KR20090051110A - (ｒ)-３-(２-히드록시-２,２-디페닐-아세톡시)-１-(이속사졸-３-일카르바모일-메틸)-１-아조니아-비시클로-[２.２.２]옥탄 브로마이드의 다형체 - Google Patents

(ｒ)-３-(２-히드록시-２,２-디페닐-아세톡시)-１-(이속사졸-３-일카르바모일-메틸)-１-아조니아-비시클로-[２.２.２]옥탄 브로마이드의 다형체 Download PDF

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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 결정형 T알파로 지정된 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일-메틸)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 브로마이드의 신규한 다형체 결정형에 관한 것이다. 그의 제조 방법, 및 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 치료용 의약의 활성 성분으로서의 상기 결정형의 용도 또한 기재되어 있다.
<화학식 I>
Figure 112009018995285-PCT00004
무스카린성 길항제, 결정형 T알파, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환

Description

(Ｒ)-３-(２-히드록시-２,２-디페닐-아세톡시)-１-(이속사졸-３-일카르바모일-메틸)-１-아조니아-비시클로-[２.２.２]옥탄 브로마이드의 다형체 {POLYMORPH OF (R)-3-(2-HYDROXY-2,2-DIPHENYL-ACETOXY)-1-(ISOXAZOL-3-YLCARBAMOYL-METHYL)-1-AZONIA-BICYCLO-[2.2.2]OCTANE BROMIDE}
본 발명은 결정형 T알파로 지정된 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일-메틸)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 브로마이드의 신규한 다형체 결정형 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
화합물 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일-메틸)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 브로마이드는 하기 화학식 I의 화학 구조를 갖는다.
Figure 112009018995285-PCT00001
(R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일-메틸)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 브로마이드 (본원의 "화학식 I의 화합물")는 효능 있는 무스카린성 길항제이고, 더욱 구체적으로는 무스카린성 M3 수용체 길항제이다. 이는, 예를 들어 호흡관, 소화관 및 비뇨기계에서 아세틸콜린-유도 평활근 수축을 억제한다.
화학식 I의 화합물은, 이 거명에 의해 본원에 포함되는 국제 특허 출원 WO 2004/96800에 기재된 방법으로 제조한다.
이 화합물은 약제로서 사용하기 위해 연구되어져 왔다. 제안된 용도에 가장 적절한 형태의 화합물을 결정하기 위해, 화합물의 다양한 다형체 결정 형태의 존재가 조사되어져 왔다.
<발명의 요약>
본 발명에 이르러, 화학식 I의 화합물의 신규한 결정형이 단리되었고, 이를 결정형 T알파로 지정하였다. 이 결정형은, 예를 들어 저장기간 동안 매우 양호한 안정성을 가져, 제약 투여 형태의 제조에서 그의 사용을 용이하게 한다.
따라서, 본 발명은, 한 측면에서, 결정질 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일-메틸)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 브로마이드 (결정형 T알파로 지정됨)를 제공한다. 이 결정형은 실질적으로 무수성이다.
제2 측면에서, 본 발명은 시차 주사 열랑법에 의한 융점이 약 208 ℃ (동시에 분해됨)인 것을 특징으로 하는, 결정질 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡 시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일-메틸)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 브로마이드 (결정형 T알파로 지정됨)를 제공한다.
제3 측면에서, 본 발명은 X-선 회절 패턴에서 5.7˚, 15.7˚, 18.5˚, 19.8˚, 21.1˚, 22.2˚ 및 24.0˚의 특징적인 회절 선 (2θ 각도 ± 0.2˚)을 갖는, 결정형 T알파의 결정질 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일-메틸)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 브로마이드를 제공한다.
제4 측면에서, 본 발명은 활성 성분으로서 유효량의 결정질 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일-메틸)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 브로마이드를, 임의로 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 상기 조성물은 흡입가능한 형태이다.
제5 측면에서, 본 발명은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 치료용 의약의 제조를 위한 결정질 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일-메틸)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 브로마이드의 용도에 관한 것이다.
제6 측면에서, 본 발명은 아세톤 중 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일-메틸)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 브로마이드의 용액으로부터 그를 결정화시키는 것을 포함하는, 결정질 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일-메틸)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조 방법을 제공한다.
제7 측면에서, 본 발명은 메탄올과 에탄올의 혼합물 중 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일-메틸)-1-아조니아-비시클로- [2.2.2]옥탄 브로마이드의 용액으로부터 그를 결정화시키는 것을 포함하는, 결정질 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일-메틸)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조 방법을 제공한다.
본 명세서에 사용된 용어는 하기 의미를 갖는다.
본원에 사용된 "다형성"은 하나 초과의 뚜렷한 결정 종으로 결정화되는 화합물의 능력이다. 다형체 (또는 결정질 변체)는 동일한 화학 구조를 갖지만, 대개 매우 상이한 물리화학적 특성을 갖는다. 다형체에는 호변성 (enantiotropic) 다형체 및 단변성 (monotropic) 다형체가 포함된다.
본원에 사용된 "무정형"은 약물 물질의 제조 (결정화 단계, 건조, 분쇄) 또는 약물 제품의 제조 (과립화, 압축) 중에 나타날 수 있는 무질서한 고체 상태를 칭한다. 무정형 고체의 X-선 분말 회절 패턴에는 뚜렷한 피크가 나타나지 않는다.
"의사다형체 (pseudopolymorph)"는 다형체와 마찬가지로 상이한 물리적 특성을 갖지만, 다형체와 달리 상이한 화학적 조성을 갖는 화합물의 용매화물 또는 수화물이다. 바꾸어 말하면, 이는 화학량론적 양 또는 비-화학량론적 양의 물 (수화물의 경우) 또는 또다른 용매 (용매화물의 경우)가 혼입된 결정형이다.
