CN101506205A - (r)-3-(2-羟基-2,2-二苯基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨甲酰基-甲基)-1-氮-二环-[2.2.2]辛烷溴化物的多晶型物 - Google Patents

(r)-3-(2-羟基-2,2-二苯基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨甲酰基-甲基)-1-氮-二环-[2.2.2]辛烷溴化物的多晶型物 Download PDF

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Abstract

(R)－3－(2－羟基－2，2－二苯基－乙酰氧基)－1－(异唑－3－基氨甲酰基－甲基)－1－氮－二环－[2.2.2]辛烷溴化物的新的多晶型结晶形式，称为Tα结晶形式。还描述了其制备方法以及该结晶形式作为用于治疗炎性或阻塞性气道疾病的药物中的活性成分。

Description

(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨甲酰基-甲基)-1-氮-二环-[2.2.2]辛烷溴化物的多晶型物
本发明涉及(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基-甲基)-1-氮鎓-二环-[2.2.2]辛烷溴化物的新的多晶型结晶形式(称为Tα结晶形式)及其制备方法。
化合物(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基-甲基)-1-氮鎓-二环-[2.2.2]辛烷溴化物具有式I的化学结构：
Figure A200780031491D00041
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基-甲基)-1-氮鎓-二环-[2.2.2]辛烷溴化物(本文称为“式I化合物”)是有效的毒蕈碱拮抗剂、更尤其是毒蕈碱M3受体拮抗剂。其抑制乙酰胆碱诱导的平滑肌收缩、例如呼吸道、消化道和泌尿系统的平滑肌收缩。
式I化合物通过国际专利申请WO 2004/96800中所述的方法来制备，该文献的内容引入本文作为参考。
已经对该化合物作为药物的应用做了研究。已经对该化合物的各种结晶多晶型形式的存在做了研究，以确定该化合物对于预期用途而言最适当的形式。
现在已经分离出式I化合物的新的结晶形式，称为Tα结晶形式。该结晶形式具有非常好的稳定性、例如在贮存期间具有非常好的稳定性，这使得其容易用于制备药物剂型。
因此，本发明在一个方面提供了称为Tα结晶形式的结晶(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基-甲基)-1-氮鎓-二环-[2.2.2]辛烷溴化物。该结晶形式是基本上无水的。
在第二个方面，本发明提供了称为Tα结晶形式的结晶(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基-甲基)-1-氮鎓-二环-[2.2.2]辛烷溴化物，其特征在于通过差示扫描量热法测定的熔点为约208℃且同时发生分解。
在第三个方面，本发明提供了Tα结晶形式的结晶(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基-甲基)-1-氮鎓-二环-[2.2.2]辛烷溴化物，其在X-射线衍射图中具有如下的特征衍射线(2θ，角度±0.2°)：5.7°、15.7°、18.5°、19.8°、21.1°、22.2°和24.0°。
在第四个方面，本发明提供了包含有效量的结晶(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基-甲基)-1-氮鎓-二环-[2.2.2]辛烷溴化物作为活性成分以及任选地包含可药用载体的药物组合物。优选该组合物是可吸入形式。
在第五个方面，本发明涉及结晶(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基-甲基)-1-氮鎓-二环-[2.2.2]辛烷溴化物在制备用于治疗炎性或阻塞性气道疾病的药物中的用途。
在第六个方面，本发明提供了制备结晶(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基-甲基)-1-氮鎓-二环-[2.2.2]辛烷溴化物的方法，该方法包括将(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基-甲基)-1-氮鎓-二环-[2.2.2]辛烷溴化物从其在丙酮中的溶液中结晶出。
