KR20050033632A - 공지된 티오펜카르복실산 도데카히드로시클로펜타 (ａ)페난트레닐 에스테르의 다형체 - Google Patents

공지된 티오펜카르복실산 도데카히드로시클로펜타 (ａ)페난트레닐 에스테르의 다형체 Download PDF

Info

Publication number
KR20050033632A
KR20050033632A KR1020057001581A KR20057001581A KR20050033632A KR 20050033632 A KR20050033632 A KR 20050033632A KR 1020057001581 A KR1020057001581 A KR 1020057001581A KR 20057001581 A KR20057001581 A KR 20057001581A KR 20050033632 A KR20050033632 A KR 20050033632A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
crystal form
crystalline form
inflammatory
Prior art date
Application number
KR1020057001581A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100688371B1 (ko
Inventor
구이도 요르딘
미카엘 뮤츠
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20050033632A publication Critical patent/KR20050033632A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100688371B1 publication Critical patent/KR100688371B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J33/002—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 3-메틸티오펜-2-카르복실산 (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-클로로-6-플루오로-11-히드록시-17-메톡시카르보닐-10,13,16-트리메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카히드로-3H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일 에스테르의 다형성 결정 형태에 관한 것이다. 상기 결정 형태는 소염 활성을 가지고 있으며, 안정성이 매우 양호하다. 이 결정 형태의 제조 방법 또한 기재되어 있다.