결정형과 관련하여 본원에 사용된 "결정학적으로 순수한"은 많아야 약 1 ％ (w/w)의 또다른 형태를 함유하는 결정형을 의미한다. 따라서, 예를 들어 "결정학적으로 순수한 결정형 T알파"는 약 1 ％ (w/w) 이하의 또다른 형태를 함유한다.
문맥에서 달리 필요로하지 않는 한, 본 명세서 및 하기 청구항 전반에 걸쳐 용어 "포함하다", 또는 "포함한다" 또는 "포함하는"과 같은 어미변화는 언급된 정 수 또는 정수의 군을 포함하는 의미이나, 임의의 다른 정수 또는 정수의 군을 제외하지는 않는 것으로 이해되어질 것이다.
본 발명에서, 본 발명의 신규한 다형체 결정형은 첨부된 도면과 관련하여 기재될 것이다.
도 1은 결정형 T알파에 대한 X-선 회절 패턴이다.
도 2는 무정형 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일-메틸)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 브로마이드에 대한 X-선 회절 패턴이다.
도 3은 결정형 T알파에 대한 라만 (Raman) 스펙트럼이다.
도 4는 무정형 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일-메틸)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 브로마이드에 대한 라만 스펙트럼이다.
도 5는 결정형 T알파에 대한 IR 스펙트럼이다.
도 6은 무정형 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일-메틸)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 브로마이드에 대한 IR 스펙트럼이다.
본 발명은 결정형 T알파로 지정된 결정질 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일-메틸)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 브로마이드를 제공한다.
무정형 형태의 화학식 I의 화합물은 국제 특허 출원 WO 2004/96800의 실시예 21에 주어진 방법에 따라 제조될 수 있다. 이 화합물은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 치료용 의약에서 활성 성분으로서 유용하다.
결정형 T알파는 실질적으로 무수성이다. 이는 활성 성분으로서 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일-메틸)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 브로마이드를 함유하는 의약의 제제화시 중요하며, 그 이유는 아주 소량의 물이라도 존재하면 활성 성분이 열역학적으로 덜 안정한 1수화물 형태로 전환되는 것을 야기할 수 있기 때문이다.
상기 화합물 (초기에는 무정형 형태로만 수득함)의 첫 번째 합성 몇 년 후에 화학식 I의 화합물의 결정질 형태로의 회수가 일어났으며, 그의 첫 번째 결정화 이래, 본 발명에 이르어, 상기 화합물이 무정형 형태로부터 매우 손쉽게 결정화로 유도될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 상기 결정질 물질은 현재, 초기에 사용된 재결정화 조건 (아세토니트릴로부터 화합물을 결정화하는 것을 포함함)을 넘어 확장된 다양한 실험적 조건을 이용하여 쉽게 얻을 수 있게 되었다.
결정형 T알파는 아세톤 중 화학식 I의 화합물의 용액으로부터 그를 결정화시킴으로써, 예를 들어 35 ℃ ± 01 ℃에서 90분에 걸쳐 상기 용매 중의 화합물을 평형화시킴으로써, 또는 예를 들어, 하기 실시예 1에 기재된 것과 유사하게 제조될 수 있다. 바람직하게는, 상기 용액은 5 중량 ％ 내지 30 중량 ％, 바람직하게는 약 15 중량 ％ 내지 25 중량 ％, 가장 바람직하게는 약 20 중량 ％의 농도를 갖는다. 물을 첨가하여 화합물을 용해시킬 수 있다. 바람직하게는, 상기 용액은 약 0.5 내지 24시간, 더욱 구체적으로는 2 내지 4시간, 바람직하게는 3시간 내에, 약 50 ℃ 내지 70 ℃, 바람직하게는 약 60 ℃ 내지 65 ℃에서 0 ℃로 냉각된다.
별법으로, 결정형 T알파는 메탄올과 에탄올의 혼합물 중 화학식 I의 화합물의 용액으로부터 그를 결정화시킴으로써 제조될 수 있다. 바람직하게는, 상기 용매 혼합물은 메탄올 및 에탄올을 동등한 질량부로 함유하고, 결정화는 5 중량 ％ 내지 25 중량 ％, 더욱 바람직하게는 10 중량 ％ 내지 20 중량 ％, 가장 바람직하게는 약 15 중량 ％의 농도를 갖는 상기 혼합물 중 화합물의 용액으로부터 수행된다. 바람직하게는, 상기 용액은 약 4 내지 24시간, 더욱 구체적으로는 8 내지 16시간, 바람직하게는 12시간 내에, 약 60 ℃ 내지 75 ℃, 바람직하게는 약 60 ℃ 내지 65 ℃에서 0 ℃로 냉각된다.
후속 결정화를 위해, 예컨대 하기 실시예 1에 기재된 결정화를 유도하기 위해, 용액에 결정질 물질의 "시드 (seed)"를 첨가하는 것이 바람직하다.
결정질 형태의 화학식 I의 화합물은 손쉽게 단리할 수 있고, 이는 예를 들어 결정화 매질로부터 여과되거나 원심분리될 수 있다. 결정형 T알파의 제조를 위해, 일반적으로 모액으로부터 결정화물을 분리 (예를 들어, 압력 및/또는 진공의 보조 하에, 또는 보조 없이 여과함으로써, 또는 원심분리함으로써)한 후, 결정화물을 건조시키는 공지된 절차를 이용하여 후처리를 수행할 수 있다.
무정형 부분은 당업계에 공지된 적합한 방법에 의해 결정질 형태로 전환될 수 있다.
