FI72967B - Foerfarande foer framtaellning av farmaceutiskt aktiva 2-amino-3-bensoylfenylacetamidderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framtaellning av farmaceutiskt aktiva 2-amino-3-bensoylfenylacetamidderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI72967B FI72967B FI803002A FI803002A FI72967B FI 72967 B FI72967 B FI 72967B FI 803002 A FI803002 A FI 803002A FI 803002 A FI803002 A FI 803002A FI 72967 B FI72967 B FI 72967B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- amino
- mol
- solution
- added
- menetelmä
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
ΓΓ55Γ71 .......KUULUTUSJULKAISU
Β 11 UTLÄGGNINCSSKRIFT 72 96 7 • Jjg® C (45) Ι’-.ΐ: ' 11 7: . h j (51) Kv.lk.4/lnt.Cl.4 C 07 C 1 03/28 , 103/76, C 07 D 295/18 SUOMI FINLAND (21) Patenttihakemus — Patenuniökning 803002 (22) Hakemiipilvi — Ansökningsdag 2 4 . 0 9.8 0 (23) Alkupiivi — Giltighetxdag 24.09.8 0 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 2~J 03 31
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. -
Patent- och registerstyrelsen V ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad 30.04.87 (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begird prioritet 26 09.79 USA(US) 078860 (71) A. H. Robins Company, Incorporated, 1407 Cummings Drive, Richmond, Virginia, USA(US) (72) James Robert Shanklin, Jr., Richmond, Virginia,
Dwight Allen Shamblee, Richmond, Virginia,
David Allan Walsh, Richmond, Virginia, USA(US) (74) Berggren Oy Ab (54) Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 2-amino-3_bentsoyy1ifenyyli-asetamidijohdannaiSten valmistamiseksi - Förfarande för f ramstäi 1-ning av farmaceutiskt aktiva 2-amino-3-bensoy1fenylacetamidderivat Tämä keksintö koskee menetelmää tiettyjen uusien 2-amino-3-bentsoyyli-fenyyliasetamidijohdannaisten valmistamiseksi.
Näitä yhdisteitä voidaan käyttää tulehduksia estävinä aineina, kuumetta alentavina aineina, kipua lievittävinä aineina ja verihiutaleiden kasaantumista estävinä aineina, ja niillä on erittäin pienet vatsaa ärsyttävät sivuvaikutukset annettaessa niitä oraalisesti eläviin eläinruumiisiin.
2-amino-3-bentsoyylifenyylietikkahappoja ja niiden estereitä ja metallisuoloja, joilla on tulehduksia estävää aktiivisuutta ja verihiutaleiden kasaantumista estäviä ominaisuuksia, tunnetaan US-patentista 4 045 576.
Etelä-afrikkalaisesta patentista 68/4682 tunnetaan bentsoyyli-fenyyliasetamideja, joilla on erilaisia substituentteja fe-nyylirenkaan määrittelemättömissä kohdissa. Mitkään siinä esitetyistä spesifisistä yhdisteistä eivät ole aminofenyyli-asetamideja.
2 72967
Vahvojen tulehdusta estävien lääkkeiden on aikaisemmin yleensä havaittu aiheuttavan vakavia sivuvaikutuksia mahalaukun verenvuotona ja haavoina, kun niitä on annettu oraalisesti eläimille tehokas määrä. Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on havaittu olevan se etu, että havaitaan äärimmäisen vähäistä vatsan ärsytyksen esiintymistä, kun niitä annetaan määrä, joka on tehokas vähentämään tulehdusta verrattuna in-dometasiiniin ja vähemmän ärsyttäviin 2-amino-3-bentsoyyli-fenyylietikkahappoihin, joita tunnetaan U3-patentista 4 045 576.
Tämä keksintö koskee näin ollen menetelmää farmaseuttisesti aktiivisten 2-amino-3-bentsoyylifenyyliasetamidijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava R1 9 / CH,-C-N ,
H: K
'Ύ^νη2 c=o jossa 12 ...
R ja R ovat toisistaan riippumatta vety tai alempi al-1 2 kyyli, tai R ja R muodostavat yhdessä viereisen typpi-atomin kanssa morfolinoryhmän, X on vety tai halogeeni, ja Y on vety tai halogeeni.
Sanonnalla "alempi alkyyli" tarkoitetaan 1-6 hiiliatomia sisältäviä suoria ja haarautuneita hiilivetyryhmiä ja siitä ovat esimerkkeinä metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, sek.-butyyli-, tert.-butyyli-, amyyli-, isoamyyli-ja heksyyliryhmät.
Sanonnalla "halogeeni" tarkoitetaan fluori-, kloori-, bromi- ja jodiatomeja ja se on edullisesti fluori-, kloori- tai bromiatomi.
3 72967
Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että pelkistetään yhdiste, jolla on kaava 3 1
SR 0 R
y-,, c=o 6- 12.
jossa R , R , X ]a Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja 3 R on fenyyli tai alempi alkyyli.
Seuraava kaavio kuvaa kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta .
O
3 M 12 + R SCH CNR R 1) t-BuOCl „
Hei 2 —Er„—* |^NH2 Kaava III 3
C=0 (n. -70 C
metyleenikloridi-Kaava IV liuos) Y SR3 I 9 1 2 ° CHCNRXRZ -C-NR1R2 *&£2 l_ (THF) y ^NH2 I C=0
Kaava II Kaava 1 4 72967 1 2 jossa R, R , R , X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä.
Kaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia ja ne ovat hyödyllisiä' annettaessa niitä sisäisesti tehokas määrä, lievittämään tulehdusta, lievittämään kipua eläimellä, jota vaivaa kipu, estämään verihiutaleiden kasautumista ja torjumaan lämmönnousua elävissä eläin-ruumiissa, mutta erittäin vähäisin sivuvaikutuksin verrattuna eräisiin muihin vahvoihin tulehdusta estäviin aineisiin. Tyypillinen tulehdusta estävältä aktiivisuudeltaan minimaalisin sivuvaikutuksin on esimerkin 3 yhdiste; nimittäin 2-amino- 3-(4-klooribentsoyyli)-fenyyliasetamidi, jolla on havaittu olevan suunnilleen sama teho kuin indometasiinilla, mutta joka osoitti vain n. sadatta osaa niin paljon vatsan ärsytystä kuin indometasiini.
