FI70227B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara adnosinderivat - Google Patents

Description

70227

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten adenosiinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan (I) mukaisten käyttökelpoisten adenosiinijohdannaisten ja niiden happoadditio-suolojen valmistamiseksi,

NH-R

10 sjL' (?)n (I)

ςΗ -S-R

b OR2 OR 2 20 jossa kaavassa R on suoraketjuinen tai haarautunut C ^g- alkyyliradikaali tai fenyylialkyleeniradikaali, jonka alkyleeni-ketjussa on 1-6 C-atomia, R^ on vety, alifaattinen C^_g-asyyli-radikaali tai aromaattinen asyyliradikaali, R2 on alifaattinen C _g-asyyliradikaali tai aromaattinen asyyliradikaali, jolloin 25 substituenttien R^ ja tarkoittaessa asyyliä R^ = R2, tai substituentit R2 muodostavat yhdessä isopropylideeniketjun ja n on O tai 1. Näillä yhdisteillä on anti-inflammatorinen, analgeettinen ja antipyreettinen vaikutus

Kaavassa (I) R on edullisesti metyyli, etyyli, propyyli, 30 isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sek.-butyyli, pentyyli, hek-syyli, heptyyli, oktyyli, dekyyli, dodekyyli, heksadekyyli, oktadekyyli tai bentsyyli.

R^ on edullisesti vety, asetyyli, propionyyli, butyryyli, bentsoyyli tai tosyyli.

35 R2 on edullisesti asetyyli, propionyyli, butyryyli, bent soyyli tai tosyyli.

2 70227

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden edullisia happoassitio-suoloja ovat kloridi, sulfaatti, fosfaatti, formiaatti, ase-taatti, sitraatti, tartraatti, metaanisulfonaatti ja p-tolu-eenisulfonaatti.

5 Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden happoadditio- suoloja voidaan valmistaa siten, että adenosiini saatetaan reagoimaan tionyylikloridin kanssa heksametyylifosforiamidissa, jolloin saadaan 51-kloori-5'-deoksiadenosiini, minkä jälkeen 5'-kloori-5'-deoksiadenosiini saatetaan reagoimaan merkaptaanin 10 kanssa 2N natriumhydroksidiliuoksessa lämpötilassa 80°C, jolloin saadan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa ja R2 tarkoittavat vetyä ja n on 0, ja a) saatu yhdiste saatetaan reagoimaan asyylikloridin kanssa vedettömässä pyridiinissä, jolloin saadaan kaavan (I) 15 mukainen yhdiste, jossa R^ ja R2 ovat samoja ja tarkoittavat alifaattista C^_6~asyyliä tai aromaattista asyyliä ja n on O,tai b) saatu yhdiste saatetaan reagoimaan asetonin kanssa ZnC^Jn läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa substituentit R^ yhdessä muodostavat isopropylideeni- 20 ketjun ja n on O, ja haluttaessa c) saatu yhdiste hapetetaan bromilla tai vetyperoksidilla vesipitoisessa liuoksessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste jossa n on 1, ja/tai d) saatu yhdiste muutetaan happoadditiosuolaksi.

25 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistuksessa sovelle taan ns. Legraverand-menetelmää (Legraverand, M., Ibanez S., et ai. (1977) Eur. J. Med.Chem. 12, 105-108), jossa adenosiini muutetaan 5'-kloori-5'-deoksiadenosiiniksi reaktiossa tionyylikloridin kanssa heksametyylifosforiamidissa.

30 5'-kloori-51-deoksiadenosiini muutetaan sitten halutuksi tioeetteriksi reaktiossa vastaavan merkaptaanin kanssa 2N natriumhydroksidiliuoksessa 80°C:ssa.

Saadut tioeetterit puhdistetaan kiteyttämällä uudelleen vedestä tai alemmista alifaatisista alkoholeista.

35 Saadut kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R^ ja R2 tarkoittavat vetyä ja n on O, saatetaan Satomin ja Makinon

II

3 70227 menetelmää (Satom K, Makino K (1951) Nature 167, 238) käyttäen reagoimaan asyylikloridin kanssa vedettömässä pyridiinissä, jolloin saadaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa ja ovat samoja ja tarkoittavat alifaattista C^_6~asyyliä tai 5 aromaattista asyyliä ja n on O. Tuotteet kiteytetään edullisesti uudelleen 1:1 kloroformi/petrolieetteriseoksesta.

