PL209409B1 - Polimorficzna forma B estru dodekahydrocyklopenta(a)fenantrylowego kwasu tiofenokarboksylowego, kompozycja farmaceutyczna zawierająca tę formę polimorficzną, zastosowanie tej formy polimorficznej oraz sposób jej wytwarzania - Google Patents
Polimorficzna forma B estru dodekahydrocyklopenta(a)fenantrylowego kwasu tiofenokarboksylowego, kompozycja farmaceutyczna zawierająca tę formę polimorficzną, zastosowanie tej formy polimorficznej oraz sposób jej wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL209409B1 PL209409B1 PL373140A PL37314003A PL209409B1 PL 209409 B1 PL209409 B1 PL 209409B1 PL 373140 A PL373140 A PL 373140A PL 37314003 A PL37314003 A PL 37314003A PL 209409 B1 PL209409 B1 PL 209409B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- crystalline form
- formula
- crystalline
- inflammatory
- Prior art date
Links
- APNIKXDLRUBRRB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6,7,8,10,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl thiophene-2-carboxylate Chemical compound C1CC2C3CCC4CCCCC4C3=CC=C2C1OC(=O)C1=CC=CS1 APNIKXDLRUBRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 63
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 12
- 208000027771 Obstructive airways disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- -1 phenanthryl ester Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 abstract description 10
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 5
- IFLKEBSJTZGCJG-UHFFFAOYSA-N 3-methylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CC=1C=CSC=1C(O)=O IFLKEBSJTZGCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 3
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 3
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000010085 airway hyperresponsiveness Effects 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Chemical group 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBCKRBGYGMVSTI-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-7-[2-[2-[3-(2-phenylethoxy)propylsulfonyl]ethylazaniumyl]ethyl]-3h-1,3-benzothiazol-4-olate Chemical compound C1=2SC(=O)NC=2C(O)=CC=C1CCNCCS(=O)(=O)CCCOCCC1=CC=CC=C1 DBCKRBGYGMVSTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDYUBCCTNHWSQM-UHFFFAOYSA-N 3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)propanamide Chemical compound COC1=CC=C(C(CC(N)=O)N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C=C1OC1CCCC1 DDYUBCCTNHWSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000032671 Allergic granulomatous angiitis Diseases 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010006473 Bronchopulmonary aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 1
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 description 1
- 101150015280 Cel gene Proteins 0.000 description 1
- 208000006344 Churg-Strauss Syndrome Diseases 0.000 description 1
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 241000220284 Crassulaceae Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 229940121891 Dopamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 208000018428 Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 206010015218 Erythema multiforme Diseases 0.000 description 1
- 206010051011 Fibrinous bronchitis Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 206010069698 Langerhans' cell histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032514 Leukocytoclastic vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000004430 Pulmonary Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- RUOGJYKOQBFJIG-UHFFFAOYSA-N SCH-351591 Chemical compound C12=CC=C(C(F)(F)F)N=C2C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=C(Cl)C=[N+]([O-])C=C1Cl RUOGJYKOQBFJIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 235000014327 Sedum acre Nutrition 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- 241000272534 Struthio camelus Species 0.000 description 1
- 206010065258 Tropical eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPFLFUJKZDAXRA-UHFFFAOYSA-N [3-(carbamoylamino)-2-(2,4-dichlorobenzoyl)-1-benzofuran-6-yl] methanesulfonate Chemical compound O1C2=CC(OS(=O)(=O)C)=CC=C2C(NC(N)=O)=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl YPFLFUJKZDAXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- GVTLDPJNRVMCAL-UHFFFAOYSA-N arofylline Chemical compound C1=2N=CNC=2C(=O)N(CCC)C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=C1 GVTLDPJNRVMCAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009746 arofylline Drugs 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N chembl511115 Chemical compound COC1=CC=C([C@@]2(CC[C@H](CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 208000003401 eosinophilic granuloma Diseases 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003746 feather Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- YXOKBHUPEBNZOG-UHFFFAOYSA-N hydron;4-hydroxy-7-[2-[2-[3-(2-phenylethoxy)propylsulfonyl]ethylamino]ethyl]-3h-1,3-benzothiazol-2-one;chloride Chemical compound Cl.C1=2SC(=O)NC=2C(O)=CC=C1CCNCCS(=O)(=O)CCCOCCC1=CC=CC=C1 YXOKBHUPEBNZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- DPHDSIQHVGSITN-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-2-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]-5-hydroxyindol-3-yl]-2-oxoacetamide Chemical compound C1=C(C(=O)C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C2=CC(O)=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 DPHDSIQHVGSITN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 208000007892 occupational asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960001609 oxitropium bromide Drugs 0.000 description 1
- LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M oxitropium bromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CC)=CC=CC=C1 LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 208000018916 plastic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 1
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 201000005539 vernal conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J33/002—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy nowej polimorficznej formy B estru dodekahydrocyklopenta(a)fenantrylowego kwasu tiofenokarboksylowego o wzorze I, kompozycji farmaceutycznej zawierającej ten związek, zastosowania tego związku w leczeniu zapalnej lub obturacyjnej choroby dróg oddechowych oraz sposobu otrzymywania tego związku.
