FI70227B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara adnosinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara adnosinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI70227B FI70227B FI811249A FI811249A FI70227B FI 70227 B FI70227 B FI 70227B FI 811249 A FI811249 A FI 811249A FI 811249 A FI811249 A FI 811249A FI 70227 B FI70227 B FI 70227B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acyl
- formula
- radical
- compound
- aliphatic
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IYSNPOMTKFZDHZ-KQYNXXCUSA-N 5'-chloro-5'-deoxyadenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CCl)[C@@H](O)[C@H]1O IYSNPOMTKFZDHZ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 7
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 claims description 6
- 150000003835 adenosine derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 3
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- WUUGFSXJNOTRMR-UHFFFAOYSA-N 5alpha-Hydroxy-3abeta,5beta,8-trimethyl-1-(1,5-dimethyl-hexen-(4)-yl)-4abetaH,7abetaH-dicyclopentano[a.d]cyclooctaen-(8) Natural products OC1C(O)C(CSC)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 WUUGFSXJNOTRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WUUGFSXJNOTRMR-IOSLPCCCSA-N 5'-S-methyl-5'-thioadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CSC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 WUUGFSXJNOTRMR-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 3
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- PMBXCGGQNSVESQ-UHFFFAOYSA-N 1-Hexanethiol Chemical compound CCCCCCS PMBXCGGQNSVESQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDFAOUQQXJIZDG-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane-1-thiol Chemical compound CC(C)CS BDFAOUQQXJIZDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N propane-1-thiol Chemical compound CCCS SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- UPKFOZVZYXBTDP-WOUKDFQISA-N (2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-5-ethyl-2-(hydroxymethyl)-4-sulfanyloxolan-3-ol Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1[C@]1(CC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1S UPKFOZVZYXBTDP-WOUKDFQISA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRKMQKLGEQPLNS-UHFFFAOYSA-N 1-Pentanethiol Chemical compound CCCCCS ZRKMQKLGEQPLNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Chemical group CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ZUDYPQRUOYEARG-UHFFFAOYSA-L barium(2+);dihydroxide;octahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.[OH-].[OH-].[Ba+2] ZUDYPQRUOYEARG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N butanethiol Chemical compound CCCCS WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
70227
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten adenosiinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan (I) mukaisten käyttökelpoisten adenosiinijohdannaisten ja niiden happoadditio-suolojen valmistamiseksi,
NH-R
10 sjL' (?)n (I)
ςΗ -S-R
b OR2 OR 2 20 jossa kaavassa R on suoraketjuinen tai haarautunut C ^g- alkyyliradikaali tai fenyylialkyleeniradikaali, jonka alkyleeni-ketjussa on 1-6 C-atomia, R^ on vety, alifaattinen C^_g-asyyli-radikaali tai aromaattinen asyyliradikaali, R2 on alifaattinen C _g-asyyliradikaali tai aromaattinen asyyliradikaali, jolloin 25 substituenttien R^ ja tarkoittaessa asyyliä R^ = R2, tai substituentit R2 muodostavat yhdessä isopropylideeniketjun ja n on O tai 1. Näillä yhdisteillä on anti-inflammatorinen, analgeettinen ja antipyreettinen vaikutus
Kaavassa (I) R on edullisesti metyyli, etyyli, propyyli, 30 isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sek.-butyyli, pentyyli, hek-syyli, heptyyli, oktyyli, dekyyli, dodekyyli, heksadekyyli, oktadekyyli tai bentsyyli.
R^ on edullisesti vety, asetyyli, propionyyli, butyryyli, bentsoyyli tai tosyyli.
35 R2 on edullisesti asetyyli, propionyyli, butyryyli, bent soyyli tai tosyyli.
2 70227
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden edullisia happoassitio-suoloja ovat kloridi, sulfaatti, fosfaatti, formiaatti, ase-taatti, sitraatti, tartraatti, metaanisulfonaatti ja p-tolu-eenisulfonaatti.