在第七个方面，本发明提供了制备结晶(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基-甲基)-1-氮鎓-二环-[2.2.2]辛烷溴化物的方法，该方法包括将(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基-甲基)-1-氮鎓-二环-[2.2.2]辛烷溴化物从其在甲醇和乙醇的混合物中的溶液中结晶出。
说明书中所用的术语具有如下含义：
如本文所用的“多晶”是化合物结晶为一种以上独立的晶体种类的能力。多晶型物(或晶体变体)具有相同的化学结构，但是经常具有非常不同的理化性质。多晶型物包括互变的多晶型物和单变的多晶型物。
如本文所用的“非晶形”描述了无序的固体状态，其可以在药物物质的生产(结晶步骤、干燥、研磨)期间或药物产品的生产(制粒、压制)期间出现。非晶形固体的X-射线粉末衍射图没有显示出尖峰。
“假多晶型物”是化合物的溶剂合物或水合物，其象多晶型物那样具有不同的物理性质，但是不象多晶型物那样具有不同的化学组成。换言之，是结晶形式结合化学计量或非化学计量的水(当为水合物时)或其它溶剂(当为溶剂合物时)。
如本文所用的有关结晶形式的“结晶纯的”指结晶形式含有至多约1％(w/w)的其它形式。因而例如“结晶纯的Tα结晶形式”含有≤约1％(w/w)的其它形式。
在说明书通篇以及在随后的权利要求书中，除非上下文另有要求，用语“包含”将理解为意指包括所指整数或整数的集合，但不排除任何其它整数或整数的集合。
本发明的新的多晶型结晶形式现在将参考附图进行描述。在附图中：
图1是Tα结晶形式的X-射线衍射图。
图2是非晶形(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基-甲基)-1-氮鎓-二环-[2.2.2]辛烷溴化物的X-射线衍射图。
图3是Tα结晶形式的拉曼光谱。
图4是非晶形(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基-甲基)-1-氮鎓-二环-[2.2.2]辛烷溴化物的拉曼光谱。
图5是Tα结晶形式的IR光谱。
图6是非晶形(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基-甲基)-1-氮鎓-二环-[2.2.2]辛烷溴化物的IR光谱。
本发明提供了称为Tα结晶形式的结晶(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基-甲基)-1-氮鎓-二环-[2.2.2]辛烷溴化物。
非晶形形式的式I化合物可以按照国际专利申请WO 2004/96800的实施例21中给出的方法来制备。该化合物可用作治疗炎性或阻塞性气道疾病的药物中的活性成分。
Tα结晶形式是基本上无水的。这在配制含有(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基-甲基)-1-氮鎓-二环-[2.2.2]辛烷溴化物作为活性成分的药物时是重要的，因为即使是少量水的存在也可以导致活性成分转化为热力学稳定性较差的一水合物形式。
虽然在首次合成式I化合物(最初仅以非结晶形式获得)后数年才首次发现结晶形式的该化合物，但是现在自从其首次结晶以来已经发现，该化合物可以非常容易地由非结晶形式引发结晶。因而，采用各种超出最初使用的结晶条件(其包括从乙腈中结晶化合物)的实验条件，结晶物质现在已经变得容易获得。
Tα结晶形式可以通过将式I化合物从其在丙酮中的溶液中结晶出来制备，例如将化合物在该溶剂中于35℃±0.1平衡90分钟以上，或者类似于例如下文实施例1中所述的那样。优选溶液具有以重量计5％至30％、优选以重量计约15％至25％、最优选以重量计约20％的浓度。可以加入水以溶解化合物。优选将溶液在约0.5至24小时内、更特别是在2至4小时内、优选在3小时内由约50℃至70℃、优选由约60℃至65℃冷却至0℃。
或者，Tα结晶形式可以通过将式I化合物从其在甲醇和乙醇的混合物中的溶液中结晶出来制备。优选溶剂混合物含有等质量份的甲醇和乙醇，结晶由浓度为以重量计5％至25％、更优选以重量计10％至20％、最优选以重量计约15％的化合物在混合物中的溶液进行。优选将溶液在约4至24小时内、更特别是在8至16小时内、优选在12小时内由约60℃至75℃、优选由约60℃至65℃冷却至0℃。
对于随后的结晶，优选向溶液中加入结晶物质的“晶种”以引起结晶，例如如下文实施例1中所述。
可以容易地分离出结晶形式的式I化合物，其可以例如从结晶介质中过滤出或者离心出。对于Tα结晶形式的制备，后处理通常可以采用已知用于从母液中分离结晶的方法如借助或不借助压力和/或真空的过滤或者离心、随后干燥结晶来进行。
非晶形部分可以通过本领域已知的适宜方法转化为结晶形式。
Tα结晶形式可以以多种方式来表征。
Tα结晶形式具有通过差示扫描量热法测定的熔点为约208℃且同时发生分解，例如在10K/min的加热速率。
