SE464635B - Anvaendning av ett adenosinderivat foer framstaellning av ett laekemedel foer behandling av inflammation, smaerta och feber - Google Patents

Description

464 635 10 15 20 25 30 35 2 Föredragna betydelser för Rl är: väte, acetyl, propionyl, butyryl, bensoyl eller tosyl.

Föredragna betydelser för R2 är: väte, acetyl, propionyl, butyryl, bensoyl eller tosyl.

De föredragna syraadditionssalterna av föreningarna med formeln (I) är: klorid, sulfat, fosfat, formiat, acetat, citrat, tartrat, metansulfonat eller p-toluen- sulfonat.

Föreningarna med formeln (I) är delvis nya.

Föreningarna med formeln (I) framställs genom olika förfaranden i enlighet med betydelserna för de olika substituenterna.

För framställning av gruppen av föreningar med formeln: \ (Ia) OH i vilken R har de ovan angivna betydelserna, har Legra- verand-metoden (Legraverand M. Ibanez S., et al. (1977) Eur. J. Med. Chem. 12, 105-108), där adenosin omvandlas till 5'-kloro-5'-deoxiadenosin genom reaktion med tio- nylklorid i hexametylfosforamid, använts. 5'-kloro-5'-deoxiadenosin omvandlas sedan till den erforderliga tioetern genom reaktion med motsvarande merkaptan i en 2n natriumhydroxidlösning vid 80°C.

De erhållna tioetrarna renas genom omkristallisa- tion ur vatten eller ur lägre alifatiska alkoholer.

Föreningarna (Ia) kan sedan saltbildas med den 10 15 20 25 464 635 3 stökiometriska mängden av den erfordrade syran.

Föreningarna med den allmänna formeln (Ib) cflz-s-R 032 OR2 i vilken R, Rl och R2 är samma som ovan definierats, förutsatt att R1 och R2 är annat än väte eller en iso- propylidenkedja, har framställts genom Satom och Makino- metoden (Satom K, Makino K (1951) Nature 167, 238) genom att de motsvarande föningarna med formeln (Ia) bringas att reagera med den erfordrade acylkloriden i vattenfri pyridin. Produkterna omkristalliseras företrädesvis ur en 1:1-blandning av kloroform/petroleumeter.

Föreningarna med formeln 464 635 10 15 20 25 30 35 (Ic) G (M 3 3 i vilken R och Rl är samma som ovan definierats, fram- ställs genom att motsvarande föreningar med formeln (I), där R2 är H, bringas att reagera med aceton i närvaro av ZnCl2, återigen enligt Satom och Makino-metoden (till vilken ovan refererats). De erhållna produkterna renas företrädesvis genom kristallisation ur en l:l blandning av kloroform/petroleumeter.

Föreningarna med formeln NEë31 (Ia) mala lO 15 20 25 30 D i vilken R, Rl och R2 är samma som ovan definierats, framställs genom oxidation av motsvarande tioetrar, vilka erhållits genom de ovan angivna metoderna, medelst brom eller väteperoxid i vattenhaltig lösning (Green (1961)-Chemistry of the amino acids De erhållna produkterna Stein J.P., Winitz M.

- John Wiley & Sons Inc. 2146). renas genom omkristallisation ur vatten.

Av alla de framställda produkterna är den som har visat sig vara särskilt intressant för uppfinningens ändamål 5'-deoxi-5'-metyltioadenosin (MTA) med formeln ”e” (II) CH -S-CH H som är en fysiologisk förening som redan förekommer i levande organismer.

Man har nu funnit ett sätt att framställa denna pro- dukt, vilket är särskilt enkelt och ekonomiskt ur industriell synvinkel. Det nya förfarandet består väsentligen av att hydrolys av S-adenosylmetionin (SAME) utföres under strängt reglerade kritiska betingelser, vilka leder till praktiskt taget total hydrolys och fullständig kristallisation av MTA. 464 655 10 15 20 25 30 35 6 “z àlmz 52° ce -š-ca -cn -cn-cooa -íå 2 | 2 2 m: on ox n 2 N\ n cnz-s-caå n 2 ' + + ao-cxz-cua-ca-cooa + n OH Det reglerade hydrolysförfarandet kan tillämpas på SAME som framställt på vilket som helst sätt.