5 Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden happoadditio- suoloja voidaan valmistaa siten, että adenosiini saatetaan reagoimaan tionyylikloridin kanssa heksametyylifosforiamidissa, jolloin saadaan 51-kloori-5'-deoksiadenosiini, minkä jälkeen 5'-kloori-5'-deoksiadenosiini saatetaan reagoimaan merkaptaanin 10 kanssa 2N natriumhydroksidiliuoksessa lämpötilassa 80°C, jolloin saadan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa ja R2 tarkoittavat vetyä ja n on 0, ja a) saatu yhdiste saatetaan reagoimaan asyylikloridin kanssa vedettömässä pyridiinissä, jolloin saadaan kaavan (I) 15 mukainen yhdiste, jossa R^ ja R2 ovat samoja ja tarkoittavat alifaattista C^_6~asyyliä tai aromaattista asyyliä ja n on O,tai b) saatu yhdiste saatetaan reagoimaan asetonin kanssa ZnC^Jn läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa substituentit R^ yhdessä muodostavat isopropylideeni- 20 ketjun ja n on O, ja haluttaessa c) saatu yhdiste hapetetaan bromilla tai vetyperoksidilla vesipitoisessa liuoksessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste jossa n on 1, ja/tai d) saatu yhdiste muutetaan happoadditiosuolaksi.
25 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistuksessa sovelle taan ns. Legraverand-menetelmää (Legraverand, M., Ibanez S., et ai. (1977) Eur. J. Med.Chem. 12, 105-108), jossa adenosiini muutetaan 5'-kloori-5'-deoksiadenosiiniksi reaktiossa tionyylikloridin kanssa heksametyylifosforiamidissa.
30 5'-kloori-51-deoksiadenosiini muutetaan sitten halutuksi tioeetteriksi reaktiossa vastaavan merkaptaanin kanssa 2N natriumhydroksidiliuoksessa 80°C:ssa.
Saadut tioeetterit puhdistetaan kiteyttämällä uudelleen vedestä tai alemmista alifaatisista alkoholeista.
35 Saadut kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R^ ja R2 tarkoittavat vetyä ja n on O, saatetaan Satomin ja Makinon
II
3 70227 menetelmää (Satom K, Makino K (1951) Nature 167, 238) käyttäen reagoimaan asyylikloridin kanssa vedettömässä pyridiinissä, jolloin saadaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa ja ovat samoja ja tarkoittavat alifaattista C^_6~asyyliä tai 5 aromaattista asyyliä ja n on O. Tuotteet kiteytetään edullisesti uudelleen 1:1 kloroformi/petrolieetteriseoksesta.
Vaihtoehtoisesti kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa ja R2 tarkoittavat vetyä ja n on O, 10 NH-R1 N'ri\ U>
15 CH -S-R
O
TV
o o /\, saatetaan Satomin ja Makonin (viite edellä) menetelmää käyttäen reagoimaan asetonin kanssa ZnCl2:n läsnä ollessa, jolloin saa- 25 daan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa substituentit R2 yhdessä muodostavat isopropylideeniketjun. Saadut tuotteet puhdistetaan edullisesti kiteyttämällä 1:1 kloroformi/petroli-eetteriseoksesta. Haluttaessa saadut kaavan (I) mukaiset tio-eetterit hapetetaan bromilla tai vetyperoksidilla vesipitoi- 30 sessa liuoksessa (Green Stein J.P., Winitz M. (1961) - Chemistry of the amino acids - John Wiley & Sons Inc., 2146). Saadut tuotteet puhdistetaan vedestä uudelleen kiteyttämällä.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa suolan muotoon käyttämällä stökiömetrinen määrä haluttua happoa.
35 Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on voimakas anti-infam- matorinen aktiivisuus, johon liittyy analgeettinen ja antipy- 4 70227 reettinen vaikutus.
Anti-inflammatorinen aktiivisuus osoitettiin karragee-nilla aiheutetuilla rotan Sdeemakokeella, jossa prosentuaalinen suojaus määritettiin Winter'in menetelmällä (J.Pharm.exper.