Tulehdusta vastustava aktiivisuus osoitettiin laboratorio-eläimillä käyttäen muunnosta menetelmästä Evans-Blue Carrageenan Pleural Effusion Assay of Sancilio, L.F., J. Pharmacol. Exp. Ther. 168, 199-204 (1969).
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on hiutaleiden kasautumisen estokykyä koemenetelmässä, jonka ovat esittäneet Born, J. of Phys. 162, 67-68 (1962) ja Evans et ai., J. of Expt. Med.
128, 877-894 (1968). Koelääkkeitä annetaan rotille ja kahden tunnin kuluttua rotista vuodatetaan veri ja saadaan runsaasti hiutaleita sisältävä plasma. Kollageenia lisättiin runsaasti hiutaleita sisältävään plasmaan hiutaleiden kasautumisen aiheuttamiseksi ja suoritettiin vertailuja tarkistus-ja käsiteltyjen näytteiden välillä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet toimivat myös kipua lievittävinä aineina määritettynä bradykiniinin kivuntunnottomuus-koemene-telmällä, jonka ovat esittäneet Dickerson et ai., Life Sei.
4, 2063-2069 (1965), jota ovat modifioineet Sancilio ja Cheung, Fed. Proc. 3j>, 774 (1976).
5 72967
Kaavan I mukaisten yhdisteiden kuumetta alentava aktiivisuus osoitettiin kuumereaktion alenemisella kuumeisilla eläimillä vaikuttamatta normaalilämpöisten eläinten peräsuolilämpöti-laan. Liikalämpöreaktio, joka on aiheutettu ruiskuttamalla ihonalaisesti panimohiivaa rottiin, eliminoidaan antamalla oraalisesti niin pieni annos kuin 4-8 mg/kg kaavan I mukaista yhdistettä ja mitään merkittävää muutosta normaalilämpöisten rottien peräsuolilämpötilassa ei havaita.
Minkä tahansa edellä olevan farmakologisesti aktiivisten yhdisteiden tehokkaita määriä voidaan antaa elävään eläinruumiiseen millä tahansa eri tavoista, esimerkiksi oraalisesti kuten kapseleina tai tabletteina, ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta steriilien liuosten tai suspensioiden muodossa ja joissakin tapauksissa laskimonsisäisesti steriilien liuosten muodossa. Muodostettaessa valmisteita aktiivinen aineosa liitetään sopivaan kantoaineeseen, tyypillisesti farmaseuttiseen kantoai-neeseen. Sopivia farmaseuttisia kantoaineita, jotka ovat hyödyllisiä valmisteiden muodostuksessa, ovat tärkkelys, gelatiini, glukoosi, magnesiumkarbonaatti, laktoosi, mallas yms. Voidaan myöskin muodostaa nestemäisiä valmisteita ja sopivia nestemäisiä farmaseuttisia kantoaineita ovat etyylialkoholi, propyleeniglykoli, glyseriini, glukoosisiirappi yms.
Farmakologisesti aktiivisia yhdisteitä voidaan edullisesti käyttää 0,1-250 mg:n tai suurempina yksikköannoksina riippuen eläimen koosta. Esimerkiksi suuri eläin kuten hevonen saattaa vaatia tabletteja, joissa on 500-1000 mg aktiivista aineosaa. Yksikköannosta voidaan antaa sopiva kertamäärä päivässä niin, että päivittäinen annos voi vaihdella välillä 0,3-450 mg.
5-25 mg osoittautuu optimiksi yksikköannosta kohti.
Välttämätöntä on ainoastaan, että aktiivinen aineosa muodostaa tehokkaan määrän, ts. siten että sopiva tehokas annos saadaan yhdenmukaisesti käytetyn annosmuodon mukaan. Tarkat 72967 yksilölliset annokset samoin kuin päivittäiset annokset määrätään luonnollisesti lääketieteen standardiperiaatteiden mukaisesti lääkärin tai eläinlääkärin valvonnassa.
Aktiivisiin aineisiin voidaan yhdistää muita farmakologisesti aktiivisia aineita, puskureita, happoa sitovia aineita tms. annettavaksi potilaalle ja aktiivisen aineen määrää valmisteissa voidaan vaihdella laajasti.
Kaavan II mukaisten välituotteiden valmistusta kuvataan valmistusmenetelmissä 6-16. Yleensä nämä välituotteet valmistetaan antamalla ensin sopivien 2-aminobentsofenonien reagoida t-butyylihypokloriitin ja sopivan tioasetamidin kanssa kyl- o mässä (-60 - -70 C), minkä jälkeen lisätään trietyyliamii-nia.
Kaavan II mukaiset välituotteet pelkistetään Raney-nikkelillä kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi liuottimessa, kuten tetrahyd-rofuraanissa ja eristetään poistamalla liuotin ja kiteyttämällä .
Valmistusmenetelmä 1 metyylitioasetyyli )J7morfOliini
Seosta, jossa oli 40,2 g (0,3 mol) etyylimetyylitioasetaattia ja 130 g (1,5 mol) morfoliinia, refluksoitiin 70 tuntia.
7 72967
Jakotislaus alipaineessa antoi 45 g (86 %) tuotetta, kp. 104-105°C/0,05 mm Hg toisella tislauksella.
