HU209290B - Process for producing new aryl- or heteroaryl-1-alkyl-pirrol-2-carboxylic acid derivatives - Google Patents
Process for producing new aryl- or heteroaryl-1-alkyl-pirrol-2-carboxylic acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU209290B HU209290B HU90592A HU59290A HU209290B HU 209290 B HU209290 B HU 209290B HU 90592 A HU90592 A HU 90592A HU 59290 A HU59290 A HU 59290A HU 209290 B HU209290 B HU 209290B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- interleukin
- carboxylic acid
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol a képletben X jelentése bifenililcsoport.
Az eljárás során egy (III) képletű vegyületet acileznek, majd a kapott vegyületet a megfelelő karbonsavvá alakítják.
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek interleukin-1 által médiáit állapotok kezelésére alkalmazhatók.
X-(C|-Ce)-N
x-(c,-c6)-n (I)
COOH (III)
HU 209 290 B
A leírás terjedelme: 8 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 209 290 B
A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű pirrol-2-karbonsav -származékok előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek az interleukin-1 által médiáit állapotok kezelésére alkalmasak.
Az interleukin-1 a stimulált makrofágok által kiválasztott molekulák családjába tartozik, amelyek összetett biológiai reakciókat hajtanak végre. Az interleukin-1 aktivitásokat Murphy [British Journal of Reumatology, 24 (1. melléklet) 6-9,1985], valamint [Oppenheim és társai (Immunology Today, 2 45-55 (1986)] ismertették.
Az ismertetések szerint az interleukin-1 mediálja a T-lymphocyta burjánzást és gyulladás esetén az akut fázisú reakciót. Lázkeltő és korai gyulladási hatásokat is mutat. Az interleukin-1 kötőszöveti változásokat indukál és a vizsgálatok szerint ő indukálja a lebontó enzimek felszabadítását mesenchymalis sejtekből, amelyek jelen vannak a csontritkulásos helyeken olyan gyulladásos betegségi állapotok esetén, mint amilyen az arthtritis deformans. [Billingham, Brit. J. Rheumatology, 24 (1. melléklet), 25-28, (1985). Dayer, Brit. J. Rheumatology, 24 (1. melléklet), 15-20, (1985)]. A gyulladás akut fázisában az akut fázisú proteinek hepatocytákban való termelődését szintén az interleukin-1 mediálja. [Wicher, Brit. J. Rheumatology, 24 (1. melléklet) 21-24, (1985)].
Az interleukin-1 mediátor szerepet tölt be a psoriasis nevű gyulladásos bőrbetegség esetén is. [Camp és társai, J. Immunology, 137, 3469-3474, (1986), és Ristwo, Proc. Natl. Acad. Sci., USA 84, 1940-1944 (1987)]. Az interleukin-1 cytotoxikus az inzulintermelő béta sejtekre a hasnyálmirigyben és így okozó faktor a diabetes mellitus bizonyos formáinak kifejlődésében. [Bendtzen és társai, Science, 232, 1545-1547, (1986) és Marx, Science, 239, 257-258 (1988)]. Úgy tűnik, hogy az interleukin-1-nek köze van az atherosclerotikus sérülések vagy atherosclerotikus lemezeke kifejlődésében is. [Marx, Science, 239, 2557-2558, (1988)]. Az interleukin-1 stimulálja a vascularis sima izom sejtek növekedését és burjánzását; egy olyan hatást, amely nagyobb az endogén prosztaglandinok hiánya vagy elfojtása esetén, és amely a vascularis falak elvékonyodásához vezethet. Ez következik be az atherogenesis esetén. [Libby és társai, J. Clin. Invest. 81, 487-498, (1988)].
A fentiek alapján nyilvánvalóan előnyös az interleukin-1 felszabadulás és az interleukin-1 mediálta folyamatok, így a gyulladás, psoriazis, diabetes és atherosclerosis szabályozása. Szükség van ezenkívül az interleukin-1 által médiáit gyulladás befolyásolására vagy kezelésére, az olyan mellékhatások fellépése nélkül, amelyek a gyulladásgátló szteroidok és a nem-szteroid gyulladásgátló szerek alkalmazását kísérni szokták.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű pirrol-2-karbonsav-származékok - ahol X jelentése bifenilil-csoport és sóik előállítására oly módon, hogy egy (III) képletű vegyületet acilezünk, majd a kapott vegyületet a megfelelő karbonsavvá alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek interleukin-1 inhibitorokként alkalmazhatók, amelyek interleukin-1 által médiáit állapotok kezelésében hatásosak.
Az itt használt (Cj-C6) jelölés 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelent, amely például metil-, etil-, η-propil-, izo-propil-, n-butil-, ίζο-butil-, sec-butil-, terc-butil- stb. csoport.