Description

공지된 티오펜카르복실산 도데카히드로시클로펜타 (Ａ) 페난트레닐 에스테르의 다형체 {Polymorphis of a Known Thiophenecarboxylic Acid Dodecahydrocyclopenta (A) Phenanthrenyl Ester}
본 발명은 화학식 I 화합물의 신규한 다형성 결정 형태 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물, 즉 3-메틸티오펜-2-카르복실산 (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-클로로-6-플루오로-11-히드록시-17-메톡시카르보닐-10,13,16-트리메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카히드로-3H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일 에스테르는 소염 활성이 높다. 이 활성은, 예를 들어 문헌 [Szarka et al., J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57], [Renzi et al., Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939], [Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931] 및 [Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8]에 기재된 바와 같이, 상기 화합물의 인간 대식세포주에서의 TNF-알파 합성 및 방출 억제 효과, 및 동물 모델 (예를 들면, 기도 염증을 앓고 있는 마우스 또는 래트 모델)에서의 염증성 증상, 특히 기도 염증성 증상의 억제 (예를 들면, 호산구 활성화 억제) 효과에 의해 입증될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약제로서 사용하기 위해 연구되어 왔다. 제안된 용도에 가장 적절한 형태의 화합물을 결정하기 위해, 상기 화합물의 다양한 다형성 결정 형태의 존재 여부에 대해 조사되어 왔다.
본 발명에서, 화학식 I 화합물의 신규한 결정 형태가 단리되었다. 이들 신규 결정 형태 중 일부는 안정성이 매우 양호하기 때문에 제약 투여 형태로 제조하는 데 사용하기 용이하다.
따라서, 본 발명은 한 측면에서 가열 속도 20 ℃/분으로 시차 주사 열랑법에 의해 측정시 융점이 약 264 ℃이고 그 온도에서 동시에 분해되며, X-선 회절 패턴에서 3.6˚, 7.3˚, 13.4˚, 14.6˚, 18.3˚, 22.0˚, 25.8˚, 25.9˚, 29.5˚의 특징적인 회절 라인 (2θ 각도 ±0.2˚)을 나타내는 결정 형태 A의 화학식 I 화합물, 또는
가열 속도 20 ℃/분으로 시차 주사 열랑법에 의해 측정시 융점이 약 270 ℃이고 그 온도에서 동시에 분해되며, X-선 회절 패턴에서 7.2˚, 9.3˚, 12.0˚, 12.8˚, 13.1˚, 14.5˚, 17.4˚, 20.4˚, 23.2˚ 및 25.8˚의 특징적인 회절 라인 (2θ 각도 ±0.2˚)을 나타내는 결정 형태 B의 화학식 I 화합물을 제공한다.
<화학식 I>
결정 형태 A는 이소프로판올, 에틸 아세테이트, n-부탄올, 헥산, 헵탄, tert-부틸메틸에테르, 톨루엔 또는 테트라히드로푸란과 같은 유기 용매 중 화학식 I 화합물의 용액으로부터, 예를 들면 25 ℃에서 24시간에 걸쳐 상기 용매 중에서 상기 화합물을 평형화시킴으로써 결정화시키거나, 또는 하기 실시예 1에 기재된 바와 같이 이와 유사하게 제조할 수 있다. 결정화 반응은, 예를 들면 용매 중 화학식 I 화합물의 과포화된 용액을 냉각시키거나, 또는 화학식 I 화합물에 대한 용해능이 더 낮은 용매를 화학식 I 화합물의 용액에 첨가함으로써 유도될 수 있다. 화학식 I 화합물의 출발 용액은 상온 상태일 수도, 또는 승온 상태 (환류 온도까지)일 수도 있다.
결정 형태 B는 에탄올, 메탄올 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 극성 유기 용매 중 화학식 I 화합물의 용액으로부터, 예를 들면 25 ℃에서 24시간에 걸쳐 상기 용매 중에서 상기 화합물을 평형화시킴으로써 결정화시키거나, 또는 하기 실시예 2에 기재된 바와 같이 이와 유사하게 제조할 수 있다. 결정화 반응은, 예를 들면 극성 용매 중 화학식 I 화합물의 과포화된 용액을 냉각시키거나, 또는 화학식 I 화합물에 대한 용해능이 더 낮은 극성 용매를 화학식 I 화합물의 용액에 첨가함으로써 유도될 수 있다. 화학식 I 화합물의 출발 용액은 상온 상태일 수도, 또는 승온 상태 (환류 온도까지)일 수도 있다.
각각의 결정 형태를 제조하는 경우, 후처리 과정은 일반적으로 모액으로부터 결정 산물을 분리하는 공지된 절차 (예를 들면, 압력 및(또는) 진공에 의해 보조받거나 보조받지 않는 상태에서 여과하거나, 또는 원심분리하는 방법)에 의해 분리한 후에 결정 산물을 건조시킴으로써 수행할 수 있다.
에탄올의 존재하에, 결정 형태 A는 결정 형태 B로 전환된다. 이소프로판올의 존재하에, 결정 형태 B는 결정 형태 A로 전환된다.
이들 결정 형태는 특히 이들의 X-선 분말 도표에 의해 구별될 수 있다. Cu-Kα1-방사선을 사용하고 회절계로 측정하여 나타낸 X-선 도표는 고형의 유기 화합물을 특성화하는 데 바람직하게 사용된다. X-선 분말 회절도는 화학식 I 화합물의 결정 형태 또는 변형을 결정하는 데 특히 유용하다. 상기 도표의 사용은 하기 실시예에 기재되어 있다.
결정 형태 A는 고체 상태에서 결정 형태 B보다 열역학적으로 안정한 것으로 보인다. 그러나, 용매를 포함한 현탁액에서는 안정성이 용매에 따라 달라진다.
화학식 I의 화합물은 국제 특허 출원 WO 02/00679의 실시예 26에 제시된 방법에 따라 제조할 수 있다.
소염 활성을 갖는 것을 고려하면, 결정 형태 A 또는 B의 화학식 I 화합물은 염증성 증상, 특히 염증성 또는 폐색성 기도 질환의 치료에 유용하다. 본 발명에 따른 치료는 징후성일 수도, 또는 예방성일 수도 있다.
