SE448626B - Nya 2-amino-3-bensoyl-fenylacetamider och morfolinderivat derav - Google Patents

Description

10 40 448 626 1 0 1 w :ß L' \\ 2 X R Am c=o I (Y)n där R1 och R2 betecknar väte, lägre alkyl, cykloalkyl och fenyl, och där R1 och R2 tillsammans med den närbelägna kväveatomen kan utgöra en morfolingrupp; där X betecknar väte, lägre alkyl, läg- re alkoxi, halogen och trifluormetyl; där Y betecknar väte, läg- re alkyl, lägre alkoxi, halogen, trifluormetyl, lägre alkyltio, lägre alkyloxitio och lägre alkyldioxitio; där Am betecknar primär amin (-NH2), metylamino eller dimetylamino och där N betecknar 1 eller 2.

De nya föreningarna med formeln I besitter värdefulla farmakolo- giska egenskaper och är användbara när de administreras invär- tes i effektiva mängder för att lindra inflammation, lindra smär- ta hos människor och djur som lider av smärttillstând, inhibera blodplättsaggregation och bekämpa temperaturförhöjning i levande 'kroppar men med minimala bieffekter i jämförelse med vissa and- ra starka antiinflammatoriska medel. Belysande för den antiin- flammatoriska aktiviteten med minimala bieffekter är föreningen enligt exempel 3, nämligen 2-amino-3-(4-klorobensoyl)fenylacet- amid, vilken visat sig ha ungefär samma aktivitet som indomet- acin men uppvisar endast omkring 1/100 av den irritation som åstadkommas i magen av indometacin.

Den antiinflammatoriska aktiviteten demonstreras pâ laborato- Pleural Ef- fusion Assay enligt Sancilio, L.P., J. Pharmacol. Exp. Ther. l§§, 199-204 (1969). riedjur med användning av Evans-Blue Carrageenan Föreningarna enligt uppfinningen belyser den antiinflammatoris- ka aktiviteten med minimala bieffekter. Föreningen 2-amino-3- -(4~klorbensyl)fenylacetamid uppvisar samma effektivitet som indometacin, men uppvisar endast 1/100 så stor irritation av magen och föreningen 2-amino-3-bensoylfenylacetamid är 8 gånger 40 448 626 effektivare som antiinflammatoriskt medel än motsvarande 4- amino-3-bensoylfenylacetamid (ex. 9 i US-A-4 045 576), medan den uppvisar 1/10 av den magirritation som uppvisas av etyl- -2-amino-3-bensoylfenylacetat.

Föreningarna med formeln I uppvisar inhibition av blodplätts- aggregation vid användning av provmetoder beskrivna av Born, J. of Phys. låg, 67-68 p. (1962) och Evans och medarbetare, J. of Expt. Med. låå, 877-894 (1968). Läkemedelsprovet administrerades till råttor och efter 2 tim. tappades råttorna på blod och blod- plättsrik plasma erhölls. Kollagen tillsattes till den blodplätts- rika plasman för att framkalla blodplättsaggregation och jämfö- relse gjordes mellan kontroll och behandlade prover.

Föreningarna med formeln I verkar också som analgetika vilket be- stämdes med Bradykinin Analgetic Test Method enligt Dickerson och medarbetare, Life Sci. 3, 2063-2069 (1965) modifierad av San- cilio och Cheung, Fed. Proc. 22, 774 (1976).

Antipyretisk aktivitet hos föreningarna med formeln I visades genom sänkning av febersvaret hos hypertermiska djur utan att påverka den rektala temperaturen eller normotermiska djur. Hy- pertermiskt svar orsakat av subkutan injektion av Brewers jäst i råttor kunde övervinnas genom oral administration med så li- tet som 4-8 mg/kg av föreningen med formeln I utan signifikant ändring av rektaltemperaturen hos normotermiska råttor kunde observeras. Ändamålet med föreliggande uppfinning är att tillhandahålla nya föreningar och kompositioner.

Vid_definitionen av symboler i formlerna och där de i övrigt fö- rekommer i beskrivningen har uttrycken följande betydelse. Ut- trycket “lägre alkyl" användes för att beteckna raka och grena- de kedjegrupper med upp till 8 kolatomer och exemplifieras av sådana grupper som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sekun- där butyl, tertiär butyl, amyl, isoamyl, hexyl, heptyl och oktyl.

Uttrycket "lägre alkoxi" har formeln -O-lägre alkyl. j Uttrycket "halogen" avser att beteckna fluor, klor, brom och jod, företrädesvis fluor, klor och brom. 40- 448 626 4 Uttrycket “cykloalkyl" användes för att beteckna cykliska al- kylgrupper innehållande 3-12 kolatomer och innefattar sådana grupper som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl och liknande.

Uttrycket "heterocyklisk grupp" betecknar sådana grupper som mor- folino, pyrrolidino, piperidino, piperazino och liknande.

Framställningen av föreningarna med formeln I kan ske genom re- aktioner, vilket innefattar följande serie: O x + R5scHRÉÉNR1R2 1) t-Buc1 ?_-+ Am formel III 2) Et N c|=o 3 o (ca -70 C. formel IV metylenklorid- lösning) (Y)n 3 SRO 0 II 2 ca -c-Nnïnz formel II formel I I II 1 CMCNR R 2 X X Am Raney Ni Am 0:0 (THFS * (Y)n mn där R, R1, R2, X, Y och n tidigare är definierade med det undantaget att Y icke kan beteckna lägre alkyltio eller oxider därav och att R? betecknar lägre alkyl eller fenyl.

Vidare framställes föreningar där Y betecknar -S-alkyl ur föreningar med formeln I där Y betecknar F (fluor) genom följande reaktion: O 1 2 " 1 2 - - R C -C-NR //CH2 C NR . H2 R Am Am NaS-lägre alkyl Ib Ic F S-lägre alkyl 40 448 626 och föreningar där Y betecknar lägre alkyloxitío eller lägre alkyldioxitio kan framställas genom att föreningar där Y betecknar lägre alkyltio får reagera med en eller tvâ mol natriummetaperjodat eller metaklorperbensoesyra enligt följande reaktionsschemaz.

O O 2 cH_-É-Nnïn 1 2 II CH2-C-NR R E;;I:Am 3 Am C=0 NaI0q C'O O Kfišl š-lägre alkyl S-lägre alkyl 0 cfli-Ö-Nflíaa eller'2NaI0“ S-lägre alkyl I 0 Föreningar med formeln I där Am betecknar dimetylamino kan framställas genom att motsvarande 2-amíno-förening får rea- gera med natríumcyanoborhydríd, formaldehyd, acetonitril och ättiksyra.

Framställningen av mellanprodukter med formeln II belyses närmare i framställningarna 6-15. Allmänt framställes dessa mellanprodukter genom att en lämplig 2-aminobensoefenon först får reagera med t-butylhypoklorit och därefter en lämplig ciacecamid 1 kyla (-60 till -7o°c) följt av tillsats av tri- etylamin.

Mellanprodukterna med formeln II reduceras med Raney-nickel till föreningar med formeln I i lösningsmedel, utom när Y betecknar -S-lägre alkyl, såsom tetrahydrofuran och isoleras genom avlägsnande av lösningsmedel och krístallisatíon. Före- ningar med formeln I framställes som belyses i det tidigare reaktionsschemat beroende på samverkan mellan Raney-nickel på -S-lägre alkyl i reduktionssteget. _ 448 626 Framställning 1 1"' U-[2-(metyltíoacetyl)morfolirfl En blandning av U0,2 g (0,3 mol) etyl-metyltioacetat och 130 g (1,5 mol) morfolin upphettades till återflöde under 70 timmar. Fraktionerad destillation med reducerat tryck av us g (86%) av en produkt med en kokpunkt på 1ou-1o5°c/via 0,05 mm Hg vid en andra destillation.

Analys: beräknat för C7H,5N02S: C U7,98; H 7,B8; N 7,99 erhållet: C U7,55; H 7,59; N 8,18 Framställning 2 2-metyltio-N-metylacetamid En blandning av 13ü g (1,0 mol) etyl-metyltioacetat och 310 g (10,0 mol) metylamin upphettades i en bomb till 15000 under 72 timmar. Överskottsamin och den bildade etanolen avlägsna- des genom destillatíon och den återstående tunna sirapen destillerades varvid erhölls 112 g (94%) av titelföreningen som en färglös vätska med en kokpunkt på 76-7800/0,ü mm Hg.

