JPH0572390B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0572390B2 JPH0572390B2 JP59504367A JP50436784A JPH0572390B2 JP H0572390 B2 JPH0572390 B2 JP H0572390B2 JP 59504367 A JP59504367 A JP 59504367A JP 50436784 A JP50436784 A JP 50436784A JP H0572390 B2 JPH0572390 B2 JP H0572390B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- compounds
- mmol
- heart failure
- heart
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/53—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Treating Waste Gases (AREA)
Description
請求の範囲
１ 式
【式】
（式中、Ｒはピリジルであり、R1は水素又は
低級アルキルである） の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 ２ R1が低級アルキルである、請求の範囲第１
項に記載の化合物。 ３ R1がメチルである、請求の範囲第２項に記
載の化合物。 ４ 式
低級アルキルである） の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 ２ R1が低級アルキルである、請求の範囲第１
項に記載の化合物。 ３ R1がメチルである、請求の範囲第２項に記
載の化合物。 ４ 式
【式】
（式中、Ｒはピリジルであり、R1は水素又は
低級アルキルである） の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、及び
薬学的に許容しうる担体を包含する、心不全の治
療および予防用の医薬組成物。 ５ R1が低級アルキルである、請求の範囲第４
項に記載の組成物。 ６ R1がメチルである、請求の範囲第５項に記
載の組成物。 発明の背景 強心配糖体類１種類では、いくつかの制限を有
するが、強心薬は、心不全の治療の目的に使用さ
れる主要な薬剤の１つとして続いているジギタリ
スと共に相当長い間心不全の治療に使用されてき
ている。拍出量は、心臓の収縮状態及び抹消循環
系の動力学の統合によつて調節されている。心臓
が不全のとき、最初の問題は、身体の代謝及び循
環の要求に合致するのに十分でない心拍出量とな
つてしまう心室の心筋収縮の弱化にある。心不全
の有効な治療は、陽性筋変力剤で心臓の収縮状態
を増すか、末梢血管拡張剤で末梢循環状態を調整
するかのどちらかによつて成し遂げられる。心筋
収縮を刺激する薬剤は、心不全の治療にかなり価
値がある。従来の心不全の治療は、この状態の治
療の用途に入取できる唯一の経口的に有効な変力
薬剤であるジギタリス製剤を使用することであ
る。しかし、それらの末梢血管作用は好ましくな
い。交感神経作用性アミン類は、心不全の治療に
使用される心刺激剤の別の主要な種類である。こ
れらの薬剤の使用は、同様な制限がある、何故な
らば、それらは経口的に投与したときに十分に有
効でないためと、好ましくない末梢血管作用のた
めである。現在は、ドブタミン及びドパミンが、
最初に心不全に使用される交感神経作用剤であ
る。 最近研究されている有望な筋変力剤は、次式：
低級アルキルである） の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、及び
薬学的に許容しうる担体を包含する、心不全の治
療および予防用の医薬組成物。 ５ R1が低級アルキルである、請求の範囲第４
項に記載の組成物。 ６ R1がメチルである、請求の範囲第５項に記
載の組成物。 発明の背景 強心配糖体類１種類では、いくつかの制限を有
するが、強心薬は、心不全の治療の目的に使用さ
れる主要な薬剤の１つとして続いているジギタリ
スと共に相当長い間心不全の治療に使用されてき
ている。拍出量は、心臓の収縮状態及び抹消循環
系の動力学の統合によつて調節されている。心臓
が不全のとき、最初の問題は、身体の代謝及び循
環の要求に合致するのに十分でない心拍出量とな
つてしまう心室の心筋収縮の弱化にある。心不全
の有効な治療は、陽性筋変力剤で心臓の収縮状態
を増すか、末梢血管拡張剤で末梢循環状態を調整
するかのどちらかによつて成し遂げられる。心筋
収縮を刺激する薬剤は、心不全の治療にかなり価
値がある。従来の心不全の治療は、この状態の治
療の用途に入取できる唯一の経口的に有効な変力
薬剤であるジギタリス製剤を使用することであ
る。しかし、それらの末梢血管作用は好ましくな
い。交感神経作用性アミン類は、心不全の治療に
使用される心刺激剤の別の主要な種類である。こ
れらの薬剤の使用は、同様な制限がある、何故な
らば、それらは経口的に投与したときに十分に有
効でないためと、好ましくない末梢血管作用のた
めである。現在は、ドブタミン及びドパミンが、
最初に心不全に使用される交感神経作用剤であ
る。 最近研究されている有望な筋変力剤は、次式：
【式】
を有するビピリジル同族体アムリノンである。
ドラツグス オブ・ザ・フユーチヤー
（Drug's of the Future）第４巻245ページ
（1979年）、及びエー．イー．パラ（A.E.Parah）
