WO2014163151A1 - 酵母培養物及び内服組成物 - Google Patents

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WO2014163151A1
WO2014163151A1 PCT/JP2014/059868 JP2014059868W WO2014163151A1 WO 2014163151 A1 WO2014163151 A1 WO 2014163151A1 JP 2014059868 W JP2014059868 W JP 2014059868W WO 2014163151 A1 WO2014163151 A1 WO 2014163151A1
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WO
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methylthioadenosine
yeast
yeast culture
sleep
salt
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PCT/JP2014/059868
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English (en)
French (fr)
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物井　則幸
朋美 瀬古
智夫 五木田
育子 鎌田
辰行 翠川
中村　好孝
Original Assignee
ライオン株式会社
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Publication date
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    • A61K36/06—Fungi, e.g. yeasts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/14—Yeasts or derivatives thereof
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/14—Fungi; Culture media therefor
    • C12N1/16—Yeasts; Culture media therefor
    • C12N1/18—Baker's yeast; Brewer's yeast

Definitions

  • the present invention relates to a yeast culture, an internal use composition and its use.
  • Methylthioadenosine is known as a biological component.
  • Non-Patent Document 1 describes that in sake brewing, S-adenosylmethionine and methylthioadenosine are contained in the yeast culture solution, and S-adenosylmethionine in fresh liquor is converted to methylthioadenosine when stored in hot sake. It is described to do.
  • Patent Document 1 describes that when a microorganism having S-adenosylmethionine-producing ability is cultured in a methionine-containing medium, methylthioadenosine is produced. The maximum value is 0.0204 in terms of the amount of methylthioadenosine per dry cell. % (See comparative example of Patent Document 1).
  • Non-Patent Document 2 describes that the addition of methylthioadenosine increases the cAMP concentration in S49 cells, and that the increase in cAMP concentration is involved in growth inhibition.
  • Non-Patent Document 1 the content of methylthioadenosine in fresh sake in Non-Patent Document 1 and the content of methylthioadenosine in the culture in Patent Document 1 were both small. Further, Non-Patent Document 2 did not describe anything other than growth inhibition as an effect resulting from an increase in cAMP concentration.
  • An object of the present invention is to provide a yeast culture and composition having a high methylthioadenosine content, and to provide a new use of the yeast culture and composition.
  • the present invention provides the following [1] to [12].
  • [1] A yeast culture containing methylthioadenosine or a salt thereof and having a methylthioadenosine content of 5.5% by mass or more per dry mass of the yeast culture.
  • [2] A yeast culture containing an S-adenosylmethionine degradation product.
  • [3] The yeast culture according to [2] above, wherein the S-adenosylmethionine degradation product contains methylthioadenosine.
  • [4] The yeast culture according to [3] above, wherein the content of methylthioadenosine per dry mass of the yeast culture is 5.5% by mass or more.
  • a method for producing a culture [6] Including yeast and methylthioadenosine or a salt thereof, and A / (A + B) is 1 / 10,000 or more and 1/2 or less [wherein A is the content of methylthioadenosine in the composition and B is the composition Each yeast content in the product is represented. ], An internal use composition. [7] The internal use composition according to the above [6], wherein A / (A + B) is from 1/750 to 1/5.
  • this invention can provide the following embodiment in other aspects.
  • a method for promoting sleep comprising administering the yeast culture according to any one of [1] to [5] or the internal use composition according to any one of [7] to [10].
  • the yeast culture according to any one of [1] to [5] above or the oral composition according to any one of [7] to [10] above is orally administered.
  • the method of. (3) A sleep promoter for the yeast culture according to any one of the above [1] to [5] or the internal use composition according to any one of the above [7] to [10] is produced. Use for.
  • yeast cultures and compositions having a high methylthioadenosine content are provided.
  • the yeast culture and composition of the present invention can promote sleep and induce good natural sleep.
  • FIG. 1 is a sleep progress diagram showing a general pattern of REM sleep and non-REM sleep.
  • FIG. 2 is a graph showing the results of Experimental Example 1.
  • the yeast is not particularly limited as long as it is a fungus that passes most of the life cycle as a single cell and buds or produces a partition wall to divide cells.
  • yeast include Saccharomyces genus yeast and Shizosaccharomyces genus yeast. Saccharomyces cerevisiae (budding yeast) and preferable.
  • the yeast culture means a mixture obtained by culturing yeast in a medium.
  • the mixture usually contains yeast cells, cell components (cell fragments), products produced by metabolism of yeast, and the like.
  • the yeast may be either live cells or dead cells.
  • Yeast culture may be performed in a conventional manner according to culture conditions suitable for the species to which the yeast strain to be used belongs.
  • cultivation of normal microorganisms, such as a carbon source, a nitrogen source, an inorganic salt, may be contained.
  • the carbon source include glucose, sucrose, acetic acid, ethanol, molasses, sulfite pulp waste liquid, and the like.
  • nitrogen-containing inorganic salts such as urea, ammonia, ammonium sulfate, ammonium chloride, and ammonium phosphate
  • nitrogen-containing organic substances such as corn steep liquor (CSL), casein, yeast extract, and peptone
  • inorganic salts include phosphates such as lime superphosphate and ammonium phosphate; potassium salts such as potassium chloride and potassium hydroxide; magnesium salts such as magnesium sulfate and magnesium hydrochloride; zinc; copper; manganese; Can be mentioned.
  • the medium may further contain components such as vitamins, nucleic acid-related substances, and amino acids.
  • the medium preferably contains at least ethanol and an amino acid (for example, methionine). When the medium is a solid medium, agar or the like is usually added.
  • the medium may be a solid medium or a liquid medium.
  • Examples of the culture mode in the case of a liquid medium include batch culture, fed-batch culture, continuous culture and the like, and any of these may be adopted.
  • the culture temperature may be between 6 ° C. and 35 ° C., usually 20 to 35 ° C., preferably 25 to 32 ° C.
  • the culture time may usually be 1 day or more and preferably 2 days or more and 10 days or less.
  • methylthioadenosine is also referred to as 5'-deoxy-5'-methylthioadenosine.
  • 5'-deoxy-5'-methylthioadenosine may be in either the anti-type or the syn-type.
  • methylthioadenosine or a salt thereof may be abbreviated as MTA.
  • the salt of methylthioadenosine is not particularly limited as long as it is a pharmacologically acceptable salt, and may be selected according to the dosage form.
  • Suitable salts of methylthioadenosine include, for example, acid addition salts.
  • the acid addition salt may be any of an inorganic acid addition salt and an organic acid addition salt. For example, hydrochloride, sulfate, nitrate, carbonate, phosphate, formate, oxalate, citrate , Ascorbate, methanesulfonate, 1,4-butanedisulfonate, 1,5-pentanesulfonate and p-toluenesulfonate.
  • S-adenosylmethionine has a structure in which adenosine and methionine are linked via a methylsulfonyl bond.
  • the optical isomers of methionine include L-form, D-form, and DL-form.
  • methionine in the structure of S-adenosylmethionine may be any of the optical isomers.
  • the salt of S-adenosylmethionine is not particularly limited as long as it is a pharmacologically acceptable salt, and can be selected according to the dosage form and the like.
  • Suitable salts of S-adenosylmethionine include, for example, acid addition salts and halides. Specifically, hydrochloride, sulfate, p-toluenesulfonate (tosylate), sulfuric acid ⁇ p -Toluenesulfonate, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, 1,4-butanedisulfonic acid, 1,5-pentanesulfonic acid, phosphate, chloride, bromide and the like. Of these, hydrochloride or tosylate is preferred.
  • the yeast may contain at least one of methylthioadenosine and its salt, and may contain both of them.
  • a preferred embodiment of the yeast culture of the present invention includes a yeast culture containing methylthioadenosine or a salt thereof.
  • the content of methylthioadenosine or a salt thereof in the yeast culture can be shown as the content of methylthioadenosine per dry mass of the yeast culture.
  • the content (content rate) of methylthioadenosine per dry mass means the percentage of the ratio of the net mass of methylthioadenosine contained in the yeast culture to the total amount of the yeast culture. If the yeast culture contains methylthioadenosine salt, the “net mass of methylthioadenosine” does not include the mass of the salt portion of methylthioadenosine salt.
  • the methylthioadenosine content is preferably 5.5% by mass or more, more preferably 7% by mass or more, and still more preferably 8% by mass or more.
  • the upper limit of the methylthioadenosine content is usually 50% by mass or less, preferably 40% by mass or less, more preferably 30% or less, still more preferably 20% by mass or less, and still more preferably 15% by mass. It is as follows.
  • a high sleep-inducing effect can be obtained by setting the lower limit of the methylthioadenosine content per dry mass of the yeast culture to 5.5% by mass or more.
  • the methylthioadenosine content per dry mass in the yeast culture can be defined, for example, by the following formula (1).
  • Methylthioadenosine content per dry mass of yeast culture (a / b) ⁇ 100
  • a in formula (1) is the content of methylthioadenosine (not including the mass of the salt portion of methylthioadenosine salt) (g) in a certain amount collected from the yeast culture. Quantification as methylthioadenosine can be performed by liquid chromatography.
  • b is the dry weight (g) after 24 hours of freeze-drying (trap cooling temperature ⁇ 75 ° C.) of the same amount of yeast culture collected at the time of the above a measurement.
  • the yeast may contain methylthioadenosine or a salt thereof, or may contain methylthioadenosine or a salt thereof outside the yeast cells.
  • the first yeast culture of the present invention is presumed to contain some component that improves the physiological activity of methylthioadenosine or a salt thereof (for example, intracellular cAMP concentration increasing activity, sleep promoting activity, etc.). Therefore, the 1st yeast culture of this invention can be used for various uses which exhibit said physiological activity.
  • yeast culture of the present invention Another preferred embodiment of the yeast culture of the present invention includes a yeast culture containing a degradation product of S-adenosylmethionine or a salt thereof.
  • the degradation product of S-adenosylmethionine or a salt thereof means a component produced by decomposing S-adenosylmethionine and a component produced by decomposing a salt of S-adenosylmethionine.
  • decomposition products of S-adenosylmethionine or a salt thereof include, for example, methylthioadenosine, S-adenosylhomocysteine, S-adenosylmethioniamine, S-aminobutyrolactone, adenosine, methionine, adenine, inosine, homoserine, homo Examples include cysteine and cystathionine.
  • the degradation product of S-adenosylmethionine may be a single component or a combination of two or more components.
  • the degradation product of S-adenosylmethionine is methylthioadenosine or preferably contains at least methylthioadenosine, more preferably methylthioadenosine or a salt thereof.
  • the degradation product of S-adenosylmethionine or a salt thereof may be a degradation product of S-adenosylmethionine, a degradation product of a salt of S-adenosylmethionine, a degradation product of S-adenosylmethionine, and S- A combination of decomposition products of adenosylmethionine salt may be used.
  • Degradation conditions for the degradation product of S-adenosylmethionine or a salt thereof are not particularly limited.
  • the decomposition include decomposition by heating, decomposition by enzyme, acid decomposition, alkali decomposition, decomposition by chemical reaction, etc. Among these, decomposition by heating is preferable.
  • the content of the degradation product of S-adenosylmethionine or a salt thereof in the yeast culture can be shown as the content of methylthioadenosine contained in the degradation product per dry mass of the yeast culture.