결정형 T알파는 다양한 방식으로 특성화될 수 있다.
결정형 T알파는, 예를 들어 10 K/분의 가열 속도에서 시차 주사 열랑법으로 측정시 약 208 ℃의 융점 (동시에 분해됨)을 갖는다.
결정형 T알파는 X-선 회절 패턴에서 도 1에 도시한 특징적인 회절 선 (2θ 각도 ± 0.2˚)을 갖는다. 이는 실시예 2에 더욱 상세히 기재되어 있다. XRPD 패턴은 5.7˚, 9.0˚, 11.5˚, 13.9˚, 15.1˚, 15.7˚, 17.2˚, 18.5˚, 18.7˚, 19.8˚, 20.6˚, 21.1˚, 22.2˚, 23.2˚, 24.0˚, 24.6˚, 26.3˚, 27.2˚, 27.4˚, 28.7˚, 29.1˚, 31.6˚ 및 31.8˚에서 특징적인 회절 선 (2θ 각도 ± 0.2˚)을 나타낸다. 5.7˚, 15.7˚, 18.5˚, 19.8˚, 21.1˚, 22.2˚ 및 24.0˚에서의 피크가 우세한 피크이다. 또한, 9.0˚, 11.5˚, 13.9˚, 23.2˚, 24.2˚ 및 26.3˚에서의 피크는 덜 우세하기는 하지만 강한 피크이다. 가장 강한 회절 피크는 15.7˚에서 나타난다. 무정형 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일-메틸)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 브로마이드에 대한 X-선 회절 패턴은 도 2에 도시한 바와 같이 회절 피크를 나타내지 않으며, 따라서 결정형 T알파의 XRPD 패턴과 명확히 구별할 수 있다.
결정형 T알파는 그의 FT-라만 스펙트럼으로 특성화될 수 있다. 결정형 T알파의 FT-라만 스펙트럼은 도 3에 도시되어 있다. 이는 실시예 3에 더욱 상세히 기재되어 있다. 무정형 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일-메틸)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 브로마이드에 대한 FT-라만 스펙트럼은 도 4에 도시되어 있고, 결정형 T알파의 FT-라만 스펙트럼과 명확히 구별할 수 있다.
결정형 T알파는 그의 FT-IR 스펙트럼으로 특성화될 수 있다. 결정형 T알파의 FT-IR 스펙트럼은 도 5에 도시되어 있다. 이는 실시예 4에 더욱 상세히 기재되어 있다. 무정형 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일-메틸)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 브로마이드에 대한 FT-IR 스펙트럼은 도 6에 도시되어 있고, 결정형 T알파의 FT-IR 스펙트럼과 명확히 구별할 수 있다.
주사 전자 현미경 (SEM)으로 관측한 결과, 결정형 T알파의 샘플은 큰 백색의 침상 결정의 집단인 것으로 드러났다.
화학식 I의 화합물의 제2 결정형 (t베타로 지정됨)은 80 ℃ ± 01 ℃에서 아세톤 및 물 (94/6) 중 화학식 I의 화합물의 용액으로부터 그를 결정화시킴으로써 수득하였으나, 이는 반수화물 (즉, 의사다형체)로 나타났다. 1수화물 (t감마로 지정됨)은 물의 존재 하에 25 ℃ 및 50 ℃에서 화학식 I의 화합물을 결정화시킴으로써 수득하였다. 또한, 용매화물 형태는 디메틸포름아미드 (DMF)로부터 수득하였다.
M3 무스카린성 수용체로의 아세틸콜린 결합 억제와 관련하여, 결정형 T알파의 화학식 I의 화합물은 무스카린성 M3 수용체에 의해 매개되는 질병, 특히 예를 들어, 과도한 선 분비 (glandular secretion) 또는 평활근 수축을 유발하는 부교감신경 긴장도의 증가와 관련된 질병의 치료에 유용하다. 본 발명에 따른 치료는 대증적 (symptomatic)이거나 예방적일 수 있다.
인간 무스카린성 아세틸콜린 M3 수용체에 대한 결정형 T알파의 화학식 I의 화합물의 친화도 (Ki)는, 방사성-표지 길항제인 [3H] n-메틸 스코폴아민 메틸 클로라이드 (NMS)를 이용한 경쟁적인 여과 결합 분석으로 측정할 수 있다. 인간 M3 수용체가 안정하게 형질감염된 CHO 세포로부터 제조된 막 (10 ㎍ 단백질/웰)을, 17 시간 동안 실온에서 결정형 T알파의 화학식 I의 화합물의 연속 희석액, [3H]NMS (0.25 nM) 및 분석 완충액 (20 mM HEPES, 1 mM MgCl2, pH 7.4)과 함께 인큐베이션한다. 최종 농도 1 ％의 디메틸 술폭시드의 존재 하에, 최종 부피 250 μL로 분석을 수행한다. 상응하는 부피의 분석 완충액으로 대체하여 [3H]NMS의 전체 결합을 측정한다. 300 nM 이프라트로퓸 브로마이드의 존재 하에 [3H]NMS의 비-특이적 결합을 측정한다. 인큐베이션 기간 후, 브란델 (Brandel, 상표명) 여과 수집기 9600을 이용하여 유니필터 (Unifilter, 상표명) GF/B 여과 플레이트 (0.05 ％ 폴리에틸렌이민 함유) 상에 막을 수집한다. 여과 플레이트를 2 시간 동안 35 ℃에서 건조시킨 후, 마이크로신트 (Microscint, 상표명) 'O' 칵테일을 첨가하고, 패커트 탑카운트 (Packard Topcount, 상표명) 섬광계수기 상에서 3H-섬광 프로토콜을 이용하여 판독한다. 모든 IC50은 XL-Fit 그래프 패키지의 도움을 받아 계산하고, Ki값은 쳉-프루소프 (Cheng-Prusoff) 보정법 (문헌 [Cheng Y., Prusoff W. H. (1973) Biochem. Pharmacol. 22 3099-3109])을 이용하여 도출한다.