等、ライフ・サイエンシズ（Life Sci.）第22巻
1139ページ（1978年）参照。犬のペントバルビタ
ール心不全導入において、アムリノンは収縮力及
び心拍出量共、増加させた。しかし、実験的に虚
血を導入した犬の実験において、アムリノン及び
イソプロテレノールは、急性心筋虚血の心不全患
者へのアムリノンの使用を可能な限り制限できる
が、急性虚血及び心筋損傷を増大するかもしれな
いということを示している。 静脈投与した次式
（Drug's of the Future）第４巻245ページ
（1979年）、及びエー．イー．パラ（A.E.Parah）
等、ライフ・サイエンシズ（Life Sci.）第22巻
1139ページ（1978年）参照。犬のペントバルビタ
ール心不全導入において、アムリノンは収縮力及
び心拍出量共、増加させた。しかし、実験的に虚
血を導入した犬の実験において、アムリノン及び
イソプロテレノールは、急性心筋虚血の心不全患
者へのアムリノンの使用を可能な限り制限できる
が、急性虚血及び心筋損傷を増大するかもしれな
いということを示している。 静脈投与した次式
【式】
の化合物は、麻酔をかけた犬において、心筋収縮
力並びに心拍数を増加させ、血液を下げることが
わかつた。シー．ピー．サイ（C.P.Hsieh）等、
フエデレーシヨン プロシーデイング、フエデレ
ーシヨン、オブ アメリカン ソサイテイーズ、
フオア エクスペリメンタル バイオロジー
（Fed.Proc.Fed.Am.Soc.Exp.Biol.）、第39巻1106
ページ（1980年）；及びエル．イー．ロエベル
（L.E.Roebel）等、フアーマコロジスト
（Pharmacologist），第22巻、287ページ（1980
年）によつて報告されているように、該化合物
は、通常の犬より実験的に心不全を導入した犬の
方が、一層大きな血液動力学作用を生じさせた。 発明の要約 本発明は、式
力並びに心拍数を増加させ、血液を下げることが
わかつた。シー．ピー．サイ（C.P.Hsieh）等、
フエデレーシヨン プロシーデイング、フエデレ
ーシヨン、オブ アメリカン ソサイテイーズ、
フオア エクスペリメンタル バイオロジー
（Fed.Proc.Fed.Am.Soc.Exp.Biol.）、第39巻1106
ページ（1980年）；及びエル．イー．ロエベル
（L.E.Roebel）等、フアーマコロジスト
（Pharmacologist），第22巻、287ページ（1980
年）によつて報告されているように、該化合物
は、通常の犬より実験的に心不全を導入した犬の
方が、一層大きな血液動力学作用を生じさせた。 発明の要約 本発明は、式
【化】
式中、Ｒはピリジルであり、R1は水素又は低
級アルキルである、 の化合物類、及びそれらの薬学的に許容しうる塩
類に向けられている。 ここで使用される用語「低級アルキル」は、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、
ｎ−ブチルsec−ブチル、２−メチルヘキシル、
ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２，２−ジメ
チルブチル、２−メチルペンチル、２，２−ジメ
チルプロピル、ｎ−ヘキシル等に限定されないで
含有しており１ないし６炭素原子を含む直鎖又は
分枝鎖アルキル基を指す。 用語「薬学的に許容しうる塩類」とは、本発明
の化合物類の遊離塩基を適切な有機又は無機酸と
反応することによつて通常に製造される非毒性付
加塩類を含有する。代表的な塩類は、塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、シユウ
酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸
塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、
安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、ク
エン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸
塩、酒石酸塩等の塩類を含有する。酸のナトリウ
ム又はカリウムのような金属塩類も含有される。 本化合物類は、温血動物に対して、経口的又は
非経口的に投与されてもよい。それらは、一般
に、薬学的担体と共に投与される。本発明の目的
のための用語「薬学的担体」とは単位投与形態の
製剤化に適したあらゆる媒体の適用を予定してお
り、従つて、錠剤媒質もしくは薬学的に許容しう
る賦形剤、又は静脈内もしくは筋肉内の溶液類の
製造に通常使用されるような溶媒を含有する。 本化合物を含有する医薬組成物を、非経口もし
くは経口投与形態で、温血動物に投薬することが
できる。非経口投与のために、患者１日あたり約
10ないし100mg／Kgの量が有効であり、人体を含
む大動物にとつて１日あたり0.2ないし２グラム
までの総投与量が適切な範囲である。好ましい投
与量範囲は、１回又は分割投与して約１ないし10
グラムの総１日投与量である。 全投与形態に対して、上記例示化合物を、当業
者によく知られた薬学的担体と従来の方法とでカ
プセル、ピルに製剤化、ウエフアーズ
（wafers）、又は錠剤にできる。錠剤は、活性化
合物を直ちに放出するよう製剤化してもよいし、
又は腸溶にしてもよい、すなわち、ここでは活性
成分は腸管内で数時間以上かけてゆつくり放出さ
れる。
級アルキルである、 の化合物類、及びそれらの薬学的に許容しうる塩
