PT1554303E

PT1554303E - Polimorfo b de um éster de dodeca-hidrociclopenta [a] fenantrenilo de ácido tiofenocarboxílico conhecido

Info

Publication number: PT1554303E
Application number: PT03766325T
Authority: PT
Inventors: Guido Jordine; Michael Mutz
Original assignee: Novartis Ag; Novartis Pharma Gmbh
Priority date: 2002-07-29
Filing date: 2003-07-28
Publication date: 2007-03-30
Also published as: GB0217504D0; MXPA05001173A; CY1106406T1; NO20050806L; CN1671731A; MY136407A; SI1554303T1; RU2005105688A; ZA200500370B; ES2279970T3; DK1554303T3; DE60310747T2; EP1554303B1; US7683048B2; BR0313044A; PL373140A1; WO2004013156A1; KR20050033632A; CN1305892C; ECSP055579A

Description

ΡΕ1554303 1 DESCRIÇÃO "POLIMORFO B DE OM ÉSTER DE DODECA-HIDROCICLOPENTA[A]FENAN-TRENILO DE ÁCIDO TIOFENOCARBOXILICO CONHECIDO" O invento relaciona-se com uma nova forma cristalina polimórfica de um composto da fórmula I e com um método para a sua preparação.

0 composto da fórmula I, nomeadamente éster de (6S, 9R, 10S,llS,13S, 16R,17R)-9-cloro-6-fluoro-ll-hidroxi- 17-metoxicarbonil-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12, 13,14,15,16,17-dodeca-hidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ilo de ácido 3-metiltiofeno-2-carboxílico, possui uma elevada actividade anti-inflamatória. Esta actividade pode ser demonstrada pela sua inibição de síntese de TNF-alfa e de libertação numa linhagem celular de macrófagos humanos e pela sua inibição de condições inflamatórias, particularmente nas vias respiratórias, por exemplo inibição de activação de eosinófilos, em modelos animais, por exemplo 2 ΡΕ1554303 modelos de ratinho ou rato de inflamação das vias respiratórias, por exemplo tal como é descrito por Szarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; e Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8.

Este composto foi investigado para utilização como um produto farmacêutico. A existência de várias formas polimorficas de cristalização do composto foi explorada a fim de determinar a forma mais apropriada do composto para a utilização proposta.

Foram agora isoladas novas formas cristalinas do composto da fórmula I. Algumas destas novas formas cristalinas têm muito boa estabilidade, facilitando a sua utilização na preparação de formas de dosagem farmacêutica.

Consequentemente, o presente invento proporciona num aspecto um composto da fórmula I

numa forma cristalina B que tem um ponto de fusão, por 3 ΡΕ1554303

Calorimetria de Varrimento Diferencial, de cerca de 270°C com decomposição simultânea, a uma taxa de aquecimento de 20°C/minuto e as seguintes linhas de difracção caracteris-ticas (2Θ em graus angulares = 0,2°) no seu padrão de difracção de raios X: 1,2°, 9,3°, 12,0°, 12,8°, 13,1°, 14,5°, 17,4°, 20,4°, 23,2° e 25,8°. A forma cristalina B pode ser preparada cristalizando o composto da fórmula I a partir de uma sua solução num solvente orgânico polar tal como etanol, metanol ou cloreto de metileno, por exemplo equilibrando o composto nesse solvente durante 24 horas a 25°C, ou de um modo análogo tal como é aqui descrito a seguir no Exemplo 1. A cristalização pode ser induzida, por exemplo, por arrefecimento de uma solução supersaturada do composto da fórmula I no solvente polar, ou por adição à solução do composto da fórmula I de um solvente polar em que o composto da fórmula I é menos solúvel. A solução de partida do composto da fórmula I pode estar à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada (até refluxo).

Para a preparação de forma cristalina B, o processamento pode ser realizado geralmente usando processos conhecidos para a separação do produto cristalizado do líquido mãe, por exemplo por filtração, com ou sem a assistência de pressão e/ou vácuo, ou por centrifugação, e subsequente secagem do produto cristalizado. A forma cristalina B pode ser distinguida em 4 ΡΕ1554303 particular pelo seu diagrama de raios X do pó. Diagramas de raios X registados com um difractómetro e usando radiação Cu-Kdi são de preferência usados para caracterizar sólidos de compostos orgânicos. Diagramas de difracção de raios X do pó são particularmente úteis para determinar a forma cristalina ou modificação do composto da fórmula I. A utilização desses diagramas é descrita nos Exemplos acompanhantes . O composto da Fórmula I pode ser preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 26 do pedido de patente internacional WO 02/00679.