Związek o wzorze I, tj ester (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-chloro-6-fluoro-11-hydroksy-17-metoksykarbonylo-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantren-17-ylowy kwasu 3-metylotiofeno-2-karboksylowego, charakteryzuje się wysoką aktywnością przeciwzapalną. Aktywność tę można zademonstrować w hamowaniu syntezy i uwalniania TNF-alfa w linii komórkowej ludzkich makrofagów i hamowaniu stanów zapalnych, w szczególności dróg oddechowych, na przykład hamowaniu aktywacji eozynofili, w modelach zwierzęcych, na przykład w mysim lub szczurzym modelu zapalenia dróg oddechowych, tak jak to zostało opisane, na przykład przez Szarka i in., J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi i in., Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki i in., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; i Cernadas i in. (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8.
Związek ten przebadano pod kątem jego zastosowania farmaceutycznego. Poszukiwano różnych polimorficznych postaci krystalicznych związku w celu wyboru postaci najbardziej odpowiedniej do tego zastosowania.
Wyodrębniono nowe postacie krystaliczne związku o ogólnym I. Niektóre z nich są bardzo trwałe, co umożliwia ich użycie w preparatach farmaceutycznych.
Odpowiednio, przedmiotem wynalazku jest polimorficzna forma B estru dodekahydrocyklopenta(a)fenantrylowego kwasu tiofenokarboksylowego o wzorze I
której temperatura topnienia, wyznaczona metoda różnicowej kalorymetrii skaningowej, wynosi około 270°C z równoczesnym rozkładem przy szybkości ogrzewania równej 20°C/min. i która w dyfraktogramie rentgenowskim ma następujące charakterystyczne piki dyfrakcyjne (2θ w stopniach kątowych ± 0,2°): 7,2°, 9,3°, 12,0°, 12,8°, 13,1°, 14,5°, 17,4°, 20,4°, 23,2° i 25,8°.
Ponadto, przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca skuteczną ilość składnika czynnego, którym jest związek o wzorze I w postaci krystalicznej B według wynalazku,
PL 209 409 B1 a kompozycja zawiera ponadto farmaceutycznie dopuszczalny noś nik. W korzystnym przypadku kompozycja według wynalazku ma postać wziewną.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związku według wynalazku w postaci krystalicznej B do wytwarzania środka leczniczego do leczenia zapalnej lub obturacyjnej choroby dróg oddechowych.
W kolejnym aspekcie przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania zwią zku o wzorze I w postaci krystalicznej B, obejmujący krystalizację związku o wzorze ogólnym I okreś lonego w zastrzeżeniu 1 z jego roztworu w etanolu, metanolu lub chlorku metylenu.
W trakcie prac nad otrzymaniem postaci krystalicznej B otrzymano również postać krystaliczną A, której temperatura topnienia, wyznaczona metodą kolorymetrii skaningowej różnicowej, wynosi około 264°C (z rozkładem) przy szybkości ogrzewania równej 20°C/min i która ma następujące charakterystyczne linie dyfrakcyjne (2θ w stopniach kątowych ± 0,2°) w dyfraktogramie rentgenowskim: 3,6°, 7,3°, 13,4°, 14,6°, 18,3°, 22,0°, 25,8°, 25,9°, 29,5°.
Postać krystaliczną A można otrzymać w wyniku krystalizacji związku o wzorze ogólnym I z jego roztworu w rozpuszczalniku organicznym, takim jak izopropanol, octan etylu, n-butanol, heksan, heptan, eter tert-butylometylowy, toluen lub tetrahydrofuran, na przykład poprzez doprowadzanie związku do równowagi w tym rozpuszczalniku przez 24 godziny w temperaturze 25° C lub w sposób opisany poniżej w Przykładzie 1. Krystalizację można indukować poprzez, na przykład, schłodzenie przesyconego roztworu związku o wzorze I w rozpuszczalniku, bądź poprzez dodanie do roztworu związku o wzorze I rozpuszczalnika, w którym zwią zek ten jest sł abiej rozpuszczalny. Roztwór wyjś ciowy związku o wzorze ogólnym I może znajdować się w temperaturze otoczenia lub podwyższonej (aż do zawracania).
Z kolei postać krystaliczną B związku o wzorze I według wynalazku można otrzymać w wyniku krystalizacji związku o wzorze I z jego roztworu w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak etanol, metanol lub chlorek metylenu, na przykład poprzez doprowadzanie związku do równowagi w tym rozpuszczalniku przez 24 godziny w temperaturze 25°C lub w sposób opisany poniż ej w Przykładzie 2. Krystalizację można indukować poprzez, na przykład, schłodzenie przesyconego roztworu związku o wzorze I w polarnym rozpuszczalniku, bądź poprzez dodanie do roztworu związku o wzorze I polarnego rozpuszczalnika, w którym związek ten jest słabiej rozpuszczalny. Roztwór wyjściowy związku o wzorze I może znajdować się w temperaturze otoczenia lub podwyższonej (aż do zawracania).
W celu otrzymania każdej z postaci krystalicznych moż na stosować znane metody oddzielania kryształów od roztworu macierzystego, na przykład odsączenie, z użyciem lub bez użycia ciśnienia i (lub pró ż ni) lub odwirowanie i nastę pne ich wysuszenie.
W obecności etanolu postać krystaliczna A przekształca się w postać krystaliczną B. W obecności izopropanolu postać krystaliczna B przekształca się w postać krystaliczną A.