Vaihtoehtoisesti kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa ja R2 tarkoittavat vetyä ja n on O, 10 NH-R1 N'ri\ U>

15 CH -S-R

O

TV

o o /\, saatetaan Satomin ja Makonin (viite edellä) menetelmää käyttäen reagoimaan asetonin kanssa ZnCl2:n läsnä ollessa, jolloin saa- 25 daan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa substituentit R2 yhdessä muodostavat isopropylideeniketjun. Saadut tuotteet puhdistetaan edullisesti kiteyttämällä 1:1 kloroformi/petroli-eetteriseoksesta. Haluttaessa saadut kaavan (I) mukaiset tio-eetterit hapetetaan bromilla tai vetyperoksidilla vesipitoi- 30 sessa liuoksessa (Green Stein J.P., Winitz M. (1961) - Chemistry of the amino acids - John Wiley & Sons Inc., 2146). Saadut tuotteet puhdistetaan vedestä uudelleen kiteyttämällä.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa suolan muotoon käyttämällä stökiömetrinen määrä haluttua happoa.

35 Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on voimakas anti-infam- matorinen aktiivisuus, johon liittyy analgeettinen ja antipy- 4 70227 reettinen vaikutus.

Anti-inflammatorinen aktiivisuus osoitettiin karragee-nilla aiheutetuilla rotan Sdeemakokeella, jossa prosentuaalinen suojaus määritettiin Winter'in menetelmällä (J.Pharm.exper.

5 Therap. 141, 369, 1963). Saadut arvot on esitetty taulukossa I.

Taulukko I

Kaavan (I) mukainen yhdiste Oraali- Prosentuaalinen nen siojaus annos laskettuna 1 q mg/kg ödeeman kehit- _tymisestä_ n = O R = -CH3, R1 = R2 = -CO-CH3 114 47 n = 0 R = —CH3, R^ = R2 = tosyyli 204 15 n = O R = -CH,, R. = R_ = -CO-C,Hc 164 10 -| 5 3 1 2 6 5 n = O R = -CH_, R = H, R_-R1 = iso- propyyli 91 20

Indimetasiini 9 50

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

20

Esimerkki 1 5'-deoksi-51-etyylitioasenosiinin valmistus 1 kg adenosiinia liuotetaan typpiatmosfäärissä 10 litraan heksametyylifosforiamidia ja 7,5 litraa tionyylikloridia 25 lisätään jäähdyttäen.

Seoksen annetaan reagoida huoneen lämpötilassa 20 tuntia.

Lisätään 10 1 vettä ja seos neutraloidaan 2N NaOHrlla. Näin muodostuneen 5'-deoksi-5'-klooriadenosiinin annetaan kiteytyä yli yön 3°C:ssa minkä jälkeen se suodatetaan. Saadaan 0,950 kg 30 5'-deoksi-5'-klooriadenosiinia (ssanto 89%).

0,950 kg 5’-deoksi-51-klooriadenosiinia liuotetaan 10 litraan 2N NaOH, ja 200 ml ataanitiolia lisätään . Seos kuumennetaan 80°C:seen ja sen annetaan reagoida 1 tunti, minkä jälkeen se neutraloidaan jääetikalla. Näin muodostuneen 5’-deoksi-5’-3 5 etyylitioadenosiinin annetaan saostua yli yön 3°C:ssa ja sen jälkeen se uodatetaan ja kiteytetään uudelleen vedestä.

70227 5

Saadaan 0,830 kg tuotetta (ssanto 80% laskettuna edellisestä vaiheesta).

Edellä kuvattu menetelmä toistetaan, mutta käytetään propaanitiolia, butaanitiolia, isobutaanitiolia, pentaanitiolia, 5 heksaanitiolia ja bentsyylitiolia vastaavasti etaanitiolin tilalla.

Esimerkki 2 5'-deoksi-5'-metyylitioadenosiinin (ΜΤΆ) valmistus ^ q 0,950 kg 5'-dioksi-51-klooriadenosiinia, joka on saatu esimerkissä 1 (ensimmäinen vaihe) kuvatulla tavalla, liuotetaan 10 litraan 2N NaOH, minkä jälkeen 150 ml nestemäistä metaani-tiolia lisätään seos kuumennetaan 80°C:seen ja sen annetaan reagoida 1 tunti, minkä jälkeen se neutraloidaan jääetikalla.