X jelentésén belül a bifenil-csoport a (Cj-C6) lánchoz bármelyik szénatomján keresztül kapcsolódhat.
A találmány oltalmi körébe eső vegyület például az
-[(1,1 ’ -bifenil)-4-il-metil ]- l/7-pirrol-2-karbonsav.
Általában a terápiásán hatásos vegyületek esetében bizonyos alcsoportok vagy bizonyos vegyületfajták különösen hatásosak és előnyösebbek a többieknél. Jelen esetben előnyösek azok az (I) vegyületek, ahol 1, 2 vagy 3 szénatomos lánc van az X csoport és a pirrolcsoport között, és X jelentése szubsztituálatlan bifenilcsoport. Legelőnyösebb, ha az X csoport a pírról gyűrűhöz metilcsoporton keresztül kapcsolódik.
Az (I) általános képletű vegyületeket célszerűen az
1. reakcióvázlat szerint állítjuk elő:
1. reakcióvázlat 2,5-dimetoxitetrahidrofurán
X-(C,-C6)-NH2HOAc, hő (Ha) (III) vagy pírról
Y-(C,-C6)-Y (Ilb)
FriedelC-rafts acilezés (III) --> (IV) (CY’3CO)2O
1) NaOH vagy KOH, H2O (IV) --> (I)
2) sav
A reakcióvázlatban X jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél megadott, Y és Y’ jelentése az alábbiak szerinti.
Lényegében az 1, reakcióvázlat azt szemlélteti, hogy az (I) általános képletű vegyületek könnyen előállíthatok oly módon, hogy valamilyen (Ila) általános képletű X-alkil-amint 2,5-dimetoxi-tetrahidrofurán és jégecetes ecetsav elegyében visszafolyató hűtő alatt melegítünk, a (III) általános képletű X-alkil-pirrol keletkezése közben, vagy pirrolt dimetil-acetamidban valamilyen X-(C[-C6)-Y (Ilb) általános képletű vegyülettel - ahol Y jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, mezilát vagy tozilát - reagáltatva állítjuk elő a (ΙΠ) általános képletű vegyületet, amelyet aztán szokásos Friedel-Crafts acilezéssel alakítunk át a (IV) általános képletű acetil-pirrol-származékká. Az acilezést egy (CY’3CO)2O általános képletű vegyülettel végezzük, ahol Y’jelentése fluor-, klór- vagy brómatom lehet. A
HU 209 290 B kapott (IV) általános képletű vegyületet ezután nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid és víz jelenlétében melegítjük visszafolyató hűtő alatt, végül a kapott vegyületet valamilyen savval, így malonsavval, sósavval vagy ecetsavval megsavanyítva kapjuk meg az (I) általános képletű vegyületeket.
Az alábbi példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.
1. példa
-[(1,1 ’-B ifen il) - 4-il-meti 1] -1 H-pirrol-2-karbonsav
3,4 g (51 mmól) pirrolt, 2,0 g 60%-os olajos nátrium-hidridet (51 mmól) és 50 ml dimetil-acetamidot egy 100 ml-es gömblombikban szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverünk. 10,1 g (50 mmól) p-fenil-benzil-kloridot adunk a reakcióelegyhez és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet gőzfürdőn 2 óra hosszat melegítjük, majd lehűtjük és vízzel, valamint dietil-éterrel hígítjuk. A fázisokat egy 500 ml-es elválasztótölcsérben elválasztjuk. Az éteres fázist vízzel mossuk és nátrium-szulfáton átszűrjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk: így
12,2 g szilárd keveréket kapunk. A keveréket acetonitrilből kristályosítva 5,7 g kiindulási fenil-benzil-kloridot kapunk. A megmaradó folyadékot csökkentett nyomáson bepároljuk, így 6,5 g félig szilárd anyagot kapunk.
A 6,5 g l-(p-feniÍ-benzil)-lH-pirrolt 50 ml dietiléterben 10 ml triklórecetsav-anhidriddel keverjük egy 100 ml-es gömblombikban és egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml éterben feloldjuk és az éteres fázist telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és sósvízzel mossuk. Az éteres fázist nátriumszulfáton átszűrjük és szárazra pároljuk, így 9,0 g sötét olajat kapunk.
Az olajat 100 ml etanolban melegítjük visszafolyató hűtő alatt és 5,0 g nátrium-hidroxidot adunk hozzá 25 ml vízben. A reakcióelegyet 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük és 5,0 g malonsavval megsavanyítjuk.
A csapadékot éterrel extraháljuk, és az étert szárazra párolva 7,2 g sárgás-barna port kapunk. A port acetonitrilből átkristályosítva 4,2 g cím szerinti vegyületet kapunk világos sárgásbarna por formában.