  • the content (content rate) of methylthioadenosine per dry mass means the percentage of the ratio of the net mass of methylthioadenosine contained in the yeast culture to the total amount of the yeast culture. If the yeast culture contains methylthioadenosine salt, the “net mass of methylthioadenosine” does not include the mass of the salt portion of methylthioadenosine salt.
  • the methylthioadenosine content per dry mass in the yeast culture of the present invention is preferably 5.5% by mass or more, more preferably 7% by mass or more, and further preferably 8% by mass or more. Thereby, the yeast culture of this invention can exhibit the physiological effect of methylthio adenosine or its salt efficiently.
  • the upper limit of the methylthioadenosine content is usually 50% by mass or less, preferably 40% by mass or less, more preferably 30% or less, still more preferably 20% by mass or less, and still more preferably 15% by mass. It is as follows. The measurement of the methylthioadenosine content per dry mass in the yeast culture is as described in the section of the first yeast culture of the present invention.
  • the yeast culture containing a degradation product of S-adenosylmethionine or a salt thereof may contain yeast-containing degradation products of S-adenosylmethionine or a salt thereof, A degradation product of silmethionine or a salt thereof may be contained.
  • the second yeast culture of the present invention is a physiological activity of a degradation product of S-adenosylmethionine or a salt thereof (for example, an activity of increasing intracellular cAMP concentration, a physiological activity of methylthioadenosine therein, a sleep promoting activity, etc. ) Is presumed to contain some component that improves. Therefore, the 2nd yeast culture of this invention can be used for various uses which exhibit said physiological activity.
  • the method for producing the yeast culture of the present invention is not particularly limited, but the yeast culture containing S-adenosylmethionine or a salt thereof can be easily produced by heating, and the above method is preferred. Both the first yeast culture and the second yeast culture of the present invention are preferably produced by the method described above.
  • the yeast containing S-adenosylmethionine or a salt thereof may be a yeast that originally contains S-adenosylmethionine or a salt thereof, or a yeast that does not originally contain S-adenosylmethionine or a salt thereof.
  • Yeast obtained by producing S-adenosylmethionine may also be used.
  • An example of a method for producing S-adenosylmethionine or a salt thereof in yeast includes a method in which yeast is cultured to produce S-adenosylmethionine or a salt thereof in the yeast (intracellular).
  • the obtained culture solution may be used as it is as a yeast culture containing S-adenosylmethionine or a salt thereof, or the yeast recovered after the culture is treated with S-adenosylmethionine or a salt thereof.
  • You may use as yeast to contain.
  • a dried yeast culture obtained by drying the culture medium after culturing as it is or after collecting the bacteria may be used.
  • components such as stabilizers and excipients may be added to the yeast culture weighed according to formula (1), and then the following heating operation may be performed.
  • the conditions for heating the yeast culture containing S-adenosylmethionine or a salt thereof are not particularly limited.
  • the temperature is usually 40 ° C. or higher, preferably 50 ° C. or higher, more preferably 60 ° C. or higher, and still more preferably 80 ° C. or higher.
  • the upper limit is usually 200 ° C. or lower, preferably 180 ° C. or lower, more preferably 160 ° C. or lower, and still more preferably 120 ° C. or lower.
  • the temperature is usually 40 ° C. or higher and 200 ° C. or lower, preferably 50 ° C. or higher and 180 ° C. or lower, more preferably 60 ° C. or higher and 160 ° C. or lower, and still more preferably 80 ° C. or higher and 120 ° C. or lower.
  • the treatment time may be adjusted depending on the degree of formation of methylthioadenosine or a salt thereof.
  • heating method there is no particular limitation on the heating method.
  • a heating method in the case of a liquid yeast culture for example, a method in which a container in which the yeast culture is put is heated while stirring in a heating apparatus such as an electric heater or an electric heater, and a container in which the yeast culture is put in a hot water bath.
  • the method of heating with dryers, such as a dryer and a shelf dryer, etc. are mentioned.
  • Examples of the heating method in the case of a solid yeast culture such as powder include a method of heating in an autoclave, a method of heating a sealed container with hot water, a fluidized bed dryer, a rotary aeration dryer, and a shelf dryer. And a method of heating with a dryer such as a method of heating with a roaster.
  • a yeast culture having a high content of methylthioadenosine or a salt thereof can be obtained by drying the yeast culture following the heating or standing treatment.
  • the method for drying the culture is not particularly limited, and any of the methods commonly used for preparing dry yeast cells may be used. For example, freeze-drying method, spray-drying method And drum drying method.
  • a yeast culture having a high content of methylthioadenosine or a salt thereof excellent in handleability can be obtained.
  • the internal use composition of the present invention contains yeast and methylthioadenosine or a salt thereof.
  • Methylthioadenosine or a salt thereof can be obtained by a known method, and may be a commercially available product.
  • Examples of the commercially available product of methylthioadenosine or a salt thereof include a commercially available product manufactured by Sigma-Aldrich and a commercially available product manufactured by Santa Cruz, and the former is preferred.
  • part or all of methylthioadenosine may be contained in yeast.
  • the yeast may be live bacteria, dead bacteria, or bacterial cell components.
  • the yeast may be a commercial product.
  • the yeast may be used alone or in combination of two or more different varieties and forms.
  • Each of methylthioadenosine and its salt may be one kind alone, or may be a combination of two or more kinds such as chemical structure, kind of salt and form.
  • the internal use composition should just contain methylthio adenosine and / or its salt, and may contain both.
  • the mass ratio represented by the following formula (2) is preferably 1 / 10,000 or more and 1/2 or less, more preferably 1/750 or more and 1/5 or less, It is further preferably 1/100 or more and 1/5 or less, and further preferably 5.5 / 100 or more and 1/5 or less.
  • a / (A + B) is 5.5 / 100 or more and 50/100 or less, both the bitter taste of methylthioadenosine and the residual feeling in the mouth of yeast can be reduced:
  • A is the content of methylthioadenosine in the composition.
  • methylthioadenosine content in the composition is meant the net amount of methylthioadenosine contained in the composition.
  • the oral composition contains methylthioadenosine salt
  • the methylthioadenosine content does not include the mass of the salt portion of methylthioadenosine salt.
  • the yeast contains methylthioadenosine or a salt thereof, the net amount of methylthioadenosine contained in the yeast is also reflected in the methylthioadenosine content.
  • B is the yeast content in the composition.
  • yeast and methylthioadenosine or a salt thereof may be mixed, and the production conditions are not particularly limited.
  • a solvent such as an aqueous methylcellulose solution
  • a solvent such as an aqueous methylcellulose solution
  • the presence form of yeast and methylthioadenosine or a salt thereof in the internal use composition of the present invention is not particularly limited. Usually, the aspect in which yeast contains part or all of methylthioadenosine or a salt thereof may be employed.
  • the internal use composition of the present invention can improve the physiological activity of methylthioadenosine or a salt thereof (for example, intracellular cAMP concentration increasing activity, sleep promoting activity) by a combination of yeast and methylthioadenosine or a salt thereof. Guessed. Therefore, the internal use composition of this invention can be used for various uses which exhibit said physiological activity.
  • methylthioadenosine or a salt thereof for example, intracellular cAMP concentration increasing activity, sleep promoting activity
  • each or a combination of both is a sleep promoting agent (sleep promoting composition), particularly a non-REM sleep promoting agent, more preferably deep. It is useful as an active ingredient of a sleep promoting agent (deep sleep promoting composition).
  • the sleep promoting effect means an effect of extending the ratio of the non-REM sleep time to the sleep time.
  • Non-REM sleep can be determined by polysomnograph analysis (eg, electroencephalogram, electrooculogram, electromyogram).
  • electroencephalogram non-REM sleep can be determined by a decrease in alpha waves (for example, 8 to 3 Hz in humans) and an increase in delta waves (for example, 0.5 to 4.5 Hz in humans).
  • the measured electroencephalogram can also be determined using automatic analysis software such as SleepSign (registered trademark). It is preferable that the ratio of the deep sleep time is high in the non-REM sleep time.
  • “Promoting non-REM sleep” means that 1) the state of non-REM sleep is observed for a longer period of time compared to the state to be compared (for example, the state before ingestion of the internal use composition of the present invention), 2) It means that the effect of either deeper non-REM sleep or 3) the smooth transition to non-REM sleep is observed.
  • “Deep sleep” means sleep in which the depth of sleep is a certain level or more in humans, and the depth of layer III or higher when non-REM sleep is classified into four stages of I to IV layers (FIG. 1). It means the sleep state in During sleep in layers III and IV, the occupancy of the delta wave (0.5-4.5 Hz) relative to the entire brain wave (0.5-20 Hz) is more than a certain level. It is known that the power value is high. Therefore, deep sleep can also be defined as sleep with a high delta power value. The delta power value can be measured using, for example, a polysomnography inspection apparatus, and the “depth of sleep”, which is the sum of sleep depth and time, is obtained by multiplying the delta power value by time. Defined.
  • “Promoting deep sleep” means that 1) deep sleep is observed for a longer period of time compared to the state to be compared (for example, the state before administration of a sleep enhancer), 2) depth of deep sleep It means that the effect of either deepening the depth or 3) the smooth transition to deep sleep is observed. That is, in an experimental system using a mouse or a guinea pig, a value obtained by multiplying the delta power value by time may be increased.
  • Natural sleep refers to sleep that does not cause loss of direct reflex.
  • Direct reflection is a reflection motion that restores the head to a normal position with respect to the direction of gravity, and is also referred to as bounce reflection.
  • Loss of direct reflex in rodent animals such as mice and rats can be confirmed, for example, as a state in which a mouse or rat placed in the supine or dorsal position does not return to the prone position within 30 seconds.
  • the sleeping animal When the sleeping animal is placed in a supine or dorsal position, if it immediately wakes up from sleep or quickly returns to the prone position, the sleep does not lose its direct reflex It is sleep.
  • direct reflection there is no equivalent of “direct reflection” as defined by animals.
  • the state of “not losing the right-angled reflection” corresponds to sleep that can be easily awakened, for example, when the shoulder is struck, and can be defined as natural sleep. it can.
  • Anesthesia causes the loss of right-angle reflexes against natural sleep. Loss of direct reflex in mice or rats is known as an evaluation index of anesthetic effect.
  • the anesthetic effect of an anesthetic such as pentobarbital or other drugs can be evaluated by the increase in the number of animals that have lost the right reflex.
  • the electroencephalogram of a delta wave increases in both cases, but in anesthesia with anesthesia or a conventional hypnotic drug, sleep without using anesthesia or a conventional hypnotic drug at 15 to 20 Hz.
  • An increase in brain waves in the frequency band that is sometimes not seen is observed.
  • it has not been clarified at present what causes the electroencephalogram in the frequency band that cannot be seen during sleep without anesthesia or conventional hypnotics, there is a relationship with anesthesia or poor awakening due to conventional hypnotics. Inferred.
  • the content of the yeast culture in the sleep promoting agent of the present invention is not particularly limited, and can be appropriately adjusted according to various conditions such as an effective amount that can exert the effect.
  • an effective amount that can exert the effect There is no restriction
  • the sleep promoting agent of the present invention may be mixed or used in combination with components (including sleeping pills) that can promote sleep other than the yeast culture and internal use composition of the present invention.
  • a sleeping pill what is called a sleep improving agent, a sleep inducer, etc. may be contained, for example.