^5 Muodostuneen 5'-deoksi-5'-metyylitioadenosiinin annetaan saostua yli yön 3°C:ssa ja sitten se suodatetaan ja uudelleen kiteytetään vedestä. Saasaan 0,790 kg tuotetta (saanto 90%, laskettuna 5'-deoksi-5’-klooriadenosiinista)

Esimerkki 3 20 6 N , 2',31-tributyryyli-51-deoksi-5'-metyylitioadenosiinin valmistus 1 kg MTA:ta suspendoidaan 10 litraan vedetöntä pyridiiniä ja 3,3 litraa butyryyli kloridia lisätään. Seoksen annetaan 25 reagoida 4 tuntia, minkä ja 20 litraa vettä lisätään ja seos väkevöidään vakuumissa, jolloin saadaan öljymäinen massa, joka ei sisällä pyridiiniä. Massa liuotetaan kuumaan petrolieette-ri/kloroformiseokseen (1:1, 10 litraa), minkä jälkeen sen annetaan kiteytyä. Tuote uudelleenkiteytetään petrolieetteri/kloro-2Q formiseoksesta (1:1), jolloin saadaan 1,33 kg tuotetta (saanto 76%) .

Esimerkki 4 fr N , 2', 31-tribentsoyyli-5'-deoksi-5-metyylitioadenosiinin valmistus 1 kg MTA:ta suspendoidaan 10 litraan vedetöntä pyridiiniä ja 3,7 litraa bentsoyylikloridia lisätään. Seoksen annetaan 35 6 70227 reagoida 4 tuntia. 20 litraa vettä lisätään ja seos väkevöi-dään vakuumissa, jolloin saadaan öljymäinen massa, joka ei sisällä pyridiiniä. Massa liuotetaan kuumaan petrolieetteriin/ kloroformi-seokseen (1:1, 10 litraa), minkä jälkeen sen anne-5 taan kiteytyä. Tuote uudelleenkiteytetään petrolieetteri/ kloroformi-seoksesta (1:1), jolloin saadaan 1,68 kg tuotetta (saanto 82%).

Esimerkki 5 1 q 51-deoksi-21,3'-isopropylideeni-5'-metyylitioadenosiinin valmistus 1 kg MTA suspendoidaan 25 litraan vedetöntä asetonia ja lisätään 2,5 kg sulaa ZnCl2· Reaktio suoritetaan palautusjäähdyttäen 5 tunnin ajan. Sitten seos väkevöidään tyhjössä 1/3: 15 ksi alkuperäisestä tilavuudestaan ja lisätään 7,5 kg barium-hydroksidioktahydraattia vesisuspensiossa. Sitten johdetaan hiilidioksidia läpi, kunnes reaktio on neutraali. Seos suodatetaan ja jäännös pestään asetonilla. Suodos väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan siirappimainen jäännös. Se otetaan kuu-20 maan 1:1 kloroformi/petrolieetteriseokseen (10 1), suodatetaan ja jätetään kiteytymään. Tuote kiteytetään uudelleen 1:1 kloroformi/petrolieetteriseoksesta, jolloin saadaan 0,795 kg tuotetta (saanto 70%).

Edellä kuvattu menetelmä toistetaan, mutta lähdetään 25 vastaavista adenosiinijohdannaisista MTS:n asemesta.

Esimerkki 6 MTA-sulfoksidin valmistus 1 kg MTA suspendoidaan 10 litraan vettä ja bromia lisätään 30 jäähdyttäen.

Bromin sisältävä vesiliuos menettää välittömästi värinsä MTA:n hapettuessa sulfoksidiksi.

Bromin lisäämistä jatketaan, kunnes liuoksen väri ei enää häviä.

35 Liuoksen väri poistetaan lisäämällä pieniä määriä MTA.

70227

Vesiliuosta käsitellään Amber Lite IRA 9 3 hartsilla ' Ro hr. and Haas firman rekisteröity tavaramerkki heikosti emäks„:oljc ioninvaihtohartsille polystyreenimatriisissä), kunnes bromiΛi-ionin reaktio häviää.