Olvadáspont: 190 °C.
Hasonló módon, a fenti példában ismertetettek szerint eljárva, a p-fenil-benzil-kloridot az alábbi kiindulási anyaggal helyettesítve, a következő vegyületet állíthatjuk elő:
l-[4-( 1,1 ’-bifenil-4-il)-butil]-1 //-pirrol-2 -karbonsav, kiindulási anyag: 4-[(l,l’-bifenil)-4-il]-butil-bromid.
A találmány oltalmi körébe eső vegyületek szabad sav és só formában egyaránt alkalmazhatók. A „gyógyászatilag alkalmazható só” kifejezés az (I) általános képletű vegyületek bármely olyan szerves vagy szervetlen sóit jelentik, amelyek a hatásos dózisban relatíve nem toxikusak és ártalmatlanok a páciensre nézve:
vagyis, a só formából esetleg adódó mellékhatások nem rontják az (I) általános képletű vegyületek bázis formáinak előnyös hatásait. Ezek a sók a találmány oltalmi körébe tartoznak, és például a következők lehetnek: ammónium sók; alkálifém sók, így nátrium- és kálium sók; alkáliföldfém sók, így kalcium- és magnézium sók; szerves bázisokkal képzett sók, így például diciklohexil-amin sók, N-metil-glucamin, valamint aminosavak sói, mint amilyen az arginin és lizin stb. A nem toxikus fiziológiásán alkalmas sók előnyösek, bár egyéb sók is használhatók például a termék izolálására vagy tisztítására, vagy kutatási célokból való alkalmazásra.
A sókat közönséges eljárásokkal állíthatjuk elő, például úgy, hogy a szabad sav formát egy vagy több ekvivalensnyi megfelelő bázissal reagáltatjuk valamilyen oldószerben vagy olyan közegben, amelyben a só oldhatatlan. Az oldószert vagy közeget ezt követően vákuumban vagy fagyasztással eltávolítjuk, vagy a kationt egy megfelelő ioncserélő gyantán egy másik kationra cseréljük.
Az (I) általános képletű vegyületek interleukin-1 inhibitorok, amelyek hatékonyan enyhítik az interleukin-1 által médiáit kondíciókat. Általában ezeket a vegyületeket olyan emlősöknek adjuk, amelyek esetében szükség van az interleukin-1 szekréció, az interleukin1 által médiáit hatások, vagy az interleukin-1 által médiáit gyulladások befolyásolására. A vegyületeket olyan mennyiségben adjuk be, amely hatásosan elegendő az interleukin-1 válasz kiváltásához. A válasz itt egy mérhető hatást jelent a vegyület beadása után. A vegyületet az interleukin által médiáit állapotok, így gyulladás, pszoriazis, atherosclerozis és diabetes bekövetkezésének gátlása céljából vagy ezen állapotok kezelése céljából adjuk be.
A vegyületek interleukin-1 inhibitor tulajdonságait ismert standard módszerekkel egyszerűen meghatározhatjuk. Például, az alábbi módszer alkalmas az interleukin-1 inhibitor aktivitás meghatározására.
Egereknek a leölés előtt 40, 24 és 16 órával 100 mg/kg dózisban orálisan beadtuk a vizsgálandó vegyületeket, és az egerekből származó peritoneális sejteket összegyűjtöttük és centrifugáltuk. A sejteket antibiotikumokat tartalmazó RMPI-1640 közegben újra szuszpendáltuk és beoltottuk. 1 órás, 37 °C-on való inkubálás után a nem-tapadó sejteket eltávolítottuk és minden sejthez RMPI-t adtunk lipopoliszachariddal vagy anélkül. A lipopoliszacharid jelenléte makrofágok általi interleukin-1 szekréciót indukál. 6 órás inkubálás után a kultúra felülúszóját összegyűjtöttük, szűrtük és a vizsgálatig tároltuk.
Egér thymocytákat magzati szarvasmarha szérummal és 2-merkapto-etanollal dúsított RPMI-ben szuszpendáltunk. A sejtszuszpenzió alikvot részét egységnyi térfogatnyi fenti makrofág kultúra felülúszóval együtt inkubáltuk 72 óra hosszat, az optimálisnál kisebb mennyiségű phytohemagglutinin jelenlétében. Az utolsó 16 óra alatt mikrokultúrákat ráztunk H3thymidinnel, majd üvegszálas szűrőkön leszűrtük. A H3-thymidin beépül a burjánzó sejtek DNA-jába. A
HU 209 290 B radioaktivitást folyadék szcintillációs módszerrel határoztuk meg és az interleukin-1 aktivitást a maximális H3-thymidin beépülés 50%-ának eléréséhez szükséges hígítás reciprokában kifejezett egységekben adtuk meg.