  • the mixed form with the kind or quantity of an anesthetic that causes the disappearance of the direct reflex is excluded.
  • the sleep-promoting agent of the present invention comprises a preparation consisting essentially only of the yeast culture and / or internal composition of the present invention, or the yeast culture and / or internal composition of the present invention, the yeast culture and the Other ingredients other than the internal use composition can be made into a preparation (composition) containing one or more kinds.
  • the other components contained in the sleep promoter of the present invention are not particularly limited as long as the effects of the present invention are not essentially impaired.
  • the other components include excipients, disintegrants, binders, lubricants, coating agents, colorants, color formers, corrigents, flavoring agents, antioxidants, preservatives, flavoring agents, and acidity.
  • Pharmacologically acceptable additives such as agents, sweeteners, fortifiers, vitamins, swelling agents, thickeners, and surfactants.
  • the effect of promoting sleep various properties necessary for the preparation (for example, preparation stability) are not impaired, and the final product (for example, food and drink, pharmaceutical, quasi-drug, nutritional supplement (supplement) ) Etc.) may be selected from one or more additives depending on the dosage form.
  • the other component contained in the sleep promoting agent of the present invention may be one type or a combination of two or more types.
  • the dosage form of the sleep promoting agent of the present invention is not particularly limited as long as the yeast culture and / or internal use composition of the present invention can be used as an active ingredient.
  • dosage forms for oral administration include liquid (liquid), syrup (syrup), solid (tablet), capsule (capsule), powder (granule, fine granule), soft capsule ( Soft capsules), semi-liquid, cream, and paste.
  • dosage forms for parenteral administration include liquids (injections, nasal drops), mists (sprays, inhalants) and the like. These formulations can be prepared by mixing the yeast culture of the present invention with a pharmacologically acceptable medium.
  • the dosage of the sleep promoting agent of the present invention is not particularly limited as long as the effects of the present invention are not impaired, and can be appropriately adjusted depending on factors such as the age and condition of the administration target living body.
  • the preferable dose for obtaining the desired effect is the dose (mg / day) of methylthioadenosine or a salt per day for an adult, and the lower limit thereof is preferably 0.01 mg or more, more preferably 0.1 mg or more. More preferably, it is 1 mg or more, and still more preferably 10 mg or more.
  • the upper limit becomes like this. Preferably it is 1000 mg or less, More preferably, it is 500 mg or less, More preferably, it is 100 mg or less.
  • the administration mode of the sleep promoting agent of the present invention is not particularly limited, and may be either oral administration or parenteral administration, but oral administration is preferable because of less invasiveness.
  • oral administration include oral administration and sublingual administration.
  • parenteral administration include intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, transdermal administration, nasal administration, and pulmonary administration.
  • the time of administration of the sleep promoting agent of the present invention is not particularly limited, it is usually administered before bedtime, preferably administered from 3 hours before bedtime to bedtime, and administered between 2 hours before bedtime and bedtime. More preferably, it is more preferably administered from 1 hour before bedtime to bedtime, and even more preferably administered 1 hour before bedtime.
  • the subject who takes the sleep promoter of the present invention is not particularly limited.
  • people who are ingested may feel sleepy, sleepy when waking up, poor sleep, lack of deep sleep (cannot sleep deeply), bad dreams, and fatigue after sleep.
  • Examples include subjects who are dissatisfied and subjects who feel fatigue and want to improve their subjective sleep feeling.
  • the subject who does not have a special problem can be ingested on a daily basis for the purpose of maintaining good sleep, preventing sleep disorders, and promoting natural sleep more.
  • the sleep promoter of the present invention may be used as an additive for food and drink, a pharmaceutical additive, and an additive for quasi drugs. Thereby, the effect which promotes natural sleep can be provided to food-drinks, a medicine, and a quasi-drug.
  • the food / beverage products containing the sleep promoting agent of the present invention can be used as a food / beverage product expected to have the sleep promoting effect as described above and the effects associated therewith.
  • examples of such foods and beverages include health foods, functional foods, dietary supplements (supplements), foods for specified health use, medical foods, foods for the sick, foods for infants, foods for nursing care, foods for the elderly Etc.
  • the sleep promoter of the present invention can increase the non-REM sleep time during sleep as compared to the case where the sleep promoter of the present invention is not administered, as shown in the following examples. Therefore, application to the prevention and treatment of diseases associated with reduced sleep quality by shortening non-REM sleep time, decreasing sleep depth, or both is also expected.
  • the sleep promoting agent of the present invention can promote natural sleep, it can also be used as a natural sleep inducing agent. “Inducing natural sleep” refers to inducing sleep without loss of direct reflex. Since the natural sleep inducer of the present invention can promote natural sleep, it can contribute to maintaining a good sleep pattern or restoring a disturbed sleep pattern to a good sleep pattern.
  • the embodiment of the dosage may be applied to the embodiment of the sleep promoting agent of the present invention.
  • a drink a soft drink, a carbonated drink, a nutritive drink, a powdered drink, a fruit drink, a milk drink, a jelly drink etc.
  • confectionery cookie, cake, gum, candy
  • processed fishery products kamaboko, chikuwa, hanpen, etc.
  • livestock products hamburger, ham, sausage, winner, cheese, butter, yogurt, Fresh cream, margarine, fermented milk, etc.
  • soup powder soup, liquid soup, etc.
  • staple foods rice, noodles (dried noodles, raw noodles), bread, cereal, etc.
  • seasonings mayonnaise, shortening, dressing, Source, sauce, soy sauce, etc.
  • the food and drink of the present invention are health food, functional food, health supplement (supplement), nutrition supplement, specific health food, medical food, sick food, infant food, nursing food, elderly It may be a food or drink such as food for consumers.
  • health supplements are preferred, and tablet-like health supplements are more preferred.
  • Examples 1 to 13 and Comparative Examples 1 to 3 ⁇ Sample preparation>
  • yeast Nisshin Foods Co., Ltd., trade name: Nisshin Super Camellia Dry Yeast
  • MTA methylthioadenosine or a salt thereof
  • Sigma-Aldrich trade name: 5′-Deoxy-5 ′-(methylthio) adenosine
  • yeast cultures each containing MTA (hereinafter referred to as MTA-containing yeast culture) were used.
  • the preparation method of the MTA-containing yeast culture was as follows. A yeast culture powder containing S-adenosylmethionine or a salt thereof (manufacturer name: Iwata Chemical Industry Co., Ltd., trade name: Amy) is heated at 120 ° C. for 20 minutes using a dryer, and MTA-containing yeast culture is obtained. Got.
  • the mass ratio of MTA in each example is as shown in Table 1.
  • Mass ratio is the ratio of methylthioadenosine content to the total of methylthioadenosine content and yeast content when the sample is a composition.
  • the sample is an MTA-containing yeast culture, it is the mass ratio of MTA in the yeast culture.
  • the methylthioadenosine content of the yeast culture of the sample is defined by the above-described formula (1).
  • the sample of Example 1 was measured by a known method capable of separating S-adenosylmethionine and MTA by high performance liquid chromatography.
  • the methylthioadenosine content when the sample is a composition is defined by equation (2) above.
  • Example 1 Each sample of Examples 1 to 13 and Comparative Examples 1 to 5 was allowed to act on HEK cells (Perkin Elmer, cAMPZen (cultured cells for cAMP assay)) for 30 minutes. Thereafter, in order to measure the intracellular cAMP concentration by FRET (fluorescence resonance energy transfer), Eu-cAMP tracer and ULlight-anti-cAMP (both manufactured by PerkinElmer, Inc., reagent in LANCE Ultra cAMP Kit) were added. Incubated for hours. Thereafter, the signal value was measured under the following conditions. The intracellular cAMP concentration increasing activity was calculated by the following formula (3).
  • Intracellular cAMP concentration increasing activity% ⁇ (Fluorescence signal value when no sample is added ⁇ Sample fluorescence signal value) / (Fluorescence signal value when no sample is added-fluorescence signal value when MTA alone is administered) ⁇ ⁇ 100
  • FIG. 2 shows the results of the activity of increasing intracellular cAMP concentration in each Example. The following is apparent from FIG.
  • Examples 3-7 were more active than Comparative Examples 1-5. This indicates that the yeast culture of the present invention has an effect of increasing the intracellular cAMP concentration.
  • Example 7 and 8 were more active than Example 8 although Example 7 had the same MTA mass ratio. This indicates that when MTA is contained in yeast, there is an effect of significantly increasing the intracellular cAMP concentration more than when yeast is added to MTA.
  • composition and yeast culture of the present invention exhibit a sleep promoting effect.
  • Example 14 and Comparative Examples 6-8 ⁇ Evaluation sample and dose> As a sample of Comparative Example 6 (control solution), a 0.5% by mass methylcellulose aqueous solution was used. The dose was 10 mL / kg body weight.
  • the sample of Comparative Example 7 is MTA (manufactured by Sigma-Aldrich, trade name: 5′-Deoxy-5 ′-(methylthio) adenosine) 0.5% by mass methylcellulose (manufactured by Sigma-Aldrich, trade name: Methyl cellulose).
  • MTA manufactured by Sigma-Aldrich, trade name: 5′-Deoxy-5 ′-(methylthio) adenosine
  • Methyl cellulose Methyl cellulose
  • Example 14 The sample of Example 14 was prepared as follows. Commercially available S-adenosylmethionine-containing yeast culture powder (manufacturer name: Iwata Chemical Co., Ltd., trade name: Amy) was heat-treated at 120 ° C. for 20 minutes. The methylthioadenosine content in the obtained yeast culture was 275 mg, the dry weight of the yeast culture (including MTA) was 5000 mg, and the dry weight of the yeast cultures other than MTA was 4725 mg. That is, the mass ratio of the methylthioadenosine content to the yeast culture (expressed by the above formula (1)) is 5.5% by mass, and the ratio expressed by the above formula (2) is 275 / (275 + 4725).
  • the resulting product was suspended in a 0.5 mass% methylcellulose aqueous solution, and the suspension was used as a sample.
  • the dose was 275 mg / kg body weight as yeast culture (10 mL / kg body weight as suspension, 15 mg / kg body weight as MTA amount).
  • the sample of Comparative Example 8 was a sample containing S-adenosylmethionine-containing yeast and was prepared as follows.
  • the same commercially available S-adenosylmethionine-containing yeast culture powder as used in Example 14 was suspended in a 0.5 mass% aqueous methylcellulose solution, and the suspension was used as a sample.
  • the dose was 275 mg / kg body weight as a yeast containing S-adenosylmethionine (10 mL / kg body weight as a suspension, 0 mg / kg body weight as an MTA amount).
  • Electroencephalogram and myoelectric electrodes were attached to 8-week-old male C57BL / 6 mice purchased from Japan SLC. After the electrodes were mounted, they were recovered for 10 days in a recovery chamber. Then, it moved to the recording chamber and the cable was connected.
  • mice Immediately before the start of the dark period, each sample was orally administered to each administration group, and the electroencephalogram was recorded for 24 hours.
  • the mice gavaged 275 mg / kg body weight as yeast cultures on the day different from the day on which the electroencephalogram measurement was performed, when touched to make the supine position, they showed arousal, It was confirmed that these sleeps were in a state that “the direct reflex was not lost”.
  • the electroencephalogram was automatically analyzed by SleepSign (registered trademark) Ver 3.0, and the evaluator confirmed the result of the automatic analysis and classified it into sleep stages of wakefulness, REM sleep and non-REM sleep.
