PL128998B1 - Process for preparing novel 2-amino-3-benzoylphenylacetamides and their derivatives - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 2-amino-3-benzoilofenyloacetami- dów i ich pochodnych zwlaszcza heterocyklicznych i cyklicznych.Zwiazki te znajduja zastosowanie jako srodki lecznicze i do wytwarzania preparatów farma¬ ceutycznych. Zwiazki powyzsze wykazuja wlasciwosci przeciwzapalne, przeciwgoraczkowe, znie¬ czulajace oraz hamuja skupianie sie plytek krwi, przy czym powoduja minimalne niepozadane efekty uboczne w postaci zaburzen gastrycznych przy podawaniu doustnym zyjacym zwierzetom.Kwasy 2-amino-3-benzoiIofenylooctowe, ich estry i sole z metalami, wykazujace wlasciwosci przeciwzapalne i hamujace skupianie sie plytek krwi znane sa z opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr4045576.Z opisu patentowego Republiki Poludniowej Afryki nr 68/4682 znane sa benzoilofenyloaceta- midy, zawierajace szereg róznych podstawników w nieokreslonych polozeniach pierscienia fenylo- wego. Jednakze zaden ze zwiazków ujawnionych w powyzszym opisie nie stanowi aminofenyloacetamidu.Dotychczas wiadomo bylo, ze silne srodki przeciwzapalne wywoluja powazne skutki uboczne, jak krwawienie gastryczne i owrzodzenie, przy podawaniu doustnym w skutecznej dawce zwierzetom.Stwierdzono, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja te zalete, ze niezwykle rzadko powoduja wystepowanie zaburzen gastrycznych przy podawaniu w dawce skutecznej do zmniejszenia zapalenia, w porównaniu do indometacyny oraz do mniej drazniacych kwasów 2-amino-3-benzoilofenylooctowych opisanych w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4 045 576.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku przedstawia wzór ogólny 1, w którym R oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R1 i R2 oznaczaja atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, albo R1 i R2 lacznie z przylegajacym atomem azotu moga tworzyc rodnik morfolinowy, X oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, atom chlorowca, Y oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, atom chlorowca, Am oznacza pierwszorzedowa grupe aminowa (-NH2), a n oznacza liczbe 1-3.2 128998 Okreslenie „nizszy alki!" obejmuje proste i rozgalezione rodniki lancuchowe do osmiu atomów wegla, takie jak np. rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, II-rzed. butylowy, Ill-rzed.-butylowy, amylowy, izoamylowy, heksylowy, beptylowy i oktylowy.Okreslenie „atom chlorowca" obejmuje atomy fluoru, chloru, bromu i jodu, a zwlaszcza fluoru, chloru i bromu.Nowe zwiazki o wzorze 1 wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne i znajduja zastosowa¬ nie przy podawaniu wewnetrznym, w skutecznej dawce, do lagodzenia zapalen lagodzenia bólu u zwierzat cierpiacych na bóle, hamowania skupiania sie plytek krwi oraz do zwalczania podwyzszo¬ nej temperatury u zyjacych zwierzat, przy czym zwiazki te wywoluja uboczne skutki w minimalnym stopniu w porównaniu z innymi silnymi srodkami przeciwzapalnymi.Dzialanie przeciwzapalne z minimalnymi skutkami ubocznymi ilustruje zwiazek z przykladu XXI: stwierdzono mianowicie, ze 2-amino-3-(4-chlorobenzoilo) fenyloacetamid na mniej wiecej te sama moc co indometacyna,ale wykazuje okolo 1/100 objawów podraznienia zoladka w porówna¬ niu do indometacyny.Aktywnosc przeciwzapalna wykazano na zwierzetach laboratoryjnych stosujac zmodyfiko¬ wana próbe karageninowa wysieku oplucnowego Evans-Blue, opisana przez L. F.Sancilio, J. Pharmacol. Exp. Ther. 168, 199-204, (1969).Zwiazki o wzorze 1 wykazuja dzialanie hamujace skupiania sie plytek w badaniu testowym opisanym przez Borna, J.ofPhys. 