Az 1. példa szerinti vegyület interleukin-1 inhibitor hatása az I. táblázatban látható.
I. táblázat
Makrofágok által kiváltott ex-vivo interleukin-1 inhibíció
| Vegyület | Interleukin-1 egységek/ml Átlag ± sem (n) | % Inhibíció |
| 1 | 26,6 ± 3,9, | |
| kontroll | 526,1 ±65,5 | 94,9 |
A vegyületet orálisan, 100 mg/kg dózisban, háromszor (a leölés előtt 40,24 és 16 órával) adtuk be.
1. vegyület: l-[(l,l’-bifenil)-4-il-metil]-l//-pirrol2-karbonsav.
A fenti eredmények azt bizonyítják, hogy a vizsgált vegyület hatására szignifikáns interleukin-1 felszabadulás inhibíció következik be.
A találmány szempontjából a páciens olyan emlőst - beleértve az embert is - jelent, amelynek egy meghatározott állapot, sérülés vagy betegség szempontjából kezelésre van szüksége. A hatóanyag - vagyis az (I) általános képletű vegyület - mennyisége széles határok között változhat az alkalmazott konkrét dózisegységtől, a kezelés időtartamától, a kezelendő páciens korától és nemétől, valamint a kezelendő állapot természetétől és komolyságától függően.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket megfelelően formulázott gyógyszerkészítmények formájában parenterálisan, orálisan, bőrön át stb. adhatjuk be.
Az intravénásán beadott hatóanyag összes mennyisége általában körülbelül 0,1 mg/kg és 30 mg/kg közötti, előnyösen 1,0 mg/kg és 10,0 mg/kg közötti mennyiség lehet. Egy egységdózis 5-525 mg hatóanyagot tartalmazhat és naponta egyszer vagy többször adható be. Például, egy 50 kg-os páciensnek 50 mg700 mg hatóanyag adható be naponta négyszer, 2002800 mg/nap teljes dózisban.
Az orálisan beadott hatóanyag teljes mennyisége 0,1 mg/kg és 100 mg/kg közötti, előnyösen 1,0 mg/kg és 50 mg/kg közötti mennyiség lehet. Egy egységdózis 5-1000 mg hatóanyagot tartalmazhat, és naponta egyszer vagy többször adható be. Például, egy 50 kg-os páciens esetében 50-2500 mg hatóanyagot adhatunk be naponta négyszer, 200-10000 mg/nap teljes dózisban.
Topikális (helyileg alkalmazható) készítmény esetében a jelen levő összes hatóanyag mennyiség a gyógyszerkészítmény 0,01%-15%-a (súly/tf.), előnyösen 1%-10%-a (súly/tf.) lehet. Általában egy topikális készítmény egyszer vagy többször naponta adható be, vagy beadható késleltetett hatóanyag-leadású készítmény formájában, amikor a hatóanyag egy vagy több napon át késleltetve jut be a páciens szervezetébe.
Orális beadás céljára a vegyületeket szilárd vagy folyékony készítmények, így kapszulák, pirulák, tabletták, ömledékek, porok, szolúciók, szuszpenziók vagy emulziók formájában készíthetjük el, a gyógyszertechnológiai irodalomban szokásos és jól ismert módokon. A szilárd egységdózisforma lehet egy kapszula, amely lehet kemény vagy lágy zselatinkapszula. Ezek a kapszulák például felületaktív anyagokat, lubrikánsokat és inért töltőanyagokat, így laktózt, szacharózt, kalcium-foszfátot és kukoricakeményítőt tartalmazhatnak. A találmány oltalmi körébe eső vegyületeket közönséges tablettázó alapanyagokkal, így laktózzal, szacharózzal és kukoricakeményítővel, egyéb anyagokkal kombinálva tablettákká sajtolhatjuk. Egyéb anyagok lehetnek a kötőanyagok, így akácmézga, kukoricakeményítő vagy zselatin; szétesést elősegítő anyagok, így burgonyakeményítő, alginsav, kukoricakeményítő, guar-mézga; lubrikánsok, így például a talkum, sztearinsav vagy magnézium-, kalcium- vagy cink-sztearát; festékek; színező anyagok és ízesítőanyagok. Az orális folyékony készítményformák megfelelő adalékanyagai a hígítóanyagok, így víz és alkoholok, például etanol, benzil-alkohol és a polietilén-alkoholok. Ezek a készítmények adott esetben tartalmazhatnak gyógyászatilag alkalmazható felületaktív anyagokat, szuszpendálószereket vagy emulgeálószereket is.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket beadhatjuk parenterálisan is, azaz szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy intraperitoneálisan, valamilyen injektálható formában. Ezek a készítmények valamilyen gyógyászatilag alkalmazható hígítóanyaggal - amely steril folyadék vagy ilyen folyadékok keveréke lehet - készülhetnek. Ilyen hígító/hordozóanyag lehet a víz; sóoldat; vizes dextróz és rokon cukoroldatok; valamilyen alkohol, mint az etanol, izopropanol vagy hexadecil-alkohol; glikolok, így propilén-glikol vagy polietilén-glikol; glicerinketálok, így 2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-metanol; éterek, mint amilyen a polietilénglikol 400; valamilyen olaj; egy zsírsav; zsírsav észter vagy glicerid, vagy valamilyen acetilezett zsírsav glicerid. Ezek a készítmények adott esetben tartalmazhatnak valamilyen gyógyászatilag alkalmazható felületaktív anyagot, így szappant vagy detergenst; szuszpendáló szert, mint amilyen a pektin, karbomerek, metilcellulóz, hidroxi-propil-metilcellulóz vagy karboxi-metilcellulóz; emulgeáló szereket és egyéb gyógyászatilag alkalmazható adalékanyagokat.