  • the total integrated amount (unit: sec) of the non-REM sleep time from the EEG measurement time to 4 hours later is calculated, the percentage of the non-REM sleep amount at the time of non-administration (baseline) of the same individual is obtained, and the average value is shown in Table 2 It is shown in the column of “sleep amount”.
  • Example 14 the ratio of the non-REM sleep amount at the time of administration to the non-REM sleep amount at the time of non-administration was very high as compared with Comparative Examples 6 to 8. This has shown that the yeast culture of this invention has the outstanding sleep improvement effect.
  • Each sample was a yeast culture containing MTA in the amounts shown in Table 3, and was prepared as follows.
  • Yeast Nisshin Foods Co., Ltd., trade name: Nisshin Super Camellia Dry Yeast
  • MTA methylthioadenosine or a salt thereof
  • Sigma-Aldrich trade name: 5′-Deoxy-5′- (Methylthio) adenosine
  • the average value of 10 scores of the residual feeling in the mouth calculated according to the above evaluation criteria was obtained, and the residual feeling in the mouth was determined based on the numerical value.
  • the results are shown in Table 3.
  • the mass ratio of MTA is the mass ratio of MTA to yeast culture.
  • Example 20 Preparation of evaluation sample>
  • the MTA-containing yeast culture was prepared as follows.
  • Commercially available S-adenosylmethionine-containing yeast culture powder (manufacturer name: Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd., trade name: SAMe-containing dry yeast) was heat-treated at 120 ° C. for 20 minutes.
  • the methylthioadenosine content in the obtained yeast culture was 320 mg
  • the dry weight of the yeast culture (including MTA) was 5000 mg
  • the dry weight of the yeast cultures other than MTA was 4680 mg.
  • the mass ratio of the methylthioadenosine content to the yeast culture (expressed by the above formula (1)) is 6.4% by mass, and the ratio expressed by the above formula (2) is 320 / (4680 + 320). It was 6.4 / 100.
  • Example 20 a tablet containing the above MTA-containing yeast culture (methylthioadenosine content in 4 tablets: 21 mg) was prepared. As a sample of Comparative Example 9, a placebo tablet not containing MTA-containing yeast was prepared. Details of each composition are as shown in Table 4.
  • Example 4 (Evaluation in human) Six subjects were orally ingested 4 tablets of the sample of the above Example 20 one hour before going to bed, and a two-electrode portable electroencephalograph (“Electroencephalograph Sleep Scope” manufactured by Sleep Well Co., Ltd.) was used. The brain waves were measured while the subject was sleeping. Similarly, the same six subjects were ingested four tablets of the sample of Comparative Example 9 one hour before going to bed, and a two-electrode portable electroencephalograph (EEG) manufactured by Sleep Well Co., Ltd. A total sleep scope ”) was worn, and the brain waves during the sleep of the subject were measured. For each subject, administration and electroencephalogram measurement were performed four times for each of the sample of Example 20 and the sample of Comparative Example 9.
  • EEG two-electrode portable electroencephalograph
  • each sample was orally ingested by the same six subjects, and after the subject went to bed, the subject's shoulder was beaten. As a result, it was confirmed for each subject that the subject woke up easily, that is, the sleep after each sample (the sample of Example 20 and Comparative Example 9) was orally ingested by each subject was natural sleep. .
  • the electroencephalogram was analyzed by requesting Sleepwell.
  • the depth of sleep can be known from the delta power value of the electroencephalogram during sleep. The greater the delta power value, the deeper the sleep depth.
  • non-REM sleep appears immediately after going to bed, and REM sleep appears thereafter.
  • the delta power value during non-REM sleep that appeared immediately after going to bed was taken as the delta power value in the early stage of sleep. .
  • Delta power value varies depending on the individual. Therefore, after ingesting the sample of Example 20 or the sample of Comparative Example 9, the delta power value in the early stage of sleep was measured four times for each subject, and the average value of the four measured values was calculated. For each subject, the change rate (%) of the delta power value after ingestion of the MTA-containing yeast (sample of Example 20) relative to the delta power value after ingestion of the placebo (sample of Comparative Example 9) is calculated by the following equation (2). did.
  • Delta power value change rate (%) ⁇ (Average value of delta power value after sample intake of Example 20) / (Average value of delta power value after sample intake of Comparative Example 9) ⁇ ⁇ 100
  • Table 5 shows the rate of change of the delta power value.
  • the rate of change of the delta power value is an average value of six subjects.
  • Example 20 in which a MTA-containing yeast tablet was orally ingested as a sample, the delta power value in the early stage of sleep was larger than that in Comparative Example 9 in which a placebo tablet was orally ingested. This indicates that the yeast culture and internal use composition of the present invention can deepen non-REM sleep early in sleep, thereby promoting sleep and inducing good natural sleep. ing.