Förfarandet för framställning av SAME-lösningen är även en pâverkande faktor vid utförandet av det nya förfarandet på ett ekonomiskt lämpligt sätt.

Följande arbetssteg ger den mest ekonomiska ut- föringsformen av förfarandet: a) Normal brödjäst berikas med SAME genom behandling med metionin i enlighet med Schlenk-metoden (Schlenk F. (1965) Enzymologie 29, 283). b) Jästcellerna suspenderade i vatten underkastas lysis genom behandling med etyl- eller metylacetat vid omgiv- ningstemperatur (DT-OS P23 3640l.4).

Genom reglering av pH-värdet till mellan 4 och 6 samt filtrering erhålles en vattenhaltig lösning, vilken 10 15 20 25 30 35 7 innehåller praktiskt taget all SAME som fanns i den ursprungliga jästen. c) Lösningen koncentreras under vakuum vid 35-40°C till ca l/10 av dess begynnelsevolym. d) Koncentratet kokas under återflöde i ca 30 min och pH-värdet justeras till 7 med soda. e) Lösningen får stå vid 0-5°C och utfällda MTA upp- samlas praktiskt taget fullständigt och vid god renhet.

Stegen c, d och e, vilka såsom angivits är kritiskt nödvändiga för erhållande av fullständig,selektiv hydro- lys av SAME till MTA utan bildning av biprodukter,är nya.

Framställningen av vissa produkter som används enligt föreliggande uppfinning beskrives nedan.

EXEMPEL l Framställning av 5'-deoxi-5'-metyltioadenosin (MTF ll liter etylacetat och ll liter vatten vid omgiv- ningstemperatur, sattes till 90 kg brödjäst, som hade berikats med SAME genom tillsättning av metionin tills SAME-halten var 6,88 g/kg.

Efter omsorgsfull omröring i 30 min justerades pH- värdet till 4,5 med utspädd HZSO4. Blandningen filtre- rades och återstoden tvättades med vatten för att ge 140 liter av lösning med en SAME-halt av 4,40 g/liter, vilket motsvarar 99,5 % av SAME som fanns i begynnelse- materialet.

Det sålunda erhållna lysatet koncentrerades under vakuum (30 mm Hg; 35-40°C) till en volym av ca 14 liter.

Den koncentrerade lösningen kokades under återflöde vid normalt tryck i 30 min. Den kyldes till 20°C, pH-värdet justerades till 7 med 40 % soda och den lämnades över natten i en kylrumscell (+3°C).

En vit fällning bildades, vilken filtrerades, lös- tes i 10 liter kokande destillerat vatten och kristal- liserades genom kylning av denna lösning. 410 g av kristallint MTA av hög renhetsgrad erhölls, vilket motsvarar ett utbyte av 90 % med hänsyn till SAME 464 635 10 15 20 25 30 35 8 som underkastades hydrolys.

Den erhållna produktens karaktäristika sammanfaller med dem för rent MTA som erhållits på annat sätt.

EXEMPEL 2 Framställning av 5'-deoxi-5'-etyltioadenosin l kg adenosin löstes under kvävgasatmosfär i 10 liter hexametylfosforamid och 7,5 liter tionylklorid till- sattes under kylning.

Blandningen fick reagera vid omgivningstemperatur i 20 h. 10 liter vatten tillsattes, och blandningen neutraliserades med 2n NaOH.

Det sålunda bildade 5'-deoxi-5'-kloroadenosinet fick kristallisera över natten vid 3°C. Därpå frånfil- trerades det. 0,950 kg 5'-deoxi-5'-kloroadenosin er- hölls (utbyte 89 %). 0,950 kg 5'-deoxi-5'-kloroadenosin löstes i 10 liter 2n NaOH, och 200 ml etantiol till- sattes. Blandningen värmdes till 80°C och fick reagera i l h. Den neutraliserades med isättika. 5'-deoxi-5'- -etyltioadenosin som sålunda bildats fick utfalla över natten vid 3°c. Fällningen frånfiitrerades och omkristal- liserades ur vatten. 0,830 kg av produkt erhölls (utbyte 80 % med hänsyn till det föregående steget).

EXEMPEL 3 Framställning av andra föreningar med formeln Ia Det i exempel 2 beskrivna förfarandet utfördes, med undantag för att propantiol, butantiol, isobutantiol, pentantiol, hexantiol respektive bensyltiol användes i stället för etantiolen.