A parenterális készítményekben alkalmazható olajok az ásványolaj, állati, növényi vagy szintetikus eredetű olajok, így például a földimogyoróolaj, szójaolaj, szezámolaj, gyapotmagolaj, kukoricaolaj, olívaolaj, petroléter stb. Megfelelő zsírsavak lehetnek az oleinsav, sztearinsav, izosztearinsav. Megfelelő zsírsavészterek például az etil-oleát és izopropil-mirisztát. Szappanként zsírsavak alkálifém, ammónium és trietanolamin sóit alkalmazhatjuk. Megfelelő detergensek lehetnek a kationos detergensek, így például a dimetil4
HU 209 290 B dialkil-ammónium-halogenidek, alkil-piridínium-halogenidek és alkil-amin-acetátok; az anionos detergensek, ilyenek lehetnek például az alkil-, aril- és olefinszulfonátok, alkil, olefin, éter és monoglicerid szulfátok és szulfoszacharidok; a nem-ionos detergensek, például zsírsav-amin-oxidok, zsírsav-alkanolamidok és polioxietilén-polipropilén kopolimerek; végül az amfoter detergensek, például az alkil-béta-amino-propionátok és 2-alkil-imidazolin kvaterner ammónium sók, valamint az előzőek keverékei.
A parenterális készítmények általában körülbelül 0,5 t% - körülbelül 25 t% hatóanyagot tartalmazhatnak oldatban. Előnyösen tartalmazhatnak konzerválószereket és puffereket is, az injekció helyén fellépő irritáció kiküszöbölése vagy minimálisra csökkentése érdekében az ilyen készítmények tartalmazhatnak valamilyen körülbelül 12 - körülbelül 17 közötti HLB (hidrofil-lipofil-balansz) értékű nem-ionos felületaktív szert is. Az ilyen készítményekben a felületaktív szerek mennyisége körülbelül 5 t% - körülbelül 15 t% közötti lehet. A felületaktív szer lehet egy anyag, a fenti HLB értékkel, vagy lehet két vagy több komponens keveréke, amelyek együtt mutatják a fenti HLB értéket.
A parenterális készítményekben használt felületaktív szerek: polietilén szorbit zsírsav észterek, például szorbit-monooleát és az etilén-oxidnak valamilyen hidrofób bázissal képzett nagymolekulasúlyú adduktjai.
A gyógyszerkészítmények lehetnek steril injektálható vizes szuszpenziók is. Ezeket a szuszpenziókat ismert módon, megfelelő szuszpendáló szerek, így például nátrium-karboxi-metilcellulóz, metilcellulóz, hidroxi-propil-metilcellulóz, nátrium-alginát, polivinilpirrolidon, tragantmézga és akácmézga segítségével; diszpergáló vagy nedvesítő szerek, például természetes foszfatidok, így lecitin, valamilyen alkilén-oxid és egy zsírsav kondenzációs terméke, például polioxietilénstearát, etilén-oxid és valamilyen hosszú szénláncú alkohol kondenzációs terméke, például heptadeka-etilénoxi-cetanol, etilén-oxid és valamilyen zsírsav és egy hexitol parciális észterének kondenzációs terméke, például polioxietilén-szorbit-monooleát, vagy etilén-oxid és valamilyen zsírsav és egy hexitol anhidrid parciális észterének kondenzációs terméke, például polioxietilén-szorbit-monooleát, segítségével készíthetjük el.
A szuszpenziók egy vagy több konzerválószert is tartalmazhatnak, ilyen például az etil- vagy n-propil-phidroxi-benzoát; tartalmazhatnak még egy vagy több színezőanyagot; egy vagy több ízesítőanyagot; valamint egy vagy több édesítőszert, például szacharózt vagy szacharint.