5 Therap. 141, 369, 1963). Saadut arvot on esitetty taulukossa I.
Taulukko I
Kaavan (I) mukainen yhdiste Oraali- Prosentuaalinen nen siojaus annos laskettuna 1 q mg/kg ödeeman kehit- _tymisestä_ n = O R = -CH3, R1 = R2 = -CO-CH3 114 47 n = 0 R = —CH3, R^ = R2 = tosyyli 204 15 n = O R = -CH,, R. = R_ = -CO-C,Hc 164 10 -| 5 3 1 2 6 5 n = O R = -CH_, R = H, R_-R1 = iso- propyyli 91 20
Indimetasiini 9 50
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
20
Esimerkki 1 5'-deoksi-51-etyylitioasenosiinin valmistus 1 kg adenosiinia liuotetaan typpiatmosfäärissä 10 litraan heksametyylifosforiamidia ja 7,5 litraa tionyylikloridia 25 lisätään jäähdyttäen.
Seoksen annetaan reagoida huoneen lämpötilassa 20 tuntia.
Lisätään 10 1 vettä ja seos neutraloidaan 2N NaOHrlla. Näin muodostuneen 5'-deoksi-5'-klooriadenosiinin annetaan kiteytyä yli yön 3°C:ssa minkä jälkeen se suodatetaan. Saadaan 0,950 kg 30 5'-deoksi-5'-klooriadenosiinia (ssanto 89%).
0,950 kg 5’-deoksi-51-klooriadenosiinia liuotetaan 10 litraan 2N NaOH, ja 200 ml ataanitiolia lisätään . Seos kuumennetaan 80°C:seen ja sen annetaan reagoida 1 tunti, minkä jälkeen se neutraloidaan jääetikalla. Näin muodostuneen 5’-deoksi-5’-3 5 etyylitioadenosiinin annetaan saostua yli yön 3°C:ssa ja sen jälkeen se uodatetaan ja kiteytetään uudelleen vedestä.
70227 5
Saadaan 0,830 kg tuotetta (ssanto 80% laskettuna edellisestä vaiheesta).
Edellä kuvattu menetelmä toistetaan, mutta käytetään propaanitiolia, butaanitiolia, isobutaanitiolia, pentaanitiolia, 5 heksaanitiolia ja bentsyylitiolia vastaavasti etaanitiolin tilalla.
Esimerkki 2 5'-deoksi-5'-metyylitioadenosiinin (ΜΤΆ) valmistus ^ q 0,950 kg 5'-dioksi-51-klooriadenosiinia, joka on saatu esimerkissä 1 (ensimmäinen vaihe) kuvatulla tavalla, liuotetaan 10 litraan 2N NaOH, minkä jälkeen 150 ml nestemäistä metaani-tiolia lisätään seos kuumennetaan 80°C:seen ja sen annetaan reagoida 1 tunti, minkä jälkeen se neutraloidaan jääetikalla.
^5 Muodostuneen 5'-deoksi-5'-metyylitioadenosiinin annetaan saostua yli yön 3°C:ssa ja sitten se suodatetaan ja uudelleen kiteytetään vedestä. Saasaan 0,790 kg tuotetta (saanto 90%, laskettuna 5'-deoksi-5’-klooriadenosiinista)
Esimerkki 3 20 6 N , 2',31-tributyryyli-51-deoksi-5'-metyylitioadenosiinin valmistus 1 kg MTA:ta suspendoidaan 10 litraan vedetöntä pyridiiniä ja 3,3 litraa butyryyli kloridia lisätään. Seoksen annetaan 25 reagoida 4 tuntia, minkä ja 20 litraa vettä lisätään ja seos väkevöidään vakuumissa, jolloin saadaan öljymäinen massa, joka ei sisällä pyridiiniä. Massa liuotetaan kuumaan petrolieette-ri/kloroformiseokseen (1:1, 10 litraa), minkä jälkeen sen annetaan kiteytyä. Tuote uudelleenkiteytetään petrolieetteri/kloro-2Q formiseoksesta (1:1), jolloin saadaan 1,33 kg tuotetta (saanto 76%) .