EXEMPEL 4 Framställning av N6, 2', 3'-triacetyl-5'-deoxi-5'-tio- , adenosin. l kg MTA suspenderades i 10 liter vattenfri pyridin Q och 3 liter ättiksyraanhydrid tillsattes. Blandningen fick reagera i 4 h. 2 liter vatten tillsattes och bland- ningen koncentrerades under vakuum för att ge en oljig massa som var fri från pyridin. Denna löstes i en het 10 15 20 25 30 35 464 635 9 l:l blandning av petroleumeter/kloroform (10 liter) och lämnades att kristallisera. Produkten omkristal- liserades ur en 1:1 blandning av petroleumeter/kloro- form. l,l40 kg av produkt erhölls (utbyte 80 %).

EXEMPEL 5 Framställning av andra föreningar med formeln Ib.

Det i exempel 4 beskrivna förfarandet upprepades, men andra tioetrar eller propionsyraanhidrid, smörsyra- anhydrid, bensoylklorid eller tosylklorid användes i stället för MTA.

EXEMPEL 6 Framställning av 5'-deoxi-2',3'-isopropyliden-5'-metyl- tioadenosin. l kg MTA suspenderadesi25 liter vattenfritt aceton, och 2,5 kg smält ZnCl2 tillsattes. Reaktionen fick fort- gå under återflöde i 5 h. Blandningen koncentrerades sedan under vakuum till l/3 av dess begynnelsevolym, och 7,5 kg bariumhydroxid-oktahydrat i vattensuspension tillsattes. Koldioxid bubblades sedan igenom blandningen till neutralitet. Blandningen filtrerades och återstoden tvättades med aceton. Filtratet koncentrerades under vakuum för att ge en sirapsaktig återstod. Denna togs upp i en het 1:1 blandning av kloroform/petroleumeter (10 liter), filtrerades och lämnades att kristallisera.

Produkten omkristalliserades ur l:l kloroform/petroleum- eter för att ge 0,795 kg av produkt (utbyte 70 %).

EXEMPEL 7 Framställning av andra föreningar med formeln Ic.

Det i exempel 6 beskrivna förfarandet utfördes, men utgående från motsvarande adenosinderivat i stället för MTA.

EXEMPEL 8 Framställning av MTA-sulfoxid. l kg MTA suspenderades i 10 liter, och brom till- sattes under kylning.

Den vattenhaltiga lösningen som innehöll brom av- färgades omedelbart genom oxidation av MTA till sulfoxid. 464 635 10 15 20 25 lO Tillsättning av brom fortsattes tills lösningen inte avfärgades längre.

Lösningen avfärgades genom ytterligare tillsätt- ning av små mängder MTA.

Den vattenhaltiga lösningen behandlades med Amber- lite IRA 93-harts (registrerat varumärke av Rohm and Haas för ett svagt basisktjonbytarharts med en polystyren- matris) tills bromjonens reaktion försvann.

Blandningen filtrerades och återstoden tvättades med vatten. Den vattenhaltiga lösningen koncentrerades till 10 liter, varpå den behandlades med aktivt kol (100 g) och lyofiliserades. 0,950 kg av produkt erhölls (utbyte 90 %).

EXEMPEL 9 Framställning av andra föreningar med formeln Id.

Det i exempel 8 beskrivna förfarandet följdes, men utgående från de motsvarande adenosinderivaten i stället för MTA.

Såsom inledningsvis angavs har man funnit att före- ningarna med formeln I besitter stark antiinflamatorisk aktivitet, âtföljd av analgetisk och antipyretisk verkan.

Den antiinflammatoriska aktiviteten visades in- ledningsvis för vissa föreningar i denna klass genom test av experimentellt ödem förorsakat av karragen i råttor, genom bestämning av procent skydd enligt Winter- metoden (J. Pharm. exper. Therap. 141, 369 1963).