Tα结晶形式具有在图1中显示的X-射线衍射图的特征衍射线(2θ，角度±0.2°)。这在实施例2中有更详细的描述。XRPD图显示了在5.7°、9.0°、11.5°、13.9°、15.1°、15.7°、17.2°、18.5°、18.7°、19.8°、20.6°、21.1°、22.2°、23.2°、24.0°、24.6°、26.3°、27.2°、27.4°、28.7°、29.1°、31.6°和31.8°的特征衍射线(2θ，角度±0.2°)。处于5.7°、15.7°、18.5°、19.8°、21.1°、22.2°和24.0°的峰是优势峰(predominant peaks)。处于9.0°、11.5°、13.9°、23.2°、24.2°和26.3°的峰也是强峰，但是较不显优势。最强的衍射峰处于15.7°。非晶形(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基-甲基)-1-氮鎓-二环-[2.2.2]辛烷溴化物的X-射线衍射图没有呈现任何衍射峰，如图2所示的那样，因而清楚地区别于Tα结晶形式的XRPD图。
Tα结晶形式可以以其FT-拉曼光谱来表征。Tα结晶形式的FT-拉曼光谱显示在图3中。这在实施例3中有更详细的描述。非晶形(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基-甲基)-1-氮鎓-二环-[2.2.2]辛烷溴化物的FT-拉曼光谱显示在图4中，其清楚地区别于Tα结晶形式的FT-拉曼光谱。
Tα结晶形式可以以其FT-IR光谱来表征。Tα结晶形式的FT-IR光谱显示在图5中。这在实施例4中有更详细的描述。非晶形(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基-甲基)-1-氮鎓-二环-[2.2.2]辛烷溴化物的FT-IR光谱显示在图6中，其清楚地区别于Tα结晶形式的FT-IR光谱。
通过扫描电子显微镜检法(SEM)观察Tα结晶形式样品，显示出大量大的白色针状结晶。
式I化合物的第二种结晶形式(称为Tβ)已经通过将化合物从其在丙酮和水(94/6)中的溶液中于80℃±01结晶来获得，但是这显示是半水合物，即假多晶型物。单水合物(称为Tγ)已经通过将式I化合物在水存在下于25℃和于50℃结晶来获得。也已经由二甲基甲酰胺(DMF)获得了溶剂合物形式。
考虑到它们抑制乙酰胆碱与M3毒蕈碱受体结合，Tα结晶形式的式I化合物可用于治疗受毒蕈碱M3受体介导的病症，特别是与导致例如过度腺分泌(glandular secretion)或平滑肌收缩的副交感神经张力增加有关的那些。本发明的治疗可以是对症的或预防性的。
Tα结晶形式的式I化合物在人蕈毒碱乙酰胆碱M3受体上的亲合力(Ki)可以以竞争性过滤结合分析、采用放射性标记的拮抗剂[3H]N-甲基东莨菪碱甲基氯(NMS)来测定：将由用人M3受体以10μg蛋白质/孔稳定转染的CHO细胞制备的膜与Tα结晶形式的式I化合物的系列稀释液、[3H]NMS(0.25nM)和分析缓冲液(20mM HEPES，1mM MgCl2，pH7.4)一起于室温温育17小时。在1％的最终二甲亚砜浓度的存在下以250μL终体积进行分析。[3H]NMS的总结合采用相应的替代体积的分析缓冲液测定。[3H]NMS的非特异性结合在300nM异丙托溴铵的存在下测定。在温育期后，采用BrandelTM过滤收集器9600将膜收集到含有0.05％聚乙烯亚胺的UnifilterTM GF/B滤板上。将滤板于35℃干燥2小时，然后加入MicroscintTM‘O’合剂，采用3H-闪烁方案在Packard TopcountTM闪烁器上读数。借助于XL-Fit描记程序包计算所有IC50，采用Cheng-Prusoff校正得到Ki值(Cheng Y.，Prusoff W.H.(1973)Biochem.Pharmacol.223099-3109)。
考虑到它们的抗毒蕈碱活性，Tα结晶形式的式I化合物可用于松弛支气管平滑肌和缓解支气管缩窄。支气管缩窄的缓解可以在模型如Chong等人，J.Pharmacol.Toxicol.Methods 1998，39，163、Hammelmann等人，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，1997，156，766的体内体积描记模型和类似模型中测定。因此，Tα结晶形式的式I化合物可用于治疗阻塞性或炎性气道疾病。考虑到其长的作用持续时间，每天一次施用Tα结晶形式的式I化合物来治疗这类疾病是可能的。在另一方面，Tα结晶形式的式I化合物通常显示出指示用β2激动剂通常遇到的副反应的发生率低的特征，所述副反应例如有心搏过速、颤震和烦乱不安，因此这类化合物适用于即需治疗(ondemand treatment)(援救治疗)以及预防性治疗阻塞性或炎性气道疾病。