결정형 T알파의 화학식 I의 화합물은 항-무스카린 활성과 관련하여, 기관지 평활근 이완 및 기관지 수축 완화에 유용하다. 기관지 수축 완화는, 예컨대 문헌 [Chong et al, J. Pharmacol.Toxicol. Methods 1998, 39, 163] 및 [Hammelmann et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 766]의 생체내 혈량측정법 모델 및 이와 유사한 모델에서 측정될 수 있다. 따라서, 결정형 T알파의 화학식 I의 화합물은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료에 유용하다. 결정형 T알파의 화학식 I의 화합물의 장기 작용 지속성에 비추어 볼 때, 상기 질환의 치료에서 그를 1일 1회 투여하는 것이 가능하다. 또다른 측면에서, 결정형 T알파의 화학식 I의 화합물은 일반적으로 β2-효능제 사용시 통상적으로 나타나는 부작용 (예컨대 빈맥, 수전증 및 불안증)의 발생률이 낮다는 특징을 갖고, 따라서 이러한 화합물은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 필요시 (구급) 치료 및 예방적 치료에 사용하기 적합하다.
본 발명을 적용할 수 있는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환에는 내인성 (비-알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식 모두, 경증 천식, 중등도 천식, 중증 천식, 기관지염 천식, 운동-유발성 천식, 직업성 천식, 및 박테리아 감염에 따라 유발된 천식을 비롯한, 모든 유형 또는 기원의 천식이 포함된다. 천식의 치료는 또한, 예를 들어 천명 (wheezing) 징후를 나타내고 "천명 유아" (주요 의학적 관심사의 확립된 환자 범주이며, 현재는 시작 또는 초기-단계의 천식으로도 식별됨)로 진단받았거나 진단받을 수 있는, 4세 또는 5세 미만의 대상체의 치료도 포함하는 것으로 이해되어야 한다 (편의상, 상기 특정 천식 증상을 "천명-유아 증후군"이라고 지칭함).
천식 치료에서의 예방적 효능은 증후성 발작, 예를 들어 급성 천식 또는 기관지수축 발작의 빈도 또는 중증도의 감소, 폐 기능의 개선, 또는 기도 과민반응 개선에 의해 입증될 것이다. 추가로, 이는 다른 대증적 요법, 즉 증후성 발작이 발생한 경우 이를 저지하거나 중지시키기 위한 요법 또는 이러한 의도를 가진 요법 (예를 들어, 항-염증 요법 (예를 들어, 코르티코스테로이드) 또는 기관지 확장 요법)의 필요성 감소에 의해 입증될 수 있다. 천식에서의 예방적 이점은 특히 "조조 천식 악화 (morning dipping)"에 걸리기 쉬운 대상체에서 명백하게 나타날 수 있다. "조조 천식 악화"는 상당 비율의 천식 환자에서 공통적으로 인식되는 천식 증후군으로, 예를 들어 오전 약 4시 내지 6시 사이, 즉 보통 앞서 투여된 임의의 대증적 천식 요법 시점으로부터 상당히 떨어진 시점에서의 천식 발작을 특징으로 한다.
본 발명을 적용할 수 있는 다른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 및 질병에는 급성 폐 손상 (ALI), 성인성/급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐쇄성 폐, 기도 또는 폐의 질환 (COPD, COAD 또는 COLD) (만성 기관지염 또는 그와 관련된 호흡곤란 포함), 폐기종 뿐만 아니라, 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입 약물 요법으로 인한 기도 과민반응 악화가 포함된다. 또한, 본 발명은, 예를 들어 급성, 아라키드성 (arachidic), 카타르성, 크루프성, 만성 또는 결핵성 기관지염을 비롯한, 모든 유형 또는 기원의 기관지염의 치료에 적용될 수 있다. 본 발명을 적용할 수 있는 추가의 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환에는, 예를 들어 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석분증, 첩모탈락증, 철증, 규폐증, 연초폐증 및 면폐증을 비롯한, 모든 유형 또는 기원의 진폐증 (염증성이고 일반적으로 직업성인 폐 질환이며, 종종 만성 또는 급성의 기도 폐쇄가 수반되고, 먼지의 반복된 흡입에 의해 유발됨)이 포함된다.
또한, 결정형 T알파의 화학식 I의 화합물은 항염증성 활성과 관련하여, 특히 호산구 활성화의 억제와 관련하여, 기도 및/또는 폐에 영향을 미치는 호산구 관련 장애, 예를 들어 호산구증가증, 특히 과호산구증가증을 비롯한 기도의 호산구 관련 장애 (예를 들어, 폐 조직의 병적 호산구 침윤을 수반함) 뿐만 아니라, 예를 들어 뢰플러 (Loeffler) 증후군을 초래하거나 이를 수반하는 기도의 호산구 관련 장애, 호산구성 폐렴, 기생충 (특히, 후생동물) 감염 (열대 호산구증가증 포함), 기관지폐 아스페르길루스증, 결절성 다발 동맥염 (척-스트라우스 (Churg-Strauss) 증후군 포함), 호산구성 육아종, 및 약물-반응에 의해 생긴 기도에 영향을 미치는 호산구-관련 장애의 치료에 유용하다.