Esimerkki 4 fr N , 2', 31-tribentsoyyli-5'-deoksi-5-metyylitioadenosiinin valmistus 1 kg MTA:ta suspendoidaan 10 litraan vedetöntä pyridiiniä ja 3,7 litraa bentsoyylikloridia lisätään. Seoksen annetaan 35 6 70227 reagoida 4 tuntia. 20 litraa vettä lisätään ja seos väkevöi-dään vakuumissa, jolloin saadaan öljymäinen massa, joka ei sisällä pyridiiniä. Massa liuotetaan kuumaan petrolieetteriin/ kloroformi-seokseen (1:1, 10 litraa), minkä jälkeen sen anne-5 taan kiteytyä. Tuote uudelleenkiteytetään petrolieetteri/ kloroformi-seoksesta (1:1), jolloin saadaan 1,68 kg tuotetta (saanto 82%).
Esimerkki 5 1 q 51-deoksi-21,3'-isopropylideeni-5'-metyylitioadenosiinin valmistus 1 kg MTA suspendoidaan 25 litraan vedetöntä asetonia ja lisätään 2,5 kg sulaa ZnCl2· Reaktio suoritetaan palautusjäähdyttäen 5 tunnin ajan. Sitten seos väkevöidään tyhjössä 1/3: 15 ksi alkuperäisestä tilavuudestaan ja lisätään 7,5 kg barium-hydroksidioktahydraattia vesisuspensiossa. Sitten johdetaan hiilidioksidia läpi, kunnes reaktio on neutraali. Seos suodatetaan ja jäännös pestään asetonilla. Suodos väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan siirappimainen jäännös. Se otetaan kuu-20 maan 1:1 kloroformi/petrolieetteriseokseen (10 1), suodatetaan ja jätetään kiteytymään. Tuote kiteytetään uudelleen 1:1 kloroformi/petrolieetteriseoksesta, jolloin saadaan 0,795 kg tuotetta (saanto 70%).
Edellä kuvattu menetelmä toistetaan, mutta lähdetään 25 vastaavista adenosiinijohdannaisista MTS:n asemesta.
Esimerkki 6 MTA-sulfoksidin valmistus 1 kg MTA suspendoidaan 10 litraan vettä ja bromia lisätään 30 jäähdyttäen.
Bromin sisältävä vesiliuos menettää välittömästi värinsä MTA:n hapettuessa sulfoksidiksi.
Bromin lisäämistä jatketaan, kunnes liuoksen väri ei enää häviä.
35 Liuoksen väri poistetaan lisäämällä pieniä määriä MTA.
70227
Vesiliuosta käsitellään Amber Lite IRA 9 3 hartsilla ' Ro hr. and Haas firman rekisteröity tavaramerkki heikosti emäks„:oljc ioninvaihtohartsille polystyreenimatriisissä), kunnes bromiΛi-ionin reaktio häviää.
5 Seos suodatetaan ja jäännös pestään vedellä. Vesil-.ucs väkevöidään 10 litraksi, sitä käsitellään aktiivihiilellä (100 g) ja se lyofilisoidaan.
Saadaan 0,950 kg tuotetta (saanto 90%).
Edellä kuvattua menetelmää toistetaan, mutta lähdetään 10 vastaavista adenosiinijohdannaisista MTA;n asemesta.