本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起因的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管炎性气喘、运动诱发性哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘。哮喘的治疗还应当理解为包括对受治疗者的治疗，例如小于四或五岁、显示喘鸣症状并被诊断为或可诊断为“喘鸣婴幼儿”的受治疗者，这是一种受到较大医学关注的已建立的患者类别，现在通常定义为初期或早期哮喘患者。(为方便起见，此特定的哮喘病症被称为“喘鸣婴幼儿综合征”)。
在哮喘治疗中的预防效果将由以下效果来证明：症状发作如急性哮喘或支气管收缩发作的频率或严重度减少或降低，肺功能改善，或者气道高反应性改善。其还可通过对其它对症治疗的需求减少来证明，所谓对症治疗即当症状发作发生时用于或意欲用于对其进行限制或中止的治疗，例如抗炎性(例如皮质类固醇)或支气管扩张性治疗。哮喘的预防益处对易于“晨间发作(morning dipping)”的患者尤其明显。“晨间发作”是公认的哮喘症状，常见于很大百分比的哮喘，以例如在凌晨约4-6点间(即在与任何以前所给予的对症哮喘治疗通常间隔很长时间的时间内)哮喘发作为特征。
适用本发明的其它炎性或阻塞性气道疾病和病症包括急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、气道疾病或肺疾病(COPD、COAD或COLD)(包括与之相关的慢性支气管炎或呼吸困难)、气肿，以及因其它药物治疗、尤其是其它吸入药物治疗导致的气道高反应性的恶化。本发明还适用于治疗任何类型或病因的支气管炎，包括例如急性、花生仁吸入性、卡他性、格鲁布性、慢性或结核性支气管炎。本发明适用的其它炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或病因的尘肺病(一种炎性、通常是职业性的肺病，无论是慢性或还是急性常伴有气道阻塞，由反复吸入灰尘引起)，包括肺矾土沉着病、碳末沉着病、石棉沉着病、石末沉着病、鸵鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、矽肺、烟草尘肺和棉屑沉着病。
考虑到它们的抗炎活性，尤其是与抑制嗜酸性粒细胞活化相关的抗炎活性，Tα结晶形式的式I化合物还可用于治疗嗜酸性粒细胞相关性紊乱，例如嗜酸性粒细胞增多，尤其是气道的嗜酸性粒细胞相关性紊乱(例如包括肺组织的病态嗜酸性粒细胞浸润)，包括嗜酸细胞过多(因为其影响气道和/或肺)，以及例如由
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综合征引起或与之并发的气道嗜酸细胞相关性紊乱，嗜酸细胞性肺炎，寄生物(特别是后生动物)侵扰(包括热带嗜酸细胞增多症)，支气管肺曲霉病，结节性多动脉炎(包括丘-斯综合征)，嗜酸细胞性肉芽肿，和药物反应引起的影响气道的嗜酸细胞相关性紊乱。
Tα结晶形式的式I化合物还可用于治疗皮肤炎性病症，例如银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、局限性脱发、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、变应性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、后天性大疱性表皮松解和其它皮肤炎性病症。
Tα结晶形式的式I化合物还可以用于治疗其它疾病或病症，特别具有炎性组分的疾病或病症，例如用于治疗眼部疾病和病症，例如结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎；影响鼻子的疾病，包括过敏性鼻炎；关节疾病如类风湿性关节炎；和炎性肠病如溃疡性结肠炎和节段性回肠炎。
而且，Tα结晶形式的式I化合物还可以用于治疗囊性纤维化、肺动脉高压和肺纤维化。
Tα结晶形式的式I化合物还可用作与其它用于治疗气道疾病的药物物质、特别是与抗炎药物物质、支气管扩张药物物质、抗组胺/抗变应性或镇咳药物物质组合使用的共用治疗物质，特别是在治疗阻塞性或炎性气道疾病、例如上文提到的那些中，例如作为这类药物的治疗活性的增强剂或者作为减少这类药物的所需剂量或潜在副作用的手段。Tα结晶形式的式I化合物可以与其它药物混合在固定的药物组合物中，或者它可以单独、在其它药物之前、与之同时或在其它药物之后施用。