Az olajos szuszpenziókat úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot növényi olajban, így például arachin olajban, olívaolajban, szezámolajban vagy kakaóbab olajban; vagy valamilyen ásványolajban, így például folyékony paraffinban szuszpendáljuk. Az olajos szuszpenziók tartalmazhatnak sűrítőszert, így például méhviaszt, kemény paraffint vagy cetil-alkoholt. A steril injektálható készítmény lehet egy steril injektálható oldat vagy szuszpenzió, valamilyen nem toxikus, parenterálisan elfogadható hígító anyagban vagy oldószerben elkészítve. Az alkalmazható hígítószerek vagy oldószerek például a következők lehetnek: víz, Ringer-oldat, izotóniás nátrium-klorid oldat. Oldószerként vagy szuszpendálószerként steril telített olajok is alkalmazhatók, ilyenek lehetnek például a szintetikus mono- vagy trigliceridek, zsírsavak, így például oleinsav is alkalmazhatók injektálható készítmények előállításánál.
Rektális beadás céljára a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények kúpok formájában is elkészíthetők. Ezeket a készítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot valamilyen nem-irritáló adalékanyaggal keverjük; ez az adalékanyag környezeti hőmérsékleten szilárd, rektális hőmérsékleten folyékony kell legyen, és így a rektumban megolvadva késlelteti a gyógyszer felszívódását. Ilyen anyagok lehetnek például a kakaóbab és a polietilén-glikol.
A vizes szuszpenziókhoz megfelelőek a diszpergálható porok és granulátumok. Ezek az aktív hatóanyagot valamilyen diszpergáló vagy nedvesítőszer, egy szuszpenzálószer és egy vagy több konzerválószer jelenlétében tartalmazzák. Megfelelő diszpergáló vagy nedvesítő, illetve szuszpendáló szerek lehetnek az előzőekben említettek. A szintén az előzőekben felsorolt édesítő, ízesítő és színező szerek szintén alkalmazhatók ezekben a készítményekben.
A gyógyszerkészítmények „olaj a vízben” emulziók is lehetnek. Az olajos fázis ez esetben valamilyen növényi olaj, így folyékony paraffin, vagy növényi olajok keveréke lehet. Megfelelő emulgeálószerek lehetnek:
1. természetes eredetű mézgák, így akácmézga és tragantmézga,
2. természetes eredetű foszfatidok, így szójabab és lecitin,
3. zsírsavak és hexit-anhidridek észterei és parciális észterei, ilyen például a szorbitán-monooleát,
4. a fenti parciális észtereknek etilén-oxiddal képzett kondenzációs termékei, ilyen például a polioxietilén-szorbitán-monooleát. Az emulziók édesítő és ízesítő szereket is tartalmazhatnak.
Édesítőszerekkel szirupokat és elixíreket készíthetünk. Édesítőszerek lehetnek például a glicerin, propilénglikol, szorbit vagy szacharóz. Ezek a készítmények tartalmazhatnak még puhító, konzerváló, ízesítő és színezőszereket is.
A szóban forgó készítményeket helyileg is alkalmazhatjuk, vagyis külsőleg a bőrön vagy nyálkahártyákon keresztül kenőcs, krém, tej, zselé, kocsonya, dresszing, tapasz, por, paszta stb. formájában. Az ilyen készítményeket ismert módon, például a következő irodalomban ismertetettek szerint állíthatjuk elő: Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16. Kiadás, 1980, Arthus Osol, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
A gyógyszerkészítmények kívánt esetben más közönséges gyógyászatilag alkalmazható adalékanyago5
HU 209 290 B kát is tartalmazhatnak. A készítmények így tartalmazhatnak antioxidánsokat, mint amilyen az aszkorbinsav stb.
Az alábbiakban példaképpen leírjuk két gyógyszerkészítmény összetételét.
2. példa
Tablettát készítünk a következő alkotórészekből:
1. példa szerinti vegyület 250 mg
Keményítő 40 mg
Talkum 10 mg
Magnézium-sztearát 10 mg
3. példa
Krémet készítünk a következő alkotórészekből:
1. példa szerinti vegyület 4,0 g
Cetil-alkohol 7,0 g
Glicerin-monosztearát PEG 40 8,0 g
Diglikol-sztearát 6,0 g
Polietilén-glikol 400 37,5 g
Tisztított víz 37,5 g
A nemvizes fázisú adalékanyagokat összekeverjük és keverés közben 60 °C-ra melegítjük, majd hozzáadjuk a találmány szerinti hatóanyagot és addig keverjük, amíg diszpergálódik vagy feloldódik. 60 °C-ra melegített tisztított vizet adunk a nemvizes fázishoz, keverés közben. A kapott emulziót szobahőmérsékletre hűtjük folyamatos keverés közepette.