類に向けられている。 ここで使用される用語「低級アルキル」は、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、
ｎ−ブチルsec−ブチル、２−メチルヘキシル、
ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２，２−ジメ
チルブチル、２−メチルペンチル、２，２−ジメ
チルプロピル、ｎ−ヘキシル等に限定されないで
含有しており１ないし６炭素原子を含む直鎖又は
分枝鎖アルキル基を指す。 用語「薬学的に許容しうる塩類」とは、本発明
の化合物類の遊離塩基を適切な有機又は無機酸と
反応することによつて通常に製造される非毒性付
加塩類を含有する。代表的な塩類は、塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、シユウ
酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸
塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、
安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、ク
エン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸
塩、酒石酸塩等の塩類を含有する。酸のナトリウ
ム又はカリウムのような金属塩類も含有される。 本化合物類は、温血動物に対して、経口的又は
非経口的に投与されてもよい。それらは、一般
に、薬学的担体と共に投与される。本発明の目的
のための用語「薬学的担体」とは単位投与形態の
製剤化に適したあらゆる媒体の適用を予定してお
り、従つて、錠剤媒質もしくは薬学的に許容しう
る賦形剤、又は静脈内もしくは筋肉内の溶液類の
製造に通常使用されるような溶媒を含有する。 本化合物を含有する医薬組成物を、非経口もし
くは経口投与形態で、温血動物に投薬することが
できる。非経口投与のために、患者１日あたり約
10ないし100mg／Kgの量が有効であり、人体を含
む大動物にとつて１日あたり0.2ないし２グラム
までの総投与量が適切な範囲である。好ましい投
与量範囲は、１回又は分割投与して約１ないし10
グラムの総１日投与量である。 全投与形態に対して、上記例示化合物を、当業
者によく知られた薬学的担体と従来の方法とでカ
プセル、ピルに製剤化、ウエフアーズ
（wafers）、又は錠剤にできる。錠剤は、活性化
合物を直ちに放出するよう製剤化してもよいし、
又は腸溶にしてもよい、すなわち、ここでは活性
成分は腸管内で数時間以上かけてゆつくり放出さ
れる。
本発明の化合物類は、次に記載した方法、代表
的な方法を示す反応図式によつて製造できる。
的な方法を示す反応図式によつて製造できる。
【化】
【化】
【化】
上記化合物が製造される方法及び該化合物の特
性を例示するために、次の例に言及したが、いか
なる点においても本発明の範囲を制限したり限定
を意味するものではない。 例 １ ４−プロピオニルピリジン(1) エチルエーテル（Et2Ｏ）（250mL）中の2.85モ
ル臭化エチルマグネシウム（263mL、0.75m）の
溶液に、Et2Ｏ（750mL）中の４−シアノピリジン
（39ｇ、0.375mol）の溶液を、ゆつくり加えた。
反応混合物を12時間還流して加温し、濃H2SO4
（125mL）／H2Ｏ（125mL）で処理し、ついで、
Et2Ｏ（250mL）で３回洗浄した。水性部分を、15
％NaOH溶液で塩基性（PH９）にし、250mLず
つのEt2Ｏで５回抽出した。合わせたEt2Ｏ抽出物
を乾燥（MgSO4）し、茶色油状物を生ずるまで
減圧下で溶媒を除去した（48.4ｇ、95％）。93−
97°で減圧蒸留（2.6mm）による精製で、淡黄色油
状物の生成物を得た（25.35ｇ、50％）、NMR
（CDCl3）δ1.23（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz）、3.00（ｑ，
2H，Ｊ＝７Hz）、7.70（ｄ，2H，Ｊ＝６Hz）、及
び8.78（ｄ，2H，Ｊ＝６Hz）；IR（フイルム）1695
cm-1、 例 ２ ４−プロピオニルビリジンオキシム(2) H2Ｏ（40mL）及び２ＮNaOH溶液（50mL）中
のヒドロキシルアミン塩酸塩（７ｇ、0.1mol）
の溶液に、化合物１（9.46ｇ、70mmol）を加え
た。反応混合物を還流するまで加熱し、メタノー
ル（MeOH）（30mL）の添加によつて均一化さ
せた。２時間還流下に加熱した後、反応混合物を
冷却すると、白色固体の化合物２を得た（7.90
ｇ、75％）：mp141−144℃；NMR（DMSO−d6）
δ1.03（ｔ，3H，Ｊ＝８Hz）、2.72（ｑ，2H，Ｊ＝
８Hz）、3.34（bs，1H）、7.56（二重線の二重線、
2H）、及び8.56（二重線の二重線、2H）；IR
（KBr）1600cm-1。 例 ３ ４−プロピオニルピリジンオキシムトシレート
(3) ピリジン（31mL）中に溶解した例２のオキシ
ム２（5.0ｇ、33mmol）に、ｐ−トルエンスルホ
ニルクロリド（7.4ｇ、39mmol）を加え、反応混
合物を室温で24時間かきまぜた。ろ過によつて塩
酸ピリジンを除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。
得られた固体をヘキサン中でスラリー化し、ろ過
し、風乾すると淡桃色固体の化３を得た：NMR
（CDCl3）δ1.12（ｔ，3H，Ｊ＝８Hz）、2.45（ｓ，
3H）、2.81（ｑ，2H，Ｊ＝８Hz）、及び7.27−7.98