这类抗炎药物包括类固醇类，特别是糖皮质激素类如布地奈德、二丙酸倍他米松、丙酸氟替卡松、环索奈德、地塞米松、氟尼缩松、莫米松糠酸酯和曲安西龙，还有下述文献中所述的化合物：WO 02/00679、WO02/88167、WO 02/12265、WO 02/12266和WO 02/100879(包括其盐或衍生物如钠盐、磺基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、新戊酸盐或糠酸盐，当可能时还有水合物)；多巴胺激动剂如溴隐亭、卡麦角林、α-二氢-麦角环肽、利舒脲、培高利特、普拉克索、罗克吲哚、罗匹尼罗、他利克索、特麦角脲和viozan(包括其可药用盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、柠檬酸炎、酒石酸盐和马来酸盐)，还有非甾体类固醇激动剂，如下述文献中所述的那些：WO 00/00531、WO 02/10143、WO03/082280、WO 03/082787、WO 03/104195、WO 04/005229；LTB4拮抗剂，如BIIL 284、CP-195543、DPC11870、LTB4乙醇酰胺、LY 293111、LY 255283、CGS025019C、CP-195543、ONO-4057、SB 209247、SC-53228以及US 5451700和WO 04/108720中描述的那些；LTD4拮抗剂，如孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特、安可来、SR2640、Wy-48，252、ICI198615、MK-571、LY-171883、Ro24-5913和L-648051；多巴胺受体激动剂如卡麦角林、溴隐亭、罗匹尼罗和4-羟基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)-丙基]磺酰基]乙基]-氨基]乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮及其可药用盐(盐酸盐为
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-阿斯利康公司(AstraZeneca))；PDE4抑制剂如西洛司特(
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葛兰素史克)、罗氟司特(百克顿公司(Byk Gulden))、V-11294A(纳普公司(Napp))、BAY19-8004(拜尔公司(bayer))、SCH-351591(先灵-葆雅公司)、阿罗茶碱(艾美罗医用药物有限公司(Almirall Prodesfarma))、PD189659/PD168787(帕克戴维公司(Parke-Davis))、AWD-12-281(爱斯达药厂(Asta Medica))、CDC-801(赛基公司(Celgene))、SelCID(TM)CC-10004(赛基公司(Celgene))、VM554/UM565(维纳利斯(Vernalis)公司)、T-440(田边公司(Tanabe))、KW-4490(协和发酵工业株式会社(Kyowa Hakko Kogyo))、GRC 3886(Oglemilast，格兰美公司(Glenmark))和下述文献中所述的那些：WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/39544、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607、WO 04/037805、WO 04/063197、WO 04/103998、WO 04/111044、WO 05/012252、WO05012253、WO 05/013995、WO 05/030212、WO 05/030725、WO 05/087744、WO 05/087745、WO 05/087749和WO 05/090345(包括其生理上可接受的酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐和马来酸盐)；A2a拮抗剂，如下述文献中所述的那些：EP 409595A2、EP 1052264、EP 1241176、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、WO 03/086408、WO 04/039762、WO 04/039766、WO 04/045618和WO 04/046083；以及A2b拮抗剂，如WO 02/42298和WO 03/042214中所述的那些。
这类支气管扩张药包括β-2肾上腺素受体激动剂。适宜的β-2肾上腺素受体激动剂包括：阿布叔醇(沙丁胺醇)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗和尤其是福莫特罗、卡莫特罗(carmoterol)、GSK159797、GSK642444及其可药用盐，以及WO 00/75114(该文件引入本文作为参考)的式I化合物(游离或盐或溶剂合物形式)、优选其实施例的化合物、尤其是下式化合物及其可药用盐，