Postacie krystaliczne można odróżnić w szczególności za pomocą ich dyfraktogramów proszkowych. Dyfraktogramów wykonywanych przy użyciu dyfraktometru i z wykorzystaniem promieniowania Cu-Κα-ι korzystnie używa się do charakterystyki stałych związków organicznych. Dyfraktogramy proszkowe są szczególnie użyteczne do określania postaci krystalicznej lub modyfikacji związku o wzorze I. Ich zastosowanie opisano w odpowiednich Przykładach.
Wydaje się, że w stanie stałym postać krystaliczna A jest bardziej stabilna termodynamicznie niż postać krystaliczna B. Jednakże w przypadku zawiesiny w rozpuszczalnikach stabilność zależy od rodzaju rozpuszczalnika.
Związek o wzorze I można otrzymać sposobem przedstawionym w Przykładzie 26 międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 02/00679.
Z powodu aktywności przeciwzapalnej, związek o wzorze I w postaci krystalicznej A lub B jest użyteczny do leczenia stanów zapalnych, w szczególności zapalnych lub obturacyjnych schorzeń dróg oddechowych.
Do zapalnych lub obturacyjnych chorób dróg oddechowych, w przypadku których niniejszy wynalazek ma zastosowanie, zalicza się astmę dowolnego typu i pochodzenia z włączeniem astmy wewnątrzpochodnej (niealergicznej) i zewnątrzpochodnej (alergicznej), łagodnej astmy, umiarkowanej astmy, ciężkiej astmy, astmy oskrzelowej, astmy prowokowanej wysiłkiem, astmy zawodowej i astmy infekcyjnej. Leczenie astmy również obejmuje leczenie pacjentów, na przykład w wieku niższym niż 4 lub 5 lat, u których występują objawy świstu wydechowego, zdiagnozowanych jako lub którym można by postawić diagnozę „dzieci świszczących”, pacjentów z grupy wysokiego ryzyka i uznawanych za astmatyków w początkowym stadium choroby lub astmatyków we wczesnej fazie choroby. (Dla wygody
PL 209 409 B1 ten szczególny przypadek astmy jest określany jako „syndrom dziecka świszczącego”). Skuteczność działania profilaktycznego w leczeniu astmy przejawia się zmniejszeniem częstości ciężkich ataków objawowych, na przykład ostrego ataku astmatycznego lub zwężenia oskrzeli, poprawy czynności płuc lub nadreaktywności dróg oddechowych. Dowodem może być też zmniejszenie zapotrzebowania na leczenie objawowe, tj. leczenie, które ma na celu ograniczenie lub przerwanie ataku objawowego, jeśli on wystąpi, na przykład leczenie przeciwzapalne (przykładowo kortykosteroidowe) lub rozszerzające oskrzela. Korzyści w zapobieganiu astmie mogą w szczególności być widoczne u pacjentów skłonnych do „porannego odkrztuszania”. „Poranne odkrztuszanie” to rozpoznany objaw astmy, powszechnie występujący u znacznego odsetka astmatyków i charakteryzujący się występowaniem ataku astmy, na przykład, między 4 a 6 rano, czyli o porze stosunkowo odległej czasowo od podania środków stosowanych w leczeniu objawowym astmy.
Inne zapalne lub obturacyjne choroby i stany dróg oddechowych, o których można wspomnieć w kontekście niniejszego wynalazku, obejmują ostry uraz płuc, zespół ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych, przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (COPD lub COLD) lub przewlekłą obturacyjną chorobę dróg oddechowych (COAD) z włączeniem przewlekłego zapienia oskrzeli lub duszności z tym związanej, odmę płucną i również zaostrzenie nadreaktywności dróg oddechowych z powodu innego leczenia, w szczególności z powodu terapii inhalacyjnej. Wynalazek ma także zastosowanie do leczenia zapalenia oskrzeli dowolnego typu lub pochodzenia, z włączeniem, na przykład, ostrego zapalenia oskrzeli, zapalenia oskrzeli spowodowanego drażniącym działaniem orzeszków ziemnych, nieżytowego zapalenia oskrzeli, włóknikowego zapalenie oskrzeli lub gruźliczego zapalenia oskrzeli. Do dalszych zapalnych lub obturacyjnych schorzeń dróg oddechowych zalicza się pylicę płuc (zapalna, przeważnie zawodowa choroba płuc, której często towarzyszy niedrożność dróg oddechowych, przewlekła lub ostra, spowodowana powtarzającym się wdychiwaniem pyłu) dowolnego typu lub pochodzenia z włączeniem, na przykład, pylicy glinowej (ałunowej), węglowej, azbestowej, pylicy płuc kamieniarzy, pylicy spowodowanej wdychaniem pyłu z piór strusich, pylicy żelazowej, krzemowej, tytoniowej i pylicy bawełnianej.
Biorąc pod uwagę aktywność przeciwzapalną, a w szczególności zdolność hamowania aktywacji eozynofili, związek o wzorze I w postaci krystalicznej A lub B jest także użyteczny do leczenia zaburzeń, w których udział biorą eozynofile, na przykład do leczenia eozynofilii, w szczególności schorzeń dróg oddechowych, w których udział biorą eozynofile (na przykład chorób związanych z naciekiem kwasochłonnym tkanek płucnych), z włączeniem hypereozynofilii działającej na drogi oddechowe i/lub płuca oraz, na przykład, zaburzeń dróg oddechowych, w których udział biorą eozynofile i będących następstwem lub współistniejących z syndromem Lofflera, eozynofilowego zapalenia płuc, parazytozy (w szczególności infestacja wielokomórkowcami) z włączeniem tropikalnej eozynofilii, oskrzelowopłucnej grzybicy kropidlakowej, zapalenia guzkowego tętnic z włączeniem syndromu Churga-Straussa, ziarniniaka kwasochłonnego oraz zaburzeń działających na drogi oddechowe, w których udział biorą eozynofile i spowodowanych reakcją na lek.