（ｍ，8H）。 例 ４ ４−（α−アミノプロピオニル）ピリジン２塩
酸塩(4) 無水エタノール（EtOH）（25mL）中のKOEt
（2.4ｇ、2.85mmol）溶液に、無水EtOH（40mL）
中に溶解した化合物３（7.9ｇ、26mmol）の溶液
を加えた。室温で3.5時間かきまぜた後、反応混
合物をEt2Ｏ（400mL）で処理し、ろ過した。ろ液
を数部の2NHClで抽出し、水性抽出物を減圧下
で濃縮し白色の固体を得、少量の冷MeOHで洗
浄し、真空下で乾燥すると白色固体の化合物４を
得た（2.64ｇ、46％）：NMR（DMSO−d6）δ1.39
（ｄ，3H，Ｊ＝７Hz）、5.13（ｍ，1H），8.15（ｄ，
2H）、8.52（ｍ，1H）、及び8.61（ｄ，2H）。 例 ５ ４−メチル−５−（４−ピリジル）−２−イミダ
ゾロン塩酸塩(5) 水（5mL）に溶解した化合物４（1.115ｇ、
5mmol）に、6NHCl（0.85mL、5mmol）及び水
（5mL）中のKOCN（0.81ｇ、10mmol）no溶液を
加えた。２時間還流後、生成物をろ過により除去
し、乾燥して淡黄色固体の化合物５を得た（0.47
ｇ、40％）：NMR（DCl）δ2.55（ｓ，3H）、8.02
（ｄ，2H，Ｊ＝７Hz）、及び8.75（ｄ，2H，Ｊ＝
７Hz）．C9H9N3O.HCl.1 1/3H2Ｏの計算分析
値：Ｃ，45.89；Ｈ，5.17；Ｎ，17.82.実測値：
Ｃ，45.88；Ｈ，5.42；Ｎ，17.83。 記載した化合物類は、活性筋変力剤又は強心剤
である。それらは、血圧及び心拍数に対する作用
が最小であるが、心臓の収縮力を増加することが
見出され、選択的な心臓収縮力の増加を通じて、
心臓能力を高める目的で心臓疾患患者の治療に使
用できる。 該化合物類の強心活性を次の試験法を使用して
確立した。 ヒルトツプ実験動物（Hilltop Lab Animals）
（スコツトデール、ピーエー（Scottdale，PA））
から得られた雄性ハートレー系モルモツトの頭部
を強打して気絶させ、左心房を除去し、修正クレ
ブス−ヘンセレート緩衝液（ａ modified
Kreb′s−Henseleit buffer）中ですすぎ洗いをし
た。該緩衝液には連続的に95％酸素及び５％二酸
化炭素を供給し、該緩衝液は次のものから構成さ
れていた：NaCl，118mM；KCl，4.7mM；
MgSO4，1.2mM；KH2PO4，1.2mM；CaCl2，
1.25mM；NaHCO3，25mM；Na2EDTA，
0.03mM及びＤ−グルコース、11mM。細い金の
鎖を接続した白金釦で該左心房の心房付属器の一
端を引懸け、該付属器の他端にはガラス棒に固定
し部分的にシールドした白金釦で引懸けた。 該ガラス棒及び心房を33℃でクレブス緩衝液の
入つた30mlの水ジヤケツト付組織浴に吊した。別
のシールドした白金針金も該ガラス棒に接続した
が、３−５mm長さのシールドされていない針金部
分が、先のシールドした針金のすぐ近くの心房に
接触するように調節した。両針金をグラス
CCU1A一定電流ユニツト（Grass CCU1A
constant current unit）に接続し、電流はグラ
スS44（Grass S44）刺激装置を用い、「点
（point）」刺激によつて心房を動かした。刺激の
パラメーターは、１−3mAmps、1.5Hz及び
5msecパルス期間であつた。各組織をそれ以上再
調整しないで、1.0ｇの初期休息張力まで伸ばし、
定期的に１時間以上の間隔で新たなクレブス緩衝
液で洗つた。 発現した張力は、金の鎖に接続したスターサム
UC−３フオース トランスジユーサー
（StathamUC−３ force transducer）で測定
し、グツド2800S（Gould 2800S）記録計で記録し
た。力の信号をMINC−23コンピユーターのＡ／
Ｄ変換器にも通し、該信号は収縮波形体の数種の
特性に算出された。 １時間平衡期間後、試験化合物類を、10分間隔
で浴中に少量（10−100μ）、10-7Ｍの濃度で開
始し３×10-3Ｍの濃度に達する迄10ｇ又は1/210
ｇ単位で増加するように、累積的に加えた。 記載した方法を使用して、ミリグラム中の張力
の変化を測定する。張力の増加は、収縮力の増加
を示す。数種の代表的な化合物によつて生じた張
力の増加を次表に記録する： イソプロテレノール ＞1500mg，0.4UM投与
量 アムリノン ＞1000mg，5mmol 例５の化合物 ＞1043mg，3mmol
性を例示するために、次の例に言及したが、いか
なる点においても本発明の範囲を制限したり限定
を意味するものではない。 例 １ ４−プロピオニルピリジン(1) エチルエーテル（Et2Ｏ）（250mL）中の2.85モ
ル臭化エチルマグネシウム（263mL、0.75m）の
溶液に、Et2Ｏ（750mL）中の４−シアノピリジン
（39ｇ、0.375mol）の溶液を、ゆつくり加えた。
反応混合物を12時間還流して加温し、濃H2SO4
（125mL）／H2Ｏ（125mL）で処理し、ついで、
Et2Ｏ（250mL）で３回洗浄した。水性部分を、15
％NaOH溶液で塩基性（PH９）にし、250mLず
つのEt2Ｏで５回抽出した。合わせたEt2Ｏ抽出物
を乾燥（MgSO4）し、茶色油状物を生ずるまで
減圧下で溶媒を除去した（48.4ｇ、95％）。93−
97°で減圧蒸留（2.6mm）による精製で、淡黄色油
状物の生成物を得た（25.35ｇ、50％）、NMR
（CDCl3）δ1.23（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz）、3.00（ｑ，
2H，Ｊ＝７Hz）、7.70（ｄ，2H，Ｊ＝６Hz）、及
