JPH10120572A - 局所的眼薬組成物及びそのためのプロスタグランジン化合物 - Google Patents
局所的眼薬組成物及びそのためのプロスタグランジン化合物Info
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- JPH10120572A JPH10120572A JP33290994A JP33290994A JPH10120572A JP H10120572 A JPH10120572 A JP H10120572A JP 33290994 A JP33290994 A JP 33290994A JP 33290994 A JP33290994 A JP 33290994A JP H10120572 A JPH10120572 A JP H10120572A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 副作用を伴うことなく緑内障および高眼圧症
を治療するのに有効なプラスタグランジン化合物、およ
びそれを含有する局所的眼薬組成物を提供する。 【構成】 下記一般式のいずれかで示されるプロスタグ
ランジン化合物を含む局所的眼薬組成物。 【化１】 【化２】
を治療するのに有効なプラスタグランジン化合物、およ
びそれを含有する局所的眼薬組成物を提供する。 【構成】 下記一般式のいずれかで示されるプロスタグ
ランジン化合物を含む局所的眼薬組成物。 【化１】 【化２】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、緑内障及び高眼圧症の
治療のためのプロスタグランジン類およびプロスタグラ
ンジン同族体に関する。ここで、用語「プロスタグラン
ジン」及び「ＰＧ」は、特記しない限り、プロスタグラ
ンジン及びその誘導体、及びその同族体を意味する。
治療のためのプロスタグランジン類およびプロスタグラ
ンジン同族体に関する。ここで、用語「プロスタグラン
ジン」及び「ＰＧ」は、特記しない限り、プロスタグラ
ンジン及びその誘導体、及びその同族体を意味する。
【０００２】
【従来の技術】天然に産するプロスタグランジンは、眼
への局所的投与の後、眼内圧（ＩＯＰ）を低下すること
が知られているが、しかし、一般に、炎症、並びに結膜
の充血及び水腫によって特徴づけられる表面刺激を引き
起こす。多くの合成プロスタグランジン類が眼内圧を低
下させることが観察されているが、しかし、それらの化
合物はまた上記した副作用を生じる。プロスタグランジ
ン類による目の副作用を克服する種々の試みがなされて
いる。スジェルンシャンツ（Ｓｔｊｅｒｎｓｃｈａｎｔ
ｚ）他（ＥＰ３６４，４１７Ｂ１）は、ＩＯＰ低下効果
を維持しながら、望ましくない副作用を選択的に除去す
るために天然に産するプロスタグランジンの誘導体また
は同族体を合成した。上野（Ｕｅｎｏ）他（ＥＰ３３
０，５１１Ａ２）およびホイーラー（Ｗｈｅｅｌｅｒ）
（ＥＰ４３５，６８２Ａ２）等は、種々のシクロデキス
トリン類でプロスタグランジン類を錯化することを試み
た。
への局所的投与の後、眼内圧（ＩＯＰ）を低下すること
が知られているが、しかし、一般に、炎症、並びに結膜
の充血及び水腫によって特徴づけられる表面刺激を引き
起こす。多くの合成プロスタグランジン類が眼内圧を低
下させることが観察されているが、しかし、それらの化
合物はまた上記した副作用を生じる。プロスタグランジ
ン類による目の副作用を克服する種々の試みがなされて
いる。スジェルンシャンツ（Ｓｔｊｅｒｎｓｃｈａｎｔ
ｚ）他（ＥＰ３６４，４１７Ｂ１）は、ＩＯＰ低下効果
を維持しながら、望ましくない副作用を選択的に除去す
るために天然に産するプロスタグランジンの誘導体また
は同族体を合成した。上野（Ｕｅｎｏ）他（ＥＰ３３
０，５１１Ａ２）およびホイーラー（Ｗｈｅｅｌｅｒ）
（ＥＰ４３５，６８２Ａ２）等は、種々のシクロデキス
トリン類でプロスタグランジン類を錯化することを試み
た。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、従来の技術
における上記のような実情に鑑みてなされたものであ
る。すなわち、本発明の目的は、副作用を伴うことなく
眼内圧を低下するのに有効なプラスタグランジンを提供
することにある。
における上記のような実情に鑑みてなされたものであ
る。すなわち、本発明の目的は、副作用を伴うことなく
眼内圧を低下するのに有効なプラスタグランジンを提供
することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】或るＤ系列のプロスタグ
ランジン同族体が、他の公知のプロスタグランジンに比
してＩＯＰの低下に著しく有効であることが思いがけな
く発見された。特に、本発明のプロスタグランジン同族
体は、Ｄ系列のプロスタグランジンの目への局所投与に
よってしばしば引き起こされる重大な炎症または副作用
を伴うことなく、他の公知のＰＧに比べてより大きな度
合でＩＯＰを低下することが思いがけなくも発見され
た。
ランジン同族体が、他の公知のプロスタグランジンに比
してＩＯＰの低下に著しく有効であることが思いがけな
く発見された。特に、本発明のプロスタグランジン同族
体は、Ｄ系列のプロスタグランジンの目への局所投与に
よってしばしば引き起こされる重大な炎症または副作用
を伴うことなく、他の公知のＰＧに比べてより大きな度
合でＩＯＰを低下することが思いがけなくも発見され
た。
【０００５】本発明の組成物において有用なプロスタグ
ランジン類は、下記の一般式（Ｉ）または（II）を有す
る。
ランジン類は、下記の一般式（Ｉ）または（II）を有す
る。
【化７】
【０００６】〔式中、Ｒ1 ＝ＣＯ2 Ｒ2 （ここで、Ｒ2
＝Ｈ、カチオン性塩成分、または眼科的に受容可能なア
ンモニウム成分）、またはＲ1 は眼科的に受容可能なエ
ステル成分を表してもよい； Ｘ＝いずれかの立体配置のハロゲン、特にＣｌまたは
Ｆ； Ｙ＝ＣＨ2 またはＯ；
＝Ｈ、カチオン性塩成分、または眼科的に受容可能なア
ンモニウム成分）、またはＲ1 は眼科的に受容可能なエ
ステル成分を表してもよい； Ｘ＝いずれかの立体配置のハロゲン、特にＣｌまたは
Ｆ； Ｙ＝ＣＨ2 またはＯ；
【数２】 Ｒ3 、Ｒ4 は同一または異なっていてもよく、遊離又は
官能的に変性されたヒドロキシル基； ｎ＝０又は１〕
官能的に変性されたヒドロキシル基； ｎ＝０又は１〕
【０００７】
【化８】
【０００８】〔式中、Ｒ1 ＝ＣＨ2 ＲまたはＣＯ
2 Ｒ4 ； Ｒ＝ＯＨまたは官能的に変性されたヒドロキシ基；Ｒ2
およびＲ3 は、同一または異なっていてもよく、Ｈおよ
びＣＨ3 から選択される； Ｒ4 ＝Ｈ、カチオン性塩成分、眼科的に受容可能なアン
モニウム成分、置換または非置換アルキル、シクロアル
キル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、アリー
ルアルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリー
ル）アルキル（ここで置換基はアルキル、ハロゲン、遊
離または官能的に変性されたヒドロキシ基、または遊離
または官能的に変性されたチオール基を含む）； Ｗ＝ＣＨ2 、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍ＝０、
１、２） Ａ＝ＣＨ2 ＣＨ2 、シスまたはトランスＣＨ＝ＣＨ、ま
たはエチニレン基； Ｘ＝いずれかの立体配置のＣｌ、ＦまたはＲ、または
Ｈ；Ｚ11は、Ｏ（すなわちカルボニル）、いずれかの立
体配置のＨおよびＲ、またはＨおよびＨから選択され
る；Ｚ15は、Ｏ（すなわちカルボニル）、いずれかの立
体配置のＨおよびＲ、またはＨおよびＨから選択され
る； Ｙ＝ＣＨ2 ＣＨ2 またはトランスＣＨ＝ＣＨ、またはエ
チニレン基；および ｎ＝０又は１〕
2 Ｒ4 ； Ｒ＝ＯＨまたは官能的に変性されたヒドロキシ基；Ｒ2
およびＲ3 は、同一または異なっていてもよく、Ｈおよ
びＣＨ3 から選択される； Ｒ4 ＝Ｈ、カチオン性塩成分、眼科的に受容可能なアン
モニウム成分、置換または非置換アルキル、シクロアル
キル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、アリー
ルアルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリー
ル）アルキル（ここで置換基はアルキル、ハロゲン、遊
離または官能的に変性されたヒドロキシ基、または遊離
または官能的に変性されたチオール基を含む）； Ｗ＝ＣＨ2 、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍ＝０、
１、２） Ａ＝ＣＨ2 ＣＨ2 、シスまたはトランスＣＨ＝ＣＨ、ま
たはエチニレン基； Ｘ＝いずれかの立体配置のＣｌ、ＦまたはＲ、または
Ｈ；Ｚ11は、Ｏ（すなわちカルボニル）、いずれかの立
体配置のＨおよびＲ、またはＨおよびＨから選択され
る；Ｚ15は、Ｏ（すなわちカルボニル）、いずれかの立
体配置のＨおよびＲ、またはＨおよびＨから選択され
る； Ｙ＝ＣＨ2 ＣＨ2 またはトランスＣＨ＝ＣＨ、またはエ
チニレン基；および ｎ＝０又は１〕
【０００９】本明細書において用いる用語「眼科的に受
容可能なエステル成分」とは、無毒性であり、眼の組織
に著しい刺激を引き起こさないエステル成分を意味す
る。式（Ｉ）の化合物に関して、眼科的に受容可能なエ
ステル成分の例としては、それらに限定されるものでは
ないが、Ｒ2 ＝置換又は無置換アルキル、シクロアルキ
ル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、アリール
アルキル、ヘテロアリール、又は（ヘテロアリール）ア
ルキルがあげられ、それらの置換基としては、アルキ
ル、ハロゲン、遊離又は官能的に変性されたヒドロキシ
基、又は遊離又は官能的に変性されたチオール基があげ
られる。本明細書において用いる用語「ヘテロアリー
ル」とは、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾー
ル、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキ
サゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾー
ル、ピリジン、ピリミジン、ピラダジンおよびピラジン
のようなＣ、Ｎ、Ｏ及び／又はＳよりなる５又は６原子
の単環系を意味する。用語「官能的に変性されたヒドロ
キシ基」とは、エーテル化されたヒドロキシ基およびア
シル化された（エステル化された）ヒドロキシル基のい
ずれかを意味する。同様に、用語「官能的に変性された
チオール」とは、アルキル化されたチオールを意味す
る。
容可能なエステル成分」とは、無毒性であり、眼の組織
に著しい刺激を引き起こさないエステル成分を意味す
る。式（Ｉ）の化合物に関して、眼科的に受容可能なエ
ステル成分の例としては、それらに限定されるものでは
ないが、Ｒ2 ＝置換又は無置換アルキル、シクロアルキ
ル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、アリール
アルキル、ヘテロアリール、又は（ヘテロアリール）ア
ルキルがあげられ、それらの置換基としては、アルキ
ル、ハロゲン、遊離又は官能的に変性されたヒドロキシ
基、又は遊離又は官能的に変性されたチオール基があげ
られる。本明細書において用いる用語「ヘテロアリー
ル」とは、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾー
ル、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキ
サゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾー
ル、ピリジン、ピリミジン、ピラダジンおよびピラジン
のようなＣ、Ｎ、Ｏ及び／又はＳよりなる５又は６原子
の単環系を意味する。用語「官能的に変性されたヒドロ
キシ基」とは、エーテル化されたヒドロキシ基およびア
シル化された（エステル化された）ヒドロキシル基のい
ずれかを意味する。同様に、用語「官能的に変性された
チオール」とは、アルキル化されたチオールを意味す
る。
【００１０】一般式（Ｉ）の好ましい化合物としては、
Ｒ1 ＝ＣＯ2 Ｒ2 ；Ｒ2 ＝Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル又はベンジル；Ｘ＝
β（Ｒ）配置のＣｌ；Ｙ＝Ｏ又はＣＨ2 ；Ｒ3 及びＲ4
＝ＯＨ；及びｎ＝１の化合物があげられる。一般式
（Ｉ）の最も好ましい化合物としては、Ｒ1 ＝ＣＯ2 Ｒ
2；Ｒ2 ＝Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、又はｔ
−ブチル；Ｘ＝β（Ｒ）配置のＣｌ；Ｙ＝Ｏ；Ｒ3 及び
Ｒ4 ＝ＯＨ；及びｎ＝１の化合物があげられる。一般式
（II）の好ましい化合物としては、Ｗ＝ＣＨ2 または
Ｏ；Ａ＝シスＣＨ＝ＣＨ；Ｘ＝ＣｌまたはＨ；Ｚ11＝い
ずれかの立体配置のＲ及びＨ、またはＨ及びＨ；Ｙ＝Ｃ
Ｈ2 ＣＨ2 またはトランスＣＨ＝ＣＨ；及びｎ＝１の化
合物があげられる。一般式（II）の特に好ましい化合物
としては、Ｒ2 、Ｒ3 ＝Ｈ；Ｘ＝β（Ｒ）立体配置のＣ
ｌまたはＨ；Ｚ11＝いずれかの立体配置のＨ及びＲ；Ｚ
15＝いずれかの立体配置のＨ及びＲ；Ｒ1 ＝ＣＯ
2 Ｒ4 ；およびＲ4 ＝Ｈ、カチオン性塩成分、または置
換または無置換Ｃ1 〜Ｃ10アルキルである化合物があげ
られる。
Ｒ1 ＝ＣＯ2 Ｒ2 ；Ｒ2 ＝Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル又はベンジル；Ｘ＝
β（Ｒ）配置のＣｌ；Ｙ＝Ｏ又はＣＨ2 ；Ｒ3 及びＲ4
＝ＯＨ；及びｎ＝１の化合物があげられる。一般式
（Ｉ）の最も好ましい化合物としては、Ｒ1 ＝ＣＯ2 Ｒ
2；Ｒ2 ＝Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、又はｔ
−ブチル；Ｘ＝β（Ｒ）配置のＣｌ；Ｙ＝Ｏ；Ｒ3 及び
Ｒ4 ＝ＯＨ；及びｎ＝１の化合物があげられる。一般式
（II）の好ましい化合物としては、Ｗ＝ＣＨ2 または
Ｏ；Ａ＝シスＣＨ＝ＣＨ；Ｘ＝ＣｌまたはＨ；Ｚ11＝い
ずれかの立体配置のＲ及びＨ、またはＨ及びＨ；Ｙ＝Ｃ
Ｈ2 ＣＨ2 またはトランスＣＨ＝ＣＨ；及びｎ＝１の化
合物があげられる。一般式（II）の特に好ましい化合物
としては、Ｒ2 、Ｒ3 ＝Ｈ；Ｘ＝β（Ｒ）立体配置のＣ
ｌまたはＨ；Ｚ11＝いずれかの立体配置のＨ及びＲ；Ｚ
15＝いずれかの立体配置のＨ及びＲ；Ｒ1 ＝ＣＯ
2 Ｒ4 ；およびＲ4 ＝Ｈ、カチオン性塩成分、または置
換または無置換Ｃ1 〜Ｃ10アルキルである化合物があげ
られる。
【００１１】一般式（II）の化合物のあるものは新規で
ある。一般式（II）の新規な化合物としては、Ｒ1 ＝Ｃ
Ｈ2 Ｒ、ＣＯ2 Ｒ4 ；Ｒ＝ＯＨ又は官能的に変性された
ヒドロキシル基；Ｒ2 およびＲ3 は、同一または異なっ
ていてもよく、ＨおよびＣＨ3 から選択される；Ｒ4 ＝
Ｈ、カチオン性塩成分、置換または非置換アルキル、シ
クロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリー
ル、アリールアルキル、ヘテロアリール、または（ヘテ
ロアリール）アルキル基（ここで置換基はアルキル、ハ
ロゲン、遊離または官能的に変性されたヒドロキシ基、
または遊離または官能的に変性されたチオール基を含
む）；Ｗ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍ＝０、１、
２）；Ａ＝ＣＨ2 ＣＨ2 、シスまたはトランスＣＨ＝Ｃ
Ｈ、またはエチニレン基；Ｘ＝Ｈ；Ｚ11及びＺ15は、同
一又は異なり、Ｏ（すなわちカルボニル）、いずれかの
立体配置のＨおよびＲ、またはＨおよびＨから選択され
る；Ｙ＝ＣＨ2 ＣＨ2 またはトランスＣＨ＝ＣＨ、また
はエチニレン基；およびｎ＝０又は１である化合物があ
げられる。
ある。一般式（II）の新規な化合物としては、Ｒ1 ＝Ｃ
Ｈ2 Ｒ、ＣＯ2 Ｒ4 ；Ｒ＝ＯＨ又は官能的に変性された
ヒドロキシル基；Ｒ2 およびＲ3 は、同一または異なっ
ていてもよく、ＨおよびＣＨ3 から選択される；Ｒ4 ＝
Ｈ、カチオン性塩成分、置換または非置換アルキル、シ
クロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリー
ル、アリールアルキル、ヘテロアリール、または（ヘテ
ロアリール）アルキル基（ここで置換基はアルキル、ハ
ロゲン、遊離または官能的に変性されたヒドロキシ基、
または遊離または官能的に変性されたチオール基を含
む）；Ｗ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍ＝０、１、
２）；Ａ＝ＣＨ2 ＣＨ2 、シスまたはトランスＣＨ＝Ｃ
Ｈ、またはエチニレン基；Ｘ＝Ｈ；Ｚ11及びＺ15は、同
一又は異なり、Ｏ（すなわちカルボニル）、いずれかの
立体配置のＨおよびＲ、またはＨおよびＨから選択され
る；Ｙ＝ＣＨ2 ＣＨ2 またはトランスＣＨ＝ＣＨ、また
はエチニレン基；およびｎ＝０又は１である化合物があ
げられる。
【００１２】一般式（II）の好ましい新規な化合物とし
ては、Ｒ1 ＝ＣＯ2 Ｒ4 ；Ｒ2 及びＲ3 ＝Ｈ；Ｒ4 ＝
Ｈ、カチオン性塩成分、または置換または無置換Ｃ1 〜
Ｃ10アルキル；Ｗ＝Ｏ；Ａ＝シスＣＨ＝ＣＨ；Ｚ11＝い
ずれかの立体配置のＲおよびＨ；Ｙ＝ＣＨ2 ＣＨ2 また
はトランスＣＨ＝ＣＨ；、Ｚ15＝いずれかの立体配置の
ＲおよびＨ；及びｎ＝０又は１である化合物があげられ
る。
ては、Ｒ1 ＝ＣＯ2 Ｒ4 ；Ｒ2 及びＲ3 ＝Ｈ；Ｒ4 ＝
Ｈ、カチオン性塩成分、または置換または無置換Ｃ1 〜
Ｃ10アルキル；Ｗ＝Ｏ；Ａ＝シスＣＨ＝ＣＨ；Ｚ11＝い
ずれかの立体配置のＲおよびＨ；Ｙ＝ＣＨ2 ＣＨ2 また
はトランスＣＨ＝ＣＨ；、Ｚ15＝いずれかの立体配置の
ＲおよびＨ；及びｎ＝０又は１である化合物があげられ
る。
【００１３】下記表１ないし表５に、本発明の好ましい
化合物の例を示す。
化合物の例を示す。
【表１】
【００１４】
【表２】
【００１５】
【表３】
【００１６】
【表４】
【００１７】
【表５】
【００１８】上記したプロスタグランジン類のあるもの
は、ＵＳ５，００４，７５２（Ｒａｄｕｅｃｈｅｌ他）
及びＥＰ２９９，９１４（Ｂｕｃｈｍａｎｎ他）に開示
されている。ＵＳ５，００４，７５２及びＥＰ２９９，
９１４が本発明のプロスタグランジン類の製造を教示す
る範囲において、これらの特許は本明細書で参照され
る。さらに、上記表１ないし表５のプロスタグランジン
類の幾つかのものの合成を、以下の実施例１〜１２に詳
記する。
は、ＵＳ５，００４，７５２（Ｒａｄｕｅｃｈｅｌ他）
及びＥＰ２９９，９１４（Ｂｕｃｈｍａｎｎ他）に開示
されている。ＵＳ５，００４，７５２及びＥＰ２９９，
９１４が本発明のプロスタグランジン類の製造を教示す
る範囲において、これらの特許は本明細書で参照され
る。さらに、上記表１ないし表５のプロスタグランジン
類の幾つかのものの合成を、以下の実施例１〜１２に詳
記する。
【００１９】次の実施例１〜１２において、次の省略基
準が用いられる。ｇ＝グラム（ｍｇ＝ミリグラム），ｍ
ｏｌ＝モル（ｍｍｏｌ＝ミリモル）、ｍｏｌ％＝モル
％、ｍＬ＝ミリリットル、ｍｍＨｇ＝水銀柱のミリメー
トル、ｍｐ＝融点、ｂｐ＝沸点、ｈ＝時間、ｍｉｎ＝
分。さらに「ＮＭＲ」は、核磁気共鳴スペクトル、「Ｃ
ＩＭＳ」は、化学的イオン化マススペクトロメトリーを
意味する。
準が用いられる。ｇ＝グラム（ｍｇ＝ミリグラム），ｍ
ｏｌ＝モル（ｍｍｏｌ＝ミリモル）、ｍｏｌ％＝モル
％、ｍＬ＝ミリリットル、ｍｍＨｇ＝水銀柱のミリメー
トル、ｍｐ＝融点、ｂｐ＝沸点、ｈ＝時間、ｍｉｎ＝
分。さらに「ＮＭＲ」は、核磁気共鳴スペクトル、「Ｃ
ＩＭＳ」は、化学的イオン化マススペクトロメトリーを
意味する。
【００２０】実施例１（化合物（Ｖ）の合成）
【化９】
【００２１】
【化１０】
【００２２】Ａ：ジメチル（２−シクロヘキシル−２−
オキソ）エチルホスホネート（２）：ジメチル−メチル
ホスホネート（１００ｇ、０．８ｍｏｌ）を１．０Ｌの
無水ＴＨＦに溶解した溶液を−７０℃に冷却し、そして
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ；３２０ｍＬ、０．
８ｍｏｌ）を、温度が−６０℃以下に維持されるように
滴下した。混合物を−７０℃において１０分間撹拌し、
次いでメチルヘキサンカルボキシレート（５７．３ｍ
Ｌ、０．４ｍｏｌ）を、注射器によって１５分間にわた
って滴下した。次いで得られた混合物を室温で１４時間
撹拌した。最初０℃に冷却して反応を沈静化し、次いで
水層がｐＨ２になるまで２Ｍ ＨＣｌを添加した。層を
分離し、そして水層を２×２００ｍＬのＣＨ2 Ｃｌ2 で
抽出した。有機層を合体し、水及び食塩水の各２００ｍ
Ｌで洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ4 ）。濾過及び
溶剤の除去により、黄色の油状物が得られ、それを真空
蒸溜して、６７．３ｇ（７２％）の化合物（２）を透明
な無色液体として得た。ｂｐ１００〜１１５℃（０．０
１ｍｍＨｇ）； 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ３．７４
（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，６Ｈ）、３．０８（ｄ，Ｊ＝
２２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５５（ｍ，１Ｈ）、１．９５〜
１．６０（ｍ，５Ｈ）、１．４０〜１．１５（ｍ，５
Ｈ）。
オキソ）エチルホスホネート（２）：ジメチル−メチル
ホスホネート（１００ｇ、０．８ｍｏｌ）を１．０Ｌの
無水ＴＨＦに溶解した溶液を−７０℃に冷却し、そして
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ；３２０ｍＬ、０．
８ｍｏｌ）を、温度が−６０℃以下に維持されるように
滴下した。混合物を−７０℃において１０分間撹拌し、
次いでメチルヘキサンカルボキシレート（５７．３ｍ
Ｌ、０．４ｍｏｌ）を、注射器によって１５分間にわた
って滴下した。次いで得られた混合物を室温で１４時間
撹拌した。最初０℃に冷却して反応を沈静化し、次いで
水層がｐＨ２になるまで２Ｍ ＨＣｌを添加した。層を
分離し、そして水層を２×２００ｍＬのＣＨ2 Ｃｌ2 で
抽出した。有機層を合体し、水及び食塩水の各２００ｍ
Ｌで洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ4 ）。濾過及び
溶剤の除去により、黄色の油状物が得られ、それを真空
蒸溜して、６７．３ｇ（７２％）の化合物（２）を透明
な無色液体として得た。ｂｐ１００〜１１５℃（０．０
１ｍｍＨｇ）； 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ３．７４
（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，６Ｈ）、３．０８（ｄ，Ｊ＝
２２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５５（ｍ，１Ｈ）、１．９５〜
１．６０（ｍ，５Ｈ）、１．４０〜１．１５（ｍ，５
Ｈ）。
【００２３】Ｂ：（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−５
−（ベンゾイルオキシ）−４−［（Ｅ）−３−シクロヘ
キシル−３−オキソ−１−プロペニル］−ヘキサヒドロ
−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（４）：
無水ＴＨＦ（１．４Ｌ）、ＬｉＣｌ（１１．７ｇ、０．
２８ｍｏｌ）およびホスフォネート２（６７．０ｇ、
０．２８ｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、そしてトリエ
チルアミン（３９．２ｍＬ、０．２８ｍｏｌ）を滴下し
た。乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2 （３２０ｍＬ）中にアルデヒド３
（６８．５ｇ、０．２５ｍｏｌ）を含む溶液を、冷却し
た懸濁液に滴下し、そして得られた混合物を０℃で３時
間撹拌した。反応混合物を、次いで５００ｍＬの２Ｍ
ＨＣｌ中に注入し、そして層を分離した。水層を５００
ｍＬのＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。合体した有機層を各１
００ｍＬの水および食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4
で乾燥した。濾過及び溶剤の除去により、黄色の固体が
得られ、それをＥｔＯＡｃから再結晶して、８５．８ｇ
（８９％）の化合物（４）を白色固体として得た。ｍｐ
１５１〜１５３℃； 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ８．
０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５−７．４
０（ｍ，３Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，
１Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、５．３
２（ｍ，１Ｈ）、５．１５（ｍ，１Ｈ）、２．９３
（ｍ，３Ｈ）、２．７２−２．２５（ｍ，４Ｈ）、１．
８５−１．５６（ｍ，６Ｈ）、１．４０−１．１５
（ｍ，５Ｈ）。
−（ベンゾイルオキシ）−４−［（Ｅ）−３−シクロヘ
キシル−３−オキソ−１−プロペニル］−ヘキサヒドロ
−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（４）：
無水ＴＨＦ（１．４Ｌ）、ＬｉＣｌ（１１．７ｇ、０．
２８ｍｏｌ）およびホスフォネート２（６７．０ｇ、
０．２８ｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、そしてトリエ
チルアミン（３９．２ｍＬ、０．２８ｍｏｌ）を滴下し
た。乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2 （３２０ｍＬ）中にアルデヒド３
（６８．５ｇ、０．２５ｍｏｌ）を含む溶液を、冷却し
た懸濁液に滴下し、そして得られた混合物を０℃で３時
間撹拌した。反応混合物を、次いで５００ｍＬの２Ｍ
ＨＣｌ中に注入し、そして層を分離した。水層を５００
ｍＬのＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。合体した有機層を各１
００ｍＬの水および食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4
で乾燥した。濾過及び溶剤の除去により、黄色の固体が
得られ、それをＥｔＯＡｃから再結晶して、８５．８ｇ
（８９％）の化合物（４）を白色固体として得た。ｍｐ
１５１〜１５３℃； 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ８．
０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５−７．４
０（ｍ，３Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，
１Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、５．３
２（ｍ，１Ｈ）、５．１５（ｍ，１Ｈ）、２．９３
（ｍ，３Ｈ）、２．７２−２．２５（ｍ，４Ｈ）、１．
８５−１．５６（ｍ，６Ｈ）、１．４０−１．１５
（ｍ，５Ｈ）。
【００２４】Ｃ：（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−５
−（ベンゾイルオキシ）−４−［（Ｅ）−（３Ｓ）−３
−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１−プロペニル］
−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２
−オン（５）：１５０ｍＬのＣＨ3 ＯＨおよび７０ｍＬ
のＣＨ2 Ｃｌ2 中にＣｅＣｌ3 ・７Ｈ2 Ｏ（１９．５
ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）およびエノン（４）（２０．０
ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）を含む溶液を準備した。ＮａＢ
Ｈ4 （１．９２ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ５分
間にわたって添加した。得られた混合物を周囲温度で４
５分間撹拌し、次いで２５％（ｖ／ｖ）酢酸水溶液およ
びＣＨ2 Ｃｌ2 のそれぞれ１００ｍＬを含む分離漏斗に
注いだ。層を分離し、水層を３×５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ
2 で抽出した。有機層を合わせて飽和ＮａＨＣＯ3 （５
０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾
燥した（ＭｇＳＯ4 ）。溶剤除去に際して、２つのアリ
ルアルコールのジアステレオマーをほぼ等量含む２３．
７ｇの無色油状物を得た。ジアステレオマーをＨＰＬＣ
（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で分離して、化合物
（５）（９．３４ｇ（４６％）、より低い極性の成分）
を白色固体として得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ
８．０１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２−７．２
８（ｍ，３Ｈ）、５．６１（ｍ，２Ｈ）、５．２５
（ｍ，１Ｈ）、５．０８（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｍ，
１Ｈ）、２．９５−２．４５（ｍ，５Ｈ）、２．３０
（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．５５（ｍ，６Ｈ）、１．
５０−０．８０（ｍ，５Ｈ）。
−（ベンゾイルオキシ）−４−［（Ｅ）−（３Ｓ）−３
−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１−プロペニル］
−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２
−オン（５）：１５０ｍＬのＣＨ3 ＯＨおよび７０ｍＬ
のＣＨ2 Ｃｌ2 中にＣｅＣｌ3 ・７Ｈ2 Ｏ（１９．５
ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）およびエノン（４）（２０．０
ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）を含む溶液を準備した。ＮａＢ
Ｈ4 （１．９２ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ５分
間にわたって添加した。得られた混合物を周囲温度で４
５分間撹拌し、次いで２５％（ｖ／ｖ）酢酸水溶液およ
びＣＨ2 Ｃｌ2 のそれぞれ１００ｍＬを含む分離漏斗に
注いだ。層を分離し、水層を３×５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ
2 で抽出した。有機層を合わせて飽和ＮａＨＣＯ3 （５
０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾
燥した（ＭｇＳＯ4 ）。溶剤除去に際して、２つのアリ
ルアルコールのジアステレオマーをほぼ等量含む２３．
７ｇの無色油状物を得た。ジアステレオマーをＨＰＬＣ
（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で分離して、化合物
（５）（９．３４ｇ（４６％）、より低い極性の成分）
を白色固体として得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ
８．０１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２−７．２
８（ｍ，３Ｈ）、５．６１（ｍ，２Ｈ）、５．２５
（ｍ，１Ｈ）、５．０８（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｍ，
１Ｈ）、２．９５−２．４５（ｍ，５Ｈ）、２．３０
（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．５５（ｍ，６Ｈ）、１．
５０−０．８０（ｍ，５Ｈ）。
【００２５】Ｄ：（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−４
−［（３Ｒ）−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプ
ロピル］−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−２Ｈ−シク
ロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（７）：温メタノール
（１００ｍＬ）中にアリルアルコール（５）（１０．０
ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を含む溶液を周囲温度に冷却し
た。無水Ｋ2 ＣＯ3 （３．６ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を
加え、得られた混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反
応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび１Ｍ ＨＣ
ｌのそれぞれ１００ｍＬの間に分配した。層を分離し、
水層を３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合体した
有機層を５０ｍＬの水、２×５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ
3 、５０ｍＬの食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4 で乾
燥した。濾過および蒸発によりジオール（６）（９．８
ｇ、収率９２％、Ｒｆ＝０．２６、１００％ＥｔＯＡ
ｃ）を得た。それをさらに精製することなく次の反応に
使用した。
−［（３Ｒ）−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプ
ロピル］−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−２Ｈ−シク
ロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（７）：温メタノール
（１００ｍＬ）中にアリルアルコール（５）（１０．０
ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を含む溶液を周囲温度に冷却し
た。無水Ｋ2 ＣＯ3 （３．６ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を
加え、得られた混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反
応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび１Ｍ ＨＣ
ｌのそれぞれ１００ｍＬの間に分配した。層を分離し、
水層を３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合体した
有機層を５０ｍＬの水、２×５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ
3 、５０ｍＬの食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4 で乾
燥した。濾過および蒸発によりジオール（６）（９．８
ｇ、収率９２％、Ｒｆ＝０．２６、１００％ＥｔＯＡ
ｃ）を得た。それをさらに精製することなく次の反応に
使用した。
【００２６】粗製ジオール（６）（９．８ｇ、２６ｍｍ
ｏｌ）を５０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、そして触媒量