Az (I) általános képletű vegyületeket szabad sav formában vagy készítményként kutatási és diagnosztikai célokra, vagy analitikai referencia anyagokként, vagy standardokként is alkalmazhatjuk. A készítményben az (I) általános képletű vegyület vagy sójának hatásos mennyisége valamilyen inért hordozóanyag mellett van jelen. Inért hordozóanyagként bármilyen anyag alkalmazható, amely nem lép reakcióba a hatóanyaggal. Hatásos mennyiség ez esetben az a mennyiség, amely az alkalmazott módszer esetében biztosítja a kívánt értékelhető eredményeket.
A szakember számára nyilvánvaló módon bármely változtatás vagy módosítás megengedhető, amely nem érinti a találmány lényegét vagy oltalmi körét.
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol a képletbenX jelentése bifenilil-csoport, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése a tárgyi körben megadott - egy (CY’3CO)2O általános képletű savanhidriddel - ahol Y’ jelentése fluor-, klórvagy brómatom - szelektíven acilezünk, a kapott vegyületet alkálifém-hidroxid vizes oldatával, majd szerves vagy ásványi savval reagáltatjuk és az (I) képletű vegyületet elkülönítjük, majd kívánt esetben sóvá alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-[(l,l’-bifenil)4-il-metil]-17/-pirrol-2-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.HU 209 290 B Int. Cl.5: C 07 D 207/16 x-(crc6)-N
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30414189A | 1989-01-31 | 1989-01-31 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU900592D0 HU900592D0 (en) | 1990-04-28 |
| HUT53868A HUT53868A (en) | 1990-12-28 |
| HU209290B true HU209290B (en) | 1994-04-28 |
Family
ID=23175237
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU90592A HU209290B (en) | 1989-01-31 | 1990-01-30 | Process for producing new aryl- or heteroaryl-1-alkyl-pirrol-2-carboxylic acid derivatives |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0381141B1 (hu) |
| JP (1) | JP2841305B2 (hu) |
| KR (1) | KR0139288B1 (hu) |
| CN (1) | CN1022754C (hu) |
| AR (1) | AR245694A1 (hu) |
| AT (1) | ATE135702T1 (hu) |
| AU (1) | AU629290B2 (hu) |
| CA (1) | CA2008616C (hu) |
| DE (1) | DE69025967T2 (hu) |
| ES (1) | ES2087093T3 (hu) |
| FI (1) | FI900464A0 (hu) |
| HU (1) | HU209290B (hu) |
| IL (1) | IL93187A (hu) |
| NO (1) | NO174887C (hu) |
| NZ (1) | NZ232278A (hu) |
| PT (1) | PT93009A (hu) |
| ZA (1) | ZA90554B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5015651A (en) * | 1988-01-07 | 1991-05-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists |
| ZA90555B (en) * | 1989-01-31 | 1990-10-31 | Merrell Pharma Inc | Method of using aryl-or heteroaryl-1-alkyl-pyrrole-2-carboxylic acid compounds in the treatment of interleukin-1 mediated conditions |
| CA2767112C (en) | 2009-07-10 | 2018-06-19 | The General Hospital Corporation | Etomidate analogues that do not inhibit adrenocortical steroid synthesis |
| CN102114430B (zh) * | 2009-12-30 | 2013-06-05 | 上海睿智化学研究有限公司 | 催化剂、其制备方法及n-烷基吡咯衍生物的制备方法 |
| ES2617536T3 (es) | 2012-01-13 | 2017-06-19 | The General Hospital Corporation | Compuestos anestésicos y métodos relacionados de uso |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4112112A (en) * | 1976-06-29 | 1978-09-05 | Merck & Co., Inc. | Pyrrolo[2,1-b] [3]benzazepines useful for producing a skeletal muscle relaxing or tranquilizing effect |
| JPS54128567A (en) * | 1978-03-28 | 1979-10-05 | Teijin Ltd | 1-substituted-4-acyl-2-pyrrolecarboxylic acid derivative |
-
1990
- 1990-01-25 ZA ZA90554A patent/ZA90554B/xx unknown
- 1990-01-25 AR AR90316008A patent/AR245694A1/es active
- 1990-01-25 AU AU48759/90A patent/AU629290B2/en not_active Ceased
- 1990-01-25 CA CA002008616A patent/CA2008616C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-26 IL IL9318790A patent/IL93187A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-01-29 NZ NZ232278A patent/NZ232278A/en unknown