De erhållna värdena visas i tabell l. 464 635 11 TABELL 1 Förening med formeln (I) Oral: ad- Z, Skydd, be- minístrerad räknat på dos, mg/kg ödemutvecklígå n=oH=-cH2.H1=a2=H 37 50 n=on=-cH3.a1=a2=H 23(n) 50 n=o H=-cH2-c¿H, 111=H2=H u? 10 /cxß n=o n=-cH2-cH . a1=n2=H 85 62 \ cH 3 n = 0 H = -(cH2)6-cH3, H1 = H2 = H 95 20 n = 0 n - -(cH2)u-cH3. H1 - H2 = H 112 10 n = 0 a = -(cH2)4-cH3. H1 = H2 - H 90 25 n=0 a=-cH2-cH3. H1=n2=H 80 nu /°”3 n=on=-cH ,a1=n2=H 80 115 \ cHj n = 0 H = -(cH2)3-cH3 . H1 = H2 = H 85 39 n = 0 a = cšH-cH2-cH3 . H1 = H2 = H 85 35 cHB n = o =1 = -(cH2)7-c:~13, 2-21 = R., = H 100 47 n = o a = -(cH2)9-c:{3. afaa = H 106 33 n=1a=-cH3,a1=a2=:-z 156 50 n=1 a=-cH3. a1=a2=H 8,6 (a) 50 = : = : _ _ I Ü- n 0 H -cH3. 31 az cc 0-13 114 7 nzfl R=-CH3|R1=RZ=1COSYI zon' _ = _ = _ - 61» 0 n - o H -cH3, H1 H2 co 06115 1 1 n = O R = = H, = iSOprOpyl 20 Indometacin 9 50 (a) betecknar att produkten administrerades intranuskulärt. 464 635 10 15 20 25 30 35 12 Såsom framgår ur tabell l är ED50 för MTA 37 mg/kg, och är sålunda det lägsta för de föreningar som testades, vidoral administrering.

Vid samma test var ED50 för indometacin 9 mg/kg.

Vid dessa doser förekommer allvarliga gastriska lesioner, då däremot vid ED50-dosernaMTAinte ger upphov till några sekundära effekter på gastro-intestinalsystemet. Det bör även noteras att LD för indometacin i råttor är l2 mg/kg (Martelli A. i Aspetti di farmacologia dell'- infiammazione, sid 73, publiserad av Tamburini-Milan 1973), då däremot LD50 för MTA i råttor är > 200 mg/kg vid oral administrering.

Följande terapeutiska index erhölls sålunda: Indometacin TI = 1,3 MTA TI = > 54,05 Föreningarna enligt uppfinningen underkastades även en serie farmakologiska test i avsikt att bekräfta deras antiinflammatoriska aktivitet och visa deras anal- getiska samt antipyretiska aktivitet.

De vid vissa av dessa test erhållna resultaten med MTA ges nedan, eftersom MTA är en produkt som i samtliga g_fall visade sig vara den mest aktiva vid oral admini- strering, och den är säkert den säkraste eftersom den, i såsom redan angivits, är en förening som är fysiologiskt närvarande i organismen. b Ur industriell framställningssynpunkt är förfarandet för framställning av MTA från SAME, såsom upptäckts, det absolut enklaste och mest ekonomiska, och gör det möjligt att marknadsföra det till ett synnerligen lågt pris.

Såsom framgår av data ur tabell l är metyltio- adenosinsulfoxid särskilt aktiv när den administreras intramuskulärt. Den större aktiviteten hos nämnda före- ning vid intramuskulär administrering bekräftades i alla test som utfördes. Vissa signifikanta data beträf- fande MTA-sulfoxid ges även, men det bör emellertid noteras att alla de testade föreningarna visade sig i 10 15 20 25 30 35 464 635 13 samtliga fall vara aktiva, ehuru vid olika nivåer.

A - Antiinflammatorisk aktivetet.

Produkterna testades genom pleurit, som inducerats i råtta medelst karragen i enlighet med Velo-metoden (Velo G.P., DUNN C.J. et al. (1973) J. Path. lll, l49).

MTA vid en dos av 75 mg/kg gav genom oral administrering ett skydd av 42,4 %, beräknat på volymen av exudatet, och 48,8 %, beräknat på totala antalet celler som fanns i exudatet.

Ett jämförbart skydd erhölls med 10 mg/kg indometa- cin, dvs vid en dos som var mycket närmare LDSO. Vid samma test gav MTA-sulfoxiden ett skydd av 75,8 %, be- räknat på volymen av exudatet, och 76,4 %, beräknat på totala antalet celler som fanns i exudatet, när före- ningen administrerades intramuskulärt vid en dos av 80 mg/kg.

B - Antiinflammatorisk aktivitet Vid granulomtestet hos råtta genom bomullspelletar (Winter C.A., Riseley E.A. et al (1963) J. Pharm. Exper.