（０．１ｇ）の５％Ｐｄ／Ｃを加えた。混合物をパール
（Ｐａｒｒ）水素化装置で３０〜４０ｐｓｉにおいて３
時間水素化し、次いでセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）の詰め
物を通して濾過した。濾液を濃縮し、粗製の黄色油状物
をシリカ（Ｒf ＝０．２６、ＥｔＯＡｃ）の短いカラム
を通すことによって精製して、化合物（７）（５．０６
ｇ、化合物（５）からの収率７０％）を、静置により固
化する無色の粘稠な油状物として得た。 1ＨＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3 ）δ４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，１
Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、
２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．０
０（ｍ，１４Ｈ）。
ｏｌ）を５０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、そして触媒量
（０．１ｇ）の５％Ｐｄ／Ｃを加えた。混合物をパール
（Ｐａｒｒ）水素化装置で３０〜４０ｐｓｉにおいて３
時間水素化し、次いでセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）の詰め
物を通して濾過した。濾液を濃縮し、粗製の黄色油状物
をシリカ（Ｒf ＝０．２６、ＥｔＯＡｃ）の短いカラム
を通すことによって精製して、化合物（７）（５．０６
ｇ、化合物（５）からの収率７０％）を、静置により固
化する無色の粘稠な油状物として得た。 1ＨＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3 ）δ４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，１
Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、
２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．０
０（ｍ，１４Ｈ）。
【００２７】Ｅ：（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−４
−［（３Ｒ）−３−シクロヘキシル−３−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）プロピル］−ヘキサヒドロ
−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２Ｈ
−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（８）：ＣＨ2
Ｃｌ2 （１００ｍＬ）中にジオール（７）（６．０ｇ、
２１．２ｍｍｏｌ）およびジヒドロピラン（７．８０ｍ
Ｌ、８４．８ｍｍｏｌ）を含む溶液を０℃に冷却した。
触媒量のｐ−ＴｓＯＨ（０．０５ｇ、０．２６ｍｍｏ
ｌ）を添加し、そして混合物を０℃で３０分間撹拌し
た。次いで飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液（１０ｍＬ）を添加
することによって反応を停止した。層を分離し、水層を
２×２５ｍＬのＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。合体した有機
層を無水Ｋ2 ＣＯ3 で乾燥し、濾過し、濃縮して、無色
油状物を得た。それをシリカの短カラムを通過させるこ
とによって精製した（Ｒf ＝０．４６、１：１ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン）。ビスＴＨＰエーテル（８）（８．５９
ｇ、収率８９％）を、静置により固化する無色油状物と
して単離した。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（特徴ある
ピークのみ）５．００（ｍ，１Ｈ）、４．７５〜４．４
５（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．６０〜
３．３０（ｍ，４Ｈ）。
−［（３Ｒ）−３−シクロヘキシル−３−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）プロピル］−ヘキサヒドロ
−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２Ｈ
−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（８）：ＣＨ2
Ｃｌ2 （１００ｍＬ）中にジオール（７）（６．０ｇ、
２１．２ｍｍｏｌ）およびジヒドロピラン（７．８０ｍ
Ｌ、８４．８ｍｍｏｌ）を含む溶液を０℃に冷却した。
触媒量のｐ−ＴｓＯＨ（０．０５ｇ、０．２６ｍｍｏ
ｌ）を添加し、そして混合物を０℃で３０分間撹拌し
た。次いで飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液（１０ｍＬ）を添加
することによって反応を停止した。層を分離し、水層を
２×２５ｍＬのＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。合体した有機
層を無水Ｋ2 ＣＯ3 で乾燥し、濾過し、濃縮して、無色
油状物を得た。それをシリカの短カラムを通過させるこ
とによって精製した（Ｒf ＝０．４６、１：１ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン）。ビスＴＨＰエーテル（８）（８．５９
ｇ、収率８９％）を、静置により固化する無色油状物と
して単離した。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（特徴ある
ピークのみ）５．００（ｍ，１Ｈ）、４．７５〜４．４
５（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．６０〜
３．３０（ｍ，４Ｈ）。
【００２８】Ｆ：（９Ｓ、１１Ｒ，１５Ｒ）−１１，１
５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１
５−シクロヘキシル−２，３，４，５，６，１６，１
７，１８，１９，２０−デカノル−９−（トリエチルシ
リルオキシ）プロスタノール トリエチルシリルエーテ
ル（１０）：５０ｍＬの無水ＴＨＦ中にリチウムアルミ
ニウム水素化物（１．４３ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）を含
む懸濁液を０℃に冷却し、そしてＴＨＦ（１００ｍＬ）
中にラクトン（８）（８．５９ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）
を含む溶液を滴下した。次いで、得られた混合物を０℃
で３時間撹拌し、その後、１．５ｍＬのＨ2 Ｏ、１．５
ｍＬの１５％ＮａＯＨおよび４．５ｍＬのＨ2 Ｏを続い
て添加した。周囲温度に加温した後、１００ｍＬのＥｔ
ＯＡｃを添加しそして固形物を濾過した。フィルターケ
ーキを３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで十分に洗浄し、濾液
を無水ＭｇＳＯ4 の短パッドを通過させることによって
乾燥した。蒸発により化合物（９）（９．０２ｇ）を無
色油状物として得た。それはさらに精製することなく次
の工程で使用した。（Ｒf ＝０．３１、８０：２０ Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン）。粗製ジオール（９）（９．０２
ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、トリエチルシリルクロリド
（９．６５ｍＬ、５７．０ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノ
ピリジン（０．４１ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、トリエチ
ルアミン（１６．０ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）および無水
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の混合物を
周囲温度で１４時間Ｎ2 の下に撹拌した。次いで、反応
混合物を２５０ｍＬのＣＨ2 Ｃｌ2で希釈し、そして溶
液を３×５０ｍＬのＨ2 Ｏで洗浄した。有機層を合わせ
て、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、濾過し、濃縮して、黄色油
状物を得た。それをシリカでクロマトグラフ処理した
（Ｒf ＝０．４、１：９ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。純
粋な化合物（１０）（１１．２３ｇ、化合物（８）から
の収率８６％）をやや黄色の油状物として得た。 1ＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（特徴あるピークのみ）４．６２
（ｍ，２Ｈ）、４．１５〜３．２５（ブロードｍ，７
Ｈ）、２．３０〜１．１５（ブロードｍ，１８Ｈ）、
０．９５（ブロードｔ，１８Ｈ）、０．６５（ブロード
ｑ，１２Ｈ）。
５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１
５−シクロヘキシル−２，３，４，５，６，１６，１
７，１８，１９，２０−デカノル−９−（トリエチルシ
リルオキシ）プロスタノール トリエチルシリルエーテ
ル（１０）：５０ｍＬの無水ＴＨＦ中にリチウムアルミ
ニウム水素化物（１．４３ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）を含
む懸濁液を０℃に冷却し、そしてＴＨＦ（１００ｍＬ）
中にラクトン（８）（８．５９ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）
を含む溶液を滴下した。次いで、得られた混合物を０℃
で３時間撹拌し、その後、１．５ｍＬのＨ2 Ｏ、１．５
ｍＬの１５％ＮａＯＨおよび４．５ｍＬのＨ2 Ｏを続い
て添加した。周囲温度に加温した後、１００ｍＬのＥｔ
ＯＡｃを添加しそして固形物を濾過した。フィルターケ
ーキを３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで十分に洗浄し、濾液
を無水ＭｇＳＯ4 の短パッドを通過させることによって
乾燥した。蒸発により化合物（９）（９．０２ｇ）を無
色油状物として得た。それはさらに精製することなく次
の工程で使用した。（Ｒf ＝０．３１、８０：２０ Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン）。粗製ジオール（９）（９．０２
ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、トリエチルシリルクロリド
（９．６５ｍＬ、５７．０ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノ
ピリジン（０．４１ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、トリエチ
ルアミン（１６．０ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）および無水
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の混合物を
周囲温度で１４時間Ｎ2 の下に撹拌した。次いで、反応
混合物を２５０ｍＬのＣＨ2 Ｃｌ2で希釈し、そして溶
液を３×５０ｍＬのＨ2 Ｏで洗浄した。有機層を合わせ
て、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、濾過し、濃縮して、黄色油
状物を得た。それをシリカでクロマトグラフ処理した
（Ｒf ＝０．４、１：９ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。純
粋な化合物（１０）（１１．２３ｇ、化合物（８）から
の収率８６％）をやや黄色の油状物として得た。 1ＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（特徴あるピークのみ）４．６２
（ｍ，２Ｈ）、４．１５〜３．２５（ブロードｍ，７
Ｈ）、２．３０〜１．１５（ブロードｍ，１８Ｈ）、
０．９５（ブロードｔ，１８Ｈ）、０．６５（ブロード
ｑ，１２Ｈ）。
【００２９】Ｇ：（９Ｓ、１１Ｒ，１５Ｒ）−１１，１
５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１
５−シクロヘキシル−２，３，４，５，６，１６，１
７，１８，１９，２０−デカノル−９−（トリエチルシ
リルオキシ）プロスタナール（１１）：ＣＨ2 Ｃｌ
2 （１５ｍＬ）中に塩化オキサリル（０．５１ｍＬ、
０．５７ｍｍｏｌ）を含む溶液をＮ2 下で−７８℃に冷
却した。次いで、ＣＨ2 Ｃｌ2 （２．０ｍＬ）中に無水
ＤＭＳＯ（０．８１ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を含む溶
液を滴下した。２分後、８ｍＬの乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2 中に
化合物（１０）（２．６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を含む溶
液を注射器によって２分間にわたって滴下して導入し
た。得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌し、その際
トリエチルアミン（２．７ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）を
添加した。反応物を１５分間撹拌し、次いで周囲温度ま
で加温した。混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃおよび１
０ｍＬのＨ2 Ｏの間に分割し、水層をさらに１０ｍＬの
Ｈ2 Ｏ、１０ｍＬの食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳ
Ｏ4 ）。溶剤の除去により黄色の油状物を得た。それを
シリカゲルでクロマトグラフ処理して（Ｒf ＝０．２、
１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、化合物（１１）（１．
４ｇ、収率６５％）およびいくらかの出発物質（０．８
３ｇ）を得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ９．８０
（ブロードｓ，１Ｈ）、４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．２
０（ｍ，１Ｈ）、３．８５〜３．６０（ｍ，３Ｈ）、
３．４０（ｍ，３Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．４
５〜２．０５（ｍ，４Ｈ）、１．９５〜１．１０（ブロ
ードｍ，２７Ｈ）、０．９５（ブロードｔ，９Ｈ）、
０．５５（ブロードｑ，６Ｈ）。
５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１
５−シクロヘキシル−２，３，４，５，６，１６，１
７，１８，１９，２０−デカノル−９−（トリエチルシ
リルオキシ）プロスタナール（１１）：ＣＨ2 Ｃｌ
2 （１５ｍＬ）中に塩化オキサリル（０．５１ｍＬ、
０．５７ｍｍｏｌ）を含む溶液をＮ2 下で−７８℃に冷
却した。次いで、ＣＨ2 Ｃｌ2 （２．０ｍＬ）中に無水
ＤＭＳＯ（０．８１ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を含む溶
液を滴下した。２分後、８ｍＬの乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2 中に
化合物（１０）（２．６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を含む溶
液を注射器によって２分間にわたって滴下して導入し
た。得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌し、その際
トリエチルアミン（２．７ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）を
添加した。反応物を１５分間撹拌し、次いで周囲温度ま
で加温した。混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃおよび１
０ｍＬのＨ2 Ｏの間に分割し、水層をさらに１０ｍＬの
Ｈ2 Ｏ、１０ｍＬの食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳ
Ｏ4 ）。溶剤の除去により黄色の油状物を得た。それを
シリカゲルでクロマトグラフ処理して（Ｒf ＝０．２、
１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、化合物（１１）（１．
４ｇ、収率６５％）およびいくらかの出発物質（０．８
３ｇ）を得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ９．８０
（ブロードｓ，１Ｈ）、４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．２
０（ｍ，１Ｈ）、３．８５〜３．６０（ｍ，３Ｈ）、
３．４０（ｍ，３Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．４
５〜２．０５（ｍ，４Ｈ）、１．９５〜１．１０（ブロ
ードｍ，２７Ｈ）、０．９５（ブロードｔ，９Ｈ）、
０．５５（ブロードｑ，６Ｈ）。
【００３０】Ｈ：（５Ｚ）−（９Ｓ、１１Ｒ，１５Ｒ）
−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−１５−シクロヘキシル−２，３，４，１６，１
７，１８，１９，２０−オクタノル−９−（トリエチル
シリルオキシ）−５−プロステン酸メチルエステル（１
２）：１１０ｍＬのＴＨＦ中に１８−クラウン（ｃｒｏ
ｗｎ）−６（８．５０ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）およびビ
ス（２，２，２−トリフルオロエチル）（メトキシカル
ボニルメチル）ホスホネート（３．７２ｇ、１１．７ｍ
ｍｏｌ）を含む溶液を−７８℃に冷却した。ＫＨＭＤＳ
（トルエン中の０．５Ｍ溶液、２３．４ｍＬ、１１．７
ｍｍｏｌ）を上記混合物に添加し、そして溶液を１５分
間撹拌した。アルデヒド（１１）（６．１１ｇ、１０．
７ｍｍｏｌ）を５．０ｍＬのＴＨＦ中に含む溶液を１５
分間にわたって滴下した。反応物を−７８℃で２時間撹
拌し、次いで０℃まで加温し、その温度でさらに２時間
撹拌した。飽和ＮＨ4 Ｃｌ水溶液５０ｍＬを加えて反応
を停止し、混合物を室温に加温した。層に分離して、水
層を２×５０ｍＬの食塩水で洗浄し、乾燥した（Ｋ2 Ｃ
Ｏ3 ）。濾過および溶剤除去により粗製黄色油状物が得
られた。それをシリカの短プラグを通して精製し、化合
物（１２）およびそのＥ異性体の混合物（比率９：１、
６．２８ｇ、収率９５％）を得た。異性体はシリカゲル
によるクロマトグラフ処理によって分離し（多量および
少量異性体について、それぞれＲf ＝０．５６および
０．４７、４０％Ｅｔ2 Ｏ／ヘキサン）、４．５７ｇの
純粋な化合物（１２）および０．９７ｇの１：１Ｅ／Ｚ
混合物を単離した。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ６．
３５（ｍ，１Ｈ）、５．７８（ブロードｄ，Ｊ＝１２．
０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｍ，２Ｈ）、４．２８
（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，
３Ｈ）、３．５５〜３．３０（ｍ，３Ｈ）、２．８０
（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．
００〜１．１０（ブロードｍ，３０Ｈ）、０．９５（ブ
ロードｔ，９Ｈ）、０．６０（ブロードｑ，６Ｈ）。
−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−１５−シクロヘキシル−２，３，４，１６，１
７，１８，１９，２０−オクタノル−９−（トリエチル
シリルオキシ）−５−プロステン酸メチルエステル（１
２）：１１０ｍＬのＴＨＦ中に１８−クラウン（ｃｒｏ
ｗｎ）−６（８．５０ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）およびビ
ス（２，２，２−トリフルオロエチル）（メトキシカル
ボニルメチル）ホスホネート（３．７２ｇ、１１．７ｍ
ｍｏｌ）を含む溶液を−７８℃に冷却した。ＫＨＭＤＳ
（トルエン中の０．５Ｍ溶液、２３．４ｍＬ、１１．７
ｍｍｏｌ）を上記混合物に添加し、そして溶液を１５分
間撹拌した。アルデヒド（１１）（６．１１ｇ、１０．
７ｍｍｏｌ）を５．０ｍＬのＴＨＦ中に含む溶液を１５
分間にわたって滴下した。反応物を−７８℃で２時間撹
拌し、次いで０℃まで加温し、その温度でさらに２時間
撹拌した。飽和ＮＨ4 Ｃｌ水溶液５０ｍＬを加えて反応
を停止し、混合物を室温に加温した。層に分離して、水
層を２×５０ｍＬの食塩水で洗浄し、乾燥した（Ｋ2 Ｃ
Ｏ3 ）。濾過および溶剤除去により粗製黄色油状物が得
られた。それをシリカの短プラグを通して精製し、化合
物（１２）およびそのＥ異性体の混合物（比率９：１、
６．２８ｇ、収率９５％）を得た。異性体はシリカゲル
によるクロマトグラフ処理によって分離し（多量および
少量異性体について、それぞれＲf ＝０．５６および
０．４７、４０％Ｅｔ2 Ｏ／ヘキサン）、４．５７ｇの
純粋な化合物（１２）および０．９７ｇの１：１Ｅ／Ｚ
混合物を単離した。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ６．
３５（ｍ，１Ｈ）、５．７８（ブロードｄ，Ｊ＝１２．
０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｍ，２Ｈ）、４．２８
（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，
３Ｈ）、３．５５〜３．３０（ｍ，３Ｈ）、２．８０
（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．
００〜１．１０（ブロードｍ，３０Ｈ）、０．９５（ブ
ロードｔ，９Ｈ）、０．６０（ブロードｑ，６Ｈ）。
【００３１】Ｉ：（５Ｚ）−（９Ｓ、１１Ｒ，１５Ｒ）
−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−１５−シクロヘキシル−２，３，４，１６，１
７，１８，１９，２０−オクタノル−９−（トリエチル
シリルオキシ）−５−プロステン−１−オール（１
３）：化合物（１２）（２．０ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）
を２０ｍＬの無水ＴＨＦ中に含む溶液をＮ2 下で０℃に
冷却した。ジイソブチルアルミニウム水素化物の溶液
（トルエン中１．５Ｍ、６．５ｍＬ、９．６６ｍｍｏ
ｌ）を滴下し、得られた混合物を０℃で２時間撹拌し
た。次いでＣＨ3 ＯＨ（５ｍＬ）を注意深く添加するこ
とによって反応を停止し、周囲温度まで加温し、５０ｍ
ＬのＴＨＦで希釈した。得られた濁った溶液を酒石酸ナ
トリウムカリウムの飽和溶液５０ｍＬで処理し、２相混
合物を１時間撹拌した。次いで層を分離し、水層を２×
５０ｍＬのＴＨＦで洗浄した。有機抽出物を合体し、食
塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4 ）。
濾過および溶剤除去により淡黄色油状物が得られた。そ
れをシリカゲル（Ｒf ＝０．２６、４：６Ｅｔ2 Ｏ／ヘ
キサン）でクロマトグラフ処理によって精製して、化合
物（１３）（１．９５ｇ、収率９５％）を無色油状物と
して得た。この化合物は、次の工程で直接用いた。 1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ５．６５（ｍ，２Ｈ）、４．６
５（ｍ，２Ｈ）、４．３０〜３．２５（ブロードｍ，５
Ｈ）、２．４０〜２．０５（ブロードｍ，４Ｈ）、２．
００〜１．１０（ブロードｍ，３２Ｈ）、１．００（ブ
ロードｔ，９Ｈ）、０．６０（ブロードｑ，６Ｈ）。
−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−１５−シクロヘキシル−２，３，４，１６，１
７，１８，１９，２０−オクタノル−９−（トリエチル
シリルオキシ）−５−プロステン−１−オール（１
３）：化合物（１２）（２．０ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）
を２０ｍＬの無水ＴＨＦ中に含む溶液をＮ2 下で０℃に
冷却した。ジイソブチルアルミニウム水素化物の溶液
（トルエン中１．５Ｍ、６．５ｍＬ、９．６６ｍｍｏ
ｌ）を滴下し、得られた混合物を０℃で２時間撹拌し
た。次いでＣＨ3 ＯＨ（５ｍＬ）を注意深く添加するこ
とによって反応を停止し、周囲温度まで加温し、５０ｍ
ＬのＴＨＦで希釈した。得られた濁った溶液を酒石酸ナ
トリウムカリウムの飽和溶液５０ｍＬで処理し、２相混
合物を１時間撹拌した。次いで層を分離し、水層を２×
５０ｍＬのＴＨＦで洗浄した。有機抽出物を合体し、食
塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4 ）。
濾過および溶剤除去により淡黄色油状物が得られた。そ
れをシリカゲル（Ｒf ＝０．２６、４：６Ｅｔ2 Ｏ／ヘ
キサン）でクロマトグラフ処理によって精製して、化合
物（１３）（１．９５ｇ、収率９５％）を無色油状物と
して得た。この化合物は、次の工程で直接用いた。 1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ５．６５（ｍ，２Ｈ）、４．６
５（ｍ，２Ｈ）、４．３０〜３．２５（ブロードｍ，５
Ｈ）、２．４０〜２．０５（ブロードｍ，４Ｈ）、２．
００〜１．１０（ブロードｍ，３２Ｈ）、１．００（ブ
ロードｔ，９Ｈ）、０．６０（ブロードｑ，６Ｈ）。
【００３２】Ｊ：（５Ｚ）−（９Ｓ、１１Ｒ，１５Ｒ）
−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−１５−シクロヘキシル−９−ヒドロキシ−３−
オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−
５−プロステン酸ｔ−ブチルエステル（１５）：化合物
（１３）（１．９５ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、ブロム酢
酸ｔ−ブチルエステル（５．１１ｇ、２６．２４ｍｍｏ
ｌ）、テトラブチルアンモニウムハイドロジェンスルフ
ェート（０．８ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、トルエン（４
５ｍＬ）および２５％（ｗｔ／ｗｔ）ＮａＯＨ（３０ｍ
Ｌ）水溶液の混合物を室温で１８時間激しく撹拌した。
層を分離し、そして水層を２×２５ｍＬのＥｔＯＡｃで
抽出した。合体した有機抽出物を、食塩水（１５ｍＬ）
で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、濃縮した。粗製生成
物をシリカゲル（Ｒf ０．５６、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）でクロマトグラフ処理によって精製して、２．
１９ｇの化合物（１４）（少量のブロム酢酸ｔ−ブチル
エステルで汚染された）および０．４８ｇの原料のアリ
ルアルコール（１３）が得られた。このようにして得ら
れたアリルエーテル（１４）を、さらに精製することな
く脱シリル反応に使用した。得られたシリルエーテル
（１４）（０．５ｇ）を３．０ｍＬのＤＭＳＯに溶解
し、そしてそれに２．２ｍＬのテトラブチルアンモニウ
ムフルオリド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、２．２ｍｍｏｌ）
を加えた。混合物を雰囲気温度で３０分間撹拌し、次い
で５０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび１０ｍＬの食塩水中に分
割した。水層を２×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、合
体した有機抽出物をＭｇＳＯ4 で乾燥した。蒸発および
シリカゲル（Ｒf ＝０．４４、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン）によるクロマトグラフ処理によって、０．２８ｇ
の化合物（１５）を無色油状物として得た。 1ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3 ）δ ５．６５（ｍ，２Ｈ）、４．６２
（ｍ，２Ｈ）、４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．１０〜３．
７５（ｍ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）、３．４５
（ｍ，２Ｈ）、２．５０〜０．９０（ブロードｍ，３５
Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）；Ｃ34Ｈ59Ｏ8 （ＭＨ+ ）
として算出されたハイレゾリューションＣＩ ＭＳ ｍ
／ｚ（ＣＩ）５９５．４２０９、実測値５９５．４２０
８。
−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−１５−シクロヘキシル−９−ヒドロキシ−３−
オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−
５−プロステン酸ｔ−ブチルエステル（１５）：化合物
（１３）（１．９５ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、ブロム酢
酸ｔ−ブチルエステル（５．１１ｇ、２６．２４ｍｍｏ
ｌ）、テトラブチルアンモニウムハイドロジェンスルフ
ェート（０．８ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、トルエン（４
５ｍＬ）および２５％（ｗｔ／ｗｔ）ＮａＯＨ（３０ｍ
Ｌ）水溶液の混合物を室温で１８時間激しく撹拌した。
層を分離し、そして水層を２×２５ｍＬのＥｔＯＡｃで
抽出した。合体した有機抽出物を、食塩水（１５ｍＬ）
で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、濃縮した。粗製生成
物をシリカゲル（Ｒf ０．５６、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）でクロマトグラフ処理によって精製して、２．
１９ｇの化合物（１４）（少量のブロム酢酸ｔ−ブチル
エステルで汚染された）および０．４８ｇの原料のアリ
ルアルコール（１３）が得られた。このようにして得ら
れたアリルエーテル（１４）を、さらに精製することな
く脱シリル反応に使用した。得られたシリルエーテル
（１４）（０．５ｇ）を３．０ｍＬのＤＭＳＯに溶解
し、そしてそれに２．２ｍＬのテトラブチルアンモニウ
ムフルオリド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、２．２ｍｍｏｌ）
を加えた。混合物を雰囲気温度で３０分間撹拌し、次い
で５０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび１０ｍＬの食塩水中に分
割した。水層を２×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、合
体した有機抽出物をＭｇＳＯ4 で乾燥した。蒸発および
シリカゲル（Ｒf ＝０．４４、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン）によるクロマトグラフ処理によって、０．２８ｇ
の化合物（１５）を無色油状物として得た。 1ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3 ）δ ５．６５（ｍ，２Ｈ）、４．６２
（ｍ，２Ｈ）、４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．１０〜３．
７５（ｍ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）、３．４５
（ｍ，２Ｈ）、２．５０〜０．９０（ブロードｍ，３５
Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）；Ｃ34Ｈ59Ｏ8 （ＭＨ+ ）
として算出されたハイレゾリューションＣＩ ＭＳ ｍ
／ｚ（ＣＩ）５９５．４２０９、実測値５９５．４２０
８。
【００３３】Ｋ：（５Ｚ）−（９Ｒ、１１Ｒ，１５Ｒ）
−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジ
ヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２
０−ペンタノル−５−プロステン酸ｔ−ブチルエステル
（Ｖ）：ヒドロキシエステル（１５）（０．２８ｇ、
０．４７ｍｍｏｌ）を４８．０ｍＬのＣＨ3 ＣＮ、０．
７９ｍＬのピリジンおよび０．９７ｍＬのＣＣｌ4 を含
む原料溶液４．０ｍＬに溶解した。トリフェニルホスフ
ィン（０．１８ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、得られ
た混合物を雰囲気温度で１７時間撹拌した。反応混合物
をＥｔ2 Ｏ／ヘキサンの１：１溶液１０ｍＬで処理し、
そして形成した沈澱物を濾過した。濾液を濃縮し、クロ
マトグラフ処理によって精製して（シリカゲル、Ｒf ＝
０．４７、４０：６０Ｅｔ2 Ｏ／ヘキサン）、純粋な化
合物（１６）（９０ｍｇ、３４％）を無色油状物として
得た。化合物（１６）（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）
を７．０ｍＬの６５％（ｖ／ｖ）酢酸水溶液中に含む溶
液を６５〜７０℃に４５分間加熱した。反応混合物を室
温に冷却し、濃縮した。得られた残留物を無水ＥｔＯＨ
に再溶解し、そして溶媒を再び蒸発した。得られた残留
物をシリカゲル（Ｒf ＝０．４、６０：４０ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン）によるクロマトグラフ処理によって精製
し、化合物（Ｖ）６０ｍｇ（１００％）を無色粘稠な油
状物として得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ５．６
９（ｍ，２Ｈ）、４．３２〜３．８５（ｍ，５Ｈ）、
３．３８（ｍ，１Ｈ）、２．５０〜１．９５（ｍ，５
Ｈ）、１．９５〜０．８０（ブロードｍ，２９Ｈ）、
１．４３（ｓ，９Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１
６９．９、１３１．７、１２６．８、８２．０、７５．
６、７５．１、６７．９、６６．６、５４．２、５１．
０、４４．３、４３．７、３１．４、３０．３、３０．
１、２９．３、２８．１、２８．０、２６．５、２６．
３、２６．１；Ｃ24Ｈ42Ｏ5Ｃｌ（ＭＨ+ ）として算出
されたハイレゾリューションＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ４４
５．２７２０、実測値４４５．２７１６。
−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジ
ヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２
０−ペンタノル−５−プロステン酸ｔ−ブチルエステル
（Ｖ）：ヒドロキシエステル（１５）（０．２８ｇ、