Dada a sua actividade anti-inflamatória, o composto da fórmula I na forma cristalina B é útil no tratamento de condições inflamatórias, particularmente doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias. O tratamento de acordo com o invento pode ser sintomático ou profiláctico. AS doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias às quais o presente invento é aplicável incluem a asma de qualquer tipo ou génese incluindo a asma intrínseca (não alérgica) e a asma extrínseca (alérgica), a asma ligeira, a asma moderada, a asma grave, a asma bronquítica, a asma induzida pelo exercício, a asma ocupacional e a asma induzida a seguir a infecção bacteriana. Deve-se também considerar que o tratamento da asma abrange o tratamento de indivíduos, por exemplo com menos de 4 ou 5 5 ΡΕ1554303 anos de idade, apresentando sintomas de sibilância e diagnosticadas ou diagnosticáveis como "crianças sibilantes", uma categoria de pacientes estabelecida e com interesse médico major e hoje em dia frequentemente identificados como asmáticos incipientes ou de uma fase precoce. (Por razões de conveniência esta particular condição asmática é referida como "sindrome da criança sibilante".) A eficácia profiláctica no tratamento da asma será evidenciada por reduzida frequência ou gravidade do ataque sintomático, por exemplo do ataque agudo asmático ou broncoconstritor, melhoria da função pulmonar ou melhoria da hiperreactividade das vias respiratórias. Pode ainda ser evidenciada por necessidade reduzida de outra terapêutica sintomática, isto é terapêutica para ou que pretende restringir ou abortar o ataque sintomático quando ele ocorra, por exemplo terapêutica anti-inflamatória (por exemplo corticosteróides) ou broncodilatadora. O benefício profiláctico na asma pode em particular tornar-se aparente em indivíduos com tendência para "dispneia durante a madrugada". "Dispneia durante a madrugada" é um sindrome asmático reconhecido, comum a uma percentagem substancial de asmáticos e caracterizado por ataque de asma, por exemplo entre cerca das 4 às 6 horas da manhã, isto é numa altura normalmente substancialmente distante de qualquer terapêutica para a asma sintomática administrada previa-mente.

Outras doenças e condições inflamatórias ou 6 ΡΕ1554303 obstrutivas às quais o presente invento é aplicável incluem lesão aguda do pulmão (ALI), sindrome de dificuldade respiratória no adulto (ARDS), doença pulmonar obstrutiva crónica, das vias respiratórias ou pulmão (COPD, COAD ou COLD), incluindo bronquite ou dispneia crónica a elas associada, enfisema, assim como exacerbação de hiper-reactividade das vias respiratórias em consequência de outra terapêutica farmacológica, em particular outra terapêutica com fármaco inalado. O invento á também aplicável ao tratamento da bronquite de qualquer tipo ou génese incluindo, por exemplo, bronquite aguda, araquidica, catarral, tipo crupe, crónica ou ftinóide. Outras doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias às quais o presente invento é aplicável incluem pneumoconiose (uma doença dos pulmões, inflamatória, habitualmente ocupacional, frequentemente acompanhada por obstrução das vias respiratórias, crónica ou aguda, e ocasionada por inalação repetida de poeiras) de qualquer tipo ou génese, incluindo, por exemplo, aluminose, antracose, asbestose, calocose, ptilose, siderose, silicose, tabacose e bissi-nose.