Ther. 141, 369), som är signifikant för kronisk inflam- mation, gav MTA ett skydd av 30 % vid en oral dos av 9 mg/kg, med ett terapeutiskt index av 222.

C - Den analgetiska aktiviteten hos produkterna bestäm- des genom två test, vilka ansågs vara mycket signifi- kanta.

- Vid test av mus på het platta enligt Roberts (Roberts E. Simonsen D.G. (1966) Biochem. Pharmac. 15, 1875) gav MTA ett skydd av 50 % vid en oral dos av 37 mg/kg. Ett ungefär ekvivalent skydd av 58 % erhölls med 100 mg/kg amidopyrin vid oral administrering.

Vid samma test gav MTA-sulfoxid ett skydd av 50 % vid en dos av 20 mg/kg, när föreningen administrerades intramuskulärt, och vid en dos av 100 mg/kg, när före- ningen administrerades oralt.

- Vid sträckningstestet med fenylkinon (Siegmund E., Cadmus R., GO-LU (1957) Proc. Soc. Exp. Bio. Med. 95, 729), gav MTA ett skydd av 51 % vid en oral dos av 37 mg/kg. 464 635 10 15 20 25 30 35 14 Vid samma test har MTA-sulfoxid en ED50 av 10 mg/kg vid intramuskulär administrering.

D - Antipyretisk aktivitet Denna mättes för de nya produkter medelst feber, som inducerats i råtta med öljäst (Winter C.V. et al (1961) J. Pharmacol. Exp. Thet. 133, 117).

Den antipyretiska effekten som värderades l h efter oral administrering av MTA vid en dos av 300 mg/kg, gav en temperaturminskning av 4,59 % med hänsyn till kontrollerna, vilka endast behandlats med jäst. Denna procentsats motsvarande en temperatursänkning från 3a,s°c till 37,4°c.

Jämförelsevis gav amidopyrin, som administrerades oralt vid en dos av 200 mg/kg, en temperaturminskning av 4,69 %, och intramuskulär administrering av MTA vid en dos av 80 mg/kg gav en temperaturminskning av 2,35 %.

E - Aktivitet av antiaggregation av blodplättar.

Föreningarna enligt uppfinningen värderades även med hänsyn till deras eventuella kapacitet avseende antiaggregation av blodplättar.

Det är känt att blodplättsaggregation är ett kom- plextfenomen, som kan uppdelas i ett primärt stadium beroende på den direkta verkan av en stimulus (exempel- vis adenosindifosfat, dvs ADP, eller epinefrin) och ett sekundärt stadium beroende på aggregationen, som inducerats av blodplättarnas frigöring av ADP. I detta hänseende, när blodplättarna kommer i kontakt med subendotelt kollagen, initierar kollagenet en hel serie reaktioner, vilka leder till blodplättarnas frigöring av ADP. Det är denna ADP som förorsakar den andra vågen av blodplättsaggregation. Följande test utfördes för att utvärdera de nya föreningarnas anti- aggregationseffekt: l) "in vitro“ test på blodplättsaggregation, inducerat av ADP samt kollagen, i närvaro av de nya produkterna; 2) “in vitro“ test på blodplättsaggregation, inducerat av arakindonsyra (AA); 10 15 20 25 30 35 464 655 15 3) "in vivo" test på blodplättsaggregation, inducerat av ADP och kollagen i personer som behandlats med de nya produkterna.

I detta fall erhölls återigen de mest signifikanta resultaten med MTA, varför de med användning av denna produkt erhållna resultaten ges som indikation på hela klassens beteende. l) "in vitro" test Blod tappades utæ1stas,ochett antikoagulationsmedel (3,8 % natriumcitrat) tillsattes för att ge ett blod:- citrat-förhâllande av 9:1. Plasma rikt på blodplättar och plasma fattigt på blodplättar erhölls genom centri- fugering vid omgivningstemperatur. Blodplättsaggrega- tion uppskattades med användning av metoden enligt Born & Cross (G.V.R. Born och M.J. Coss, J. Physiol., Lond. 168, 178, 1963) på plasmafraktionen som var rik på blodplättar.

Aggregeringsagensen användes i följande koncen- trationer: ADP (Sigma) l pM; kollagen (Horn) 5 pg/ml; arakidonsyra 4xl0_4M.