본 발명을 적용할 수 있는 염증성 또는 폐색성 기도 질환으로는 내인성 (비-알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식을 비롯하여 유형 또는 기원과 무관한 모든 천식, 경미한 천식, 중등도의 천식, 중증 천식, 기관지염성 천식, 운동-유도된 천식, 직업성 천식 및 박테리아 감염 이후에 유도된 천식이 있다. 천식의 치료는 또한, 예를 들면 천명 (wheezing) 징후를 나타내어 "천명 유아" (주요 의학 개념의 확립된 환자 범주이며, 현재는 시작 또는 초기 단계의 천식 환자로도 분류됨)로 진단받았거나 진단받을 수 있는 4 또는 5세 미만 대상체의 치료도 포함하는 것으로 이해해야 한다 (편의상, 상기 특정 천식 증상을 "천명-유아 증후군"이라고 언급함). 천식 치료에 있어서의 예방 효능은, 징후성 발작 (예를 들면, 급성 천식 또는 기관지 수축 발작)의 빈도 또는 중증도의 감소, 폐 기능의 개선, 또는 기도 과민성 개선에 의해 입증될 것이다. 또한, 이는 다른 징후성 치료법, 즉 징후성 발작이 발생한 경우 이를 제한하거나 중지시키기 위한 또는 이러한 의도를 가진 치료법 (예를 들면, 소염성 (예를 들면, 코르티코스테로이드) 또는 기관지 확장성 치료법)의 필요성 감소에 의해 입증될 수 있다. 천식에서의 예방 효과는 특히 "조조 천식 악화 (morning dipping)"에 걸리기 쉬운 대상체에서 명백하게 나타날 수 있다. "조조 천식 악화"는 상당수의 천식 환자에서 공통적으로 인지되는 천식 증후군으로, 예를 들어 약 오전 4 내지 6시 사이에, 즉 통상적으로는 앞서 임의의 징후성 천식 치료제를 투여한 시점으로부터 상당히 떨어진 시점에서 천식 발작이 발생하는 것을 특징으로 한다.
본 발명을 적용할 수 있는 다른 염증성 또는 폐색성 기도 질환 및 증상으로는 급성 폐 손상 (ALI), 성인 호흡곤란 증후군 (ARDS), 만성 기관지염 또는 이와 관련된 호흡 곤란을 비롯한 만성 폐색성 폐, 기도 또는 폐 질환 (COPD, COAD 또는 COLD), 폐기종, 및 다른 약물 치료 (특히, 다른 흡입용 약물 치료)에 기인하는 기도 과민성의 악화가 있다. 본 발명은 또한, 예를 들면 급성, 아라키드성, 카타르성, 크루프성, 만성 또는 결핵성 기관지염을 비롯하여 유형 또는 기원과 무관한 모든 기관지염의 치료에 적용할 수 있다. 본 발명을 적용할 수 있는 추가의 염증성 또는 폐색성 기도 질환으로는, 예를 들면 알루미늄증, 탄분증, 석면폐, 석폐증, 타조 진폐증, 철 침착증, 규폐증, 담배 중독증 및 면폐증을 비롯하여 유형 또는 기원과 무관한 모든 진폐증 (만성 또는 급성 기도 폐색을 수반하기도 하며, 반복되는 먼지 흡입에 의해 발생하는 염증성 폐 질환 (통상적으로, 직업성 폐 질환))이 있다.
특히 호산구 활성화 억제와 관련한 소염 활성을 갖기 때문에, 결정 형태 A 또는 B의 화학식 I 화합물은 호산구 관련 장애 (예를 들면, 호산구 과다증), 특히 기도 및(또는) 폐에 영향을 미치는 호산구과다증가증을 비롯한 호산구 관련 기도 장애 (예를 들면, 폐 조직의 병리학적 호산구성 침윤과 관련됨) 뿐만 아니라, 예를 들어 뢰플러 증후군 (Loeffler's syndrome), 호산구성 폐렴, 기생충 (특히, 후생 동물) 침입 (열대성 호산구증가증 포함), 기관지폐 아스페르길루스증, 다발성동맥염 결절 (처그-스트라우스 증후군 (Churg-Strauss syndrome) 포함), 호산구성 육아종, 및 약물-반응에 의해 유발되는 호산구-관련 기도 영향 장애로부터 기인하거나 이들에 수반되는 호산구-관련 기도 장애의 치료에도 유용하다.
또한, 결정 형태 A 또는 B의 화학식 I 화합물은 피부의 염증성 증상, 예를 들면 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다형성 홍반, 포진성 피부염, 경피증, 백반, 과민성 맥관염, 두드러기, 수포성 천포창, 홍반성 루푸스, 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 및 피부의 다른 염증성 증상의 치료에 유용하다. 결정 형태 A 또는 B의 화학식 I 화합물은 다른 질환 또는 증상, 특히 염증성 성분을 갖는 질환 또는 증상 (예를 들면, 결막염, 건성 각결막염 및 봄철 결막염과 같은 안과 질환 및 증상, 알레르기성 비염을 비롯하여 코에 영향을 미치는 질환, 류마티스성 관절염과 같은 관절 질환, 및 궤양성 대장염 및 크론병 (Crohn's disease)과 같은 염증성 장 질환)의 치료에도 사용될 수 있다.
결정 형태 A 또는 B의 화학식 I 화합물은, 구체적으로는 상기 언급된 질환과 같은 폐색성 또는 염증성 기도 질환 치료시, 다른 기도 질환 치료용 약물 (특히, 기관지 확장 또는 소염성 약물)과 함께 사용하는 병용 치료제로서 유용하며, 예를 들어 상기 약물의 치료 활성 상승 인자로서, 또는 상기 약물의 요구되는 투여량 및 잠재적인 부작용을 감소시키는 수단으로서 유용하다. 결정 형태 A 또는 B의 화학식 I 화합물은 고정된 제약 조성물로 다른 약물과 함께 혼합되거나, 또는 다른 약물을 투여하기 전후 또는 이와 동시에 별개로 투여할 수 있다.
상기 소염성 약물로는 스테로이드, 특히 부데소니드 (budesonide), 베클라메타손 (beclamethasone) 디프로피오네이트, 플루티카손 (fluticasone) 프로피오네이트, 시클레소니드 (ciclesonide) 또는 모메타손 (mometasone) 푸로에이드, 및 WO 0200679, WO 0288167, WO 0212266 및 WO 02100879에 기재된 화합물과 같은 글루코코르티코스테로이드; US 5451700에 기재된 것과 같은 LTB4 길항제; US 5451700에 기재된 것과 같은 LTB4 길항제; 몬텔루카스트 (montelukast) 및 자피를루카스트 (zafirlukast)와 같은 LTD4 길항제; 카베르골린 (cabergoline), 브로모크립틴 (bromocriptine), 로피니롤 (ropinirole), 및 4-히드록시-7-[2-[[2-[[3-(2-페닐에톡시)-프로필]술포닐]에틸]아미노]에틸]-2(3H)-벤조티아졸론 