び8.78（ｄ，2H，Ｊ＝６Hz）；IR（フイルム）1695
cm-1、 例 ２ ４−プロピオニルビリジンオキシム(2) H2Ｏ（40mL）及び２ＮNaOH溶液（50mL）中
のヒドロキシルアミン塩酸塩（７ｇ、0.1mol）
の溶液に、化合物１（9.46ｇ、70mmol）を加え
た。反応混合物を還流するまで加熱し、メタノー
ル（MeOH）（30mL）の添加によつて均一化さ
せた。２時間還流下に加熱した後、反応混合物を
冷却すると、白色固体の化合物２を得た（7.90
ｇ、75％）：mp141−144℃；NMR（DMSO−d6）
δ1.03（ｔ，3H，Ｊ＝８Hz）、2.72（ｑ，2H，Ｊ＝
８Hz）、3.34（bs，1H）、7.56（二重線の二重線、
2H）、及び8.56（二重線の二重線、2H）；IR
（KBr）1600cm-1。 例 ３ ４−プロピオニルピリジンオキシムトシレート
(3) ピリジン（31mL）中に溶解した例２のオキシ
ム２（5.0ｇ、33mmol）に、ｐ−トルエンスルホ
ニルクロリド（7.4ｇ、39mmol）を加え、反応混
合物を室温で24時間かきまぜた。ろ過によつて塩
酸ピリジンを除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。
得られた固体をヘキサン中でスラリー化し、ろ過
し、風乾すると淡桃色固体の化３を得た：NMR
（CDCl3）δ1.12（ｔ，3H，Ｊ＝８Hz）、2.45（ｓ，
3H）、2.81（ｑ，2H，Ｊ＝８Hz）、及び7.27−7.98
（ｍ，8H）。 例 ４ ４−（α−アミノプロピオニル）ピリジン２塩
酸塩(4) 無水エタノール（EtOH）（25mL）中のKOEt
（2.4ｇ、2.85mmol）溶液に、無水EtOH（40mL）
中に溶解した化合物３（7.9ｇ、26mmol）の溶液
を加えた。室温で3.5時間かきまぜた後、反応混
合物をEt2Ｏ（400mL）で処理し、ろ過した。ろ液
を数部の2NHClで抽出し、水性抽出物を減圧下
で濃縮し白色の固体を得、少量の冷MeOHで洗
浄し、真空下で乾燥すると白色固体の化合物４を
得た（2.64ｇ、46％）：NMR（DMSO−d6）δ1.39
（ｄ，3H，Ｊ＝７Hz）、5.13（ｍ，1H），8.15（ｄ，
2H）、8.52（ｍ，1H）、及び8.61（ｄ，2H）。 例 ５ ４−メチル−５−（４−ピリジル）−２−イミダ
ゾロン塩酸塩(5) 水（5mL）に溶解した化合物４（1.115ｇ、
5mmol）に、6NHCl（0.85mL、5mmol）及び水
（5mL）中のKOCN（0.81ｇ、10mmol）no溶液を
加えた。２時間還流後、生成物をろ過により除去
し、乾燥して淡黄色固体の化合物５を得た（0.47
ｇ、40％）：NMR（DCl）δ2.55（ｓ，3H）、8.02
（ｄ，2H，Ｊ＝７Hz）、及び8.75（ｄ，2H，Ｊ＝
７Hz）．C9H9N3O.HCl.1 1/3H2Ｏの計算分析
値：Ｃ，45.89；Ｈ，5.17；Ｎ，17.82.実測値：
Ｃ，45.88；Ｈ，5.42；Ｎ，17.83。 記載した化合物類は、活性筋変力剤又は強心剤
である。それらは、血圧及び心拍数に対する作用
が最小であるが、心臓の収縮力を増加することが
見出され、選択的な心臓収縮力の増加を通じて、
心臓能力を高める目的で心臓疾患患者の治療に使
用できる。 該化合物類の強心活性を次の試験法を使用して
確立した。 ヒルトツプ実験動物（Hilltop Lab Animals）
（スコツトデール、ピーエー（Scottdale，PA））
から得られた雄性ハートレー系モルモツトの頭部
を強打して気絶させ、左心房を除去し、修正クレ
ブス−ヘンセレート緩衝液（ａ modified
Kreb′s−Henseleit buffer）中ですすぎ洗いをし
た。該緩衝液には連続的に95％酸素及び５％二酸
化炭素を供給し、該緩衝液は次のものから構成さ
れていた：NaCl，118mM；KCl，4.7mM；
MgSO4，1.2mM；KH2PO4，1.2mM；CaCl2，
1.25mM；NaHCO3，25mM；Na2EDTA，
0.03mM及びＤ−グルコース、11mM。細い金の
鎖を接続した白金釦で該左心房の心房付属器の一
端を引懸け、該付属器の他端にはガラス棒に固定
し部分的にシールドした白金釦で引懸けた。 該ガラス棒及び心房を33℃でクレブス緩衝液の
入つた30mlの水ジヤケツト付組織浴に吊した。別
のシールドした白金針金も該ガラス棒に接続した
が、３−５mm長さのシールドされていない針金部
分が、先のシールドした針金のすぐ近くの心房に
接触するように調節した。両針金をグラス
CCU1A一定電流ユニツト（Grass CCU1A
constant current unit）に接続し、電流はグラ
スS44（Grass S44）刺激装置を用い、「点
（point）」刺激によつて心房を動かした。刺激の
パラメーターは、１−3mAmps、1.5Hz及び
5msecパルス期間であつた。各組織をそれ以上再
調整しないで、1.0ｇの初期休息張力まで伸ばし、
定期的に１時間以上の間隔で新たなクレブス緩衝
液で洗つた。 発現した張力は、金の鎖に接続したスターサム
UC−３フオース トランスジユーサー
（StathamUC−３ force transducer）で測定
し、グツド2800S（Gould 2800S）記録計で記録し
た。力の信号をMINC−23コンピユーターのＡ／
Ｄ変換器にも通し、該信号は収縮波形体の数種の
特性に算出された。 １時間平衡期間後、試験化合物類を、10分間隔
で浴中に少量（10−100μ）、10-7Ｍの濃度で開
始し３×10-3Ｍの濃度に達する迄10ｇ又は1/210