162,67-68 (1962) oraz przez Evansa i in., I. ofExpt. Med., 128, 877-894, (1968). Badane leki podaje sie szczurom, nastepnie po 2 godz. szczury wykrwawia sie i otrzymuje sie plazme o duzej zawartosci plytek, do której dodaje sie kolagen w celu wywolania skupiania sie plytek. Porównuje sie próbki kontrolne i badane.Zwiazki o wzorze 1 dzialaja równiez znieczulajaco, co oznaczono metoda testowa znieczulenia Bradykinina, opisana przez Dickerson'a i in., Life Sci., 4, 2063-2069 (1965), zmodyfikowana przez Sancilio i Gheung, Fed. Proc. 35, 774, (1976). Przeciwgoraczkowe dzialanie zwiazków o wzorze 1 wykazano na podstawie obnizenia reakcji goraczkowej u zwierzat z bardzo wysoka goraczka przy jednoczesnym braku wywierania wplywu na temperature odbytnicza zwierzat z normalna goraczka.Reakcja wysokogoraczkowa wywolana podskórna injekcja drozdzy piwnych u szczurów zostala zlikwidowana podaniem zaledwie 4-8 mg/kg zwiazków o wzorze 1, przy czym nie obser¬ wuje sie widocznej zmiany temperatury odbytniczej u szczurów z normalna goraczka.Nowe zwiazki o wzorze 1 stosuje sie do wytwarzania preparatów farmaceutycznych i do leczenia zwierzat, zwlaszcza ssaków, a mianowicie do lagodzenia zapalen i bólu, hamowania skupiania sie plytek oraz do leczenia goraczki, przy czym powstaja zaledwie minimalne niepoza¬ dane skutki uboczne gastryczne i jelitowe. Skuteczne dawki farmakologiczne czynnych zwiazków mozna podawac zwierzetom w dowolny sposób, np. doustnie w kapsulkach lub tabletkach, pozajclilowo w postaci wyjalowionych roztworów lub zawiesin, a w niektórych przypadkach dozylnie w postaci wyjalowionych roztworów. W preparatach substancje czynna miesza sie z odpowiednim farmaceutycznym nosnikiem, takim jak np. skrobia, zelatyna, glukoza, weglan magnezu, laktoza, slód itp. Jako nosniki ciekle mozna wymienic alkohol etylowy, glikol propyle¬ nowy, gliceryne, syrop glikozowy itp.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku korzystnie stosuje sie w dawkachjednost¬ kowych 0,1-25 mg lub wiekszych, zaleznie od wielkosci zwierzecia. Np. duze zwierzeta jak konie wymagaja tabletek o zawartosci 500-1000 mg substancji czynnej. Dawke jednostkowa podaje sie odpowiednia ilosc razy w ciagu dnia, tak ze dawka dzienna moze sie wahac w granicach 0,3-450 mg.Dawka jednostkowa 5-25 mg wydaje sie optymalna.Konieczne jest jedynie, aby ilosc substancji czynnej stanowila skuteczna ilosc, w zaleznosci od postaci podawania. Dokladne indywidualne dawki oraz dawkowanie dzienne musi byc oczywiscie ustalone zgodnie ze standardowymi zasadami leczenia wedlug zalecen lekarza lub weterynarza.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna laczyc z innymi farmakologicznie czynnymi srodkami lub z buforami, srodkami zobojetniajacymi kwasy itp., tak wiec podawanie i zawartosc substancji czynnej w preparatach moze sie zmieniac w szerokim zakresie.128998 3 przykladu XIX XX XXI XXIII XXIV xxv XXVIII Efektywna dawka dla zwalczania zapalenia mg/kg 100 4 4 100 10 4-100 100 Zwiazek z przykladu XXI skutecznie obniza temperature odbytu u szczurów z podwyzszona temperatura w dawce 4 mg/kg podanej doustnie 3-5 godz., po podwyzszeniu temperatury.Zahamowanie skupiania sie plytek krwi przy podawaniu doustnym w dawce 4 mg/kg wynosi: dla zwiazku z przykladu XX — 66% dla zwiazku z przykladu XXI — 78% dla zwiazku z przykladu XXV — 80% Sposób wedlug wynalazku przedstawiony jest na schemacie 1. Polega on na reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 4 ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3 i nastepnej redukcji otrzymanego produktu o wzorze ogólnym 2 do zwiazku o wzorze ogólnym 1. Symbole R, R1, R2, X, Y i n na schemacie 1 maja wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub fenylowy.Wytwarzanie zwiazkówr posrednich o