및 그의 제약상 허용되는 염 (그의 히드로클로라이드는 비오잔 (등록상표; Viozan?? - 아스트라제네카사; AstraZeneca)임)과 같은 도파민 수용체 효능제; 아리플로 (등록상표; Ariflo??) (글락소스미스 클라인사; GlaxoSmith Kline), 로플루밀라스트 (Roflumilast) (비크 굴덴사; Byk Gulden), V-11294A (나프사; Napp), BAY19-8004 (바이엘사; Bayer), SCH-351591 (쉐링-플러우사; Schering-Plough), 아로필린 (Arofylline) (알미랄 프로데스파르마사; Almirall Prodesfarma), PD189659 (파크-데이비스사; Parke-Davis), AWD-12-281 (아스타 메디카사; Asta Medica), CDC-801 (켈겐사; Celgene) 및 KW-4490 (교와 하꼬 고교사; Kyowa Hakko Kogyo)과 같은 PDE4 억제제; EP 1052264, EP 1241176, WO 0023457, WO 0077018, WO 0123399, WO 0160835, WO 0194368, WO 0200676, WO 0222630, WO 0296462, WO 0127130, WO 0127131, WO 9602543, WO 9602553, WO 9828319, WO 9924449, WO 9924450, WO 9924451, WO 9938877, WO 9941267, WO 9967263, WO 9967264, WO 9967265, WO 9967266, WO 9417090, EP 409595A2 및 WO 0078774에 기재된 것과 같은 A2a 효능제; 및 WO 02/42298에 기재된 것과 같은 A2b 길항제가 있다.
상기 기관지 확장 약물은 EP 424021, US 5171744 (화이자사; Pfizer) 및 WO 01/04118 (알미랄 프로데스파르마사)에 기재된 것과 같은 항콜린성 또는 항무스카린성 제제를 포함하며, 특히 이프라트로퓸 브로마이드 (ipratropium bromide), 옥시트로퓸 브로마이드 (oxitropium bromide) 및 티오트로퓸 브로마이드 (tiotropium bromide), 및 살부타몰 (salbutamol), 테르부탈린 (terbutaline), 살메테롤 (salmeterol), 및 특히 포르모테롤 (formoterol) 및 그의 제약상 허용되는 염과 같은 베타-2 아드레날린 수용체 효능제 , 및 PCT 국제 공개번호 WO 00/75114 (본원에 참고문헌으로 포함된 것으로 간주함)의 화학식 I의 화합물 (유리 형태 또는 염 또는 용매화물 형태), 바람직하게는 WO 00/75114의 실시예에 기재된 화합물 (특히, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 형태의 화학식 화합물)을 포함한다.
결정 형태 A 또는 B의 화학식 I 화합물과 베타-2 효능제, PDE4 억제제 또는 LTD4 길항제의 조합 제제는, 예를 들면 COPD, 또는 특히 천식의 치료에 사용될 수 있다.
결정 형태 A 또는 B의 화학식 I 화합물과 항콜린성 또는 항무스카린성 제제, PDE4 억제제, LTB4 길항제의 조합 제제는, 예를 들면 천식, 또는 특히 COPD의 치료에 사용될 수 있다.
상기와 같이, 본 발명은 또한 유효량의 상기 기재된 결정 형태 A 또는 B의 화학식 I 화합물을 염증성 증상 (특히, 염증성 또는 폐색성 기도 질환)의 치료가 필요한 대상체 (특히, 인간 대상체)에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 증상 (특히, 염증성 또는 폐색성 기도 질환)을 치료하는 방법을 제공한다. 다른 측면에서, 본 발명은 결정 형태 A 또는 B의 화학식 I 화합물의, 염증성 증상 (특히, 염증성 또는 폐색성 기도 질환) 치료용 의약 제조에 있어서의 용도를 제공한다.
결정 형태 A 또는 B의 화학식 I 화합물은 임의의 적절한 경로에 의해 투여될 수 있다: 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로 경구 투여되거나, 예를 들어 정맥내 투여 형태로 비경구 투여되거나, 예를 들어 염증성 또는 폐색성 기도 질환의 치료에서 흡입에 의해 투여되거나, 예를 들어 알레르기성 비염의 치료에서 비강내 투여되거나, 예를 들어 아토피성 피부염의 치료에서 피부에 국소 투여되거나, 또는 예를 들어 염증성 장 질환의 치료에서 직장 투여될 수 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 또한 결정 형태 A 또는 B의 화학식 I 화합물을 활성 성분으로 포함하며, 임의로는 그를 위한 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이 조성물은 상기 기재된 기관지 확장 또는 소염성 약물과 같은 병용 치료제를 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 통상적인 희석제 또는 부형제, 및 의학 업계에 공지된 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 따라서, 경구 투여 형태는 정제 및 캡슐을 포함할 수 있다. 국소 투여용 제제는 크림, 연고, 겔 또는 경피 전달 시스템 (예를 들면, 패치 (patch))의 형태를 취할 수 있다. 흡입용 조성물은 에어로졸 또는 다른 분무용 제제, 또는 건조 분말 제제를 포함할 수 있다.