또한, 결정형 T알파의 화학식 I의 화합물은 피부의 염증성 질병, 예를 들어 건선, 접촉 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다형 홍반, 포진 피부염, 피부경화증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 홍반성 루푸스, 천포창 (pemphisus), 후천성 표피 수포증 및 피부의 다른 염증성 질병의 치료에 유용하다.
또한, 결정형 T알파의 화학식 I의 화합물은 다른 질환 또는 질병, 특히 염증성 성분을 갖는 질환 또는 질병의 치료, 예를 들어 안구의 질환 및 질병 (예컨대, 결막염, 건조 각막결막염 및 봄철 결막염), 코에 영향을 미치는 질환 (알레르기성 비염 포함), 관절 질환 (예컨대, 류마티스 관절염) 및 염증성 장 질환 (예를 들어, 궤양성 대장염 및 크론병 (Crohn's disease))의 치료에 사용될 수 있다.
추가로, 결정형 T알파의 화학식 I의 화합물은 또한 낭포성 섬유증, 폐고혈압 및 폐섬유증의 치료에 사용될 수 있다.
또한, 결정형 T알파의 화학식 I의 화합물은 기도 질환의 치료를 위한 다른 약물 물질 (특히, 항-염증성, 기관지 확장성, 항히스타민/항-알레르기성 또는 진해성 약물 물질)과 함께, 특히 상기 언급된 바와 같은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료에 있어서, 예를 들어 상기 약물의 치료 활성의 강화제 (potentiator)로서, 또는 상기 약물의 요구 투여량 또는 잠재적인 부작용을 감소시키기 위한 수단으로서 사용하기 위한 병용-치료제로 유용하다. 결정형 T알파의 화학식 I의 화합물은 고정된 제약 조성물로 다른 약물과 혼합될 수 있거나, 또는 다른 약물과 동시에 또는 다른 약물 전후에 개별적으로 투여될 수 있다.
이러한 항-염증성 약물에는 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예를 들어 부데소니드, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드, 덱사메타손, 플루니솔리드, 모메타손 푸로에이트 및 트리암시놀론 뿐만 아니라, WO 02/00679, WO 02/88167, WO 02/12265, WO 02/12266 및 WO 02/100879에 기재된 화합물 (그의 염 또는 유도체, 예를 들어 나트륨염, 술포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 이수소 포스페이트, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트, 및 가능하다면 수화물을 포함함); 도파민 효능제, 예를 들어 브로모크립틴, 카베르골린, 알파-디히드로-에르고크립틴, 리수리드, 페르골리드, 프라미펙솔, 록신돌, 로피니롤, 탈리펙솔, 테르구리드 및 비오잔 (그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 아세트산, 푸마르산, 숙신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 및 말레산의 염을 포함함) 뿐만 아니라, 비-스테로이드성 스테로이드 효능제, 예를 들어 WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195, WO 04/005229에 기재된 것들; LTB4 길항제, 예를 들어 BIIL 284, CP-195543, DPC11870, LTB4 에탄올아미드, LY 293111, LY 255283, CGS025019C, CP-195543, ONO-4057, SB 209247, SC-53228 및 US 5,451,700 및 WO 04/108720에 기재된 것들; LTD4 길항제, 예를 들어 몬텔루카스트 (montelukast), 프란루카스트 (pranlukast), 자필루카스트 (zafirlukast), 아콜레이트 (accolate), SR2640, Wy-48,252, ICI 198615, MK-571, LY-171883, Ro 24-5913 및 L-648051; 도파민 수용체 효능제, 예를 들어 카베르골린, 브로모크립틴, 로피니롤 및 4-히드록시-7-[2-[[2-[[3-(2-페닐에톡시)-프로필]술포닐]에틸]-아미노]에틸]-2(3H)-벤조티아졸론 및 그의 제약상 허용되는 염 (히드로클로라이드가 아스트라제네카 (AstraZeneca)의 비오잔 (Viozan, 등록상표)임); PDE4 억제제, 예를 들어 실로밀라스트 (cilomilast) (글락소스미스클라인 (GlaxoSmithKline)의 아리플로 (Ariflo, 등록상표)), 로플루밀라스트 (Roflumilast) (Byk 굴덴 (Byk Gulden)), V-11294A (나프 (Napp)), BAY19-8004 (바이엘 (Bayer)), SCH-351591 (쉐링-푸라우 (Schering-Plough)), 아로필린 (Arofylline) (알미랄 프로데스파르마 (Almirall Prodesfarma)), PD189659 / PD168787 (파크-데이비스 (Parke-Davis)), AWD-12-281 (아스타 메디카 (Asta Medica)), CDC-801 (셀진 (Celgene)), SelCID (상표명) CC-10004 (셀진), VM554/UM565 (버날리스 (Vernalis)), T-440 (다나베 (Tanabe)), KW-4490 (교와 하꼬 고교 (Kyowa Hakko Kogyo)), GRC 3886 (오글레밀라스트 (Oglemilast), 글렌마크 (Glenmark)) 및 WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/39544, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607, WO 04/037805, WO 04/063197, WO 04/103998, WO 04/111044, WO 05/012252, WO 05012253, WO 05/013995, WO 05/030212, WO 05/030725, WO 05/087744, WO 05/087745, WO 05/087749 및 WO 05/090345에 기재된 것들 (그의 생리학적으로 허용되는 산 부가염, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄-술폰산, 아세트산, 푸마르산, 숙신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 및 말레산의 염을 포함함); A2a 효능제, 예를 들어 EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618 및 WO 04/046083에 기재된 것들; 및 A2b 길항제, 예를 들어 WO 02/42298 및 WO 03/042214에 기재된 것들이 포함된다.