Tomando em consideração a sua actividade anti-inflamatória, em particular em relação a inibição de activação dos eosinófilos, o composto da fórmula I na forma cristalina B é também útil no tratamento de afecções relacionadas com eosinófilos, por exemplo eosinofilia, em particular afecções das vias respiratórias relacionadas com eosinófilos (por exemplo envolvendo infiltração eosino- 7 ΡΕ1554303 fílica mórbida de tecidos pulmonares) incluindo hiper-eosinofilia visto afectar as vias respiratórias e/ou pulmões assim como, por exemplo, afecções das vias respiratórias relacionadas com eosinófilos em consequência ou concomitantes com o sindrome de Lõffler, pneumonia eosinofilica, infestação por parasitas (em particular metazoários) (incluindo eosinofilia tropical), aspergilose broncopulmonar, poliarterite nodosa (incluindo sindrome de Churg-Strauss), granuloma eosinofilico e afecções relacionadas com eosinófilos afectando as vias respiratórias ocasionadas por reacção a fármaco. 0 composto da fórmula I na forma cristalina B é também útil no tratamento de condições inflamatórias da pele, por exemplo psoriase, dermatite de contacto, dermatite atópica, alopecia em áreas, eritema multiforme, dermatite herpetiforme, escleroderma, vitiligo, angiite por hipersensibilidade, urticária, pênfigo vesicular, lupus eritematoso, pênfigo, epidermólise vesicular adquirida, e outras condições inflamatórias da pele. O composto da fórmula I sob a forma cristalina pode também ser usado para o tratamento de outras doenças ou condições, em particular doenças ou condições tendo um componente inflamatório, por exemplo, tratamento de doenças e condições do olho tais como conjuntivite, querato-conjuntivite seca, e conjuntivite primaveril, doenças afectando o nariz incluindo a rinite alérgica, doenças das articulações tais como a artrite reumatóide e doença infla- 8 ΡΕ1554303 matória do intestino tal como a colite ulcerativa e a doença de Crohn. O composto da fórmula I sob a forma cristalina B é também útil como agente co-terapêutico para utilização em conjunção com outros fármacos para o tratamento de doenças das vias respiratórias, particularmente fármacos bronco-dilatadores ou anti-inflamatórios, particularmente no tratamento de doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias respiratórias tais como as aqui anteriormente mencionadas, por exemplo como potenciadores de actividade terapêutica desses fármacos ou como meios para reduzir a dosagem requerida ou para a redução de potenciais efeitos secundários desses fármacos. O composto da fórmula I sob a forma cristalina B pode ser misturado com outro fármaco numa composição farmacêutica fixada ou pode ser administrada separadamente, antes, simultâneamente com ou após o outro fármaco.

Esses fármacos anti-inflamatórios incluem este-róides, em particular glucocorticóides tais como bude-sonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluti-casona, furoato de ciclesonida ou mometasona e compostos descritos em WO 0200679, WO 0288167, WO 0212266 e WO 02100879; antagonistas de LTB4 tais como os descritos em Patente dos E.U.A. No. 5.451.700; antagonistas de LTB4 tais como os descritos na Patente dos E.U.A. No. 5.451700; antagonistas de LTD4 tais como montelucaste e zafirlucaste; agonistas do receptor da dopamina tais como cabergolina, 9 ΡΕ1554303 bromocriptina, ropinirole e 4-hidroxi-7-[2-[[2-[[3-(2-fe-niletoxi)-propil]sulfonil]etil]amino]etil]-2(3H)-benzotia-zolona e seus sais farmaceuticamente aceitáveis (sendo o hidrocloreto Viozan® -AstraZeneca); inibidores de PDE4 tais como Ariflo® (Glaxo Smith Kline), roflumilaste (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), arofilina (Almirall Prodesfarma), PD189659 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CD-801 (Celgene) e KW-4490 (Kyowa Hakko-Kogyo); agonistas de A2a tais como os descritos em EP 1052264, EP 1241176, WO 0023457, W00077018, WO 0123399, WO 0160835, WO 0194368, WO 0200676, WO 0222630, WO 0296462, WO 0127139, WO 0127131, WO 9602543, WO 9602553, WO 9828319, WO 9924449, WO 9924450, WO 9924451, WO 9938877, WO 9941267, WO 9967263, WO 9967264, WO 9967265, WO 9967266, WO 9417090, EP 409595A2 e WO 0078774; e antagonistas de A2b tais como os descritos em WO 02/42298.

Esses fármacos broncodilatadores incluem agentes anticolinérgicos ou antimuscarinicos, tais como os descritos em EP 424021, US 5171744 (Pfizer) e WO ol/04118 (Almirall Prodesfarma) e mas em particular brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio e brometo de tiotrópio, e agonistas de adrenoceptores beta-2 tais como salbutamol, terbutalina, salmeterol e, especialmente, formoterol e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e compostos (em forma livre ou de sal ou solvato) da fórmula I da Publicação Internacional PCT No. WO 00/75114, cujo documento é aqui incorporado como referência, de preferência compostos dos seus Exemplos, especialmente um composto da fórmula 10 ΡΕ1554303

em forma livre ou em forma de sal ou solvato farmaceu-ticamente aceitável.