Analyysi:
Laskemalla kaavasta CyH^NC^S: C 47,98; H 7,48; N 7,99 kokeellisesti : C 47,55; H 7,59; N 8,18
Valmistusmenetelmä 2 2-metyylitio-N-netyyliasetamidi
Seosta, jossa oli 134 g (1,0 mol) etyylimetyylitioasetaattia ja 310 g (10,0 mol) metyyliamiinia, kuumennettiin pommissa 150°C:ssa 72 tuntia. Ylimääräinen amiini ja tuotettu etanoli poistettiin tislaamalla ja jäljelle jäänyt ohut siirappi tislattiin, jolloin saatiin 112 g (94 %) otsikon yhdistettä värittömänä nesteenä, kp. 76-78°C/0,4 mm Hg.
Analyysi:
Laskemalla kaavasta C4HgNOS: C 40,31; H 7,61; N 11,75 kokeellisesti : C 39,78; H 7,69; N 11,88
Valmistusmentelmä 3 2-metyylitio-N,N-dimetyyliasetamidi
Seosta, jossa oli 134 g (1,0 mol) etyylimetyylitioasetaattia ja 360 g (8,0 mol) dimetyyliamiinia, kuumennettiin pommissa 150°C:ssa 10 tuntia. Ylimääräinen amiini ja tuotettu etanoli poistettiin tislaamalla ja jäännös tislattiin, jolloin saatiin 129 g (97 %) otsikon yhdistettä kirkkaana värittömänä nesteenä, kp. 76-77°C/0,5 mm Hg.
Analyysi:
Laskemalla kaavasta C5H1;]NOS: C 45,08; H 8,32; N 10,51 kokeellisesti C 43,88; H 8,41; N 10,60
Valmistusmenetelmä 4 2-(2-propyylitio)asetamidi
Seokseen, jossa oli 46,7 g (0,5 mol) 2-klooriasetamidia 200 ml:ssa absoluuttista etyylialkoholia, lisättiin hitaana virtauksena liuos, jossa oli 38,1 g (0,5 mol) 2-propaanitiolia 100 ml:ssa absoluuttista etyylialkoholia ja 40 g natriumhydroksidin 50 %:sta vesiliuosta. Seosta refluksoitiin 1 tunti ja suodatettiin sitten. Suodos väkevöitiin alipaineessa; jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja liuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla.
8 72967
Seos suodatettiin ja suodos väkevöitiin uudelleen. Seistessä siirappimainen jäännös kiteytyi. Uudelleenkiteytys isopropyyli-eetteristä antoi 59,0 g (89 %) valkoisia hiutaleita, jotka sulivat 52-54°C:ssa.
Analyysi:
Laskemalla kaavasta C^H-^NOS: C 45,08; H 8,32; N 10,51 kokeellisesti : C 45,05; H 8,32; N 10,55
Valmistusmenetelmä 5 2-(1-propyylitio)asetamidi Käyttäen valmistusmenetelmän 4 menettelyä, mutta korvaamalla 2-propaanitioli ekvimolaarisella määrällä 1-propaanitiolia saatiin 61,2 g (92 %) otsikon yhdistettä. Valkoiset kiteet sulivat 49,5-51,0°C:ssa.
Analyysi: laskemalla kaavasta C^H^NOS: C 45,08; H 8,32; N 10,51 kokeellisesti : C 44,97; H 8,24; N 10,40
Valmistusmenetelmä 6 2-amino-3-bentsoyyli-5-kloori-a-(metyylitio)fenyyliasetamidi Kylmään (-70°C) liuokseen, jossa oli 12,77 g (0,055 mol) 2-amino-5-klooribentsofenonia 300 ml:ssa metyleenikloridia typpi-atmosfäärissä, lisättiin 6,0 g (0,0552 mol) t-butyylihypoklo-riittia 20 ml:ssa metyleenikloridia. Vielä 15 minuutin sekoi-tusjakson jälkeen lisättiin suspensio, jossa oli 5,8 g (0,055 mol) a-(metyylitio)asetamidia 150 ml:ssa metyleenikloridia. Seosta sekoitettiin -65°C:ssa tunnin ajan. Trietyyliamiinia /5,6 g (0,055 molJ_/ lisättiin ja liuoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Reaktioseos uutettiin useilla erillä vettä ja orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuoksen tilavuus piennettiin tyhjössä n. 200 ml:ksi ja tuote kiteytyi keltaisena kiinteänä aineena, sp. 173,5-174,5°C. Saalis 6,86 g (37,3 %) .
Analyysi:
Laskemalla kaavasta C-^gH^j-^C^SCl: C 57,40; H 4,52; N 8,37 kokeellisesti : C 57,38; H 4,50; N 8,51 72967 9
Valmistusmenetelmä 7 2-amino-3-bentsoyyli-ot- (metyylitio) fenyyliasetamidi Kylmään (-70°C) liuokseen, jossa oli 19,7 g (0,10 mol) 2-amino-bentsofenonia 300 ml:ssa metyleenikloridia typpiatmosfäärissä, lisättiin liuos, jossa oli 11,5 g (0,10 mol) 95 %:sta t-butyyli-hypokloriittia 30 ml:ssa metyleenikloridia, ja sitten 10 minuutin kuluttua liuos, jossa oli 10,5 g (0,1 mol) metyylitioaset-amidia 300 ml:ssa tetrahydrofuraania. Lämpötila pidettiin -55°C:ssa tai sen alapuolella näiden lisäyksien aikana. Vielä yhden tunnin kuluttua -60°C:ssa seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sakka kerättiin talteen suodattamalla. Sakka lietettiin 200 ml:an metyleenikloridia ja 11 g (0,11 mol) tri-etyyliamiinia lisättiin. Seosta sekoitettiin 5 minuuttia. Liuos pestiin kaksi kertaa 100 ml:11a vettä ja orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 13,0 g (43 %) vaaleankeltaista pulveria, sp. 153-155°C.