Claims (3)
- 8 Patenttivaatimus 70227 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan (I) mukais-5 ten adenosiinijohdannaisten ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, NH-R1 -n \ / M n (I)
- 10 CH--S-R f /oj 2 V-r4 or2 or2 1 5 jossa kaavassa R on suoraketjuinen tai haarautunut C. 10-alkyyli-radikaali tai fenyylialkyleeniradikaali, jonka alkyleeniketjussa on 1-6 C-atomia, R^ on vety, alifaattinen C^_^-asyyliradikaali tai aromaattinen asyyliradikaali, R on alifaattinen C. ,-asyyliradi- kaali tai aromaattinen asyyliradikaali, jolloin substituenttien R. 20 . 1 ja R2 tarkoittaessa asyyliä R^ = R2, tai substituentit R2 muodostavat yhdessä isopropylideeniketjun ja n on O tai 1, tunnettu siitä, että adenosiini saatetaan reagoimaan tionyylikloridin kanssa heksametyylifosforiamidissa, jolloin saadaan 5'-kloori-5'deoksiade- nosiini, minkä jälkeen 5'-kloori-5'-deoksiadenosiini saatetaan rea-25 goimaan merkaptaanin kanssa 2N natriumhydroksidiliuoksessa lämpötilassa 80°C, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ ja R2 tarkoittavat vetyä ja n on O, ja a) saatu yhdiste saatetaan reagoimaan asyylikloridin kanssa vedettömässä pyridiinissä, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdis- 30 te, jossa R^ ja R2 ovat samoja ja tarkoittavat alifaattista C^_g-asyyliä tai aromaattista asyyliä ja n on O, tai b) saatu yhdiste saatetaan reagoimaan asetonin kanssa ZnCl2:n läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa substituentit R„ yhdessä muodostavat isopropylideeniketjun ja n on 35 2 O, ja haluttaessa c) saatu yhdiste hapetetaan bromilla tai vetyperoksidilla vesipitoisessa liuoksessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste jossa n on 1, ja/tai d) saatu yhdiste muutetaan happoadditiosuolaksi. Il 9 Patentkrav 7 0 2 2 7 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara ade- nosinderivat med formeln (I) och syraadditionssalter därav, 5 fH-R1 Li/ n (I)
- 10 CH2-S-R V/ OR2 or2 15. vilken formel R är en rakkedjad eller förgrenad g-alkylradikal eller fenylalkylenradikal med 1-6 C-atomer i alkylenkedjän, R^ är väte, en alifatisk C. --acylradikal eller en aromatisk acylradikal, R^ är en alifatisk C^_gacylradikal eller en aromatisk acylradikal, varvid R^=R2, da substituenterna R^ och R2 betecknar acyl, eller 20 substituenterna R2 bildar tillsammans en ispropylidenkedja och n är 0 eller 1, kännetecknat därav, att adenosin omsätts med tionylklorid i hexametylfosforamid, varvid erhälles 5'-klor-5’-deoxiadenosin, varefter 5'-klor-5'-deoxiadenosinet omsätts med en merkaptan i en 2N natriumhydroxidlösning vid en temperatur av 80°C, 25 varvid erhälls en förening med formeln (I), där R^ och R2 betecknar väte och n är 0, och a) den erhällna föreningen omsätts med en acylklorid i vatten- fritt pyridin, varvid erhälles en förening med formeln (I), där och R» är lika och betecknar en alifatisk C. -acyl eller aromatisk z Ί - o 30 acyl och n är 0, eller b) den erhällna föreningen omsätts med aceton i närvaro av ZnCl2, varvid erhälles en förening med formeln (I), där substituenterna R2 tillsammans bildar en isopropylidenkedja och n är 0, och, om sä önskas, 35 c) oxideras den erhällna föreningen med brom eller väteperox- id i en vattenhaltig lösning, varvid erhälles en förening med formeln (I), där n är 1, och/eller d) omvandlas den erhällna föreningen tili ett syraadditions- salt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI834113A FI68629C (fi) | 1980-04-22 | 1983-11-09 | Foerfarande foer framstaellning av 5'-deoxy-5'-metyltioadenosin |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2155080 | 1980-04-22 | ||