０．４７ｍｍｏｌ）を４８．０ｍＬのＣＨ3 ＣＮ、０．
７９ｍＬのピリジンおよび０．９７ｍＬのＣＣｌ4 を含
む原料溶液４．０ｍＬに溶解した。トリフェニルホスフ
ィン（０．１８ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、得られ
た混合物を雰囲気温度で１７時間撹拌した。反応混合物
をＥｔ2 Ｏ／ヘキサンの１：１溶液１０ｍＬで処理し、
そして形成した沈澱物を濾過した。濾液を濃縮し、クロ
マトグラフ処理によって精製して（シリカゲル、Ｒf ＝
０．４７、４０：６０Ｅｔ2 Ｏ／ヘキサン）、純粋な化
合物（１６）（９０ｍｇ、３４％）を無色油状物として
得た。化合物（１６）（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）
を７．０ｍＬの６５％（ｖ／ｖ）酢酸水溶液中に含む溶
液を６５〜７０℃に４５分間加熱した。反応混合物を室
温に冷却し、濃縮した。得られた残留物を無水ＥｔＯＨ
に再溶解し、そして溶媒を再び蒸発した。得られた残留
物をシリカゲル（Ｒf ＝０．４、６０：４０ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン）によるクロマトグラフ処理によって精製
し、化合物（Ｖ）６０ｍｇ（１００％）を無色粘稠な油
状物として得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ５．６
９（ｍ，２Ｈ）、４．３２〜３．８５（ｍ，５Ｈ）、
３．３８（ｍ，１Ｈ）、２．５０〜１．９５（ｍ，５
Ｈ）、１．９５〜０．８０（ブロードｍ，２９Ｈ）、
１．４３（ｓ，９Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１
６９．９、１３１．７、１２６．８、８２．０、７５．
６、７５．１、６７．９、６６．６、５４．２、５１．
０、４４．３、４３．７、３１．４、３０．３、３０．
１、２９．３、２８．１、２８．０、２６．５、２６．
３、２６．１；Ｃ24Ｈ42Ｏ5Ｃｌ（ＭＨ+ ）として算出
されたハイレゾリューションＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ４４
５．２７２０、実測値４４５．２７１６。
【００３４】実施例２（化合物（VI）の合成）
【化１１】
【００３５】Ａ：（５Ｚ）−（９Ｓ、１１Ｒ，１５Ｒ）
−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−１５−シクロヘキシル−９−ヒドロキシ−３−
オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−
５−プロステン酸（１７）：ヒドロキシエステル（１
５）（０．４５４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ；実施例１参
照）を１０ｍＬのメタノールおよび２ｍＬの水に溶解し
た。水酸化リチウム１水和物（０．１６ｇ、５００モル
％）を添加し、混合物を室温で撹拌した。１８時間後
に、２０ｍＬの飽和ＫＨ2 ＰＯ4 水溶液および２０ｍＬ
のＣＨ2 Ｃｌ2 を添加して、層に分離し、そして水層を
さらにＣＨ2 Ｃｌ2 （３×２０ｍＬ）で洗浄した。合体
した有機層をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮し
て、０．４７ｇの無色油状物を得た。それを次の反応に
直接使用した。
−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−１５−シクロヘキシル−９−ヒドロキシ−３−
オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−
５−プロステン酸（１７）：ヒドロキシエステル（１
５）（０．４５４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ；実施例１参
照）を１０ｍＬのメタノールおよび２ｍＬの水に溶解し
た。水酸化リチウム１水和物（０．１６ｇ、５００モル
％）を添加し、混合物を室温で撹拌した。１８時間後
に、２０ｍＬの飽和ＫＨ2 ＰＯ4 水溶液および２０ｍＬ
のＣＨ2 Ｃｌ2 を添加して、層に分離し、そして水層を
さらにＣＨ2 Ｃｌ2 （３×２０ｍＬ）で洗浄した。合体
した有機層をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮し
て、０．４７ｇの無色油状物を得た。それを次の反応に
直接使用した。
【００３６】Ｂ：（５Ｚ）−（９Ｓ、１１Ｒ，１５Ｒ）
−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−１５−シクロヘキシル−９−ヒドロキシ−３−
オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−
５−プロステン酸イソプロピルエステル（１８）：上記
の粗製酸（１７）（０．２３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を
１０ｍＬのアセトンに溶解した。ＤＢＵ（０．２５ｍ
Ｌ、４００モル％）およびよう化イソプロピル（０．２
１ｇ、３００モル％）を添加し、混合物を室温で１２時
間撹拌した。蒸発させた後、残留物をシリカゲルカラム
に塗布し、そしてヘキサン／ＥｔＯＡｃ１／１で溶出さ
せて、０．１５７ｇ（６３％）のイソプロピルエステル
（１８）を無色油状物として得た。Ｒf ＝０．４９； 1
ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（特徴とするピークのみ）
５．８０〜５．５２（ｍ，２Ｈ）、５．１５（ｓｅｐ，
１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．０３（ブロードｓ，２
Ｈ）、１．２７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−１５−シクロヘキシル−９−ヒドロキシ−３−
オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−
５−プロステン酸イソプロピルエステル（１８）：上記
の粗製酸（１７）（０．２３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を
１０ｍＬのアセトンに溶解した。ＤＢＵ（０．２５ｍ
Ｌ、４００モル％）およびよう化イソプロピル（０．２
１ｇ、３００モル％）を添加し、混合物を室温で１２時
間撹拌した。蒸発させた後、残留物をシリカゲルカラム
に塗布し、そしてヘキサン／ＥｔＯＡｃ１／１で溶出さ
せて、０．１５７ｇ（６３％）のイソプロピルエステル
（１８）を無色油状物として得た。Ｒf ＝０．４９； 1
ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（特徴とするピークのみ）
５．８０〜５．５２（ｍ，２Ｈ）、５．１５（ｓｅｐ，
１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．０３（ブロードｓ，２
Ｈ）、１．２７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
【００３７】Ｃ：（５Ｚ）−（９Ｒ、１１Ｒ，１５Ｒ）
−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジ
ヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２
０−ペンタノール−５−プロステン酸イソプロピルエス
テル（VI）：ヒドロキシエステル（１８）（０．１４６
ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、４８ｍＬのＣＨ3 ＣＮ、
０．７９ｍＬのピリジンおよび０．９７ｍＬのＣＣｌ4
を含む原料溶液３．０ｍＬに溶解した。トリフェニルホ
スフィン（０．１０ｇ、１５０モル％）を添加し、そし
て得られた混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合
物をＥｔ2 Ｏ／ヘキサンの１：１溶液１０ｍＬで処理
し、沈澱物を濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルでク
ロマトグラフ処理して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４／
１）、所望の塩素化物質（１９）およびその所望されな
い５，８−ジエン消去物質のほぼ等モル混合物よりなる
無色油状物０．１０８ｇを得た。
−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジ
ヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２
０−ペンタノール−５−プロステン酸イソプロピルエス
テル（VI）：ヒドロキシエステル（１８）（０．１４６
ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、４８ｍＬのＣＨ3 ＣＮ、
０．７９ｍＬのピリジンおよび０．９７ｍＬのＣＣｌ4
を含む原料溶液３．０ｍＬに溶解した。トリフェニルホ
スフィン（０．１０ｇ、１５０モル％）を添加し、そし
て得られた混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合
物をＥｔ2 Ｏ／ヘキサンの１：１溶液１０ｍＬで処理
し、沈澱物を濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルでク
ロマトグラフ処理して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４／
１）、所望の塩素化物質（１９）およびその所望されな
い５，８−ジエン消去物質のほぼ等モル混合物よりなる
無色油状物０．１０８ｇを得た。
【００３８】１０ｍＬの６５％（ｖ／ｖ）酢酸水溶液中
に上記粗製物（１９）を含む溶液を６５℃に４５分間加
温した。次いで混合物を室温まで冷却し、濃縮した。得
られた残留物を次いでシリカゲルクロマトグラフィ（ヘ
キサン／ＥｔＯＡｃ、２／３）によって精製して、化合
物（VI）およびその５，８−ジエン消去生成物（Ｒf＝
０．４５）の混合物６９ｍｇと共に、２７ｍｇ（１８を
基準にして２５％）の純粋な化合物（VI）（Ｒf ＝０．
５６）を無色油状物として得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ
3 ）δ ５．６７（ｍ，２Ｈ）、５．０８（ｓｅｐ，１
Ｈ，Ｊ＝６．１）、４．３０〜３．９５（ｍ，６Ｈ）、
３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．３
０〜２．００（ｍ，３Ｈ）、１．９３〜１．３５（ｍ，
１２Ｈ）、１．２５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、
１．２２〜０．９０（ｍ，６Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3 ）δ１７０．２、１３１．８、１２６．７、７５．
７、７５．２、６８．８、６７．６、６６．７、６１．
２、５４．２、５１．１、４４．４、４３．６、３１．
４、３０．２、３０．１、２９．３、２８．０、２６．
５、２６．３、２６．１、２１．８；Ｃ23Ｈ40Ｏ5 Ｃｌ
（ＭＨ+ ）として算出されたハイレゾリューションＣＩ
ＭＳ ｍ／ｚ４３１．２５６４、実測値４３１．２５
６９。
に上記粗製物（１９）を含む溶液を６５℃に４５分間加
温した。次いで混合物を室温まで冷却し、濃縮した。得
られた残留物を次いでシリカゲルクロマトグラフィ（ヘ
キサン／ＥｔＯＡｃ、２／３）によって精製して、化合
物（VI）およびその５，８−ジエン消去生成物（Ｒf＝
０．４５）の混合物６９ｍｇと共に、２７ｍｇ（１８を
基準にして２５％）の純粋な化合物（VI）（Ｒf ＝０．
５６）を無色油状物として得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ
3 ）δ ５．６７（ｍ，２Ｈ）、５．０８（ｓｅｐ，１
Ｈ，Ｊ＝６．１）、４．３０〜３．９５（ｍ，６Ｈ）、
３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．３
０〜２．００（ｍ，３Ｈ）、１．９３〜１．３５（ｍ，
１２Ｈ）、１．２５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、
１．２２〜０．９０（ｍ，６Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3 ）δ１７０．２、１３１．８、１２６．７、７５．
７、７５．２、６８．８、６７．６、６６．７、６１．
２、５４．２、５１．１、４４．４、４３．６、３１．
４、３０．２、３０．１、２９．３、２８．０、２６．
５、２６．３、２６．１、２１．８；Ｃ23Ｈ40Ｏ5 Ｃｌ
（ＭＨ+ ）として算出されたハイレゾリューションＣＩ
ＭＳ ｍ／ｚ４３１．２５６４、実測値４３１．２５
６９。
【００３９】実施例３（化合物（VII ）の合成）
【化１２】
【００４０】Ａ：（５Ｚ）−（９Ｓ、１１Ｒ，１５Ｒ）
−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−１５−シクロヘキシル−９−ヒドロキシ−１
６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロス
テン酸イソプロピルエステル（２２）：４０ｍＬのＴＨ
Ｆ中にラクトン（８）（実施例１参照）５．０ｇ（１１
ｍｍｏｌ）を含む溶液に、トルエン中にジイソブチルリ
チウム水素化物を含む１．５Ｍ溶液９．６ｍＬ（１４．
４ｍｍｏｌ）を滴下した。１．５時間後、５ｍＬのＭｅ
ＯＨを添加し、混合物を−７８℃において１０分間撹拌
し、次いで室温まで加温した。次いで、この溶液を、飽
和ＮＨ4 Ｃｌ水溶液２０ｍＬ、ＥｔＯＡｃ３５ｍＬおよ
び飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液３５ｍＬの混合
物に添加した。混合物を２０分間撹拌し、層に分離し、
そして水性層をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で洗浄し
た。合体した有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、蒸
発させた。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／１）によって精製し、
４．５ｇ（９０％）のラクトール（２０）を得た。それ
は次の反応に直接使用した。
−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−１５−シクロヘキシル−９−ヒドロキシ−１
６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロス
テン酸イソプロピルエステル（２２）：４０ｍＬのＴＨ
Ｆ中にラクトン（８）（実施例１参照）５．０ｇ（１１
ｍｍｏｌ）を含む溶液に、トルエン中にジイソブチルリ
チウム水素化物を含む１．５Ｍ溶液９．６ｍＬ（１４．
４ｍｍｏｌ）を滴下した。１．５時間後、５ｍＬのＭｅ
ＯＨを添加し、混合物を−７８℃において１０分間撹拌
し、次いで室温まで加温した。次いで、この溶液を、飽
和ＮＨ4 Ｃｌ水溶液２０ｍＬ、ＥｔＯＡｃ３５ｍＬおよ
び飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液３５ｍＬの混合
物に添加した。混合物を２０分間撹拌し、層に分離し、
そして水性層をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で洗浄し
た。合体した有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、蒸
発させた。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／１）によって精製し、
４．５ｇ（９０％）のラクトール（２０）を得た。それ
は次の反応に直接使用した。
【００４１】１００ｍＬのＴＨＦ中に１４．１ｇ（３
１．８ｍｍｏｌ）の（１−カルボキシペンチ−５−イ
ル）トリフェニルホスホニウムブロマイドを含む溶液
に、ＴＨＦ中にカリウムｔ−ブトキシドを含む１Ｍ溶液
５９ｍＬ（５９ｍｍｏｌ）を滴下した。２０分後、ＴＨ
Ｆ２０ｍＬ中に４．５ｇ（９．９ｍｍｏｌ）のラクトー
ル（２０）を含む溶液を滴下した。反応は、２時間後、
ＥｔＯＡｃ／飽和ＮＨ4 Ｃｌ水溶液の１／１（ｖ／ｖ）
混合物１５０ｍＬに注ぐことによって停止した。層を分
離させそして水性層をＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽
出した。合体した有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過
し、蒸発させて、粗製酸（２１）７．６ｇを油状物とし
て残留させた。粗製酸（２１）（７．６ｇ）をアセトン
５５ｍＬに溶解し、０℃に冷却し、８．６ｇ（５６ｍｍ
ｏｌ）のＤＢＵを滴下した。反応物を室温に加温し、よ
う化イソプロピル８．５ｇ（５０ｍｍｏｌ）を滴下し
た。１４時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ／飽和Ｎ
Ｈ4 Ｃｌ水溶液の１／１（ｖ／ｖ）混合物１００ｍＬに
注入した。層に分離させ、水性層をさらにＥｔＯＡｃ
（２×１００ｍＬ）で抽出した。合体した有機層をＭｇ
ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルでクロ
マトグラフ処理して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２／
３）、１．９８ｇ（ラクトール２０から３５％）の化合
物（２２）を得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（特徴
あるピークのみ）５．５８〜５．２８（ｍ，２Ｈ）、
４．９７（ｓｅｐ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．１
（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。
１．８ｍｍｏｌ）の（１−カルボキシペンチ−５−イ
ル）トリフェニルホスホニウムブロマイドを含む溶液
に、ＴＨＦ中にカリウムｔ−ブトキシドを含む１Ｍ溶液
５９ｍＬ（５９ｍｍｏｌ）を滴下した。２０分後、ＴＨ
Ｆ２０ｍＬ中に４．５ｇ（９．９ｍｍｏｌ）のラクトー
ル（２０）を含む溶液を滴下した。反応は、２時間後、
ＥｔＯＡｃ／飽和ＮＨ4 Ｃｌ水溶液の１／１（ｖ／ｖ）
混合物１５０ｍＬに注ぐことによって停止した。層を分
離させそして水性層をＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽
出した。合体した有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過
し、蒸発させて、粗製酸（２１）７．６ｇを油状物とし
て残留させた。粗製酸（２１）（７．６ｇ）をアセトン
５５ｍＬに溶解し、０℃に冷却し、８．６ｇ（５６ｍｍ
ｏｌ）のＤＢＵを滴下した。反応物を室温に加温し、よ
う化イソプロピル８．５ｇ（５０ｍｍｏｌ）を滴下し
た。１４時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ／飽和Ｎ
Ｈ4 Ｃｌ水溶液の１／１（ｖ／ｖ）混合物１００ｍＬに
注入した。層に分離させ、水性層をさらにＥｔＯＡｃ
（２×１００ｍＬ）で抽出した。合体した有機層をＭｇ
ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルでクロ
マトグラフ処理して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２／
３）、１．９８ｇ（ラクトール２０から３５％）の化合
物（２２）を得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（特徴
あるピークのみ）５．５８〜５．２８（ｍ，２Ｈ）、
４．９７（ｓｅｐ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．１
（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【００４２】Ｂ：（５Ｚ）−（９Ｒ、１１Ｒ，１５Ｒ）
−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジ
ヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノ
ル−５−プロステン酸イソプロピルエステル（VII ）：
ヒドロキシエステル（２２）（５１３．１ｍｇ、０．８
８６４ｍｍｏｌ）を、４８．０ｍＬのＣＨ3 ＣＮ、０．
７９ｍＬのピリジンおよび０．９７ｍＬのＣＣｌ4 を含
む原料溶液６．６ｍＬに溶解した。トリフェニルホスフ
ィン（３４８．８ｍｇ、１５０モル％）を添加し、混合
物を室温で４５時間撹拌した。次いで反応物を７ｍＬの
Ｅｔ2 Ｏおよび１４ｍＬのヘキサンで希釈した。１０分
間撹拌した後、固形物を濾過し、そして濾液を蒸発し
た。得られた固形物を１５ｍＬのヘキサン／Ｅｔ2 Ｏ
（１／２）で３回抽出した。合体されたヘキサン／Ｅｔ
2 Ｏ洗浄物を濃縮して０．７５ｇの白色固形物を得た。
次いでそれをヘキサン／Ｅｔ2Ｏに再溶解し、シリカゲ
ルでクロマトグラフ処理した。ヘキサン／Ｅｔ2 Ｏ（５
／１）で溶出して３７２．８ｍｇの半純粋な化合物（２
３）を得た。それは次の反応に直接使用した。
−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジ
ヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノ
ル−５−プロステン酸イソプロピルエステル（VII ）：
ヒドロキシエステル（２２）（５１３．１ｍｇ、０．８
８６４ｍｍｏｌ）を、４８．０ｍＬのＣＨ3 ＣＮ、０．
７９ｍＬのピリジンおよび０．９７ｍＬのＣＣｌ4 を含
む原料溶液６．６ｍＬに溶解した。トリフェニルホスフ
ィン（３４８．８ｍｇ、１５０モル％）を添加し、混合
物を室温で４５時間撹拌した。次いで反応物を７ｍＬの
Ｅｔ2 Ｏおよび１４ｍＬのヘキサンで希釈した。１０分
間撹拌した後、固形物を濾過し、そして濾液を蒸発し
た。得られた固形物を１５ｍＬのヘキサン／Ｅｔ2 Ｏ
（１／２）で３回抽出した。合体されたヘキサン／Ｅｔ
2 Ｏ洗浄物を濃縮して０．７５ｇの白色固形物を得た。
次いでそれをヘキサン／Ｅｔ2Ｏに再溶解し、シリカゲ
ルでクロマトグラフ処理した。ヘキサン／Ｅｔ2 Ｏ（５
／１）で溶出して３７２．８ｍｇの半純粋な化合物（２
３）を得た。それは次の反応に直接使用した。
【００４３】上記の粗製化合物（２３）を６５％（ｖ／
ｖ）ＨＯＡｃ水溶液２０ｍＬに溶解し、室温に加温し
た。１．５時間後、反応物を濃縮し、１５ｍＬのＨ2 Ｏ
を添加し、そして溶液を再び濃縮した。無水ＥｔＯＨ
（１５ｍＬ）を添加し、次いで再び濃縮した。得られた
油状物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／Ｅｔ
ＯＡｃ２／１）で精製して、ほぼ等量の５，８−ジエン
副生物で汚染された化合物(VII) の混合物２４４．１ｍ
ｇを得た。次いで、８．２ｇのサンプルを逆相ＨＰＬＣ
によってさらに精製して、純粋な化合物(VII) ４．４ｍ
ｇを透明粘稠な油状物として得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3 ）δ ５．４７（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、
５．０１（ｓｅｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０
（ｄｔ，Ｊ＝４．０，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４
（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７（ｍ，１
Ｈ）、２．３５〜２．２４（ｍ，４Ｈ）、２．２０〜
２．０７（ｍ，４Ｈ）、１．８２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、
１．８０〜１．５０（ｍ，１３Ｈ）、１．３６〜０．９
６（ｍ，１２Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１７
３．２、１３１．０、１２６．８、７６．２、７６．
０、６７．５、６０．８、５４．３、５１．７、４４．
５、４３．５、３４．０、３１．７、３０．０、２９．
２（２つのオーバーラップした共鳴）、２７．９、２
６．６、２６．４、２６．２、２６．１、２４．９、２
１．８。Ｃ24Ｈ42Ｏ4 Ｃｌ（ＭＨ+ ）として算出された
ハイレゾリューションＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ４２９．２７
７２、実測値４２９．２７６３。
ｖ）ＨＯＡｃ水溶液２０ｍＬに溶解し、室温に加温し
た。１．５時間後、反応物を濃縮し、１５ｍＬのＨ2 Ｏ
を添加し、そして溶液を再び濃縮した。無水ＥｔＯＨ
（１５ｍＬ）を添加し、次いで再び濃縮した。得られた
油状物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／Ｅｔ
ＯＡｃ２／１）で精製して、ほぼ等量の５，８−ジエン
副生物で汚染された化合物(VII) の混合物２４４．１ｍ
ｇを得た。次いで、８．２ｇのサンプルを逆相ＨＰＬＣ
によってさらに精製して、純粋な化合物(VII) ４．４ｍ
ｇを透明粘稠な油状物として得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3 ）δ ５．４７（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、
５．０１（ｓｅｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０
（ｄｔ，Ｊ＝４．０，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４
（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７（ｍ，１
Ｈ）、２．３５〜２．２４（ｍ，４Ｈ）、２．２０〜
２．０７（ｍ，４Ｈ）、１．８２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、
１．８０〜１．５０（ｍ，１３Ｈ）、１．３６〜０．９
６（ｍ，１２Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１７
３．２、１３１．０、１２６．８、７６．２、７６．
０、６７．５、６０．８、５４．３、５１．７、４４．
５、４３．５、３４．０、３１．７、３０．０、２９．
２（２つのオーバーラップした共鳴）、２７．９、２
６．６、２６．４、２６．２、２６．１、２４．９、２
１．８。Ｃ24Ｈ42Ｏ4 Ｃｌ（ＭＨ+ ）として算出された
ハイレゾリューションＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ４２９．２７
７２、実測値４２９．２７６３。
【００４４】実施例４（化合物（VIII）の合成）
【化１３】
【００４５】Ａ：（５Ｚ）−（９Ｒ、１１Ｒ，１５Ｒ）
−１１−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−９−クロロ
−１５−シクロヘキシル−１５−ヒドロキシ−３−オキ
サ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−
プロステン酸ｔ−ブチルエステル（２４）：化合物
（Ｖ）（実施例１参照）１２７ｍｇ（０．２８５ｍｍｏ
ｌ）、イミダゾール４９ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）、４
−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）１０ｍｇ
（０．０８２ｍｍｏｌ）及びＣＨ2 Ｃｌ2 ５ｍＬの混合
物に、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド９０ｍｇ
（０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。一夜撹拌した後、飽
和されたＮＨ4 Ｃｌ１０ｍＬを加え、混合物をＣＨ2 Ｃ
ｌ2 （３×１０ｍＬ）で抽出し、合体した有機層をＭｇ
ＳＯ4 で乾燥し、濾過しそして濃縮した。残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィ（２０％酢酸エチル含有ヘキサ
ン）によって精製して、８７ｍｇ（５５％）の化合物
（２４）を得た。
−１１−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−９−クロロ
−１５−シクロヘキシル−１５−ヒドロキシ−３−オキ
サ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−
プロステン酸ｔ−ブチルエステル（２４）：化合物
（Ｖ）（実施例１参照）１２７ｍｇ（０．２８５ｍｍｏ
ｌ）、イミダゾール４９ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）、４
−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）１０ｍｇ
（０．０８２ｍｍｏｌ）及びＣＨ2 Ｃｌ2 ５ｍＬの混合
物に、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド９０ｍｇ
（０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。一夜撹拌した後、飽
和されたＮＨ4 Ｃｌ１０ｍＬを加え、混合物をＣＨ2 Ｃ
ｌ2 （３×１０ｍＬ）で抽出し、合体した有機層をＭｇ
ＳＯ4 で乾燥し、濾過しそして濃縮した。残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィ（２０％酢酸エチル含有ヘキサ
ン）によって精製して、８７ｍｇ（５５％）の化合物
（２４）を得た。
【００４６】Ｂ：（５Ｚ）−（９Ｒ、１１Ｒ，１５Ｒ）
−１１−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−９−クロロ
−１５−シクロヘキシル−１５−メトキシ−３−オキサ
−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プ
ロステン酸ｔ−ブチルエステル（２５）：８０ｍｇ
（０．１４ｍｍｏｌ）の化合物（２４）、１００ｍｇ
（０．５２ｍｍｏｌ）の２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジ
ン、８０ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタ
ンスルホン酸メチル、及び２ｍＬのＣＨ2 Ｃｌ2 の混合
物を一夜還流した。反応物を室温に冷却し、１０ｍＬの
飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液中に注ぎ、ＣＨ2 Ｃｌ2 （３×
１０ｍＬ）で抽出し、合体した有機層をＭｇＳＯ4 で乾
燥し、濾過しそして濃縮した。残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィ（１０％酢酸エチル含有ヘキサン）によっ
て精製して、３５ｍｇ（４４％）の化合物（２５）を得
た。
−１１−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−９−クロロ
−１５−シクロヘキシル−１５−メトキシ−３−オキサ
−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プ
ロステン酸ｔ−ブチルエステル（２５）：８０ｍｇ
（０．１４ｍｍｏｌ）の化合物（２４）、１００ｍｇ
（０．５２ｍｍｏｌ）の２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジ
ン、８０ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタ
ンスルホン酸メチル、及び２ｍＬのＣＨ2 Ｃｌ2 の混合
物を一夜還流した。反応物を室温に冷却し、１０ｍＬの
飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液中に注ぎ、ＣＨ2 Ｃｌ2 （３×
１０ｍＬ）で抽出し、合体した有機層をＭｇＳＯ4 で乾
燥し、濾過しそして濃縮した。残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィ（１０％酢酸エチル含有ヘキサン）によっ
て精製して、３５ｍｇ（４４％）の化合物（２５）を得
た。
【００４７】Ｃ：（５Ｚ）−（９Ｒ、１１Ｒ，１５Ｒ）
−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１−ヒドロキ
シ−１５−メトキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，
１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸ｔ−ブチル
エステル（VIII）：３２ｍｇ（０．０５６ｍｍｏｌ）の
化合物（２５）及び１．５ｍＬのＴＨＦの混合物に、Ｔ
ＨＦ中に１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド（Ｔ
ＢＡＦ）を含む溶液０．１２ｍＬ（０．１２ｍｍｏｌ）
を加えた。３０分後、４ｍＬの飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液を添
加し、混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。
合体した有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、そして
濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフ処理し
て（４０％酢酸エチル含有ヘキサン）、２４ｍｇ（９３
％）の化合物（VIII）を得た。13ＣＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3 ）δ １６９．７７（Ｃ）、１３０．９０（Ｃ
Ｈ）、１２７．４３（ＣＨ）、８５．８９（ＣＨ）、８
１．６９（Ｃ）、７６．０５（ＣＨ）、６７．８３（Ｃ
Ｈ2 ）、６６．５６（ＣＨ2 ）、６１．００（ＣＨ）、
５７．８３（ＣＨ3 ）、５４．０６（ＣＨ）、５１．９
２（ＣＨ）、４４．４５（ＣＨ2 ）、４０．６５（Ｃ
Ｈ）、２９．９２（ＣＨ2 ）、２９．８３（ＣＨ2 ）、
２９．０２（ＣＨ2 ）、２８．４２（ＣＨ3）、２８．
１０（ＣＨ2 ）、２６．６４（ＣＨ2 ）、２６．３７
（ＣＨ2 ）。Ｃ25Ｈ44Ｏ5 Ｃｌ（ＭＨ+ ）として算出さ
れたＣＩ ＭＳ，ｍ／ｚ４５９．２８７７、実測値４５
９．２８７７。
−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１−ヒドロキ
シ−１５−メトキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，
１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸ｔ−ブチル
エステル（VIII）：３２ｍｇ（０．０５６ｍｍｏｌ）の
化合物（２５）及び１．５ｍＬのＴＨＦの混合物に、Ｔ
ＨＦ中に１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド（Ｔ
ＢＡＦ）を含む溶液０．１２ｍＬ（０．１２ｍｍｏｌ）
を加えた。３０分後、４ｍＬの飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液を添
加し、混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。