Związek o wzorze I w postaci krystalicznej A lub B jest także użyteczny do leczenia stanów zapalnych skóry, na przykład łuszczycy, kontaktowego zapalenia skóry, atopowego zapalenia skóry, wyłysienia plackowatego, rumienią wielopostaciowego, opryszczkowego zapalenia skóry, twardziny, bielactwa nabytego, zapalenia uczuleniowego naczyń, pokrzywki, pemfigoidu pęcherzowego, liszaja rumieniowatego, pęcherzycy, nabytego pęcherzowego oddzielania naskórka i innych stanów zapalnych skóry.
Związek o wzorze I w postaci krystalicznej A lub B może być także przydatny do leczenia chorób lub stanów, w szczególności chorób lub stanów, którym towarzyszy zapalenie, na przykład, leczenia chorób lub stanów oka, takich jak zapalenie spojówek, wysuszające zapalenie rogówki lub spojówki i wiosenne zapalnie spojówek, chorób nosa z włączeniem alergicznego nieżytu nosa, chorób stawów takich jak reumatoidalne zapalenie stawów i zapalnych chorób jelit jak wrzodziejące zapalenie okrężnicy i choroba Crohna.
Związek o wzorze I w postaci krystalicznej A lub B jest także użyteczny jako środek współdziałający z innymi środkami leczniczymi, do użycia łącznie z innymi lekami w celu leczenia schorzeń dróg oddechowych, w szczególności łącznie z lekami rozszerzającymi naczynia lub przeciwzapalnymi, szczególnie do leczenia zapalnych lub obturacyjnych schorzeń dróg oddechowych takich jak wymienione w niniejszym dokumencie, na przykład jako środek wzmacniający aktywność terapeutyczną takich leków lub w celu zmniejszenia wymaganej dawki, bądź potencjalnego działania ubocznego leku. Związek o wzorze I w postaci krystalicznej A lub B można zmieszać z innym lekiem w kompozycji
PL 209 409 B1 farmaceutycznej o ustalonym składzie lub podawać oddzielnie przed, jednocześnie lub po podaniu innego leku.
Do wspominanych wyżej leków przeciwzapalnych zalicza się steroidy, w szczególności glukokortykosteroidy, takie jak budesonid, dipropionian beklametazonu, propionian flutikazonu, sól pirośluzowa cyklezonidu lub mometazonu i związki opisane w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych WO 0200679, WO 0288167, WO 0212266 i WO 02100879; antagonistów LTB4 takich jak opisani w patencie US 5451700; antagonistów LTB4 takich jak opisani w patencie US 5451700; antagonistów LTB4, takich jak montelukast i zafirlukast; antagonistów receptora dopaminowego, takich jak kabergolina, bromokryptyna, ropinirol i 4-hydroksy-7-[2-[[2-[[3-(2-fenyloetoksy)propylo]sulfonylo]etylo]amino]etylo]-2(3H)-benzotiazolon i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole (chlorowodorek Viozan® - AstraZeneca); inhibitorów PDE4, takich jak Ariflo® (GlaxoSmith Kline), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofylline (Almirall Prodesfarma), PD189659 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene) i KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo); antagonistów A2a takich jak opisani w zgłoszeniach patentowych EP 1052264, EP 1241176, WO 0023457, WO0077018, WO 0123399, WO 0160835, WO 0194368, WO 0200676, WO 0222630, WO 0296462, WO 0127130, WO 0127131, WO 9602543, WO 9602553, WO 9828319, WO 9924449, WO 9924450, WO 9924451, WO 9938877, WO 9941267, WO 9967263, WO 9967264, WO 9967265, WO 9967266, WO 9417090, EP 409595A2 i WO 0078774; oraz antagonistów A2b takich jak opisani w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 02/42298.
Do wspomnianych wyżej leków zalicza się środki rozszerzające oskrzela lub przeciwmuskarynowe, takie jak te opisane w EP 424021, US 5171744 (Pfizer) i WO 01/04118 (Almirall Prodesfarma), a w szczególności bromek ipratropium, bromek oksytropium i bromek tiotropium oraz agonistów receptora adrenergicznego beta-2, takich jak salbutamol, terbutalina, salmeterol, a szczególnie formoterol i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, oraz związki (w postaci wolnej, w postaci soli lub solwatu) o wzorze I z międzynarodowej publikacji PCT nr WO 00/75114, który to dokument włączono tu w charakterze odnośnika, korzystnie związki wymienione w Przykładach i szczególnie związek o wzorze
w postaci wolnej soli lub soli dopuszczalnej farmaceutycznie, bądź w postaci solwatu.
Połączenia związku o wzorze I w postaci krystalicznej A lub B i agonistów beta-2, inhibitorów PDE4 lub antagonistów LTD4 mogą być stosowane, na przykład, do leczenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (COPD) lub, w szczególności, astmy.