wzorze 2 zilustrowane jest blizej w przykladach VI-XV.Ogólnie, zwiazki posrednie o wzorze 2 otrzymuje sie najpierw poddajac reakcji odpowiednie 2-aminobenzofenony z podchlorynem III-rzed. butylu oraz z odpowiednim tioacetamidem w niskiej temperaturze (-60 do -70°C), a nastepnie dodajac trójetyloamine.Zwiazki o wzorze 2 redukuje sie nastepnie niklem Raney'a, a do zwiazków o wzorze 1 w rozpuszczalniku, takim jak czterowodorofuran, a nastepnie wyodrebnia sie zwiazki o wzorze 1 przez usuniecie rozpuszczalnika i krystalizacje. Wytworzenie zwiazków o wzorze 1 nastepuje wskutek dzialania niklu Raney'a na grupe -S-nizszy alkil w etapie redukcji.Przyklad I. Wytwarzanie 4-[2-(metylotioacetylo)] -morfoliny.Mieszanine 40,2 g (0,03 mola) metylotiooctanu etylu i 130 g (1,5 mola) morfoliny ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 70 godz. Po frakcjonowanej destylacji pod obnizonym cisnieniem otrzymywano 45 g (86%) produktu o temperaturze wrzenia 104-105°C/6,66Pa po powtórnej destylacji.Analiza dla C7Hi3N02S: Obliczono: C 47,98 H 7,48 N 7,99 Znaleziono: C 47,55 H 7,59 N 8,18 Przyklad II. Wytwarzanie 2-metylotio-N-metyloacetamidu.Mieszanine 134 g (1,0 mola) metylotiooctanu etylu i 310 g (10,0 mola) metyloaminy ogrzewano w bombie w 150°C w ciagu 72 godz. Nadmiar aminy i wytworzony etanol oddestylowano, po czym pozostaly rzadki syrop oddestylowano otrzymujac 112 g (94%) zwiazku tytulowego w postaci bezbarwnej cieczy, o temperaturze wrzenia 76-78°C/53,3Pa.Analiza dla C4H9NOS: Obliczono: Znaleziono: C 40,31 C 39,78 H7,61 H7,69 N 11,75 N 11,88 Przyklad III. Wytwarzanie 2-metylotio-N,N-dwumetyloacetamidu.Mieszanine 134 g (1,0 mola) metylotiooctanu etylu i 360 g (8,0 mola) dwumetyloaminy ogrze¬ wano w bombie w temperaturze 150°C w ciagu 90 godzin. Nadmiar aminy i wytworzony etanol oddestylowano, po czym destylowano pozostalosc, otrzymujac 129 g (97%) zwiazku tytulowego w postaci jasnej bezbarwnej cieczy o temperaturze wrzenia 76-77°C/66,6Pa.Analiza dla C5HnNOS: Obliczono: C 45,08 H 8,32 N 10,51 Znaleziono: C 43,88 H 8,41 N 10,604 128998 Przyklad IV. Wytwarzanie 2-metylotio-N,N-dwumetyloacetamidu.Do mieszaniny 46,7 g (0,5 mola) 2-chloroacetamidu w 200 ml absolutnego alkoholu etylowego dodano powolnym strumieniem roztwór 38,1 g (,05 mola) 2-propanotiolu w 100 ml absolutnego alkoholu i 40 g 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godz., nastepnie filtrowano. Przesacz zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszczono w chlorku metylenu, po czym roztwór wysuszono nadsiarczanem mag¬ nezu. Mieszanine odsaczono i przesacz ponownie zatezono. Po odstaniu syropowata pozostalosc krystalizowala. Rekrystalizacja z eteru izopropylowego dala 59,0 g (89%) bialych plytek o tempera¬ turze topnienia 52-54°C.Analiza dla C5H11NOS: Obliczono: C 45,08 H 8,32 N 10,51 Znaleziono: C 45,05 H 8,32 N 10,55 Przyklad V. Wytwarzanie 2-(l-propylotio)acetamidu.Stosujac sposób z przykladu IV, lecz zastepujac 2-propanotiol równomolowa iloscia 1-propa- notiolu, otrzymano 61,2 g (92%) zwiazku tytulowego. Biale krysztaly topnialy w temperaturze 49,5-51,(PC Analiza dla C5HuNOS: Obliczono: C 45,08 H 8,32 N 10,51 Znaleziono: C 44,97 H 8,24 N 10,40 Przyklad VI. Wytwarzanie 2-amino-3-benzoilo-5-chloro- a-(metylotio)fenyloacetamidu.Do zimnego (-70°C) roztworu 12,77 g (0,055 mola) 2-amino-5-chlorobenzofenonu w 300 ml chlorku metylenu w atmosferze azotu dodano 6,0 g (0,552 mola)podchlorynuIII-rz. butylu w 20 ml chlorku metylenu. Po dodatkowym mieszaniu w ciagu 15 min. dodano zawiesine 5,8 g (0,055 mola) a-(metylotio)acetamidu w 150 ml chlorku metylenu. Mieszanine mieszano w -65°C w ciagu godziny. Dodano 5,6g (0,055 mola) trójetyloaminy i roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Mieszanine