Adenosin vid en koncentration av lxl0_5M användes som referenssubstans för antiaggregationsaktivitet.

Resultaten som erhölls med ADP visas på diagram- met i fig l, där abskissan anger tiden i minuter och ordinatan procent aggregation.

Kurvan l hänför sig till kontroller, kurvan 2 till proverna som behandlats med lxl0-SM adenosin och kurvan 3 till proverna som behandlats med 5xl0-4M MTA.

Från kurvmönstret framgår att MTA starkt minskar primär blodplättsaggregation beroende på ADP och inhi- berar som en följd härav den andra aggregationsvâgen.

Samma test utförda med kollagen gav negativa resul- tat. Dvs MTA uppvisade ingen inhiberande verkan gent- emot blodplättsaggregation som inducerats av kollagen, vilket var värt att notera. 464 635 10 15 20 25 30 35 16 2) Fig 2 visar effekterna av olika MTA-koncentrationer på blodplättsaggregation som inducerats av AA vid en koncentration av 4xl0-4M. Kurvan l hänför sig till kontroller, kurvan 2 till MTA vid en koncentration av 2,5xl0_4M, kurvan 3 till MTA vid en koncentration av 5xl0_4M och kurvan 4 till MTA vid en koncentration av 10-3M. Såsom framgår är blodplättsaggregationsinhibe- rande effekten av MTA proportionell mot dess koncen- tration. MTA:s kapacitet att öka prostacyklinets(PGI2) inhiberande effekt vid aggregation inducerat av AA undersöktes även. I fig 3 hänför sig kurvan 1 till kon- troller, kurvan 2 till MTA vid en koncentration av 5xl0_4M, kurvan 3 till PGI2 vid en koncentration av 5xl0_9M, och kurvan 4 till en blandning som bestod av sx1o'4M »mA och sxicfgm PGIZ. Det framgår av fig 3 att när föreningarna användes i blandning uppstårenïstarkök- mngavantiaggregationsverkan vid koncentrationer som i sig själva är overksamma. 3) "in vivo" test.

Tre till synes friska försökspersoner 35, 42 resp 48 år gamla, vilka inte intagit något läkemedel under minst 15 dygn, underkastades aggregationstest före och efter intagning av de nya produkterna vid en dos av 100 mg var 8 h i 3 dygn, varefter dessa test utvärderades.

Blodprovet för bestämning av blodplättsaggregation togs 2 h före intagning av den sista dosen av produkten som testades.

Fig 4 visar de med MTA erhållna resultaten.

Mera preciserat hänför sig de heldragna kurvorna till värden som erhållits med blodprover från obehand- lade patienter, då däremot de streckade kurvorna hänför sig till värden som erhållits för samma patientervilkahæ- handlats med MTA.

Det är uppenbart att MTA starkt inhiberar blod- plättsaggregation som inducerats av ADP (1 FM) "in vivo".

Samma test upprepade med tillsättning av 5 pg/ml kollagen till blodet visade att MTA inte är verksamt 10 15 20 25 30 35 464 655 17 vid inhibering av blodplättsaggregation som inducerats av kollagen, utan förlänger endast fenomenets latens- tid.

Det faktum att MTA (och på ett mer eller mindre jäm- förbart sätt de andra produkterna i samma klass) starkt inhiberar blodplättsaggregation som inducerats av ADP, då däremot det praktiskt taget saknar effekt på aggre- gation som inducerats av kollagen, indikerar att MTA inhiberar den första aggregationsvågen, då den däremot har en negligërbar direkt verkan på den andra aggrega- tionsvågen.

Dess användning i association med andra kända anti- aggregationsläkemedel, vilka i allmänhet är aktiva gentemot den andra vågen och endast i ringa grad verk- samma gentemot den första vågen, är därför särskilt intressant.

Den visade aktiviteten föreslår att användningen av MTA (och de övriga föreningarna i denna serie, ehuru de är mindre verksamma) icke endast som ett blodplätts- antiaggregationsläkemedel, utan även som ett antitrom- botiskt och antiaterosklerotiskt läkemedel,ty detfl förändrade förhållandet mellan blodplättar och kärl- väggar spelar även en primär roll vid aterosklero- tisk sjukdom förutom att det är en bas för trombogenes- mekanismerna.

F - Sömninducerande aktivitet Morris-testet användes (Morris R.W. (1966) Arch. int.