ｇ単位で増加するように、累積的に加えた。 記載した方法を使用して、ミリグラム中の張力
の変化を測定する。張力の増加は、収縮力の増加
を示す。数種の代表的な化合物によつて生じた張
力の増加を次表に記録する： イソプロテレノール ＞1500mg，0.4UM投与
量 アムリノン ＞1000mg，5mmol 例５の化合物 ＞1043mg，3mmol
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US554498 | 1983-11-23 | ||
| US06/554,498 US4532250A (en) | 1983-11-23 | 1983-11-23 | 5-Heteroarylimidazol-2-ones having cardiotonic activity |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61500494A JPS61500494A (ja) | 1986-03-20 |
| JPH0572390B2 true JPH0572390B2 (ja) | 1993-10-12 |
Family
ID=24213587
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59504367A Granted JPS61500494A (ja) | 1983-11-23 | 1984-11-13 | ５―ヘテロアリールイミダゾール―２―オン類 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4532250A (ja) |
| EP (1) | EP0162102B1 (ja) |
| JP (1) | JPS61500494A (ja) |
| AU (1) | AU570529B2 (ja) |
| CA (1) | CA1258072A (ja) |
| DE (1) | DE3480475D1 (ja) |
| IT (1) | IT1178243B (ja) |
| WO (1) | WO1985002402A1 (ja) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4649146A (en) * | 1983-01-31 | 1987-03-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same |
| PT80533B (en) * | 1984-05-29 | 1987-04-06 | Pfizer | Process for preparing quinolone inotropic agents |
| US4728661A (en) * | 1985-11-13 | 1988-03-01 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cardiotonic phenyl oxazolones |
| US4670450A (en) * | 1985-11-13 | 1987-06-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cardiotonic thiazolones |
| US4698353A (en) * | 1985-11-13 | 1987-10-06 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cardiotonic heterocyclic oxazolones |
| GB8529362D0 (en) * | 1985-11-28 | 1986-01-02 | Pfizer Ltd | Quinolone cardiac stimulants |
| US4999365A (en) * | 1987-03-20 | 1991-03-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method of reducing reperfusion injury with imidazol-2-thiones |
| US4803210A (en) * | 1987-05-29 | 1989-02-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cardiotonic tricyclic oxazolones |
| US4743607A (en) * | 1987-05-29 | 1988-05-10 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cardiotonic tricyclic imidazolones |
| GB8827820D0 (en) * | 1988-11-29 | 1988-12-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | (1h-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline derivatives |
| US5593991A (en) * | 1993-07-16 | 1997-01-14 | Adams; Jerry L. | Imidazole compounds, use and process of making |