5 Seos suodatetaan ja jäännös pestään vedellä. Vesil-.ucs väkevöidään 10 litraksi, sitä käsitellään aktiivihiilellä (100 g) ja se lyofilisoidaan.

Saadaan 0,950 kg tuotetta (saanto 90%).

Edellä kuvattua menetelmää toistetaan, mutta lähdetään 10 vastaavista adenosiinijohdannaisista MTA;n asemesta.

Claims (3)

1. 8 Patenttivaatimus 70227 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan (I) mukais-5 ten adenosiinijohdannaisten ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, NH-R1 -n \ / M n (I)
2. 10 CH--S-R f /oj 2 V-r4 or2 or2 1 5 jossa kaavassa R on suoraketjuinen tai haarautunut C. 10-alkyyli-radikaali tai fenyylialkyleeniradikaali, jonka alkyleeniketjussa on 1-6 C-atomia, R^ on vety, alifaattinen C^_^-asyyliradikaali tai aromaattinen asyyliradikaali, R on alifaattinen C. ,-asyyliradi- kaali tai aromaattinen asyyliradikaali, jolloin substituenttien R. 20 . 1 ja R2 tarkoittaessa asyyliä R^ = R2, tai substituentit R2 muodostavat yhdessä isopropylideeniketjun ja n on O tai 1, tunnettu siitä, että adenosiini saatetaan reagoimaan tionyylikloridin kanssa heksametyylifosforiamidissa, jolloin saadaan 5'-kloori-5'deoksiade- nosiini, minkä jälkeen 5'-kloori-5'-deoksiadenosiini saatetaan rea-25 goimaan merkaptaanin kanssa 2N natriumhydroksidiliuoksessa lämpötilassa 80°C, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ ja R2 tarkoittavat vetyä ja n on O, ja a) saatu yhdiste saatetaan reagoimaan asyylikloridin kanssa vedettömässä pyridiinissä, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdis- 30 te, jossa R^ ja R2 ovat samoja ja tarkoittavat alifaattista C^_g-asyyliä tai aromaattista asyyliä ja n on O, tai b) saatu yhdiste saatetaan reagoimaan asetonin kanssa ZnCl2:n läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa substituentit R„ yhdessä muodostavat isopropylideeniketjun ja n on 35 2 O, ja haluttaessa c) saatu yhdiste hapetetaan bromilla tai vetyperoksidilla vesipitoisessa liuoksessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste jossa n on 1, ja/tai d) saatu yhdiste muutetaan happoadditiosuolaksi. Il 9 Patentkrav 7 0 2 2 7 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara ade- nosinderivat med formeln (I) och syraadditionssalter därav, 5 fH-R1 Li/ n (I)
3. 10 CH2-S-R V/ OR2 or2 15. vilken formel R är en rakkedjad eller förgrenad g-alkylradikal eller fenylalkylenradikal med 1-6 C-atomer i alkylenkedjän, R^ är väte, en alifatisk C. --acylradikal eller en aromatisk acylradikal, R^ är en alifatisk C^_gacylradikal eller en aromatisk acylradikal, varvid R^=R2, da substituenterna R^ och R2 betecknar acyl, eller 20 substituenterna R2 bildar tillsammans en ispropylidenkedja och n är 0 eller 1, kännetecknat därav, att adenosin omsätts med tionylklorid i hexametylfosforamid, varvid erhälles 5'-klor-5’-deoxiadenosin, varefter 5'-klor-5'-deoxiadenosinet omsätts med en merkaptan i en 2N natriumhydroxidlösning vid en temperatur av 80°C, 25 varvid erhälls en förening med formeln (I), där R^ och R2 betecknar väte och n är 0, och a) den erhällna föreningen omsätts med en acylklorid i vatten- fritt pyridin, varvid erhälles en förening med formeln (I), där och R» är lika och betecknar en alifatisk C. -acyl eller aromatisk z Ί - o 30 acyl och n är 0, eller b) den erhällna föreningen omsätts med aceton i närvaro av ZnCl2, varvid erhälles en förening med formeln (I), där substituenterna R2 tillsammans bildar en isopropylidenkedja och n är 0, och, om sä önskas, 35 c) oxideras den erhällna föreningen med brom eller väteperox- id i en vattenhaltig lösning, varvid erhälles en förening med formeln (I), där n är 1, och/eller d) omvandlas den erhällna föreningen tili ett syraadditions- salt.