NL192111C - Geneesmiddelpreparaat met anti-inflammatoire werking. - Google Patents
Geneesmiddelpreparaat met anti-inflammatoire werking. Download PDFInfo
- Publication number
- NL192111C NL192111C NL8101984A NL8101984A NL192111C NL 192111 C NL192111 C NL 192111C NL 8101984 A NL8101984 A NL 8101984A NL 8101984 A NL8101984 A NL 8101984A NL 192111 C NL192111 C NL 192111C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- formula
- tosyl
- compound
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 10
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 title claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 8
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- WUUGFSXJNOTRMR-UHFFFAOYSA-N 5alpha-Hydroxy-3abeta,5beta,8-trimethyl-1-(1,5-dimethyl-hexen-(4)-yl)-4abetaH,7abetaH-dicyclopentano[a.d]cyclooctaen-(8) Natural products OC1C(O)C(CSC)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 WUUGFSXJNOTRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WUUGFSXJNOTRMR-IOSLPCCCSA-N 5'-S-methyl-5'-thioadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CSC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 WUUGFSXJNOTRMR-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000003835 adenosine derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 0 BS(*C1(C)*(*)*(*)C*1)=O Chemical compound BS(*C1(C)*(*)*(*)C*1)=O 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- ZUDYPQRUOYEARG-UHFFFAOYSA-L barium(2+);dihydroxide;octahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.[OH-].[OH-].[Ba+2] ZUDYPQRUOYEARG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 192111
Geneesmiddelpreparaat met anti-inflam matoi re werking
De uitvinding heeft betrekking op een geneesmiddelpreparaat met anti-inflammatoire (ontstekingsremmende) werking.
5 Het geneesmiddelpreparaat volgens de uitvinding wordt gekenmerkt doordat het als actief bestanddeel ten minste een verbinding bevat met formule 1 van het formuleblad, waarin n staat voor 0 of 1,
Rn staat voor een waterstofatoom, een alkanoylgroep met 1-6 koolstof atomen, een aroylgroep, of een tosylgroep, 10 R2 staat voor een waterstofatoom, een alkanoylgroep met 1-6 koolstofatomen, een aroylgroep, of een tosylgroep, of de twee R2’s tezamen een isopropylideengroep vormen, en R staat voor een lineaire of vertakte alkylgroep met 1-18 koolstofatomen, of voor een fenylalkyleengroep waarin de alkyleenketen 1-6 koolstofatomen omvat, met dien verstande dat 15 (a) wanneer n = 0, R, = H of benzoyl, en R2 = H, R niet een alkylgroep met 1-7 koolstofatomen of een benzylgroep is; en (b) wanneer n = 1, en R1 = R2 = H, R niet een alkylgroep met 1-7 koolstofatomen of eèn fenylalkyleengroep is.
Overigens zijn reeds eerder geneesmiddelpreparaten beschreven die als actief bestanddeel een 20 adenosine-derivaat volgens de algemene formule 1 bevatten.
Zo beschrijft FR-A-2.313.937 geneesmiddelpreparaten met daarin verbindingen met formule 1, waarin n = 0, R1 = H, R2 = H, en R onder andere een alkylgroep met 1-7 koolstofatomen of een benzylgroep voorstelt. Het betreft echter geneesmiddelpreparaten met anti-virale en anti-tumorale activiteit.
Zo ook FR-A-2.354.100, dat de groep verbindingen met formule 1 uitbreidt doordat Rn tevens een 25 benzoylgroep kan betekenen. Aanwijzingen, dat deze of andere adenosine-derivaten een anti-inflammatoire werkzaamheid kunnen hebben, zijn in deze beide Franse octrooipublicaties niet te vinden.
Dit is evenmin het geval voor US octrooi 3.212.954. Daarin worden geneesmiddelpreparaten beschreven met als actieve component een verbinding volgens algemene formule 1, waarin n = 1, R., = H, R2 = H, en R een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen of een aralkyleengroep voorstelt. Voor deze geneesmiddel-30 preparaten wordt echter een bloeddrukveriagende werking vermeld, niet een anti-inflammatoire werking.
De uitvinding omvat voorts de zuuradditiezouten in het geval dat R1 = H.
Bij voorkeur stelt R voor: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, decyl, dodecyl, hexadecyl, octadecyi of benzyl.