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以及WO 04/16601的式I化合物(游离或盐或溶剂合物形式)，以及下述文献的化合物：EP 147719、EP 1440966、EP 1460064、EP 1477167、EP1574501、JP 05025045、JP 2005187357、US 2002/0055651、US2004/0242622、US 2004/0229904、US 2005/0133417、US 2005/5159448、US 2005/5159448、US 2005/171147、US 2005/182091、US 2005/182092、US 2005/209227、US 2005/256115、US 2005/277632、US 2005/272769、US2005/239778、US 2005/215542、US 2005/215590、US 2006/19991、US2006/58530、WO 93/18007、WO 99/64035、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618 WO04/46083、WO 04/80964、WO 04/087142、WO 04/89892、WO 04/108675、WO 04/108676、WO 05/33121、WO 05/40103、WO 05/44787、WO 05/58867、WO 05/65650、WO 05/66140、WO 05/70908、WO 05/74924、WO 05/77361、WO 05/90288、WO 05/92860、WO 05/92887、WO 05/90287、WO 05/95328、WO 05/102350、WO 06/56471、WO 06/74897或WO 06/8173。
这类支气管扩张药还包括：其它抗胆碱能或抗毒蕈碱剂，例如异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托铵盐、CHF 4226(凯西(Chiesi)公司)、SVT-40776和格隆铵和其它格隆铵盐(glycopyrronium salts)，还有EP424021、US3714357、US 5171744、US 2005/171147、US 2005/182091、WO 01/04118、WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/018422、WO 04/05285、WO 04/96800、WO 05/77361和WO 06/48225中描述的那些。
适宜的双重抗炎和支气管扩张药包括双重β-2肾上腺素受体激动剂/毒蕈碱拮抗剂，例如在US 2004/0167167、US 2004/0242622、US 2005/182092、US 2005/256114、US 2006/35933、WO 04/74246、WO 04/74812、WO04/89892和WO 06/23475中公开的那些。
适宜的抗组胺/抗变应性药物物质包括：对乙酰氨基酚、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪唑、氮革斯汀(azelastin)、巴米品、盐酸西替利嗪、右氯苯那敏、氯苯沙明、富马酸氯马斯汀、地氯雷他定、茶苯海明、二甲茚定、苯海拉明、多西拉敏、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、盐酸非索非那定、酮替芬、左卡巴斯汀、氯雷他定、美克洛嗪、咪唑斯汀、非尼拉敏、异丙嗪和特芬那定(tefenadine)，以及在JP 2004107299、WO 03/099807和WO 04/026841中公开的那些(包括可以存在的其任何药理学上可接受的酸加成盐)。
Tα结晶形式的式I化合物与β-2肾上腺素受体激动剂、类固醇、PDE4抑制剂或LTD4拮抗剂的组合特别适用于治疗哮喘。
Tα结晶形式的式I化合物与β-2肾上腺素受体激动剂、PDE4抑制剂或LTD4拮抗剂的组合特别适用于治疗COPD。
根据上文，本发明还提供了治疗炎性病症、特别是炎性或阻塞性气道疾病的方法，该方法包括给需要其的受治疗者、特别是人受治疗者施用治疗有效量的如上文所述的Tα结晶形式的式I化合物。在另一方面，本发明提供了Tα结晶形式的式I化合物在制备用于治疗炎性病症、特别是炎性或阻塞性气道疾病的药物中的用途。
Tα结晶形式的式I化合物可以通过任意适当的途径来施用，例如，经口服、例如以片剂或胶囊剂的形式施用；经胃肠道外、例如经静脉内施用；经吸入施用，特别是用于治疗炎性或阻塞性气道疾病；经鼻内施用，例如用于治疗过敏性鼻炎；局部施用于皮肤，例如用于治疗过敏性皮炎；经直肠施用，例如用于治疗炎性肠病。