Analyysi:
Laskemalla kaavasta cigHigN2°2S: c 63'98; H 5,37; N 9,33 kokeellisesti : C 63,64; H 5,39; N 9,25
Valmistusmenetelmä 8 2-amino-3-(4-klooribentsoyyli)-a-(fenyylitio)fenyyliasetamidi Kylmään (-70°C) liuokseen, jossa oli 34,6 g (0,15 mol) 2-amino-4'-klooribentsofenonia 500 mlrssa metyleenikloridia, lisättiin 17,3 g (0,15 mol) 95 %:sta t-butyylihypokloriittia, mitä seurasi 10 minuutin kuluttua liuos, jossa oli 25,0 g (0,15 mol) fe-nyylitioasetamidia 400 mlrssa tetrahydrofuraania, joka lisättiin 20 minuutin aikana. Lämpötilaa pidettiin -64°C:ssa tai sen alapuolella näiden lisäysten aikana. Kahden tunnin kuluttua lisättiin 20 g (0,2 mol) trietyyliamiinia ja seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Seos väkevöitiin ja jäännös jaettiin veden ja metyleenikloridin kesken. Kumpaankin faasiin liukenematon materiaali kerättiin talteen suodattamalla, pestiin 20 %:sella etanolin vesiliuoksella ja kuivattiin, jolloin saatiin 36 g (61 %) vaaleankeltaista pulveria, sp. 189-191 g.
Analyysi:
Laskemalla kaavasta C21H17N202SC1: C 63,55; H 4,32; N 7,06 kokeellisesti : C 63,73; H 4,36; N 7,16 10 ' '·' ' 72967
Valmistusmenetelmä 9 4- /2-(2-amino-3-bentsoyylifenyyli)-2-(metyylitio)asetyyliy7-morfoliini
Kylmään (-65°C) liuokseen, jossa oli 9,9 g (0,05 mol) 2-amino-bentsofenonia ja 8,8 g (0,05 mol) 4-(α-metyylitio)asetyylimorfo-liinia 200 mlrssa metyleenikloridia, lisättiin tipottain liuos, jossa oli 5,8 g (0,05 mol) 95 %:sta t-butyylihypokloriittia 20 ml:ssa metyleenikloridia. Vielä yhden tunnin kuluttua -60°C:ssa lisättiin 5,1 g (0,05 mol) trietyyliamiinia ja seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan. Liuos pestiin kaksi kertaa 100 ml:11a vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös kromatografoitiin 600 g:11a piihappogeeliä eluoiden ensin di-isopropyylieetterillä ja lopuksi 10 %:sella asetonin di-isopropyylieetteriliuoksella. Eluaatti väkevöitiin, jäännös liuotettiin 150 ml:an etanolia ja liuos kaadettiin 400 ml:an vettä. Liukenematon kiinteä aine kerättiin talteen ja kiteytettiin dietyylieetteristä ja kuivattiin. Saalis oli 12,3 g (62 %) keltaisia kiteitä, sp. 119-121°C.
Analyysi:
Laskemalla kaavasta C2qH22N3°3S: c 64,84; H 5,99; N 7,56 kokeellisesti : C 65,01; H 5,99; N 7,57
Valmistusmenetelmä 10 2-amino-3-bentsyyli-5-kloori-g-/(4-kloorifenyyli)tio/fenyyli-asetamidi
Kylmään (-70°C) liuokseen, jossa oli 20 g (0,863 mol) 2-amino- 5- klooribentsofenonia 500 ml:ssa metyleenikloridia typpiatmos-fäärissä, lisättiin liuos, jossa oli 9,48 g (0,088 mol) t-butyylihypokloriittia 50 ml:ssa metyleenikloridia. Vielä 15 minuutin sekoituksen jälkeen lisättiin liuos, jossa oli 17,35 g (0,0863 mol) a-(4-kloorifenyylitio)asetamidia 500 ml:ssa tet-rahydrofuraanin ja metyleenikloridin 50/50-seosta. Seosta sekoitettiin -70°C:ssa 2 tuntia, 8,72 g (0,0863 mol) trietyyliamiinia lisättiin ja sekoitetun liuoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan 2 tunnin aikana. Reaktioseos uutettiin useilla erillä vettä ja orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Nesteen tilavuus pienennettiin n. 500 ml:ksi. 500 ml metyleenikloridia lisättiin tuotteen saostamiseksi, joka suoda 11 72967 tuksen ja kuivauksen jälkeen painoi 16,62 g (44,7 %) . Keltainen kiinteä aine suli 198-200°C:ssa.
Analyysi:
Laskemalla kaavasta C 58,48; H 3,74; N 6,49 kokeellisesti : C 58,49; H 3,77; N 6,67
Valmistusmenetelmä 11 2-amino-3-bentsoyyli-5-kloori-ot- (fenyylitio) fenyyliasetamidi Kylmään (-70°C)liuokseen, jossa oli 80,72 g (0,349 mol) 2-amino-5-klooribentsofenonia 1,5 litrassa metyleenikloridia typ-piatmosfäärissä, lisättiin 39,1 g (0,360 mol) t-butyylihypo-kloriittia 100 ml:ssa metyleenikloridia. Kun liuosta oli sekoitettu 10 minuuttia, lisättiin liuos, jossa oli 59,1 g (0,354 mol) a-(fenyylitio)asetamidia 1,5 litrassa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitettiin 1,25 tuntia -65°C:ssa, 37,5 g (0,371 mol) trietyyliamiinia lisättiin ja liuoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Reaktioseos uutettiin useilla erillä vettä ja orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaa-tilla. Liuoksen tilavuus pienennettiin tyhjössä ja saostui keltainen kiinteä aine, joka kiteytettäessä uudelleen aseto-nitriilistä oli keltainen kiinteä aine, sp. 190-191°C (hajoaa).