Analys: beräknat för CuH9NOS: C U0,31; H 7,61; N 11,75 erhållet: - c 39,78; H 7,69; N 11,88 Framställning 3 2-metyltio-N,N-dimetylacetamid En blandning av 13U g (1,0 mol) etyl-metyltioacetat och 360 g (8,0 mol) dimetylamin upphettades i en bomb till 15000 under 90 timmar. Överskottsamin och den bildade etanolen avlägsna- des genom destillation och återstoden destillerades varvid erhölls 129 g (97%) av titelföreningen som en klar färglös vätska med en xokpunxu på 76¿77°c/0,5 mm Hg.

Analys: beräknat för C5H11N0S: C H5,08; H 8,32; N 10,51 erhållet: C 43,88; H 8,91; N 10,60 Framställning H 2-(2-propyltio)acetamid Till en blandning av 06,7 g (0,5 mol) 2-kloracetamid i 200 ml absolut etylalkohol tillsattes i en långsam ström en lösning av 38,1 g (0,5 mol) 2-propantiol i 100 ml absolut etylalkohol och H0 g 50%-íg vattenlösning av natriumhydroxid. Blandníngen upphettades under återflöde under 1 timme och filtrerades därefter. Fíltratet koncentrerades under förminskat tryck 448 626 varefter återstoden löstes i metylenkloríd och lösningen torkades över magnesiumsulfat. Blandningen filtrerades och filtratet koncentrerades åter. Sedan den fått stå kristalli- serade en sirapsliknande återstod. Omkristallisation ur iso- propyleter gav 59,0 g (89%) av vita små plattor vilka smälte vid 52-5u°c.

Analys: beräknat för C5H11NOS: C 45,08; H 8,32; N 10,51 erhållet: C U5,05; H 8,32; N 10,55 Framställning 5 2-(1-propyltio)acetamíd Med utnyttjande av förfarandet i framställning U men med an- vändning av en ekvimolär mängd 1-propantiol istället för 2-propantiol erhölls 61,2 g (92%) av titelföreningen. De vita kristallerna smälte vid u9,5-51,o°c.

Analys: beräknat för c5H11Nos= c u5,o8; H 8,32; N 10,51 erhållet: C UÄ,97§ H 8,2N; N 10,90 Framställning 6 2-amino-3-bensoyl-5-kloro-d-(metyltio)fenylacetamid- Till en kall (-7000) lösning av 12,77 g (0,055 mol) 2-amino- -5-klorobensofenon i 300 ml metylenklorid tillsattes i kväveatmosfär 6,0 g (0,0552 mol) t-butylhypoklorit i 20 ml metylenklorid. Efter ytterligare 15 minuters omröríng till- sattes en suspension av 5,8 g (0,055 mol) d-(metyltio)acet- amid i 150 mlmetylenklorid. Blandningen omrördes vid -6500 under 1 timme. Trietylamin (5,6 g (0,055 mol)) tillsattes och lösningen tilläts anta rumstemperatur. Reaktionsbland- ningen extraherades åtskilliga gånger med vatten och den organiska fasen torkades över magnesiumsulfat. Lösningens volym reducerades i vakuum till omkring 200 ml och produkten kristalliserades som ett gult fast material med en smältpunkt på 173,5-17u,5°c. Utbytet var 6,86 g (37,3z).

Analys: beräknat för C16H15N2O2SCl: C 57,UO; H ü,52; N 8,37 erhållet: C 57,38; H U,50; N 8,51 Eramställning 7 2-amino-3-bensoyl«d-(metyltio)fenylacetamid Till en kall (-7o°c) iöening av 19,7 g (o,1o mel 2-amine- -bensofenon i 300 ml metylenklorid i kväveatmosfär sattes 448 626 en lösning av 11,5 g (0,10 mol) 95%-ig t-butylhypoklorit i ml metylenklorid följt efter 10 minuter av en lösning av ,5 g (0,1 mol) metyltioacetamid i 300 ml tetrahydrofuran.

Temperaturen hölls vid eller under - 5500 under tillsatserna.

Efter ytterligare 1 timme vid -6000 tilläts blandningen anta rumstemperatur och fällningen uppsamlades genom filtrering.

Filtratet uppslammades i 200 ml metylenklorid och 11 g (0,11 mol) trietylamin tillsattes. Blandningen omrördes under 5 minuter. Lösningen tvättades 2 gånger med 100 ml vatten och den organiska fasen torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades under förminskat tryck. Återstoden tvättades med dietyleter och torkades varvid erhölls 13,0 g (H31) av ett ljust gult pulver med en smältpunkt på 153-15500.

Analys: beräknat för C16H16N2O2S: C 63,98; H 5,37; N 9,33 erhållet: C 63,69; H 5,39; N 9,25 Framställning 8 2-amino-3-(4-klorobensoyl)-d-(fenyltio)fenylacetamid Till en kall (-7o°c) lösning av 3lx,6 g (o,15 moi) z-amino- -U'-klorobensofenon i 500 ml metylenklorid sattes 17,3 g (0,15 mol) 95%-ig t-butylhypoklorit, följt efter 10 minuter av en lösning av 25,0 g (O,15 mol) fenyltioacetamid i H00 ml tetrahydrofuran, vilken tillsattes under en tidsperiod av 20 minuter. Temperaturen hölls vid -6900 eller därunder under tillsatserna. Efter 2 timmar tillsattes 20 g (0,2 mol) tri- etylamin och blandningen tilläts anta rumstemperatur. Bland- ningen koncentrerades och återstoden fördelades mellan vatten och metylenklorid. Material olösligt i endera fasen upp- samlades genom filtrering, tvättades med 20%-ig vattenlösning av etanollösning och torkades till ett utbyte av 36 g (61%) som ett ljusgult pulver med en smältpunkt på 189-19100.

Analys: beräknat för C21H17N202SCl: C 63,55; H ü,32; N 7,06 erhållet: c 63,73; H 14,36; N 7,16 Framställning 9 H-[2-(2-amino-3-bensoylfenyl)-2~(metyltio)acetyl1morfolin Till en kall (-6500) lösning av 9,9 g (0,05 mol) 2-amino- bensofenon och 8,8 g (0,05 mol) 4-QX-metyltio)acetylmorfolin i 200 ml metylenklorid sattes droppvis en lösning av 5,8 g (0,05 mol) 95%-ig t-butyl-hypoklorit i 20 ml metylenklorid. 50 448 626 Efter ytterligare 1 timme vid -60°C tillsattes 5,1 g 60505 mol) trietylamin och blandningen tilläts anta rumstemperatur.

Lösningen tvättades två gånger med 100 ml vatten, torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades under förminskat tryck. Återstoden kromatograferades på 600 g kiselgel och eluerades först med diisopropyleter och slutligen med 10% aceton i diisopropyleter. Eluatet koncentrerades och åter- stoden upplöstes i 150 ml etanol och lösningen slogs i H00 ml vatten. Det oupplösta fasta materialet uppsamlades och kristalliserades ur dietyleter samt torkades. Utbytet var 12,3 g (62%) av gula kristaller med smältpunkt 119-12100.

Analys: beräknat för C S: C 6H,8N; H 5,99; N 7,56 erhållet: C 65,01; H 5,99; N 7,57 2oH22N2°3 Framställning 10 2~amino-3-bensoyl45-kloro-d-[(Ä-klorofenyl)tio]-fenylacet- amid Till en kall (-70°C) lösning av 20 g (0,0863 mol) 2-amíno-5- -klorobensofenon i 500 ml metylenklorid i kväveatmosfär sattes en lösning av 9,8U g (0,088 mol) t-butylhypoklorit i 50 ml metylenklorid. Efter ytterligare 15 minuters omröring tillsattes en lösning av 17,35 g (0,0863 mol) d-(H-kloro- fenyltio)acetamíd i 500 ml av en 50/50-blandning av tetra- hydrofuran och metylenklorid. Blandningen omrördes vid -7000 under 2 timmar varefter 8,72 g (0,0865 mol) trietylamin till- sattes och den omrörda lösningen tilläts anta rumstemperatur under en tidsperiod av 2 timmar. Reaktíonsblandningen extra- herades med flera portioner vatten och den organiska fasen torkades över magnesiumsulfat. Vätskans volym minskades till omkring 500 ml. Metylenklorid, 500 ml, tillsattes produkt- fällningen vilken efter filtrering och torkning vägde 16,62 g (uu,7%). Det gula fasta materialet smälte vid 198-2oo°c.