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Abstract

本発明は、メチルチオアデノシン含有量の高い酵母培養物及び組成物を提供すること、及び該酵母培養物及び組成物の新たな用途を提供することを課題とする。本発明は、メチルチオアデノシン又はその塩を含有し、メチルチオアデノシン含有量が５．５質量％を超える酵母培養物、及び、酵母とメチルチオアデノシン又はその塩とを含み、メチルチオアデノシン又はその塩の含有量と酵母の含有量の合計に対するメチルチオアデノシンとしての含有量の質量比が、１／１００００以上１／２以下である、内服組成物を提供する。上記酵母培養物はＳ－アデノシルメチオニン又はその塩を含有する酵母培養物を加熱又は静置して製造できる。上記酵母培養物及び内服組成物は、睡眠促進剤の有効成分として有用である。

Description

酵母培養物及び内服組成物
　本発明は、酵母培養物、内服組成物及びその用途に関する。
　メチルチオアデノシンは生体成分として知られている。非特許文献１には、清酒醸造において、酵母培養液にＳ－アデノシルメチオニンとメチルチオアデノシンが含まれていること、及び、生酒を火入れ貯蔵すると生酒中のＳ－アデノシルメチオニンがメチルチオアデノシンに変換することが記載されている。特許文献１にはＳ－アデノシルメチオニン生産能を有する微生物をメチオニン含有培地で培養すると、メチルチオアデノシンが生じることが記載されており、その最大値は乾燥菌体あたりのメチルチオアデノシン量で０．０２０４％である（特許文献１の比較例参照）。
　非特許文献２には、メチルチオアデノシンを添加するとＳ４９細胞内のｃＡＭＰ濃度が増加すること、及びｃＡＭＰ濃度増加が成長阻害に関与することが記載されている。
特開昭５８－１４６２９１号公報
Ｊ．Ｓｏｃ．Ｂｒｅｗ．Ｊａｐａｎ　７０（８）５８５－５８７，１９７５ Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３３（２２）：３６３９－４３．，１９８４
　しかし、非特許文献１における生酒中のメチルチオアデノシン含有量及び特許文献１における培養物中のメチルチオアデノシンの含有量は、いずれも少量であった。また、非特許文献２には、ｃＡＭＰ濃度増加に起因する効果として成長阻害以外については記載されていなかった。
　本発明は、メチルチオアデノシン含有量の高い酵母培養物及び組成物を提供すること、及び該酵母培養物及び組成物の新たな用途を提供することを目的とする。
　本発明は、下記の〔１〕～〔１２〕を提供する。
〔１〕メチルチオアデノシン又はその塩を含有し、酵母培養物の乾燥質量あたりのメチルチオアデノシン含有量が５．５質量％以上の、酵母培養物。
〔２〕Ｓ－アデノシルメチオニン分解物を含有する酵母培養物。
〔３〕Ｓ－アデノシルメチオニン分解物がメチルチオアデノシンを含む、上記〔２〕に記載の酵母培養物。
〔４〕酵母培養物の乾燥質量あたりのメチルチオアデノシン含有量が５．５質量％以上である上記〔３〕に記載の酵母培養物。
〔５〕Ｓ－アデノシルメチオニン又はその塩を含有する酵母培養物を加熱してＳ－アデノシルメチオニン又はその塩を分解させる、上記〔１〕～〔４〕のいずれか一項に記載の酵母培養物の製造方法。
〔６〕酵母とメチルチオアデノシン又はその塩とを含み、Ａ／（Ａ＋Ｂ）が、１／１００００以上１／２以下である〔式中、Ａは組成物中のメチルチオアデノシン含有量を、Ｂは組成物中の酵母含有量を、それぞれ表す。〕、内服組成物。
〔７〕Ａ／（Ａ＋Ｂ）が、１／７５０以上１／５以下である、上記〔６〕に記載の内服組成物。
〔８〕Ａ／（Ａ＋Ｂ）が、１／１００以上１／５以下である、上記〔６〕に記載の内服組成物。
〔９〕Ａ／（Ａ＋Ｂ）が、５．５／１００以上１／５以下である、上記〔６〕に記載の内服組成物。
〔１０〕上記〔１〕～〔４〕のいずれか一項に記載の酵母培養物及び／又は上記〔６〕～〔８〕のいずれか一項に記載の内服組成物を有効成分とする、睡眠促進剤。
〔１１〕成人１人あたりのメチルチオアデノシン摂取量が０．０１～１０００ｍｇ／日となる投与量である、上記〔１０〕に記載の睡眠促進剤。
〔１２〕上記〔１０〕又は〔１１〕に記載の睡眠促進剤を含有する飲食品組成物。
　また、本発明は、他の側面において、下記の実施形態を提供し得る。
（１）上記〔１〕～〔５〕のいずれか一項に記載の酵母培養物又は上記〔７〕～〔１０〕のいずれか一項に記載の内服組成物を投与する、睡眠促進方法。
（２）上記〔１〕～〔５〕のいずれか一項に記載の酵母培養物又は上記〔７〕～〔１０〕のいずれか一項に記載の内服組成物を経口投与する、上記（１）の方法。
（３）上記〔１〕～〔５〕のいずれか一項に記載の酵母培養物又は上記〔７〕～〔１０〕のいずれか一項に記載の内服組成物の、睡眠促進剤を製造するための使用。
　本発明によれば、メチルチオアデノシン含有量の高い酵母培養物及び組成物が提供される。本発明の酵母培養物及び組成物は睡眠を促進することができ、良好な自然睡眠を誘発することができる。
図１は、レム睡眠とノンレム睡眠の一般的なパターンを示す睡眠経過図である。 図２は、実験例１の結果を示すグラフである。
〔共通の用語の説明〕
　本発明において酵母は、生活環の大部分を単細胞で経過し、出芽、又は隔壁を生じて細胞分裂する菌類であれば、特に限定されない。酵母としては例えば、サッカロミセス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）属酵母、シゾサッカロミセス（Ｓｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）属酵母を挙げることができ、サッカロミセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ　ｃｅｒｅｖｉｃｉａｅ；出芽酵母）、シゾサッカロミセス・ポンベ（Ｓｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ　ｐｏｍｂｅ；分裂酵母）が好ましい。
　本発明において酵母培養物とは、酵母を培地にて培養して得られる混合物を意味する。該混合物は、通常、酵母菌体、菌体成分（菌体の破砕片）、酵母が代謝産生した生成物などを含有する。酵母は生菌体及び死菌体のいずれでもよい。
　酵母の培養は、使用する酵母株が属する種に適した培養条件に従って常法通りに行えばよい。培養に用いる培地に特に制限はなく、炭素源、窒素源、無機塩等、通常の微生物の培養に利用される培地に利用される成分が含まれていてもよい。炭素源としては例えば、グルコース、蔗糖、酢酸、エタノール、糖蜜、亜硫酸パルプ廃液等が挙げられる。窒素源としては、例えば、尿素、アンモニア、硫酸アンモニウム、塩化アンモニウム、リン酸アンモニウム等の含窒素無機塩、コーンスティプリカー（ＣＳＬ）、カゼイン、酵母エキス、ペプトン等の含窒素有機物が挙げられる。無機塩としては例えば、過リン酸石灰、リン酸アンモニウム等のリン酸塩；塩化カリウム、水酸化カリウム等のカリウム塩；硫酸マグネシウム、塩酸マグネシウム等のマグネシウム塩；亜鉛；銅；マンガン；鉄イオンが挙げられる。培地は更に、ビタミン、核酸関連物質、アミノ酸等の成分を含んでいてもよい。培地には少なくともエタノールとアミノ酸（例えばメチオニン）が含まれていることが好ましい。培地が固形培地の場合には通常、寒天等が添加される。
　培地は固形培地でも液体培地でもよい。液体培地の場合の培養様式としては例えば、回分培養、流加培養、連続培養等が挙げられ、これらのいずれを採用してもよい。
　培養温度は６℃から３５℃の間であってもよく、通常２０～３５℃であり、２５～３２℃であることが好ましい。培養時間は通常１日以上何日でもよく、好ましくは２日以上１０日以内である。
　本発明においてメチルチオアデノシンは、５’－デオキシ－５’－メチルチオアデノシンとも称される。５’－デオキシ－５’－メチルチオアデノシンは、アンチ（ａｎｔｉ）型又はシン（ｓｙｎ）型のいずれの形態であってもよい。なお、以下本明細書においては、メチルチオアデノシン又はその塩を、ＭＴＡと略称する場合がある。
　メチルチオアデノシンの塩は、薬理学的に許容可能な塩である限り特に限定はなく、剤形等に応じて選択すればよい。好適なメチルチオアデノシンの塩としては、例えば、酸付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、無機酸付加塩及び有機酸付加塩のいずれであってもよく、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、１，４－ブタンジスルホン酸塩、１，５－ペンタンスルホン酸塩及びｐ－トルエンスルホン酸塩が挙げられる。
　本発明においてＳ－アデノシルメチオニンは、アデノシンとメチオニンがメチルスルホニル結合を介して連結した構造を有する。メチオニンの光学異性体にはＬ体、Ｄ体、ＤＬ体がある。本発明において、Ｓ－アデノシルメチオニンの構造中のメチオニンは前記光学異性体のいずれであってもよい。
　Ｓ－アデノシルメチオニンの塩としては、薬理学的に許容可能な塩である限り特に限定はなく、剤形等に応じて選択することができる。好適なＳ－アデノシルメチオニンの塩としては、例えば、酸付加塩及びハロゲン化物が挙げられ、具体的には、塩酸塩、硫酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、硫酸・ｐ－トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、１，４－ブタンジスルホン酸、１，５－ペンタンスルホン酸、リン酸塩、塩化物、臭化物などが挙げられる。これらのうち、塩酸塩またはトシル酸塩が好ましい。
　酵母はメチルチオアデノシン及びその塩の少なくともいずれかを含んでいればよく、その両方を含んでいてもよい。
〔本発明の第１の酵母培養物〕
　本発明の酵母培養物の好ましい態様としては、メチルチオアデノシン又はその塩を含む酵母培養物を挙げることができる。
　酵母培養物中のメチルチオアデノシン又はその塩の含有量は、酵母培養物の乾燥質量あたりのメチルチオアデノシン含有量として示すことができる。乾燥質量あたりのメチルチオアデノシン含有量（含有率）とは、酵母培養物に含まれるメチルチオアデノシンの正味の質量の、酵母培養物全量に対する割合の百分率を意味する。酵母培養物がメチルチオアデノシン塩を含有する場合には、「メチルチオアデノシンの正味の質量」には、メチルチオアデノシン塩の塩部分の質量は含まれない。メチルチオアデノシン含有量は５．５質量％以上であることが好ましく、７質量％以上であることがより好ましく、８質量％以上であることが更に好ましい。これにより、本発明の酵母培養物はメチルチオアデノシン又はその塩の生理的効果を効率よく発揮することができる。メチルチオアデノシン含有量の上限は通常５０質量％以下であり、好ましくは４０質量％以下であり、より好ましくは３０％以下であり、更に好ましくは２０質量％以下であり、更により好ましくは１５質量％以下である。
　また、酵母培養物の乾燥質量あたりのメチルチオアデノシン含有量の下限を５．５質量％以上とすることにより、高い睡眠誘発効果が得られる。
　酵母培養物中の乾燥質量あたりのメチルチオアデノシン含有量は、例えば以下の式（１）により定義され得る。
式（１）
　酵母培養物の乾燥質量あたりのメチルチオアデノシン含有量
　　　＝（ａ／ｂ）×１００
　式（１）中のａは酵母培養物から採取された一定量におけるメチルチオアデノシン含有量（メチルチオアデノシン塩の、塩の部分の質量は含まない）（ｇ）である。メチルチオアデノシンとしての定量は液体クロマトグラフィにより行うことができる。ｂは、上記のａ測定時に採取した量と同量の酵母培養物の、２４時間凍結乾燥（トラップ冷却温度－７５℃）後の、乾燥重量（ｇ）である。
　メチルチオアデノシン又はその塩を含有する酵母培養物は、酵母がメチルチオアデノシン又はその塩を含有していてもよいし、酵母の菌体外にメチルチオアデノシン又はその塩を含有していてもよい。
　本発明の第１の酵母培養物は、メチルチオアデノシン又はその塩の生理活性（例えば、細胞内ｃＡＭＰ濃度上昇活性、睡眠促進活性など）を向上させる何らかの成分を含むと推測される。よって、本発明の第１の酵母培養物は、上記の生理活性を発揮するような各種の用途に用いることができる。