| AR017200A1 (es) | 1997-12-23 | 2001-08-22 | Astrazeneca Ab | Compuestos inhibidores de la proteina cinasa c, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, formulaciones farmaceuitcas que los comprenden, usode las mismas y proceso para la sintesis de dichos compuestos |
| SE9800835D0 (sv) | 1998-03-13 | 1998-03-13 | Astra Ab | New Compounds |
| US6492406B1 (en) | 1999-05-21 | 2002-12-10 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutically active compounds |
| US6346625B1 (en) | 1999-06-23 | 2002-02-12 | Astrazeneca Ab | Protein kinase inhibitors |
| AU2004201666C1 (en) * | 2001-10-22 | 2006-10-12 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | 4-Imidazolin-2-one compounds |
| US7473695B2 (en) * | 2001-10-22 | 2009-01-06 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | 4-imidazolin-2-one compounds |
| PL210470B1 (pl) * | 2001-10-22 | 2012-01-31 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Związki 4-imidazolin-2-onu i jego zastosowanie |
| PL1628968T3 (pl) * | 2003-04-21 | 2011-09-30 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Związki 4-imidazolino-2-onu |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2585388A (en) * | 1948-11-17 | 1952-02-12 | Lilly Co Eli | Preparation of 2-mercaptoimidazoles |
| US3303199A (en) * | 1963-07-15 | 1967-02-07 | Geigy Chem Corp | Certain imidazolone derivatives and process for making same |
| IL26729A (en) * | 1965-10-21 | 1970-10-30 | Geigy Ag J R | 2-mercaptoimidazole derivatives and process for their preparation |
| US3641049A (en) * | 1968-10-29 | 1972-02-08 | Jan Olof Sandstrom | Imidazoline-2-thiones |
| US3538104A (en) * | 1969-02-28 | 1970-11-03 | Geigy Chem Corp | Pyridyl-2-imidazolones |
| JPS5343958B2 (ja) * | 1972-07-29 | 1978-11-24 | ||
| US4053480A (en) * | 1976-04-26 | 1977-10-11 | Velsicol Chemical Corporation | 1-thiadiazolyl-5-phenoxy- and phenylthioalkanoyloxy imidazolidinones |
| US4405635A (en) * | 1979-06-18 | 1983-09-20 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-Aroylimidazol-2-ones and their use as pharmaceuticals |
| US4636516A (en) * | 1981-02-19 | 1987-01-13 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl-substituted heterocyclic compounds |
| US4405628A (en) * | 1981-03-05 | 1983-09-20 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-Pyridylimidazolones and method of use |
| IL67132A0 (en) * | 1981-11-04 | 1983-03-31 | Merrell Dow Pharma | Novel imidazolecarboxamide derivatives |
| PH19153A (en) * | 1981-11-04 | 1986-01-15 | Merrell Dow Pharma | Treatment of cardiac failure using imidazolecarboxylic acid derivatives |