Bij voorkeur is R, waterstof, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl of tosyl.
35 Bij voorkeur is Ra waterstof, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl of tosyl.
De geprefereerde zuuradditiezouten van de verbindingen van de formule 1 zijn chloride, sulfaat, fosfaat, formiaat, acetaat, citraat, tartraat, methaansulfonaat of p-tolueensulfonaat.
De verbindingen van de formule 1 worden bereid volgens verschillende methoden afhankelijk van de betekenis van de verschillende symbolen.
40 Voor het bereiden van de groep verbindingen van de formule 1a, waarin R de bovenstaande betekenissen heeft, is de Legraveren-methode (Legraverend M., Ibanez S., et al, Eur. J. Med. Chem. 12,105-108 (1977)) gevolgd, waarbij 5'-chloro-5'-deoxiadenosine (te verkrijgen door reactie van adenosine met thionylchloride in hexamethylfosforamide) wordt dan omgezet in de vereiste thioether door reactie met het overeenkomstige mercaptan in een 2N natriumhydroxideoplossing bij 80°C. De verkregen thioëthers worden 45 gezuiverd door herkristallisatie uit water of uit lagere alifatische alcoholen.
De verbindingen 1a kunnen dan in zouten worden omgezet met de stoechiometrische hoeveelheid van het vereiste zuur.
Verbindingen van de algemene formule 1b, waarin R, R1 en R2 zijn als boven beschreven, mits R1 en R2 anders zijn dan H, of een isopropylideenketen, zijn bereid volgens de methode van Sato en Makino (Sato K, 50 Makino K (1951), Nature 167, 238) door laten reageren van de overeenkomstige verbindingen van de formule la met het vereiste acylchloride in watervrije pyridine. De producten worden bij voorkeur geherkris-talliseerd uit een 1/1 chloroform/petroleumethermengsel.
De verbindingen van de formule 1c, waarin R en R, zijn als boven omschreven, worden bereid door laten reageren van de overeenkomstige verbinding van de formule 1 waarin R2 is H, met aceton bij aanwezigheid 55 van ZnCI2, weer volgens de (eerder vermelde) methode van Sato en Makino. De verkregen producten worden bij voorkeur gezuiverd door heikristallisatie uit een 1/1 chloroform/petroleumethermengsel.
De verbindingen van de formule 1d, waarin R, Rn en R2 zijn als boven omschreven, worden bereid door 192111 2 oxidatie van de overeenkomstige thioëthers verkregen volgens de boven aangegeven methoden met behulp van broom of waterstofperoxide (Legraverend, e.s., loc, cit) in waterige oplossing (Greenstein J.P., Winitz M., Chemistry of the amino acids (John Wiley & Sons Inc.; (1961), 2146). De verkregen producten worden gezuiverd door herkristallisatie uit water.
5
Voorbeeld I
De bereiding van N6,2',3'-triacetyl-5'-desoxi-5,-methylthioadenosine.
1 kg MTA (d.i. 5'-deoxi-5'-methylthioadenosine) wordt gesuspendeerd in 10 dm3 watervrije pyridine en 3 dm3 azijnzuuranhydride worden toegevoegd. Men laat het mengsel reageren gedurende 4 uren. 20 dm3 10 water worden toegevoegd en het mengsel wordt onder vacuüm geconcentreerd ter verkrijging van een olieachtige massa vrij van pyridine. Deze wordt opgelost in een heet 1/1 mengsel van petroleumether/ chloroform (10 dm3) waarna men laat kristalliseren. Het product wordt geherkristalliseerd uit een 1/1 petroleumether/chloroformmengsel. 1,140 kg product worden verkregen (opbrengst 80%).
15 Voorbeeld fl
De bereiding van andere verbindingen van de klasse 1b.
De methode beschreven in voorbeeld I wordt uitgevoerd maar onder gebruik van andere thioëthers of propionanhydride, butyranhydride, benzoylchloride of tosylchloride in plaats van MTA.
20 Voorbeeld III
De bereiding van 5'-desoxy-2',3'-isopropylideen-5'-methylthioadenosine.