〔本発明の第２の酵母培養物〕
　本発明の酵母培養物の別の好ましい態様としては、Ｓ－アデノシルメチオニン又はその塩の分解物を含有する酵母培養物を挙げることができる。
　Ｓ－アデノシルメチオニン又はその塩の分解物とは、Ｓ－アデノシルメチオニンが分解して生成する成分及びＳ－アデノシルメチオニンの塩が分解して生成する成分を意味する。Ｓ－アデノシルメチオニン又はその塩の分解物としては、例えば、メチルチオアデノシン、Ｓ－アデノシルホモシステイン、Ｓ－アデノシルメチオニアミン、Ｓ－アミノブチロラクトン、アデノシン、メチオニン、アデニン、イノシン、ホモセリン、ホモシステイン、シスタチオニンなどを挙げることができる。Ｓ－アデノシルメチオニンの分解物は単一の成分であってもよいし、２以上の成分の組み合わせであってもよい。Ｓ－アデノシルメチオニンの分解物は、メチルチオアデノシンであるか、又は少なくともメチルチオアデノシンを含むことが好ましく、メチルチオアデノシン又はその塩であることがより好ましい。
　Ｓ－アデノシルメチオニン又はその塩の分解物は、Ｓ－アデノシルメチオニンの分解物でもよいし、Ｓ－アデノシルメチオニンの塩の分解物でもよいし、Ｓ－アデノシルメチオニンの分解物およびＳ－アデノシルメチオニンの塩の分解物の組み合わせでもよい。
　Ｓ－アデノシルメチオニン又はその塩の分解物における分解の条件は特に限定されない。分解としては例えば、加熱による分解、酵素による分解、酸分解、アルカリ分解、化学反応による分解等が挙げられ、このうち加熱による分解が好ましい。
　酵母培養物中のＳ－アデノシルメチオニン又はその塩の分解物の含有量は、該分解物に含まれるメチルチオアデノシンの、酵母培養物の乾燥質量あたりの含有量として示すことができる。乾燥質量あたりのメチルチオアデノシン含有量（含有率）とは、酵母培養物に含まれるメチルチオアデノシンの正味の質量の、酵母培養物全量に対する割合の百分率を意味する。酵母培養物がメチルチオアデノシン塩を含有する場合には、「メチルチオアデノシンの正味の質量」には、メチルチオアデノシン塩の塩部分の質量は含まれない。本発明の酵母培養物における乾燥質量あたりのメチルチオアデノシン含有量は５．５質量％以上であることが好ましく、７質量％以上であることがより好ましく、８質量％以上であることが更に好ましい。これにより、本発明の酵母培養物はメチルチオアデノシン又はその塩の生理的効果を効率よく発揮することができる。メチルチオアデノシン含有量の上限は通常５０質量％以下であり、好ましくは４０質量％以下であり、より好ましくは３０％以下であり、更に好ましくは２０質量％以下であり、更により好ましくは１５質量％以下である。酵母培養物中の乾燥質量あたりのメチルチオアデノシン含有量の測定は、本発明の第１の酵母培養物の項で説明したとおりである。
　Ｓ－アデノシルメチオニン又はその塩の分解物を含有する酵母培養物は、酵母がＳ－アデノシルメチオニン又はその塩の分解物を含有していてもよいし、酵母の菌体外にＳ－アデノシルメチオニン又はその塩の分解物を含有していてもよい。
　本発明の第２の酵母培養物は、Ｓ－アデノシルメチオニン又はその塩の分解物の生理活性（例えば、その中のメチルチオアデノシンの生理活性である、細胞内ｃＡＭＰ濃度上昇活性、睡眠促進活性など）を向上させる何らかの成分を含むと推測される。よって、本発明の第２の酵母培養物は、上記の生理活性を発揮するような各種の用途に用いることができる。
〔本発明の酵母培養物の製造方法〕
　本発明の酵母培養物の製造方法は特に限定されないが、Ｓ－アデノシルメチオニン又はその塩を含有する酵母培養物を加熱することにより簡便に製造することができ、前記の方法が好ましい。本発明の第１の酵母培養物及び第２の酵母培養物のいずれも、前記の方法で製造することが好ましい。
　Ｓ－アデノシルメチオニン又はその塩を含有する酵母は、Ｓ－アデノシルメチオニン又はその塩を本来含有する酵母であってもよいし、Ｓ－アデノシルメチオニン又はその塩を本来含有していない酵母にＳ－アデノシルメチオニンを産生させて、得られる酵母であってもよい。Ｓ－アデノシルメチオニン又はその塩を酵母に産生させる方法の例としては、酵母を培養して、酵母内（細胞内）にＳ－アデノシルメチオニン又はその塩を産生させる方法が挙げられる。係る方法の場合、得られる培養液をそのままＳ－アデノシルメチオニン又はその塩を含有する酵母培養物として使用してもよいし、培養後に回収された酵母を、Ｓ－アデノシルメチオニン又はその塩を含有する酵母として使用してもよい。更に、培養後の培地をそのまま、あるいは集菌してから、乾燥して得られる乾燥状態の酵母培養物を使用してもよい。本発明においては、乾燥状態のＳ－アデノシルメチオニン又はその塩を含有する酵母培養物を使用することが好ましい。
　また、式（１）で秤量後の酵母培養物に、安定化剤、賦形剤などの成分を添加し、その後に以下の加熱操作を行ってもよい。
　Ｓ－アデノシルメチオニン又はその塩を含有する酵母培養物を加熱する際の条件は特に限定されない。温度は通常４０℃以上であり、好ましくは５０℃以上であり、より好ましくは６０℃以上であり、更に好ましくは８０℃以上である。上限は通常２００℃以下であり、好ましくは１８０℃以下であり、より好ましくは１６０℃以下であり、更に好ましくは１２０℃以下である。通常は４０℃以上２００℃以下であり、好ましくは５０℃以上１８０℃以下であり、より好ましくは６０℃以上１６０℃以下であり、更に好ましくは８０℃以上１２０℃以下である。処理時間はメチルチオアデノシン又はその塩の生成度合いによって調節すればよい。
　加熱の方法には特に制限がない。液状の酵母培養物の場合の加熱の方法としては例えば、酵母培養物を入れた容器を直火、電熱ヒーターなどの加熱装置にかけて攪拌しながら加熱する方法、酵母培養物を入れた容器を湯浴、油浴等に入れ攪拌しながら加熱する方法、酵母培養物をウォータージャケット付き容器に入れ、ウォータージャケット内に湯又はスチームを通して加熱する方法、酵母培養物を入れた容器を熱交換式プレートヒーターで加熱する方法、酵母培養物を入れた容器を密閉し、容器に湯をかけて加熱する方法、電磁波（電子レンジ）で加熱する方法、噴霧乾燥で加熱する方法、オートクレーブで加熱する方法、流動層乾燥機、棚乾燥機などの乾燥機で加熱する方法などが挙げられる。粉末など固体状の酵母培養物の場合の加熱の方法としては例えば、オートクレーブで加熱する方法、密閉した容器に湯をかけて加熱する方法、流動層乾燥機、回転通気式乾燥機、棚乾燥機などの乾燥機で加熱する方法、焙煎機で加熱する方法などが挙げられる。
　加熱又は静置処理に続き、酵母培養物を乾燥処理することにより、メチルチオアデノシン又はその塩の含有量が高い酵母培養物を得ることができる。培養物を乾燥処理する方法は、特に限定されるものではなく、乾燥酵母菌体を調製する場合に通常行われている調製方法のいずれを用いてもよく、例えば、凍結乾燥法、スプレードライ法、ドラムドライ法等がある。更に、得られた乾燥酵母培養物を粉末状に加工することにより、取り扱い性に優れたメチルチオアデノシン又はその塩の含有量が高い酵母培養物を得ることができる。
〔本発明の内服組成物〕
　本発明の内服組成物は、酵母とメチルチオアデノシン又はその塩とを含む。
　メチルチオアデノシン又はその塩は公知の方法で得ることができ、市販品であってもよい。メチルチオアデノシン又はその塩の市販品としては例えば、シグマ－アルドリッチ社製の市販品、サンタクルズ社製の市販品などが挙げられ、前者が好ましい。また、メチルチオアデノシンの一部又は全部が酵母に含有されていてもよい。
　酵母は生菌、死菌、菌体成分のいずれであってもよい。酵母は市販品であってもよい。
　酵母は１種単独であってもよいし、品種、形態等の異なる２種以上の組み合わせであってもよい。メチルチオアデノシン及びその塩は、それぞれ１種単独であってもよいし、化学構造、塩の種類、形態等の２種以上の組み合わせであってもよい。内服組成物は、メチルチオアデノシン及びその塩の少なくともいずれかを含んでいればよく、その両方を含んでいてもよい。
　本発明の内服組成物において、以下の式（２）で表される質量比が１／１００００以上１／２以下であることが好ましく、１／７５０以上１／５以下であることがより好ましく、１／１００以上１／５以下であることが更に好ましく、５．５／１００以上１／５以下であることが更により好ましい。これにより、優れた睡眠促進効果を得ることができる。Ａ／（Ａ＋Ｂ）が５．５／１００以上５０／１００以下であることにより、メチルチオアデノシンの苦味と酵母の口中残存感をともに低減することができる：
式（２）
　Ａ／（Ａ＋Ｂ）
　式（２）中、Ａは組成物中のメチルチオアデノシン含有量である。組成物中のメチルチオアデノシン含有量とは、組成物に含まれるメチルチオアデノシンの正味の量を意味する。内服組成物がメチルチオアデノシン塩を含有する場合、メチルチオアデノシン含有量には、メチルチオアデノシン塩の塩部分の質量は含まれない。酵母がメチルチオアデノシン又はその塩を含有する場合、酵母に含まれるメチルチオアデノシン又はその塩のメチルチオアデノシンの正味の量もメチルチオアデノシン含有量に反映される。式（２）中、Ｂは組成物中の酵母含有量である。
　本発明の内服組成物の製造にあたっては、酵母とメチルチオアデノシン又はその塩とを混合すればよく、製造条件は特に限定されない。混合する際には、溶媒（メチルセルロース水溶液など）を用いてもよい。
　本発明の内服組成物における、酵母とメチルチオアデノシン又はその塩との存在形態は特に限定されない。通常は、酵母がメチルチオアデノシン又はその塩の一部又は全部を含有する態様であってもよい。
　本発明の内服組成物は、酵母とメチルチオアデノシン又はその塩との組み合わせにより、メチルチオアデノシン又はその塩の生理活性（例えば、細胞内ｃＡＭＰ濃度上昇活性、睡眠促進活性）を向上させることができるものと推測される。よって、本発明の内服組成物は、上記の生理活性を発揮するような各種の用途に用いることができる。
〔睡眠促進剤〕
　上記本発明の酵母培養物及び内服組成物は自然睡眠促進効果を発揮するので、それぞれは、又は両者の組み合わせは、睡眠促進剤（睡眠促進組成物）、特にノンレム睡眠促進剤、より好ましくは深睡眠促進剤（深睡眠促進組成物）の有効成分として有用である。
　睡眠促進効果とは、睡眠時間に占めるノンレム睡眠の時間の割合を延長する効果を意味する。ノンレム睡眠はポリソムノグラフ解析（脳波、眼電図、筋電図など）により判定できる。脳波としては、アルファ波（ヒトでは例えば８～３Ｈｚ）の減少、及びデルタ波（ヒトでは例えば０．５～４．５Ｈｚ）の増加によりノンレム睡眠を判定することができる。測定した脳波を、ＳｌｅｅｐＳｉｇｎ（登録商標）などの自動解析ソフトを用いても判定することができる。ノンレム睡眠の時間のうち深睡眠の時間の割合が高いことが好ましい。
　「ノンレム睡眠を促進する」とは、対比される状態（例えば、本発明の内服組成物の摂取前の状態）と比べて、１）ノンレム睡眠の状態がより長時間観察されること、２）ノンレム睡眠の深さがより深まること、または、３）ノンレム睡眠への移行がより円滑に進むこと、のいずれかの効果が観察されることをいう。
  「深睡眠」とは、ヒトの場合、睡眠の深さが一定以上の睡眠のことを言い、ノンレム睡眠をＩ～ＩＶ層の４段階に分類した際（図１）のＩＩＩ層以上の深さにある睡眠状態のことをいう。ＩＩＩ層及びＩＶ層の睡眠中は、脳波全体（０．５～２０Ｈｚ）に対するデルタ波（０．５～４．５Ｈｚ）の占有率が一定以上であることを示すが、占有率が高いほどデルタパワー値が高いことが知られている。したがって、深睡眠とはデルタパワー値が高い睡眠とも定義することもできる。デルタパワー値は、例えば、ポリソムノグラフィー検査装置などを用いて測定することができ、睡眠の深さと時間の積算である「深睡眠の大きさ」はデルタパワー値に時間を乗じた値と定義される。
　「深睡眠を促進する」とは、対比される状態（例えば、睡眠促進剤投与前の状態）と比べて、１）深睡眠の状態がより長時間観察されること、２）深睡眠の深さがより深まること、又は、３）深睡眠への移行がより円滑に進むこと、のいずれかの効果が観察されることをいう。すなわち、マウスやモルモットを用いた実験系では、上記のデルタパワー値に時間を乗じた値が大きくなることとし得る。