在另外的方面，本发明还提供了药物组合物，其包含Tα结晶形式的式I化合物作为活性成分以及任选地包含用于此的可药用稀释剂或载体。该组合物可以含有共用治疗物质如上文所述的支气管扩张药物或抗炎药物。这类组合物可以使用常规的稀释剂或赋形剂以及盖仑领域中已知的技术来制备。口服剂型因而可以包括片剂和胶囊剂。用于局部施用的制剂可以采取乳膏剂、软膏剂、凝胶剂或透皮传递系统如贴片的形式。用于吸入的组合物可以包含气雾剂或者其它可雾化的制剂或干粉制剂。
当该组合物包含气雾剂制剂时，其优选含有例如氢氟烷(HFA)抛射剂如HFA134a或HFA227或它们的混合物，并且可以含有一种或多种本领域已知的助溶剂如乙醇(至多20％重量)和/或一种或多种表面活性剂如油酸或三油酸山梨坦和/或一种或多种填充剂如乳糖。当该组合物包含干粉制剂时，其优选含有例如粒径至多10微米的Tα结晶形式的式I化合物，任选地含有具有预期粒径分布的稀释剂或载体如乳糖以及有助于保护产品性能免于因潮湿而变质的化合物如硬脂酸镁，通常是0.05-2.0％的硬脂酸镁。当该组合物包含喷雾制剂时，其优选含有例如溶于或混悬于含有水、助溶剂如乙醇或丙二醇和稳定剂(其可以是表面活性剂)的溶媒中的Tα结晶形式的式I化合物。
本发明还包括：(A)可吸入形式、例如气雾剂或其它可雾化组合物或可吸入颗粒如微粉化形式的Tα结晶形式的式I化合物；(B)包含该可吸入形式的Tα结晶形式的式I化合物的可吸入药物；(C)包含该可吸入形式的Tα结晶形式的式I化合物以及吸入装置的药物产品；和(D)含有该可吸入形式的Tα结晶形式的式I化合物的吸入装置。
适于传送微囊形式的干粉的装置在US 3,991,761(包括AEROLIZERTM装置)或WO 05/113042中有描述，适宜的MDDPI装置包括WO 97/20589(包括CERTIHALERTM装置)、WO 97/30743(包括TWISTHALERTM装置)、WO 05/14089(包括GEMINITM装置)和WO05/37353(包括GYROHALERTM装置)中所述的那些。
在实施本发明中所采用的Tα结晶形式的式I化合物的剂量当然将根据例如所治疗的具体病症、预期效果以及施用方式而不同。通常而言，适于吸入施用的日剂量为0.005至10mg的级别，而适于口服施用的日剂量为0.05至100mg的级别。
本发明通过下述实施例进行了解释。
实施例
实施例1
Tα结晶形式的制备
将通过国际专利申请WO 2004/96800中所述的方法制备的24g(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基-甲基)-1-氮鎓-二环-[2.2.2]辛烷溴化物溶于50℃至60℃、优选约50至55℃的120ml丙酮中。加入1ml水以将化合物溶解。将溶液冷却至45℃，加入20mg结晶形式的化合物。然后将混悬液在3小时内冷却至0℃，将混悬液于0℃保持搅拌2小时。随后过滤分离出产物，用15g丙酮洗涤两次，于40℃干燥，真空放置12小时。获得白色结晶形式的式I化合物。
实施例2
Tα结晶形式的制备
将通过国际专利申请WO 2004/96800中所述的方法制备的236g(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基-甲基)-1-氮鎓-二环-[2.2.2]辛烷溴化物溶于约60℃的包含708g甲醇和708g乙醇的混合物中。将溶液于60℃或略高于60℃的温度过滤，然后在约1-2小时内冷却至55℃。在55℃，向溶液中加入200mg结晶形式的化合物。然后将混悬液于55℃保持搅拌1小时，然后在12小时内冷却至0℃。然后将混悬液于0℃保持搅拌另外6小时。随后过滤分离出产物，用150g预冷至0℃的乙醇洗涤六次，于60℃干燥，完全真空放置8小时。获得白色结晶形式的式I化合物，其具有高的长宽比和针状形状。
实施例3
通过X-射线粉末衍射表征Tα结晶形式
采用具有CuKα辐射源的SCINTAGTM X-射线衍射计测定按照实施例1制备的Tα结晶形式的X-射线衍射图。由此测得的X-射线衍射图显示在图1中，以反射线和最强线强度表示在下表1中。
表1
Tα结晶形式的X-射线衍射线和强度
XRPD图在5.7°处显示出强的衍射峰。
采用相同的具有α放射源的衍射计获得的非晶形(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基-甲基)-1-氮鎓-二环-[2.2.2]辛烷溴化物的X-射线衍射图显示在图2中。
实施例4
通过拉曼光谱表征Tα结晶形式
采用BRUKER OPTICS RFS 100TM光谱仪测得按照实施例1制备的Tα结晶形式的FT-拉曼光谱。由此测得的FT-拉曼光谱显示在图3中，以下述的反射线和最强线强度表示：3131、3064、2987、2970、2957、1735、1707、1601、1517、1473、1413、1288、1185、1047、1030、1003、963、862、674、621、378、353和250cm-1。采用相同光谱仪获得的非晶形(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基-甲基)-1-氮鎓-二环-[2.2.2]辛烷溴化物的FT-拉曼光谱显示在图4中，以下述的反射线和最强线强度表示：3064、2978、2955、1709、1601、1469、1186、1159、1033、1003、674、620和224cm-1。