Analys: beräknat för C21H16N202SCl2: C 58,H8; H 5,7H; N 6,U9 erhållet: C 58,ü9; H 3,77; N 6,67 Framställning 11 2-amino-3-bensoyl-5-kloro-d-(fenyltio)fenylacetamid Till en kall (-7000) lösning av 80,72 g (0,3ü9 mol) 2-amino- -5-klorobensofenon i 1,5 1 metylenklorid sattes i kväve- atmosfär 39,1 g (0,360 mol) t-butylhypoklorit i 100 ml ' 448 626 N metylenklorid. Efter omröring 10 minuter tillsattes en lös- ning av 59,1 g (0,35U mol) d-(fenyltio)acetamid i 1,5 1 tetrahydrofuran. Blandningen omrördes under 1,25 timmar vid -65°c, 37,5 g (o,371 moi) trietyiamin tiiisateesoch iösningen tilläts anta rumstemperatur. Reaktionsblandningen extrahera- des med flera satser vatten och den organiska fasen torkades över vattenfrítt natriumsulfat. Volymen av lösning reducerades i vakuum och gult fast material utfälldes, vilket sedan omkristalliserades ur acetonitril utgjordes av ett gult krista-lint fast material med en smältpunkt på 190-191°C (sönderdelning) Analys: beräknat för C21H17N202SCl: C 63,55; H ü,32; N 7,06 erhållet: c 63,62; H 4,29; N 7,08 Framställning 12 2-amino-3-bensoyl-d~(fenyltio)fenylacetamid Förfarandet enligt framställning 11 följdes men istället för 2-amino-5-klorobensofenon användes 2-aminobensofenon varvid titelföreningen erhölls med ett utbyte av 57%. 0mkristallisa~ tion ur metylenklorid-dietyleterhexan gav en förening som smälte vid 153-15u°c.

Analys: beräknat för C21H18N2O2Sä C 69,59; H 5,01; N 7,73 erhållet: C 69,33; H 5,00; N 7,76 Framställning 13 '2-amino-3-bensoyl-d-(metyltio)-N-metylfenylacetamid En lösning av 29,6 g (O,15 mol) 2-aminobensofenon i 350 ml metylenklorid kyldes till -7000 och 17,9 g (0,15 mol) 2- -metyltio-N-metylacetamid i 20 ml metylenklorid tillsattes.

Till blandningen (-7000) sattes droppvis en lösning av 17,2 g (0,15 mol) 95%-ig t-butylhypoklorit i 30 ml metylenklorid.

Temperaturen hölls vid eller under -65°C under 1,5 timmar varefter 15,1 g (O,15 mol) tríetylamin tillsattes snabbt.

Lösningen tilläts anta rumstemperatur och tvättades med vatten. Den organiska lösningen koncentrerades och resten kristalliserade när den blandades med isopropyleter. Det fasta materialet omkrístalliserades ur isopropylalkohol var- vid erhölls 31 g (651) gula nålar med en smältpunkt på 149,0-15o,o°c. _ Analys: beräknat för C17H18N2O2S: C 6U,9H; H 5,77; N 8,91 erhållet: C 65,2H; H 5,83; N 8,99 BO 11 448 626 Framställníng lä ' < ' 2-amin-3-bensoyl-d-(metyltio)-N,N-dimetylfenylacetamid En lösning av 29,6 g (O,15 mol) 2-aminobensofenon i 350 ml metyienkiorid kyldes till -7o°c varefter 20,0 g (o,15 moi) 2-metyltio-N,N-dímetylacetamid tillsattes. Till blandningen (-70°C) sattes droppvis en lösning av 17,2 g (0,15 mol) 95%-ig t-butylhypoklorit i 30 ml metylenklorid. Temperaturen hölls vid eller under -65°C under'1,5 timme varefter 15,1 g (0,15 mol) trietylamin snabbt tillsattes. Lösningen tilläts anta rumstemperatur och tvättades med vatten. Den organiska lösningen koncentrerades och återstoden kristalliserades när den blandades med isopropyleter. Det fast materialet om- kristallíserades ur isopropylalkohol varvid erhölls 39,8 g (81%) ljust gula kristaller med en smältpunkt på 155-15500.

Analys: beräknat för C18H2ON2O2S: C 65,83; H 6,1ü; N 8,53 erhållet: C 65,87; H 6,15; N 8,52 Framställning 15 2-amino-3-(U-fluorobensoyl)-d-(n-propyltio)fenylacetamid En lösning av 21,5 g (0,1 mol) H'-fluoro-2~aminobensofenon i H00 ml metylenklorid kyldes till -70°C och 11,5 g (0,1 mol) 95%-ig t-butylhypoklorit tillsattes under en tidsperiód av minuter varvid temperaturen hölls under -66°C. Till denna lösning sattes en lösning av 13,3 g 2-n-propyltioacetamid i 50 ml metylenklorid under en tidsperiod av 10 minuter. Lös- ningen omrördes 1 timme vid -65 till -YOOC och tilläts där- efter anta en temperatur av OOC vid vilken punkt 10,2 g (0,1 mol) trietylamin tillsattes. Lösningen omrördes 10 minuter och tvättades med vatten. Den organiska lösningen torkades över magnesiumsulfat.Efter koncentration under för- minskat tryck kristalliserade återstoden ur isopropylalkohol och torkades varvid erhölls 19,5 g (56%) av gula kristaller smäitande vid iäo-1u2°c.

Analys: beräknat för C18H19N2O2SF: C 62,41; H 5,55; N 8,09 erhållet: C 62,3ü; H 5,58; N 8,0U Framställning 16 Förfarandet enligt framställning 8 användes varvid erhölls: 2-amino-3-(2-fluorobensoyl)-d-(fenyltio)fenylacetamid, 2-amino-3-(4-trifluorometylbensoyl)-Å-(fenyltio)fenylacet- amid, H0 448 626 12 2-amíno-3-(2,ü-dik1orobensoyl4M-(fenyltio)fenylacetamid, och 2-amino-3-(2,4-difluorobensoyl)-0%(fenyltio)feny1acetamid, framställdes ur fenyltioacetamid, t-butylhypoklorit, och 2-amino-2'-fluorobensofenon, ~ 2-amino-Ä'-trifluorometylbensofenon, 2-amino-2',H'-diklorobensofenon, och 2-amino-2',Ä'-difluorobensofenon.

Framställning 17 '2-amino-3-bensoyl#5-kloro-m-(metyltio)-N-metylfenylacetamíd Till en lösning av 38,3 g (0,166 mol) 2-amino-5-klorobenso- fenon i 1 l metylenkloridkyld till -7000 i en kväveatmosfär sattes 18,05 g (0,167 mol) t-butylhypoklorit. Lösningen om- rördes under 15 minuter varefter en lösning av 20,3 g (0,171 mol) 2-metyltio-N-metylacetamid i 100 ml metylenklorid till- sattes. Lösningen omrördes vid -7000 under 2 timmar och där- efter tillsattes 25 ml trietylamin. Under omröring till dess lösningen antar rumstemperatur följt av extraktion med vat- ten och torkning av den organiska fasen med magnesiumsulfat.

Volymen av lösningen reducerades till omkring H00 ml, eter tillsattes och lösningen placerades i ett kylskåp vid omkring 0°C över natten. Det fasta materialet som därvid kristalli- serade torkades i högvakuum under U timmar vid 5000. Produkten vägde sedan 51,56 g (5U,6 %) och smälte vid 170-17100.

Analys: beräknat för C17H17N202SCl: C 58,55; H H,91; N 8,05 erhållet; c 58,68; H h,91; N 8,13 Framställning 18 3-bensoyl-2-(N-metylamíno)-m>(metyltio)fenylacetamid När i enlighet med framställning 7 2-N-metylaminobensofenon an- vändes i stället för ekvimolära mängder 2-aminobensofenon er- hålles titelföreningen.

Exempel 1 2-amino-3-bensoyl-5~klorofenylacetamid En blandning av 21,3U g (0,0639 mol) 2-amino-3-bensoyl-5~kloro- -N-(metyltio)-fenylacetamid och ett överskott Raney-nickel i en blandning av 900 ml absolut etanol och 200 ml dimetylform- amid omrördes vid rumstemperaturen U5 min. Blandningen filt- rerades genom celit för avlägsnande av Raney-nicklet. Lösnings- »fi 55 H0 13 448 626 medlet avlägsnades i vakuum varvid erhölls ett gult fast mate- rial vilket efter omkristallisation smälte vid 213,5-215°C (sönderdelníng).