조성물이 에어로졸 제제를 포함하는 경우, 이는 예를 들면 HFA134a 또는 HFA227, 또는 이들의 혼합물과 같은 히드로-플루오로-알칸 (HFA) 추진제를 함유하는 것이 바람직하며, 당업계에 공지된 1종 이상의 공용매 (예를 들면, 에탄올; 20 중량％ 이하) 및(또는) 1종 이상의 계면활성제 (예를 들면, 올레산 또는 소르비탄 트리올레에이트) 및(또는) 1종 이상의 벌크제 (bulking agent) (예를 들면, 락토스)를 함유할 수 있다. 조성물이 건조 분말 제제를 포함하는 경우, 이는 임의로는 희석제 또는 담체 (예를 들면, 락토스)와 함께, 예를 들어 원하는 입도 분포를 가지며 입경이 10 ㎛ 이하인 결정 형태 A 또는 B의 화학식 I 화합물, 및 습기에 의해 생성물의 성능이 악화되는 것을 방지하는 것을 돕는 화합물을 함유하는 것이 바람직하다. 조성물이 분무용 제제를 포함하는 경우, 이는 예를 들어 물, 공용매 (예를 들면, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜) 및 안정화제를 함유하는 비히클 (계면활성제일 수 있음)에 용해시키거나 현탁시킨 결정 형태 A 또는 B의 화학식 I 화합물을 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명은 (A) 흡입가능한 형태, 예를 들면 에어로졸 또는 다른 분무용 조성물, 또는 흡입가능한 입자 형태 (예를 들면, 미분된 형태)인 결정 형태 A 또는 B의 화학식 I 화합물, (B) 흡입가능한 형태인 결정 형태 A 또는 B의 화학식 I 화합물을 포함하는 흡입가능한 의약, (C) 흡입 장치와 함께 흡입가능한 형태인 결정 형태 A 또는 B의 화학식 I 화합물을 포함하는 제약 생성물, 및 (D) 흡입가능한 형태인 결정 형태 A 또는 B의 화학식 I 화합물을 함유하는 흡입 장치를 포함한다.
본 발명의 실시에 사용되는 결정 형태 A 또는 B의 화학식 I 화합물의 투여량은 물론, 예를 들면 치료될 특정 증상, 원하는 효과 및 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 흡입에 의해 투여하는 경우에 적합한 일일 투여량은 0.005 내지 10 mg이고, 경구 투여하는 경우에 적합한 일일 투여량은 0.05 내지 100 mg이다.
본 발명을 하기 실시예에 의해 설명한다.
실시예 1
결정 형태 A의 제조 및 특성화
화학식 I의 화합물 50 mg을 25 ℃에서 24시간에 걸쳐 이소프로판올 1 ml 중에서 평형화시켰다. 생성물을 여과 및 건조시켰다. 건조시킨 후에 화학식 I의 화합물을 백색 결정 형태로 수득하였다.
Cu-Kα1을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정하였다. 이와 같이 결정된 X-선 회절 패턴을, 가장 중요한 라인의 반사 라인 및 강도를 표시하여 도 1에 나타내고, 하기 표 1에 특성화하였다.
실시예 2
결정 형태 B의 제조 및 특성화
화학식 I의 화합물 87 mg을 25 ℃에서 24시간에 걸쳐 에탄올 2 ml 중에서 평형화시켰다. 생성물을 여과 및 건조시켰다. 건조시킨 후에 화학식 I의 화합물을 백색 결정 형태로 수득하였다.
Cu-Kα1을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정하였다. 이와 같이 결정된 X-선 회절 패턴을, 가장 중요한 라인의 반사 라인 및 강도를 표시하여 도 2에 나타내고, 하기 표 2에 특성화하였다.
실시예 3
다양한 용매에서의 결정 형태 A 및 B의 제조
화학식 I의 화합물 8 mg을 25 ℃ ± 0.1의 수조에서 다양한 용매 1.5 ml로 24시간 이상 평형화시켰다. 용액을 여과하고, 공기 중에서 10분 동안 건조시켰다. 고체 부분을 X-선 분말 회절 (XRPD)에 의해 조사하여, 생성된 결정 형태를 확인하였다. 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
상기 절차를 50 ℃ ± 0.1 및 70 ℃ ± 0.1에서 반복하고, 결과를 각각 하기 표 4 및 5에 나타내었다.
25 ℃에서 용매로의 평형화
용매 XRPD
n-부탄올 결정 형태 A
에탄올 결정 형태 B
에틸 아세테이트 결정 형태 A
이소프로판올 결정 형태 A
헥산 결정 형태 A
헵탄 결정 형태 A
메탄올 결정 형태 B
메틸렌 클로라이드 결정 형태 B
Tert-부틸메틸에테르 결정 형태 A
톨루엔 결정 형태 A
테트라히드로푸란 결정 형태 A
물 결정 형태 A + B
50 ℃에서 용매로의 평형화
용매 XRPD
n-부탄올 결정 형태 A
에탄올 결정 형태 B
에틸 아세테이트 결정 형태 A
이소프로판올 결정 형태 A
헥산 결정 형태 A
헵탄 결정 형태 A
메탄올 결정 형태 B
메틸렌 클로라이드 결정 형태 B
Tert-부틸메틸에테르 결정 형태 A
테트라히드로푸란 결정 형태 A
톨루엔 결정 형태 A
물 결정 형태 A + B
70 ℃에서 용매로의 평형화
용매 XRPD
n-부탄올 결정 형태 A
에탄올 결정 형태 B
이소프로판올 결정 형태 A
상기 결과는, 선택되는 용매에 따라 형성되는 화학식 I 화합물의 결정 형태가 달라진다는 것을 나타낸다.
실시예 4
결정 형태 A 및 B의 안정성
결정 형태 A의 화학식 I 화합물, 결정 형태 B의 화학식 I 화합물, 이 두 가지 결정 형태의 혼합물, 및 화학식 I 화합물의 무정형 형태 (분무 건조법에 의해 수득함)의 샘플을 상이한 조건하에 80 ℃에서 4주 동안 보관하고, X-선 분말 회절 (XRPD)에 의해 분석하였다. 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
80 ℃에서 4주 후의 안정성
조건 밀폐됨 75％ 상대습도개방 N2 N2 + 2％ 물 O2
결정 형태 A A A A A A
결정 형태 B B A+B B A+B A+B
결정 형태 A+B A+B A+B A+B A+B A+B
무정형 형태 A A A A A
상기 결과는, 80 ℃에서 4주 동안 보관하였을 때, 결정 형태 B가 결정 형태 B가 적어도 부분적으로 고체 상태에서 결정 형태 A로 전환될 수 있다는 것을 나타낸다. 무정형 형태도 결정 형태 A로 전환될 수 있다. 이는 결정 형태 A가 결정 형태 B보다 열역학적으로 더 안정하다는 것을 시사한다.
실시예 5
용해열 실험
결정 형태 A 및 B의 화학식 I 화합물 샘플의 용해열을 아세톤 중 25℃에서 측정하였다. 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
아세톤 중 25℃에서의 용해열
결정 형태 용해열 (J/g)
A 29.3
B 17.9
상기 결과는 결정 형태 A가 결정 형태 B에 비하여 흡열성 용해열이 보다 높다는 것을 나타낸다. 이는 결정 형태 A가 결정 형태 B보다 열역학적으로 더 안정하다는 것을 나타낸다.