　「自然睡眠」とは、正向反射消失を生じない睡眠のことをいう。「正向反射」とは、頭部を重力の方向に対して正常の位置を回復するようにする反射運動であり、立ち直り反射ともいわれる。
　マウス、ラット等のげっ歯類動物における正向反射消失は、例えば、仰臥位又は背位に置かれたマウス又はラットが、３０秒以内に腹位に戻らない状態として確認し得る。睡眠状態にある該動物を仰臥位又は背位に置いたときに、即座に睡眠から覚めたり、又は速やかに腹位に戻ったりするような場合、その睡眠は、正向反射を消失してない睡眠である。ヒトでは、動物で定義されている「正向反射」に相当する言葉はない。しかしながら、ヒトにおいて「正向反射を消失しない」状態は、例えば、肩を叩かれた際にすぐに目が覚める等、容易に覚醒可能な睡眠がこれに該当し、自然睡眠と定義することができる。
　自然睡眠に対し、麻酔は正向反射消失を引き起こす。マウス又はラットにおける正向反射消失は、麻酔効果の評価指標として知られている。ペントバルビタールなどの麻酔薬又はその他の薬剤による麻酔効果は、上記の正向反射消失動物数の増加により評価され得る。また、麻酔又は従来の医薬品としての睡眠薬による睡眠時、麻酔又は従来の睡眠薬を使用しない睡眠時の脳波について、フーリエ変換解析による周波数の分布解析を行うと、麻酔又は従来の睡眠薬による催眠と、これらを使用しない睡眠とでは、共にデルタ波（０．５～４．５Ｈｚ）の脳波が増加するが、麻酔又は従来の睡眠薬による催眠においては、１５～２０Ｈｚに、麻酔又は従来の睡眠薬を使用しない睡眠時には見られない周波数帯の脳波の増加が観察される。麻酔又は従来の睡眠薬を使用しない睡眠時には見られない周波数帯の脳波が何に由来しているかについては、現在明らかになっていないが、麻酔又は従来の睡眠薬による目覚めの悪さなどとの関連性が推察される。
　本発明の睡眠促進剤中の酵母培養物の含有量は、特に制限はなく、効果を発揮し得る有効量などの諸条件に応じて適宜調整し得る。本発明の睡眠促進剤中の内服組成物の含有量は、特に制限はなく、効果を発揮し得る有効量などの諸条件に応じて適宜調整し得る。
　本発明の睡眠促進剤は、本発明の酵母培養物及び内服組成物以外の、睡眠を促進し得る成分（睡眠薬を含む）と混合又は併用してもよい。ここで睡眠薬としては、例えば、睡眠改善剤、睡眠誘発剤などと称されるものが含まれ得る。但し、正向反射消失を生じるような種類又は量の麻酔薬との混合形態は除かれる。
　本発明の睡眠促進剤は、本発明の酵母培養物及び／又は内服組成物のみから実質的になる製剤、又は、本発明の酵母培養物及び／又は内服組成物と、該酵母培養物及び該内服組成物以外の他の成分を１種又は２種以上を含有する製剤（組成物）とし得る。
　本発明の睡眠促進剤に含まれる上記他の成分は、本発明の効果を本質的に損なわない限り、特に限定されない。上記他の成分としては例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、着色剤、発色剤、矯味剤、着香剤、酸化防止剤、防腐剤、呈味剤、酸味剤、甘味剤、強化剤、ビタミン剤、膨張剤、増粘剤、界面活性剤などの薬理学的に許容可能な添加剤が挙げられる。これらの中から、睡眠を促進する効果、製剤に必要な諸特性（例えば、製剤安定性）を損なわず、かつ、最終製品（例えば、飲食品、医薬品、医薬部外品、栄養補助製品（サプリメント）など）の剤形に応じた添加剤を１種又は２種以上選択し得る。本発明の睡眠促進剤に含まれる他の成分は、１種でも２種以上の組み合わせであってもよい。
　本発明の睡眠促進剤の剤形は、本発明の酵母培養物及び／又は内服組成物を有効成分とし得る形態であれば特に制限はない。経口投与される際の剤形の例としては、液状（液剤）、シロップ状（シロップ剤）、固形状（錠剤）、カプセル状（カプセル剤）、粉末状（顆粒、細粒）、ソフトカプセル状（ソフトカプセル剤）、半液体状、クリーム状、ペースト状が挙げられる。非経口投与する場合の剤形の例としては、液剤（注射剤、点鼻剤）、霧状（噴霧剤、吸入剤）などが挙げられる。これらの製剤は、本発明の酵母培養物を薬理的に許容される媒体と混合して調製し得る。
　本発明の睡眠促進剤の投与量は、本発明の効果を損なわない限り特に制限は無く、適応される被投与生体の年齢、状態などの要因により適宜調整し得る。目的の効果を得る好ましい投与量は、成人１日あたりのメチルチオアデノシン又はその塩の投与量（ｍｇ／日）として、その下限は、好ましくは０．０１ｍｇ以上、より好ましくは０．１ｍｇ以上であり、更に好ましくは１ｍｇ以上であり、更により好ましくは１０ｍｇ以上である。その上限は、好ましくは１０００ｍｇ以下であり、より好ましくは５００ｍｇ以下であり、更に好ましくは１００ｍｇ以下である。
　本発明の睡眠促進剤の投与形態は特に限定されず、経口投与及び非経口投与のいずれであってもよいが、侵襲性が少ないことから、経口投与が好ましい。経口投与としては例えば、口腔内投与、舌下投与などが挙げられる。非経口投与としては例えば、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、経皮投与、経鼻投与、経肺投与などが挙げられる。
　本発明の睡眠促進剤の投与時期は特に限定されないが、通常は就寝前に投与され、就寝３時間前から就寝までの間に投与されることが好ましく、就寝２時間前から就寝の間に投与されることがより好ましく、就寝１時間前から就寝の間に投与されることが更に好ましく、就寝１時間前に投与されることが更により好ましい。
　本発明の睡眠促進剤の摂取対象者は特に限定されない。摂取対象者としては、例えば、眠りが浅い、起床時にまだ眠い、寝つきが悪い、熟眠感が足りない（深く眠れない）、夢見が悪い、睡眠後にも疲れが取れない等、主観的睡眠感に不満がある対象者、疲労感を感じており主観的睡眠感を向上させたい対象者などが挙げられる。また、特段の問題のない対象者も、良好な睡眠の維持、睡眠障害の予防、自然睡眠をより促進することなどを目的として日常的に摂取し得る。
　本発明の睡眠促進剤は、飲食品用の添加剤、医薬用の添加剤、医薬部外品用の添加剤として用いてもよい。これにより、飲食品、医薬、及び、医薬部外品に、自然睡眠を促進する効果を付与することができる。
〔本発明の飲食品〕
　本発明の睡眠促進剤を含む飲食品は、上述のような睡眠促進効果及びこれに付随する効果が期待される飲食品として利用することができる。このような飲食品としては、例えば、健康食品、機能性食品、栄養補助食品（サプリメント）、特定保健用食品、医療用食品、病者用食品、乳児用食品、介護用食品、高齢者用食品等が挙げられる。
　本発明の睡眠促進剤は、下記の実施例に示すように、睡眠中のノンレム睡眠時間を本発明の睡眠促進剤が投与されていない場合よりも増加させることができる。したがって、ノンレム睡眠時間の短縮もしくは睡眠の深さの減少による、又はその両方による睡眠の質低下が関連する疾病の予防及び治療への応用も期待される。
　本発明の睡眠促進剤は、自然睡眠を促進することができるため、自然睡眠誘発剤としても使用し得る。「自然睡眠を誘発する」とは、正向反射消失の起こらない睡眠を誘発することをいう。本発明の自然睡眠誘発剤は、自然睡眠が促進できるため、良好な睡眠パターンを維持すること、又は乱れてしまった睡眠パターンを良好な睡眠パターンに回復することなどに寄与し得る。本発明の睡眠促進剤を自然睡眠誘発剤として用いる場合、その投与量等実施形態は、上記本発明の睡眠促進剤の実施形態を適用してよい。
〔本発明の飲食品〕
　本発明の飲食品の形態に特に制限はなく、例えば、飲料（清涼飲料、炭酸飲料、栄養飲料、粉末飲料、果実飲料、乳飲料、ゼリー飲料など）、菓子類（クッキー、ケーキ、ガム、キャンディー、タブレット、グミ、饅頭、羊羹、プリン、ゼリー、アイスクリーム、シャーベットなど）、水産加工品（かまぼこ、ちくわ、はんぺんなど）、畜産加工品（ハンバーグ、ハム、ソーセージ、ウィンナー、チーズ、バター、ヨーグルト、生クリーム、マーガリン、発酵乳など）、スープ（粉末状スープ、液状スープなど）、主食類（ご飯類、麺（乾麺、生麺）、パン、シリアルなど）、調味料（マヨネーズ、ショートニング、ドレッシング、ソース、たれ、しょうゆなど）が挙げられる。更に、本発明の飲食品は、健康食品、機能性食品、健康補助食品（サプリメント）、栄養補助食品、特定保健用食品、医療用食品、病者用食品、乳児用食品、介護用食品、高齢者用食品等の飲食品であってもよい。これらのうち、健康補助食品が好ましく、タブレット状の健康補助食品がより好ましい。
　以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明は下記実施例に限定されるものではない。
実施例１～１３及び比較例１～３
＜サンプルの調製＞
　実施例１～２、８～１３及び比較例２～３では、酵母（日清フーズ株式会社製、商品名：日清スーパーカメリヤドライイースト）と、メチルチオアデノシン又はその塩（以下、ＭＴＡと称する。シグマ－アルドリッチ社製、商品名：５’－Ｄｅｏｘｙ－５’－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ａｄｅｎｏｓｉｎｅ）とを、混合物全体に占めるＭＴＡの質量比が表１の通りとなるように混合した。得られる組成物をサンプルとした。
　実施例３～７では、それぞれＭＴＡを含有する酵母培養物（以下、ＭＴＡ含有酵母培養物と称する。）を用いた。ＭＴＡ含有酵母培養物の調製方法は下記の通りとした。Ｓ－アデノシルメチオニン又はその塩を含有する酵母培養物粉末（メーカー名：磐田化学工業株式会社、商品名：アミー）を乾燥機を用いて、１２０℃、２０分加熱し、ＭＴＡ含有酵母培養物を得た。各実施例におけるＭＴＡの質量比は表１の通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
表１の脚注
＊：「質量比」は、サンプルが組成物の場合にはメチルチオアデノシン含有量と酵母の含有量の合計に占めるメチルチオアデノシン含有量の比である。サンプルがＭＴＡ含有酵母培養物の場合には酵母培養物中のＭＴＡの質量比である。
　なお、サンプルが酵母培養物のメチルチオアデノシン含有量は、前述の式（１）により定義される。例えば実施例１のサンプルは、高速液体クロマトグラフィ法により、Ｓ－アデノシルメチオニンとＭＴＡが分離できる公知の方法で測定した。サンプルが組成物の場合のメチルチオアデノシン含有量は、前述の式（２）により定義される。
＜実験例１＞
　ＨＥＫ細胞（パーキンエルマー社製、ｃＡＭＰＺｅｎ（ｃＡＭＰアッセイ用培養細胞））に対して実施例１～１３及び比較例１～５の各サンプルを３０分間作用させた。その後、ＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー転移）による細胞内ｃＡＭＰ濃度を測定するため、Ｅｕ－ｃＡＭＰ　ｔｒａｃｅｒ及びＵＬｉｇｈｔ－ａｎｔｉ－ｃＡＭＰ（いずれもパーキンエルマー社製、ＬＡＮＣＥ　Ｕｌｔｒａ　ｃＡＭＰ　Ｋｉｔ中の試薬）を添加し、１時間インキュベートした。その後、下記の条件でシグナル値を測定した。細胞内ｃＡＭＰ濃度上昇活性は下記の式（３）で算出した。
＜測定条件＞
　Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ　ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ：３２０ｎｍ
　Ｅｍｉｓｓｉｏｎ　ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ：６６５ｎｍ
　Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ：１００μｓ
　Ｌａｇ　ｔｉｍｅ：５０μｓ
＜計算式＞
式（３）：
細胞内ｃＡＭＰ濃度上昇活性％＝
　｛（サンプル無添加時の蛍光シグナル値－サンプルの蛍光シグナル値）／
　（サンプル無添加時の蛍光シグナル値－ＭＴＡ単独投与時の蛍光シグナル値）｝
　×１００
　各実施例の細胞内ｃＡＭＰ濃度上昇活性の結果を図２に示す。図２から以下のことが明らかである。
　実施例１、２、８～１３では、比較例１～５と比較して活性が高かった。このことは、本発明の組成物は細胞内ｃＡＭＰ濃度を高める効果があることを示している。
　実施例３～７は、比較例１～５と比較して活性が高かった。このことは、本発明の酵母培養物は細胞内ｃＡＭＰ濃度を高める効果があることを示している。