이러한 기관지 확장성 약물에는 베타-2 아드레날린수용체 효능제가 포함된다. 적합한 베타-2 아드레날린수용체 효능제에는 알부테롤 (albuterol) (살부타몰 (salbutamol)), 메타프로테레놀 (metaproterenol), 테르부탈린 (terbutaline), 살메테롤 (salmeterol), 페노테롤 (fenoterol), 프로카테롤 (procaterol), 및 특히, 포르모테롤 (formoterol), 카르모테롤 (carmoterol), GSK159797, GSK642444 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 이 거명에 의해 본원에 포함되는 WO 00/75114의 화학식 I의 화합물 (유리 형태, 염 형태 또는 용매화물 형태임), 바람직하게는 그의 실시예의 화합물, 특히 화학식
Figure 112009018995285-PCT00002
의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 뿐만 아니라 WO 04/16601의 화학식 I의 화합물 (유리 형태, 염 형태 또는 용매화물 형태임), 및 또한 EP 147719, EP 1440966, EP 1460064, EP 1477167, EP 1574501, JP 05025045, JP 2005187357, US 2002/0055651, US 2004/0242622, US 2004/0229904, US 2005/0133417, US 2005/5159448, US 2005/5159448, US 2005/171147, US 2005/182091, US 2005/182092, US 2005/209227, US 2005/256115, US 2005/277632, US 2005/272769, US 2005/239778, US 2005/215542, US 2005/215590, US 2006/19991, US 2006/58530, WO 93/18007, WO 99/64035, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/087142, WO 04/89892, WO 04/108675, WO 04/108676, WO 05/33121, WO 05/40103, WO 05/44787, WO 05/58867, WO 05/65650, WO 05/66140, WO 05/70908, WO 05/74924, WO 05/77361, WO 05/90288, WO 05/92860, WO 05/92887, WO 05/90287, WO 05/95328, WO 05/102350, WO 06/56471, WO 06/74897 또는 WO 06/8173의 화합물이 포함된다.
또한, 이러한 기관지 확장성 약물에는 다른 항콜린성 또는 항무스카린성 제제, 예를 들어 이프라트로퓸 브로마이드 (ipratropium bromide), 옥시트로퓸 브로마이드 (oxitropium bromide), 티오트로퓸 (tiotropium) 염, CHF 4226 (치에시 (Chiesi)), SVT-40776, 및 글리코피롤레이트 및 다른 글리코피로늄 염 뿐만 아니라 EP 424021, US 3,714,357, US 5,171,744, US 2005/171147, US 2005/182091, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422, WO 04/05285, WO 04/96800, WO 05/77361 및 WO 06/48225에 기재된 것들이 포함된다.
적합한 이중 항-염증성 및 기관지 확장성 약물에는 이중 베타-2 아드레날린수용체 효능제 / 무스카린성 길항제, 예를 들어 US 2004/0167167, US 2004/0242622, US 2005/182092, US 2005/256114, US 2006/35933, WO 04/74246, WO 04/74812, WO 04/89892 및 WO 06/23475에 개시된 것들이 포함된다.
적합한 항히스타민/항-알레르기성 약물 물질에는 아세트아미노펜, 악티바스틴 (activastine), 아스테미졸, 아젤라스틴, 바미핀, 세티리진 히드로클로라이드, 섹스클로로페니르아민 (cexchloropheniramine), 클로로페녹스아민, 클레마스틴 푸마레이트, 데슬로라티딘 (desloratidine), 디멘히드리네이트 (dimenhydrinate), 디메틴덴 (dimetinden), 디펜히드르아민 (diphenhydramine), 독실아민 (doxylamine), 에바스틴 (ebastine), 에메다스틴 (emedastin), 에피나스틴 (epinastine), 펙소페나딘 (fexofenadine) 히드로클로라이드, 케토티펜 (ketotifen), 레보카바스틴 (levocabastin), 로라티딘 (loratidine), 메클리진 (meclizine), 미졸라스틴 (mizolastine), 페니르아민 (pheniramine), 프로메타진 (promethazine) 및 테페나딘 (tefenadine) 뿐만 아니라 JP 2004107299, WO 03/099807 및 WO 04/026841에 개시된 것들이 포함된다 (존재한다면, 그의 임의의 약리학적으로 허용되는 산 부가염을 포함함).
결정형 T알파의 화학식 I의 화합물과 베타-2 아드레날린수용체 효능제, 스테로이드, PDE4 억제제 또는 LTD4 길항제와의 조합물이 천식의 치료에 사용하기에 특히 적합하다.
결정형 T알파의 화학식 I의 화합물과 베타-2 아드레날린수용체 효능제, PDE4 억제제, LTB4 길항제와의 조합물이 COPD의 치료에 사용하기에 특히 적합하다.
상기 내용에 따라, 본 발명은 또한 염증성 질병, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료가 필요한 대상체 (특히, 인간 대상체)에게 유효량의 상기 기재된 바와 같은 결정형 T알파의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질병, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 염증성 질병, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 치료용 의약의 제조를 위한, 결정형 T알파의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
결정형 T알파의 화학식 I의 화합물은 적절한 임의의 경로, 예를 들어 경구로 (예컨대, 정제 또는 캡슐의 형태로); 비경구로 (예컨대, 정맥내로); 흡입으로 (예컨대, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에서); 비강내로 (예컨대, 알레르기성 비염의 치료에서); 피부에 국소적으로 (예컨대, 아토피성 피부염의 치료에서); 또는 직장으로 (예컨대, 염증성 장 질환의 치료에서) 투여될 수 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 또한 활성 성분으로서 결정형 T알파의 화학식 I의 화합물을, 임의로 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 조성물은 병용-치료제, 예컨대 상기 기재된 바와 같은 기관지 확장성 또는 항-염증성 약물을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 생약 분야에 공지된 통상적 희석제 또는 부형제, 및 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 따라서, 경구 투여 형태에는 정제 및 캡슐이 포함될 수 있다. 국소 투여용 제제는 크림, 연고, 겔 또는 경피 전달 시스템, 예컨대 패치 형태를 취할 수 있다. 흡입용 조성물은 에어로졸 또는 다른 분무가능한 제제, 또는 건조 분말 제제를 구성할 수 있다.