Połączenia związku o wzorze I w postaci krystalicznej A lub B i środków przeciwcholinergicznych lub przeciwmuskarynowych, inhibitorów PDE4, antagonistów LTB4 mogą być stosowane, na przykład, do leczenia astmy lub, w szczególności, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (COPD).
Zgodnie z wyżej przedstawionymi faktami, przedmiotem wynalazku jest także sposób leczenia stanów zapalnych, w szczególności schorzeń zapalnych lub obturacyjnych dróg oddechowych, na który składa się podawanie osobnikowi w potrzebie, w szczególności człowiekowi, skutecznej ilości związku o wzorze I w postaci krystalicznej A lub B, jak opisano wcześniej.
Związek o wzorze I w postaci krystalicznej A lub B może być podawany każdą odpowiednia drogą, na przykład doustnie, w postaci tabletek lub kapsułek; pozajelitowo, na przykład dożylnie; inhalacyjnie, na przykład w leczeniu schorzeń zapalnych lub obturacyjnych dróg oddechowych; wewnątrznosowo, na przykład w leczeniu alergicznego nieżytu nosa; miejscowo na skórę, na przykład w leczeniu atopowego zapalenia skóry; doodbytniczo, na przykład w leczeniu chorób zapalnych jelit.
Jak wspomniano powyżej w jednym z aspektów przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako składnik czynny związek o wzorze I w postaci krystalicznej B, opcjonalnie łącznie z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem. Kompozycja może
PL 209 409 B1 zawierać współdziałający środek leczniczy, taki jak lek rozszerzający naczynia lub przeciwzapalny, jak opisano wcześniej. Kompozycje takie można otrzymać stosując typowe rozcieńczalniki lub zarobki i metody znane w dziedzinie preparatów galenowych. Postacie do podawania doustnego mogą obejmować tabletki i kapsułki. Preparaty do stosowania miejscowego mogą mieć postać kremów, maści, żeli lub mogą to być systemy podawania przezskórnego, na przykład plastry. Kompozycje do inhalacji mogą obejmować aerozole lub inne preparaty do rozpylania, bądź proszkowe.
Jeśli kompozycja obejmuje preparat aerozolowy, korzystnie zawiera on, na przykład, hydrofluoroalan (HFA) jako propelant, taki jak HFA134a lub HFA227, bądź ich mieszaninę, oraz może zawierać jeden lub kilka znanych w dziedzinie rozpuszczalników, takich jak etanol (do 20% wagowych) i (lub) jeden lub kilka ś rodków powierzchniowo czynnych, takich jak kwas oleinowy lub trioleinian sorbitanu i (lub) jeden lub kilka wypełniaczy takich jak laktoza. Jeśli kompozycja obejmuje preparat proszkowy, korzystnie zawiera on, na przykład, związek o wzorze ogólnym I w postaci krystalicznej B o ś rednicy cząstek do 10 mikronów, opcjonalnie rozcieńczalnik lub nośnik, na przykład laktozę, o pożądanym rozkł adzie rozmiaru czą stek i zwią zek ochraniają cy przed osł abieniem dział ania preparatu spowodowanym wilgocią. Jeśli kompozycja obejmuje preparat do podawania w nebulizacji, korzystnie zawiera on, na przykład, związek o wzorze ogólnym I w postaci krystalicznej B rozpuszczony lub w postaci zawiesiny w nośniku zawierającym wodę, rozpuszczalnik taki jak etanol lub glikol propylenowy i stabilizator, którym może być środek powierzchniowo czynny.
Wynalazek dotyczy zatem (A) związku o wzorze I w postaci krystalicznej B w formie do inhalacji, na przykład w formie aerozolu lub innej rozpylonej kompozycji lub też w formie małych cząstek do inhalacji, na przykład o rozmiarach mikronów; (B) środka leczniczego do inhalacji zawierający związek o wzorze I w postaci krystalicznej B w formie do inhalacji; (C) produktu farmaceutycznego zawierają cego związku o wzorze I w postaci krystalicznej B w formie do inhalacji w połączeniu z urządzeniem do inhalacji; oraz (D) urządzenia do inhalacji zawierające związek o wzorze I w postaci krystalicznej B w formie do inhalacji.
Dawkowanie związku o wzorze ogólnym I w postaci krystalicznej B stosowane w praktyce według niniejszego wynalazku będzie zależało od, na przykład, leczonego stanu, pożądanego działania i sposobu podawania. Zasadniczo odpowiednie dawki dzienne przy podawaniu inhalacyjnym są rzędu 0,005 do 10 mg, podczas gdy przy podawaniu doustnym odpowiednie dawki dzienne są rzędu 0,05 do 100 mg.
Wynalazek został przedstawiony w podanych poniższych Przykładach wykonania.
P r z y k ł a d 1 (porównawczy)
Otrzymywanie i charakterystyka postaci krystalicznej A mg związku o wzorze I doprowadza się do równowagi w 1 ml izopropanolu przez 24 godziny w temperaturze 25°C. Produkt odsącza się i suszy. Po wysuszeniu otrzymuje się związek o wzorze I w postaci białych kryształów.
Wykonuje się dyfraktogram proszkowy wykorzystując promieniowanie Cu-Ka1. Dyfraktogram ten przedstawiono na Fig. 1, a wyniki dotyczące natężenia najważniejszych linii dyfrakcyjnych zamieszczono w Tabeli 1.
T a b e l a 1
Linie dyfrakcyjne i natężenie linii dla postaci krystalicznej A
| 2Θ | Natężenie |
| 3,6 | średnie |
| 7,3 | duże |
| 13,4 | średnie |
| 14,6 | duże |
| 18,3 | średnie |
| 22,0 | średnie |
| 25,8 | duże |
| 25,9 | średnie |
| 29,5 | średnie |
PL 209 409 B1
P r z y k ł a d 2
Otrzymywanie i charakterystyka postaci krystalicznej B mg związku o wzorze I doprowadza się do równowagi w 2 ml etanolu przez 24 godziny w temperaturze 25 °C. Produkt ods ą cza się i suszy. Po wysuszeniu otrzymuje się związek o wzorze I w postaci biał ych kryształ ów.
Wykonuje się dyfraktogram proszkowy wykorzystując promieniowanie Cu-Ka1. Dyfraktogram ten przedstawiono na Fig. 2, a wyniki dotyczące natężenia najważniejszych linii dyfrakcyjnych zamieszczono w Tabeli 2.
T a b e l a 2
Linie dyfrakcyjne i intensywność linii dla postaci krystalicznej B
| 2Θ | Intensywność |
| 7,2 | duże |
| 9,3 | średnie |
| 12,0 | średnie |
| 12,8 | średnie |
| 13,1 | średnie |
| 14,5 | duże |
| 17,4 | średnie |
| 20,4 | średnie |
| 23,2 | średnie |
| 25,8 | średnie |
P r z y k ł a d 3
Otrzymywanie postaci krystalicznych A i B w różnych rozpuszczalnikach 8 mg związku o wzorze ogólnym I doprowadza się do równowagi z 1,5 ml różnych rozpuszczalników przez co najmniej 24 godziny w łaźni wodnej w temperaturze 25°C ± 0,1. Roztwory przesącza się i suszy przez 10 minut na powietrzu. W celu określenia postaci krystalicznej stały produkt analizuje się metodą proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej (XRPD). Wyniki przedstawiono poniżej w Tabeli 3.
Procedurę powtarza się w temperaturze 50°C ± 0,1 i 70°C ± 0,1. Wyniki zamieszczono odpowiednio w Tabeli 4 i 5.
T a b e l a 3
Doprowadzanie do równowagi z rozpuszczalnikiem w temperaturze 25°C
| Rozpuszczalnik | XRPD |
| n-Butanol | Postać krystaliczna A |
| Etanol | Postać krystaliczna B |
| Octan etylu | Postać krystaliczna A |
| Izopropanol | Postać krystaliczna A |
| Heksan | Postać krystaliczna A |
| Heptan | Postać krystaliczna A |
| Metanol | Postać krystaliczna B |
| Chlorek metylenu | Postać krystaliczna B |
| Eter tert-butylometylowy | Postać krystaliczna A |
| Toluen | Postać krystaliczna A |
| Tetrahydrofuran | Postać krystaliczna A |
| Woda | Postacie krystaliczne A + B |
PL 209 409 B1
T a b e l a 4
Doprowadzanie do równowagi z rozpuszczalnikiem w temperaturze 50°C
| Rozpuszczalnik | XRPD |
| n-Butanol | Postać krystaliczna A |
| Etanol | Postać krystaliczna B |
| Octan etylu | Postać krystaliczna A |
| Izopropanol | Postać krystaliczna A |
| Heksan | Postać krystaliczna A |
| Heptan | Postać krystaliczna A |
| Metanol | Postać krystaliczna B |
| Chlorek metylenu | Postać krystaliczna B |
| Eter tert-butylometylowy | Postać krystaliczna A |
| Tetrahydrofuran | Postać krystaliczna A |
| Toluen | Postać krystaliczna A |
| Woda | Postacie krystaliczne A + B |
T a b e l a 5
Doprowadzanie do równowagi z rozpuszczalnikiem w temperaturze 70°C
| Rozpuszczalnik | XRPD |
| n-Butanol | Postać krystaliczna A |
| Etanol | Postać krystaliczna B |
| Izopropanol | Postać krystaliczna A |
Otrzymane wyniki wskazują, że postać krystaliczna związku o wzorze ogólnym I zależy od rodzaju użytego rozpuszczalnika.
P r z y k ł a d 4
Stabilność postaci krystalicznych A i B
Próbki związku o wzorze I w postaci krystalicznej A, związku o wzorze I w postaci krystalicznej A, mieszaniny obu postaci krystalicznych i postaci amorficznej związku o wzorze I (otrzymana metoda suszenia rozpyłowego) przechowuje się przez 4 tygodnie w temperaturze 80° C w różnych warunkach i analizuje metodą proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej (XRPD). Wyniki przedstawiono poniż ej w Tabeli 6.
T a b e l a 6
Stabilność po 4 tygodniach w temperaturze 80°C
| Warunki | Próbka zamknięta | 75% w.w.* próbka otwarta | N2 | N2 + 2% wody | O2 |
| Postać krystaliczna A | A | A | A | A | A |
| Postać krystaliczna B | B | A+B | B | A+B | A+B |
| Postacie krystaliczne A + B | A+B | A+B | A+B | A+B | A+B |
| Postać amorficzna | A | A | A | A | A |
* wilgotność względna
Powyższe wyniki wskazują na to, że w stanie stałym postać krystaliczna A może przynajmniej częściowo przekształcić się w postać krystaliczną A w wyniku przechowywania 4 tygodnie w temperaturze 80°C. Postać amorficzna również może przekształcić się w postać krystaliczną A. Na podstawie uzyskanych wyników można przypuszczać, że postać krystaliczna A jest bardziej stabilna termodynamicznie niż postać krystaliczna B.
PL 209 409 B1
P r z y k ł a d 5
Wyznaczanie ciepła rozpuszczania
Ciepło rozpuszczania próbek postaci krystalicznej A i B związku o wzorze ogólnym I mierzy się w acetonie w temperaturze 25°C. Wyniki przedstawiono poniż ej w Tabeli 7.
T a b e l a 7
Ciepło rozpuszczania w acetonie w temperaturze 25°C
| Postać krystaliczna | Ciepło rozpuszczania (J/g) |
| A | 29,3 |
| B | 17,9 |
Wyniki pokazują, że postać krystaliczna A ma wyższe ciepło rozpuszczania (reakcja endotermiczna) w porównaniu z postacią krystaliczną B. Wskazuje to na to, iż postać krystaliczna A jest bardziej stabilna termodynamicznie niż postać krystaliczna B.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Polimorficzna forma B estru dodekahydrocyklopenta(a)fenantrylowego kwasu tiofenokarbo- której temperatura topnienia, wyznaczona metoda różnicowej kalorymetrii skaningowej, wynosi około 270°C z równoczesnym rozkładem przy szybkości ogrzewania równej 20°C/min. i która w dyfraktogramie rentgenowskim ma następujące charakterystyczne piki dyfrakcyjne (2θ w stopniach kątowych ± 0,2°): 7,2°, 9,3°, 12,0°, 12,8°, 13,1°, 14,5°, 17,4°, 20,4°, 23,2° i 25,8°.
- 2. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca skuteczną ilość składnika czynnego, znamienna tym, że składnikiem czynnym jest związek o wzorze I w postaci krystalicznej B, określony w zastrzeżeniu 1, a kompozycja zawiera ponadto farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
- 3. Kompozycja według zastrzeżenia 2, znamienna tym, że ma postać wziewną.
- 4. Zastosowanie związku określonego w zastrzeżeniu 1 w postaci krystalicznej B do wytwarzania środka leczniczego do leczenia zapalnej lub obturacyjnej choroby dróg oddechowych.
- 5. Sposób otrzymywania związku o wzorze I w postaci krystalicznej B określonego w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że obejmuje krystalizację związku o wzorze ogólnym I określonego w zastrzeżeniu 1 z jego roztworu w etanolu, metanolu lub chlorku metylenu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0217504.0A GB0217504D0 (en) | 2002-07-29 | 2002-07-29 | Organic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL373140A1 PL373140A1 (pl) | 2005-08-22 |
| PL209409B1 true PL209409B1 (pl) | 2011-08-31 |
Family
ID=9941275
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL373140A PL209409B1 (pl) | 2002-07-29 | 2003-07-28 | Polimorficzna forma B estru dodekahydrocyklopenta(a)fenantrylowego kwasu tiofenokarboksylowego, kompozycja farmaceutyczna zawierająca tę formę polimorficzną, zastosowanie tej formy polimorficznej oraz sposób jej wytwarzania |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7683048B2 (pl) |
| EP (2) | EP1554303B1 (pl) |
| JP (1) | JP2006501207A (pl) |
| KR (1) | KR100688371B1 (pl) |
| CN (1) | CN1305892C (pl) |
| AR (1) | AR040692A1 (pl) |
| AT (1) | ATE349459T1 (pl) |
| AU (1) | AU2003251651B2 (pl) |
| BR (1) | BR0313044A (pl) |
| CA (1) | CA2493330C (pl) |
| CY (1) | CY1106406T1 (pl) |
| DE (1) | DE60310747T2 (pl) |
| DK (1) | DK1554303T3 (pl) |
| EC (1) | ECSP055579A (pl) |
| ES (1) | ES2279970T3 (pl) |
| GB (1) | GB0217504D0 (pl) |
| HK (1) | HK1080484B (pl) |
| IL (2) | IL166287A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA05001173A (pl) |
| MY (1) | MY136407A (pl) |
| NO (1) | NO20050806L (pl) |
| NZ (2) | NZ549713A (pl) |
| PE (1) | PE20040722A1 (pl) |
| PL (1) | PL209409B1 (pl) |
| PT (1) | PT1554303E (pl) |
| RU (2) | RU2348646C1 (pl) |
| SI (1) | SI1554303T1 (pl) |
| TW (1) | TWI309164B (pl) |
| WO (1) | WO2004013156A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200500370B (pl) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0019172D0 (en) | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US6777399B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6858596B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| CA2417826A1 (en) | 2000-08-05 | 2002-02-14 | Glaxo Group Limited | 17.beta.-carbothioate 17.alpha.-arylcarbonyloxyloxy androstane derivative as anti-inflammatory agents |
| PL366937A1 (pl) | 2001-04-30 | 2005-02-07 | Glaxo Group Limited | Przeciwzapalne estrowe pochodne 17 beta-karbotianowe androstanu z cykliczną grupą estrową w pozycji17 alfa |
| GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB0523654D0 (en) * | 2005-11-21 | 2005-12-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0523656D0 (en) * | 2005-11-21 | 2005-12-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0603783D0 (en) * | 2006-02-24 | 2006-04-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| BRPI0909288A2 (pt) * | 2008-03-14 | 2015-08-18 | Otsuka Pharma Co Ltd | Inibidores da mmp-2 e/ou da mmp-9 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU550939A1 (ru) * | 1975-05-19 | 1994-07-15 | Институт химии древесины АН ЛатвССР | 1,2,3,4,4а,4в,5,6,10,10а -декагидро -6- хлорацетоксиметил -1,4а-диметил -7- (1-метилэтил) -1- фенантренкарбоновая кислота или ее соли |
| JPH08291073A (ja) * | 1995-04-22 | 1996-11-05 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 医薬品組成物及びその製造方法 |
| GB0015876D0 (en) * | 2000-06-28 | 2000-08-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
-
2002
- 2002-07-29 GB GBGB0217504.0A patent/GB0217504D0/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-07-25 PE PE2003000741A patent/PE20040722A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-07-25 AR AR20030102680A patent/AR040692A1/es unknown
- 2003-07-28 ES ES03766325T patent/ES2279970T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-28 TW TW092120513A patent/TWI309164B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-07-28 PT PT03766325T patent/PT1554303E/pt unknown
- 2003-07-28 SI SI200330721T patent/SI1554303T1/sl unknown
- 2003-07-28 NZ NZ549713A patent/NZ549713A/en unknown
- 2003-07-28 HK HK06100247.5A patent/HK1080484B/en not_active IP Right Cessation
- 2003-07-28 EP EP03766325A patent/EP1554303B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-28 WO PCT/EP2003/008314 patent/WO2004013156A1/en not_active Ceased
- 2003-07-28 DE DE60310747T patent/DE60310747T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-28 JP JP2004525343A patent/JP2006501207A/ja active Pending
- 2003-07-28 BR BR0313044-4A patent/BR0313044A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-07-28 KR KR1020057001581A patent/KR100688371B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-28 DK DK03766325T patent/DK1554303T3/da active
- 2003-07-28 MY MYPI20032832A patent/MY136407A/en unknown
- 2003-07-28 CN CNB038180596A patent/CN1305892C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-28 NZ NZ537868A patent/NZ537868A/en unknown
- 2003-07-28 AT AT03766325T patent/ATE349459T1/de active
- 2003-07-28 MX MXPA05001173A patent/MXPA05001173A/es active IP Right Grant
- 2003-07-28 PL PL373140A patent/PL209409B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2003-07-28 CA CA2493330A patent/CA2493330C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-28 EP EP06005390A patent/EP1676854A1/en not_active Withdrawn
- 2003-07-28 RU RU2007143025/04A patent/RU2348646C1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-07-28 RU RU2005105688/04A patent/RU2330043C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-07-28 US US10/522,358 patent/US7683048B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-28 AU AU2003251651A patent/AU2003251651B2/en not_active Ceased
-
2005
- 2005-01-13 IL IL16628705A patent/IL166287A0/xx unknown
- 2005-01-14 ZA ZA200500370A patent/ZA200500370B/en unknown
- 2005-01-26 EC EC2005005579A patent/ECSP055579A/es unknown
- 2005-02-15 NO NO20050806A patent/NO20050806L/no unknown
-
2007
- 2007-03-22 CY CY20071100400T patent/CY1106406T1/el unknown
- 2007-07-26 IL IL184848A patent/IL184848A0/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2004226824B2 (en) | Quinoline-2-one-derivatives for the treatment of airways diseases | |
| PL209409B1 (pl) | Polimorficzna forma B estru dodekahydrocyklopenta(a)fenantrylowego kwasu tiofenokarboksylowego, kompozycja farmaceutyczna zawierająca tę formę polimorficzną, zastosowanie tej formy polimorficznej oraz sposób jej wytwarzania | |
| KR101402398B1 (ko) | 퀴놀리논 유도체 및 이의 제약 조성물 | |
| KR20090049615A (ko) | 베타-아드레날린수용체 효능제로서의 인단-２-일아미노-히드록시에틸-퀴놀리논 말레에이트 유도체의 다형체 결정형 | |
| KR20090051110A (ko) | (ｒ)-３-(２-히드록시-２,２-디페닐-아세톡시)-１-(이속사졸-３-일카르바모일-메틸)-１-아조니아-비시클로-[２.２.２]옥탄 브로마이드의 다형체 | |
| HK1095333A (en) | Polymorphs of a known thiophenecarboxylic acid dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrenyl ester | |
| CN102066330A (zh) | 8-羟基-5-[(1r)-1-羟基-2-[[(1r)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1h)-喹啉酮一盐酸盐的多晶型 | |
| RU2449991C2 (ru) | Производные хинолинона и содержащие их фармацевтические композиции | |
| AU2007202962A1 (en) | Polymorphis of a known thiophenecarboxylic acid dodecahydrocyclopenta (A) phenanthrenyl ester | |
| JP2011519874A (ja) | ８−ヒドロキシ−５−［（１ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１ｈ）−キノリノン一塩酸塩の結晶形 | |
| EP1878722A1 (en) | Quinolinone derivatives and their pharmaceutical compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140728 |