实施例5
通过IR光谱表征Tα结晶形式
采用透射KBr技术和BRUKER OPTICS IFS-55TM傅里叶变换红外(FTIR)光谱仪测得按照实施例1制备的Tα结晶形式的FT-IR光谱。由此测得的FT-IR光谱显示在图5中。在3330(宽)、3174、2923、1734、1706、1600、1516、1493、1467、1413、1377、1287、1243、1208、1187、1122、1095、1058、1024、992、930、906、894、787、769、757、740、697、631、586和561cm-1处记录到重要的IR带。采用相同光谱仪获得的非晶形(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基-甲基)-1-氮鎓-二环-[2.2.2]辛烷溴化物的FR-拉曼光谱显示在图6中。在3330(宽)、3175、2923、1738、1708、1602、1519、1466、1378、1290、1234、893、760和673cm-1处记录到重要的IR带。
实施例6
通过扫描电子显微镜检法表征Tα结晶形式
通过扫描电子显微镜检法(SEM)观察按照实施例1制备的Tα结晶形式样品，显示出大量大的针状结晶。

Claims (11)

1.称为Tα结晶形式的结晶(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基-甲基)-1-氮鎓-二环-[2.2.2]辛烷溴化物。
2.称为Tα结晶形式的结晶(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基-甲基)-1-氮鎓-二环-[2.2.2]辛烷溴化物，其特征在于通过差示扫描量热法测定的熔点为约208℃且同时发生分解。
3.称为Tα结晶形式的结晶(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基-甲基)-1-氮鎓-二环-[2.2.2]辛烷溴化物，其在X-射线衍射图中具有如下的特征衍射线(2θ，角度±0.2°)：5.7°、15.7°、18.5°、19.8°、21.1°、22.2°和24.0°。
4.根据权利要求3的结晶(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基-甲基)-1-氮鎓-二环-[2.2.2]辛烷溴化物，其在X-射线衍射图中还具有如下的特征衍射线(2θ，角度±0.2°)：9.0°、11.5°、13.9°、23.2°、24.2°和26.3°。
5.用作药物的根据权利要求1-4任一项的结晶(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基-甲基)-1-氮鎓-二环-[2.2.2]辛烷溴化物。
6.药物组合物，包含有效量的结晶(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基-甲基)-1-氮鎓-二环-[2.2.2]辛烷溴化物作为活性成分以及任选地包含可药用载体。
7.根据权利要求6的药物组合物，还包含一种、两种、三种或更多种抗炎药物物质、支气管扩张药物物质、抗组胺/抗变应性或镇咳药物物质。
8.根据权利要求6或7的药物组合物，其为可吸入形式。
9.结晶(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基-甲基)-1-氮鎓-二环-[2.2.2]辛烷溴化物在制备用于治疗炎性或阻塞性气道疾病的药物中的用途。
10.制备结晶(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基-甲基)-1-氮鎓-二环-[2.2.2]辛烷溴化物的方法，该方法包括将(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基-甲基)-1-氮鎓-二环-[2.2.2]辛烷溴化物从其在丙酮中的溶液中结晶出。
11.制备结晶(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基-甲基)-1-氮鎓-二环-[2.2.2]辛烷溴化物的方法，该方法包括将(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基-甲基)-1-氮鎓-二环-[2.2.2]辛烷溴化物从其在甲醇和乙醇的混合物中的溶液中结晶出。
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