Podem ser usadas combinações dos compostos da fórmula I em forma cristalina B e agonistas beta-2, inibi-dores de LTD4, por exemplo, no tratamento de COPD ou, particularmente, asma.

Podem ser usadas combinações do composto da fórmula I em forma cristalina B e agentes anticolinérgicos ou antimuscarinicos, inibidores de PDE4, antagonistas de LTB4, por exemplo, no tratamento da asma ou, particularmente, COPD.

De acordo com o que foi anteriormente referido, o invento também proporciona um método para o tratamento de uma condição inflamatória, particularmente uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias respiratórias, que compreende a administração a um indivíduo, particularmente um indivíduo humano, necessitado desse tratamento, de uma quantidade eficaz do composto da fórmula I em forma cristalina B tal como foi aqui anteriormente descrito. Num outro aspecto o invento proporciona a utilização do 11 ΡΕ1554303 composto da fórmula I em forma cristalina B para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma condição inflamatória, particularmente uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias respiratórias. 0 composto da fórmula I em forma cristalina B pode ser administrado por uma via apropriada, por exemplo por via oral, por exemplo sob a forma de um comprimido ou de uma cápsula; por via parentérica, por exemplo por via intravenosa; por inalação, por exemplo no tratamento de doença inflamatória ou obstrutiva das vias respiratórias; por via intranasal, por exemplo no tratamento da rinite alérgica; topicamente à pele, por exemplo no tratamento da dermatite atópica; ou por via rectal, por exemplo no tratamento da doença inflamatória do intestino.

Num outro aspecto, o invento também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo como ingrediente activo o composto da fórmula I em forma cristalina B facultativamente em conjunto com um seu diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. A composição pode conter um agente co-terapêutico tal como um broncodilatador ou antiinflamatório tal como foi aqui anteriormente descrito. Essas composições podem ser preparadas usando diluentes ou excipientes convencionais e técnicas conhecidas na arte galénica. Assim formas de dosagem oral podem incluir comprimidos e cápsulas. Formulações para administração tópica podem tomar a forma de cremes, unguentos, geles ou sistemas de administração transdérmica, por exemplo pensos. 12 ΡΕ1554303

Composições para inalação podem compreender aerossol ou outras formulações atomizáveis ou formulações de pós secos.

Quando a composição compreende uma formulação em aerossol, essa composição contém de preferência, por exemplo, um agente de propulsão hidro-fluoro-alcano (HFA) tal como HFAl34a ou HFA227 ou uma mistura destes, e pode conter um ou mais co-solventes conhecidos na técnica tal como etanol (até 20% em peso), e/ou um ou mais surfactantes tais como ácido oleico ou trioleato de sorbitan, e/ou um ou mais agentes de massa tal como a lactose. Quando a composição compreende uma formulação de pó seco, ela contém de preferência, por exemplo, o composto da fórmula I em forma cristalina B tendo um diâmetro de partícula indo até 10 microns, facultativamente em conjunto com um diluente ou veiculo, tal como lactose, da distribuição desejada de tamanho de partículas e um composto que ajude à protecção contra a deterioração da performance do produto devido a humidade. Quando a composição compreende uma formulação nebulizada, ela contém de preferência, por exemplo, o composto da fórmula I em forma cristalina B quer dissolvido, quer suspenso, num veículo contendo água, um co-solvente tal como etanol ou propileno glicol e um agente de estabilização, o qual pode ser um surfactante. O invento inclui (A) o composto da fórmula I em forma cristalina B em forma inalável, por exemplo em aerossol ou outra composição atomizável ou em forma de partículas inaláveis, por exemplo micronizadas, (B) num 13 ΡΕ1554303 medicamente inalável compreendendo o composto da fórmula I em forma cristalina B em forma inalável; (C) um produto farmacêutico compreendendo o composto da fórmula I em forma cristalina B em forma inalável em associação com um dispositivo para inalação; e (D) um dispositivo para inalação contendo o composto da fórmula I em forma cristalina B em forma inalável.