Analys: beräknat för C15H13N2O5Cl: C 62,H0; H Ä,5H; N 9,70 erhållet: c 62,35; H h,58; N 9,7n Exempel 2 2-amino-3-bensoyl-fenylacetamid Till en omrörd lösning av 9,? g (0,052 mol) 2-amino-3-bensoyl- -M-(metyltio)-fenylacetamid i 100 ml tetrahydrofuran tillsattes 80 g fuktig Raney-nickel (tvättad 3 gånger med vatten och 3 gånger med tetrahydrofuran). Efter 10 minuter filtrerades bland- ningen för avlägsnande av Raney-nicklet och filtratet koncent- rerades i vakuum. Ãterstoden kristalliserades från isopropyl- alkohol varvid erhölls 6,0 g (73 %) av gula nålar med en smältpunkt på 178,5-180°C.

Analys; beräknat för c15H1uN2o2= c 70,83 H 5,55;N 11,02 erhållet: C 70,53;H 5,53;N 11,0H Exempel 3 2-amino-3-(M-klorobensoyl)fenylacetamid Till en omrörd lösning av 28,5 g (0,077 mol) 2-amino-3-(ü- -klorobensoyl)-K-(fenyltio)fenylacetamid i 1 l tetrahydro- furan sattes 250 g fuktig Raney-nickel (tvättad 3 gånger med vatten och 3 gånger med tetrahydrofuran). Efter 15 minuter filtrerades blandningen och filtratet koncentrerades under förminskat tryck varvid erhölls 17,H g (BH %) av ett gult krístallint material¿ Omkristallisation ur isopropylalkohol följt av omkristallisation två gånger ur absolut etanol gav gula nålar med en smältpunkt på 212-215°C.

Analys: beräknat för c15H13N2o2cl= C 62,Mo; H u,5h; N 9,70 erhållet: c 62,76; H h,58; N 9,83 Exempel H U-[2-(2-amino-5-bensoylfenyl)acetyl]morfolin Till en omrörd lösning av 18,5 g (0,05 mol) H-[É-(2-amino- -3-bensoylfenyl)-2-(metyltio)acetyI]morfolin i 300 ml tetra- hydrofuran sattes 150 g fuktig Raney-nickel. Efter 15 minu- ter filtrerades blandningen och filtratet koncentrerades un- der förminskat tryck. Efter omkristallisation av återstoden 448 626 N ur isopropanol erhölls 13,3 g (82 %) av ljust gula kristal- ler med en smältpunkt på 156,5-158,5°C.

Analys: beräknat för c19H20N2o3= c 70,55; H 6,22; N 8,6u erhållet: c 7o,2u; H 6,21; N 8,63 Exempel 5 2-amino-3-bensoyl-N-metylfenylacetamid En lösning av 22,5 g (0,072 mol) 2-amino-3-bensoyl-u-(mety1- tio)-N-metylfenylacetamid i H00 ml tetrahydrofuran behandla- des med 160 g fuktig Raney-nickel (tvättad 3 gånger med vat- ten och 3 gånger med tetrahydrofuran) under 10 minuter. Bland- ningen filtrerades och filtratet koncentrerades. Ãterstoden kristalliserades ur isopropylalkohol varvid erhölls 17,2 g (89 %) av gula nålar med en smältpunkt på 1ü5-10600.

Analys: beräknat för C16H16N2O2: C 71,62; H 6,01; N 10,ÄU erhållet: c 71,76; H 6,05; N 10,52 Exempel 6 2-amino-3-bensoyl-N,N-dimetylfenylacetamid En lösning av 33,0 g (0,1 mol) 2-amíno-3-bensoyl-M-(mety1- tio)-N,N-dimetylfenylacetamid i 500 ml tetrahydrofuran be- handlades med 2U0 g fuktig Raney-nickel (tvättad 3 gånger med vatten och 3 gånger med tetrahydrofuran) under 10 minu- ter. Blandningen fíltrerades och filtratet koncentrerades. Återstoden kristalliserades ur isopropylalkohol och gav 27,2 g (96 %) utbyte av gula nålar med en smältpunkt på 123-12ü°C Analys: beräknat för C C 72,32; H 6,93; N 9,92 erhållet: C 72,3H; H 6,U2; N 9,98 17H18N2°2* Exempel 7 2-amino-3-(U-fluorobensoyl)-fenylacetamid En lösning av 2H,2 g (0,07 mol) 2-amino-3-(U-fluorobensoyl)- -RL(n-propyltio)fenylacetamid i 300 ml tetrahydrofuran behand- lades med 250 g våt Raney-nickel (tvättad 3 gånger med vat- ten och 3 gånger med tetrahydrofuran). Blandningen omrördes under en timme och filtrerades. Filtratet koncentrerades i vakuum och återstoden omkristalliserades ur 95 % etylalkohol varvid erhölls 1U,8 g (78 %) gula nålar smältande vid 18U- 186°c.

' H0 448 626 Analys: beräknat för C15H13N2O2F: C 66,17; H U,81; N 10,29 erhållet: C 66,32; H ü,81; N 10,H8 Exempel 8 På samma sätt som i exempel 2 framställdes 2-amíno-3-(2-fluorobensoyl)fenylacetamid, 2-amino-3-(2,H-diklorobensoyl)fenylacetamid, 2-amino-3-(2,U-difluorobensoyl)feny1acetamid och 2-amino-3-(U-trifluorometylbensoyl)fenylacetamíd ur 2-amino-3-(2-fluorobensoyl)-m-(fenyltio)fenylacetamid, 2-amino-3~(2,U-díklorobensoyl)-a=(fenyltio)fenylacetamid, 2-amino-3-(2,U-difluorobensoyl)1%;(fenyltío)fenylacetamíd och 2-amino-3-(Ä-trifluorometylbensoyl)4X-(fenyltío)feny1acetamid.

Exempel 9 2-amino-5-(4-metyltiobensoyl)fenylacetamid Titelföreningen framställdes genom âterflödeskokning av 2- -amino-3-(U-fluorobensoyl)fenylacetamid med ett överskott av natrium-metylmerkaptid i etanol och isolerades på lämpligt sätt.

Exempel 10 2-amino-3-(U-oximetyltiobensoyl)fenylacetamid Títelföreningen framställdes genom att en mol 2-amino-3-(H- -metyltiobensoyl)fenylacetamid fick reagera med en mol nat- riummetaperjodat och ísolerades :på lämpligt sätt.

'Exempel'11 Titelföreningen framställdes genom att 2-amino-3-(U-metyltio- bensoyl)fenylacetamid fick reagera med två mol natriummeta- perjodat och isolerades på lämpligt sätt.

Exempel 12 2*amíno-3-bensoyle5-kIoro~N-metylfenylacetamíd En lösning av 28,33 g (0;081 mol) 2-amino-3-bensoyl-5-kloro- -m>(metyltío)-N-metylacetamíd i 1 1 tetrahydrofuran behandla- des med ett överskott av Raney-nickel vid rumstemperatur under två timmar. Lösningen filtrerades genom celit. Raney-nickel- återstoden tvättades med aceton och vätskan filtrerades. De BO UO 448 626 16 sammanslagna organiska filtraten torkades över magnesiumsul- fat och volymen reducerades till ungefär 300 ml. Överskotts- eter tillsattes och lösningen tilläts stå vid rumstemperatur 'under en timme följt av kylskåpsförvaring under natten. Gult fast material uppsamlades och vägde 20,9H g (85,68 %) och smälte vid 179-18o°c.

Analys: beräknat för c16H15N2o2c1;-_c 65,h8; H M,99; N 9,25 erhållet: C 65,ÄÅ; H U,99; N 9,27 Exempel_i3 i3-bensoyl-2-(N-metvlamino)-fenylacetamid När i förfarandet enligt exempel 2 3-bensoyl-2-(N-metylamino)- -U-(metyltio)fenylacetamid användes i stället för 2-amino-3- -bensoylflyß(metyltio)fenylacetamid erhölls titelföreningen.