| IT21550/80A IT1193529B (it) | 1980-04-22 | 1980-04-22 | Derivati adenosinici ad attivita' antinfiammatoria ed analgesica e composizioni terapeutiche che li contengono come principio attivo |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI811249L FI811249L (fi) | 1981-10-23 |
| FI70227B true FI70227B (fi) | 1986-02-28 |
| FI70227C FI70227C (fi) | 1986-09-15 |
Family
ID=11183457
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI811249A FI70227C (fi) | 1980-04-22 | 1981-04-22 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara adnosinderivat |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS56166117A (fi) |
| AR (1) | AR231144A1 (fi) |
| BE (1) | BE888472A (fi) |
| CA (1) | CA1198105A (fi) |
| CH (2) | CH645544A5 (fi) |
| DE (1) | DE3116067A1 (fi) |
| DK (1) | DK159453C (fi) |
| ES (2) | ES501539A0 (fi) |
| FI (1) | FI70227C (fi) |
| FR (1) | FR2491761A1 (fi) |
| GB (3) | GB2074446B (fi) |
| IT (1) | IT1193529B (fi) |
| LU (1) | LU83307A1 (fi) |
| MX (1) | MX9203630A (fi) |
| NL (1) | NL192111C (fi) |
| NO (1) | NO150515C (fi) |
| SE (3) | SE460198B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1177373B (it) * | 1984-12-06 | 1987-08-26 | Bioresearch Spa | Sali della 5'-metiltio-5'-deossiadenosina con acidi solfonici a lunga catena alchilica |
| IT1227049B (it) * | 1988-07-29 | 1991-03-14 | Bioresearch Spa | Impiego di derivati adenosinici per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi attivita' immunostimolante. |
| JPH0497287A (ja) * | 1990-08-10 | 1992-03-30 | Nec Ic Microcomput Syst Ltd | 画像表示集積回路 |
| ES2259552B1 (es) * | 2005-03-17 | 2007-06-16 | Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. | Empleo de 5'-metiltioadenosina (mta) en la prevencion y/o tratamiento de enfermedades autoinmunes y/o rechazo de transplantes. |
| HRP20090646T1 (hr) | 2005-03-17 | 2010-01-31 | Proyecto De Biomedicina Cima | Uporaba 5'-metiltioadenozina (mta) kod prevencije i/ili liječenja autoimunih bolesti i/ili odbacivanje transplantata |
| DE102010027595A1 (de) * | 2010-07-23 | 2012-01-26 | Helmut Vorbrüggen | Vermeidung von Ischämie- oder Degenerations-Schäden im Gehirn bei Anwendung von Adenosin-Derivaten |
| DE102011005232A1 (de) * | 2011-03-08 | 2012-09-13 | AristoCon GmbH & Co. KG | Adenosin und seine Derivate zur Verwendung in der Schmerztherapie |
| CN105102609B (zh) * | 2013-04-05 | 2018-07-20 | 狮王株式会社 | 酵母培养物和内服组合物 |
| JP6214628B2 (ja) * | 2013-04-05 | 2017-10-18 | ライオン株式会社 | 内服組成物 |
| WO2014163152A1 (ja) * | 2013-04-05 | 2014-10-09 | ライオン株式会社 | ノンレム睡眠促進剤、深睡眠促進剤および自然睡眠誘発剤 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1259341B (de) * | 1962-12-22 | 1968-01-25 | Boehringer & Soehne Gmbh | Verfahren zur Herstellung neuer 5'-Sulfoxyde von Nucleosiden |
| DE1545645A1 (de) * | 1965-12-06 | 1969-08-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung von disubstituierten Adenosin-Derivaten |
| FR2252405B1 (fi) * | 1973-11-27 | 1978-04-28 | Ajinomoto Kk | |
| FR2313937A1 (fr) * | 1975-06-09 | 1977-01-07 | Anvar | Medicament a base de 5' thioethers de l'adenosine |
| FR2424027A1 (fr) * | 1978-04-28 | 1979-11-23 | Merieux Inst | Nouveau medicament, notamment sedatif et inducteur de sommeil et compositions pharmaceutiques la renfermant |
-
1980
- 1980-04-22 IT IT21550/80A patent/IT1193529B/it active
-
1981
- 1981-04-17 BE BE0/204529A patent/BE888472A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-04-21 JP JP5930181A patent/JPS56166117A/ja active Granted
- 1981-04-21 ES ES501539A patent/ES501539A0/es active Granted
- 1981-04-21 SE SE8102489A patent/SE460198B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-04-21 AR AR285020A patent/AR231144A1/es active