reakcyjna ekstrahowano kilkoma porcjami wody, po czym warstwe organiczna wysuszono nad siarczanem magnezu. Roztwór zatezono pod zmniejszonym cisnieniem do okolo 200 ml, po czym produkt krystalizowano w postaci zóltego ciala stalego o temperaturze topnienia 173,5-174,5°C Wydajnosc: 6,86 g (37,3%).Analiza dla C16H15N2O2SCI: Obliczono: C 57,40 H 4,52 N 8,37 Znaleziono: C 57,38 H 4,50 N 8,51 Przyklad VII. Wytwarzanie 2-amino-3-benzoilo- a-(metylotio)fenyloacetamidu.Do zimnego (»70°C) rztworu 19,7g (0,10 mola) 2-aminobenzofenonu w 300ml chlorku metylenu, w atmosferze azotu, dodano roztwór 11,5 g (0,10 mola) 95% podchlorynu Ill-rz. butylu w 30 ml chlorku metylenu, po czym po 10 min. dodano roztwór 10,5 g (0,1 mola) metylotioaceta- midu w 300 ml czterowodorofuranu. Temperatureutrzymywano -55°C lub nizsza podczas powyz¬ szego dodawania. Po dalszej godzinie w -60°C mieszanine odstawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, po czym zebrano osad przez odsaczenie. Osad przeprowadzono w szlam w 200ml chlorku metylenu i dodano lig (0,11 mola) trójetyloaminy. Calosc mieszano w ciagu 5 min.Roztwór przemyto dwukrotnie 100 ml wody, po czym faze organiczna wysuszono nad siarczanem magnezu i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc zmieszano z eterem etylowym i wysuszono otrzymujac 130 g (43%) lekkiego zóltego proszkuo temperaturze topnienia 153-155°C Analiza dla C16H16N2O2S: Obliczono: C 63,98 H 5,37 N 9,33 Znaleziono: C 63,64 H 5,39 N 9,25 Przyklad VIII. Wytwarzanie 2-amino-3-(4-chlorobenzoilo) -a-fenylotio/fenyloacetami- du.Do zimnego (-70°C) roztworu 34,6 g (0,15 mola) 2-amino-4'-chlorobenzofenonu w 500 ml chlorku metylenu dodano 17,3 g (0,15 mola) 95% podchlorynu IH-rz.-butylu, nastepnie dodano roztwór 25,0g (0,15 mola) fenylotioacetamidu w 400 ml czterowodorofuranu, który dodawano w128998 5 ciagu 20 min. Temperaturepodczas dodawania utrzymywano -64°C lub nizsza. Po 2godz. dodano 20 g (0,2 mola) trójetyloaminy, po czym mieszanine pozostawiono do ogrzania sie do temperatury pokojowej. Mieszanine zatezono, a pozostalosc rozdzielono na faze wodna i faze chlorku metylenu.Substancje nierozpuszczalne w zadnej z faz zebrano przez odsaczenie, przemyto 20% wodnym roztworem etanolu i wysuszono otrzymujac 36 g (61%) blado-zóltego proszku o temperaturze topnienia 189-191°C.Analiza dla C21H17N2O2SCI: Obliczono: C 63,55 H 4,32 N 7,06 Znaleziono: C 63,73 H 4,36 N 7,16 Przyklad IX. Wytwarzanie 4-[2-(2-amino-3-benzoilofenylo) -2-(metylotio)acetyio]morfo- liny.Do zimnego (-65°C) roztworu 9,9g (0,5 mola) 2-aminobenzofenonu i 8,8 g (0,5 mola) 4-(a- metylotio) acetylomorfoliny w 200 ml chlorku metylenu wkroplono roztwór 5,8 g (0,5 mola) 95% podchlorku Ill-rz. butylu w 20 ml chlorku metylenu. Po dalszej godzinie w -60°C dodano 5,1 g (0,05 mola) trójetyloaminy, po czym mieszanine pozostawiono do ogrzania sie do temperatury pokojowej. Roztwór przemyto dwukrotnie 100 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chromatografowano na 600 g zelu krzemion¬ kowego, eluujac najpierw eterem dwuizopropylowym i na koncu 10% acetonem w eterze dwuizo- propylowym. Eluat zatezono, pozostalosc rozpuszczono w 150 ml etanolu i roztwór wlewano do 400 ml wody. Nierozpuszczona stala substancje zbierano, krystalizowano z eteru etylowego i wysuszono. Wydajnosc wynosila 12,3 g (62%); otrzymano zólte krysztaly o temperaturze topnienia 119-121°C.Analiza dla C20H22N2O3S: Obliczono: C 64,84 H 5,99 N 7,56 Znaleziono: C 65,01 H 5,99 N 7,57 Przyklad X. Wytwarzanie 2-amino-3-benzoilo-5-chloro -a-[(4-chlorofen\lo)-tio]-fenylo- acetamidu.Do zimnego (-70QC) roztworu 20 g (0,0863 mola) 2-amino-5-chlorobenzofenonu w 500 ml chlorku metylenu, w atmosferze azotu, dodano roztwór 9,48 g (0,088 mola) podchlorynu IHrz.