-Ekémpèi in _g _ ' 3ebensoy1=2-(N¿N=dímety1amino)efenylacetamid En lösning av 12,7 E (Q,05 mol) 2-amino-3-bensoylfenylacet- amid i 150 ml acetonitril behandlades U gånger med 16 ml (0,2 mol) 37 %-ig formalin; 6;U g (0,1 mol) natriumcyanoborhydrid och 2 ml isättiksyra under 15 minuters omröring mellan varje behandling. Blandningen slogs slutligen i utspädd natrium- hydroxid och extraherades 3 gånger med dietyleter. Eterextrak- ten sammanslogs och torkades över magnesiumsulfat och koncent- rerades. Produkten isolerades genom kolonnkromatografi. àefè¿¿ín¿ï¿¿5'åànífiigtfåèíofi Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan användas som aktiva ingredienser i läkemedel. Effektiva mängder av något av föregående farmakologiskt aktiva föreningar kan administre- ras till en levande djur eller människa på någon under olika kända vägar som exempelvis innefattar oralt i form av kapslar eller tabletter; parenteralt i form av sterila lösningar eller suspensioner och i vissa fall intravenöst i form av sterila lösningar. Vid beredningen av nya kompositioner innehållande föreningarna enligt föreliggande uppfinning, blandas den ak- tiva ingrediensen enligt föreliggande uppfinning med en lämp- lig bärare, exempelvis farmaceutisk bärare. Lämpliga farmaceu- tiska bärare vilka är användbara vid beredning av kompositio- ner enligt föreliggande uppfinning innefattar stärkelse, gela- 55 17 448 626 tin, glukos, magnesiumkarbonat, laktos, malt och liknande.

Flytande kompositioner är också inom ramen för uppfinningen och lämpliga flytande farmaceutiska bärare innefattar etyl- alkohol, propylenglykol, glycerin, glukossirap och liknande.

De farmakologiskt aktiva föreningarna kan företrädesvis använ- das i enhetsdoser från 0,1 till 250,ml eller mera beroende på djurets storlek. Exempelvis kan ett stort djur som en häst kräva tabletter innehållande 500-1000 mg aktiv ingrediens.

Enhetsdosen kan tillföras ett lämpligt antal gånger per dag så att den dagliga dosen kan variera från 0,3 till H50 milligram. till 25 milligram förefaller vara en optimal enhetsdos.

Den aktiva ingrediensen måste tillföras i en effektiv mängd- dvs. så att en lämpligt effektiv dos erhålles med den utnytt- jade dosformen. Den exakta individuella dosen liksom den dag- liga dosen kommer naturligtvis att bestämmas i enlighet med standardiserade medicinska principer under ledning av en veteri- när eller läkare. Q De aktiva medlen i föreliggande uppfinning kan kombineras med andra farmakologiskt aktiva medel eller med buffertar, anta- cida medel eller liknande för administration och proportionen , av dazaktiva medlet i kompositionen kan variera mycket kraftigt. § Följande exempel belyser kompositioner innehållande de aktiva medlen enligt föreliggande uppfinning. 1.'Kapslar Kapslar på 5, 25 och 50 mg aktiv ingrediens per kapsel fram- ställdes. Med den högre mängden aktiv ingrediens justerades mängden laktos.

Typisk blandning för Per kapsel, « ínkapsling " mg Aktiv ingrediens 5,0 Laktos 296,7 Stärkelse 129,0 Magnesiumstearat U,3 Totalt U}5,0 mg 55 H0 448 626 18 Ytterligare kapselberedningar innehållande högre dos aktiv ingrediens är följande.

Ingrediens Per kapsel, mg Aktiv ingrediens 25,0 Laktos 306,5 _ ' Stärkelse 99,2 _ Magnesiumstearat H,3 Totalt H35,0 mg I varje.fall blandas den utvalda aktiva ingrediensen jämt med laktos, stärkelse och magnesiumstearat och därefter inkapslas blandningen. 2. Tabletter En typisk tablettberedning för tabletter innehåller 5,0 mg aktiv ingrediens per tablett är följande. Beredningen kan an- vändas för andra mängder aktiv ingrediens genom justering av mängden dikalciumfosfat.

Per tablett, mg (1) Aktiv ingrediens 5,0 ' (2) Majsstärkelse 13,6 (3) Majsstärkelse (pasta) 3,U (Ä) Laktos 79,2 (5) Dikalciumfosfat 68,0 (6) Kalciumstearat 0,9 Totalt 170,1 mg 1, 2, U och 5 blandas jämnt. 3 framställes som en 10-%ig pasta i vatten. Blandningen granuleras med stärkelsepastan och den våta massan får passera genom en sikt med sikttalet åtta. De. våta granulerna får torka och passera genom en sikt med sikt- talet tolv: De torkade granulerna blandas med kalciumstearat och pressas. 3. Injicerbar 2 %-ig steril lösning Per ml Aktiv ingrediens 20 mg Konserveringsmedel, t.ex. klorbutanol Vatten för injektion 0,5 vikt-%/volym q.s. o! 19 448 626 Lösningen framställdes och filtrerades och fylldes på oehålla- re, vilka förseglades och autoklaverades.

Olika modifikationer och ekvivalenta förfaranden är uppenbara för fackmannen. 448 626 20 Framställning 19 2-amino-3-(2.4-diklorobensoyl)-aïipropyltio)fenylacetamid Till en blandning av 13.3 g (0.0S mol) 2-amino-2'.4'-dikloro- bensofenon, 6,7 g (0,05 mol) 2-(l-propyltio)acetanid och 300 ml metylenklorid. kyld till -70°C, tillsattes 5.8 g (0,05 mol) 95% t-butylhypoklorit droppvis under 40 minuter. Bland- ningen hölls vid -70°C under ytterligare 2 tinnar och där- efter tillsattes 5,1 (0,05 mol) trietylanin droppvis. Bland- ningen tilläts anta rumstemperatur och tvättades med vatten.

Den organiska fasen koncentrerades varvid erhölls en gul kristallin återstod. Aterstoden tvättades med isopropyleter och omkristalliserades ur isopropylalkohol varvid erhölls 12,8 g (65%) av ett gult pulver med en snältpunkt på 195,0- -l97,5°C.

Analys: beräknat för Cl8Hl8N202SCl2: C 54,41; H 4.57; N 7,05 erhållet; ' c 54,33; n 4,56 N 7,11 framställning 20 2-anino-3-(4-fluorobensoyl)-5-metyl-a;§propyltio)fenylacet- ëflfl Förfarandet enligt framställning 19 följdes varvid 45.8 g (0,02 mol) 2-amino-5-metyl~4'-fluorobensofenon, 26.6 g (0,2 mol) 2-(l-propyltio)acetamid och 23 g (0,2 nol) 95%-ig t-butylhypoklorit i 700 ml metylenklorid fick reagera vid -70°C. Trietylamin. 21 g (0,2 mol) tillsattes och blandningen tvättades och koncentrerades. Aterstoden tvâttades med isopro- pyleter varvid erhölls 61.7 g (86%) av gula kristaller med en smältpunkt på 130,5-l32,5°C.

Analys: beräknat för C19H2lFN202S: C 63.31; H 5,78; N 7,77 erhållet: C 63.09; H 5,76; N 7,73 F? 21 448 626 ,l Framställning 21 2-amino-3-(4-klorobensoyl)-5-fluoro-a-§2rog1ltio)fen11acetanid Förfarandet enligt framställning 19 följdes varvid 17.5 g (0,07 mol) 2-amino-4'-kloro-54-fluorohensofenon, 9,3 g (0,07 mol) 2-(1-propyltio)acetanid och 1,8 g (0,07 nol) av 95%-ig t-butylhypoklorit i 500 ml metylenklorid fick reagera vid -70°C. Trietylamin. 8 g (0.08 mol) tillsattes och blandningen tvättades och koncentrerades. Aterstoden onkristalliserades ur isopropyleter-aceton varvid erhölls 18.1 g (67%) av ett gult fast material med en snältpunkt på 147.5-l49.0°C.

Analys: beräknat för Cl8Hl8ClFN202S: s C 56,77; H 4.76; N 7.36 erhållet: C 56,97: H 4,85 N 7,42 Framställning 22 2-amino-5-fluoro-3-(4-fluorobensoyl)-a-(propyltio)fenvlacet- efld.

Förfarandet enligt framställning 19 följdes. varvid 23,3 g (0,1 mol) 2-anino-4'.S-difluorobensofenon. 13.3 g (0,1 nol) 2-(1-propyltio)acetamid och ll,S g (0,1 nol) t-butylhypoklorit i 400 ml metylenklorid fick reagera vid -70°C. Trietylamin. ll 9. tillsattes och blandningen tvåttades och koncentrerades.