1 kg MTA wordt gesuspendeerd in 25 dm3 watervrije aceton en 2,5 kg ZnCI2 worden toegevoegd. De reactie wordt uitgevoerd onder reflux gedurende 5 uren. Het mengsel wordt daarna geconcentreerd onder vacuüm tot 1/3 van zijn beginvolume en 7,5 kg bariumhydroxide-octahydraat gesuspendeerd in water, 25 worden toegevoegd. Daarna laat men kooldioxide doorborrelen tot neutraal. Het mengsel wordt gefiltreerd en het residu wordt gewassen met aceton. Het filtraat wordt geconcentreerd in vacuo waarbij een stroopachtig residu wordt verkregen. Dit wordt opgenomen in een heet 1/1 chloroform/petroleumethermengsel (10 dm3), gefiltreerd, waarna men laat kristalliseren. Het product wordt geherkristalliseerd uit 1/1 chloroform/ petroleumether ter verkrijging van 0,795 kg product (smeltpunt 115-1170C; opbrengst 70%).
30
l/oonbee/d IV
De bereiding van andere verbindingen van klasse 1c.
De methode beschreven in voorbeeld I wordt uitgevoerd doch uitgaande van de overeenkomstige adenosinederivaten in plaats van MTA.
35
Voorbeeld V
De bereiding van MTA-sulfoxide.
1 kg MTA wordt gesuspendeerd in 10 dm3 water en broom wordt onder koelen toegevoegd.
De waterige broom bevattende oplossing wordt onmiddellijk ontkleurd door oxidatie van het MTA tot 40 sulfoxide.
Toevoeging van broom wordt voortgezet tot de oplossing niet meer verder ontkleurt.
De oplossing wordt ontkleurd door verdere toevoeging van kleine hoeveelheden MTA.
De waterige oplossing wordt behandeld met Amberiite IRA 93 hars (handelsmerk van Rohm & Haas voor een zwak basische ionuitwisselhars met een polystyreenmatrix) tot de reactie van de bromide-ionen 45 verdwijnt.
Het mengsel wordt gefiltreerd en het residu gewassen met water. De waterige oplossing wordt geconcentreerd tot 10 dm3, behandeld met geactiveerde kool (100 g) en gelyofiliseerd.
0,950 kg produkt wordt verkregen (opbrengst 90%).
50 Voorbeeld VI
Als aan het begin vernield werd gevonden dat de verbindingen van de formule 1 een sterke ontstekings-werende werking bezitten en tevens een pijnstillende en koortswerende werking.
De ontstekingswerende werking werd voor enkele verbindingen van de klasse, aangetoond door de experimentele oedeemproef van de rattenpoot met carrageen door bepaling van het percentage bescher-55 ming volgens de methode volgens Winter (Winter C.A., Riseley E.A., J. Pharm. exper. Therap. 141, 369-376 (1963)). De verkregen waarden zijn vermeld in tabel A.
Claims (3)
1. Geneesmiddelpreparaat met anti-inflammatoire werking, met het kenmerk, dat het als actief bestanddeel 20 ten minste een verbinding bevat met formule 1 van het formuleblad, waarin n staat voor 0 of 1, R1 staat voor een waterstofatoom, een alkanoylgroep met 1-6 koolstofatomen, een aroylgroep, of een tosylgroep, R2 staat voor een waterstofatoom, een alkanoylgroep met 1-6 koolstofatomen, een aroylgroep, of een 25 tosylgroep, of de twee R2’s tezamen een isopropylideengroep vormen, en R staat voor een lineaire of vertakte alkyigroep met 1-18 koolstofatomen, of voor een fenylalkyleengroep waarin de alkyleenketen 1-6 koolstofatomen omvat, met dien verstande dat a. wanneer n = 0, Rn = H of benzoyl, en R2 = H, R niet een alkyigroep met 1-7 koolstofatomen of een 30 benzylgroep is; en b. wanneer n = 1, en Rn = R2 = H, R niet een alkyigroep met 1-7 koolstofatomen of een fenylalkyleengroep is.
2. Geneesmiddelpreparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het als actief bestanddeel een verbinding met formule 1 bevat, waarin n = 0, R = methyl, en R, = R2 = tosyl of benzoyl.
3. Geneesmiddelpreparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het als actief bestanddeel een verbinding met formule 1 bevat, waarin n = 0, R = methyl, en de twee R2’s tezamen een isopropylideengroep vormen. Hierbij 1 blad tekening
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2155080 | 1980-04-22 | ||
| IT21550/80A IT1193529B (it) | 1980-04-22 | 1980-04-22 | Derivati adenosinici ad attivita' antinfiammatoria ed analgesica e composizioni terapeutiche che li contengono come principio attivo |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8101984A NL8101984A (nl) | 1981-11-16 |
| NL192111B NL192111B (nl) | 1996-10-01 |
| NL192111C true NL192111C (nl) | 1997-02-04 |
Family
ID=11183457
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8101984A NL192111C (nl) | 1980-04-22 | 1981-04-22 | Geneesmiddelpreparaat met anti-inflammatoire werking. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS56166117A (nl) |
| AR (1) | AR231144A1 (nl) |
| BE (1) | BE888472A (nl) |
| CA (1) | CA1198105A (nl) |
| CH (2) | CH645544A5 (nl) |
| DE (1) | DE3116067A1 (nl) |
| DK (1) | DK159453C (nl) |
| ES (2) | ES501539A0 (nl) |
| FI (1) | FI70227C (nl) |
| FR (1) | FR2491761A1 (nl) |
| GB (3) | GB2074446B (nl) |
| IT (1) | IT1193529B (nl) |
| LU (1) | LU83307A1 (nl) |
| MX (1) | MX9203630A (nl) |
| NL (1) | NL192111C (nl) |
| NO (1) | NO150515C (nl) |
| SE (3) | SE460198B (nl) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1177373B (it) * | 1984-12-06 | 1987-08-26 | Bioresearch Spa | Sali della 5'-metiltio-5'-deossiadenosina con acidi solfonici a lunga catena alchilica |
| IT1227049B (it) * | 1988-07-29 | 1991-03-14 | Bioresearch Spa | Impiego di derivati adenosinici per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi attivita' immunostimolante. |
| JPH0497287A (ja) * | 1990-08-10 | 1992-03-30 | Nec Ic Microcomput Syst Ltd | 画像表示集積回路 |
| ES2259552B1 (es) * | 2005-03-17 | 2007-06-16 | Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. | Empleo de 5'-metiltioadenosina (mta) en la prevencion y/o tratamiento de enfermedades autoinmunes y/o rechazo de transplantes. |
| HRP20090646T1 (hr) | 2005-03-17 | 2010-01-31 | Proyecto De Biomedicina Cima | Uporaba 5'-metiltioadenozina (mta) kod prevencije i/ili liječenja autoimunih bolesti i/ili odbacivanje transplantata |
| DE102010027595A1 (de) * | 2010-07-23 | 2012-01-26 | Helmut Vorbrüggen | Vermeidung von Ischämie- oder Degenerations-Schäden im Gehirn bei Anwendung von Adenosin-Derivaten |
| DE102011005232A1 (de) * | 2011-03-08 | 2012-09-13 | AristoCon GmbH & Co. KG | Adenosin und seine Derivate zur Verwendung in der Schmerztherapie |
| CN105102609B (zh) * | 2013-04-05 | 2018-07-20 | 狮王株式会社 | 酵母培养物和内服组合物 |
| JP6214628B2 (ja) * | 2013-04-05 | 2017-10-18 | ライオン株式会社 | 内服組成物 |
| WO2014163152A1 (ja) * | 2013-04-05 | 2014-10-09 | ライオン株式会社 | ノンレム睡眠促進剤、深睡眠促進剤および自然睡眠誘発剤 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1259341B (de) * | 1962-12-22 | 1968-01-25 | Boehringer & Soehne Gmbh | Verfahren zur Herstellung neuer 5'-Sulfoxyde von Nucleosiden |
| DE1545645A1 (de) * | 1965-12-06 | 1969-08-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung von disubstituierten Adenosin-Derivaten |
| FR2252405B1 (nl) * | 1973-11-27 | 1978-04-28 | Ajinomoto Kk | |
| FR2313937A1 (fr) * | 1975-06-09 | 1977-01-07 | Anvar | Medicament a base de 5' thioethers de l'adenosine |
| FR2424027A1 (fr) * | 1978-04-28 | 1979-11-23 | Merieux Inst | Nouveau medicament, notamment sedatif et inducteur de sommeil et compositions pharmaceutiques la renfermant |
-
1980
- 1980-04-22 IT IT21550/80A patent/IT1193529B/it active
-
1981
- 1981-04-17 BE BE0/204529A patent/BE888472A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-04-21 JP JP5930181A patent/JPS56166117A/ja active Granted
- 1981-04-21 ES ES501539A patent/ES501539A0/es active Granted