조성물이 에어로졸 제제를 구성할 때, 그는 바람직하게는, 예를 들어 히드로-플루오로-알칸 (HFA) 분사제 (예컨대, HFA134a 또는 HFA227 또는 이들의 혼합물)를 함유하고, 당업계에 공지되어 있는 1종 이상의 공-용매 (예컨대, 에탄올 (20 중량 ％ 이하)) 및/또는 1종 이상의 계면활성제 (예컨대, 올레산 또는 소르비탄 트리올레이트), 및/또는 1종 이상의 벌크화제 (예컨대, 락토오스)를 함유할 수 있다. 조성물이 건조 분말 제제를 구성할 때, 그는 바람직하게는, 예를 들어 10 ㎛ 이하의 입경을 갖는 결정형 T알파의 화학식 I의 화합물을 임의로 원하는 입도 분포의 희석제 또는 담체 (예컨대, 락토오스) 및 수분에 의한 제품 성능 열화를 막는 것을 돕는 화합물 (예컨대, 스테아르산마그네슘, 전형적으로 0.05 내지 2.0 ％의 스테아르산마그네슘)과 함께 함유한다. 조성물이 분무 (nebulised) 제제를 구성할 때, 그는 바람직하게는, 예를 들어 물을 함유하는 비히클, 공-용매 (예컨대, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜), 및 계면활성제일 수 있는 안정화제 중에 용해 또는 현탁된 결정형 T알파의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
본 발명은 (A) 흡입가능한 형태, 예를 들어 에어로졸 또는 다른 분무가능한 조성물, 또는 흡입가능한 미립자 형태 (예컨대, 미분화 형태)의 결정형 T알파의 화학식 I의 화합물; (B) 흡입가능한 형태의 결정형 T알파의 화학식 I의 화합물을 포함하는 흡입가능한 의약; (C) 흡입가능한 형태의 결정형 T알파의 화학식 I의 화합물을 흡입 장치와 함께 포함하는 제약 제품; 및 (D) 흡입가능한 형태의 결정형 T알파의 화학식 I의 화합물을 함유하는 흡입 장치를 포함한다.
캡슐화된 형태의 건조 분말의 전달을 위해 적합한 장치는 US 3,991,761 (에어롤라이저 (AEROLIZER, 상표명) 장치를 포함함) 또는 WO 05/113042에 기재되어 있고, 적합한 MDDPI 장치에는 WO 97/20589 (설티홀러 (CERTIHALER, 상표명) 장치를 포함함), WO 97/30743 (트위스트홀러 (TWISTHALER, 상표명) 장치를 포함함), WO 05/14089 (제미니 (GEMINI, 상표명) 장치를 포함함) 및 WO 05/37353 (자이로홀러 (GYROHALER, 상표명) 장치를 포함함)에 기재된 것들이 포함된다.
물론, 본 발명의 실시에 사용되는 결정형 T알파의 화학식 I의 화합물의 투여량은, 예를 들어 치료될 특정 질병, 원하는 효과 및 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 흡입에 의한 투여에서 적합한 일일 투여량은 0.005 내지 10 mg 정도이며, 경구 투여의 경우 적합한 일일 투여량은 0.05 내지 100 mg 정도이다.
본 발명은 하기 실시예들에 의해 설명된다.
실시예 1
결정형 T알파의 제조
국제 특허 출원 WO 2004/96800에 기재된 방법으로 제조한 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일-메틸)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 브로마이드 24 g을 50 ℃ 내지 60 ℃, 바람직하게는 약 50 내지 55 ℃의 온도에서 아세톤 120 ml 중에 용해시켰다. 물 1 ml를 첨가하여 화합물을 용해시켰다. 용액을 45 ℃로 냉각시키고, 결정형의 화합물 20 mg을 접종하였다. 이어서, 현탁액을 3시간 이내에 0 ℃로 냉각시키고, 현탁액을 0 ℃에서 2시간 동안 교반 하에 유지하였다. 이어서, 생성물을 여과에 의해 단리하고, 아세톤 15 g으로 2회 세척하고, 40 ℃ 및 플랜트 진공(plant vacuum)에서 12시간 동안 건조시켰다. 백색 결정 형태의 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
실시예 2
결정형 T알파의 제조
국제 특허 출원 WO 2004/96800에 기재된 방법으로 제조한 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일-메틸)-1-아조니아-비시클로- [2.2.2]옥탄 브로마이드 236 g을 약 60 ℃의 온도에서 메탄올 708 g 및 에탄올 708 g을 포함하는 혼합물 중에 용해시켰다. 용액을 이 온도에서, 또는 60 ℃를 약간 초과한 온도에서 여과하고, 이어서 약 1 내지 2시간 이내에 55 ℃로 냉각시켰다. 55 ℃에서, 용액에 결정형의 화합물 200 mg을 접종하였다. 이어서, 현탁액을 55 ℃에서 1시간 동안 교반 하에 유지한 후, 12시간 이내에 0 ℃로 냉각시켰다. 이어서, 현탁액을 0 ℃에서 다시 6시간 동안 교반 하에 유지하였다. 이어서, 생성물을 여과에 의해 단리하고, 0 ℃ 에서 예냉된 에탄올 150 g으로 6회 세척하고, 60 ℃ 및 완전한 플랜트 진공에서 8시간 동안 건조시켰다. 종횡비가 높은 침상형의 백색 결정 형태의 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
실시예 3
X-선 분말 회절에 의한 결정형 T알파의 특성 분석
CuK 알파 방사선원을 구비한 신태그 (SCINTAG, 상표명) X-선 회절 분석기를 이용하여, 실시예 1에 따라 제조된 결정형 T알파의 X-선 회절 패턴을 측정하였다. 이와 같이 측정된 X-선 회절 패턴을 도 1에 도시하였으며, 반사 선 및 가장 중요한 선의 강도를 하기 표 1에 나타냈다.
Figure 112009018995285-PCT00003
XRPD 패턴은 5.7˚에서 강한 회절 피크를 나타냈다.
알파 방사선원을 구비한 동일한 회절 분석기를 이용하여 얻은 무정형 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일-메틸)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 브로마이드에 대한 X-선 회절 패턴을 도 2에 도시하였다.
실시예 4
라만 분광법에 의한 결정형 T알파의 특성 분석
실시예 1에 따라 제조된 결정형 T알파의 FT-라만 스펙트럼을 브루커 옵틱스 (BRUKER OPTICS) RFS 100 (상표명) 분광기를 이용하여 측정하였다. 이와 같이 측정된 FT-라만 스펙트럼을 도 3에 도시하였으며, 반사 선 및 가장 중요한 선의 강도를 나타냈다: 3131, 3064, 2987, 2970, 2957, 1735, 1707, 1601, 1517, 1473, 1413, 1288, 1185, 1047, 1030, 1003, 963, 862, 674, 621, 378, 353 및 250 cm-1. 동일한 분광기를 이용하여 얻은 무정형 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일-메틸)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 브로마이드에 대한 FT-라만 스펙트럼을 도 4에 도시하였으며, 반사 선 및 가장 중요한 선의 강도를 나타냈다: 3064, 2978, 2955, 1709, 1601, 1469, 1186, 1159, 1033, 1003, 674, 620 및 224 cm-1.
실시예 5
IR 분광법에 의한 결정형 T알파의 특성 분석
실시예 1에 따라 제조된 결정형 T알파의 FT-IR 스펙트럼을 투과 KBr 기술 및 브루커 옵틱스 IFS-55 (상표명) 푸리에 변환 적외선 (Fourier Transform Infrared; FTIR) 분광기를 이용하여 측정하였다. 이와 같이 측정된 FT-IR 스펙트럼을 도 5에 도시하였다. 주요 IR 밴드가 3330 (넓은 피크), 3174, 2923, 1734, 1706, 1600, 1516, 1493, 1467, 1413, 1377, 1287, 1243, 1208, 1187, 1122, 1095, 1058, 1024, 992, 930, 906, 894, 787, 769, 757, 740, 697, 631, 586 및 561 cm-1에서 기록되었다. 동일한 분광기를 이용하여 얻은 무정형 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일-메틸)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 브로마이드에 대한 FR-라만 스펙트럼을 도 6에 도시하였다. 주요 IR 밴드가 3330 (넓은 피크), 3175, 2923, 1738, 1708, 1602, 1519, 1466, 1378, 1290, 1234, 893, 760 및 673 cm-1에서 기록되었다.
실시예 6
주사 전자 현미경에 의한 결정형 T알파의 특성 분석
주사 전자 현미경 (SEM)으로 관측한 결과, 실시예 1에 따라 제조된 결정형 T알파의 샘플은 큰 침상 결정의 집단인 것으로 드러났다.

Claims (11)

  1. 결정형 T알파로 지정된 결정질 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일-메틸)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 브로마이드.
  2. 시차 주사 열랑법으로 측정한 융점이 약 208 ℃이고, 이 온도에서 동시에 분해되는 것을 특징으로 하는, 결정형 T알파로 지정된 결정질 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일-메틸)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 브로마이드.
  3. X-선 회절 패턴에서 5.7˚, 15.7˚, 18.5˚, 19.8˚, 21.1˚, 22.2˚ 및 24.0˚의 특징적인 회절 선 (2θ 각도 ± 0.2˚)을 갖는, 결정형 T알파로 지정된 결정질 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일-메틸)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 브로마이드.
  4. 제3항에 있어서, X-선 회절 패턴에서 또한 9.0˚, 11.5˚, 13.9˚, 23.2˚, 24.2˚ 및 26.3˚의 특징적인 회절 선 (2θ 각도 ± 0.2˚)을 갖는, 결정질 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일-메틸)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 브로마이드.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 결정질 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일-메틸)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 브로마이드.
  6. 활성 성분으로서 유효량의 결정질 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일-메틸)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 브로마이드를, 임의로 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 1, 2, 3종 또는 그 이상의 항-염증성, 기관지 확장성, 항히스타민성/항-알레르기성 또는 진해성 약물 물질을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 흡입가능한 형태인 제약 조성물.
  9. 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 치료용 의약의 제조를 위한, 결정질 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일-메틸)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 브로마이드의 용도.
  10. 아세톤 중 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일-메틸)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 브로마이드의 용액으로부터 그를 결정화시키는 것을 포함하는, 결정질 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(이 속사졸-3-일카르바모일-메틸)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조 방법.
  11. 메탄올과 에탄올의 혼합물 중 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일-메틸)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 브로마이드의 용액으로부터 그를 결정화시키는 것을 포함하는, 결정질 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일-메틸)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조 방법.
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