Aterstoden onkristalliserades två gånger ur isopropylalkohol- -isopropyleter varvid erhölls 11.0 g (30%) av ett ljust gult pulver med en snâltpunkt på 133.5-l34.5°C.

Analys: beräknat för Cl8Hl8F2N202S: C 59.33; H 4,98; N 7.69 erhållet: C 59.23; H 4,97; N 7,77 Framställning 23 2-amino-3-[4-(trifluormetyl)bensoyl]-a-[(1-netyletyl)tio]- -bensenacetamid Förfarandet enligt framställning 19 följdes varvid 8,0 g (0.03 mol) 2-amino-4'-trifluormetylbensofenon. 4.0 g (0,03 nol) 2-(2-propyltio)acetamid och 3.8 g (0.03 lol) 95%-ig t-buty1- hypoklorit i 200 ml metylenklorid fick reagera. Trietylanin. _.-- .,.-.____.______. _--. 448 626 22 3,2 g (0,032 mol) tillsattes och blandningen tvättades och koncentrerades. Aterstoden triturerades ned isopropy1eter-iso- propylalkohol (3:l) varvid erhölls 8,5 g (71%) av ett gult pulver med en smältpunkt på 197-200°C.

Analys: beräknat för C19Hl9N202SF3: C 57.57; H 4,83; N 7,07 erhållet: C 57,25; H 4,82; N 7,09 Framsatällning 24 a;L;etY1tio)-N-fenylacletamid En blandning av 26,8 g (0,2 nol) etyl-netyltioacetat och 37,2 g (0,4 mol) anilin upphettades i kväveatnosfâr till l85°C under 16 timmar. Sirapen firänseparerade 1 oreagerat utgångs- material och önskade produkter genom destillation. Produkt- fraktionen omkristalliserades ur isopropyleter varvid erhölls 13,2 g (37%) vita nålar med en smältpunkt på 67,0-77.0°C.

Analys: beräknat för C9HllN0S: C 59,64; H 6.12; N 7,73 erhållet: C 59,73; H 6,09; N 7,81 Framställning 25 2-amino-3-bensov1-a-(metyltio)-N-(fenyl)fenylacetanid _Förfarandet enligt framställning l9 följdes varvid 11,8 g (0,06 mol) 2-aminobensofenon. 10.9 g (0.06 nol) a-(netyl- tio)-N-fenylacetanid och 6.9 g (0.06 nol) 95%-ig t-butylhypo- klorit fick reagera i 200 nl netylenklorid. trietylanin, 6,5 g (0,065 nol) tillsattes och blandningen tvattades och koncen- trerades. återstoden omkristalliserades ur absolut etanol var- vid erhölls 15.5 g (692) av ljust gula kristaller med en snältpunkt på 174-l76°C.

Analys: beräknat för C22H2ON202S: C 70,19; H 5,36; N 7,44; erhållet: C 70.25; H 5,33; N 7,49 . o-.- .........=a...--._._.í.._.____. . , 23 448 626 Framställning 26 2-amino-3-(2-fluorobensoyl)-a-Qgrogxltio)fen11acetamid Förfarandet enligt framställning 19 följdes varvid 16.1 g (0.075 mol) 2-amino-2'-fluorobensofenon. 0.075 mol 2-(l-pro- pyltío)acetamid och 10.0 g (0,07S nol) 95%-ig t-buty1hypok1o- rit fick reagera i metylenklorid. Trietylanin, 8.0 g (0,08 mol) tillsattes och blandningen tvättades och koncentrerades. återstoden omkristalliserades ur isopropylakohol varvid er- hölls 10,6 g (41%) av ett gult fast material ned en smältpunkt på 157-l59°C.

Analys: beräknat för C18Hl9N2O2SF: C 62,41; H 5.53; N 8,09 C 62.622 H 5.532 N 8,19 erhållet: Framställning 27 2-amino-3-(4-klorobensoyl)-5-netyl-a-Lpropyltio)fenylacetamid Förfarandet enligt framställning 19 följdes varvid 12.3 g (0,05 mol) 2-amino-4'-kloro-5-metylbensofenon. 6,7 g (0,05 mol) 2-(l- -pt0pylt1o)acetamid och 5,8 g (0.05 nol) 95%-ig t-butylhypo- klorit fick reagera i 250 nl netylenklorid. Trietylamin. 6 g (0.06 mol) tillsattes och blandningen tvättades och koncentre- rades. Aterstoden omkristalliserades ur 90%-ig vattenlösning av etanol varvid erhölls 15,9 g (85%) gula kristaller med en smältpunkt på 163.5-l65,0°C.

Analys: beräknat för C H N 0 SCl: 19 21 2 2 C 60.55; H 5,62; N 7.43 C 60.302 H 5.61; N 7,44 erhållet: Framstâllning 28 2-amino-3-(4-klorobensoyl)-N-netyl-a-(netyltio)fenylacetamid Förfarandet enligt framställning 19 följdes varvid 23.1 g (0,1 mol) 2-amino-4'-klorobensofenon, ll.9 g (0,1 lol) 2-netyltio-N- -metylacetamid och 11.5 g (0,1 mol) 95%-ig t-butylhypoklorit fick reagera i 350 ml metylenklorid. trietylalin, 11,0 g (0.ll mol) tillsattes och blandningen tvättades och koncentrerades. 448 626 24 Aterstoden omkristalliserades ur isopropylalkohol varvid er- hölls 24.7 g (71%) av gula kristaller med en snältpunkt på 184,5-l85.5°C.

Analys: beräknat för Cl7Hl7ClN202S: C 58.53; H 4.91; N 8.03; erhållet: C 58.58; H 4,87; N 8,19 Framställning 29 2-amino-3-bensoyl-5-metyl-u;1propyltío)fenylacetam1d Förfarandet enligt exempel 19 följdes varvid 15,8 g (0.07S nol) 2-amino-5-metylbensofenon. 10,0 g (0,075 nol) 2-(l-propyltio)- acetamld och 8,6 g (0.075 nol) 95%-ig t-butylhypoklorit fick reagera 1 300 nl metylenklorid. trletylanin, 8,0 g (0,08 mol). tillsattes och blandningen tvättades och koncentrerades. Ater- stoden cmkristalliserades ur 95%-ig etanol varvid erhölls 18,9 g ljust gula kristaller med en smältpunkt pâ 142.0-l44,0°C.

Analys: beräknat för C19H22N202S: C 66,64; H 6.48; N 8,18; erhållet: C 66,87; H 6,54; N 8.21 Framställning 30 2-amino-3-(4-klorobensoyl)-N.N-dinetyl-u;1netyltio)feny1acet- ëfili Förfarandet enligt framställning 19 följdes varvid 17,3 g (0,075 nol) 2-anino-4'~klorobensofenon. 10.0 g (0.07S lol) 2-metyltio-N,N-dimetylacetanid och 8,6 g (0,075 nol) 95%-ig t-butylhypoklorit fick reagera 1 300 ml metylenklorid. trietyl- amin, 8,0 g (0,08 mol), tillsattes och blandningen tvâttades och koncentrerades. Aterstoden omkristalliserades ur absolut etanol varvid erhölls 23.5 g (87%) av ljust gula kristaller med en smältpunkt av 175,0-l76.5°C.

Analys: beräknat för C18Hl9C1N202S: C 59,58; H 5,28; N 7,72 erhållet: C 59,97; H 5.32; N 7.81 (f: -2» 00 I\> 0\ zs 4 Framställning 31 2-amino-3-(5-klorobensoyl)-a-(netgltio)-N-(fen11)fen1lacetamid Förfarandet enligt framställning 19 följdes varvid 23.1 g (0,1 mol) 2-amino-4'-klorobensofenon, 18,1 g (0,1 nol) a-(metyl- tio)-N-fenylacetanid och 11.5 g (0,1 mol) 95%-ig t-butylhypo- klorit reagerades i 400 ml metylenklorid. Trietylamin, 10.5 g (0,1 mol), tillsattes och blandningen tvättades och koncentre- rades. återstoden omkristalliserades ur 95%-ig etanol varvid erhölls 30,2 g (74%) av ljust gula nålar ned en snältpunkt på 171,5-173,0°C.