- 1990-01-29 JP JP2016304A patent/JP2841305B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-30 EP EP90101809A patent/EP0381141B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-30 DE DE69025967T patent/DE69025967T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-30 AT AT90101809T patent/ATE135702T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-01-30 FI FI900464A patent/FI900464A0/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-01-30 ES ES90101809T patent/ES2087093T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-30 PT PT93009A patent/PT93009A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-01-30 HU HU90592A patent/HU209290B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-01-30 NO NO900432A patent/NO174887C/no unknown
- 1990-01-30 KR KR1019900000994A patent/KR0139288B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-01-31 CN CN90100431A patent/CN1022754C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2087093T3 (es) | 1996-07-16 |
| CN1022754C (zh) | 1993-11-17 |
| HU900592D0 (en) | 1990-04-28 |
| ZA90554B (en) | 1990-10-31 |
| ATE135702T1 (de) | 1996-04-15 |
| EP0381141A2 (en) | 1990-08-08 |
| JPH02247165A (ja) | 1990-10-02 |
| PT93009A (pt) | 1990-07-31 |
| AU629290B2 (en) | 1992-10-01 |
| IL93187A0 (en) | 1990-11-05 |
| EP0381141A3 (en) | 1991-11-21 |
| NO174887C (no) | 1994-07-27 |
| NO900432D0 (no) | 1990-01-30 |
| CA2008616A1 (en) | 1990-07-31 |
| AR245694A1 (es) | 1994-02-28 |
| FI900464A0 (fi) | 1990-01-30 |
| NZ232278A (en) | 1992-07-28 |
| IL93187A (en) | 1994-12-29 |
| HUT53868A (en) | 1990-12-28 |
| KR900011725A (ko) | 1990-08-02 |
| JP2841305B2 (ja) | 1998-12-24 |
| CN1044653A (zh) | 1990-08-15 |
| EP0381141B1 (en) | 1996-03-20 |
| AU4875990A (en) | 1990-08-09 |
| DE69025967D1 (de) | 1996-04-25 |
| CA2008616C (en) | 2000-07-18 |
| NO900432L (no) | 1990-08-01 |
| KR0139288B1 (ko) | 1998-05-15 |
| NO174887B (no) | 1994-04-18 |
| DE69025967T2 (de) | 1996-08-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0635003B1 (fr) | Derives de perhydroisoindole comme antagonistes de la substance p | |
| KR100513302B1 (ko) | 3-아미노-1,2-벤조이소옥사졸 유도체, 이의 제조방법및 용도 | |
| JP2009504625A (ja) | ジヒドロキシアントラキノンおよびそれらの使用 | |
| EP0680323B1 (fr) | Association synergisante ayant un effet antagoniste des recepteurs nk1 et nk2 | |
| IE60236B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing alpha-halogenated dicarboxylic acids | |
| JPH01301661A (ja) | 新規ピリジル誘導体 | |
| HU209290B (en) | Process for producing new aryl- or heteroaryl-1-alkyl-pirrol-2-carboxylic acid derivatives | |
| US4699925A (en) | Biphenylylpropionic acid derivative and pharmaceutical composition containing the same | |
| US5041554A (en) | Novel aryl-or heteroaryl-1-alkyl-pyrrole-2-carboxylic acid compounds useful in treating interleukin-1 mediated conditions | |
| US3892769A (en) | Acetaminophen esters of aryl salicylic acids | |
| US20090270494A1 (en) | Salts of Dihydroxyanthraquinone Carboxylic Acids and Their Therapeutic Use | |
| AU625688B2 (en) | Method of using aryl- or heteroaryl-1-alkyl-pyrrole-2- carboxylic acid compounds in the treatment of interleukin-1 mediated conditions | |
| US5196567A (en) | Biphenylylpropionic acid derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
| EP1017385B1 (fr) | Utilisation de tetrahydropyridines 4-substituees pour fabriquer des medicaments agissant sur le tgf-beta1 | |
| JPH0512336B2 (hu) | ||
| US5039695A (en) | Method of using aryl-or heteroaryl-1-alkyl-pyrrole-2-carboxylic acid compounds in the treatment of interleukin-1 mediated conditions | |
| HU216156B (hu) | Eljárás indozilidinszármazékok előállítására, és a kiindulási vegyület | |
| JPH05301865A (ja) | 新規テトラヒドロフラン誘導体及びテトラヒドロチオフェン誘導体 | |
| JPH06166686A (ja) | 新規ベンゾピラン化合物、それらの製造方法およびこれらの化合物を含有する医薬組成物 | |
| US4766148A (en) | Biphenylylpropionic acid derivative and pharmaceutical composition containing the same | |
| LU85690A1 (fr) | Nouveaux derives de a pyrazolo (1,5-a) pyridine,leur preparation et les compositions therapeutiques qui les contiennent | |
| JPH0662584B2 (ja) | 新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を含有する脂質低下剤 | |
| JP2002506066A (ja) | アミノアントラサイクリノン誘導体 | |
| FR2560197A1 (fr) | Nouveaux derives de la pyrazolo(1,5-a)pyridine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |