JPH0249288B2

JPH0249288B2 -

Info

Publication number: JPH0249288B2
Application number: JP56059301A
Authority: JP
Inventors: Sutoramenchinori Jorujio; Gennari Fuederiko
Original assignee: Bioresearch SRL
Current assignee: Bioresearch SRL
Priority date: 1980-04-22
Filing date: 1981-04-21
Publication date: 1990-10-29
Also published as: CH650514A5; NO811346L; DE3116067C2; FI70227B; ES511039A0; DK159453B; JPH01301692A; JPS56166117A; SE8700913L; ES501539A0; NL192111B; SE8102489L; GB2144038B; SE8700914L; SE8700914D0; SE8700913D0; GB2144409B; GB8321947D0; DE3116067A1; CA1198105A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は抗炎症活性および鎮痛活性および解熱
活性を有するアデノシン誘導体を有効成分として
含有する治療用組成物に関する。本発明の治療活性を有する化合物は一般式
（）〔上記一般式（）中、Ｒは１−18個の炭素原子
の直鎖または分枝鎖アルキル基であるかあるいは
アルキレン鎖が１−６個の炭素原子を有するフエ
ニルアルキレンであり、R₁はＨまたは１−６個
の炭素原子の脂肪族アシル基、芳香族アシル基ま
たはトシル基であり、 R₂はＨまたは１−６個の炭素原子の脂肪族ア
シル基、芳香族アシル基またはトシル基である
か、あるいはR₂基が一緒にイソプロピリデン鎖
を形成し、ｎは０または１である〕の化合物である。さらに、R₁がＨである場合には、本発明は式
（）の化合物の酸付加塩にも関する。Ｒは好ましくはメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、
ペンチル、ヘキシム、ヘプチル、オクチル、デシ
ル、ドデシル、ヘキザデシル、オクタデシルまた
はベンジルを意味する。 R₁は好ましくは水素、アセチル、プロピオニ
ル、プチリル、ベンゾイルまたはトシルを意味す
る。 R₂は好ましくは水素、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、ベンゾイルまたはトシルを意味す
る。式（）の化合物の好ましい酸付加塩は塩酸
塩、硫酸塩、燐酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−ト
ルエンスルホン酸塩である。式（）の化合物は一部分が新規化合物であ
る。式（）の化合物は種々の基の意味によつて種
種の方法で製造される。式（ａ）〔上記式（ａ）中、Ｒは上記の意味する〕の化合物群の製造は、アデノシンをヘキサメチル
ホスホルアミド中で塩化チオニルと反応させて
5′−クロロ−5′−デオキシアデノシンに転化させ
るレグラベラント（Legraverand）法〔レグラベ
ランドM.イバネスS.（Legraverand M. Ibanez
S.）他（1977）、Eur.J.Med.Chem.12、105−108〕
で行つた。この5′−クロロ−5′−デオキシアデノシンを次
に80℃に於て2N水酸化ナトリウム溶液中で対応
するメルカプタンと反応させて所要のチオエーテ
ルに変える。得られたチオエーテルを水または低級脂肪族ア
ルコールから再結晶によつて精製する。化合物（ａ）は次に化学量論量の所要の酸で
塩にすることができる。一般式（ｂ）〔上記式（ｂ）中、Ｒ、R₁、R₂は前に定義し
た通りであるが、R₁およびR₂はＨまたはイソプ
ロピリデン以外であることを条件とする〕の化合物の製造はサトムおよびマキノ（Satom
and Makino）法〔サトムK.、マキノK.（Satom
K.、Makino K.）（1951）、ネーチヤー
（Nature）167、238〕で、式（ａ）の対応する
化合物を無水ピリジン中で所要の塩化アセチルと
反応させることによつて行つた。生成物は好まし
くは１：１クロロホルム／石油エーテル混合物か
ら再結晶される。式（ｃ）〔上記式（ｃ）中、およびR₁は前に定義した
通りである〕は、これもまたサトムおよびマキノ
（Satom and Makino）法（前掲）により、R₂が
Ｈである式（）の対応する化合物をZnCl₂の存
在下でアセトンと反応させることによつて製造さ
れる。得られた生成物は好ましくは１：１クロロ
ホルム／石油エーテル混合物から再結晶によつて
精製される。式（ｄ）〔上記式（ｄ）中、Ｒ、R₁、R₂Bは前に定義
した通りである〕の化合物は、前述の方法で得られた対応するチオ
エーテルを水溶液中で臭素または過酸化水素で酸
化することによつて製造される〔グリーンスタイ
ンJ.P.、ウイニツツM.（Green Stein J.P.、
Winitz M.）著（1961）、ケミストリー・オブ・
ザ・アミノアシド（Chemisty of the Amino
Aeids）、ジヨンウイリーアンドサンズ社
（John Wiley ＆ Sons Inc.）2146〕。得られた
生成物は水から再結晶によつて精製される。製造された全生成物の中で本発明の目的のため
に特に興味があることがわかつた生成物は式
（）の5′−デオキシ−5′−メチルチオアデノシン
（MTA）であり、この化合物は生体中に既に存
在している生理的化合物である。本発明者らは、工業的観点から特に簡単でかつ
経済的なこの化合物の製造方法を発見した。この
新規方法は、本質的に、厳密に制御された臨界的
条件の下でＳ−アデノシルメチオニン（SAME）
の加水分解を実施し、ほぼ完全な加水分解および
MTAの完全な結晶化に導くことからなる。この制御された加水分解方法はどんな方法で製
造されたSAMEにも適用することができる。しかし、経済的に便利なやり方でこの新規方法
を実施する場合に、SAME溶液の調製方法も１
つの影響因子である。下記の操作工程がこの方法の最も経済的な実施
態様を与える。 (a) シユレンク法（Schlenk method）〔シユレ
ンクF.（Schlenk F.）（1965）、エンジモロギー
（Enzymologie）29、283〕によりメチオニンで
処理することによつてパン酵母をSAMEで強
化する。 (b) 水中に懸濁されている酵母細胞を包囲温度で
酢酸エチルまたは酢酸メチルで処理して溶菌す
る（DT−OS P23 36401.4）。 PHを４〜６に調節しかつ過することによつ
て初期酵母中に存在しているほとんどすべての
SAMEを含む水溶液が得られる。 (c) この溶液を真空下で初期体積の約1/10に濃縮
する。 (d) この濃縮液を約30分間還流下に沸騰させかつ
ソーダでPHを７に調節する。 (e) この溶液を０−５℃で放置し、沈殿した
MTAをほぼ完全にかつ良好好な純度で集め
る。上記したように、副生成物の生成なしに
SAMEのMTAへの完全な選択的加水分解を得る
ために臨界的な必要である工程ｃおよびｄおよび
ｅは新規工程である。本発明で用いられる幾つかの生成物の製造を以
下に記述する。製造例１ 5′−デオキシ−5′−メチルチオアデノシン
（MTA）の製造 SAME含量が6.88ｇ／Kgになるまでメチオニン
を添加してSAMEで強化してある酵母90Kgに、
包囲温度で、11の酢酸エチルと11の水とを添
加する。 30分間強力撹拌を行つた後、希釈酸でPHを4.5
に調節し、混合物を過し、残留物を水洗して
SAME含量4.40ｇ／の溶液140を得る。これ
は初期原料中に存在していたSAMEの99.5％に等
しい。かくして得られた溶菌物を真空下に濃縮（30mm
Hg、35−40℃）して体積を14にする。この濃
縮液を常圧で30分間還流下に沸騰させる。これを
20℃に冷却し、40％ソーダでPHを７に調節し、冷
蔵セル（＋３℃）内で１晩放置する。生成した白色沈殿を過し、10の沸騰蒸留水
に溶解し、この溶液を冷却することによつて結晶
化させる。高純度の結晶性MTA410ｇを得る。これは加
水分解を受けたSAMEに対して90％の収率に相
当する。得られた生成物の特性は他の方法で得ら
れた純MTAの特性と一致する。製造例２ 5′−デオキシ−5′−エチルチオアデノシンの製
造１Kgのアデノシンを窒素雰囲気下で10のヘキ
サメチルホスホルアミドに溶解し、7.5の塩化
チオニルを冷却しながら添加する。この混合物を包囲温度で20時間静置する。10
の水を添加し、混合物を2NNaOHで中和する。
かくして生成する5′−デオキシ−5′−クロロアデ
ノシンを３℃に於て１晩中放置し、結晶化させ
る。これを過して0.950Kgの5′−デオキシ−5′−
クロロアデノシンを得る（収率89％）。この0.950
Kgの5′−デオキシ−5′−クロロアデノシンを10
の2NNaOHに溶解し、200mlのエタンチオールを
添加する。混合物を80℃に加熱し、１時間反応さ
せておく。これを氷酢酸で中和し、生成する5′−
デオキシ−5′−エチルチオアデノシンを３℃に於
て１晩中沈殿させる。これを過し、水から再結
晶する。 0.830Kgの生成物を得る（前工程に対する収率
80％）。製造例３式（ａ）の群の他の化合物の製造製造例２の記載の方法を実施する。但し、エタ
ンチオールの代りにプロパンチオール、ブタンチ
オール、イソブタンチオール、ペンタンチオー
ル、ヘキサンチオール、ベンジルチオールをそれ
ぞれ使用する。製造例４ N⁶、2′、3′−トリアセチル−5′−デオキシ−
5′−チオアデノシンの製造１KgのMTAを10の無水ピリジン中に懸濁
し、３の無水酢酸を添加する。混合物を４時間
反応させる。20の水を添加し、混合物を真空下
で濃縮したピリジンを含まない油状塊を得る。こ
れを石油エーテル／クロロホルムの１：１熱混合
物（10）に溶解し、結晶化させる。生成物を
１：１石油エーテル／クロロホルム混合物から再
結晶する。 1.140Kgの生成物が得られる（収率80％）。製造例５式（ｂ）の群の他の化合物の製造製造例４の記載の方法を実施する。但し、
MTAの代わりに他のチオエーテルまたは無水プ
ロピオン酸または無水酪酸または塩化ベンゾイル
または塩化トシルを用いる。製造例６ 5′−デオキシ−2′、3′−イソプロピリデン−
5′−メチルチオアデノシンの製造１KgのMTAを25の無水アセント中に懸濁
し、2.5Kgの溶融ZnCl₂を添加する。還流下で５時
間反応を行う。次に、この混合物を真空下で濃縮
して最初の体積の1/3にし、7.5Kgの水酸化バリウ
ム８水化物の水性懸濁液を添加する。次に二酸化
炭素を中性になるまで通じる。混合物を過し、
残留物をアセトンで洗浄する。液を真空下で濃
縮してシロツプ状残留物を得る。この残留物を熱
１：１クロロホルム／石油エーテル混合物（10
）に溶解し、過し、結晶下させる。生成物を
１：１クロロホルム／石油エーテルから再結晶し
て0.795Kg（収率70％）の生成物を得る。製造例７式（ｃ）の群の他の化合物の製造製造例６記載の方法を実施する。但し、MTA
の代わりに対応するアデノシン誘導体から出発す
る。製造例８ MTAスルホキシドの製造１KgのMTAを10の水中に懸濁し、冷却しな
がら臭素を添加する。臭素を含む水溶液はMTAのスルホキシドへの
酸化によつて直ちに脱色する。溶液がもはや脱色しなくなるまで臭素の添加を
続ける。この溶液を、少量のMTAの添加によつて脱色
させる。この水溶液をアンバーライトIRA93樹脂（ポリ
スチレンマトリツクスを有する弱塩基性イオン交
換樹脂に対するロームアンドハース社の登録商
標）で、臭化物の反応が無くなるまで処理する。この混合物を過し、残留物を水洗する。水溶
液を10に濃縮し、活性炭（100ｇ）で処理し、
凍結乾燥する。 0.950Kg（収率90％）の生成物が得られる。製造例９式（ｄ）の群の他の化合物の製造製造例８の方法に従う。但し、MTAの代わり
に対応するアデノシン誘導体から出発する。初めに述べたように、式（）の化合物は鎮痛
活性および解熱活性と共に強力な抗炎症活性を有
する。抗炎症活性はガラゲーン（carragen）による
ラツトの実験的浮腫の試験により、ウインター法
（Winter method）（J.Pharm.exper.Therap.141、
369、1963）による保護百分率の測定によつてこ
の群の幾つかの化合物について初めて確認され
た。得られた値を第１表に示す。

【表】第１表からわかるように、MTAのED₅₀は37
mg／Kgであり、かくして経口投与する場合、被験
化合物のED₅₀の中で最小である。同じ試験において、インドメタシンのED₅₀は
９mg／Kgであるが、この量で重大な胃の病変が現
われる。しかしながら、MTAはED₅₀に於て胃腸
系になんらの副作用も生じない。ラツトに於ける
インドメタシンのLD₅₀は12mg／Kg〔マルテリA.
（Martelli A.）著、イン・アスペツチ・デイ・フ
アルマコロギア・デルインフイアマジオン（in
Apsetti di farmacologia dell′in
fiammazione）、73頁、タンブリニ（Tambirini）
出版、ミラン市、1973〕であるが、MTAのラツ
トに於けるLD₅₀は＞200mg／Kg／oaであることも
注目すべきである。従つて次の治療指数（TI）が得られる。インドメタシンTI＝1.3 MTA TI＝＞54.03 本発明の化合物の抗炎症活性の確認のためおよ
びその鎮痛活性および解熱活性を示すために一連
の薬理学的試験も行つた。 MTAについてのこれらの試験の幾つかで得ら
れた結果を後で示す。この物質はあらゆる場合に
経口投与時に最も最も活性であることがわかつて
いる生成物でありかつこの物質は既述のように生
体内に理諭的に存在するので確かに最も安定であ
る。第１表のデータからわかるように、筋肉内投与
時、メチルチオアデノシンスルホキシドが特に活
性である。筋肉内投与に於ける該化合物の大きい
活性は実施したすべての試験で確証された。
MTAスルホキシドに関する幾つかの重要なデー
タも示してある。しかし試験したすべての化合物
があらゆる場合に活性であるが、活性の程度が異
なることに注目すべきである。Ａ−抗炎症活性ベロの方法（Velo method）〔ベロG.P.
（Velo）G.P.、ダンC.J.（Dunn C.J.）他
（1973）、J.Path.111、149〕によりガラギーン
でラツトに誘発した胸膜炎によつて生成物を試
験した。 75mg／Kgの量に於ける経口投与によるMTA
滲出液の体積について計算して42.4％の保護を
与え、滲出液中に存在する全細胞数について計
算して48.8％の保護を与えた。インドメタシンでは10mg／Kgで、すなわちず
つとLD₅₀に近い量で同程度の保護が得られた。
同じ試験に於て、MTAは、80mg／Kgの量で筋
肉内投与するとき、滲出液の体積について計算
して75.8％の保護を与え、また滲出液中に存在
する全細胞数について計算して76.4％の保護を
与えた。Ｂ−抗炎症活性慢性炎症にとつて重要な、綿ペレツトによる
ラツトの肉芽腫試験〔ライズリーE.A.（Riseley
E.A.）他（1963）、J.Pharm.Exper.Ther.141、
369〕に於いて、９mg／Kgの経口投与量で30％
の保護を与え、TIは222であつた。Ｃ−生成物の鎮痛活性は極めて重要だと考えられ
る２つの試験で試験した。 −ロバーツによるマウスのホツトプレート試験
〔ロバーツE.（Roberts E.）、シモンセンD.G.
（Simonsen D.G.）（1966）、Biochem.
Pharmac.15、1875〕に於て、MTAは37
mg／Kgの経口投与量で50％の保護を与える。
アミドピリンの100mg／Kgの経口投与により、
ほぼ同等の58％の保護が得られる。同じ試験に於て、MTAスルホキシドは筋
肉内投与の場合は20mg／Kgの投与量で50％の
保護を与え、経口投与の場合には100mg／Kg
の投与量で50％の保護を与える。 −フエニルキノンによる緊張試験〔ジーグムン
ドE.（Siegmund E.）、カドムスR.（Cadmus
R.）、GO−LU（1957）、Proc.Soc.Exp.Biol.
Med.95、729〕に於て、MTAは37mg／Kgの
経口投与量で51％の保護を与える。同じ試験に於て、MTAスルホキシドは筋
肉内投与の場合10mg／KgのED₅₀を有する。Ｄ−熱活性解熱活性はビール酵母によつてラツトに誘発
させた熱により〔ウインダーC.V.（Winder C.
V.）他（1961）、J.Pharmacol.Exp.Ther.133、
117〕測定された。 300mg／Kgの投与量でMTAを経口投与させ
て１時間後に評価した解熱効果は、酵母だけで
処理された対照に対して4.59％の温度低下を与
えた。この百分率は38.8℃から37.4℃へ温度が
低下したことに相当する。比較のため、アミド
ピリンを200mg／Kgの投与量で経口投与したと
ころ4.69％の温度低下を生じた。MTAの80
mg／Kgの投与量での筋肉内投与は2.35％の温度
低下を与えた。Ｅ−血小板抗凝集活性本発明の化合物をその可能な血小板抗凝集能
力についても評価した。血小板凝集は複雑な現象であることが知られ
ており、刺激（例えばアデノシン二燐酸塩すな
わちADPまたはエピネフリン）の直接作用に
よる第１期と血小板によつて放出されたADP
によつて誘発される凝集による第２期とに分け
ることができる。これに関して、血小板が内皮
下コラーゲンと接触するとき、コラーゲンは１
つの完全な反応系列を開始し、血小板による
ADPの放出に導く。このADPが血小板凝集の
第２波を起こさせる。新規化合物の抗凝集効果
を評価するため下記の試験を行つた。 (1) 式(1)で示される化合物の存在下に於ける、
ADPおよびコラーゲンによつて誘発される
血小板凝集に関する“試験管内”試験 (2) アラキドン酸（AA）によつて誘発される
血小板凝集に関する“試験管内”試験 (3) 新規化合物によつて処理されたヒトに於け
るADPおよびコラーゲンによつて誘発され
る血小板凝集に関する“生体内”試験この場合にも最も重要な結果がMTAによつ
て得られた。それはこの化合物を用いて得た結
果が全群の挙動の指標として与えられるからで
ある。 (1) “試験管内”試験血行停止なしに血液を採り、抗凝固剤
（3.8％クエン酸ナトリウム）を血液：クエン
酸ナトリウム比が９：１になるように添加し
た。包囲温度で遠心分離して血小板に富む血
漿と血小板に乏しい血漿とを得た。血小板に
富む血漿画分についてボルンおよびクロス法
（Born ＆ Cross method）〔G.V.R.ボルン
およびM.J.クス（G.V.R.Born and M.J.
Cross）、J.Physiol Lond.168、178、1963〕
を用いて血小板凝集を概算した。凝集剤を下
記濃度で用いた。ADP（シグマ）1μM、コラ
ーゲン（角質）5μｇ／ml、アラキドン酸４
×10^-4M。抗凝集活性標準物質として１×
10^-5Mの濃度のアデノシンを用いた。得られ
た結果を第１図に示す。第１図に於て横軸は
時間（分）を示し、縦軸は凝集百分率を示
す。曲線１は対照に関するものであり、曲線２
は１×10^-5Mのアデノシンによつて処理され
た試料に関するものであり、曲線３は５×
10^-4のMTAで処理された試料に関するもの
である。曲線のパターンから、MTAがADPによる
第１期血小板凝集を強力に減少させ、かつ結
果として第２期凝集波を抑制することが明ら
かである。コラーゲンについて行つた同じ試験は陰性
の結果を与えた。すなわちMTAはコラーゲ
ンによつて誘発される血小板凝集に対しては
抑制力を示さなかつた。このことは注目する
価値がある。 (2) 第２図は４×10^-4Mの濃度のAAで誘発さ
れる血小板凝集に及ぼす種々のMTA濃度の
影響を示す。曲線１は対照に関するものであ
り、曲線２は濃度2.5×10^-4MのMTAに関す
るものであり、曲線３は濃度５×10^-4Mの
MTAに関するものであり、曲線４は濃度
10^-3のMTAに関するものである。第２図か
ら明らかなように、MTAの血小板凝集抑制
効果はその濃度に比例する。AAによつて誘
発される凝集に於けるプロスタサイクリン
（PGI₂）の抑制効果を増加させるMTAの能
力をも研究した。第３図に於て、曲線１は対
照に関するものであり、曲線２は濃度５×
10^-4MのMTAに関するものであり、曲線３
は濃度５×10^-9MのPGI₂に関するものであ
り、曲線４は５×10^-4MのMTAと５×
10^-9MのPGI₂とからなる混合物に関する。
第３図から、混合物で使用する場合、それら
自体では無効な濃度に於て強力な抗凝集作用
の増加があることが明らかである。 (3) “生体内”試験年令がそれぞれ35才、42才、48才の３人の
明らかに健康でありかつ少なくとも15日間何
らの薬も服用しなかつた志願者を、３日間８
時間毎に100mgの投与量で新規生成物を消費
する前および消費した後に凝集試験を行い、
次いでこれらの試験の評価を行つた。血小板
凝集の測定用の血液試料は試験中の生成物の
最終投与の消費の２時間前に採血した。第４図はMTAについて得られた結果を示
す。より厳密には、実線の曲線は未処理患者
からの血液試料について得られた値に関する
ものであるが、点線の曲線はMTAで処理さ
れた同じ患者で得られた値に関するものであ
る。 MTAが“生体内”でADP（1μM）によつ
て誘発される血小板凝集を強力に抑制するこ
とは明らかである。血液に5μｇ／mlのコラーゲンを添加して
反覆した同じ試験はMTAがコラーゲンで誘
発される血小板凝集の抑制するのではなく、
この現象の潜伏時間を長くするだけであるこ
とを示す。 MTA（および多かれ少なかれ同様の様相
で同じ群の他の生成物）がADPによつて誘
発される血小板凝集を強力に抑制するがコラ
ーゲンによつて誘発される凝集に対してはほ
とんど無効であるという事実はMTAは第１
期凝集波を抑制するが、第２期凝集波に対す
る直接的影響は無視できることを示す。従つて、第２期凝集波に対して一般に活性
であるが第１期凝集波に対して貧弱な影響し
かない公知の他の抗凝集剤と共にMTAを使
用することが特に興味がある。示された活性は、血小板と血管壁との間の
変化された関係が血栓形成機構の基礎である
以外に、アテローム性動脈硬化症に於ても重
要な役割を演じている点で、MTA（および
効力は小さくとも式(1)の他の化合物）を血小
板抗凝集薬としてばかりでなく、抗血栓形成
薬および抗アテローム性動脈硬化薬としても
使用できることを示唆する。Ｆ−催眠活性モリス試験〔モリスR.W（Morris R.W.）
（1966）、Arch.Int.Pharmacodyn.161、No.2380〕
を用いた。この試験で、MTAは20mg／Kgの筋
肉内投与で、マウスに於けるペントバルビター
ルによつて誘発された睡眠の期間を87％増加し
た。Ｇ−急性毒性本発明の化合物は経口投与される場合、急性
毒性がほとんど無い。本発明の化合物はどんな
投与方法でも治療量に於ける毒性がほとんど無
い。 MTAおよびMTAスルホキシドで下記の値が
得られる。 MTA−マウスに於けるDL₅₀ 経口投与＞2000mg／Kg 静脈内投与360mg／Kg MTAスルホキシド−マウスに於けるLD₅₀ 経口投与＞2000mg／Kg 静脈内投与400mg／Kg 式（）のアデノシン誘導体は、適当な薬理学
的に受容できる賦形剤で希釈し、任意の治療上有
用な形で、経口または非経口あるいは静脈手段ま
たは直腸手段で投与することができる。これらの
誘導体は局所塗布による外用製剤にも使用するこ
とができる。 MTAを含む典型的な組剤組成物の幾つかの実
施例を例として以下に示す。 100mgカプセル MTA 100.2mg マンニツト 195.0mg ステアリン酸マグネシウム 5.0mg 300.2mg 50mgカプセル MTA 50.1mg マンニツト 100.0mg ステアリン酸マグネシウム 3.0mg 153.1mg 100mg錠剤 MTA 100.2mg 殿粉 100.0mg ステアリン酸マグネシウム 15.0mg 乳糖 85.0mg 300.2mg 50mg錠剤 MTA 50.1mg 殿粉 120.0mg ステアリン酸マグネシウム 15.0mg 乳糖 115.0mg 300.1mg 100mg坐薬 MTA 100.2mg 坐薬基剤 1700.0mg 1800.2mg 50mg坐薬 MTA 50.1mg 坐薬基剤 1450.0mg 1500.1mg 50mg注射液 MTA・HCl（56.15mg塩基当量） 50mg リドカイン・HCl 25mg 水で全量を３mlにする 25mg注射液 MTA・HCl（28.07mg塩基当量） 25mg リドカイン・HCl 20mg 水で全量を２mlにする 100mg内服薬 MTA・HCl（112.3mg塩基当量） 100mg 柑橘フレーバー 0.025mg 蔗糖 50mg 防腐剤 50mg 水で全量を５mlにする 50mg内服薬 MTA・HCl（56.15mg塩基当量） 50mg 柑橘フレーバー 0.015mg 蔗糖 0.5ｇ防腐剤 30mg 水で全量を５mlにする 100ｇ軟膏 MTA ５ｇ酸化防止剤 0.1ｇ水溶性軟膏基剤で全量を100ｇにする

【図面の簡単な説明】

第１図はアデノシンおよびMTAの血小板凝集
抑制効果を示すグラフであり、第２図は４×
10^-M濃度のアラキドン酸によつて誘発された血
小板凝集に及ぼす種種のMTA濃度の影響を示す
図であり、第３図はアラキドン酸によつて誘発さ
れた血小板凝集に於けるプロスタサイクリン
（PGI₂）の抑制効果を増加させるMTAの能力を
示す図であり、第４図はヒトの生体内試験で、
MTAの血小板凝集抑制効果を示すグラフであ
る。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式、［式中、Ｒは１〜18個の炭素原子の直鎖または分
枝鎖アルキル基であるかあるいはアルキレン鎖が
１〜６個の炭素原子を有するフエニルアルキレン
であり、R₁はＨ、１〜６個の炭素原子の脂肪族
アシル基、芳香族アシル基またはトシル基であ
り、 R₂はＨまたは１〜６個の炭素原子の脂肪族ア
シル基、芳香族アシル基またはトシル基である
か、あるいはR₂基が一緒になつてイソプロピリ
デン鎖を形成し、ｎは０または１である］で示される化合物の少なくとも一種を有効成分と
して含有することを特徴とする抗炎症剤。２上記式（）において、R₁＝R₂＝Ｈ、Ｒ＝
CH₃、ｎ＝０である化合物を有効成分として含有
する特許請求の範囲第１項記載の抗炎症剤。３上記式（）において、R₁＝R₂＝Ｈ、Ｒ＝
CH₃、ｎ＝１である化合物を有効成分として含有
する特許請求の範囲第１項記載の抗炎症剤。４上記式（）において、R₁＝R₂＝Ｈ、Ｒ＝
１〜12個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
状のアルキル、ｎ＝０である化合物を有効成分と
して含有する特許請求の範囲第１項記載の抗炎症
剤。５上記式（）において、R₁＝R₂＝Ｈ、Ｒ＝
ベンジル、ｎ＝０である化合物を有効成分として
含有する特許請求の範囲第１項記載の抗炎症剤。６上記式（）において、R₁＝R₂＝ベンゾイ
ル、Ｒ＝CH₃、ｎ＝０である化合物を有効成分と
して含有する特許請求の範囲第１項記載の抗炎症
剤。７上記式（）において、R₁＝R₂＝トシル、
Ｒ＝メチル、ｎ＝０である化合物を有効成分とし
て含有する特許請求の範囲第１項記載の抗炎症
剤。８上記式（）において、R₂−R₂＝イソプロ
ピレン、Ｒ＝メチル、ｎ＝０である化合物を有効
成分として含有する特許請求の範囲第１項記載の
抗炎症剤。