Claims (8)

  1. 가열 속도 20 ℃/분으로 시차 주사 열랑법에 의해 측정시 융점이 약 264 ℃이고 그 온도에서 동시에 분해되며, X-선 회절 패턴에서 3.6˚, 7.3˚, 13.4˚, 14.6˚, 18.3˚, 22.0˚, 25.8˚, 25.9˚, 29.5˚의 특징적인 X-선 회절 라인 (2θ 각도 ±0.2˚)을 나타내는 결정 형태 A의 화학식 I 화합물, 또는
    가열 속도 20 ℃/분으로 시차 주사 열랑법에 의해 측정시 융점이 약 270 ℃이고 그 온도에서 동시에 분해되며, X-선 회절 패턴에서 7.2˚, 9.3˚, 12.0˚, 12.8˚, 13.1˚, 14.5˚, 17.4˚, 20.4˚, 23.2˚ 및 25.8˚의 특징적인 X-선 회절 라인 (2θ 각도 ±0.2˚)을 나타내는 결정 형태 B의 화학식 I 화합물.
    <화학식 I>
  2. 유효량의 제1항에 정의된 결정 형태 A 또는 B의 화학식 I 화합물을 활성 성분으로 포함하고, 임의로는 제약상 허용되는 담체를 함께 포함하는 제약 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 흡입가능한 형태의 조성물.
  4. 제1항에 따른 결정 형태 A 또는 B의 화학식 I 화합물의, 염증성 또는 폐색성 기도 질환 치료용 의약 제조에 있어서의 용도.
  5. 이소프로판올, 에틸 아세테이트, n-부탄올, 헥산, 헵탄, tert-부틸메틸에테르, 톨루엔 또는 테트라히드로푸란 중 제1항에 정의된 화학식 I 화합물의 용액으로부터 상기 화학식 I의 화합물을 결정화시키는 단계를 포함하는, 제1항에 정의된 결정 형태 A의 화학식 I 화합물을 제조하는 방법.
  6. 에탄올, 메탄올 또는 메틸렌 클로라이드 중 제1항에 정의된 화학식 I 화합물의 용액으로부터 상기 화학식 I의 화합물을 결정화시키는 단계를 포함하는, 제1항에 정의된 결정 형태 B의 화학식 I 화합물을 제조하는 방법.
  7. 실질적으로 본원에서 실시예 중 어느 하나와 관련하여 기재된 바와 같은 화학식 I 화합물의 결정 형태.
  8. 실질적으로 본원에서 도면 중 어느 하나와 관련하여 기재된 바와 같은 화학식 I 화합물의 결정 형태.
KR1020057001581A 2002-07-29 2003-07-28 공지된 티오펜카르복실산 도데카히드로시클로펜타 (ａ)페난트레닐 에스테르의 다형체 KR100688371B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0217504.0 2002-07-29
GBGB0217504.0A GB0217504D0 (en) 2002-07-29 2002-07-29 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20050033632A true KR20050033632A (ko) 2005-04-12
KR100688371B1 KR100688371B1 (ko) 2007-03-02