Pharmacodyn 161, nr 2, 380) Vid detta test ökade MTA med 87 % varaktigheten av sömn, som inducerats med pentobarbital i en mus, vid en intramuskulär dos av 20 mg/kg.

G - Akut toxicitet Föreningarna enligt föreliggande uppfinning är praktiskt taget fria frånakuttoxicitet när de admini- streras oralt. De är praktiskt taget fria från toxicitet vid de terapeutiska doserna för alla administrerings- sätt. 10 15 20 25 30 35 464 635 18 Följande värden erhölls för MTA och MTA-sulfoxidz MTA - LD50 i mus oralt > 2000 mg/kg intravenöst 360 mg/kg MTA-sulfoxid - LD50 i mus oralt > 2000 mg/kg intravenöst 400 mg/kg Adenosinderivaten med formeln (I) kan administreras utspädda med lämpliga farmakologiskt acceptabla tillsats- medel, i varje terapeutiskt användbar form, såsom oralt, parenteralt eller på venöst eller rektalt sätt. De kan även användas i produkter för utvändigt bruk genom topisk applikation.

Vissa exempel på typiska farmaceutiska kompositioner med MTA ges nedan i belysande syfte: - 100 mg kapslar MTA 100,2 mg Mannitol 195,0 mg Magnesiumstearat 5,0 mg 300,2 mg - 50 mg kapslar MTA 50,1 mg Mannitol 100,0 mg Magnesiumstearat 3,0 mg 153,1 mg - 100 mg tabletter MTA 100,2 mg Stärkelse 100,0 mg Magnesiumstearat 15,0 mg Laktos 85,0 mg 300,2 mg - 50 mg tabletter MTA 50,1 mg Stärkelse 120,0 mg Magnesiumstearat 15,0 mg Laktos 115,0 mg 300,1 mg 'x 10 15 20 25 30 35 19 100 mg suppositoria MTA Suppositoriummassa 50 mg suppositoria MTA Suppositoriummassa 50 mg injektionsflaska MTA . HCl (56,l5 mg huvud- sakligen ekvivalent) Lidokain . HCl Vatten upp till 25 mg injektionsflaska MTA . HCl (28,07 mg huvud- sakligen ekvivalent) Lidokain . HCl Vatten upp till 100 mg oral dos MTA . HCl (ll2,3 mg huvud- sakligen ekvivalent) Citrussmaktillsats Socker Antifermenteringsmedel Vatten upp till 50 mg oral dos MTA . HCl (56,l5 mg huvud- sakligen ekvivalent) Citrussmaktillsats Socker Antifermenteringsmedel Vatten upp till -A» <7\ F» <7\ (JJ Cm 100,2 mg l700,0 mg l800,2 mg 50,1 mg l450,0 mg l500,l mg 50 mg 25 mg 25 mg 20 mg 100 mg 0,025 mg 19 50 mg 5 ml 50 mg 0,015 mg 0,5 g 30 mg 5 ml 464 635 20 - 100 Q salva MTA 5 g Bas för vattenlöslig salva, upp till 100 g Antioxidationsmedel 0,1 g. f!

Claims (3)

10 15 20 25 30 in Ch 4> O\ CN flfl 21 PATENTKRAV

1. Användning av ett adenosinderivat med den allmänna 'urmf' - .H . vLil- NH-R1 / \ (I) OR OR i vilken _ R är en linjär eller grenad alkylgrupp med l-18 kolatomer, eller fenylalkylen där alkylenkedjan har l-6 kolatomer; Rl är H, en alifatisk acylgrupp med 1-6 kolatomer eller eller tosylgrupp; alifatisk acylgrupp med l-6 kolatomer eller en bensoyl- R2 är H, en en bensoyl- eller tosylgrupp, eller alternativt bildar grupperna R2 tillsammans en isopropylidenkedja, och n är 0 eller 1; för framställning av ett läkemedel för behand- ling av inflammation, smärta och feber.

2. Användning av en förening med formeln (I) enligt kravet 1, där Rl = R2 ställning av ett läkemedel för behandling av inflammation, = H, R = CH3 och n = 0, för fram- smärta och feber.

3. Användning av en förening med formeln (I) enligt kravet 1, där R1 = R2 = H, R = CH3 och n = ställning av ett läkemedel för behandling av inflammation, 1, för fram- smärta och feber.