΊ -(4-t^-butil) -fenilmetí 1J- -lH-pirrol-2-carboxi1ico 400 mg talco 40 mg carboximetil celulose de sodio 40 mg amido 120 mg

Exemplo 6

Prepara-se um creme a partir de; acido 1 £0 -1' -bifenil I-4-ilmetil7- -H-pirrol-2-carboxiltco 4,0 g álcool cettlico 7,0 g monoestearato de glicerol PEG4Q 8,0 g e.stearato de diglicol 6,0 g poltetilenogltcol 400 37,5 g água purificada 37,5 g duntaram-se os ingredientes de fase não aquosa e aqueceram-se soB agitaçáo a temperatura de 6Q°C e adicionou-se o compos to da presente invençáo que se misturou atê se disoersar ou dissolver,. Aquéceu-se agua purificada a temperatura de 60°C e· adictonou-se a fase náo aquosa sob agitação, Arrefeceu-se a emulsão resultante a temperatura ambiente sob agitação continua, -29^

Os compostos de formula geral X podem afnda ser utilizados sob a forma de ácidos livres ou em composições, como elementos de investigação e de diagnóstico ou como referências analiti_ cas ou padrões, etc. Portanto, a presente invenção inclui compo sições que contem um veiculo inerte e uma quantidade eficaz de um composto de formula geral I» ou um seu sal. Um veiculo inerte, e qualquer substancia que não reage com o composto a ser veicula do e que serve de suporte, meio de transporte, "bulk", substância identificável e outros para o composto a veicular, Uma quantida^ de eficaz de composto e a quantidade que realiza de um modo dese_ javel ou produz um resultado ou exerce uma influência no processo particular a ser realizado, na matéria que se podem presente invenção sem invenção tal como aqui £ evidente para um especialista introduzir alterações ou modificações a afastamento do espirito ou âmbito desta foi descrita.

Claims (9)

1. 30- REIVINDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

   X representa um grupo fenilo, naftilo ou bifenilo comportando, cada um destes grupos, eventualmente, um, dois ou três substituintes escolhidos entre grupos alquilo , com a condição de a cadeia não representar um grupo metilo ou C2 quando X representa um radical fenilo insubstituído nem -31- / representar um grupo metilo guando X representa um radical naftilo insubstituído e com a condição de o substituinte não representar um grupo 4-metilo quando X representa um radical fenilo substituído e a cadeia C^_g representa um grupo etilo; ou um grupo tiofenilo ou furanilo comportando, cada um destes grupos, eventualmente, um sõ substituinte escolhido entre grupos alquilo C^-4 com a c°ndição de a cadeia não representar um grupo metilo quando X representa um radical furanilo insubstituído, ou dos seus sais, caracterizado pelo facto de se aquecer a refluxo um composto de fórmula geral X - (cx_6)-nh2 na qual X e têm os significados definidos antes, com 2,5-dimetiloxitetrahidrofurano e acido acético glacial, de se submeter o produto resultante a uma acilação de Friedel-Krafts com um composto de fórmula geral (CY’3C0)20 na qual Y' representa um átomo de flúor, cloro ou bromo, de se aquecer a refluxo a mistura do produto acilado em álcool com hidróxido de sódio ou de potássio e água e, finalmente, de se acidificar a solução e de se separar o composto de fórmula geral I -32-

   *9 resultante.
2. 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fõrmula geral I na qual a cadeia C^_g comporta um, dois ou três átomos de carbono, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
3. 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fõrmula geral I na qual a cadeia comporta um, dois ou três átomos de carbono e X representa, eventualmente, um radical fenilo substituído, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
4. 4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fõrmula geral I na qual a cadeia comporta um, dois ou três átomos de carbono e X representa um radical furano ou tiofenilo insubstituído, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. 5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fõrmula geral I na gual a cadeia comporta um, dois ou três átomos de carbono e X representa um radical bifenilo insubstituído, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos. t -33-
6. 6.- Processo âe acordo com a reivindicação 1, para a preparação do acido 1-/" 3-(2-furanil)-propil _/-lH-pirrol-2-car-boxílico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. 7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 1-(3-furanilmetil)-lH-pirrol-2-carboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. 8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido l-(fenilmetil)-lH-pirrol-2-carboxílicO/ caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspon-dentemente substituídos.
9. 9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 1-/ (l-l'-bifenil)-4-il-metil_/-lH-pirrol-2--carboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos, Lisboa, 30 de Janeiro de 1990 O Agente Oficial da Propriedade fndustríal