合体した有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、そして
濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフ処理し
て（４０％酢酸エチル含有ヘキサン）、２４ｍｇ（９３
％）の化合物（VIII）を得た。13ＣＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3 ）δ １６９．７７（Ｃ）、１３０．９０（Ｃ
Ｈ）、１２７．４３（ＣＨ）、８５．８９（ＣＨ）、８
１．６９（Ｃ）、７６．０５（ＣＨ）、６７．８３（Ｃ
Ｈ2 ）、６６．５６（ＣＨ2 ）、６１．００（ＣＨ）、
５７．８３（ＣＨ3 ）、５４．０６（ＣＨ）、５１．９
２（ＣＨ）、４４．４５（ＣＨ2 ）、４０．６５（Ｃ
Ｈ）、２９．９２（ＣＨ2 ）、２９．８３（ＣＨ2 ）、
２９．０２（ＣＨ2 ）、２８．４２（ＣＨ3）、２８．
１０（ＣＨ2 ）、２６．６４（ＣＨ2 ）、２６．３７
（ＣＨ2 ）。Ｃ25Ｈ44Ｏ5 Ｃｌ（ＭＨ+ ）として算出さ
れたＣＩ ＭＳ，ｍ／ｚ４５９．２８７７、実測値４５
９．２８７７。
【００４８】実施例５（化合物（IX）の合成）
【化１４】
【００４９】Ａ：（５Ｅ）−（１１Ｒ，１５Ｒ）−１５
−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オ
キサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５
−プロステン酸イソプロピルエステル（IX）：エステル
（VI）（実施例２参照）（３９０ｍｇ、０．９０ｍｍｏ
ｌ）及びＡＩＢＮ（１０ｍｇ）を、無水トルエン（９．
０ｍＬ）中に含む溶液に、ｎ−Ｂｕ3ＳｎＨ（０．４７
ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物
を還流下で４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残
留物を精製するためにシリカゲルカラムに塗布した。生
成物（IX）（Ｒf ＝０．４、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）が、無色油状物として単離された（３４０ｍｇが単
離、収率９５％）。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ５．
６０（ｍ，２Ｈ）、５．０５（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．
５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｍ，４Ｈ）、３．８５
（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｍ，
１Ｈ）、２．００（ｍ，１Ｈ）、１．８０〜０．８５
（ブロードｍ，２３Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ，６Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ １７０．１
１、１３４．５９、１２６．５４、７９．１５、７６．
３５、７２．０７、６８．５０、６７．１８、５３．５
７、４４．２１、４３．６２、３８．２１、３４．１
９、３２．０５、２９．４７、２９．３２、２８．９
４、２７．９８、２６．５６、２６．３６、２６．２
１、２１．８４。
−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オ
キサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５
−プロステン酸イソプロピルエステル（IX）：エステル
（VI）（実施例２参照）（３９０ｍｇ、０．９０ｍｍｏ
ｌ）及びＡＩＢＮ（１０ｍｇ）を、無水トルエン（９．
０ｍＬ）中に含む溶液に、ｎ−Ｂｕ3ＳｎＨ（０．４７
ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物
を還流下で４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残
留物を精製するためにシリカゲルカラムに塗布した。生
成物（IX）（Ｒf ＝０．４、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）が、無色油状物として単離された（３４０ｍｇが単
離、収率９５％）。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ５．
６０（ｍ，２Ｈ）、５．０５（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．
５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｍ，４Ｈ）、３．８５
（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｍ，
１Ｈ）、２．００（ｍ，１Ｈ）、１．８０〜０．８５
（ブロードｍ，２３Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ，６Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ １７０．１
１、１３４．５９、１２６．５４、７９．１５、７６．
３５、７２．０７、６８．５０、６７．１８、５３．５
７、４４．２１、４３．６２、３８．２１、３４．１
９、３２．０５、２９．４７、２９．３２、２８．９
４、２７．９８、２６．５６、２６．３６、２６．２
１、２１．８４。
【００５０】実施例６（化合物（Ｘ）の合成）
【化１５】
【００５１】
【化１６】
【００５２】Ａ：（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−４
−［（Ｅ）−（３Ｓ）−３−シクロヘキシル−３−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロペニル］−ヘ
キサヒドロ−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（２
６）：ジオール（６）（実施例１）１５．７ｇ（５５．
９ｍｍｏｌ）を１２０ｍＬのＣＨ2 Ｃｌ2 中に含む溶液
に、０℃において１２．０ｇ（１４２ｍｍｏｌ）の３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（ＤＨＰ）及び５２０ｍｇ
（２．７ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸１水和物
（ｐＴＳＡ）を添加した。０℃で１時間後に、飽和Ｎａ
ＨＣＯ3 １００ｍＬを加え、混合物をＣＨ2 Ｃｌ2 （３
×１００ｍＬ）で抽出し、合体した有機層をＭｇＳＯ4
で乾燥し、濾過しそして濃縮した。残留物をシリカゲル
でクロマトグラフ処理（ヘキサン中４０％酢酸エチル）
して、１３．３ｇ（５３％）のビス−ＴＨＰエーテル
（２６）を得た。
−［（Ｅ）−（３Ｓ）−３−シクロヘキシル−３−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロペニル］−ヘ
キサヒドロ−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（２
６）：ジオール（６）（実施例１）１５．７ｇ（５５．
９ｍｍｏｌ）を１２０ｍＬのＣＨ2 Ｃｌ2 中に含む溶液
に、０℃において１２．０ｇ（１４２ｍｍｏｌ）の３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（ＤＨＰ）及び５２０ｍｇ
（２．７ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸１水和物
（ｐＴＳＡ）を添加した。０℃で１時間後に、飽和Ｎａ
ＨＣＯ3 １００ｍＬを加え、混合物をＣＨ2 Ｃｌ2 （３
×１００ｍＬ）で抽出し、合体した有機層をＭｇＳＯ4
で乾燥し、濾過しそして濃縮した。残留物をシリカゲル
でクロマトグラフ処理（ヘキサン中４０％酢酸エチル）
して、１３．３ｇ（５３％）のビス−ＴＨＰエーテル
（２６）を得た。
【００５３】Ｂ：（１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５
Ｓ）−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）−１５−シクロヘキシル−２，３，４，５，
６，１６，１７，１８，１９，２０−デカノル−９−ヒ
ドロキシ−１３−プロステノール（２７）：１５．０ｇ
（３３．４ｍｍｏｌ）の化合物２６をＴＨＦ１５０ｍＬ
中に含む溶液に、０℃においてジイソブチルアンモニウ
ム水素化物（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）をトルエン中に含む１．
５Ｍ溶液５３ｍＬ（８０ｍｍｏｌ）を添加した。３時間
後、反応物を、１：１酢酸エチル：飽和酒石酸ナトリウ
ムカリウム混合物３００ｍＬ中に注ぎ、１時間撹拌し
た。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）
で抽出し、合体した有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過
しそして濃縮して、１４．８９ｇ（９８％）の粗製ジオ
ール（２７）を得た。
Ｓ）−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）−１５−シクロヘキシル−２，３，４，５，
６，１６，１７，１８，１９，２０−デカノル−９−ヒ
ドロキシ−１３−プロステノール（２７）：１５．０ｇ
（３３．４ｍｍｏｌ）の化合物２６をＴＨＦ１５０ｍＬ
中に含む溶液に、０℃においてジイソブチルアンモニウ
ム水素化物（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）をトルエン中に含む１．
５Ｍ溶液５３ｍＬ（８０ｍｍｏｌ）を添加した。３時間
後、反応物を、１：１酢酸エチル：飽和酒石酸ナトリウ
ムカリウム混合物３００ｍＬ中に注ぎ、１時間撹拌し
た。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）
で抽出し、合体した有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過
しそして濃縮して、１４．８９ｇ（９８％）の粗製ジオ
ール（２７）を得た。
【００５４】Ｃ：（１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５
Ｓ）−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）−１５−シクロヘキシル−２，３，４，５，
６，１６，１７，１８，１９，２０−デカノル−９−
（トリエチルシロキシ）−１３−プロステノール トリ
エチルシリルエーテル（２８）：１４．８ｇ（３２．７
ｍｍｏｌ）の化合物２７、５．９４ｇ（８７．４ｍｍｏ
ｌ）のイミダゾール、０．４４ｇ（３．６ｍｍｏｌ）の
ＤＭＡＰ及び１５０ｍＬのＣＨ2 Ｃｌ2 の混合物に、ト
リエチルシリルクロリド１１．５ｇ（７６．３ｍｍｏ
ｌ）を加えた。５時間後、飽和されたＮＨ4 Ｃｌ溶液１
５０ｍＬを加え、層を分離し、そして水層をＣＨ2 Ｃｌ
2 （２×１００ｍＬ）で抽出した。合体した有機層をＭ
ｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲル
でクロマトグラフ処理して（１０％酢酸エチル含有ヘキ
サン）、２１．９ｇ（１００％）のビス−シリルエーテ
ル（２８）を得た。
Ｓ）−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）−１５−シクロヘキシル−２，３，４，５，
６，１６，１７，１８，１９，２０−デカノル−９−
（トリエチルシロキシ）−１３−プロステノール トリ
エチルシリルエーテル（２８）：１４．８ｇ（３２．７
ｍｍｏｌ）の化合物２７、５．９４ｇ（８７．４ｍｍｏ
ｌ）のイミダゾール、０．４４ｇ（３．６ｍｍｏｌ）の
ＤＭＡＰ及び１５０ｍＬのＣＨ2 Ｃｌ2 の混合物に、ト
リエチルシリルクロリド１１．５ｇ（７６．３ｍｍｏ
ｌ）を加えた。５時間後、飽和されたＮＨ4 Ｃｌ溶液１
５０ｍＬを加え、層を分離し、そして水層をＣＨ2 Ｃｌ
2 （２×１００ｍＬ）で抽出した。合体した有機層をＭ
ｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲル
でクロマトグラフ処理して（１０％酢酸エチル含有ヘキ
サン）、２１．９ｇ（１００％）のビス−シリルエーテ
ル（２８）を得た。
【００５５】Ｄ：（１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５
Ｓ）−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）−１５−シクロヘキシル−２，３，４，５，
６，１６，１７，１８，１９，２０−デカノル−９−
（トリエチルシロキシ）−１３−プロステナール（２
９）：１２．５ｇ（９８．６ｍｍｏｌ）の塩化オキサリ
ルを１５０ｍＬのＣＨ2 Ｃｌ2 中に含む溶液に、−７８
℃において、ＤＭＳＯ（１３．０ｇ、１６６ｍｍｏｌ）
を１５ｍＬのＣＨ2 Ｃｌ2 中に含む溶液中に滴下した。
３０分後、化合物（２８）（２２．４ｇ、３２．９ｍｍ
ｏｌ）を６０ｍＬのＣＨ2 Ｃｌ2 中に含む溶液を加え
た。５時間後、ＮＥｔ3 ３６ｇ（３６０ｍｍｏｌ）を加
え、そして反応物を−７８℃で３０分間、次いで室温で
３０分間撹拌した。混合物を２００ｍＬの飽和ＮＨ4 Ｃ
ｌ溶液に注入し、ＣＨ2 Ｃｌ2 （３×１５０ｍＬ）で抽
出し、合体した有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、
濃縮し、そして残留物をシリカゲルでクロマトグラフ処
理して（２０％酢酸エチル含有ヘキサン）、１８．３ｇ
（９９％）のアルデヒド（２９）を得た。
Ｓ）−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）−１５−シクロヘキシル−２，３，４，５，
６，１６，１７，１８，１９，２０−デカノル−９−
（トリエチルシロキシ）−１３−プロステナール（２
９）：１２．５ｇ（９８．６ｍｍｏｌ）の塩化オキサリ
ルを１５０ｍＬのＣＨ2 Ｃｌ2 中に含む溶液に、−７８
℃において、ＤＭＳＯ（１３．０ｇ、１６６ｍｍｏｌ）
を１５ｍＬのＣＨ2 Ｃｌ2 中に含む溶液中に滴下した。
３０分後、化合物（２８）（２２．４ｇ、３２．９ｍｍ
ｏｌ）を６０ｍＬのＣＨ2 Ｃｌ2 中に含む溶液を加え
た。５時間後、ＮＥｔ3 ３６ｇ（３６０ｍｍｏｌ）を加
え、そして反応物を−７８℃で３０分間、次いで室温で
３０分間撹拌した。混合物を２００ｍＬの飽和ＮＨ4 Ｃ
ｌ溶液に注入し、ＣＨ2 Ｃｌ2 （３×１５０ｍＬ）で抽
出し、合体した有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、
濃縮し、そして残留物をシリカゲルでクロマトグラフ処
理して（２０％酢酸エチル含有ヘキサン）、１８．３ｇ
（９９％）のアルデヒド（２９）を得た。
【００５６】Ｅ：（５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，
１５Ｓ）−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−１５−シクロヘキシル−２，３，４，
１６，１７，１８，１９，２０−オクタノル−９−（ト
リエチルシロキシ）−５，１３−プロスタジエン酸メチ
ルエステル（３０）：１６．５ｇ（５１．９ｍｍｏｌ）
のビス（２，２，２−トリフルオロエチル）（メトキシ
カルボニルメチル）ホスホネート、２８．２ｇ（１０７
ｍｍｏｌ）の１８−クラウン−６及び２００ｍＬのＴＨ
Ｆの混合物に、−７８℃において、ＫＨＭＤＳをトルエ
ン中に含む０．５Ｍ溶液の８５ｍＬ（４２．５ｍｍｏ
ｌ）を滴下した。３０分後、化合物（２９）１８．３
ｇ、（３２．４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＴＨＦ中に含む
溶液を滴下し、そして反応物を２時間撹拌した。混合物
を１５０ｍＬの飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液に注入し、酢酸エチ
ル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合体した有機層をＭｇ
ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして残留物をシリ
カゲルでクロマトグラフ処理して（１５％酢酸エチル含
有ヘキサン）、９．７８ｇ（４９％）のクロトネート
（３０）並びにオレフィンのシス：トランス異性体混合
物３．５８ｇ（１８％）を得た。
１５Ｓ）−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−１５−シクロヘキシル−２，３，４，
１６，１７，１８，１９，２０−オクタノル−９−（ト
リエチルシロキシ）−５，１３−プロスタジエン酸メチ
ルエステル（３０）：１６．５ｇ（５１．９ｍｍｏｌ）
のビス（２，２，２−トリフルオロエチル）（メトキシ
カルボニルメチル）ホスホネート、２８．２ｇ（１０７
ｍｍｏｌ）の１８−クラウン−６及び２００ｍＬのＴＨ
Ｆの混合物に、−７８℃において、ＫＨＭＤＳをトルエ
ン中に含む０．５Ｍ溶液の８５ｍＬ（４２．５ｍｍｏ
ｌ）を滴下した。３０分後、化合物（２９）１８．３
ｇ、（３２．４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＴＨＦ中に含む
溶液を滴下し、そして反応物を２時間撹拌した。混合物
を１５０ｍＬの飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液に注入し、酢酸エチ
ル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合体した有機層をＭｇ
ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして残留物をシリ
カゲルでクロマトグラフ処理して（１５％酢酸エチル含
有ヘキサン）、９．７８ｇ（４９％）のクロトネート
（３０）並びにオレフィンのシス：トランス異性体混合
物３．５８ｇ（１８％）を得た。
【００５７】Ｆ：（５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，
１５Ｓ）−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−１５−シクロヘキシル−２，３，４，
１６，１７，１８，１９，２０−オクタノル−９−（ト
リエチルシロキシ）−５，１３−プロスタジエノール
（３１）：９．１１ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）の化合物
（３０）をＴＨＦ４０ｍＬ中に含む溶液に、０℃におい
て、ＤＩＢＡＬ−Ｈをトルエン中に含む１．５Ｍ溶液２
４ｍＬ（３６ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、反応物
を１００ｍＬの飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液に注入し、酢酸エチ
ル（３×７５ｍＬ）で抽出し、合体した有機層をＭｇＳ
Ｏ4 で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、８．７ｇ（１
００％）の粗製アリルアルコール（３１）を得た。
１５Ｓ）−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−１５−シクロヘキシル−２，３，４，
１６，１７，１８，１９，２０−オクタノル−９−（ト
リエチルシロキシ）−５，１３−プロスタジエノール
（３１）：９．１１ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）の化合物
（３０）をＴＨＦ４０ｍＬ中に含む溶液に、０℃におい
て、ＤＩＢＡＬ−Ｈをトルエン中に含む１．５Ｍ溶液２
４ｍＬ（３６ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、反応物
を１００ｍＬの飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液に注入し、酢酸エチ
ル（３×７５ｍＬ）で抽出し、合体した有機層をＭｇＳ
Ｏ4 で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、８．７ｇ（１
００％）の粗製アリルアルコール（３１）を得た。
【００５８】Ｇ：（５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，
１５Ｓ）−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−１５−シクロヘキシル−９−ヒドロキ
シ−２，３，４，１６，１７，１８，１９，２０−オク
タノル−５，１３−プロスタジエノール（３２）：８．
７ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）の化合物（３１）をＴＨＦ６
０ｍＬ中に含む溶液に、０℃において、ＴＢＡＦをＴＨ
Ｆ中に含む１Ｍ溶液２０ｍＬ（２０ｍｍｏｌ）を添加し
た。１時間後、飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液を加え、混合物を酢
酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出し、合体した有機層を
ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして残留物を
シリカゲルでクロマトグラフ処理して（３／２酢酸エチ
ル／ヘキサン）、３．７９ｇ（５４％）のジオール（３
２）を得た。
１５Ｓ）−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−１５−シクロヘキシル−９−ヒドロキ
シ−２，３，４，１６，１７，１８，１９，２０−オク
タノル−５，１３−プロスタジエノール（３２）：８．
７ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）の化合物（３１）をＴＨＦ６
０ｍＬ中に含む溶液に、０℃において、ＴＢＡＦをＴＨ
Ｆ中に含む１Ｍ溶液２０ｍＬ（２０ｍｍｏｌ）を添加し
た。１時間後、飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液を加え、混合物を酢
酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出し、合体した有機層を
ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして残留物を
シリカゲルでクロマトグラフ処理して（３／２酢酸エチ
ル／ヘキサン）、３．７９ｇ（５４％）のジオール（３
２）を得た。
【００５９】Ｈ：（５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，
１５Ｓ）−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−１５−シクロヘキシル−９−ヒドロキ
シ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペン
タノル−５，１３−プロスタジエン酸イソプロピルエス
テル（３３）：化合物（３２）（３．７６ｇ、７．７ｍ
ｍｏｌ）、ＮａＯＨ（６．１ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、水
（３０ｍＬ）、トルエン（３０ｍＬ）、テトラブチルア
ンモニウムハイドロジェンスルフェート（１．０５ｇ、
３．１ｍｍｏｌ）及びイソプロピルブロモアセテート
（３．６３ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３
０分間激しく撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチル
（２×３０ｍＬ）で抽出し、合体した有機層をＭｇＳＯ
4 で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして残留物をシリカゲ
ルでクロマトグラフ処理して（４０％酢酸エチル含有ヘ
キサン）、エステル（３３）（３．０６ｇ、６９％）を
得た。
１５Ｓ）−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−１５−シクロヘキシル−９−ヒドロキ
シ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペン
タノル−５，１３−プロスタジエン酸イソプロピルエス
テル（３３）：化合物（３２）（３．７６ｇ、７．７ｍ
ｍｏｌ）、ＮａＯＨ（６．１ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、水
（３０ｍＬ）、トルエン（３０ｍＬ）、テトラブチルア
ンモニウムハイドロジェンスルフェート（１．０５ｇ、
３．１ｍｍｏｌ）及びイソプロピルブロモアセテート
（３．６３ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３
０分間激しく撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチル
（２×３０ｍＬ）で抽出し、合体した有機層をＭｇＳＯ
4 で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして残留物をシリカゲ
ルでクロマトグラフ処理して（４０％酢酸エチル含有ヘ
キサン）、エステル（３３）（３．０６ｇ、６９％）を
得た。
【００６０】Ｉ：（５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，
１５Ｓ）−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−
３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノ
ル−５，１３−プロスタジエン酸イソプロピルエステル
（３４）：化合物（３３）（３．０ｇ、５．２ｍｍｏ
ｌ）及びピリジン３０ｍＬの混合物に、０℃においてメ
タンスルホニルクロリド（１．４８ｇ、１２．９ｍｍｏ
ｌ）を添加した。１５分後、反応物を室温にし、さらに
１．５時間撹拌し、そしてＢｕ4 ＮＣｌ（１４．５ｇ、
５２．２ｍｍｏｌ）を４５ｍＬのトルエン中に含む懸濁
液中に注入した。混合物を室温で１夜、そして５５〜６
０℃において２時間撹拌し、そして１００ｍＬの飽和Ｎ
Ｈ4 Ｃｌ溶液中に注入し、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）
で抽出し、合体した有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過
し、濃縮し、そして残留物をシリカゲルでクロマトグラ
フ処理して（３０％酢酸エチル含有ヘキサン）、塩素化
化合物（３４）と８，９−オレフィン消去副生物の混合
物よりなる油状物３．０ｇを得た。混合物をさらに精製
することなく次の工程において使用した。
１５Ｓ）−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−
３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノ
ル−５，１３−プロスタジエン酸イソプロピルエステル
（３４）：化合物（３３）（３．０ｇ、５．２ｍｍｏ
ｌ）及びピリジン３０ｍＬの混合物に、０℃においてメ
タンスルホニルクロリド（１．４８ｇ、１２．９ｍｍｏ
ｌ）を添加した。１５分後、反応物を室温にし、さらに
１．５時間撹拌し、そしてＢｕ4 ＮＣｌ（１４．５ｇ、
５２．２ｍｍｏｌ）を４５ｍＬのトルエン中に含む懸濁
液中に注入した。混合物を室温で１夜、そして５５〜６
０℃において２時間撹拌し、そして１００ｍＬの飽和Ｎ
Ｈ4 Ｃｌ溶液中に注入し、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）
で抽出し、合体した有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過
し、濃縮し、そして残留物をシリカゲルでクロマトグラ
フ処理して（３０％酢酸エチル含有ヘキサン）、塩素化
化合物（３４）と８，９−オレフィン消去副生物の混合
物よりなる油状物３．０ｇを得た。混合物をさらに精製
することなく次の工程において使用した。
【００６１】Ｊ：（５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，
１５Ｓ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，
１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，
１９，２０−ペンタノル−５，１３−プロスタジエン酸
イソプロピルエステル（３５）：上記のサンプル（３．
０ｇ）をイソプロピルアルコール４０ｍＬに溶解し、そ
して５ｍＬの水を添加し、次いで２．３ｍＬの１２ＭＨ
Ｃｌを添加した。３時間後、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液（５
０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍ
Ｌ）で抽出し、合体した有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、
濾過し、濃縮し、そして残留物をラジアルクロマトグラ
フィ（２０／１ トルエン／イソプロパノール）により
精製して、純粋なクロリド（３５）３２４ｍｇ（３２
％）及びクロリド（３５）と８，９−オレフィンの混合
物２７８ｍｇ（２８％、クロリドとして算出）を得た。
13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ １７０．０４（Ｃ）、１
３４．５１（ＣＨ）、１３２．６４（ＣＨ）、１３０．
４３（ＣＨ）、１２７．５８（ＣＨ）、７７．３４（Ｃ
Ｈ）、７５．４０（ＣＨ）、６８．６０（ＣＨ）、６
７．６０（ＣＨ2 ）、６６．６４（ＣＨ2 ）、５９．６
４（ＣＨ）、５５．９５（ＣＨ）、５３．３６（Ｃ
Ｈ）、４３．６１（ＣＨ）、４３．５７（ＣＨ2 ）、２
８．８３（ＣＨ2 ）、２８．７０（ＣＨ2 ）、２６．４
９（ＣＨ2 ）、２６．０６（ＣＨ2 ）、２５．９９（Ｃ
Ｈ2 ）、２１．８２（ＣＨ3 ）。Ｃ23Ｈ38Ｏ5 Ｃｌ（Ｍ
Ｈ+ ）として算出されたＣＩ ＭＳ，ｍ／ｚ４２９．２
４０８、実測値４２９．２４０８。
１５Ｓ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，
１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，
１９，２０−ペンタノル−５，１３−プロスタジエン酸
イソプロピルエステル（３５）：上記のサンプル（３．
０ｇ）をイソプロピルアルコール４０ｍＬに溶解し、そ
して５ｍＬの水を添加し、次いで２．３ｍＬの１２ＭＨ
Ｃｌを添加した。３時間後、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液（５
０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍ
Ｌ）で抽出し、合体した有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、
濾過し、濃縮し、そして残留物をラジアルクロマトグラ
フィ（２０／１ トルエン／イソプロパノール）により
精製して、純粋なクロリド（３５）３２４ｍｇ（３２
％）及びクロリド（３５）と８，９−オレフィンの混合
物２７８ｍｇ（２８％、クロリドとして算出）を得た。
13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ １７０．０４（Ｃ）、１
３４．５１（ＣＨ）、１３２．６４（ＣＨ）、１３０．
４３（ＣＨ）、１２７．５８（ＣＨ）、７７．３４（Ｃ
Ｈ）、７５．４０（ＣＨ）、６８．６０（ＣＨ）、６
７．６０（ＣＨ2 ）、６６．６４（ＣＨ2 ）、５９．６
４（ＣＨ）、５５．９５（ＣＨ）、５３．３６（Ｃ
Ｈ）、４３．６１（ＣＨ）、４３．５７（ＣＨ2 ）、２
８．８３（ＣＨ2 ）、２８．７０（ＣＨ2 ）、２６．４
９（ＣＨ2 ）、２６．０６（ＣＨ2 ）、２５．９９（Ｃ
Ｈ2 ）、２１．８２（ＣＨ3 ）。Ｃ23Ｈ38Ｏ5 Ｃｌ（Ｍ
Ｈ+ ）として算出されたＣＩ ＭＳ，ｍ／ｚ４２９．２
４０８、実測値４２９．２４０８。
【００６２】Ｋ：（５Ｅ，１３Ｅ）−（１１Ｒ，１５
Ｓ）−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキ
シ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペン
タノル−５，１３−プロスタジエン酸イソプロピルエス
テル（Ｘ）：化合物（３５）（６０ｍｇ、０．１４ｍｍ
ｏｌ）、ベンゼン（３ｍＬ）、ＡＩＢＮ（１０ｍｇ）及
びＢｕ3 ＳｎＨ（９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合
物をＮ2 で１５分間パージすることによって脱酸素化
し、１時間還流下加熱した。反応物を濃縮し、シリカゲ
ルでクロマトグラフ処理して（３：２酢酸エチル：ヘキ
サン）、脱塩素化生成物（Ｘ）４３ｍｇ（７８％）を得
た。13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ １６９．９８
（Ｃ）、１３４．２７（ＣＨ）、１３４．２２（Ｃ
Ｈ）、１３３．９４（ＣＨ）、１２６．６２（ＣＨ）、
７７．７６（ＣＨ）、７７．７２（ＣＨ）、７１．９２
（ＣＨ2 ）、６８．４１（ＣＨ）、６７．０６（Ｃ
Ｈ2 ）、５８．０１（ＣＨ）、４３．３３（ＣＨ）、４
２．１８（ＣＨ）、３６．９９（ＣＨ2 ）、３２．０２
（ＣＨ2 ）、２８．９４（ＣＨ2 ）、２８．７２（ＣＨ
2 ）、２７．３８（ＣＨ2 ）、２６．４８（ＣＨ2 ）、
２６．０３（ＣＨ2）、２５．９６（ＣＨ2 ）、２１．
７４（ＣＨ3 ）。Ｃ23Ｈ39Ｏ5 （ＭＨ+ ）として算出さ
れたＣＩ ＭＳ，ｍ／ｚ３９５．２７９８、実測値３９
５．２７９８。
Ｓ）−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキ
シ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペン
タノル−５，１３−プロスタジエン酸イソプロピルエス
テル（Ｘ）：化合物（３５）（６０ｍｇ、０．１４ｍｍ
ｏｌ）、ベンゼン（３ｍＬ）、ＡＩＢＮ（１０ｍｇ）及
びＢｕ3 ＳｎＨ（９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合
物をＮ2 で１５分間パージすることによって脱酸素化
し、１時間還流下加熱した。反応物を濃縮し、シリカゲ
ルでクロマトグラフ処理して（３：２酢酸エチル：ヘキ
サン）、脱塩素化生成物（Ｘ）４３ｍｇ（７８％）を得
た。13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ １６９．９８
（Ｃ）、１３４．２７（ＣＨ）、１３４．２２（Ｃ
Ｈ）、１３３．９４（ＣＨ）、１２６．６２（ＣＨ）、
７７．７６（ＣＨ）、７７．７２（ＣＨ）、７１．９２
（ＣＨ2 ）、６８．４１（ＣＨ）、６７．０６（Ｃ
Ｈ2 ）、５８．０１（ＣＨ）、４３．３３（ＣＨ）、４
２．１８（ＣＨ）、３６．９９（ＣＨ2 ）、３２．０２
（ＣＨ2 ）、２８．９４（ＣＨ2 ）、２８．７２（ＣＨ
2 ）、２７．３８（ＣＨ2 ）、２６．４８（ＣＨ2 ）、
２６．０３（ＣＨ2）、２５．９６（ＣＨ2 ）、２１．
７４（ＣＨ3 ）。Ｃ23Ｈ39Ｏ5 （ＭＨ+ ）として算出さ
れたＣＩ ＭＳ，ｍ／ｚ３９５．２７９８、実測値３９
５．２７９８。
【００６３】実施例７（化合物（XI）の合成）
【化１７】
【００６４】（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９
−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒド
ロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−
ペンタノル−５−プロステノール（XI）：エステル（１
６）（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ；実施例１）をＴ
ＨＦ（５．０ｍＬ）中に含む溶液０℃に冷却し、その中
にＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中の１．５Ｍ、０．５ｍ
Ｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０
℃で２．５時間撹拌した。反応物を酒石酸カリウムナト
リウムの飽和溶液（１０ｍＬ）で注意深く冷却し、そし
て二層混合物を雰囲気温度で１時間撹拌した。次いで有
機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５×１０ｍＬ）で抽
出した。合体した有機層を乾燥し（ＮａＳＯ4 ）、濾過
し、濃縮して、淡黄色液状物を得た。それをシリカゲル
でのクロマトグラフィーによって精製した。中間体アル
コール（Ｒf ＝０．１５、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）を無色油状物として単離し（１１４ｍｇ、収率８７
％）、そして次の反応に用いた。
−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒド
ロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−
ペンタノル−５−プロステノール（XI）：エステル（１
６）（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ；実施例１）をＴ
ＨＦ（５．０ｍＬ）中に含む溶液０℃に冷却し、その中
にＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中の１．５Ｍ、０．５ｍ
Ｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０
℃で２．５時間撹拌した。反応物を酒石酸カリウムナト
リウムの飽和溶液（１０ｍＬ）で注意深く冷却し、そし
て二層混合物を雰囲気温度で１時間撹拌した。次いで有
機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５×１０ｍＬ）で抽
出した。合体した有機層を乾燥し（ＮａＳＯ4 ）、濾過
し、濃縮して、淡黄色液状物を得た。それをシリカゲル
でのクロマトグラフィーによって精製した。中間体アル
コール（Ｒf ＝０．１５、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）を無色油状物として単離し（１１４ｍｇ、収率８７
％）、そして次の反応に用いた。
【００６５】上記のアルコール（５４ｍｇ、０．０９ｍ
ｍｏｌ）を６５％酢酸／水（１５ｍＬ）と混合し、次い
で７０℃で１時間加熱した。溶剤を蒸発させ、そして粗
製物を精製のためのシリカゲルカラムに塗布した。トリ
オール（XI）（Ｒf ＝０．１５、ＥｔＯＡｃ）を無色油
状物として単離した（３３ｍｇ、収率８８％）。 1ＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ５．６８（ｍ，２Ｈ）、４．０
８（ｍ，４Ｈ）、３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．５７
（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｍ，
２Ｈ）、２．３５−１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．８５〜
０．９０（ブロードｍ，１８Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3 ）δ１３１．０６、１２７．５２、７５．８０、７
５．５４、７１．９４、６６．３８、６１．８２、６
０．８２、５４．０５、５０．８７、４４．６９、４
３．６０、３１．２９、２９．７１、２９．４６、２
９．２２、２８．０８、２６．４８、２６．２８、２
６．１４；Ｃ20Ｈ36Ｏ4 Ｃｌ（ＭＨ+ ）として算出され
たＣＩ ＭＳ，３７５．２３０２、実測値３７５．２２
９９。
ｍｏｌ）を６５％酢酸／水（１５ｍＬ）と混合し、次い
で７０℃で１時間加熱した。溶剤を蒸発させ、そして粗
製物を精製のためのシリカゲルカラムに塗布した。トリ
オール（XI）（Ｒf ＝０．１５、ＥｔＯＡｃ）を無色油
状物として単離した（３３ｍｇ、収率８８％）。 1ＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ５．６８（ｍ，２Ｈ）、４．０
８（ｍ，４Ｈ）、３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．５７
（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｍ，
２Ｈ）、２．３５−１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．８５〜
０．９０（ブロードｍ，１８Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3 ）δ１３１．０６、１２７．５２、７５．８０、７
５．５４、７１．９４、６６．３８、６１．８２、６
０．８２、５４．０５、５０．８７、４４．６９、４
３．６０、３１．２９、２９．７１、２９．４６、２
９．２２、２８．０８、２６．４８、２６．２８、２
６．１４；Ｃ20Ｈ36Ｏ4 Ｃｌ（ＭＨ+ ）として算出され
たＣＩ ＭＳ，３７５．２３０２、実測値３７５．２２
９９。
【００６６】実施例８（化合物（XII ）の合成）
【化１８】 （５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ）−９−ク
ロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキ
シ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペン
タノル−５，１３−プロスタジエノール（XII ）：エス
テル（３６）（ドイツ特許ＤＥ３７２４１８９）（４１
ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦに含む溶
液に、０℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．７ｍＬ、１．０５ｍ
ｍｏｌ）の１．５Ｍ溶液を加えた。室温に加温し、１．
５時間撹拌した後、飽和ＮＨ4 Ｃｌの１５ｍＬを加え、
混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合体
した有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮し、残
留物をシリカゲルでクロマトグラフ処理して（酢酸エチ
ル）、トリオール（XII ）（２１ｍｇ、６８％）を得
た。13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ １３４．５９（Ｃ
Ｈ）、１３３．００（ＣＨ）、１２９．６１（ＣＨ）、
１２８．２１（ＣＨ）、７７．５６（ＣＨ）、７５．１
６（ＣＨ）、７１．５４（ＣＨ2 ）、６７．９３（ＣＨ
2 ）、６６．４６（ＣＨ2 ）、６１．７６（ＣＨ2 ）、
５９．４９（ＣＨ）、５５．８５（ＣＨ）、５３．２３
（ＣＨ）、４３．４３（ＣＨ）、２８．８１（Ｃ
Ｈ2 ）、２８．５６（ＣＨ2 ）、２６．４６（Ｃ
Ｈ2 ）、２６．０２（ＣＨ2 ）、２６．９４（Ｃ
Ｈ2 ）、２５．５７（ＣＨ2 ）。Ｃ20Ｈ34Ｏ4 Ｃｌ（Ｍ
Ｈ+ ）として算出されたＣＩ ＭＳ，ｍ／ｚ３７３．２
１４６、実測値３７３．２１０１。
ロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキ
シ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペン
タノル−５，１３−プロスタジエノール（XII ）：エス
テル（３６）（ドイツ特許ＤＥ３７２４１８９）（４１
ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦに含む溶
液に、０℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．７ｍＬ、１．０５ｍ
ｍｏｌ）の１．５Ｍ溶液を加えた。室温に加温し、１．
５時間撹拌した後、飽和ＮＨ4 Ｃｌの１５ｍＬを加え、
混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合体
した有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮し、残
留物をシリカゲルでクロマトグラフ処理して（酢酸エチ
ル）、トリオール（XII ）（２１ｍｇ、６８％）を得
た。13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ １３４．５９（Ｃ
Ｈ）、１３３．００（ＣＨ）、１２９．６１（ＣＨ）、
１２８．２１（ＣＨ）、７７．５６（ＣＨ）、７５．１
６（ＣＨ）、７１．５４（ＣＨ2 ）、６７．９３（ＣＨ
2 ）、６６．４６（ＣＨ2 ）、６１．７６（ＣＨ2 ）、
５９．４９（ＣＨ）、５５．８５（ＣＨ）、５３．２３
（ＣＨ）、４３．４３（ＣＨ）、２８．８１（Ｃ
Ｈ2 ）、２８．５６（ＣＨ2 ）、２６．４６（Ｃ
Ｈ2 ）、２６．０２（ＣＨ2 ）、２６．９４（Ｃ
Ｈ2 ）、２５．５７（ＣＨ2 ）。Ｃ20Ｈ34Ｏ4 Ｃｌ（Ｍ
Ｈ+ ）として算出されたＣＩ ＭＳ，ｍ／ｚ３７３．２
１４６、実測値３７３．２１０１。
【００６７】実施例９（化合物（XIII）の合成）
【化１９】
【００６８】Ａ：（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−４
−［（Ｅ）−（３Ｓ）−３−シクロヘキシル−３−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロペニル］−ヘ
キサヒドロ−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オール
（３７）：ラクトン（２６）（５．７ｇ、１２．７ｍｍ
ｏｌ；実施例６）を４０ｍＬのＴＨＦ中に含有する溶液
に、−７８℃において、ＤＩＢＡＬ−Ｈをトルエン中に
含む１．５Ｍ溶液（１１．５ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）
を滴下した。２時間後に、反応物を、酒石酸ナトリウム
カリウムの飽和溶液７０ｍＬ中に注入し、３０分間撹拌
した。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、
合体された有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮
し、そして残留物をシリカゲルでクロマトグラフ処理
（１／１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、ラ
クトール（３７）４．７ｇ（８２％）を得た。
−［（Ｅ）−（３Ｓ）−３−シクロヘキシル−３−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロペニル］−ヘ
キサヒドロ−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オール
（３７）：ラクトン（２６）（５．７ｇ、１２．７ｍｍ
ｏｌ；実施例６）を４０ｍＬのＴＨＦ中に含有する溶液
に、−７８℃において、ＤＩＢＡＬ−Ｈをトルエン中に
含む１．５Ｍ溶液（１１．５ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）
を滴下した。２時間後に、反応物を、酒石酸ナトリウム
カリウムの飽和溶液７０ｍＬ中に注入し、３０分間撹拌
した。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、
合体された有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮
し、そして残留物をシリカゲルでクロマトグラフ処理
（１／１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、ラ
クトール（３７）４．７ｇ（８２％）を得た。
【００６９】Ｂ：（５Ｅ，１３Ｅ）−（９Ｓ、１１Ｒ，
１５Ｓ）−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−１５−シクロヘキシル−９−ヒドロキ
シ−２，３，４，１６，１７，１８，１９，２０−オク
タノル−５，１３−プロスタジエン酸メチルエステル
（３８）：化合物（３７）（５．１ｇ、１１．３ｍｍｏ
ｌ）、Ｐｈ3 ＰＣＨ＝ＣＯ2 Ｍｅ（６．６ｇ、１９．７
ｍｍｏｌ）、ＣＨ2 Ｃｌ2 （５０ｍＬ）及び酢酸（８
滴）の混合物を室温で１夜撹拌した。混合物を濃縮し、
シリカゲルでクロマトグラフ処理して（１／１ヘキサン
／酢酸エチル）、５．７ｇ（９９％）のトランスクロト
ネート（３８）を得た。
１５Ｓ）−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−１５−シクロヘキシル−９−ヒドロキ
シ−２，３，４，１６，１７，１８，１９，２０−オク
タノル−５，１３−プロスタジエン酸メチルエステル
（３８）：化合物（３７）（５．１ｇ、１１．３ｍｍｏ
ｌ）、Ｐｈ3 ＰＣＨ＝ＣＯ2 Ｍｅ（６．６ｇ、１９．７
ｍｍｏｌ）、ＣＨ2 Ｃｌ2 （５０ｍＬ）及び酢酸（８
滴）の混合物を室温で１夜撹拌した。混合物を濃縮し、
シリカゲルでクロマトグラフ処理して（１／１ヘキサン
／酢酸エチル）、５．７ｇ（９９％）のトランスクロト
ネート（３８）を得た。
【００７０】Ｃ：（５Ｅ，１３Ｅ）−（９Ｓ、１１Ｒ，
１５Ｓ）−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−９−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）
−１５−シクロヘキシル−２，３，４，１６，１７，１
８，１９，２０−オクタノル−５，１３−プロスタジエ
ン酸メチルエステル（３９）：化合物（３８）（５．７
ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、ＣＨ2 Ｃｌ2 （１５０ｍ
Ｌ）、イミダゾール（１．４６ｇ、２１．５ｍｍｏ
ｌ）、ＤＭＡＰ（５００ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）及びｔ
−ブチルジメチルシリルクロリド（２．５４ｇ、１６．
９ｍｍｏｌ）の混合物を１時間撹拌し、５０ｍＬの飽和
ＮＨ4 Ｃｌ溶液を加えた。層を分離し、水層をＣＨ2 Ｃ
ｌ2 （２×５０ｍＬ）で抽出し、合体した有機層をＭｇ
ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして残留物をシリ
カゲルでクロマトグラフ処理して（酢酸エチル２０％含
有ヘキサン）、化合物（３９）（６．０５ｇ、８４％）
を得た。
１５Ｓ）−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−９−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）
−１５−シクロヘキシル−２，３，４，１６，１７，１
８，１９，２０−オクタノル−５，１３−プロスタジエ
ン酸メチルエステル（３９）：化合物（３８）（５．７
ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、ＣＨ2 Ｃｌ2 （１５０ｍ
Ｌ）、イミダゾール（１．４６ｇ、２１．５ｍｍｏ
ｌ）、ＤＭＡＰ（５００ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）及びｔ
−ブチルジメチルシリルクロリド（２．５４ｇ、１６．
９ｍｍｏｌ）の混合物を１時間撹拌し、５０ｍＬの飽和
ＮＨ4 Ｃｌ溶液を加えた。層を分離し、水層をＣＨ2 Ｃ
ｌ2 （２×５０ｍＬ）で抽出し、合体した有機層をＭｇ
ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして残留物をシリ
カゲルでクロマトグラフ処理して（酢酸エチル２０％含
有ヘキサン）、化合物（３９）（６．０５ｇ、８４％）
を得た。
【００７１】Ｄ：（５Ｅ，１３Ｅ）−（９Ｓ、１１Ｒ，
１５Ｓ）−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−９−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）
−１５−シクロヘキシル−２，３，４，１６，１７，１
８，１９，２０−オクタノル−５，１３−プロスタジエ
ノール（４０）：化合物（３９）（６．０ｇ、９．８ｍ
ｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に含む溶液に、０℃にお
いてＤＩＢＡＬ−Ｈをトルエン中に含む１．５Ｍ溶液
（１６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温
にし、２時間撹拌し、飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶
液７５ｍＬを加え、次いで、混合物を３５分間撹拌し
た。層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）
で抽出した。合体した有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾
過し、濃縮し、そして残留物をシリカゲルでクロマトグ
ラフ処理して（２５％酢酸エチル含有ヘキサン）、化合
物（４０）（４．２８ｇ、７４％）を得た。
１５Ｓ）−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−９−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）
−１５−シクロヘキシル−２，３，４，１６，１７，１
８，１９，２０−オクタノル−５，１３−プロスタジエ
ノール（４０）：化合物（３９）（６．０ｇ、９．８ｍ
ｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に含む溶液に、０℃にお
いてＤＩＢＡＬ−Ｈをトルエン中に含む１．５Ｍ溶液
（１６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温
にし、２時間撹拌し、飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶
液７５ｍＬを加え、次いで、混合物を３５分間撹拌し
た。層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）
で抽出した。合体した有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾
過し、濃縮し、そして残留物をシリカゲルでクロマトグ
ラフ処理して（２５％酢酸エチル含有ヘキサン）、化合
物（４０）（４．２８ｇ、７４％）を得た。
【００７２】Ｅ：（５Ｅ，１３Ｅ）−（９Ｓ、１１Ｒ，
１５Ｓ）−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−９−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）
−１５−シクロヘキシル−３−オキサ−１６，１７，１
８，１９，２０−ペンタノル−５，１３−プロスタジエ
ン酸ｔ−ブチルエステル（４１）：化合物（４０）
（２．４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、水（２５ｍＬ）、トル
エン（３０ｍＬ）、ＮａＯＨ（３．８ｇ、９５ｍｍｏ
ｌ）、Ｂｕ4 ＮＨＳＯ4 （３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏ
ｌ）及びｔ−ブチルブロモアセテート（５．０ｇ、２
５．６ｍｍｏｌ）の混合物を１夜激しく撹拌した。層を
分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、
合体した有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮
し、そして残留物をシリカゲルでクロマトグラフ処理し
て（２０％酢酸エチル含有ヘキサン）、化合物（４１）
（１．４８ｇ、４８％）を得た。
１５Ｓ）−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−９−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）
−１５−シクロヘキシル−３−オキサ−１６，１７，１
８，１９，２０−ペンタノル−５，１３−プロスタジエ
ン酸ｔ−ブチルエステル（４１）：化合物（４０）
（２．４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、水（２５ｍＬ）、トル
エン（３０ｍＬ）、ＮａＯＨ（３．８ｇ、９５ｍｍｏ
ｌ）、Ｂｕ4 ＮＨＳＯ4 （３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏ
ｌ）及びｔ−ブチルブロモアセテート（５．０ｇ、２
５．６ｍｍｏｌ）の混合物を１夜激しく撹拌した。層を
分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、
合体した有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮
し、そして残留物をシリカゲルでクロマトグラフ処理し
て（２０％酢酸エチル含有ヘキサン）、化合物（４１）
（１．４８ｇ、４８％）を得た。
【００７３】Ｆ：（５Ｅ，１３Ｅ）−（９Ｓ、１１Ｒ，
１５Ｓ）−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−１５−シクロヘキシル−９−ヒドロキ
シ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペン
タノル−５，１３−プロスタジエン酸ｔ−ブチルエステ
ル（４２）：化合物（４１）（１．４ｇ、２．０ｍｍｏ
ｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＴＢＡＦをＴＨＦ中に含
む１Ｍ溶液（６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）の混合物を２時間撹
拌し、飽和されたＮＨ4 Ｃｌ（３０ｍＬ）を加えた。層
を分離し、水層を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出
し、合体した有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃
縮し、そして残留物をシリカゲルでクロマトグラフ処理
して（１／１ヘキサン／酢酸エチル）、化合物（４２）
（０．４５ｇ、３８％）を得た。
１５Ｓ）−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−１５−シクロヘキシル−９−ヒドロキ
シ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペン
タノル−５，１３−プロスタジエン酸ｔ−ブチルエステ
ル（４２）：化合物（４１）（１．４ｇ、２．０ｍｍｏ
ｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＴＢＡＦをＴＨＦ中に含
む１Ｍ溶液（６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）の混合物を２時間撹
拌し、飽和されたＮＨ4 Ｃｌ（３０ｍＬ）を加えた。層
を分離し、水層を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出
し、合体した有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃
縮し、そして残留物をシリカゲルでクロマトグラフ処理
して（１／１ヘキサン／酢酸エチル）、化合物（４２）
（０．４５ｇ、３８％）を得た。
【００７４】Ｇ：（５Ｅ，１３Ｅ）−（９Ｒ、１１Ｒ，
１５Ｓ）−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−
３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノ
ル−５，１３−プロスタジエン酸ｔ−ブチルエステル
（４３）：化合物（４２）（４３０ｍｇ、０．７２ｍｍ
ｏｌ）、ＰＰｈ3 （３５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、
ＣＨ3 ＣＮ（６ｍＬ）、ピリジン（１１２ｍｇ、１．４
２ｍｍｏｌ）及びＣＣｌ4 （２４０ｍｇ、１．５５ｍｍ
ｏｌ）の混合物を１夜撹拌した。反応物を濃縮し、そし
て残留物をシリカゲルでクロマトグラフ処理して（２０
％酢酸エチル含有ヘキサン）、化合物（４３）を相当す
る８，９−オレフィンの混合物として得た（３６２ｍ
ｇ、クロリドとして８２％）。混合物を次の工程のため
に分離した。
１５Ｓ）−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−
３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノ
ル−５，１３−プロスタジエン酸ｔ−ブチルエステル
（４３）：化合物（４２）（４３０ｍｇ、０．７２ｍｍ
ｏｌ）、ＰＰｈ3 （３５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、
ＣＨ3 ＣＮ（６ｍＬ）、ピリジン（１１２ｍｇ、１．４
２ｍｍｏｌ）及びＣＣｌ4 （２４０ｍｇ、１．５５ｍｍ
ｏｌ）の混合物を１夜撹拌した。反応物を濃縮し、そし
て残留物をシリカゲルでクロマトグラフ処理して（２０
％酢酸エチル含有ヘキサン）、化合物（４３）を相当す
る８，９−オレフィンの混合物として得た（３６２ｍ
ｇ、クロリドとして８２％）。混合物を次の工程のため
に分離した。
【００７５】Ｈ：（５Ｅ，１３Ｅ）−（９Ｒ、１１Ｒ，
１５Ｓ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，
１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，
１９，２０−ペンタノル−５，１３−プロスタジエン酸
ｔ−ブチルエステル（XIII）：化合物（４３）（３１０
ｍｇ、クロリドとして０．５１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５
ｍＬ）、水（１ｍＬ）および酢酸（９ｍＬ）の混合物を
６５℃で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、そして、残
留物をシリカゲルでクロマトグラフ処理して（４／１酢
酸エチル／ヘキサン）、化合物（XIII）を相当する８，
９−オレフィンの混合物として得た（１８８ｍｇ、クロ
リドとして８３％）。混合物を逆層ＨＰＬＣによって分
離して、純粋な化合物（XIII）（５８ｍｇ、アルコール
（４６）から２６％）を得た。13ＣＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3 ）δ １６９．６７（Ｃ）、１３４．６７（Ｃ
Ｈ）、１３３．０９（ＣＨ）、１３１．１８（ＣＨ）、
１２８．５６（ＣＨ）、８１．６２（Ｃ）、７７．３１
（ＣＨ）、７５．０４（ＣＨ）、７１．６３（Ｃ
Ｈ2 ）、６７．５９（ＣＨ2 ）、５９．３８（ＣＨ）、
５６．３４（ＣＨ）、５３．０８（ＣＨ）、４３．３２
（ＣＨ）、４３．３８（ＣＨ2 ）、３３．８８（Ｃ
Ｈ2 ）、２８．８７（ＣＨ2 ）、２８．７７（Ｃ
Ｈ2 ）、２８．１０（ＣＨ3 ）、２６．４８（Ｃ
Ｈ2 ）、２６．０５（ＣＨ2 ）、２５．９７（Ｃ
Ｈ2 ）。Ｃ24Ｈ40Ｏ5 Ｃｌとして算出されたＣＩ Ｍ
Ｓ，ｍ／ｚ４４５．２５３５、実測値４４５．２５７
４。
１５Ｓ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，
１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，
１９，２０−ペンタノル−５，１３−プロスタジエン酸
ｔ−ブチルエステル（XIII）：化合物（４３）（３１０
ｍｇ、クロリドとして０．５１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５
ｍＬ）、水（１ｍＬ）および酢酸（９ｍＬ）の混合物を
６５℃で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、そして、残
留物をシリカゲルでクロマトグラフ処理して（４／１酢
酸エチル／ヘキサン）、化合物（XIII）を相当する８，
９−オレフィンの混合物として得た（１８８ｍｇ、クロ
リドとして８３％）。混合物を逆層ＨＰＬＣによって分
離して、純粋な化合物（XIII）（５８ｍｇ、アルコール
（４６）から２６％）を得た。13ＣＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3 ）δ １６９．６７（Ｃ）、１３４．６７（Ｃ
Ｈ）、１３３．０９（ＣＨ）、１３１．１８（ＣＨ）、
１２８．５６（ＣＨ）、８１．６２（Ｃ）、７７．３１
（ＣＨ）、７５．０４（ＣＨ）、７１．６３（Ｃ
Ｈ2 ）、６７．５９（ＣＨ2 ）、５９．３８（ＣＨ）、
５６．３４（ＣＨ）、５３．０８（ＣＨ）、４３．３２
（ＣＨ）、４３．３８（ＣＨ2 ）、３３．８８（Ｃ
Ｈ2 ）、２８．８７（ＣＨ2 ）、２８．７７（Ｃ
Ｈ2 ）、２８．１０（ＣＨ3 ）、２６．４８（Ｃ
Ｈ2 ）、２６．０５（ＣＨ2 ）、２５．９７（Ｃ
Ｈ2 ）。Ｃ24Ｈ40Ｏ5 Ｃｌとして算出されたＣＩ Ｍ
Ｓ，ｍ／ｚ４４５．２５３５、実測値４４５．２５７
４。
【００７６】実施例１０（化合物（XIV ）の合成）
【化２０】
【００７７】
【化２１】
【００７８】Ａ：（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−５
−（ベンゾイルオキシ）−４−［（Ｅ）−（３Ｒ）−３
−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１−プロペニル］
−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２
−オン（４４）：エノン（４）（１５０ｇ、３９２ｍｍ
ｏｌ、実施例１）、３塩化リチウムヘプタハイドレート
（１５２ｇ、４０８ｍｍｏｌ）、メタノール（５００ｍ
Ｌ）及びＣＨ2 Ｃｌ2 （１．５Ｌ）よりなる溶液に、０
℃において、ＮａＢＨ4 （１４．４ｇ）を０．２ｇ部分
ずつ１時間にわたって加えた。２時間撹拌した後、反応
物を、１Ｍ ＨＣｌ（５００ｍＬ）中に注入し、層を分
離し、水層をＣＨ2 Ｃｌ2（２×３００ｍＬ）で抽出
し、合体した有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃
縮して、１５０．４ｇ（１００％）の２つのジアステレ
オマーアリルアルコールの１：１混合物を得た。混合物
２００ｇを（いくつかの合体した反応物から）ＨＰＬＣ
（４０％酢酸エチル含有ヘキサン）によって分離して、
２３．７ｇ（１２％）のアルコール（４４）を得た。
−（ベンゾイルオキシ）−４−［（Ｅ）−（３Ｒ）−３
−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１−プロペニル］
−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２
−オン（４４）：エノン（４）（１５０ｇ、３９２ｍｍ
ｏｌ、実施例１）、３塩化リチウムヘプタハイドレート
（１５２ｇ、４０８ｍｍｏｌ）、メタノール（５００ｍ
Ｌ）及びＣＨ2 Ｃｌ2 （１．５Ｌ）よりなる溶液に、０
℃において、ＮａＢＨ4 （１４．４ｇ）を０．２ｇ部分
ずつ１時間にわたって加えた。２時間撹拌した後、反応
物を、１Ｍ ＨＣｌ（５００ｍＬ）中に注入し、層を分
離し、水層をＣＨ2 Ｃｌ2（２×３００ｍＬ）で抽出
し、合体した有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃
縮して、１５０．４ｇ（１００％）の２つのジアステレ
オマーアリルアルコールの１：１混合物を得た。混合物
２００ｇを（いくつかの合体した反応物から）ＨＰＬＣ
（４０％酢酸エチル含有ヘキサン）によって分離して、
２３．７ｇ（１２％）のアルコール（４４）を得た。
【００７９】Ｂ：（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−４
−［（Ｅ）−（３Ｒ）−３−シクロヘキシル−３−ヒド
ロキシ−１−プロペニル］−ヘキサヒドロ−５−ヒドロ
キシ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（４
５）：化合物４４（７．３５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を
メタノール（１００ｍＬ）中に含む溶液に、Ｋ2 ＣＯ3
（２．６４ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後
に、２Ｍ ＨＣｌ２００ｍＬを加え、混合物を酢酸エチ
ル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合体した有機層をＭｇ
ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製ジオール（４
５）（５．５３ｇ）を得た。それは精製することなく、
次の工程で用いた。
−［（Ｅ）−（３Ｒ）−３−シクロヘキシル−３−ヒド
ロキシ−１−プロペニル］−ヘキサヒドロ−５−ヒドロ
キシ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（４
５）：化合物４４（７．３５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を
メタノール（１００ｍＬ）中に含む溶液に、Ｋ2 ＣＯ3
（２．６４ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後
に、２Ｍ ＨＣｌ２００ｍＬを加え、混合物を酢酸エチ
ル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合体した有機層をＭｇ
ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製ジオール（４
５）（５．５３ｇ）を得た。それは精製することなく、
次の工程で用いた。
【００８０】Ｃ：（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−４
−［（３Ｓ）−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプ
ロピル］−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−２Ｈ−シク
ロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（４６）：化合物（４
５）（５．３ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）、１０％ｗ／ｗの
Ｐｄ／Ｃ（３２０ｍｇ）、酢酸エチル（３０ｍＬ）及び
ＣＨ2 Ｃｌ2 （１０ｍＬ）の混合物を、パール（Ｐａｒ
ｒ）水素化装置において４５ｐｓｉで３時間水素化し
た。混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通して濾過
し、濃縮し、そして残留物をシリカゲルでクロマトグラ
フ処理して（酢酸エチル）、化合物（４６）（４．３
ｇ、８０％）を得た。13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ １
７７．６４（Ｃ）、８３．８７（ＣＨ）、７７．２１
（ＣＨ）、７６．０２（ＣＨ）、５３．４５（ＣＨ）、
４３．８４（ＣＨ）、４２．９６（ＣＨ）、４０．４６