-
1983
- 1983-11-23 US US06/554,498 patent/US4532250A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-10-26 CA CA000466458A patent/CA1258072A/en not_active Expired
- 1984-11-13 DE DE8585900282T patent/DE3480475D1/de not_active Expired
- 1984-11-13 JP JP59504367A patent/JPS61500494A/ja active Granted
- 1984-11-13 EP EP85900282A patent/EP0162102B1/en not_active Expired
- 1984-11-13 AU AU36783/84A patent/AU570529B2/en not_active Ceased
- 1984-11-13 WO PCT/US1984/001854 patent/WO1985002402A1/en not_active Ceased
- 1984-11-16 IT IT49177/84A patent/IT1178243B/it active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1258072A (en) | 1989-08-01 |
| JPS61500494A (ja) | 1986-03-20 |
| IT1178243B (it) | 1987-09-09 |
| IT8449177A0 (it) | 1984-11-16 |
| US4532250A (en) | 1985-07-30 |
| EP0162102A4 (en) | 1986-03-18 |
| EP0162102A1 (en) | 1985-11-27 |
| AU570529B2 (en) | 1988-03-17 |
| WO1985002402A1 (en) | 1985-06-06 |
| DE3480475D1 (de) | 1989-12-21 |
| IT8449177A1 (it) | 1986-05-16 |
| EP0162102B1 (en) | 1989-11-15 |
| AU3678384A (en) | 1985-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0572390B2 (ja) | ||
| AU642502B2 (en) | Derivatives of hydroxy and alkoxy pyridines | |
| CN114375193B (zh) | 甲状腺激素受体β激动剂化合物 | |
| JP3333510B2 (ja) | 抗アレルギー、抗炎症および腫瘍壊死因子抑制活性を有するシクロペンタンおよびシクロペンテン誘導体 | |
| KR101723707B1 (ko) | Ｐｇｄｓ 저해 작용을 갖는 피페라진 화합물 | |
| JP2003508380A (ja) | スルホニルカルボキサミド誘導体、その調製方法および医薬としてのその使用 | |
| JPH0739342B2 (ja) | アスコルビン酸誘導体含有製剤 | |
| EP1641758B1 (fr) | Derives de diphenylpyridine, leur preparation et leur application therapeutique | |
| JPS63502031A (ja) | ヒドロキシおよびアミノチオゾリル−ベンゾジアジノン化合物、これを含む強心性組成物、およびその使用 | |
| KR19990072616A (ko) | 심부전증치료용약학조성물 | |
| JPH0717589B2 (ja) | 新規１，３―ジカルボニル化合物およびその組成物 | |
| JP3057829B2 (ja) | ３−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−４−ピリジンアミンおよび誘導体 | |
| JP3042915B2 (ja) | ３−（１ｈ−インダゾール−３−イル）−４−ピリジンアミンおよびその製造法 | |
| KR880000132B1 (ko) | 치환된 퀴놀론 화합물의 제조 방법 | |
| US4301167A (en) | 2-Amino thiazoline derivatives | |
| JPH02196767A (ja) | ヒドロキサム酸誘導体 | |
| JPS6348273A (ja) | キノロン強心剤 | |
| JP2989059B2 (ja) | 置換アニリド | |
| US4657919A (en) | Pyridone esters as inotropic agents | |
| WO2010022634A1 (zh) | 新型乙二胺衍生物 | |
| JP2004203804A (ja) | 新規なインダゾール誘導体又はその塩及びそれらを有効成分とする医薬 | |
| US4555517A (en) | Pyridone esters as inotropic agents | |
| JP3846899B2 (ja) | メタンスルホンアミドの抗不整脈（ｓ）−エナンチオマー | |
| JPS5865276A (ja) | 不整脈抑制性フエネチルピペリジン化合物 | |
| JPH0577652B2 (ja) |