- butylu w 50 ml chlorku metylenu. Po mieszaniu dalej 15 min. dodano roztwór 17,35 g (0,0863 mola) a-(4-chlorofenylotio)acetamidu w 500 ml mieszaniny 50/50 czterowodorofuranu i chlorku mety¬ lenu. Calosc mieszano w -70°C w ciagu 2 godz., dodano 8,72 g (0,0863 mola) trójetyloaminy, po czym mieszajac pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej w ciagu 2 godz. Mieszanine reakcyjna ekstrahowano kilkoma porcjami wody, po czym warstwe organiczna wysuszono nad siarczanem magnezu. Objetosc cieczy zatezono do okolo 500 ml. Dodano 500 ml chlorku metylenu do wytracania osadu, który po odsaczeniu i wysuszeniu wazyl 16,62 g (44,7%). Zólty staly produkt topnial w temperaturze 198-200°C.Analiza dla C21H16N2O2CI2: Obliczono: C 58,48 H 3,74 N 6,49 Znaleziono: C 58,49 H 3,77 N 6,67 Przyklad XL Wytwarzanie 2-amino-3-benzoilo-5-chloro-a- (fenylotio)fenyloacetamidu.Do zimnego (-70°C) roztworu 80,72 g (0,349 mola) 2-amino-5-chlorobenzofenonu w 1,5 litra chlorku metylenu, w atmosferze azotu, dodano 39,1 g (0,360 mola) podchlorynu IH-rz. butylu w 100ml chlorku metylenu. Po mieszaniu 10 min. dodano roztwór 59,Ig (0,354 mola) a- (fenylotio)acetamidu w 1,5 litra czterowodorofuranu. Calosc mieszano 1,25 godz. w -65°C, nastep¬ nie dodano 37,5 g (0,371 mola) trójetyloaminy i roztwór pozostawiono do ogrzania sie do temperatury pokojowej. Mieszanine reakcyjna ekstrahowano kilkoma porcjami wody, po czym warstwe organiczna wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Objetosc roztworu zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, po czym wytracil sie zólty staly produkt, który rekrystalizowano z acetonitrylu w postaci zóltego krystalicznegociala stalego o temperaturze topnienia 190-191°C (z rozkladem).6 128998 Analiza dla C21H17N2O2SCI: Obliczono: C 63,55 H 4,32 N 7,06 Znaleziono: C 63,62 H 4,29 N 7,08 Przyklad XII. Wytwarzanie 2-amino-3-benzoilo- a-(fenylotio)fenyloacetamidu.Stosujac sposób z przykladu XI, ale zastepujac 2-amino-5-chlorobenzofenon równomolowa iloscia 2-aminobenzofenonu otrzymano zwiazek tytulowy z 57% wydajnoscia. Otrzymany zwiazek po rekrystalizacji z mieszaniny chlorku metylenu, eteru etylowego i heksanu mial temperature topnienia 153-154°C.Analiza dla C21H18N2O2S: Obliczono: C 69,59 H 5,01 N 7,73 Znaleziono: C 69,33 H 5,00 N 7,76 Przyklad XIII. Wytwarzanie 2-amino-3-benzoilo- a-(metylotio)-N-metylofenyloacetami- du.Roztwór 29,6g (0,15 mola) 2-amiobenzofenonu w 350ml chlorku metylenu oziebiono do -70°C i dodano 17,9 g (0,15 mola) 2-metylotio-N-metyloacetamidu w 20 ml chlorku metylenu. Do mieszaniny (-70°C) wkroplono roztwór 17,2 g (0,15 mola) 95% podchlorynu Ill-rz.-butylu w 30 ml chlorku metylenu. Temperature utrzymywano -65°C lub nizsza w ciagu 1,5 godz., nastepnie szybko dodano 15,1 g (0,15 mola) trójetyloaminy. Roztwór pozostawiono do ogrzania sie do temperatury pokojowej i przemyto woda. Roztwór organiczny zatezono; pozostalosc krystalizo¬ wala po zmieszaniu zeterem izopropylowym. Staly produkt rekrystalizowano z alkoholu izopropy¬ lowego, otrzymujac 31 g (65%) zóltych igiel o temperaturze topnienia 149,0-150,0°C.Analiza dla C17H18N2O2S: Obliczono: C 64,94 H 5,77 N 8,91 Znaleziono: C 65,24 H 5,83 N 8,99 Przyklad XIV. Wytwarzanie 2-amino-3-benzoilo- a-(metylotio)-N,N-dwumetylofenylo- acetamidu.Roztwór 29,6g (0,15 mola) 2-aminobenzofenonu w 350 ml chlorku metylenu oziebiono do -70°C i dodano 20,0 g (0,15 mola) 2-metylotio-N,N-dwumetyloacetamidu. Do mieszaniny (-70°C) wkroplono roztwór 17,2 g (0,15 mola) 95% podchlorynu Ill-rz. butylu w 30 ml chlorku metylenu.Temperature utrzymywano -65°C lub nizsza wciagu 1,5 godz., nastepnie szybko dodano 15,1 (0,15 