（ＣＨ2 ）、３５．８８（ＣＨ2 ）、３１．３７（ＣＨ
2 ）、２９．２３（ＣＨ2 ）、２９．１０（ＣＨ2 ）、
２７．８５（ＣＨ2 ）、２６．４１（ＣＨ2 ）、２６．
２２（ＣＨ2 ）、２６．０８（ＣＨ2 ）。
−［（３Ｓ）−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプ
ロピル］−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−２Ｈ−シク
ロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（４６）：化合物（４
５）（５．３ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）、１０％ｗ／ｗの
Ｐｄ／Ｃ（３２０ｍｇ）、酢酸エチル（３０ｍＬ）及び
ＣＨ2 Ｃｌ2 （１０ｍＬ）の混合物を、パール（Ｐａｒ
ｒ）水素化装置において４５ｐｓｉで３時間水素化し
た。混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通して濾過
し、濃縮し、そして残留物をシリカゲルでクロマトグラ
フ処理して（酢酸エチル）、化合物（４６）（４．３
ｇ、８０％）を得た。13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ １
７７．６４（Ｃ）、８３．８７（ＣＨ）、７７．２１
（ＣＨ）、７６．０２（ＣＨ）、５３．４５（ＣＨ）、
４３．８４（ＣＨ）、４２．９６（ＣＨ）、４０．４６
（ＣＨ2 ）、３５．８８（ＣＨ2 ）、３１．３７（ＣＨ
2 ）、２９．２３（ＣＨ2 ）、２９．１０（ＣＨ2 ）、
２７．８５（ＣＨ2 ）、２６．４１（ＣＨ2 ）、２６．
２２（ＣＨ2 ）、２６．０８（ＣＨ2 ）。
【００８１】Ｄ：（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−４
−［（３Ｓ）−３−シクロヘキシル−３−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）プロピル］−ヘキサヒドロ
−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２Ｈ
−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（４７）：化合
物（４６）（３．７ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、ＤＨＰ
（２．９ｇ、３５ｍｍｏｌ）及びＣＨ2 Ｃｌ2 （８０ｍ
Ｌ）の混合物に、０℃において、ｐＴＳＡ（３００ｍ
ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、５０ｍ
Ｌの飽和ＮａＨＣＯ3 を添加し、層を分離し、水層をＣ
Ｈ2 Ｃｌ2 （２×５０ｍＬ）で抽出し、合体した有機層
をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして残留物
をシリカゲルでクロマトグラフ処理して（１／１ヘキサ
ン／酢酸エチル）、ビス−ＴＨＰエーテル（４７）
（４．８９ｇ、８９％）を得た。
−［（３Ｓ）−３−シクロヘキシル−３−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）プロピル］−ヘキサヒドロ
−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２Ｈ
−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（４７）：化合
物（４６）（３．７ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、ＤＨＰ
（２．９ｇ、３５ｍｍｏｌ）及びＣＨ2 Ｃｌ2 （８０ｍ
Ｌ）の混合物に、０℃において、ｐＴＳＡ（３００ｍ
ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、５０ｍ
Ｌの飽和ＮａＨＣＯ3 を添加し、層を分離し、水層をＣ
Ｈ2 Ｃｌ2 （２×５０ｍＬ）で抽出し、合体した有機層
をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして残留物
をシリカゲルでクロマトグラフ処理して（１／１ヘキサ
ン／酢酸エチル）、ビス−ＴＨＰエーテル（４７）
（４．８９ｇ、８９％）を得た。
【００８２】Ｅ：（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｓ）−１１，１
５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１
５−シクロヘキシル−２，３，４，５，６，１６，１
７，１８，１９，２０−デカノル−９−ヒドロキシプロ
スタノール（４８）：水素化アルミニウムリチウム（９
２０ｍｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＴＨＦ中に
含む懸濁液に、０℃において、ラクトン（４７）（１
０．８７ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍ
Ｌ）中に含む溶液を滴下した。１時間撹拌した後、酢酸
エチル（５０ｍＬ）を注意深く滴下し、次いで飽和ＮＨ
4 Ｃｌ（１００ｍＬ）を滴下した。混合物を酢酸エチル
（３×１００ｍＬ）で抽出し、合体した有機層をＭｇＳ
Ｏ4 で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製ジオール（４
８）（９．７３ｇ、８９％）を得た。それは精製するこ
となく次の工程に用いた。
５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１
５−シクロヘキシル−２，３，４，５，６，１６，１
７，１８，１９，２０−デカノル−９−ヒドロキシプロ
スタノール（４８）：水素化アルミニウムリチウム（９
２０ｍｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＴＨＦ中に
含む懸濁液に、０℃において、ラクトン（４７）（１
０．８７ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍ
Ｌ）中に含む溶液を滴下した。１時間撹拌した後、酢酸
エチル（５０ｍＬ）を注意深く滴下し、次いで飽和ＮＨ
4 Ｃｌ（１００ｍＬ）を滴下した。混合物を酢酸エチル
（３×１００ｍＬ）で抽出し、合体した有機層をＭｇＳ
Ｏ4 で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製ジオール（４
８）（９．７３ｇ、８９％）を得た。それは精製するこ
となく次の工程に用いた。
【００８３】Ｆ：（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｓ）−１１，１
５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１
５−シクロヘキシル−２，３，４，５，６，１６，１
７，１８，１９，２０−デカノル−９−（トリエチルシ
ロキシ）プロスタノール トリエチルシリルエーテル
（４９）：化合物（４８）（９．７ｇ、２１．３ｍｍｏ
ｌ）、トリエチルシリルクロリド（７．３６ｇ、４８．
９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２８９ｍｇ、２．３６ｍｍｏ
ｌ）、ＮＥｔ3 （５．３ｇ、５２ｍｍｏｌ）及びＣＨ2
Ｃｌ2 （１００ｍＬ）の混合物を室温において一夜撹拌
した。混合物を１００ｍＬの飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液に注入
し、層を分離し、水層をＣＨ2 Ｃｌ2 （５０ｍＬ）で抽
出し、合体した有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、
濃縮し、そして残留物をシリカゲルでクロマトグラフ処
理して（１５％酢酸エチル含有ヘキサン）、化合物（４
９）（１１．７５ｇ、８１％）を得た。
５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１
５−シクロヘキシル−２，３，４，５，６，１６，１
７，１８，１９，２０−デカノル−９−（トリエチルシ
ロキシ）プロスタノール トリエチルシリルエーテル
（４９）：化合物（４８）（９．７ｇ、２１．３ｍｍｏ
ｌ）、トリエチルシリルクロリド（７．３６ｇ、４８．
９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２８９ｍｇ、２．３６ｍｍｏ
ｌ）、ＮＥｔ3 （５．３ｇ、５２ｍｍｏｌ）及びＣＨ2
Ｃｌ2 （１００ｍＬ）の混合物を室温において一夜撹拌
した。混合物を１００ｍＬの飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液に注入
し、層を分離し、水層をＣＨ2 Ｃｌ2 （５０ｍＬ）で抽
出し、合体した有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、
濃縮し、そして残留物をシリカゲルでクロマトグラフ処
理して（１５％酢酸エチル含有ヘキサン）、化合物（４
９）（１１．７５ｇ、８１％）を得た。
【００８４】Ｇ：（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｓ）−１１，１
５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１
５−シクロヘキシル−２，３，４，５，６，１６，１
７，１８，１９，２０−デカノル−９−（トリエチルシ
ロキシ）プロスタナール（５０）：塩化オキサリル
（６．５ｇ、５１ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＣＨ2 Ｃｌ2
に含む溶液に、−７８℃において、ＤＭＳＯ（６．７
ｇ、８６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＣＨ2 Ｃｌ2 中に含有
する溶液を滴下した。３０分後、化合物（４９）（１
１．７５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を９０ｍＬのＣＨ2 Ｃ
ｌ2 中に含む溶液を滴下した。６時間後、ＮＥｔ2 （１
８．９ｇ，１８７ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を
室温に加温した。混合物を１５０ｍＬの飽和和ＮＨ4 Ｃ
ｌ溶液に注入し、層を分離し、水層をＣＨ2 Ｃｌ2 （２
×５０ｍＬ）で抽出し、合体した有機層をＭｇＳＯ4 で
乾燥し、濾過し、濃縮し、そして残留物をシリカゲルで
クロマトグラフ処理（１０％酢酸エチル含有ヘキサン）
して、アルデヒド（５０）（８．７５ｇ、９０％）を得
た。
５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１
５−シクロヘキシル−２，３，４，５，６，１６，１
７，１８，１９，２０−デカノル−９−（トリエチルシ
ロキシ）プロスタナール（５０）：塩化オキサリル
（６．５ｇ、５１ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＣＨ2 Ｃｌ2
に含む溶液に、−７８℃において、ＤＭＳＯ（６．７
ｇ、８６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＣＨ2 Ｃｌ2 中に含有
する溶液を滴下した。３０分後、化合物（４９）（１
１．７５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を９０ｍＬのＣＨ2 Ｃ
ｌ2 中に含む溶液を滴下した。６時間後、ＮＥｔ2 （１
８．９ｇ，１８７ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を
室温に加温した。混合物を１５０ｍＬの飽和和ＮＨ4 Ｃ
ｌ溶液に注入し、層を分離し、水層をＣＨ2 Ｃｌ2 （２
×５０ｍＬ）で抽出し、合体した有機層をＭｇＳＯ4 で
乾燥し、濾過し、濃縮し、そして残留物をシリカゲルで
クロマトグラフ処理（１０％酢酸エチル含有ヘキサン）
して、アルデヒド（５０）（８．７５ｇ、９０％）を得
た。
【００８５】Ｈ：（５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｓ）
−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−１５−シクロヘキシル−２，３，４，１６，１
７，１８，１９，２０−オクタノル−９−（トリエチル
シロキシ）−５−プロスタン酸メチルエステル（５
１）：１８−クラウン６（１３．１ｇ、４９．６ｍｍｏ
ｌ）、ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）（メト
キシカルボニルメチル）ホスフォネート（７．８ｇ、２
４．６ｍｍｏｌ）及び７５ｍＬのＴＨＦの混合物に、−
７８℃において、ＫＨＭＤＳをトルエン中に含む０．５
Ｍ溶液（４２ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。３
０分後、化合物（５１）（８．７５ｇ、１５．４ｍｍｏ
ｌ）をＴＨＦ（７５ｍＬ）中に含む溶液を滴下した。
２．５時間後、メタノール（１０ｍＬ）を添加し、反応
物を室温に加温し、飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）
中に添加した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５
０ｍＬ）で抽出し、合体した有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥
し、濾過し、濃縮し、そして残留物をシリカゲルでクロ
マトグラフ処理して（１５％酢酸エチル含有ヘキサ
ン）、シス−クロトネート（５１）（４．０５ｇ、４４
％）を、シス：トランスオレフィン異性体混合物（２．
３ｇ、２５％）と共に得た。
−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−１５−シクロヘキシル−２，３，４，１６，１
７，１８，１９，２０−オクタノル−９−（トリエチル
シロキシ）−５−プロスタン酸メチルエステル（５
１）：１８−クラウン６（１３．１ｇ、４９．６ｍｍｏ
ｌ）、ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）（メト
キシカルボニルメチル）ホスフォネート（７．８ｇ、２
４．６ｍｍｏｌ）及び７５ｍＬのＴＨＦの混合物に、−
７８℃において、ＫＨＭＤＳをトルエン中に含む０．５
Ｍ溶液（４２ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。３
０分後、化合物（５１）（８．７５ｇ、１５．４ｍｍｏ
ｌ）をＴＨＦ（７５ｍＬ）中に含む溶液を滴下した。
２．５時間後、メタノール（１０ｍＬ）を添加し、反応
物を室温に加温し、飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）
中に添加した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５
０ｍＬ）で抽出し、合体した有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥
し、濾過し、濃縮し、そして残留物をシリカゲルでクロ
マトグラフ処理して（１５％酢酸エチル含有ヘキサ
ン）、シス−クロトネート（５１）（４．０５ｇ、４４
％）を、シス：トランスオレフィン異性体混合物（２．
３ｇ、２５％）と共に得た。
【００８６】Ｉ：（５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｓ）
−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−１５−シクロヘキシル−２，３，４，１６，１
７，１８，１９，２０−オクタノル−９−（トリエチル
シロキシ）−５−プロステノール（５２）：化合物（５
１）（４．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＴＨＦ
中に含む溶液に、０℃において、ＤＩＢＡＬ−Ｈをトル
エン中に含む１．５Ｍ溶液（１０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）
を滴下した。反応物を室温に加温し、一夜撹拌した。混
合物を７５ｍＬの飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液に
添加し、そして３０分間撹拌した。層を分離し、水層を
酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合体した有機層
をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして残留物
をシリカゲルでクロマトグラフ処理して（２０％酢酸エ
チル含有ヘキサン）、アリルアルコール（５２）（２．
８４ｇ、７５％）を得た。
−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−１５−シクロヘキシル−２，３，４，１６，１
７，１８，１９，２０−オクタノル−９−（トリエチル
シロキシ）−５−プロステノール（５２）：化合物（５
１）（４．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＴＨＦ
中に含む溶液に、０℃において、ＤＩＢＡＬ−Ｈをトル
エン中に含む１．５Ｍ溶液（１０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）
を滴下した。反応物を室温に加温し、一夜撹拌した。混
合物を７５ｍＬの飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液に
添加し、そして３０分間撹拌した。層を分離し、水層を
酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合体した有機層
をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして残留物
をシリカゲルでクロマトグラフ処理して（２０％酢酸エ
チル含有ヘキサン）、アリルアルコール（５２）（２．
８４ｇ、７５％）を得た。
【００８７】Ｊ：（５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｓ）
−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−１５−シクロヘキシル−９−ヒドロキシ−２，
３，４，１６，１７，１８，１９，２０−オクタノル−
５−プロステノール（５３）：化合物（５２）（１．７
ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＴＨＦ中に含む溶液
に、０℃において、ＴＢＡＦをＴＨＦ中に含む１Ｍ溶液
（４．６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分
後、３０ｍＬの飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液を添加し、混合物を
酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合体した有機層
をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして残留物
をシリカゲルでクロマトグラフ処理して（３／２酢酸エ
チル／ヘキサン）、ジオール（５３）（１．２９ｇ、９
３％）を得た。
−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−１５−シクロヘキシル−９−ヒドロキシ−２，
３，４，１６，１７，１８，１９，２０−オクタノル−
５−プロステノール（５３）：化合物（５２）（１．７
ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＴＨＦ中に含む溶液
に、０℃において、ＴＢＡＦをＴＨＦ中に含む１Ｍ溶液
（４．６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分
後、３０ｍＬの飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液を添加し、混合物を
酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合体した有機層
をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして残留物
をシリカゲルでクロマトグラフ処理して（３／２酢酸エ
チル／ヘキサン）、ジオール（５３）（１．２９ｇ、９
３％）を得た。
【００８８】Ｋ：（５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｓ）
−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−１５−シクロヘキシル−９−ヒドロキシ−３−
オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−
５−プロステン酸ｔ−ブチルエステル（５４）：化合物
（５３）（１．２９ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、トルエン
（２０ｍＬ）、２５％ｗ／ｗＮａＯＨ水溶液（２０ｍ
Ｌ）、Ｂｕ4 ＮＨＳＯ4 （１７５ｍｇ、０．５２ｍｍｏ
ｌ）及びｔ−ブチルブロモアセテート（２．６ｇ、１
３．５ｍｍｏｌ）の混合物を０℃において１０分間およ
び室温において４５分間激しく撹拌した。層を分離し、
水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、合体した
有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして
残留物をシリカゲルでクロマトグラフ処理して（４０％
酢酸エチル含有ヘキサン）、化合物（５４）（１．５６
ｇ、９８％）を得た。
−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−１５−シクロヘキシル−９−ヒドロキシ−３−
オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−
５−プロステン酸ｔ−ブチルエステル（５４）：化合物
（５３）（１．２９ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、トルエン
（２０ｍＬ）、２５％ｗ／ｗＮａＯＨ水溶液（２０ｍ
Ｌ）、Ｂｕ4 ＮＨＳＯ4 （１７５ｍｇ、０．５２ｍｍｏ
ｌ）及びｔ−ブチルブロモアセテート（２．６ｇ、１
３．５ｍｍｏｌ）の混合物を０℃において１０分間およ
び室温において４５分間激しく撹拌した。層を分離し、
水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、合体した
有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして
残留物をシリカゲルでクロマトグラフ処理して（４０％
酢酸エチル含有ヘキサン）、化合物（５４）（１．５６
ｇ、９８％）を得た。
【００８９】Ｌ：（５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｓ）
−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−１５−シクロヘキシル−９−ヒドロキシ−３−
オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−
５−プロステン酸（５５）：化合物（５４）（２．０
ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、水酸化リチウムモノハイドレー
ト（８３０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍ
Ｌ）及び水（１ｍＬ）の混合物を１．５時間撹拌し、３
５ｍＬの飽和ＫＨ2 ＰＯ4 溶液を加えてｐＨを約６に調
整し、そして混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽
出した。合体した有機層をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過
し、濃縮して粗製の酸（５５）を得た。それは精製する
ことなく次の工程において使用した。
−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−１５−シクロヘキシル−９−ヒドロキシ−３−
オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−
５−プロステン酸（５５）：化合物（５４）（２．０
ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、水酸化リチウムモノハイドレー
ト（８３０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍ
Ｌ）及び水（１ｍＬ）の混合物を１．５時間撹拌し、３
５ｍＬの飽和ＫＨ2 ＰＯ4 溶液を加えてｐＨを約６に調
整し、そして混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽
出した。合体した有機層をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過
し、濃縮して粗製の酸（５５）を得た。それは精製する
ことなく次の工程において使用した。
【００９０】Ｍ：（５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｓ）
−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−１５−シクロヘキシル−９−ヒドロキシ−３−
オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−
５−プロステン酸イソプロピルエステル（５６）：上記
の化合物（５５）、アセトン（３４ｍＬ）、よう化イソ
プロピル（２．９ｇ、１７ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（３．
０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を一夜撹拌した。反応物
を４０ｍＬの飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液に添加し、混合物を酢
酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、合体した有機層を
ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして残留物を
シリカゲルでクロマトグラフ処理して（１／１酢酸エチ
ル／ヘキサン）、イソプロピルエステル（５６）（１．
２６ｇ、ｔ−ブチルエステル（５４）から６４％）を得
た。
−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−１５−シクロヘキシル−９−ヒドロキシ−３−
オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−
５−プロステン酸イソプロピルエステル（５６）：上記
の化合物（５５）、アセトン（３４ｍＬ）、よう化イソ
プロピル（２．９ｇ、１７ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（３．
０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を一夜撹拌した。反応物
を４０ｍＬの飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液に添加し、混合物を酢
酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、合体した有機層を
ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして残留物を
シリカゲルでクロマトグラフ処理して（１／１酢酸エチ
ル／ヘキサン）、イソプロピルエステル（５６）（１．
２６ｇ、ｔ−ブチルエステル（５４）から６４％）を得
た。
【００９１】Ｎ：（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ）
−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−３−オキ
サ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−
プロステン酸イソプロピルエステル（５７）：化合物
（５６）（１．２６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を１３ｍＬの
ピリジン中に含む溶液に、０℃において、メチレンスル
ホニルクロリド（６００ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加
した。２時間後、混合物をＢｕ4 ＮＣｌ（６．１ｇ，２
１．９ｍｍｏｌ）をトルエン（９ｍＬ）中に含む懸濁液
に添加し、そして５５〜６３℃において４時間加熱し
た。反応物を室温に冷却した後、３０ｍＬの飽和ＮＨ4
Ｃｌ溶液を添加し、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍ
Ｌ）で抽出し、合体した有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、
濾過し、濃縮し、そして残留物をシリカゲルでクロマト
グラフ処理して（２０％酢酸エチル含有ヘキサン）、塩
素化生成物（５７）を想到する８，９−オレフィンとの
混合物として得た（１．０７ｇ、塩化物として８１
％）。８，９−オレフィン副生物は次の工程で分離し
た。
−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−３−オキ
サ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−
プロステン酸イソプロピルエステル（５７）：化合物
（５６）（１．２６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を１３ｍＬの
ピリジン中に含む溶液に、０℃において、メチレンスル
ホニルクロリド（６００ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加
した。２時間後、混合物をＢｕ4 ＮＣｌ（６．１ｇ，２
１．９ｍｍｏｌ）をトルエン（９ｍＬ）中に含む懸濁液
に添加し、そして５５〜６３℃において４時間加熱し
た。反応物を室温に冷却した後、３０ｍＬの飽和ＮＨ4
Ｃｌ溶液を添加し、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍ
Ｌ）で抽出し、合体した有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、
濾過し、濃縮し、そして残留物をシリカゲルでクロマト
グラフ処理して（２０％酢酸エチル含有ヘキサン）、塩
素化生成物（５７）を想到する８，９−オレフィンとの
混合物として得た（１．０７ｇ、塩化物として８１
％）。８，９−オレフィン副生物は次の工程で分離し
た。
【００９２】Ｏ：（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ）
−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジ
ヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノ
ル−５−プロステン酸イソプロピルエステル（XIV ）：
化合物（５７）及び８，９−オレフィンを含む上記の混
合物（１．０７ｇ、塩化物として１．７９ｍｍｏｌ）を
イソプロピルアルコール（１４ｍＬ）、水（１ｍＬ）及
び１２Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）の溶液に添加し、そして２
時間撹拌した。反応物を５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3 溶
液に添加し、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽
出し、合体した有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、
濃縮し、そして残留物をラジアルクロマトグラフィ（５
％イソプロパノール含有トルエン）により精製して、純
粋な化合物（XIV ）（１７２ｍｇ、２２％）及び殆どの
化合物（XIV ）と少量（約３０％）の相当する８，９−
オレフィンの混合物（３３３ｍｇ、塩化物として４２
％）を得た。13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ １７０．２
１（Ｃ）、１３１．１２（ＣＨ）、１２７．１９（Ｃ
Ｈ）、７６．７５（ＣＨ）、７５．４４（ＣＨ）、６
８．７０（ＣＨ）、６７．６７（ＣＨ2 ）、６６．７８
（ＣＨ2 ）、６１．０２（ＣＨ）、５４．２８（Ｃ
Ｈ）、５１．１８（ＣＨ）、４４．３１（ＣＨ2 ）、４
４．１９（ＣＨ）、３１．３５（ＣＨ2 ）、３１．１９
（ＣＨ2 ）、２９．７３（ＣＨ2 ）、２９．１７（ＣＨ
2 ）、２７．６０（ＣＨ2 ）、２６．５０（ＣＨ2 ）、
２６．３１（ＣＨ2 ）、２６．１６（ＣＨ2 ）、２１．
８０（ＣＨ3 ）。Ｃ23Ｈ40Ｏ5 Ｃｌ（ＭＨ+ ）として算
出されたＣＩ ＭＳ，ｍ／ｚ４３１、実測値４３１。
−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジ
ヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノ
ル−５−プロステン酸イソプロピルエステル（XIV ）：
化合物（５７）及び８，９−オレフィンを含む上記の混
合物（１．０７ｇ、塩化物として１．７９ｍｍｏｌ）を
イソプロピルアルコール（１４ｍＬ）、水（１ｍＬ）及
び１２Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）の溶液に添加し、そして２
時間撹拌した。反応物を５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3 溶
液に添加し、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽
出し、合体した有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、
濃縮し、そして残留物をラジアルクロマトグラフィ（５
％イソプロパノール含有トルエン）により精製して、純
粋な化合物（XIV ）（１７２ｍｇ、２２％）及び殆どの
化合物（XIV ）と少量（約３０％）の相当する８，９−
オレフィンの混合物（３３３ｍｇ、塩化物として４２
％）を得た。13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ １７０．２
１（Ｃ）、１３１．１２（ＣＨ）、１２７．１９（Ｃ
Ｈ）、７６．７５（ＣＨ）、７５．４４（ＣＨ）、６
８．７０（ＣＨ）、６７．６７（ＣＨ2 ）、６６．７８
（ＣＨ2 ）、６１．０２（ＣＨ）、５４．２８（Ｃ
Ｈ）、５１．１８（ＣＨ）、４４．３１（ＣＨ2 ）、４
４．１９（ＣＨ）、３１．３５（ＣＨ2 ）、３１．１９
（ＣＨ2 ）、２９．７３（ＣＨ2 ）、２９．１７（ＣＨ
2 ）、２７．６０（ＣＨ2 ）、２６．５０（ＣＨ2 ）、
２６．３１（ＣＨ2 ）、２６．１６（ＣＨ2 ）、２１．
８０（ＣＨ3 ）。Ｃ23Ｈ40Ｏ5 Ｃｌ（ＭＨ+ ）として算
出されたＣＩ ＭＳ，ｍ／ｚ４３１、実測値４３１。
【００９３】実施例１１（化合物（XV）の合成）
【化２２】
【００９４】Ａ：（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）