Family

ID=9941275

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057001581A KR100688371B1 (ko) 2002-07-29 2003-07-28 공지된 티오펜카르복실산 도데카히드로시클로펜타 (ａ)페난트레닐 에스테르의 다형체

Country Status (30)

Country Link
US (1) US7683048B2 (ko)
EP (2) EP1676854A1 (ko)
JP (1) JP2006501207A (ko)
KR (1) KR100688371B1 (ko)
CN (1) CN1305892C (ko)
AR (1) AR040692A1 (ko)
AT (1) ATE349459T1 (ko)
AU (1) AU2003251651B2 (ko)
BR (1) BR0313044A (ko)
CA (1) CA2493330C (ko)
CY (1) CY1106406T1 (ko)
DE (1) DE60310747T2 (ko)
DK (1) DK1554303T3 (ko)
EC (1) ECSP055579A (ko)
ES (1) ES2279970T3 (ko)
GB (1) GB0217504D0 (ko)
HK (1) HK1080484B (ko)
IL (2) IL166287A0 (ko)
MX (1) MXPA05001173A (ko)
MY (1) MY136407A (ko)
NO (1) NO20050806L (ko)
NZ (2) NZ549713A (ko)
PE (1) PE20040722A1 (ko)
PL (1) PL209409B1 (ko)
PT (1) PT1554303E (ko)
RU (2) RU2348646C1 (ko)
SI (1) SI1554303T1 (ko)
TW (1) TWI309164B (ko)
WO (1) WO2004013156A1 (ko)
ZA (1) ZA200500370B (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
GB0523656D0 (en) * 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0523654D0 (en) * 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0603783D0 (en) * 2006-02-24 2006-04-05 Novartis Ag Organic compounds
EP2280708A1 (en) * 2008-03-14 2011-02-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Mmp-2 and/or mmp-9 inhibitor