Analys: beräknat för C22Hl9C1N202S: C 64,31; H 4,66; N 6,82 erhållet: C 64,25; H 4,68; N 6.94 Pramställníng 321 2-amino-5-mety1-3-(4-metylbensoyl)-a-1Qropyltiolfenglacetamid Förfarandet enligt framställning 19 följdes varvid 22,5 g (0,1 mol) 2-amino-4'.5-dimetylbensoienon, 13,3 g (0,1 nol) 2-(l-pro- PY1tio)acetan1d,och 11,5 g (0,1 nol) 95%-ig t-butylhypoklorit fick reagera i 350 ml netylenklorid. Trietylanin. 10.5 g (0,1 mol) tillsattes och blandningen tvättades och koncentrerades. återstoden omkristalliserades ur 95%-ig etanol varvid erhölls 26,0 g (73%) av gula nålar med en smältpunkt på 173.5-l74,5°C.

Analys: beräknat för C2oH24N2O2S: C 67.39; H 6.79; N 7.86 erhållet: . C 67,49; H 6,81; N 7.89 Exempel 15 2-amino-3-(2,4-diklorobensoyl)fenylacetamid En uppslamning av 8.0 g (0,02 nol) 2-anino-3-(2,4-dikloroben- soyl)-a-(propy1tio)fenylacetanid 1 300 nl tetrahydrofuran be- handlades med 60 våt Raney-nickel (tvättad ned vatten och titrerad till konstant pH-värde 7 med ättiksyra, tvättades åter med vatten och tvättades tre gånger med tetrahydrofuran) under minuter. Blandningen filtrerades och filtratet koncentrera- 448 626 25 des till en gul kristallin återstod. Aterstoden triturerades med varm isopropyleter och det fasta mateialet uppsanlades och torkades varvid erhölls 5,8 g (89%) av ett gult pulver med en smältpunkt på 219-220.5°C.

Analys: beräknat för Cl5Hl2N202Cl2: C 55.75; H 3,74; N 8.67 erhållet: C 55.90; H 3.79; N 8.72 Exemgel 16 2-amino-3-(4-fluorobensoyl)-5-metylfenylacetamid Hed utnyttjande av förfarandet enligt exempel 15 behandlades 60,0 g (0.l67 mol) 2-amino-3-(4-fluorobensoyl)-5-metyl-a- -(propyltio)feny1acetamid i tetrahydrofuran ned 400 g våt Raney-nickel i tetrahydrofuran varvid erhölls en återstod som bestod av ticelförenlngen vilken efter omxriscalllsatløn u: isopropylalkohol gav 43.6 g (91%) av ljust gula kristaller med en smältpunkt på 203-206°C.

Analys: beräknat för Cl6Hl5FN202: C 67.12; H 5,28; N 9,78 erhållet: C 67,14; H 5,32: ' n 9.76 Exemgel 17 2-amino-5-metyl-3-[4-(metyltio)bensoyllfenylacetamid En lösning av 9,0 g (0,l0S nol) kaliunnetyllerkaptid i 75 ml dimetylsulfoxid sattes till en lösning av 24.3 g (0,085 mol) 2-anino-3-(4-fluorobensoyl)-S-netylfenylacetanid 1 200 ml di- netylsulfoxid. Blandningen onrördes under 45 ninuter och slogs 1 vatten. Produkten uppsamlades genom filtrering och omkristal- liserades ur absolut etanol varvid erhölls 24,5 g (92%) av ljust gula nålar med en snältpunkt på 187.5-l89,S°C.

Analys: beräknat för Cl7Hl8N202S: C 64.94; H 5.77; N 8,91 erhållet: C 64,92; H 5,76; N 8,94 .rm 448 626 27 .l Exengel 18 2-amino-3-(4-klorobensoyl)-S-fluorofenylacetamid Förfarandet enligt exempel 15 följdes varvid 14.1 g (0.37 nol) 2-amino-3-(4-klorobensoyl)-5-fluoro-a-(propyltio)fenylacetanid i tetrahydrofuran behandlades med 120 g våt Raney-nickel i tetrahydrofuran för framställning av en återstod som utgjordes av titelföreningen vilken efter triturering med absolut etanol gav 9,8 g (86%) gula kristaller med en smältpunkt på 230,0- -233,5°C.

Analys: beräknat för CISHIZCIFNZOZ: C 58,74; H 3.94: N 9,13 erhållet: C 58,93; H 3,95; N 9.31 Exemgel 19 2-amino-S-f1uoro-3-(4-fluorobensoyl)fenvlacetamid Hed utnyttjande av förfarandet enligt exempel 15 behandlades 9,0 g (0,025 mal) 2-amino-5-fluoro-3-(4-fluorobensoyl)-a- -(propyltio)fenylacetamid i tetrahydrofuran med 120 g våt Raney«nlckel 1 tetrahydrofuran för framställning av en återstod bestående av titelföreningen. vilken efter triturering med varm absolut etanol gav 6.6 g (92%) av ljust gula kristaller med en smältpunkt på 220,0-223.0°C.

Analys: beräknat för C15Hl2F2N202: C 62.07; H 4,17; . N 9.65 erhållet: C 61.98; H 4.15; N 9.71 Exemgel 20 2-amino-3-bensoyl-5-klorofenylacetamid Tltelföreningen framställes genom att 2-anino-3-bensoyl-5- -kloro-a-[(4-klorofenyl)tio]fenylacetamid fick reagera med Raney-nickel i tetrahydrofuran.

Exemgel 21 2-amino-3-bensoyl-5-klorofenylacetamid Titelföreningen framställes genom att 2-anino-3-bensoyl-S- -kloro-a-(fenyltio)fenylacetanid fick reagera med Raney- -nickel i tetrahydrofuran. 448 626 28 Exemgel 22 2-amino-3-bensoyl-fenylacetamid Titelföreningen framställes genon att 2-amino-3-bensoyl-a- -(fenyltio)feny1acetamid fick reagera med Raney-nickel 1 tetra- hydrofuran.

Exemgel 23 2-amino-3-[4-(trifluorometyl)bensoyl]fenylacetamid Med utnyttjande av förfarandet enligt exempel 3 behandlades 4.0 g (0,01 mol) 2-amino-3-[4-(trifluorometyl)bensoyl]-u-[(l- -metyletyl)tio]fenylacetanid med 25 g våt Raney-nickel 1 150 ml tetrahydrofuran. Efter filtrering och koncentrering av flltra- tet omkristalliserades återstoden ur 402 vattenlösning av eta- nol varvid erhölls 2,4 g (75%) av ljust gula nålar med en smältpunkt på 178,5-l80.0°C.

Analys: beräknat för Cl6H13N202P3: C 59.63; H 4,07; N 8.69 erhållet: C 59,58; H 4,08; N 8,55 Exempel 24 2-amlnno-3-bensoyl-N-(fenyl)fenylacetamid Förfarandet enligt exempel 2 utnyttjades varvid 13,6 g (0,036 mol) 2-amino-3-bensoyl-u-(netyltio)-N-(fenyl)fenylacetamid behandlades med 110 g våt Raney-nickel i 350 nl tetrahydro- furan. Efter filtrering och koncentrering av filtratet om- kristalliserades återstoden i isopropylalkohol varvid erhölls 9,8 g (82%) av ett gult puder ned en smâltpunkt på 161,5- -l65.5°C.

Analys: beräknat för C H N 0 ' 21 18 2 2. C 76,34; H 5.493 N 8,48 erhållet: C 76,02; H 5,53; N 8,43 Exempel 25 2-amino-3-(2-fluorobensoyl)fenylacetamid Hed utnyttjande av förfarandet enligt exempel 15 behandlades 8,0 g (0,023 mol) av 2-am1no-3-(2-fluorobensoyl)-a-(propyl- W! fà 448 626 29 tio)feny1acetamid med 65 g våt Raney-nickel i 150 nl tetra- hydrofuran. Efter filtrering och koncentrering av filtratet omkristalliserades återstoden ur isopropyleter varvid erhölls 4,6 g (73%) gula kristaller med en smältpunkt på 199.0-200,0°C.

Analys: beräknat för C H N 0 F: C 66.17; H 4.81; 13 2 2 N 10,29 erhållet: C 66.16: H 4.81; N 10.42 Exemgel 26 2-amino~3-(4-klorobensoyl)-S-metylfenylacetamid Hed utnyttjande av förfarandet enligt exenpel 15 behandlades l3,2 g (0,035 mol) 2-amino-3-(4-klorobensoyl)-5-netyl-a-(pro- pyltio)fenylacetamid med 100 g våt Raney-nickel i 300 ml tetra- hydrofuran. Efter filtrering och koncentrering av filtratet ou- kristalliserades återstoden ur 95%-ig etanol varvid erhölls 8,2 g (77%) gula kristaller med en snältpunkt på 221-240°C.