As dosagens do composto da fórmula I em forma cristalina B utilizadas ao praticar o presente invento irão, evidentemente, variar dependendo, por exemplo, da condição particular a ser tratada, do efeito desejado e do modo de administração. Em geral, dosagens diárias apropriadas para administração por inalação são da ordem dos 0,005 a 10 mg, enquanto que para administração por via oral doses diárias apropriadas são da ordem dos 0,05 a 100 mg. O invento é ilustrado pelos Exemplos que se seguem.

Exemplo 1

Preparação e caracterização da Forma Cristalina B 87 mg do composto da fórmula I são equilibrados em 2 ml de etanol durante 24 horas a 25°C. O produto é filtrado e seco. Após secagem o composto da fórmula I é obtido na forma de cristais brancos.

As medições são feitas por difracção de raios X 14 ΡΕ1554303 do pó e usando Cu-Και. O padrão de difracção de raios X assim determinado, tal como é representado pelas linhas e intensidade de reflexão das linhas mais importantes, é apresentado na Figura 1 e caracterizado no Quadro 1 mais abaixo. QUADRO 1

Linhas e intensidades de difracção de raios X para a forma cristalina B 2Θ Intensidade 7,2 Forte 9,3 Média 12, 0 Média 12,8 Média 13,1 Média 14,5 Forte 17, 4 Média 20,4 Média 23,2 Média 25, 8 Média

Exemplo 2

Preparação da forma cristalina B em vários solventes 8 mg do composto da fórmula I são equilibrados com 1,5 ml de uma série de solventes durante pelo menos 24 15 ΡΕ1554303 horas num banho de água a 25°C ± 0,1. As soluções são filtradas e secas durante 10 minutos ao ar. A parte sólida é investigada por difracção de raios X do pó (XRPD) para identificar a forma cristalina produzida. Os resultados são apresentados no Quadro 2 mais abaixo. O processo é repetido a 50°C ± 0,1 e 70°C ± 0,1 e os resultados são apresentados nos Quadros 3 e 4 respec-tivamente. QUADRO 2

Equilíbrio com solvente a 25aC

Solvente XRPD Etanol Forma cristalina B Metanol Forma cristalina B Cloreto de metileno Forma cristalina B Água Formas cristalinas A + B QUADRO 3

Equilíbrio com solvente a 50gC

Solvente XRPD Etanol Forma cristalina B Metanol Forma cristalina B Cloreto de metileno Forma cristalina B Água Formas cristalinas A ± B ΡΕ1554303 16

Quadro 4

Equilíbrio com solvente a 7QgÇ

Solvente XRPD Etanol Forma cristalina B

Estes resultados revelam que a escolha de solvente dita se a forma cristalina B do composto da fórmula I é formado.

Exemplo 3

Experiência de aquecimento de solução 0 aquecimento de solução de uma amostra de forma cristalina B do composto da fórmula I é medido a 25°C em acetona. O resultado é apresentado no Quadro 5 mais abaixo.

Quadro 5

Aquecimento de solução a 25aC em acetona

Forma cristalina Aquecimento de solução (J/£i-- B 17, 9 _____——

Lisboa, 19 de Março de 2007

Claims

ΡΕ1554303 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da fórmula I

numa forma cristalina B que tem um ponto de fusão, por Calorimetria de Varrimento Diferencial, de cerca de 270°C com decomposição simultânea, a uma taxa de aquecimento de 20°C/min e as seguintes linhas de difracção características (2Θ em graus angulares ± 0,2°) no seu padrão de difracção de raios X: 7,2°, 9,3°, 12,0°, 12,8°, 13,1°, 14,5°, 17,4°, 20,4°, 23,2° e 25,8°.
2. Uma composição farmacêutica compreendendo, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz do composto da fórmula I em forma cristalina B tal como foi definido na reivindicação 1, facultativamente em conjunto com um veículo farmaceuticamente aceitável.
3. Uma composição de acordo com a reivindicação 2, que se apresenta em forma inalável. 2 ΡΕ1554303
4. A utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 em forma cristalina B para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas.
5. Um método para a preparação de um composto da fórmula I em forma cristalina B tal como é definido na reivindicação 1 que compreende a cristalização do composto da fórmula I tal como é definido na reivindicação 1 a partir de uma sua solução em etanol, metanol ou cloreto de metileno. Lisboa, 19 de Março de 2007