- 1981-04-21 SE SE8102489A patent/SE460198B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-04-21 AR AR285020A patent/AR231144A1/es active
- 1981-04-21 CA CA000375784A patent/CA1198105A/en not_active Expired
- 1981-04-21 LU LU83307A patent/LU83307A1/fr unknown
- 1981-04-21 NO NO811346A patent/NO150515C/no unknown
- 1981-04-21 DK DK176481A patent/DK159453C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-04-22 DE DE19813116067 patent/DE3116067A1/de active Granted
- 1981-04-22 CH CH263281A patent/CH645544A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-04-22 CH CH4716/84A patent/CH650514A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-04-22 GB GB8112428A patent/GB2074446B/en not_active Expired
- 1981-04-22 FR FR8107992A patent/FR2491761A1/fr active Granted
- 1981-04-22 NL NL8101984A patent/NL192111C/nl not_active IP Right Cessation
- 1981-04-22 FI FI811249A patent/FI70227C/fi not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-04-01 ES ES511039A patent/ES8306378A1/es not_active Expired
-
1983
- 1983-08-15 GB GB08321947A patent/GB2144409B/en not_active Expired
-
1984
- 1984-05-25 GB GB08413454A patent/GB2144038B/en not_active Expired
-
1987
- 1987-03-04 SE SE8700914A patent/SE464635B/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-03-04 SE SE8700913A patent/SE466238B/sv not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-02-02 JP JP1022771A patent/JPH01301692A/ja active Granted
-
1992
- 1992-06-26 MX MX9203630A patent/MX9203630A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU618107B2 (en) | Process for synthesizing sucrose derivatives by regioselective reaction | |
| US4225591A (en) | 2,6-Diaminonebularines | |
| NL192111C (nl) | Geneesmiddelpreparaat met anti-inflammatoire werking. | |
| US3894000A (en) | Ara-cytidine derivatives and process of preparation | |
| US2969364A (en) | Derivatives of 5-amino uracil | |
| US4454122A (en) | Adenosine derivatives of anti-inflammatory and analgesic activity, and therapeutic compositions which contain them as their active principle | |
| US4373097A (en) | Process for preparing adenosine derivatives of anti-inflammatory and analgesic activity | |
| US3976545A (en) | 1,2,4-Triazol E-3-carboxamides as antiviral agents | |
| HU228645B1 (en) | Method of producing nitroguanidine and nitroenamine derivatives | |
| US4258033A (en) | 2,6-Diaminonebularines | |
| US3133912A (en) | Reaction product of amino carbohy-drates with therapeutically effective amino compounds | |
| US4080380A (en) | 2-Naphthyl-lower-alkylamines | |
| US3787423A (en) | Beta-picolyloxy ester of(3-trifluoromethylphenoxy)(4-chlorophenyl)acetic acid and derivatives | |
| US4374831A (en) | Modulators of the complement system comprising bis-glucopyranosyl arylene sulfate derivatives | |
| US4372954A (en) | Moroxydine phenoxyisobutyrates and method of use | |
| US4374832A (en) | Modulators of the complement system comprising polyhexaose arylene sulfate derivatives | |
| GB2098989A (en) | Lysine salts | |
| US3843626A (en) | Anti-inflammatory compositions containing acylated-b-d-glucopyranosides and methods of using them | |
| US3979402A (en) | Thiazole derivatives | |
| US4126616A (en) | N-propylnorapomorphine diesters | |
| US4119638A (en) | Thio-ester of 1 (p-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindole-3-acetic acid | |
| CS203947B2 (en) | Method of producing n 1-glucofuranosid-6-yl-n 3-nitrosoureas | |
| US4096248A (en) | Sulfonyl containing organic gold glycoside compounds and method of use | |
| US4342752A (en) | Carbalkoxymethyl derivatives of rutin poly(H-)sulfate and method of use | |
| IL33548A (en) | Galactopyranosides which are intermediates for lincomycin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: BIORESEARCH S.P.A. TE MILAAN |
|
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: BIORESEARCH S.P.A. TE LISCATE |
|
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 19971101 |