Analyysi:
Laskemalla kaavasta j^iy^C^SCl: C 63,55; H 4,32; N 7,06 kokeellisesti : C 63,62; H 4,29; N 7,08
Valmistusmenetelmä 12 2-amino-3-bentsoyyli-a-(fenyylitio)fenyyliasetamidi Noudattaen valmistusmenetelmän 11 menettelyä, mutta korvaamalla 2-amino-5-klooribentsofenoni ekvimolaarisella määrällä 2-amino-bentsofenonia saatiin otsikon yhdistettä 57 %:n saaliilla. Kiteytettynä uudelleen metyleenikloridi-dietyylieetteri-heksaa-nista yhdiste suli 153-154°C:ssa.
Analyysi:
Laskemalla kaavasta C2]_H^gN2C>2S: C 69,59; H 5,01; N 7,73 kokeellisesti : C 69,33; H 5,00; N 7,76
Valmistusmenetelmä 13 2-amino-3-bentsoyyli-g-(metyylitio)-N-metyylifenyyliasetamidi Liuos, jossa oli 29,6 g (0,15 mol) 2-aminobentsofenonia 350 ml:ssa metyleenikloridia, jäähdytettiin -70°C:en ja 17,9 g 12 72967 (0,15 mol) 2-metyylitio-N-metyyliasetamidia 20 ml:ssa metylee-nikloridia lisättiin. Seokseen (-70°C) lisättiin tipottain liuos, jossa oli 17,2 g (0,15 mol) 95 %:sta t-butyylihypoklo-riittia 30 mlrssa metyleenikloridia. Lämpötilaa pidettiin -65°C:ssa tai sen alapuolella 1,5 tuntia, minkä jälkeen lisättiin nopeasti 15,1 g (0,15 mol) trietyyliamiinia. Liuoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja se pestiin vedellä. Orgaaninen liuos väkevöitiin ja jäännös kiteytyi, kun siihen sekoitetun isopropyylieetteriä. Kiinteä aine kiteytettiin uudelleen isopropyylialkoholista, jolloin saatiin 31 g (65 %) keltaisia neulasia, sp. 149,0-150,0°C.
Analyysi:
Laskemalla kaavasta ci7H;[8N202S: C 64,94; H 5,77; N 8,91 kokeellisesti : C 65,24; H 5,83; N 8,99
Valmistusmenetelmä 14 2-amino-3-bentsoyyli-a-(metyylitio)-N,N-dimetyylifenyyliasetamidi Liuos, jossa oli 29,6 g (0,15 mol) 2-aminobentsofenonia 350 ml:ssa metyleenikloridia, jäähdytettiin -70°C:en ja 20,0 g (0,15 mol) 2-metyylitio-N,N-dimetyyliasetamidia lisättiin. Seokseen (-70°C) lisättiin tipottain liuos, jossa oli 17,2 g (0,15 mol) 95 %:sta t-butyylihypokloriittia 30 ml:ssa metyleenikloridia. Lämpötilaa pidettiin -65°C:ssa tai sen alapuolella 1,5 tuntia, minkä jälkeen 15,1 g (0,15 mol) trietyyliamiinia lisättiin nopeasti. Liuoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja se pestiin vedellä. Orgaaninen liuos väkevöitiin ja jäännös kiteytyi, kun siihen sekoitettiin isopropyylieetteriä. Kiinteä aine kiteytettiin uudelleen isopropyylialkoholista, jolloin saatiin 39,8 g (81 %) kirkkaan keltaisia kiteitä, sp. 153-155°C.
Analyysi:
Laskemalla kaavasta ci8H20N2°2S: C 65,83; H 6,14; N 8,53 kokeellisesti : C 65,87; H 6,15; N 8,52
Valmistusmenetelmä 15 2-amino-3- (4-fluoribentsoyyli) -a- (n-propyylitio) f enyyliasetamidi Liuos, jossa oli 21,5 g (0,1 mol) 4'-fluori-2-aminobentsofenonia 400 ml:ssa metyleenikloridia, jäähdytettiin -70°C:en ja 11,5 g (0,1 mol) 95 %:sta t-butyylihypokloriittia lisättiin 15 minuutin aikana pitäen lämpötila -66°C:n alapuolella. Tähän 13 72967 liuokseen lisättiin liuos, jossa oli 13,3 g 2-n-propyylitioa- setamidia 50 ml:ssa metyleenikloridia 10 minuutin aikana.
o
Liuosta sekoitettiin 1 tunti -65 - -70 C:ssa ja annettiin o sitten lämmetä 0 C:een, jolloin lisättiin 10,2 g (0,1 mol) trietyyliamiinia· Liuosta sekoitettiin 10 minuuttia ja pestiin sitten vedellä. Orgaaninen liuos kuivattiin magnesium-sulfaatilla. Kun seos oli väkevöity alipaineessa, jäännös kiteytettiin isopropyylialkoholista ja kuivattiin, jolloin saatiin 19,5 g (56 %) keltaisia kiteitä, jotka sulivat o 140-142 C:ssa.
Analyysi:
Laskemalla kaavasta C H N O SF: C 62,41; H 5,53; N 8,09 18 19 2 2 kokeellisesti : C 62,34; H 5,58; N 8,04
Valmistusmenetelmä 16 2-amino-3-bentsoyyli-5-kloori-a-(metyylitio)-N-metyylife-nyyliasetamidi
Liuokseen, jossa oli 38,3 g (0,166 mol) 2-amino-5-klooribent- sofenonia 1 litrassa metyleenikloridia jäähdytettynä o -70 C:een typpiatmosfäärissä, lisättiin 18,05 g (0,167 mol) t-butyylihypokloriittia. Liuosta sekoitettiin 15 minuuttia ja sen jälkeen lisättiin liuos, jossa oli 20,2 g (0,171 mol) 2-metyylitio-N-metyyliasetamidia 100 ml:ssa metyleenikloridia.
o
Liuosta sekoitettiin -70 C:ssa 2 tuntia ja 25 ml trietyyliamiinia lisättiin. Sekoittaen liuoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen se uutettiin vedellä ja orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuoksen tilavuus pienennettiin n. 400 ml:aan, eetteriä lisättiin ja o liuos asetettiin jääkaappiin n. 0 C:een yön yli. Kiteytynyttä kiinteää ainetta kuivattiin suurtyhjössä n. 4 tuntia o 50 C:ssa. Tuotteen paino oli 31,56 g (54,6 %), joka suli 170-171 C:ssa.