mola) trójetyloaminy. Roztwór pozostawiono do ogrzania sie do temperatury pokojowej i prze¬ myto woda. Roztwór organiczny zatezono, a pozostalosc krystalizowala po zmieszaniu z eterem izopropylowym. Staly produkt rekrystalizowano z alkoholu izopropylowego otrzymujac 39,8 g (819c) blyszczacych zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 153-155°C.Analiza dla C18H20N2O2S: Obliczono: C 65,83 H 6,14 N 8,53 Znaleziono: C 65,87 H 6,15 N 8,52 Przyklad XV. Wytwarzanie 2-amino-3-(4-fluorobenzoilo) -a-(n-propylotio)fenyloaceta- midu.Roztwór 21,5 g (0,1 mola) 4'-fluoro-2-aminobenzofenonu w 400 ml chlorku metylenu ochlo¬ dzono do -70°C, po czym dodano 11,5 g (0,1 mola)95%pochlorynuIII-rz.-butyluwciagu 15 min., utrzymujac temperature ponizej -66°C. Do powyzszego roztworu dodano roztwór 13,3 g 2-n- propylotioacetamidu w 50 ml chlorku metylenu w ciagu 10 min. Roztwór mieszano 1 godz. w temperaturze od -65°C do -70°C, nastepnie pozostawiono do ogrzania sie do 0°C i w tej temperatu¬ rze dodano 10,2 g (0,1 mola) trójetyloaminy.Roztwór mieszano 10 min. i przemyto woda. Roztwór organiczny wysuszono nad siarczanem magnezu. Po zatezeniu pod zmniejszonym cisnieniem pozostalosc krystalizowano z alkoholu izopropylowego i wysuszono otrzymujac 19,5 g (56%) zóltych krysztalów o temperturze topnienia 140-142°C.Analiza dla C18H15N2O2SF: Obliczono: C 62,41 H 5,53 N 8,09 Znaleziono: C 62,34 H 5,58 N 8,04128998 7 Przyklad XVI. W sposób analogiczny jak w Przykladzie VIII otrzymano: 2-amino-3-(2-fluorobenzoilo/ -a-fenylotio)fenyloacetamid, 2-amino-3-(4-trójfluorometylobenzoilo) -a-(fenylotio)-fenyloacetamid, 2-amino-3-(2,4-dwuchlorobenzoilo/ -a-fenylotio)fenyloacetamid oraz 2-amino-3-(2,4-dwufluorobenzoilo) -a-(fenylotio)-fenyloacetamid.Stosujac jako substraty fenylotioacetamid, podchloryn Ill.rz.-butylu oraz 2-amino-Z- fluorobenzofenon,2-amino-4'-trójfluorometylobenzofenon, 2-amino-2',4'-dwuchlorobenzofenon, i 2-amino-2/,4/-dwufluorobenzofenon.Przyklad XVII. Wytwarzanie 2-mino-3-benzoilo-5-chloro -a-(metylotio)-N-metylofeny- loncetamidu.Do roztworu 38,3g (0,166 mola) 2-amino-5-chlorobenzofenonu w 1 litrze chlorku metylenu oziebionego do -70°C w atmosferze azotu dodano 18,05 g (0,167 mola) pochlorynu III.rz.-butylu.Roztwór mieszano 15 min., po czym dodano roztwór 20,3 g (0,171 mola) 2-metylotio-N- metyloacetamidu w lOOml chlorku metylenu. Roztwór mieszano w -70°C w ciagu 2godz., poczym dodano 25 ml trójetyloaminy. Podczas mieszania roztwór pozostawiono do ogrzania sie do tempe¬ ratury pokojowej, nastepnie ekstrahowano woda i wysuszono faze organiczna siarczanem mag¬ nezu. Objetosc roztworu zatezono do okolo 400 ml, dodano eteru i umieszczono roztwór w lodówce w okolo 0°C na noc. Wykrystalizowany staly produkt wysuszono pod silnie zmniejszonym cisnieniem w ciagu okolo 4 godz. w 50°C. Otrzymano 31,56g (54,6%) produktu o temperaturze topnienia 170-171°C.Analiza dla C17H17N2O2SCI: Obliczono: C 58,53 H 4,91 N 8,03 Znaleziono: C 58,68 H 4,91 N 8,13 Przyklad XVIII. Wytwarzanie 3-benzoilo-2-(N-metylo-amino)-a-(metylotio)fenvloaceta- midu.Stosujac sposób z przykladu VII, lecz zastepujac 2-aminobenzofenon równomolowa iloscia 2-N-metyloaminóbenzofenonu, otrzymano zwiazek tytulowy.Przyklad XIX. Wytwarzanie 2-amino-3-benzoilo-5-chlorofenyloacetamidu.Mieszanine 21,34 g (0,0639 mola) 2-amino-3-benzoilo-5-chloro a-(metylotio)-fenyloacetami- du oraz niklu Raney'a w nadmiarze, zmieszana z 900 ml absolutnego etanolu i 200 ml dwumetylo- formamidu mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 45 min. Mieszanine przefiltrowano przez celit w celu usuniecia niklu Raney'a. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac zólty staly produkt, który po rekrystalizacji topnial w temperturze 213,5-215,0°C z rozkladem.Aalizadla C15H13N2O3CI: Obliczono: C 62,40 H 4,54 N 9,70 Znaleziono: C 62,35 H 4,58 N 9,74 Przyklad XX. Wytwarzanie 2-amino-3-benzoilofenylo-acetamidu.Eto wstrzasanego roztworu 9,7 g (0,032 mola) 2-amino-3-benzoilo-a-(metylotio)-fenyloaceta- midu w 100 ml czterowodorofuranu dodano 80 g wilgotnego niklu Raney'a (przemytego 3-krotnie woda i trztykrotnie czterowodorofuranem). Po 10 min. mieszanine przefiltrowano w celu usuniecia niklu Raneya i przesacz zatezono pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc krystalizowano z alkoholu izopropylowego otrzymujac 6,0 g (73%) zóltych igiel o temperaturze topnienia 178,5-180,0°C.Analiza dla O5H14N2O2: Obliczono: C 70,85 H 5,55 N 11,02 Znaleziono: C 70,53 H 5,53 N 11,04 Przyklad XXI. Wytwarzanie 2-amino-3-(4-chlorobenzoilo) -fenyloacetamidu.Do wstrzasanego roztworu 28,5 g (0,077 mola) 2-amino-3-(4-chlorobenzoilo) -a- (fenylotio)fenyloacetamidu w 1 litrze czterowodorofuranu dodano 230 g wilgotnego niklu Raney'a (przemytego 3-krotnie woda i 3-krotnie czterowodorofuranem). Po 15 min. mieszanine filtrowano i8 128998 przesacz zatezono pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 17,4g (84%) zóltego krystalicznego produktu. Po rekrystalizacji z alkoholu izopropylowego i dwukrotnej rekrystalizacji z absolutnego etanolu otrzymano zólte igly o temperaturze topnienia 212-215°C. ) Analiza dla C15H13N2O2CI: Obliczono: C 62,40 H 4,54 N 9,70 Znaleziono: C 62,76 H 4,58 N 9,83 Przyklad XXII. Wytwarzanie 4-[2-(2-amino-3-benzoilofenylo) acetylo]morfoliny.Do wstrzasanego roztworu 18,5 g (0,05 mola)4-[2-(2-amino-3-benzoilofenylo)-2-(metylotio)- acetylo] morfoliny w 300 ml czterowodorofuranu dodano 150 g wilgotnego niklu Raney'a. Po 15 min. mieszanine przefiltrowano i przesacz zatezono pod zmniejszonym cisnieniem. Po rekrystaliza¬ cji pozostalosci z alkoholu izopropylowego otrzymano 13,3 g (82%) blyszczacych krysztalów o temperaturze topnienia 156,5-158,5°C.Analiza dla C19H20N2O3: Obliczono: C 70,35 H 6,22 N 8,64 Znaleziono: C 70,24 H 6,21 N 8,63 Przyklad XXIII. Wytwarzanie 2-amino-3-benzoilo-N-metylofenyloacetamidu.Roztwór 22,5 g (0,072 mola) 2-amino-3-benzoilo -a-(metylotio)-N-metylofenyloacetamidu w 400 ml czterowodorofuranu traktowano 160 g wilgotnego niklu Raney'a (przemytego 3-krotnie woda i 3-krotnie czterowodorofuranem) w ciagu 10 min. Mieszanine przefiltrowano i przesacz zatezono. Pozostalosc krystalizowano z alkoholu izopropylowego otrzymujac 17,2 g (89%) zóltych igiel o temperaturze topnienia 145-146°C.Analiza dla C16H16N2O2: Obliczono: C 71,62 H 6,01 N 10,44 Znaleziono: C 71,76 H 6,05 N 10,52 Przyklad XXIV. Wytwarzanie 2-amino-3-benzoilo-N,N-dwumetyloienyloacetamidu.Roztwór 33,0g (0,1 mola) 2-amino-3-benzoilo- a-(metylotio)-N,N-dwumetylofenyloacetami- du.W 500 ml czterowodorofuranu traktowano 240 g wilgotnego niklu Raney'a (przemytego 3-krotnie woda i 3-krotnie czterowodorofuranem) 10 min. Mieszanine przefiltrowano i przesacz zatezono. Pozostalosc krystalizowano z alkoholu izopropylowego otrzymujac 27,2 g (96%) zóltych igiel o temperaturze topnienia 123-124°C.Analiza dla C17H18N2O2: Obliczono: C 72,32 H 6,43 N 9,92 Znaleziono: C 72,34 H 6,42 N 9,98 Przyklad XXV. Wytwarzanie 2-amino-3-(4-fluorobenzoilo)-fenyloacetamidu.Roztwór 24,2 g (0,7 mola) 2-amino-3-(4-fluorobenzoilo) -a-(n-propylotio)fenyloacetamidu w 300 ml czterowodorofuranu traktowano 250 g wilgotnego niklu Raney'a (przemytego 3-krotnie woda i 3-krotnie czterowodorofuranem). Calosc mieszano 1 godz. i przesaczono. Przesacz zate- zano pod zmniejszonym cisnieniem a pozostalosc rekrystalizowano z 95% alkoholu etylowego, otrzymujac 14,8 g (78%) zóltych igiel o temperaturze topnienia 