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU550939A1 (ru) * 1975-05-19 1994-07-15 Институт химии древесины АН ЛатвССР 1,2,3,4,4а,4в,5,6,10,10а -декагидро -6- хлорацетоксиметил -1,4а-диметил -7- (1-метилэтил) -1- фенантренкарбоновая кислота или ее соли
JPH08291073A (ja) * 1995-04-22 1996-11-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd 医薬品組成物及びその製造方法
GB0015876D0 (en) * 2000-06-28 2000-08-23 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
GB0217504D0 (en) 2002-09-04
MXPA05001173A (es) 2005-05-16
CY1106406T1 (el) 2011-10-12
NO20050806L (no) 2005-02-15
CN1671731A (zh) 2005-09-21
MY136407A (en) 2008-09-30
SI1554303T1 (sl) 2007-06-30
RU2005105688A (ru) 2005-10-10
ZA200500370B (en) 2006-07-26
ES2279970T3 (es) 2007-09-01
DK1554303T3 (da) 2007-04-30
DE60310747T2 (de) 2007-10-11
EP1554303B1 (en) 2006-12-27
US7683048B2 (en) 2010-03-23
BR0313044A (pt) 2005-06-14
PL373140A1 (en) 2005-08-22
WO2004013156A1 (en) 2004-02-12
CN1305892C (zh) 2007-03-21
ECSP055579A (es) 2005-04-18
RU2330043C2 (ru) 2008-07-27
IL166287A0 (en) 2006-01-15
AU2003251651A1 (en) 2004-02-23
EP1676854A1 (en) 2006-07-05
NZ537868A (en) 2006-11-30
HK1080484A1 (en) 2006-04-28
PT1554303E (pt) 2007-03-30
CA2493330C (en) 2011-08-23
ATE349459T1 (de) 2007-01-15
KR100688371B1 (ko) 2007-03-02
US20060166954A1 (en) 2006-07-27
TWI309164B (en) 2009-05-01
PE20040722A1 (es) 2004-11-29
RU2007143025A (ru) 2009-01-20
NZ549713A (en) 2008-04-30
HK1080484B (zh) 2007-08-03
TW200401633A (en) 2004-02-01
IL184848A0 (en) 2007-12-03
EP1554303A1 (en) 2005-07-20
CA2493330A1 (en) 2004-02-12
AR040692A1 (es) 2005-04-13
PL209409B1 (pl) 2011-08-31
AU2003251651B2 (en) 2007-07-12
RU2348646C1 (ru) 2009-03-10
DE60310747D1 (en) 2007-02-08
JP2006501207A (ja) 2006-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1613315B1 (en) Quinoline-2-one-derivatives for the treatment of airways diseases
US6800643B2 (en) Mixtures for organic compounds for the treatment of airway diseases
AU2006314720A1 (en) Treatment of asthma and COPD using triple-combination therapy
KR101402398B1 (ko) 퀴놀리논 유도체 및 이의 제약 조성물
KR100688371B1 (ko) 공지된 티오펜카르복실산 도데카히드로시클로펜타 (ａ)페난트레닐 에스테르의 다형체
KR20090049615A (ko) 베타-아드레날린수용체 효능제로서의 인단-２-일아미노-히드록시에틸-퀴놀리논 말레에이트 유도체의 다형체 결정형
EP1900737A1 (en) Polymorph of (R)-3-(2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetoxy)-1-(isoxazol-3-ylcarbamoyl-methyl)-1-azonia-bicyclo-[2.2.2]octane bromide
AU2007202962A1 (en) Polymorphis of a known thiophenecarboxylic acid dodecahydrocyclopenta (A) phenanthrenyl ester
RU2449991C2 (ru) Производные хинолинона и содержащие их фармацевтические композиции
EP1878722A1 (en) Quinolinone derivatives and their pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130201

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140204

Year of fee payment: 8

LAPS Lapse due to unpaid annual fee