14 72967
Analyysi :
Laskemalla kaavasta C H N O SCI: C 58,53; H 4,91; N 8,03 17 17 2 2 kokeellisesti : C 58,68; H 4,91; N 8,13
Esimerkki 1 2-amino-3-bentsoyyli-5-kl·oorifenyyl·iasetamidi Seosta, jossa oli 21,34 g (0,0639 mol) 2-amino-3-bentsoyy-li-5-kloori-a-(metyylitio)-fenyyliasetamidia ja ylimäärin Ra-ney-nikkeliä seoksessa, joka sisälsi 900 ml absoluuttista etanolia ja 200 ml dimetyyliformamidia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 45 minuuttia. Liuotin poistettiin tyhjössä', jolloin saatiin keltainen kiinteä aine, joka uudelleenkiteytet- o tynä suli 213,5-215,0 C:ssa (hajoaa).
Analyysi:
Laskemalla kaavasta C H N O Cl: C 62,40; H 4,54; N 9,70 15 13 2 3 kokeellisesti : C 62,35; H 4,58; N 9,74
Esimerkki 2 2-amino-3-bentsoyylifenyyliasetamidi
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 9,7 g (0,032 mol) 2-ami-no-3-bentsoyyli-a-(metyylitio)-fenyyliasetamidia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 80 g märkää Raney-nikkeliä (pesty 3 kertaa vedellä ja 3 kertaa tetrahydrofuraanilla). 10 minuutin kuluttua seos suodatettiin Raney-nikkelin poistamiseksi ja suodos väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin isopropyylialkoholista, jolloin saatiin 6,0 g (73 %) keltai- o siä neulasia, sp. 178,5-180,0 C.
72967
Analyysi:
Laskemalla kaavasta ci5Hi4N2°2: 70,85; H 5,55; N 11,02 kokeellisesti : C 70,53; N 5,53; N 11,04
Esimerkki 3 2- amino-3-(4-klooribentsoyyli)fenyyliasetamidi Sekoitettiin liuokseen, jossa oli 28,5 g (0,077 mol) 2-amino- 3- (4-klooribentsoyyli)-a-(fenyylitio)fenyyliasetamidia 1 litrassa tetrahydrofuraania, lisättiin 230 g märkää Raney-nikkeliä (pesty 3 kertaa vedellä ja 3 kertaa tetrahydrofuraanilla).
15 minuutin kuluttua seos suodatettiin ja suodos väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 17,4 g (84 %) keltaista kiteistä kiinteää ainetta. Uudelleenkiteytys isopropyylialkoholista ja sen jälkeen uudelleenkiteytys kahdesti absoluuttisesta etanolista antoi keltaisia neulasia, sp. 212-215°C.
Analyysi:
Laskemalla kaavasta ci5Hi3N2°2C1: C 62,40; H 4,54; N 9,70 kokeellisesti : C 62,76; H 4,58; N 9,83
Esimerkki 4 4- /2- (2-amino-3-bentsoyylifenyyli) asetyyli./morfOliini Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 18,5 g (0,05 mol) 4-/2-(2-amino-3-bentsoyylifenyyli)-2-(metyylitio)asetyyl//-morfoliinia 300 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 150 g märkää Raney-nikkeliä. 15 minuutin kuluttua seos suodatettiin ja suodos väkevöitiin alipaineessa. Kun jäännös oli kiteytetty uudelleen isopropyylialkoholista, saatiin 13,3 g (82 %) kirkkaan keltaisia kiteitä, sp. 156,5-158,5°C.
Analyysi:
Laskemalla kaavasta cigH2oN203: C 70,35; H 6,22; N 8,64 kokeellisesti : C 70,24; H 6,21; N 8,63
Esimerkki 5 2-amino-3-bentsoyyli-N-metyylitenyyliasetamidi Liuosta, jossa oli 22,5 g (0,072 mol) ?-amino-3-bentsoyyli-a-(metyylitio)-N-metyylifenyyliasetamidia 400 ml:ssa tetrahydrofuraania, käsiteltiin 160 g:11a märkää Raney-nikkeliä (pesty 3 kertaa vedellä ja 3 kertaa tetrahydrofuraanilla) 10 minuutin ajan. Seos suodatettiin ja suodos väkevöitiin. Jäännös kiteytet- 16 72967 tiin isopropyylialkoholista, jolloin saatiin 117,2 g (89 %) o keltaisia neulasia, sp. 145-146 C.
Analyysi:
Laskemalla kaavasta C H NO: C 71,62? H 6,01; N 10,44 16 16 2 2 kokeellisesti : C 71,76; H 6,05; N 10,52
Esimerkki 6 2-amino-3-bentsoyyli-N,N-dimetyylifenyyliasetamidi Liuosta, jossa oli 33,0 g (0,1 mol) 2-amino-3-bentsoyyli-cx-(metyylitio)-N,N-dimetyylifenyyliasetamidia 500 mlrssa tetra-hydrofuraania, käsiteltiin 240 g:11a märkää Raney-nikkeliä (pesty 3 kertaa vedellä ja 3 kertaa tetrahydrofuraani11a) 10 minuutin ajan. Seos suodatettiin ja suodos väkevöitiin. Jäännös kiteytettiin isopropyylialkoholista, jolloin saatiin 27,2 g (96 %) keltaisia neulasia, sp. 123-124 C.