−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジ
ヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２
０−ペンタノル−５−プロステン酸（５８） 化合物（Ｖ）（実施例１）３２ｍｇ（０．０７２ｍｍｏ
ｌ）を２．５ｍＬのメタノール及び１．２ｍＬの水の混
合物中に含む溶液に、１５ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の
水酸化リチウムモノハイドレートを加えた。９時間後、
５ｍＬの０．１Ｍ ＨＣｌを加え、そして混合物をＣＨ
Ｃｌ3 （５×５ｍＬ）で抽出した。合体した有機層を水
（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2
ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮して３０ｍｇ（１００
％）の化合物（５８）を無色油状物として得た。13ＣＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ １７３．１７（Ｃ）、１３２．
７７（ＣＨ）、１２６．０３（ＣＨ）、７５．６８（Ｃ
Ｈ）、７５．２４（ＣＨ）、６６．８９（ＣＨ2 ）、６
６．４０（ＣＨ2 ）、６１．３２（ＣＨ）、５４．１２
（ＣＨ）、５０．６２（ＣＨ）、４３．５９（Ｃ
Ｈ2 ）、４３．３３（ＣＨ）、３０．９２（ＣＨ2 ）、
３０．７３（ＣＨ2 ）、２９．８９（ＣＨ2 ）、２９．
３０（ＣＨ2 ）、２７．９５（ＣＨ2 ）、２６．４４
（ＣＨ2 ）、２６．２５（ＣＨ2 ）、２６．０９（ＣＨ
2 ）。
−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジ
ヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２
０−ペンタノル−５−プロステン酸（５８） 化合物（Ｖ）（実施例１）３２ｍｇ（０．０７２ｍｍｏ
ｌ）を２．５ｍＬのメタノール及び１．２ｍＬの水の混
合物中に含む溶液に、１５ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の
水酸化リチウムモノハイドレートを加えた。９時間後、
５ｍＬの０．１Ｍ ＨＣｌを加え、そして混合物をＣＨ
Ｃｌ3 （５×５ｍＬ）で抽出した。合体した有機層を水
（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2
ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮して３０ｍｇ（１００
％）の化合物（５８）を無色油状物として得た。13ＣＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ １７３．１７（Ｃ）、１３２．
７７（ＣＨ）、１２６．０３（ＣＨ）、７５．６８（Ｃ
Ｈ）、７５．２４（ＣＨ）、６６．８９（ＣＨ2 ）、６
６．４０（ＣＨ2 ）、６１．３２（ＣＨ）、５４．１２
（ＣＨ）、５０．６２（ＣＨ）、４３．５９（Ｃ
Ｈ2 ）、４３．３３（ＣＨ）、３０．９２（ＣＨ2 ）、
３０．７３（ＣＨ2 ）、２９．８９（ＣＨ2 ）、２９．
３０（ＣＨ2 ）、２７．９５（ＣＨ2 ）、２６．４４
（ＣＨ2 ）、２６．２５（ＣＨ2 ）、２６．０９（ＣＨ
2 ）。
【００９５】Ｂ：（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）
−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジ
ヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２
０−ペンタノル−５−プロステン酸メチルエステル（５
９）：化合物（５８）（２２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏ
ｌ）を２０ｍＬのエーテル中に含む溶液に、過剰のジア
ゾメタンをエーテルの溶液として添加した。２０分後、
残留するジアゾメタンをＮ2 の流れによって溶液から除
去し、溶液を濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマト
グラフ処理して（４０％酢酸エチル含有ヘキサン）、化
合物（５９）（２１ｍｇ、９１％）を得た。13ＣＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3 ）δ１７１．０６（Ｃ）、１３１．７５
（ＣＨ）、１２６．７４（ＣＨ）、７５．７３（Ｃ
Ｈ）、７５．４７（ＣＨ）、６７．３４（ＣＨ2 ）、６
６．７７（ＣＨ2 ）、６１．０８（ＣＨ）、５４．１９
（ＣＨ）、５１．９４（ＣＨ3 ）、５１．２９（Ｃ
Ｈ）、４４．４７（ＣＨ2 ）、４３．６２（ＣＨ）、３
１．４９（ＣＨ2 ）、３０．０３（ＣＨ2 ）、２９．３
０（ＣＨ2 ）、２７．９８（ＣＨ2 ）、２６．４９（Ｃ
Ｈ2 ）、２６．２８（ＣＨ2 ）、２６．１３（Ｃ
Ｈ2 ）。
−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジ
ヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２
０−ペンタノル−５−プロステン酸メチルエステル（５
９）：化合物（５８）（２２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏ
ｌ）を２０ｍＬのエーテル中に含む溶液に、過剰のジア
ゾメタンをエーテルの溶液として添加した。２０分後、
残留するジアゾメタンをＮ2 の流れによって溶液から除
去し、溶液を濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマト
グラフ処理して（４０％酢酸エチル含有ヘキサン）、化
合物（５９）（２１ｍｇ、９１％）を得た。13ＣＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3 ）δ１７１．０６（Ｃ）、１３１．７５
（ＣＨ）、１２６．７４（ＣＨ）、７５．７３（Ｃ
Ｈ）、７５．４７（ＣＨ）、６７．３４（ＣＨ2 ）、６
６．７７（ＣＨ2 ）、６１．０８（ＣＨ）、５４．１９
（ＣＨ）、５１．９４（ＣＨ3 ）、５１．２９（Ｃ
Ｈ）、４４．４７（ＣＨ2 ）、４３．６２（ＣＨ）、３
１．４９（ＣＨ2 ）、３０．０３（ＣＨ2 ）、２９．３
０（ＣＨ2 ）、２７．９８（ＣＨ2 ）、２６．４９（Ｃ
Ｈ2 ）、２６．２８（ＣＨ2 ）、２６．１３（Ｃ
Ｈ2 ）。
【００９６】Ｃ：（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）
−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−３−オキ
サ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−
プロステン酸メチルエステル（６０）：ジオール（５
９）（６４５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＤＨＰ（０．
５６ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）及びＣＨ2 Ｃｌ2 （１０ｍ
Ｌ）の混合物に、０℃において、ｐＴＳＡ（１０ｍｇ、
０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、１５ｍＬの
飽和ＮａＨＣＯ3 溶液を加え、層を分離し、水層をＣＨ
2 Ｃｌ2 （３×１５ｍＬ）で抽出し、合体した有機層を
ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカ
ゲルでクロマトグラフ処理して（３０％酢酸エチル含有
ヘキサン）、７８１ｍｇ（８６％）のビス−ＴＨＰエー
テル（６０）を得た。
−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−３−オキ
サ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−
プロステン酸メチルエステル（６０）：ジオール（５
９）（６４５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＤＨＰ（０．
５６ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）及びＣＨ2 Ｃｌ2 （１０ｍ
Ｌ）の混合物に、０℃において、ｐＴＳＡ（１０ｍｇ、
０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、１５ｍＬの
飽和ＮａＨＣＯ3 溶液を加え、層を分離し、水層をＣＨ
2 Ｃｌ2 （３×１５ｍＬ）で抽出し、合体した有機層を
ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカ
ゲルでクロマトグラフ処理して（３０％酢酸エチル含有
ヘキサン）、７８１ｍｇ（８６％）のビス−ＴＨＰエー
テル（６０）を得た。
【００９７】Ｄ：（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）
−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−３−オキ
サ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−
プロステン酸（６１）：化合物（６０）（３４２ｍｇ、
０．６５ｍｍｏｌ）および水酸化リチウムモノハイドレ
ート（９６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をメタノール（２０
ｍＬ）中に含む溶液を２時間撹拌し、溶液のｐＨを飽和
ＫＨ2 ＰＯ4 によってｐＨ６に調節し、混合物をＣＨ2
Ｃｌ2 （６×２０ｍＬ）で抽出した。合体した有機層を
Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮して、酸（６１）
を得た（３３４ｍｇ、９２％）。
−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−３−オキ
サ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−
プロステン酸（６１）：化合物（６０）（３４２ｍｇ、
０．６５ｍｍｏｌ）および水酸化リチウムモノハイドレ
ート（９６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をメタノール（２０
ｍＬ）中に含む溶液を２時間撹拌し、溶液のｐＨを飽和
ＫＨ2 ＰＯ4 によってｐＨ６に調節し、混合物をＣＨ2
Ｃｌ2 （６×２０ｍＬ）で抽出した。合体した有機層を
Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮して、酸（６１）
を得た（３３４ｍｇ、９２％）。
【００９８】Ｅ：（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）
−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−３−オキ
サ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−
プロステン酸ネオペンチルエステル（６２）：化合物
（６１）（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏ
ｌ）、ＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、２，２
−ジメチル−１−プロパノール（６０ｍｇ、０．７ｍｍ
ｏｌ）及びＣＨ2 Ｃｌ2 （１ｍＬ）の混合物を３時間室
温で撹拌し、溶液を濃縮し、そして残留物をシリカゲル
でクロマトグラフ処理して（２０％酢酸エチル含有ヘキ
サン）、ジシクロヘキシル尿素で汚染された化合物（６
２）を得た（全量１１０ｍｇ）。サンプルをさらに精製
することなく、次の反応に用いた。
−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−３−オキ
サ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−
プロステン酸ネオペンチルエステル（６２）：化合物
（６１）（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏ
ｌ）、ＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、２，２
−ジメチル−１−プロパノール（６０ｍｇ、０．７ｍｍ
ｏｌ）及びＣＨ2 Ｃｌ2 （１ｍＬ）の混合物を３時間室
温で撹拌し、溶液を濃縮し、そして残留物をシリカゲル
でクロマトグラフ処理して（２０％酢酸エチル含有ヘキ
サン）、ジシクロヘキシル尿素で汚染された化合物（６
２）を得た（全量１１０ｍｇ）。サンプルをさらに精製
することなく、次の反応に用いた。
【００９９】Ｆ：（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）
−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジ
ヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２
０−ペンタノル−５−プロステン酸ネオペンチルエステ
ル（XV）：上記のサンプル１１０ｍｇをメタノール（１
０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物に０℃で溶解し、そ
して１２Ｎ ＨＣｌを１０滴添加した。１５分後、溶液
を３０分間室温に加温した。溶液をＣＨ2 Ｃｌ2 （１０
ｍＬ）に添加し、層を分離し、そして水層をＣＨ2 Ｃｌ
2 （３×１０ｍＬ）で抽出した。合体した有機層をＭｇ
ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルでクロマ
トグラフ処理して（１／１酢酸エチル／ヘキサン）、化
合物（XV）を得た（４６ｍｇ、化合物（６１）から７１
％）。13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ １７０．８８
（Ｃ）、１３１．８２（ＣＨ）、１２６．７２（Ｃ
Ｈ）、７５．６８（ＣＨ）、７５．２３（ＣＨ）、７
４．２０（ＣＨ2 ）、６７．３４（ＣＨ2 ）、６６．７
６（ＣＨ2 ）、６１．２３（ＣＨ）、５４．２４（Ｃ
Ｈ）、５１．１９（ＣＨ）、４４．４３（ＣＨ2 ）、４
３．６５（ＣＨ）、３１．４４（ＣＨ2 ）、３１．３４
（Ｃ）、３０．２３（ＣＨ2 ）、３０．０９（Ｃ
Ｈ2 ）、２９．３３（ＣＨ2 ）、２８．００（Ｃ
Ｈ2 ）、２６．５０（ＣＨ2 ）、２６．３７（Ｃ
Ｈ3 ）、２６．２８（ＣＨ2 ）、２６．１４（Ｃ
Ｈ2 ）。Ｃ25Ｈ44Ｏ5 Ｃｌ（ＭＨ+ ）として算出された
ＣＩ ＭＳ，ｍ／ｚ４５９．２８７７、実測値４５９．
２８７２。
−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジ
ヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２
０−ペンタノル−５−プロステン酸ネオペンチルエステ
ル（XV）：上記のサンプル１１０ｍｇをメタノール（１
０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物に０℃で溶解し、そ
して１２Ｎ ＨＣｌを１０滴添加した。１５分後、溶液
を３０分間室温に加温した。溶液をＣＨ2 Ｃｌ2 （１０
ｍＬ）に添加し、層を分離し、そして水層をＣＨ2 Ｃｌ
2 （３×１０ｍＬ）で抽出した。合体した有機層をＭｇ
ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルでクロマ
トグラフ処理して（１／１酢酸エチル／ヘキサン）、化
合物（XV）を得た（４６ｍｇ、化合物（６１）から７１
％）。13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ １７０．８８
（Ｃ）、１３１．８２（ＣＨ）、１２６．７２（Ｃ
Ｈ）、７５．６８（ＣＨ）、７５．２３（ＣＨ）、７
４．２０（ＣＨ2 ）、６７．３４（ＣＨ2 ）、６６．７
６（ＣＨ2 ）、６１．２３（ＣＨ）、５４．２４（Ｃ
Ｈ）、５１．１９（ＣＨ）、４４．４３（ＣＨ2 ）、４
３．６５（ＣＨ）、３１．４４（ＣＨ2 ）、３１．３４
（Ｃ）、３０．２３（ＣＨ2 ）、３０．０９（Ｃ
Ｈ2 ）、２９．３３（ＣＨ2 ）、２８．００（Ｃ
Ｈ2 ）、２６．５０（ＣＨ2 ）、２６．３７（Ｃ
Ｈ3 ）、２６．２８（ＣＨ2 ）、２６．１４（Ｃ
Ｈ2 ）。Ｃ25Ｈ44Ｏ5 Ｃｌ（ＭＨ+ ）として算出された
ＣＩ ＭＳ，ｍ／ｚ４５９．２８７７、実測値４５９．
２８７２。
【０１００】実施例１２（化合物（XVI ）の合成）
【化２３】
【０１０１】Ａ：（５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，
１５Ｓ）−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−１５−シクロヘキシル−９−ヒドロキ
シ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペン
タノル−５，１３−プロスタジエン酸ｔ−ブチルエステ
ル（６３） ジオール（３２）（実施例６参照）（９２５ｍｇ，１．
９３ｍｍｏｌ）、トルエン（２５ｍＬ）、ＢｒＣＨ2 Ｃ
Ｏ2 Ｂｕ（ｔ）（１．２ｇ，６．３ｍｍｏｌ）及びＢｕ
4 ＨＳＯ4 （２００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）の混合物
を激しく撹拌して、これに２０ｍＬの２０％ｗ／ｗＮａ
ＯＨ水溶液を添加した。４０分後、層を分離し、水層を
酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、合体した有機層
をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして残留物
をシリカゲル上で酢酸エチル４０％含有ヘキサンによっ
て溶離してクロマトグラフ処理を行い、化合物（６３）
を得た（１．１０ｇ、９６％、Ｒf ＝０．５）。
１５Ｓ）−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−１５−シクロヘキシル−９−ヒドロキ
シ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペン
タノル−５，１３−プロスタジエン酸ｔ−ブチルエステ
ル（６３） ジオール（３２）（実施例６参照）（９２５ｍｇ，１．
９３ｍｍｏｌ）、トルエン（２５ｍＬ）、ＢｒＣＨ2 Ｃ
Ｏ2 Ｂｕ（ｔ）（１．２ｇ，６．３ｍｍｏｌ）及びＢｕ
4 ＨＳＯ4 （２００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）の混合物
を激しく撹拌して、これに２０ｍＬの２０％ｗ／ｗＮａ
ＯＨ水溶液を添加した。４０分後、層を分離し、水層を
酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、合体した有機層
をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして残留物
をシリカゲル上で酢酸エチル４０％含有ヘキサンによっ
て溶離してクロマトグラフ処理を行い、化合物（６３）
を得た（１．１０ｇ、９６％、Ｒf ＝０．５）。
【０１０２】Ｂ：（５Ｚ，１３Ｅ）−（１１Ｒ，１５
Ｓ）−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）−１５−シクロヘキシル−３−オキサ−１
６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５，１３−
プロスタジエノール（６４） 化合物（６３）（１．０９ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）及び
ピリジン（１１ｍＬ）の混合物に、０℃において、メタ
ンスルホニルクロリド（０．５１ｇ，４．５ｍｍｏｌ）
を滴下した。反応物を０℃において３０分間及び室温に
おいて２時間撹拌し、４０ｍＬの飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液を
添加し、そして混合物を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で
抽出した。合体した有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過
し、濃縮し、そして残留物をシリカゲル上で１：１ヘキ
サン：酢酸エチルによって溶離してクロマトグラフ処理
を行い、中間体９α−メシレート（１．０８ｇ、８７
％、Ｒf ＝０．５）。メシレートをＴＨＦ（１１ｍＬ）
中に含む混合物に、０℃においてＬｉＥｔ3ＢＨをＴＨ
Ｆ中に含む１Ｍ溶液（１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を滴下
し、反応物を室温において一夜撹拌した。混合物を飽和
ＮＨ4 Ｃｌ：酢酸エチル１：１混合物５０ｍＬ中に注入
し、層を分離し、水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で
抽出した。合体した有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過
し、濃縮し、そして残留物をシリカゲル上で酢酸エチル
４０％を含むヘキサンによって溶離してクロマトグラフ
処理を行い、化合物（６４）（６４２ｇ、７９％、Ｒf
＝０．４）を得た。
Ｓ）−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）−１５−シクロヘキシル−３−オキサ−１
６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５，１３−
プロスタジエノール（６４） 化合物（６３）（１．０９ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）及び
ピリジン（１１ｍＬ）の混合物に、０℃において、メタ
ンスルホニルクロリド（０．５１ｇ，４．５ｍｍｏｌ）
を滴下した。反応物を０℃において３０分間及び室温に
おいて２時間撹拌し、４０ｍＬの飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液を
添加し、そして混合物を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で
抽出した。合体した有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過
し、濃縮し、そして残留物をシリカゲル上で１：１ヘキ
サン：酢酸エチルによって溶離してクロマトグラフ処理
を行い、中間体９α−メシレート（１．０８ｇ、８７
％、Ｒf ＝０．５）。メシレートをＴＨＦ（１１ｍＬ）
中に含む混合物に、０℃においてＬｉＥｔ3ＢＨをＴＨ
Ｆ中に含む１Ｍ溶液（１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を滴下
し、反応物を室温において一夜撹拌した。混合物を飽和
ＮＨ4 Ｃｌ：酢酸エチル１：１混合物５０ｍＬ中に注入
し、層を分離し、水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で
抽出した。合体した有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過
し、濃縮し、そして残留物をシリカゲル上で酢酸エチル
４０％を含むヘキサンによって溶離してクロマトグラフ
処理を行い、化合物（６４）（６４２ｇ、７９％、Ｒf
＝０．４）を得た。
【０１０３】Ｃ：（５Ｚ，１３Ｅ）−（１１Ｒ，１５
Ｓ）−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）−１５−シクロヘキシル−３−オキサ−１
６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５，１３−
プロスタジエン酸イソプロピルエステル（６５） 化合物（６４）（５６０ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）及び
ＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物に、ピリジニウムジクロメー
ト（１．３２ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を添加した。４８
時間撹拌した後、２０ｍＬの水を加え、混合物を酢酸エ
チル（４×２０ｍＬ）で抽出した。合体した有機層を濾
過し、濃縮し、そして残留物をアセトン（２０ｍＬ）に
溶解し、そしてＤＢＵ（７８０ｍｇ、５．１２ｍｍｏ
ｌ）を加え、次いで１５分の間によう化イソプロピル
（８５０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間
後、反応物を濃縮し、残留物をシリカゲル上で酢酸エチ
ル２０％含有ヘキサンによって溶離してクロマトグラフ
処理を行い、化合物（６５）を得た（２３８ｍｇ、３８
％、Ｒf ＝０．４）。
Ｓ）−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）−１５−シクロヘキシル−３−オキサ−１
６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５，１３−
プロスタジエン酸イソプロピルエステル（６５） 化合物（６４）（５６０ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）及び
ＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物に、ピリジニウムジクロメー
ト（１．３２ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を添加した。４８
時間撹拌した後、２０ｍＬの水を加え、混合物を酢酸エ
チル（４×２０ｍＬ）で抽出した。合体した有機層を濾
過し、濃縮し、そして残留物をアセトン（２０ｍＬ）に
溶解し、そしてＤＢＵ（７８０ｍｇ、５．１２ｍｍｏ
ｌ）を加え、次いで１５分の間によう化イソプロピル
（８５０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間
後、反応物を濃縮し、残留物をシリカゲル上で酢酸エチ
ル２０％含有ヘキサンによって溶離してクロマトグラフ
処理を行い、化合物（６５）を得た（２３８ｍｇ、３８
％、Ｒf ＝０．４）。
【０１０４】Ｄ：（５Ｚ，１３Ｅ）−（１１Ｒ，１５
Ｓ）−１１−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキ
シ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペン
タノル−５，１３−プロスタジエン酸イソプロピルエス
テル（XVI ） 化合物（６５）（２３０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、イ
ソプロパノール（１８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物
に、１２Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。２時間後、２
０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3 溶液を添加し、混合物を酢酸
エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合体した有機層を
ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして残留物を
シリカゲル上で３：２酢酸エチル：ヘキサンによって溶
離してクロマトグラフ処理を行い、化合物（XVI ）（１
２０ｍｇ、７４％、Ｒf ＝０．２５）を得た。13ＣＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3 ）δ １７０．００（Ｃ）、１３４．１
７（ＣＨ）、１３２．７３（ＣＨ）、１２５．９７（Ｃ
Ｈ）、７７．９２（ＣＨ）、７７．６８（ＣＨ）、６
８．４７（ＣＨ）、６７．３８（ＣＨ2 ）、６６．７３
（ＣＨ2 ）、５８．０２（ＣＨ）、４３．４４（Ｃ
Ｈ）、４２．７７（ＣＨ）、３２．１５（ＣＨ2 ）、２
８．８９（ＣＨ2 ）、２８．８０（ＣＨ2 ）、２７．６
３（ＣＨ2 ）、２６．５１（ＣＨ2 ）、２６．０６（Ｃ
Ｈ2 ）、２５．９４（ＣＨ2 ）、２１．９７（Ｃ
Ｈ3 ）。
Ｓ）−１１−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキ
シ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペン
タノル−５，１３−プロスタジエン酸イソプロピルエス
テル（XVI ） 化合物（６５）（２３０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、イ
ソプロパノール（１８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物
に、１２Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。２時間後、２
０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3 溶液を添加し、混合物を酢酸
エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合体した有機層を
ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして残留物を
シリカゲル上で３：２酢酸エチル：ヘキサンによって溶
離してクロマトグラフ処理を行い、化合物（XVI ）（１
２０ｍｇ、７４％、Ｒf ＝０．２５）を得た。13ＣＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3 ）δ １７０．００（Ｃ）、１３４．１
７（ＣＨ）、１３２．７３（ＣＨ）、１２５．９７（Ｃ
Ｈ）、７７．９２（ＣＨ）、７７．６８（ＣＨ）、６
８．４７（ＣＨ）、６７．３８（ＣＨ2 ）、６６．７３
（ＣＨ2 ）、５８．０２（ＣＨ）、４３．４４（Ｃ
Ｈ）、４２．７７（ＣＨ）、３２．１５（ＣＨ2 ）、２
８．８９（ＣＨ2 ）、２８．８０（ＣＨ2 ）、２７．６
３（ＣＨ2 ）、２６．５１（ＣＨ2 ）、２６．０６（Ｃ
Ｈ2 ）、２５．９４（ＣＨ2 ）、２１．９７（Ｃ
Ｈ3 ）。
【０１０５】式（Ｉ）および（II）の化合物は、眼内圧
を低下するのに有用であり、それゆえ、緑内障の治療に
有用である。好ましい投与方法は局所投与である。局所
投与の投与範囲は、一般に目に対して、約０．００１お
よび約１０００ミリグラムの間であり（μｇ／目）、好
ましくは、約０．０１および約１００μｇ／目の間であ
り、最も好ましくは、約０．０５および約５０μｇ／目
の間である。本発明の化合物は、適当な眼科的ベヒクル
中の溶液、懸濁液またはエマルジョン（分散液）として
投与することができる。
を低下するのに有用であり、それゆえ、緑内障の治療に
有用である。好ましい投与方法は局所投与である。局所
投与の投与範囲は、一般に目に対して、約０．００１お
よび約１０００ミリグラムの間であり（μｇ／目）、好
ましくは、約０．０１および約１００μｇ／目の間であ
り、最も好ましくは、約０．０５および約５０μｇ／目
の間である。本発明の化合物は、適当な眼科的ベヒクル
中の溶液、懸濁液またはエマルジョン（分散液）として
投与することができる。
【０１０６】局所投与のための組成物を形成するに際
し、本発明の化合物は、一般にｐＨ約４．５ないし約
８．０であって、約０．００００２ないし約０．５重量
％（ｗｔ％）水溶液として処方される。化合物は、約
０．０００１ないし約０．１ｗｔ％、最も好ましくは、
約０．００１および約０．０５ｗｔ％の間の濃度を用い
るのが好ましい。正確なレジメンは臨床医の裁量に委ね
られるが、得られた溶液を、各目に１日に１回または２
回、１滴入れることによって局所的に投与するのが推奨
される。
し、本発明の化合物は、一般にｐＨ約４．５ないし約
８．０であって、約０．００００２ないし約０．５重量
％（ｗｔ％）水溶液として処方される。化合物は、約
０．０００１ないし約０．１ｗｔ％、最も好ましくは、
約０．００１および約０．０５ｗｔ％の間の濃度を用い
るのが好ましい。正確なレジメンは臨床医の裁量に委ね
られるが、得られた溶液を、各目に１日に１回または２
回、１滴入れることによって局所的に投与するのが推奨
される。
【０１０７】本発明の眼薬調合剤に使用するのに好まし
い他の成分としては、防腐剤、共溶剤及び増粘剤があげ
られる。 抗微生物防腐剤 眼薬製品は、典型的には多数回投与の形態で包装され
る。それは一般に、使用の間の微生物汚染を防止するた
めに防腐剤の添加が要求される。好ましい防腐剤は、ベ
ンザルコニウムクロリド、チメロサール、ジクロロブタ
ノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニル
エチルアルコール、ジナトリウムエデテート、ソルビン
酸、オナメル（ＯＮＡＭＥＲ）Ｍまたは当業者の公知の
他の材料があげられる。それらの防腐剤は、典型的には
約０．００１および約１．０ｗｔ％の間の濃度で使用さ
れる。
い他の成分としては、防腐剤、共溶剤及び増粘剤があげ
られる。 抗微生物防腐剤 眼薬製品は、典型的には多数回投与の形態で包装され
る。それは一般に、使用の間の微生物汚染を防止するた
めに防腐剤の添加が要求される。好ましい防腐剤は、ベ
ンザルコニウムクロリド、チメロサール、ジクロロブタ
ノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニル
エチルアルコール、ジナトリウムエデテート、ソルビン
酸、オナメル（ＯＮＡＭＥＲ）Ｍまたは当業者の公知の
他の材料があげられる。それらの防腐剤は、典型的には
約０．００１および約１．０ｗｔ％の間の濃度で使用さ
れる。
【０１０８】共溶剤 プロスタグランジンおよび特にエステル誘導体は、水に
対して限定された溶解度を持ち、それゆえに、組成物に
おいて表面活性剤または他の適当な共溶剤が要求され
る。その様な共溶剤としては、ポリソルベート（Ｐｏｌ
ｙｓｏｒｂａｔｅ）２０、６０および８０；プルロニッ
ク（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｆ−６８、Ｆ−８４およびＰ−
１０３；チロキサポール（Ｔｙｌｏｘａｐｏｌ）；クレ
モファ−（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬ、ドデシル硫酸ナ
トリウム；グリセリン；ＰＥＧ４００；プロピレングリ
コール；シクロデキストリン類；または当業者の公知の
他の材料があげられる。その様な共溶剤は、典型的には
約０．０１および約２ｗｔ％の間の濃度で使用される。
対して限定された溶解度を持ち、それゆえに、組成物に
おいて表面活性剤または他の適当な共溶剤が要求され
る。その様な共溶剤としては、ポリソルベート（Ｐｏｌ
ｙｓｏｒｂａｔｅ）２０、６０および８０；プルロニッ
ク（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｆ−６８、Ｆ−８４およびＰ−
１０３；チロキサポール（Ｔｙｌｏｘａｐｏｌ）；クレ
モファ−（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬ、ドデシル硫酸ナ
トリウム；グリセリン；ＰＥＧ４００；プロピレングリ
コール；シクロデキストリン類；または当業者の公知の
他の材料があげられる。その様な共溶剤は、典型的には
約０．０１および約２ｗｔ％の間の濃度で使用される。
【０１０９】増粘剤 単純な水溶液の粘度よりも高い粘度は、活性化合物の目
への吸収を増大し、処方を調剤する際の変異を減少さ
せ、および／または目薬処方を改善するために望まし
い。その様な増粘剤としては、ポリビニルアルコール；
ポリビニルピロリドン；メチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロースの如きセルロース系重合体；カルボマー（ｃ