184-186°C.Analiza dla C15H13N2O2F: Obliczono: C 66,17 H 4,81 N 10,29 Znaleziono: C 66,32 H 4,81 N 10,48 Przyklad XXVI. Sposobem analogicznym do opisanego w przykladzie XX, stosujac jako zwiazek wyjsciowy 2-amino-3-/4-chlorobenzoilo-5-fluoro-a- (propylotio)fenyloacetamid, wytwa¬ rza sie 2-amino-3-(4-chlorobenzoilo)-5-fluorofenyloacetamid o temperaturze topnienia 230 -233,5°C128998 9 Przyklad XXVII. Sposobem analogicznym do opisanego w przykladzie XX, stosujacjako zwiazek wyjsciowy 2-amino-5-fluoro-3- (4-fluorobenzoilo)-a-(propylotio)fenyloacetamid, wytwa¬ rza sie 2-amino-4-fluoro-3-(4-fluorobenzoilo)fenyloacetamid o temperaturze topnienia 220-223°C.Przvklad XXVIII. Wytwarzanie 2-amino-3-benzoilo-5-chloro -N-metylofenyloacetami- du.Roztwór 28,33 g (0,081 mola) 2-amino-3-benzoilo-5-chloro -a-(metylotio)-N-metyloacetami- du w 1 litrze czterowodorofuranu traktowano nadmiarem niklu Raney'a w temperaturze pokojo¬ wej w ciagu 2 godz. Roztwór przefiltrowano przez celit. Pozostaly nikiel Raney'a przemyto acetonem a nastepnie ciecz przesaczono. Polaczone przesacze organiczne wysuszono nad siarcza¬ nem magnezu i zatezono do okolo 300ml. Dodano nadmiar eteru i pozostawiono roztwór do odstania w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny, a nastepnie na noc w lodówce. Zólty staly produkt zebrany i wysuszony wazyl 20,94g (85,68%), temperatura topnienia 179-180°C.Analiza dla C16H15N2O2CI: Obliczono: C 63,48 H 4,99 N 9,25 Znaleziono: C 63,44 H 4,99 N 9,27 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 2-amino-3-benzoilofenyloacetamidów i ich pochodnych o wzo¬ rze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R1 i R2 oznaczaja atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, albo R1 i R2 moga lacznie z przylegajacym atomem azotu tworzyc rodnik morfolinowy, X oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub atom chlorowca, Y oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub atom chlorowca, Am oznacza pierwszorzedowa grupe aminowa (-NH2), a n oznacza liczbe 1-3, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 4, w którym X, Am, Y i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub fenylowy, a nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 2 poddaje sie redukcji do zwiazku o wzorze ogólnym 1.128998 X- "A nr.C=0 (Y) n WZÓR 4 O ^ I' 1 ? 1) t-BuOCL + r°schrcnr'rz WZÓR 3 2) Et3N (ca - 70°C.roztwór chlorku metyleng ) SR^ O II i O crcnr'rz Am X Nikiel Raney'a (THF) O chr-c-nr Am 11 )JZ c=o WZÓR 2 'WZÓR 1 SCHEMAT 1 Pracownia PoligraficziwUP PRL. Naklad 100 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL

Claims (1)

1.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych2.-amino-3.-benzoilofenyloacetamidów i ich pochodnych o wzo¬ rze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R1 i R2 oznaczaja atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, albo R1 i R2 moga lacznie z przylegajacym atomem azotu tworzyc rodnik morfolinowy, X oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub atom chlorowca, Y oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub atom chlorowca, Am oznacza pierwszorzedowa grupe aminowa (-NH2), a n oznacza liczbe 1. -3, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 4, w którym X, Am, Y i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub fenylowy, a nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 2 poddaje sie redukcji do zwiazku o wzorze ogólnym 1.128998 X- "A nr. C=0 (Y) n WZÓR 4 O ^ I' 1 ? 1. ) t-BuOCL + r°schrcnr'rz WZÓR 32. ) Et3N (ca - 70°C.roztwór chlorku metyleng ) SR^ O II i O crcnr'rz Am X Nikiel Raney'a (THF) O chr-c-nr Am 11 )JZ c=o WZÓR 2 'WZÓR 1 SCHEMAT 1 Pracownia PoligraficziwUP PRL. Naklad 100 egz. Cena 100 zl PL PL PL PL