Analyysi:
Laskemalla kaavasta C H N O : C 72,32; H 6,43; N 9,92 17 18 22 kokeellisesti : C 72,34; H 6,42; N 9,98
Esimerkki 7 2-amino-3-(4-fluoribentsoyyli)-fenyyliasetamidi Liuosta, jossa oli 24,2 g (0,07 mol) 2-amino-3-(4-fluoribentsoyyli )- a- ( n-propyylitio) fenyyliasetamidia 300 ml:ssa tetra-hydrofuraania, käsiteltiin 250 g:11a märkää Raney-nikkeliä (pesty 3 kertaa vedellä ja 3 kertaa tetrahydrofuraanilla). Seosta sekoitettiin tunnin ajan ja suodatettiin. Suodos väkevöitiin tyhjössä ja jäännös kiteytettiin uudelleen 95-%:sesta etyylialkoholista, jolloin saatiin 14,8 g (78 %) keltaisia o neulasia, jotka sulivat 184-186 C:ssa.
Analyysi:
Laskemalla kaavasta C H N O F: C 66,17; H 4,81; N 10,29 kokeellisesti : C 66,32; H 4,81; N 10,48 17 72967
Esimerkki 8 2-amino-3-bentsoyyli-5-kloori-N-metyylifenyyliasetamidi Liuosta, jossa oli 28,33 g (0,081 mol) 2-amino-3-bentsoyyli- 5-kloori-a-(metyylitio)-N-metyyliasetamidia yhdessä litrassa tetrahydrofuraania, käsiteltiin ylimäärin olevalla Raney-nikkelilla huoneen lämpötilassa 2 tunnin ajan. Liuos suodatettiin seliitin läpi. Raney-nikkelijäännös pestiin asetonilla ja pesuliuos suodatettiin. Yhdistetyt orgaaniset suodokset kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja tilavuus pienennettiin n. 300 ml:ksi. Ylimäärin eetteriä lisättiin ja liuoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa tunnin ajan, mitä seurasi jääkaappisäilytys yli yön. Talteen kerätty ja kuivattu keltainen kiinteä aine painoi 20,94 g (85,68 %) ja suli o 179-180 C:ssa.
Analyysi:
Laskemalla kaavasta C H N O Cl: C 63,48; H 4,99; N 9,25 16 15 2 2 kokeellisesti : C 63,44; H 4,99; N 9,27
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7886079A | 1979-09-26 | 1979-09-26 | |
| US7886079 | 1979-09-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI803002A FI803002A (fi) | 1981-03-27 |
| FI72967B true FI72967B (fi) | 1987-04-30 |
| FI72967C FI72967C (fi) | 1987-08-10 |
Family
ID=22146633
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI803002A FI72967C (fi) | 1979-09-26 | 1980-09-24 | Foerfarande foer framtaellning av farmaceutiskt aktiva 2-amino-3-bensoylfenylacetamidderivat. |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5657751A (fi) |
| KR (1) | KR840000763B1 (fi) |
| AT (1) | AT374170B (fi) |
| AU (1) | AU532359B2 (fi) |
| BE (1) | BE885393A (fi) |
| BR (1) | BR8006042A (fi) |
| CA (1) | CA1128512A (fi) |
| CH (1) | CH646138A5 (fi) |
| CS (1) | CS227012B2 (fi) |
| DE (1) | DE3035688A1 (fi) |
| DK (1) | DK154136C (fi) |
| EG (1) | EG15020A (fi) |
| ES (2) | ES495329A0 (fi) |
| FI (1) | FI72967C (fi) |
| FR (1) | FR2465710A1 (fi) |
| GB (1) | GB2059963B (fi) |
| GR (1) | GR70049B (fi) |
| HK (1) | HK59383A (fi) |
| HU (1) | HU183215B (fi) |
| IE (1) | IE50268B1 (fi) |
| IL (1) | IL60999A (fi) |
| IN (3) | IN151313B (fi) |
| IT (1) | IT1133823B (fi) |
| KE (1) | KE3307A (fi) |
| LU (1) | LU82797A1 (fi) |
| MX (1) | MX7159E (fi) |
| NL (1) | NL8005346A (fi) |
| NO (1) | NO152128C (fi) |
| NZ (1) | NZ195061A (fi) |
| PH (1) | PH22628A (fi) |
| PL (1) | PL128998B1 (fi) |
| PT (1) | PT71839B (fi) |
| SE (1) | SE448626B (fi) |
| SG (1) | SG42983G (fi) |
| YU (3) | YU41734B (fi) |
| ZA (1) | ZA805476B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL61945A (en) * | 1980-02-19 | 1984-09-30 | Robins Co Inc A H | 2-amino-3-(hydroxy(phenyl)methyl)phenylacetic acids,esters and amides and pharmaceutical compositions containing them |
| US6066671A (en) * | 1997-12-19 | 2000-05-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Treatment of GLC1A glaucoma with 3-benzoyl-phenylacetic acids, esters, or amides |
| US6646001B2 (en) | 1997-12-19 | 2003-11-11 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Use of non-steroidal anti-inflammatory agents in combination with prostaglandin FP receptor agonists to treat glaucoma and ocular hypertension |
| GB9727523D0 (en) * | 1997-12-31 | 1998-02-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents |
| AR030345A1 (es) * | 2000-08-14 | 2003-08-20 | Alcon Inc | Metodo de tratamiento de desordenes relacionados con angiogenesis |
| PT1423168E (pt) | 2001-09-03 | 2006-05-31 | Newron Pharm Spa | Composicao farmaceutica que compreende gabapentina ou um seu analogo e uma x-aminoamida e a sua utilizacao como analgesico |
| EP1438956A1 (en) | 2003-01-16 | 2004-07-21 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents |
| CZ2009367A3 (cs) * | 2009-06-08 | 2010-06-16 | Farmak, A.S. | Postup prípravy 2-amino-3-benzoylfenylacetamidu (nepafenacu) s minimem vedlejších produktu |
| CN112794809B (zh) * | 2019-11-14 | 2023-12-29 | 南京济群医药科技股份有限公司 | 一种高纯度奈帕芬胺中间体的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1226344A (fi) * | 1967-07-31 | 1971-03-24 | ||
| SE400966B (sv) * | 1975-08-13 | 1978-04-17 | Robins Co Inc A H | Forfarande for framstellning av 2-amino-3-(eller 5-)bensoyl-fenylettiksyror |