Analys: beräknat för C H N 0 Cl: C 63.48; H 4.99; 16 15 2 2 N 9.25 erhållet; C 63.68; H 5,03; N 9.38 Exemgel 27 2-amino-3-(4-klorobensoyl)-N-netylfenylacetamid Hed utnyttjande av förfarandet enligt exempel 15 behandlades 22,2 g (0,064 mol) 2-amino-3-(4-klorobensoyl)-N-netyl-a- -(metyltio)fenylacetamid ned 170 g våt Raney-nickel 1 400 ml tetrahydrofuran. Efter filtrering och koncentrering av filtra- tet omkristalliserades återstoden ur isopropylalkohol varvid erhölls 16,0 g (83%) av ljust gula kristaller ned en smältpunkt på 198.5-200,5°C.

Analys: beräknat för C H CINZO2: 15 C 63,483 H 4.992 N 9.25 C 63.81; H 5.00; N 9.60 erhållet: 448 626 Exemgel 28 2-amino-3-bensoyl-S-metylfenylacetamid - Hed utnyttjande av förfarandet enligt exempel l5 behandlades .4 g (0,045 mol) 2-amino-3-bensoyl-5-netyl-a-(propyltio)- fenylacetamid med 200 g våt Raney-nickel i 250 nl tetrahydro- 2 furan. Efter filtrering och koncentrering av filtratet om- kristalliserades återstoden ur isopropylalkohol varvid erhölls 8,8 g (73%) av nålar med en smältpunkt på 178,0-l79.5°C.

Analys: beräknat för C16Hl6N202: C 71,62; H 6,01; N 10,44 erhållet: C 71.89; H 5,98; N 10,48 Exempel 29 2-amino-3-(4-klorobensoyl)-N.N-dimetylfenvlacetamid Hed utnyttjande av förfarandet enligt exempel 15 behandlades .0 g (0,0SS nol) 2-amino-3-(4-klorobensoyl)-N,N-dinetyl-a- -(metyltio)fenylacetamid med 300 g våt Raney-nickel i S00 ml tetrahydrofuran. Efter filtrering och koncentrering av filtra- tet omkristalliserades återstoden ur isopropylalkohol varvid erhölls 11,7 g (67%) av ljust gula nålar med en smältpunkt pâ 143,0-l44.0°C.

Analys: beräknat för Cl7H17ClN202: C 64,46; H 5,41; N 8,84 erhållet: _ C 64.74: H 5,45; N 8,92 Exemgel 30 2-amino-3-(4-klorobensoyl)-N-(feny1)fenylacetamid Med utnyttjande av förfarandet enligt exenpel 15 behandlades 24,6 g (0,06 mol) 2-amino-3-(4-klorobensoyl)-a-(netyltio)-N- -(fenyl)fenylacetanid med 150 g våt Raney-nickel i 200 ml tetrahydrofuran. Efter filtrering och koncentrering av filtra- tet omkristalliserades återstoden ur absolut etanol varvid er- hölls l5,8 g (73%) av ett gult fast material med en smältpunkt på 192.5-l94.0°C. 1,; m 31 Analys: beräknat för C2lH17ClN202: C 69.14; H 4.70; N 7,68 erhållet: C 69.36; H 4.71; N 7,73 Exemgel 31 2-amino-3-[4-(metylsulfinyl)bensoyl]fenylacetan1d En lösning av 7,5 g (0,025 nol) 2-amino-3-[4-(netyltio)bensoyl] fenylacetamid i 65 ml dinetylformamid kyldes till -l0°C och behandlades med 4.3 g (0,025 nol) n-kloroperbensoesyra i små portioner så att temperaturen inte överskred 2'C. När tillsat- sen var fullständig omrördes lösningen vid -5°C under 15 minu- ter och slogs sedan i 500 nl 80%-ig vattenlösning av koksalt innehållande 1.0 g (0,025 nol) natriumhydroxid. Den gula fäll- ningen uppsamlades. torkades och kromatograferades på kisel- syragel. eluerades först med 25% aceton i bensen och fortskri- dande till 20% metanol i aceton för att eluera den önskade pro- dukten. De olika fraktionerna son erhölls efter onkristallisa- tion ur absolut etanol var följande: (1)-0,8 g av utgångsamiden (2) 0,45 g 2-anino-3-[4-(metylsulfonyl)bensoyl]-fenylacetamid och (3) 4,7 g [(7l\. räknat på utgångsaniden onvandlad til (l)+(2)] av en gul titelförening med en snältpunkt på 175.0-l77.0°C.

Analys för (3): beräknat för Cl6Hl6N202S: C 60.74; H 5,10; N 8.85 erhållet: C 60.75; H 5,08; N 8,93 Exemgel 32 2-amino-3-[4-(netylsulfonyl)bensoyl]feny1acetan1d Förfarandet enligt exempel 31 användes men ned :era oxidations- medel, 4,5 g (0,0l5 mol) 2-anino-3-[4-(netyltio)bensoyl]feny1- acetamid, 35 nl dimetylformanid. 51,5 g (0,030 lol) n-kloroper- bensoesyra och 1,2 g (0,03 nol) natriunhydroxid varvid titel- föreningen erhölls. Efter omkristallisation ur absolut etanol erhölls 4,0 g (80%) gula nålar med en smältpunkt på 216,5- -2l8.0°C. ' 448 626 32 Analys: beräknat för C16Hl6N204S: C 57.82; H 4.85; n 8.43 a' erhållet: C 57,88; H 4,85; N 8,47 Exemgen 33 2-amino-5-metyl-3-(4-metylbensoyl)fenYlacetan1d HEd utnyttjande av förfarandet enligt exempel 15 behandlades 23.8 g (0,067 mol) 2-amino-S-netyl-3-(4-netylbensoyl)-a-(pro~ py1tio)fenylacetam1d med 170 g våt Raney-nickel 1 tetrahydro- furan. Efter filtrering och koncentrering onkristalliserades återstoden ur isopropylalkohol varvid erhölls 15.7 (83%) av ljust gula nålar med en snältpunkt pâ 194.5-l96,0°C.

Analys: beräknat för C17H18N202: C 72.32; H 6,43; N 9.92 erhållet: C 72,38; H 6.44: N 9.94 Exemgel 34 2-amino-3-(4'-bromobensoyl)feny1acetam1d Hed utnyttjande av förfarandet enligt exempel 15 behandlades 2-amino-3-(4'-bromobensoyl)-u-(propyltio)fenylacetan1d med Raney-nickel i tetrahydrofuran varvid titelföreningen erhölls.

Exemgel 3S_ 2-amino-3-(4'-bromobensoyl)-S-klorofenylacetamid Hed utnyttjande av förfarandet enligt exenpel 15 behandlades 2-amino~3-(4'-bromobensoyl)-S-kloro-a-(propyltio)fenylacetamid ned Raney-nickel i tetrahydrofuran varvid titelföreningen er- hölls.

Xi.

Claims (9)

e 448 626 33 Patentkrav

1. Förening ur den grupp som har formeln 5 9 »I CHz-C-N \\ 2 X R Am 10 C=0 (YA. 15 där R1 2 u u och R betecknar vate, lagre alkyl, cykloalkyl, fenyl, _. 1 2 . .. ._ ' ' och dar R och R tillsammans med den narbelagna kväveatomen kan bilda en morfolin grupp, 20 X beteckna? Vätš» lägre alkyl, halogen eller trifluor- metyl, Y betecknar väte, lägre alkyl, halogen, trif1u°r_ metyl, lägre alkyltio, lägre alkyloxitio eller lägre alkyldioxi- 25 tio, Am betecknar primär amino (-NH2), metylamíno eller dimetylamino och n betecknar 1 eller 2, 30

2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a ü av att den utgöres av 2-amino-3-bensoyl-5-klorofenylacetamid.

3. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 2-amino-5-bensoyl-fenylacetamid. 35

H. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 2-amino-3-(H-klorobensoyl)fenylacetamíd.

5. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den H0 utgöres av U-E2-(2-amíno-5-bensoylfenyl)aC@fiy1]m0Pf0lín- Ul 448 626 34

6. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 2-amino-3-bensoyl-N-metylfenylacetamid.

7. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 2-amino-5-bensoyl-N,N-dimetylfenylacetamid.

8. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 2-amino-5-(Ä-fluorobensoyl)fenylacetamid.

9. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 2-amino-3-bensoyl-5-kloro-N-metylfenylacetamid. ä