ａｒｂｏｍｅｒ）９１０、カルボマー９４０、カルボマ
ー９３４Ｐおよびカルボマー１３４２の如きカルボキシ
ビニル重合体；または当業者の公知の他の材料があげら
れる。その様な増粘剤は、典型的には約０．０１および
約２ｗｔ％の間の濃度で使用される。
への吸収を増大し、処方を調剤する際の変異を減少さ
せ、および／または目薬処方を改善するために望まし
い。その様な増粘剤としては、ポリビニルアルコール；
ポリビニルピロリドン；メチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロースの如きセルロース系重合体；カルボマー（ｃ
ａｒｂｏｍｅｒ）９１０、カルボマー９４０、カルボマ
ー９３４Ｐおよびカルボマー１３４２の如きカルボキシ
ビニル重合体；または当業者の公知の他の材料があげら
れる。その様な増粘剤は、典型的には約０．０１および
約２ｗｔ％の間の濃度で使用される。
【０１１０】実施例１３ 次の表６ないし表８の処方Ａ〜Ｍが、眼圧の低下におい
て局所使用のための本発明の代表的な薬剤組成物であ
る。処方Ａ〜Ｍの各々は、当業者の公知の方法にしたが
って処方される。
て局所使用のための本発明の代表的な薬剤組成物であ
る。処方Ａ〜Ｍの各々は、当業者の公知の方法にしたが
って処方される。
【０１１１】
【表６】
【０１１２】
【表７】
【０１１３】
【表８】
【０１１４】実施例１４ 本発明の化合物の眼内圧（ＩＯＰ）を低下させる能力
を、あらかじめレーザー・トラベクロプラスティによっ
て作られた高眼圧症の右眼を持つシノモルグス（ｃｙｎ
ｏｍｏｌｇｕｓ）猿において評価した。動物を拘束椅子
に座るように訓練し、そして化学的抑制なしに実験的処
置を受け入れるようにした。ＩＯＰは、希釈プロパラカ
インで右角膜麻酔の後、気圧眼圧計によって測定した。
試験基準書は、２日半にわたって投与された５つに分割
された投薬よりなる処理法を含む。投薬２〜５は、最初
の投薬の後、８、２４、３２および４８時間に行われ
る。基準ＩＯＰ値は、試験処方での処置に先立って測定
した。そして次いでＩＯＰを第４の投薬の１６時間後、
および第５の投薬の２、４および６時間後に測定した。
プロスタグランジンの投薬量は、各処置において含まれ
る化合物のマイクログラムである。試験された５つの化
合物は、化合物（III ）ないし（VII ）としてあらかじ
め確認されたものである。
を、あらかじめレーザー・トラベクロプラスティによっ
て作られた高眼圧症の右眼を持つシノモルグス（ｃｙｎ
ｏｍｏｌｇｕｓ）猿において評価した。動物を拘束椅子
に座るように訓練し、そして化学的抑制なしに実験的処
置を受け入れるようにした。ＩＯＰは、希釈プロパラカ
インで右角膜麻酔の後、気圧眼圧計によって測定した。
試験基準書は、２日半にわたって投与された５つに分割
された投薬よりなる処理法を含む。投薬２〜５は、最初
の投薬の後、８、２４、３２および４８時間に行われ
る。基準ＩＯＰ値は、試験処方での処置に先立って測定
した。そして次いでＩＯＰを第４の投薬の１６時間後、
および第５の投薬の２、４および６時間後に測定した。
プロスタグランジンの投薬量は、各処置において含まれ
る化合物のマイクログラムである。試験された５つの化
合物は、化合物（III ）ないし（VII ）としてあらかじ
め確認されたものである。
【０１１５】
【表９】
【０１１６】結果を上記表９に示す。化合物（III ）な
いし（VII ）は、発表された臨床研究論文における他の
プロスタグランジンでは限界量または無効な投薬量で、
眼内圧の著しい低下を引き起こした。化合物（IV）は特
に強力であり、化合物の丁度１μｇで眼内圧が５０％以
上低下した。これに対して、中島他（Ｇｒａｅｆｅ′ｓ
Ａｒｃｈ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏ
ｌ．，２２９：４１１−４１３（１９９１））は、５０
μｇのＰＧＤ2 および２．５μｇのＢＷ２４５Ｃ（ＰＧ
Ｄ2 同族体）が、人間の眼の眼内圧をそれぞれ１２％お
よび１０％低下することを報告している。兎におけるこ
れらの参照化合物について報告された他の研究報告（ウ
ッドワード他：Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．
Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．，３１：１３８−１４６（１９９
０））では、最大ＩＯＰ低下が２５０μｇのＰＧＤ2 で
約２８％および２５μｇのＢＷ２４５Ｃで２２％である
ことが述べられている。これらの比較は、眼内圧の低下
において本発明の化合物の予期されない効力を示してい
る。これらの試験の間に、炎症の徴候は認められなかっ
た。
いし（VII ）は、発表された臨床研究論文における他の
プロスタグランジンでは限界量または無効な投薬量で、
眼内圧の著しい低下を引き起こした。化合物（IV）は特
に強力であり、化合物の丁度１μｇで眼内圧が５０％以
上低下した。これに対して、中島他（Ｇｒａｅｆｅ′ｓ
Ａｒｃｈ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏ
ｌ．，２２９：４１１−４１３（１９９１））は、５０
μｇのＰＧＤ2 および２．５μｇのＢＷ２４５Ｃ（ＰＧ
Ｄ2 同族体）が、人間の眼の眼内圧をそれぞれ１２％お
よび１０％低下することを報告している。兎におけるこ
れらの参照化合物について報告された他の研究報告（ウ
ッドワード他：Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．
Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．，３１：１３８−１４６（１９９
０））では、最大ＩＯＰ低下が２５０μｇのＰＧＤ2 で
約２８％および２５μｇのＢＷ２４５Ｃで２２％である
ことが述べられている。これらの比較は、眼内圧の低下
において本発明の化合物の予期されない効力を示してい
る。これらの試験の間に、炎症の徴候は認められなかっ
た。
【０１１７】実施例１５ 本発明の化合物の眼内圧（ＩＯＰ）を低下させる能力
を、あらかじめレーザー・トラベクロプラスティによっ
て作られた高眼圧症の右眼を持つシノモルグス（ｃｙｎ
ｏｍｏｌｇｕｓ）猿において評価した。動物を拘束椅子
に座るように訓練し、そして化学的抑制なしに実験的処
置を受け入れるようにした。ＩＯＰは、希釈プロパラカ
インで右角膜麻酔の後、気圧眼圧計によって測定した。
試験された２つの化合物は、化合物（XI）及び（XII ）
としてあらかじめ確認されたものである。
を、あらかじめレーザー・トラベクロプラスティによっ
て作られた高眼圧症の右眼を持つシノモルグス（ｃｙｎ
ｏｍｏｌｇｕｓ）猿において評価した。動物を拘束椅子
に座るように訓練し、そして化学的抑制なしに実験的処
置を受け入れるようにした。ＩＯＰは、希釈プロパラカ
インで右角膜麻酔の後、気圧眼圧計によって測定した。
試験された２つの化合物は、化合物（XI）及び（XII ）
としてあらかじめ確認されたものである。
【０１１８】
【表１０】 化合物（XI）及び（XII ）は、発表された臨床研究論文
における他のプロスタグランジンでは、限界量または無
効な投薬量で、眼内圧の著しい低下を引き起こした。比
較として、中島他（Ｇｒａｅｆｅ′ｓ Ａｒｃｈ．Ｃｌ
ｉｎ．Ｅｘｐ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，２２９：４１
１−４１３（１９９１））は、５０μｇのＰＧＤ2 およ
び２．５μｇのＢＷ２４５Ｃ（ＰＧＤ2 同族体）が、人
間の眼の眼内圧をそれぞれ１２％および１０％低下する
ことを報告している。兎におけるこれらの参照化合物に
ついて報告された他の研究報告（ウッドワード他：Ｉｎ
ｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．，
３１：１３８−１４６（１９９０））では、最大ＩＯＰ
低下が２５０μｇのＰＧＤ2 で約２８％および２５μｇ
のＢＷ２４５Ｃで２２％であることが述べられている。
これらの比較では、眼内圧の低下において本発明の化合
物の予期されない効力を示している。これらの試験の間
に、炎症の徴候は認められなかった。
における他のプロスタグランジンでは、限界量または無
効な投薬量で、眼内圧の著しい低下を引き起こした。比
較として、中島他（Ｇｒａｅｆｅ′ｓ Ａｒｃｈ．Ｃｌ
ｉｎ．Ｅｘｐ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，２２９：４１
１−４１３（１９９１））は、５０μｇのＰＧＤ2 およ
び２．５μｇのＢＷ２４５Ｃ（ＰＧＤ2 同族体）が、人
間の眼の眼内圧をそれぞれ１２％および１０％低下する
ことを報告している。兎におけるこれらの参照化合物に
ついて報告された他の研究報告（ウッドワード他：Ｉｎ
ｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．，
３１：１３８−１４６（１９９０））では、最大ＩＯＰ
低下が２５０μｇのＰＧＤ2 で約２８％および２５μｇ
のＢＷ２４５Ｃで２２％であることが述べられている。
これらの比較では、眼内圧の低下において本発明の化合
物の予期されない効力を示している。これらの試験の間
に、炎症の徴候は認められなかった。
【０１１９】本発明は、ある好ましい態様を参照して記
載したが、しかし、発明の本質および精神から逸脱する
ことなく他の形態または変更が具体化できることを理解
すべきである。それゆえ、上記した実施態様は、説明の
ためのものであって限定するものではなく、本発明の範
囲は、前記記載によるよりもむしろ特許請求の範囲によ
って示される。
載したが、しかし、発明の本質および精神から逸脱する
ことなく他の形態または変更が具体化できることを理解
すべきである。それゆえ、上記した実施態様は、説明の
ためのものであって限定するものではなく、本発明の範
囲は、前記記載によるよりもむしろ特許請求の範囲によ
って示される。
【０１２０】
【発明の効果】本発明の上記一般式（Ｉ）および（II）
で示されるプロスタグランジン化合物は、目への局所投
与によって、重大な炎症または副作用を伴うことなく、
他の公知のＰＧに比べてより大きな度合でＩＯＰを低下
し、したがって本発明の局所的眼薬組成物は、緑内障お
よび高眼圧症を治療するのに有効である。
で示されるプロスタグランジン化合物は、目への局所投
与によって、重大な炎症または副作用を伴うことなく、
他の公知のＰＧに比べてより大きな度合でＩＯＰを低下
し、したがって本発明の局所的眼薬組成物は、緑内障お
よび高眼圧症を治療するのに有効である。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成９年８月１日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 〔式中、Ｒ1 ＝ＣＯ2 Ｒ2 （ここで、Ｒ2 ＝Ｈ、カチオ
ン塩成分または眼科的に受容可能なアンモニウム成
分）、またはＲ1 は眼科的に受容可能なエステル成分を
表してもよい； Ｘ＝いずれかの立体配置のハロゲン； Ｙ＝ＣＨ2 またはＯ；Ｒ3 、Ｒ4 は同一または異なって
いてもよく、遊離のヒドロキシ基、エーテル化されたヒ
ドロキシ基またはエステル化されたヒドロキシ基；ｎ＝
０又は１；
ン塩成分または眼科的に受容可能なアンモニウム成
分）、またはＲ1 は眼科的に受容可能なエステル成分を
表してもよい； Ｘ＝いずれかの立体配置のハロゲン； Ｙ＝ＣＨ2 またはＯ；Ｒ3 、Ｒ4 は同一または異なって
いてもよく、遊離のヒドロキシ基、エーテル化されたヒ
ドロキシ基またはエステル化されたヒドロキシ基；ｎ＝
０又は１；
【数１】 Ｘはβ配置のＣｌまたはβ配置のＦではない。〕
【化２】 〔式中、Ｒ1 ＝ＣＨ2 ＲまたはＣＯ2 Ｒ4 ； Ｒ＝ＯＨ、エーテル化されたヒドロキシ基またはエステ
ル化されたヒドロキシ基；Ｒ2 およびＲ3 は、同一また
は異なっていてもよく、ＨおよびＣＨ3 から選択され
る； Ｒ4 ＝Ｈ、カチオン性塩成分、置換または非置換アルキ
ル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ア
リール、アリールアルキル、ヘテロアリール、または
（ヘテロアリール）アルキル基（ここで置換基はアルキ
ル、ハロゲン、遊離の、エーテル化された、もしくはエ
ステル化されたヒドロキシ基、または遊離の、もしくは
アルキル化されたチオール基を表す。）； Ｗ＝ＣＨ2 、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍ＝０、
１、２） Ａ＝ＣＨ2 ＣＨ2 、シスまたはトランスＣＨ＝ＣＨ、ま
たはエチニレン基； Ｘ＝いずれかの立体配置のＣｌ、ＦまたはＲ、または
Ｈ；Ｚ11及びＺ15は、同一または異なっていてもよく、
Ｏ、いずれかの立体配置のＨおよびＲ、またはＨおよび
Ｈから選択される； Ｙ＝ＣＨ2 ＣＨ2 またはトランスＣＨ＝ＣＨ、またはエ
チニレン基；および ｎ＝０又は１、 ただし、下記の化合物は除く：
ル化されたヒドロキシ基；Ｒ2 およびＲ3 は、同一また
は異なっていてもよく、ＨおよびＣＨ3 から選択され
る； Ｒ4 ＝Ｈ、カチオン性塩成分、置換または非置換アルキ
ル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ア
リール、アリールアルキル、ヘテロアリール、または
（ヘテロアリール）アルキル基（ここで置換基はアルキ
ル、ハロゲン、遊離の、エーテル化された、もしくはエ
ステル化されたヒドロキシ基、または遊離の、もしくは
アルキル化されたチオール基を表す。）； Ｗ＝ＣＨ2 、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍ＝０、
１、２） Ａ＝ＣＨ2 ＣＨ2 、シスまたはトランスＣＨ＝ＣＨ、ま
たはエチニレン基； Ｘ＝いずれかの立体配置のＣｌ、ＦまたはＲ、または
Ｈ；Ｚ11及びＺ15は、同一または異なっていてもよく、
Ｏ、いずれかの立体配置のＨおよびＲ、またはＨおよび
Ｈから選択される； Ｙ＝ＣＨ2 ＣＨ2 またはトランスＣＨ＝ＣＨ、またはエ
チニレン基；および ｎ＝０又は１、 ただし、下記の化合物は除く：
【化３】 （ここでＲ4 は上記定義したものを意味し、 Ｗ＝ＣＨ2 またはＯ、 Ｘ＝ＣｌまたはＦ、 Ｙ＝トランスＣＨ＝ＣＨ、 Ｚ11＝いずれかの立体配置のＯＨ、ただしＸ＝Ｆの場
合、Ｚ11はβ配置のＯＨではない。 ）〕。
合、Ｚ11はβ配置のＯＨではない。 ）〕。
【化４】 〔式中、Ｒ1 ＝ＣＨ2 ＲまたはＣＯ2 Ｒ4 ； Ｒ＝ＯＨ、エーテル化されたまたはエステル化されたヒ
ドロキシ基；Ｒ2 およびＲ3 は、同一または異なってい
てもよく、ＨおよびＣＨ3 から選択される； Ｒ4 ＝Ｈ、カチオン性塩成分、置換または非置換アルキ
ル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ア
リール、アリールアルキル、ヘテロアリール、または
（ヘテロアリール）アルキル基（ここで置換基はアルキ
ル、ハロゲン、遊離の、エーテル化された、もしくはエ
ステル化されたヒドロキシ基、または遊離の、もしくは
アルキル化されたチオール基を表す。）； Ｗ＝Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍ＝０、１、
２）； Ａ＝ＣＨ2 ＣＨ2 、シスまたはトランスＣＨ＝ＣＨ、ま
たはエチニレン基； Ｘ＝Ｈ；Ｚ11及びＺ15は、同一または異なっていてもよ
く、Ｏ、いずれかの立体配置のＨおよびＲ、またはＨお
よびＨから選択される； Ｙ＝ＣＨ2 ＣＨ2 またはトランスＣＨ＝ＣＨ、またはエ
チニレン基；および ｎ＝０又は１〕
ドロキシ基；Ｒ2 およびＲ3 は、同一または異なってい
てもよく、ＨおよびＣＨ3 から選択される； Ｒ4 ＝Ｈ、カチオン性塩成分、置換または非置換アルキ
ル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ア
リール、アリールアルキル、ヘテロアリール、または
（ヘテロアリール）アルキル基（ここで置換基はアルキ
ル、ハロゲン、遊離の、エーテル化された、もしくはエ
ステル化されたヒドロキシ基、または遊離の、もしくは
アルキル化されたチオール基を表す。）； Ｗ＝Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍ＝０、１、
２）； Ａ＝ＣＨ2 ＣＨ2 、シスまたはトランスＣＨ＝ＣＨ、ま
たはエチニレン基； Ｘ＝Ｈ；Ｚ11及びＺ15は、同一または異なっていてもよ
く、Ｏ、いずれかの立体配置のＨおよびＲ、またはＨお
よびＨから選択される； Ｙ＝ＣＨ2 ＣＨ2 またはトランスＣＨ＝ＣＨ、またはエ
チニレン基；および ｎ＝０又は１〕
【化５】
【化６】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００６】〔式中、Ｒ1 ＝ＣＯ2 Ｒ2 （ここで、Ｒ2
＝Ｈ、カチオン性塩成分、または眼科的に受容可能なア
ンモニウム成分）、またはＲ1 は眼科的に受容可能なエ
ステル成分を表してもよい； Ｘ＝いずれかの立体配置のハロゲン、特にＣｌまたは
Ｆ； Ｙ＝ＣＨ2 またはＯ；Ｒ3 、Ｒ4 は同一または異なって
いてもよく、遊離のヒドロキシ基、エーテル化されたヒ
ドロキシ基またはエステル化されたヒドロキシル基； ｎ＝０又は１；
＝Ｈ、カチオン性塩成分、または眼科的に受容可能なア
ンモニウム成分）、またはＲ1 は眼科的に受容可能なエ
ステル成分を表してもよい； Ｘ＝いずれかの立体配置のハロゲン、特にＣｌまたは
Ｆ； Ｙ＝ＣＨ2 またはＯ；Ｒ3 、Ｒ4 は同一または異なって
いてもよく、遊離のヒドロキシ基、エーテル化されたヒ
ドロキシ基またはエステル化されたヒドロキシル基； ｎ＝０又は１；
【数２】 Ｘはβ配置のＣｌまたはβ配置のＦではない。〕
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００７】
【化８】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００８】〔式（II）中、Ｒ1 ＝ＣＨ2 ＲまたはＣＯ
2 Ｒ4 ； Ｒ＝ＯＨ、エーテル化されたヒドロキシル基またはエス
テル化されたヒドロキシ基；Ｒ2 およびＲ3 は、同一ま
たは異なっていてもよく、ＨおよびＣＨ3 から選択され
る； Ｒ4 ＝Ｈ、カチオン性塩成分、眼科的に受容可能なアン
モニウム成分、置換または非置換アルキル、シクロアル
キル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、アリー
ルアルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリー
ル）アルキル（ここで置換基はアルキル、ハロゲン、遊
離の、エーテル化された、もしくはエステル化されたヒ
ドロキシ基、または遊離の、もしくはアルキル化された
チオール基を含む）； Ｗ＝ＣＨ2 、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍ＝０、
１、２） Ａ＝ＣＨ2 ＣＨ2 、シスまたはトランスＣＨ＝ＣＨ、ま
たはエチニレン基； Ｘ＝いずれかの立体配置のＣｌ、ＦまたはＲ、または
Ｈ；Ｚ11は、Ｏ（すなわちカルボニル）、いずれかの立
体配置のＨおよびＲ、またはＨおよびＨから選択され
る；Ｚ15は、Ｏ（すなわちカルボニル）、いずれかの立
体配置のＨおよびＲ、またはＨおよびＨから選択され
る； Ｙ＝ＣＨ2 ＣＨ2 またはトランスＣＨ＝ＣＨ、またはエ
チニレン基；および ｎ＝０又は１； ただし、上記式（IIＡ）の化合物は除く （式（IIＡ）中、Ｒ4 は上記定義したものを意味し、 Ｗ＝ＣＨ2 またはＯ、 Ｘ＝ＣｌまたはＦ、 Ｙ＝トランスＣＨ＝ＣＨ、 Ｚ11＝いずれかの立体配置のＯＨ、ただしＸ＝Ｆの場
合、Ｚ11はβ配置のＯＨではない。） 〕
2 Ｒ4 ； Ｒ＝ＯＨ、エーテル化されたヒドロキシル基またはエス
テル化されたヒドロキシ基；Ｒ2 およびＲ3 は、同一ま
たは異なっていてもよく、ＨおよびＣＨ3 から選択され
る； Ｒ4 ＝Ｈ、カチオン性塩成分、眼科的に受容可能なアン
モニウム成分、置換または非置換アルキル、シクロアル
キル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、アリー
ルアルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリー
ル）アルキル（ここで置換基はアルキル、ハロゲン、遊
離の、エーテル化された、もしくはエステル化されたヒ
ドロキシ基、または遊離の、もしくはアルキル化された
チオール基を含む）； Ｗ＝ＣＨ2 、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍ＝０、
１、２） Ａ＝ＣＨ2 ＣＨ2 、シスまたはトランスＣＨ＝ＣＨ、ま
たはエチニレン基； Ｘ＝いずれかの立体配置のＣｌ、ＦまたはＲ、または
Ｈ；Ｚ11は、Ｏ（すなわちカルボニル）、いずれかの立
体配置のＨおよびＲ、またはＨおよびＨから選択され
る；Ｚ15は、Ｏ（すなわちカルボニル）、いずれかの立
体配置のＨおよびＲ、またはＨおよびＨから選択され
る； Ｙ＝ＣＨ2 ＣＨ2 またはトランスＣＨ＝ＣＨ、またはエ
チニレン基；および ｎ＝０又は１； ただし、上記式（IIＡ）の化合物は除く （式（IIＡ）中、Ｒ4 は上記定義したものを意味し、 Ｗ＝ＣＨ2 またはＯ、 Ｘ＝ＣｌまたはＦ、 Ｙ＝トランスＣＨ＝ＣＨ、 Ｚ11＝いずれかの立体配置のＯＨ、ただしＸ＝Ｆの場
合、Ｚ11はβ配置のＯＨではない。） 〕
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１３】下記表１ないし表５に、本発明の好ましい
化合物の例を示す。なお、表１中のIII およびIVで示す
化合物は、本発明の範囲外のものであるが、参考までに
示したものである。
化合物の例を示す。なお、表１中のIII およびIVで示す
化合物は、本発明の範囲外のものであるが、参考までに
示したものである。
【表１】
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１０
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１１０】実施例１３ 次の表６ないし表８の処方Ｃ〜Ｍが、眼圧の低下におい
て局所使用のための本発明の代表的な薬剤組成物であ
る。なお、処方ＡおよびＢは参考のために示したもので
ある。処方Ａ〜Ｍの各々は、当業者の公知の方法にした
がって処方される。
て局所使用のための本発明の代表的な薬剤組成物であ
る。なお、処方ＡおよびＢは参考のために示したもので
ある。処方Ａ〜Ｍの各々は、当業者の公知の方法にした
がって処方される。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１４
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１１４】実施例１４ 本発明の化合物の眼内圧（ＩＯＰ）を低下させる能力
を、あらかじめレーザー・トラベクロプラスティによっ
て作られた高眼圧症の右眼を持つシノモルグス（ｃｙｎ
ｏｍｏｌｇｕｓ）猿において評価した。動物を拘束椅子
に座るように訓練し、そして化学的抑制なしに実験的処
置を受け入れるようにした。ＩＯＰは、希釈プロパラカ
インで右角膜麻酔の後、気圧眼圧計によって測定した。
試験基準書は、２日半にわたって投与された５つに分割
された投薬よりなる処理法を含む。投薬２〜５は、最初
の投薬の後、８、２４、３２および４８時間に行われ
る。基準ＩＯＰ値は、試験処方での処置に先立って測定
した。そして次いでＩＯＰを第４の投薬の１６時間後、
および第５の投薬の２、４および６時間後に測定した。
プロスタグランジンの投薬量は、各処置において含まれ
る化合物のマイクログラムである。試験された５つの化
合物は、化合物（III ）ないし（VII ）としてあらかじ
め確認されたものである。なお、化合物（III ）および
（IV）は参考のためのものである。
を、あらかじめレーザー・トラベクロプラスティによっ
て作られた高眼圧症の右眼を持つシノモルグス（ｃｙｎ
ｏｍｏｌｇｕｓ）猿において評価した。動物を拘束椅子
に座るように訓練し、そして化学的抑制なしに実験的処
置を受け入れるようにした。ＩＯＰは、希釈プロパラカ
インで右角膜麻酔の後、気圧眼圧計によって測定した。
試験基準書は、２日半にわたって投与された５つに分割
された投薬よりなる処理法を含む。投薬２〜５は、最初
の投薬の後、８、２４、３２および４８時間に行われ
る。基準ＩＯＰ値は、試験処方での処置に先立って測定
した。そして次いでＩＯＰを第４の投薬の１６時間後、
および第５の投薬の２、４および６時間後に測定した。
プロスタグランジンの投薬量は、各処置において含まれ
る化合物のマイクログラムである。試験された５つの化
合物は、化合物（III ）ないし（VII ）としてあらかじ
め確認されたものである。なお、化合物（III ）および
（IV）は参考のためのものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デサンティス， ルイス ジュニア. アメリカ合衆国 76109 テキサス州、フ ォート ワース、ウィントン テラス ウ エスト 2316 (72)発明者 チンケ，ポール ダブリュー. アメリカ合衆国 76133 テキサス州、フ ォート ワース、ウィロウ ウェイ ロー ド 4129 (72)発明者 ビショップ，ジョン イー. アメリカ合衆国 76016 テキサス州、ア ーリントン、オーク ベンド ドライブ 3503 (72)発明者 クリムコ， ピーター ジー. アメリカ合衆国 76132 テキサス州、フ ォート ワース、＃1206 オーバートン リッジ 5301 (72)発明者 セリア， ロバート ディー. アメリカ合衆国 76132 テキサス州、フ ォート ワース、 アパートメント 3168、ビバリー ドライブ ウエスト 5908 (72)発明者 ディーン， トーマス アール. アメリカ合衆国 76087 テキサス州、ウ エザーフォールド、 メドー ビュー コ ート 101 (72)発明者 ヘルベルグ， マーク アール. アメリカ合衆国 76017 テキサス州、ア ーリントン、 オーバーリッジ ドライブ 5211
Claims (27)
- 【請求項１】 眼科的に受容可能なベヒクル及び治療有
効量の下記式（Ｉ）で示される化合物よりなることを特
徴とする緑内障及び高眼内圧症治療用の局所的眼薬組成
物。 【化１】 〔式中、Ｒ1 ＝ＣＯ2 Ｒ2 （ここで、Ｒ2 ＝Ｈ、カチオ
ン塩成分または眼科的に受容可能なアンモニウム成
分）、またはＲ1 は眼科的に受容可能なエステル成分を
表してもよい； Ｘ＝いずれかの立体配置のハロゲン、特にＣｌまたは
Ｆ； Ｙ＝ＣＨ2 またはＯ； 【数１】 Ｒ3 、Ｒ4 は同一または異なっていてもよく、遊離又は
官能的に変性されたヒドロキシ基； ｎ＝０又は１〕 - 【請求項２】 上記式（Ｉ）において、Ｒ1 ＝ＣＯ2 Ｒ
2 ；Ｒ2 ＝Ｈ、置換または非置換アルキル、シクロアル
キル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、アリー
ルアルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリー
ル）アルキル基（ここで置換基は、アルキル、ハロゲ
ン、遊離または官能的に変性されたヒドロキシ基、およ
び遊離または官能的に変性されたチオール基よりなる群
から選択される。）； Ｘ＝いずれかの立体配置のＦまたはＣｌである請求項１
記載の局所的眼薬組成物。 - 【請求項３】 Ｒ1 ＝ＣＯ2 Ｒ2 ；Ｒ2 ＝Ｈ、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル又は
ベンジル；Ｘ＝β（Ｒ）配置のＣｌ；Ｙ＝Ｏ；Ｒ3 及び
Ｒ4 ＝ＯＨ；及びｎ＝１である請求項２記載の局所的眼
薬組成物。 - 【請求項４】 Ｒ2 ＝ｔ−ブチルである請求項３記載の
局所的眼薬組成物。 - 【請求項５】 Ｒ1 ＝ＣＯ2 Ｒ2 ；Ｒ2 ＝Ｈ、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル又は
ベンジル；Ｘ＝β（Ｒ）配置のＣｌ；Ｙ＝ＣＨ2 ；Ｒ3
及びＲ4 ＝ＯＨ；及びｎ＝１である請求項２記載の局所
的眼薬組成物。 - 【請求項６】 Ｒ2 ＝メチルである請求項５記載の局所
的眼薬組成物。 - 【請求項７】 式（Ｉ）で示される化合物が約０．００
００２ないし約０．５重量％の濃度で存在する請求項１
ないし請求項５のいずれかに記載の局所的眼薬組成物。 - 【請求項８】 式（Ｉ）で示される化合物が約０．００
０１ないし約０．１重量％の濃度で存在する請求項７記
載の局所的眼薬組成物。 - 【請求項９】 式（Ｉ）で示される化合物が約０．００
１ないし約０．０５重量％の濃度で存在する請求項８記
載の局所的眼薬組成物。 - 【請求項１０】 化合物を緑内障または高眼内圧症の眼
に局所的に投与する請求項１ないし請求項５のいずれか
に記載の局所的眼薬組成物の使用。 - 【請求項１１】 式（Ｉ）で示される化合物を約０．０
０１ないし約１０００μｇ投与する請求項１０記載の使
用。 - 【請求項１２】 式（Ｉ）で示される化合物を約０．０
１ないし約１００μｇ投与する請求項１１記載の使用。 - 【請求項１３】 式（Ｉ）で示される化合物を約０．０
５ないし約５０μｇ投与する請求項１２記載の使用。 - 【請求項１４】 眼科的に受容可能なベヒクル及び治療
有効量の下記式（II）で示される化合物よりなることを
特徴とする緑内障及び高眼内圧症治療用の局所的眼薬組
成物。 【化２】 〔式中、Ｒ1 ＝ＣＨ2 ＲまたはＣＯ2 Ｒ4 ； Ｒ＝ＯＨまたは官能的に変性されたヒドロキシ基；Ｒ2
およびＲ3 は、同一または異なっていてもよく、Ｈおよ
びＣＨ3 から選択される； Ｒ4 ＝Ｈ、カチオン性塩成分、置換または非置換アルキ
ル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ア
リール、アリールアルキル、ヘテロアリール、または
（ヘテロアリール）アルキル基（ここで置換基はアルキ
ル、ハロゲン、遊離または官能的に変性されたヒドロキ
シ基、または遊離または官能的に変性されたチオール基
を表す。）； Ｗ＝ＣＨ2 、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍ＝０、
１、２） Ａ＝ＣＨ2 ＣＨ2 、シスまたはトランスＣＨ＝ＣＨ、ま
たはエチニレン基； Ｘ＝いずれかの立体配置のＣｌ、ＦまたはＲ、または
Ｈ；Ｚ11及びＺ15は、同一または異なっていてもよく、
Ｏ、いずれかの立体配置のＨおよびＲ、またはＨおよび
Ｈから選択される； Ｙ＝ＣＨ2 ＣＨ2 またはトランスＣＨ＝ＣＨ、またはエ
チニレン基；および ｎ＝０又は１ ただし、下記の化合物は除く： 【化３】 （ここでＲ4 は上記定義したものを意味する。）〕。 - 【請求項１５】 Ｗ＝ＣＨ2 、またはＯ；Ａ＝シスＣＨ
＝ＣＨ；Ｘ＝ＣｌまたはＨ；Ｚ11＝いずれかの立体配置
のＲおよびＨ、またはＨおよびＨ；Ｙ＝ＣＨ2 ＣＨ2 ま
たはトランスＣＨ＝ＣＨ；およびｎ＝１である請求項１
４記載の局所的眼薬組成物。 - 【請求項１６】 Ｒ2 、Ｒ3 ＝Ｈ；Ｘ＝β立体配置のＣ
ｌまたはＨ；Ｚ15＝いずれかの立体配置のＨおよびＲ；
及びＲ4 ＝Ｈ、カチオン性塩成分、または置換または非
置換Ｃ1 〜Ｃ10アルキル基である請求項１５記載の局所
的眼薬組成物。 - 【請求項１７】 式（II）で示される化合物が約０．０
０００２ないし約０．５重量％の濃度で存在する請求項
１４ないし請求項１６のいずれかに記載の局所的眼薬組
成物。 - 【請求項１８】 式（II）で示される化合物が約０．０
００１ないし約０．１重量％の濃度で存在する請求項１
７記載の局所的眼薬組成物。 - 【請求項１９】 式（II）で示される化合物が約０．０
０１ないし約０．０５重量％の濃度で存在する請求項１
８記載の局所的眼薬組成物。 - 【請求項２０】 化合物を緑内障または高眼内圧症の目
に局所的に投与する請求項１４ないし請求項１６のいず
れかに記載の局所的眼薬組成物の使用。 - 【請求項２１】 式（II）で示される化合物を約０．０
０１ないし約１０００μｇ投与する請求項２０記載の使
用。 - 【請求項２２】 式（II）で示される化合物を約０．０
１ないし約１００μｇ投与する請求項２１記載の使用。 - 【請求項２３】 式（II）で示される化合物を約０．０
５ないし約５０μｇ投与する請求項２２記載の使用。 - 【請求項２４】 下記式（II）で示される化合物： 【化４】 〔式中、Ｒ1 ＝ＣＨ2 ＲまたはＣＯ2 Ｒ4 ； Ｒ＝ＯＨまたは官能的に変性された（すなわち、エーテ
ル化されたまたはエステル化された）ヒドロキシ基；Ｒ
2 およびＲ3 は、同一または異なっていてもよく、Ｈお
よびＣＨ3 から選択される； Ｒ4 ＝Ｈ、カチオン性塩成分、置換または非置換アルキ
ル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ア
リール、アリールアルキル、ヘテロアリール、または
（ヘテロアリール）アルキル基（ここで置換基はアルキ
ル、ハロゲン、遊離または官能的に変性されたヒドロキ
シ基、または遊離または官能的に変性されたチオール基
を表す。）； Ｗ＝Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍ＝０、１、
２）； Ａ＝ＣＨ2 ＣＨ2 、シスまたはトランスＣＨ＝ＣＨ、ま
たはエチニレン基； Ｘ＝Ｈ； Ｚ11及びＺ15は、同一または異なっていてもよく、Ｏ、
いずれかの立体配置のＨおよびＲ、またはＨおよびＨか
ら選択される； Ｙ＝ＣＨ2 ＣＨ2 またはトランスＣＨ＝ＣＨ、またはエ
チニレン基；および ｎ＝０又は１〕 - 【請求項２５】 Ｒ1 ＝ＣＯ2 Ｒ4 ；Ｒ2 およびＲ3 ＝
Ｈ；Ｒ4 ＝Ｈ、カチオン性塩成分、置換または非置換Ｃ
1 〜Ｃ10アルキル；Ｗ＝Ｏ；Ａ＝シスＣＨ＝ＣＨ；Ｚ11
及びＺ15＝いずれかの立体配置のＲおよびＨ；Ｙ＝ＣＨ
2 ＣＨ2 またはトランスＣＨ＝ＣＨ；およびｎ＝０又は
１である請求項２４記載の化合物。 - 【請求項２６】 下記式で示される請求項２５記載の化
合物。 【化５】 - 【請求項２７】 下記式で示される請求項２５記載の化
合物。 【化６】
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16774793A | 1993-12-15 | 1993-12-15 | |
| US167747 | 1993-12-15 | ||
| US167470 | 1993-12-15 | ||
| US08/167,470 US5721273A (en) | 1993-12-15 | 1993-12-15 | Use of certain 9-halo-13,14-dihydroprostaglandins to treat glaucoma and ocular hypertension |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10120572A true JPH10120572A (ja) | 1998-05-12 |
| JP2769294B2 JP2769294B2 (ja) | 1998-06-25 |
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ID=26863209
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6332909A Expired - Lifetime JP2769294B2 (ja) | 1993-12-15 | 1994-12-15 | 局所的眼薬組成物及びそのためのプロスタグランジン化合物 |
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|---|---|
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| CA (1) | CA2138181A1 (ja) |
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1994
- 1994-12-15 CA CA 2138181 patent/CA2138181A1/en not_active Abandoned
- 1994-12-15 JP JP6332909A patent/JP2769294B2/ja not_active Expired - Lifetime
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2138181A1 (en) | 1995-06-16 |
| JP2769294B2 (ja) | 1998-06-25 |
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