| IL61945A (en) * | 1980-02-19 | 1984-09-30 | Robins Co Inc A H | 2-amino-3-(hydroxy(phenyl)methyl)phenylacetic acids,esters and amides and pharmaceutical compositions containing them |
-
1980
- 1980-09-04 ZA ZA00805476A patent/ZA805476B/xx unknown
- 1980-09-08 IL IL60999A patent/IL60999A/xx unknown
- 1980-09-08 AU AU62116/80A patent/AU532359B2/en not_active Ceased
- 1980-09-11 CS CS806196A patent/CS227012B2/cs unknown
- 1980-09-17 IE IE1946/80A patent/IE50268B1/en unknown
- 1980-09-20 EG EG80573A patent/EG15020A/xx active
- 1980-09-22 BR BR8006042A patent/BR8006042A/pt unknown
- 1980-09-22 DE DE19803035688 patent/DE3035688A1/de active Granted
- 1980-09-22 GR GR62936A patent/GR70049B/el unknown
- 1980-09-23 PH PH24613A patent/PH22628A/en unknown
- 1980-09-23 AT AT0474580A patent/AT374170B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-09-24 SE SE8006668A patent/SE448626B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-09-24 FI FI803002A patent/FI72967C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-09-24 LU LU82797A patent/LU82797A1/fr unknown
- 1980-09-25 BE BE0/202226A patent/BE885393A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-09-25 MX MX809050U patent/MX7159E/es unknown
- 1980-09-25 PL PL1980226919A patent/PL128998B1/pl unknown
- 1980-09-25 PT PT71839A patent/PT71839B/pt unknown
- 1980-09-25 NL NL8005346A patent/NL8005346A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-09-25 FR FR8020596A patent/FR2465710A1/fr active Granted
- 1980-09-25 DK DK405780A patent/DK154136C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-09-25 ES ES495329A patent/ES495329A0/es active Granted
- 1980-09-25 HU HU802347A patent/HU183215B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-09-25 CA CA361,068A patent/CA1128512A/en not_active Expired
- 1980-09-25 CH CH719180A patent/CH646138A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-09-25 KR KR1019800003740A patent/KR840000763B1/ko active
- 1980-09-25 YU YU2450/80A patent/YU41734B/xx unknown
- 1980-09-25 NO NO802834A patent/NO152128C/no unknown
- 1980-09-25 GB GB8030955A patent/GB2059963B/en not_active Expired
- 1980-09-26 NZ NZ195061A patent/NZ195061A/en unknown
- 1980-09-26 IT IT24948/80A patent/IT1133823B/it active
- 1980-09-26 JP JP13415280A patent/JPS5657751A/ja active Granted
- 1980-09-26 IN IN1092/CAL/80A patent/IN151313B/en unknown
-
1981
- 1981-06-12 ES ES503019A patent/ES503019A0/es active Granted
-
1982
- 1982-12-30 IN IN1508/CAL/82A patent/IN156254B/en unknown
- 1982-12-30 IN IN1509/CAL/82A patent/IN156255B/en unknown
-
1983
- 1983-03-28 YU YU731/83A patent/YU43306B/xx unknown
- 1983-03-28 YU YU730/83A patent/YU43305B/xx unknown
- 1983-07-19 SG SG42983A patent/SG42983G/en unknown
- 1983-07-21 KE KE3307A patent/KE3307A/xx unknown
- 1983-11-24 HK HK593/83A patent/HK59383A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI62821B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara hydroxamsyror | |
| CA1273019A (en) | Enkephalinase inhibitors | |
| US4313949A (en) | Method of producing an inhibitory effect on blood platelet aggregation | |
| US7893279B2 (en) | Cyclohexanecarboxylic acid compound | |
| EP0150787A3 (en) | Compound having antibronchopneumopathic activity, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| FI72967B (fi) | Foerfarande foer framtaellning av farmaceutiskt aktiva 2-amino-3-bensoylfenylacetamidderivat. | |
| JPS63295589A (ja) | 生理活性物質ｋ−２５２の誘導体 | |
| US4249021A (en) | Indanacetic acid compounds | |
| CA2092414A1 (en) | N-(2-alkyl-3-mercaptoglutaryl)-amino-diaza cycloalkanone derivatives and their use as collagenase inhibitors | |
| CA1156655A (en) | 2-amino-3-[hydroxy(phenyl)methyl] phenylacetic acids, esters and amides | |
| US2844510A (en) | Phosphoric acid derivatives of 1-phenyl-2, 3-dimethyl-4-amino-5-pyrazolone | |
| CH647228A5 (de) | Substituierte phenylessigsaeureamidverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung. | |
| SU1366058A3 (ru) | Способ получения;производных иминотиазолидина или их фармацевтически пригодных солей | |
| EP0475214B1 (en) | Caffeic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
| US4897423A (en) | Dinitrobenzenesulfonamides | |
| EP0161769A1 (en) | Enkephalinase inhibitors | |
| FI68622C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av indolaettiksyraderivat | |
| FI74457B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-amino-3-(alkyltiobenzoyl)-fenylaettiksyror. | |
| CZ20012482A3 (cs) | Deriváty ((aminoiminomethyl)amino)alkankarboxamidu a jejich pouľití v terapii | |
| FI85140C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-(1h-indol-4-yl)-bensamidderivat. | |
| US3821415A (en) | Heterocyclic compounds in pharmaceutical compositions and methods | |
| JPS6134424B2 (fi) | ||
| EP0137746A2 (en) | Nitrogen substituted angiotensin converting enzyme inhibitors | |
| PT85820B (en) | Process for the preparation of n-(omega-cyanoalkyl) aminophenols | |
| JPH04312576A (ja) | ビピリジル |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: A.H. ROBINS CO INCORPORATED |