- 1981-04-21 CA CA000375784A patent/CA1198105A/en not_active Expired
- 1981-04-21 LU LU83307A patent/LU83307A1/fr unknown
- 1981-04-21 NO NO811346A patent/NO150515C/no unknown
- 1981-04-21 DK DK176481A patent/DK159453C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-04-22 DE DE19813116067 patent/DE3116067A1/de active Granted
- 1981-04-22 CH CH263281A patent/CH645544A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-04-22 CH CH4716/84A patent/CH650514A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-04-22 GB GB8112428A patent/GB2074446B/en not_active Expired
- 1981-04-22 FR FR8107992A patent/FR2491761A1/fr active Granted
- 1981-04-22 NL NL8101984A patent/NL192111C/nl not_active IP Right Cessation
- 1981-04-22 FI FI811249A patent/FI70227C/fi not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-04-01 ES ES511039A patent/ES8306378A1/es not_active Expired
-
1983
- 1983-08-15 GB GB08321947A patent/GB2144409B/en not_active Expired
-
1984
- 1984-05-25 GB GB08413454A patent/GB2144038B/en not_active Expired
-
1987
- 1987-03-04 SE SE8700914A patent/SE464635B/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-03-04 SE SE8700913A patent/SE466238B/sv not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-02-02 JP JP1022771A patent/JPH01301692A/ja active Granted
-
1992
- 1992-06-26 MX MX9203630A patent/MX9203630A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4225591A (en) | 2,6-Diaminonebularines | |
| US4547567A (en) | Derivatives of 4'-demethyl-4-epipodophyllotoxin | |
| FI70227B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara adnosinderivat | |
| US4096324A (en) | Cytidine nucleoside compound | |
| EP0080229B1 (en) | Salicylic derivatives of n-acetylcysteine | |
| US3966917A (en) | Platelet aggregation inhibitors | |
| KR910008109B1 (ko) | 벤질페닐 오사이드 유도체의 제조방법 | |
| US4156777A (en) | Process for producing glucopyranose-nitrosourea compounds and novel compounds included therein | |
| CA1202317A (en) | Acetylsalicylic acid thioesters, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1096859A (en) | Process for producing new nitroso-urea derivatives | |
| EP0080819A1 (en) | 11-0-Alkylerythromycin A derivatives | |
| US4855415A (en) | Glucosylmoranoline derivatives | |
| US4618610A (en) | Triazine derivatives, and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| EP0174395B1 (en) | Salts of erythromycin with mercapto-succinic acid having therapeutic activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3793314A (en) | Cinnamic acid esters of 7-nitro-8-hydroxy-quinoline | |
| Yamazaki et al. | Synthesis of guanosine and its derivatives from 5-amino-l-β-D-ribofuranosyl-4-imidazolecarboxamide. IV. A new route to guanosine via cyanamide derivative | |
| US4115642A (en) | Method for preparing auranofin | |
| US4125710A (en) | Method for preparing auranofin | |
| US4002753A (en) | 6-Substituted 3-carbethoxyhydrazinopyridazines | |
| CA1123825A (en) | Nitroso-urea derivatives and processes for producing them | |
| US4374831A (en) | Modulators of the complement system comprising bis-glucopyranosyl arylene sulfate derivatives | |
| EP0007648B1 (en) | New acylureas with pharmaceutical activity, the process for their preparation, and pharmaceutical compositions which contain them | |
| IE841050L (en) | Process for preparing acemetacin. | |
| US4125711A (en) | Process for preparing auranofin | |
| DK147917B (da) | Tricykliske 2,4,6-trijodanilider til anvendelse som roentgenkontrastmidler, og roentgenkontrastmiddel omfattende disse forbindelser |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BIORESEARCH S.P.A. |