　実施例７と８とは、ＭＴＡの質量比が同等であるにもかかわらず、実施例７は実施例８よりも活性が高かった。このことは、ＭＴＡが酵母内に含有されていると、ＭＴＡに酵母を加えた場合よりも、細胞内ｃＡＭＰ濃度をより顕著に高める効果があることを示している。
　睡眠中枢の細胞内ｃＡＭＰ濃度が高まると睡眠の促進につながると考えられる。このことから、本発明の組成物及び酵母培養物は、睡眠促進効果を発揮することと推測される。
実施例１４及び比較例６～８
＜評価サンプルと投与量＞
　比較例６のサンプル（コントロール溶液）として０．５質量％メチルセルロース水溶液を用いた。投与量は１０ｍＬ／体重ｋｇとした。
　比較例７のサンプルは、ＭＴＡ（シグマ－アルドリッチ社製、商品名：５’－Ｄｅｏｘｙ－５’－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ａｄｅｎｏｓｉｎｅ）を０．５質量％メチルセルロース（シグマ－アルドリッチ社製、商品名Ｍｅｔｈｙｌ　ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）水溶液に懸濁して調製した。投与量はＭＴＡの量として１５ｍｇ／体重ｋｇ（懸濁液として１０ｍＬ／体重ｋｇ）とした。
　実施例１４のサンプルは、以下のようにして調製した。市販のＳ－アデノシルメチオニン含有酵母培養物粉末（メーカー名：磐田化学工業株式会社、商品名：アミー）を１２０℃で２０分加熱処理した。得られた酵母培養物中のメチルチオアデノシン含有量は２７５ｍｇ、酵母培養物（ＭＴＡを含む）の乾燥重量は５０００ｍｇ、ＭＴＡ以外の酵母培養物の乾燥重量は４７２５ｍｇであった。すなわち、酵母培養物に対するメチルチオアデノシン含有量の質量比（前述の式（１）で表される）は５．５質量％であり、前述の式（２）で表される比率は２７５／（２７５＋４７２５）となり、５．５／１００（約６／１００）であった。結果物を０．５質量％メチルセルロース水溶液に懸濁して、懸濁液をサンプルとした。投与量は酵母培養物として２７５ｍｇ／体重ｋｇ（懸濁液として１０ｍＬ／体重ｋｇ、ＭＴＡ量としては１５ｍｇ／体重ｋｇ）とした。
　比較例８のサンプルはＳ－アデノシルメチオニン含有酵母を含むサンプルであり、以下のようにして調製した。実施例１４で用いたのと同じ市販のＳ－アデノシルメチオニン含有酵母培養物粉末を、０．５質量％メチルセルロース水溶液に懸濁して、懸濁液をサンプルとした。投与量はＳ－アデノシルメチオニン含有酵母として２７５ｍｇ／体重ｋｇ（懸濁液として１０ｍＬ／ｋｇ体重、ＭＴＡ量としては０ｍｇ／体重ｋｇ）とした。
＜実験例２＞
　日本ＳＬＣより購入した８週齢雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、脳波及び筋電用の電極を装着した。電極装着後、回復チャンバーにて１０日間回復させた。その後、記録用チャンバーに移し、ケーブルを接続した。脳波解析ソフトであるＳｌｅｅｐＳｉｇｎ（登録商標）Ｖｅｒ　３．０（キッセイコムテック株式会社）にて脳波判別可否を確認後、３日間馴化させた。その後、脳波を２４時間測定し、睡眠覚醒リズムが維持されているかどうかを確認し、各実施例及び比較例の投与群分けを実施した。各投与群は８匹とした（ｎ＝８）。
　暗期開始直前に、各投与群にそれぞれサンプルを経口投与し、２４時間脳波を記録した。なお、脳波測定を行った日とは別の日に、酵母培養物として２７５ｍｇ／体重ｋｇを強制経口投与した全てのマウスにおいて、仰臥位にさせるために触れた際、覚醒を示したことから、これらの睡眠は、「正向反射を消失していない」状態であることを確認した。
　記録後、脳波をＳｌｅｅｐＳｉｇｎ（登録商標）　Ｖｅｒ　３．０により自動解析を行い、評価実施者がその自動解析の結果を確認して、覚醒、レム睡眠及びノンレム睡眠の各睡眠ステージに分類した。脳波測定時間から４時間後までのノンレム睡眠時間の総積算量（単位：ｓｅｃ）を算出し、同じ個体の非投与時（ｂａｓｅｌｉｎｅ）のノンレム睡眠量に対する百分率を求め、その平均値を表２の「睡眠量」の欄に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　表２の結果から明らかな通り、比較例６～８と比較して、実施例１４においては投与時のノンレム睡眠量の非投与時のノンレム睡眠量に対する比率が非常に高かった。このことは、本発明の酵母培養物は優れた睡眠改善効果を有することを示している。
実施例１５～１９
＜評価サンプルの調製＞
　各サンプルは、ＭＴＡを表３に示す量含有する酵母培養物であり、以下のようにして調製した。酵母（日清フーズ株式会社製、商品名：日清スーパーカメリヤドライイースト）と、メチルチオアデノシン又はその塩（以下、ＭＴＡと称する。シグマ－アルドリッチ社製、商品名：５’－Ｄｅｏｘｙ－５’－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ａｄｅｎｏｓｉｎｅ）とを、混合物全体に占めるＭＴＡの質量比が表３の通りとなるように混合した。得られる組成物をサンプルとした。
＜実験例３＞
　被験者１０名がそれぞれサンプル５０ｍｇを経口摂取後、苦味の程度と口中への残存感を下記の基準で評価し、各パネラーの評点の平均値を求めた。苦味の評価ではＭＴＡそのものの苦味を基準とし、これを１点として評価した。口中への残存感の評価では酵母のみでの残存感を基準とし、これを１点として評価した。
苦味の評価基準
〔評点基準〕
　　５点：苦味を感じない
　　４点：苦味をやや感じる
　　３点：苦味を感じる
　　２点：苦味を強く感じる
　　１点：苦味を耐えがたく感じる
〔評価基準〕
　　◎：平均値３．５点以上
　　○：平均値２．５点以上３．５点未満
　　△：平均値１．５点以上２．５点未満
　　×：平均値１．０点以上～１．５点未満
・口中残存感の評価基準
　５点：口中への残存を感じない
　４点：口中への残存をやや感じる
　３点：口中への残存を感じる
　２点：口中への残存を強く感じる
　１点：口中への残存を耐えがたく感じる
　上記評価基準により算出した口中への残存感の評点の１０名の平均値を求めその数値により口中残存感を判定した。結果を表３に示す。表３中、ＭＴＡの質量比とは、酵母培養物に対するＭＴＡの質量比である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表３の結果から、実施例１６～１８ではＭＴＡに由来する苦味及び口中の残存感がいずれも低減されていた。このことは、本発明の酵母培養物は、ＭＴＡ含量が０．０６～０．５質量％であることにより、良好な風味を呈することを示している。
実施例２０
＜評価サンプルの調製＞
　ＭＴＡ含有酵母培養物は、以下のようにして調製した。市販のＳ－アデノシルメチオニン含有酵母培養物粉末（メーカー名：三菱ガス化学株式会社、商品名：ＳＡＭｅ含有乾燥酵母）を１２０℃で２０分加熱処理した。得られた酵母培養物中のメチルチオアデノシン含有量は３２０ｍｇ、酵母培養物（ＭＴＡを含む）の乾燥重量は５０００ｍｇ、ＭＴＡ以外の酵母培養物の乾燥重量は４６８０ｍｇであった。すなわち、酵母培養物に対するメチルチオアデノシン含有量の質量比（前述の式（１）で表される）は６．４質量％であり、前述の式（２）で表される比率は３２０／（４６８０＋３２０）となり、６．４／１００であった。
　実施例２０のサンプルとして、上記のＭＴＡ含有酵母培養物を配合した錠剤（４錠中のメチルチオアデノシン含有量：２１ｍｇ）を用意した。また、比較例９のサンプルとして、ＭＴＡ含有酵母を含まないプラセボの錠剤を用意した。各組成の詳細は、表４に示すとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
＜実験例４＞（ヒトにおける評価）
　６名の被験者に上記実施例２０のサンプルの錠剤４錠を就寝１時間前に経口摂取させ、２電極方式の携帯型脳波測定器（スリープウェル（株）社製「脳波計スリープスコープ」）を装着し、被験者の睡眠中における脳波を測定した。また、同様にして、同じ被験者６名に上記比較例９のサンプルの錠剤４錠を就寝１時間前に経口摂取させ、２電極方式の携帯型脳波測定器（スリープウェル（株）社製「脳波計スリープスコープ」）を装着し、被験者の睡眠中における脳波を測定した。各被験者に対して、実施例２０のサンプルおよび比較例９のサンプルそれぞれについて、投与および脳波測定を４回行った。
　また、上記投与および脳波測定とは別の機会に、各サンプルを同じ被験者６名に経口摂取させ、被験者が就寝後、被験者の肩を叩いた。その結果、被験者が容易に目を覚ますこと、すなわち各サンプル（実施例２０及び比較例９のサンプル）を各被験者に経口摂取させた後の睡眠は、自然睡眠であることを各被験者について確認した。
（脳波解析）
　脳波は、スリープウェル（株）に依頼して解析した。睡眠の深さは睡眠中の脳波のデルタパワー値によって知ることができ、デルタパワー値が大きいほど睡眠の深さは深い。一般に、就寝直後にノンレム睡眠が出現し、その後レム睡眠が出現する。本実験では、就寝直後に出現したノンレム睡眠中のデルタパワー値（すなわち、就寝後一旦ノンレム睡眠に入ったその後にレム睡眠が出現するまでのデルタパワー値）を、睡眠初期のデルタパワー値とした。
　デルタパワー値は、個々人により異なる。そこで、実施例２０のサンプルまたは比較例９のサンプルを経口摂取させた後の、睡眠初期におけるデルタパワー値を被験者ごとに４回測定し、４回の測定値の平均値を算出した。被験者ごとに、プラセボ（比較例９のサンプル）摂取後のデルタパワー値に対する、ＭＴＡ含有酵母（実施例２０のサンプル）摂取後におけるデルタパワー値の変化率（％）を下式（２）により算出した。
〔式（２）〕
　デルタパワー値の変化率（％）＝
｛（実施例２０のサンプル摂取後のデルタパワー値の平均値）／（比較例９のサンプル摂取後のデルタパワー値の平均値）｝×１００
　表５にデルタパワー値の変化率を示す。デルタパワー値の変化率は、被験者６人の平均値である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　表５から、以下のことが分かる。サンプルとしてＭＴＡ含有酵母の錠剤を経口摂取させた実施例２０では、プラセボ錠を経口摂取させた比較例９に比べ、睡眠初期のデルタパワー値が大きい。このことは、本発明の酵母培養物及び内服組成物が睡眠初期のノンレム睡眠を十分深めることができること、これにより、睡眠を促進することができ、良好な自然睡眠を誘発することができることを示している。

Claims (12)

  1. 　メチルチオアデノシン又はその塩を含有し、
    　酵母培養物の乾燥質量あたりのメチルチオアデノシン含有量が５．５質量％以上の、
    　酵母培養物。
  2. 　Ｓ－アデノシルメチオニン分解物を含有する酵母培養物。
  3. 　Ｓ－アデノシルメチオニン分解物がメチルチオアデノシンを含む、請求項２に記載の酵母培養物。
  4. 　酵母培養物の乾燥質量あたりのメチルチオアデノシン含有量が５．５質量％以上である請求項３に記載の酵母培養物。
  5. 　Ｓ－アデノシルメチオニン又はその塩を含有する酵母培養物を加熱してＳ－アデノシルメチオニン又はその塩を分解させる、請求項１～４のいずれか一項に記載の酵母培養物の製造方法。
  6. 　酵母とメチルチオアデノシン又はその塩とを含み、
    　Ａ／（Ａ＋Ｂ）が、１／１００００以上１／２以下である〔式中、Ａは組成物中のメチルチオアデノシン含有量を、Ｂは組成物中の酵母含有量を、それぞれ表す。〕、
    　内服組成物。
  7. 　Ａ／（Ａ＋Ｂ）が、１／７５０以上１／５以下である、請求項６に記載の内服組成物。
  8. 　Ａ／（Ａ＋Ｂ）が、１／１００以上１／５以下である、請求項６に記載の内服組成物。
  9. 　Ａ／（Ａ＋Ｂ）が、５．５／１００以上１／５以下である、請求項６に記載の内服組成物。
  10. 　請求項１～４のいずれか一項に記載の酵母培養物及び／又は請求項６～８のいずれか一項に記載の内服組成物を有効成分とする、睡眠促進剤。
  11. 　成人１人あたりのメチルチオアデノシン摂取量が０．０１～１０００ｍｇ／日となる投与量である、請求項１０に記載の睡眠促進剤。
  12. 　請求項１０又は１１に記載の睡眠促進剤を含有する飲食品組成物。
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