MXPA05001173A - Polimorfismo de un dodecahidrociclopenta(a) fenantrenil ester del acido tiofencarboxilico. - Google Patents

Abstract

Formas de cristal polimorficas de (6S, 9R, 10S, 11S, 13S, 16R, 17R)-9 -cloro-6- fluoro-11- hidroxi- 17-metoxicarbonil- 10, 13, 16-trimetil- 3-oxo-6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-dodecahidro -3H-ciclopenta[a] fenantren- 17-ilester del acido 3-metiltiofen -2-carboxilico. Las formas de cristal poseen actividad anti-inflamatoria, y tienen muy buena estabilidad. Tambien se describen metodos para preparar las formas de cristal.

Description

POLIMORFISMO DE UN DODECAHIDROCICLOPENTA(A) FENANTRENIL ESTER DEL ACIDO TIOFENCARBOXILICO Esta invención se refiere a nuevas formas de cristal polimórficas de un compuesto de la fórmula I, y a métodos para prepararlas.

El compuesto de la fórmula I, es decir. (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-cloro-6-fluoro-11 -hidroxi-17-me toxica rbon i 1-10,13,16-tr i metí l-3-oxo-6, 7,8,9, 10, 11 ,12,13, 14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-iléster del ácido 3-metiltiofen-2-carboxílico, posee una alta actividad antiinflamatoria. Esta actividad se puede demostrar por su inhibición ríe la síntesis de TNF-alfa y liberación en una línea celular de macrófagos humanos, y por su inhibición de las condiciones inflamatorias, en particular en las vías respiratorias, por ejemplo su inhibición de la activación de eosinofilos, en modelos animales, por ejemplo, modelos de inflamación de las vías respiratorias de ratón o de rata, por ejemplo como es descrito por Szarka y colaboradores, J.

Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi y colaboradores, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki y colaboradores, J. Clin. Invest, (1995) 96:2924-2931; y Cernadas y colaboradores (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8. Este compuesto se ha investigado para utilizarse como un producto farmacéutico. Se ha explorado la existencia de diferentes formas polimórficas de cristalización del compuesto, con el objeto de determinar la forma más apropiada del compuesto para el uso propuesto. Ahora se han aislado formas de cristal novedosas del compuesto de la fórmula I. Algunas de estas formas de cristal novedosas tienen muy buena estabilidad, facilitando su uso en la preparación de formas de dosificación farmacéutica. De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona, en un aspecto, un compuesto de la fórmula I: en una forma de cristal A que tiene un punto de fusión, mediante Calorimetría de Exploración Diferencial, de aproximadamente 264°C con descomposición simultánea, a una velocidad de calentamiento de 20°C/m¡nuto, y las siguientes líneas de difracción características (20 en grados angulares +_ 0.2°) en el patrón de difracción de rayos X del mismo: 3.6°, 7.3°, 13.4°, 14.6°, 18.3°, 22.0°, 25.8°, 25.9", 29.5°; ó en una forma de cristal B que tiene un punto de fusión, mediante 5 Calorimetría de Exploración Diferencial, de aproximadamente 270°C con descomposición simultánea, a una velocidad de calentamiento de 20°C/minuto, y las siguientes líneas de difracción características (2T en grados angulares +_ 0.2°) en el patrón de difracción de rayos X del mismo: 7.2°, 9.3°, 12.0°, 12.8°, 13,1°, 14.5°, 17.4°, 20.4°, 23.2°, y 10 25.8°, La forma del cristal A se puede preparar mediante la cristalización del compuesto de la fórmula I a partir de una solución del mismo en un solvente orgánico, tal como isopropanol, acetato de etilo, butanol normal, hexano, heptano, terbutilmetiléter, tolueno o 15 tetrahidrofurano, por ejemplo equilibrando el compuesto en ese solvente durante 24 horas a 25°C, o de una manera análoga a la descrita posteriormente en la presente, en el Ejemplo 1. La cristalización se puede inducir, por ejemplo, mediante el enfriamiento de una solución supersaturada del compuesto de la 20 fórmula I en el solvente, o agregando a la solución del compuesto de la fórmula I, un solvente en donde sea menos soluble el compuesto de la fórmula I. La solución de partida del compuesto de la fórmula I puede estar a temperatura ambiente o elevada (hasta el reflujo). La forma del cristal B se puede preparar mediante la 5 cristalización del compuesto de la fórmula I a partir de una solución del mismo en un solvente orgánico polar, tal como etanol, metanol, o cloruro de metileno, por ejemplo, equilibrando el compuesto en ese solvente durante 24 horas a 25°C, o de una manera análoga a la descrita posteriormente en la presente en el Ejemplo 2. La cristalización se puede inducir, por ejemplo, mediante el enfriamiento de una solución supersaturada del compuesto de la fórmula I en el solvente polar, o agregando a la solución del compuesto de la fórmula I, un solvente polar en el que sea menos soluble el compuesto de la fórmula I. La solución de partida del compuesto I puede estar a temperatura ambiente o elevada (hasta el reflujo). Para la preparación de cada una de las formas de cristal, el procesamiento se puede llevar a cabo en general utilizando procedimientos conocidos para la separación del cristalizado a partir del licor madre, por ejemplo mediante filtración, con o sin la asistencia de presión y/o vacio, o mediante centrifugación, y el secado subsecuente del cristalizado. En la presencia de etanol, la forma del cristal A se convierte a la forma del cristal B. En la presencia de isopropanol, la forma del cristal B se convierte a la forma del cristal A. Las formas del cristal se pueden distinguir en particular por sus diagramas en polvo de rayos X. De preferencia se utilizan diagramas de rayos X tomados con un dif ractómetro y utilizando difracción Cu-KLí , para caracterizar los sólidos de los compuestos orgánicos. Los diagramas de difracción en polvo de rayos X son particularmente útiles para determinar la forma del cristal o la modificación del compuesto de la fórmula I. El uso de estos diagramas se describe en los ejemplos acompañantes. La forma del cristal A parece ser más termodinámicamente estable que la forma del cristal B en el estado sólido. Sin embargo, en suspensión con solventes, la estabilidad depende del solvente. El compuesto de la fórmula I se puede preparar de acuerdo con el método dado en el Ejemplo 26 de la Solicitud Internacional de Patente Número WO 02/00679. Dada su actividad anti-inflamatoria, el compuesto de la fórmula I en la forma del cristal A ó B, es útil en el tratamiento de condiciones inflamatorias, en particular enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias. El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser sintomático o profiláctico. Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen asma de cualquier tipo o génesis, incluyendo tanto asma intrínseco (no alérgico) como asma extrínseco (alérgico), asma leve, asma moderado, asma severo, asma bronquítico, asma inducido por ejercicio, asma ocupacional, y asma inducido en seguida de infección bacteriana. También se debe entender que el tratamiento de asma abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo de menos de 4 ó 5 años de edad, que exhiban síntomas de jadeo y que sean diagnosticados o diagnosticabas como "bebés jadeantes", una categoría de paciente establecida de importante preocupación médica y ahora frecuentemente identificada como asmáticos incipientes o de fase temprana. (Para mayor conveniencia, esta condición asmática particular es referida como "síndrome de bebé jadeante"). La eficacia profiláctica en el tratamiento de asma será evidenciada por una frecuencia o severidad reducidas del ataque sintomático, por ejemplo del ataque asmático agudo o broncoconstrictor, mejora en la función pulmonar, o mejor hiperreactividad de las vías respiratorias. Además, se puede evidenciar por un requerimiento reducido de otra terapia sintomática, es decir, terapia para, o pretendida para, restringir o abortar el ataque sintomático cuando se presente, por ejemplo anti-inflamatona (por ejemplo, corticosteroide) o broncodilatadora. El beneficio profiláctico en asma puede ser aparente en particular en los sujetos susceptibles al "ahogamiento matutino". El "ahogamiento matutino" es un síndrome asmático reconocido, común a un porcentaje sustancial de asmáticos, y caracterizado por un ataque de asma, por ejemplo entre las horas de aproximadamente 4 a 6 a.m., es decir, en un tiempo normalmente distante sustancialmente de cualquier terapia de asma sintomática previamente administrada. Otras enfermedades y condiciones inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen lesión pulmonar aguda ( AL I ) , síndrome de Insuficiencia respiratoria de adultos (ARDS), enfermedad pulmonar obstructiva crónica, de las vías respiratorias, o del pulmón (COPD, COAD, ó COLD), incluyendo bronquitis crónica o dispnea asociada con la misma, enfisema, así como exacerbación de hiperreactividad de las vías respiratorias a consecuencia de otra terapia de fármacos, en particular otra terapia de fármacos inhalados. La invención también es aplicable al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, araquidica, catarral, cruposa, crónica o ftinoide. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria, comúnmente ocupacional, de los pulmones, frecuentemente acompañada por obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por la inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis, y bisinosis. Considerando su actividad anti-inflamatoria, en particular en relación con la inhibición de la activación de eosinófilos, el compuesto de la fórmula I en la forma del cristal A ó B, también es útil en el tratamiento de desórdenes relacionados con eosinófilos, por ejemplo eosinofilia, en particular desórdenes relacionados con eosinófilos de las vías respiratorias (por ejemplo, que involucren infiltración eosinofílica patológica de los tejidos pulmonares), incluyendo hipereosinofilia como afecta a las vías respiratorias y/o a los pulmones, así como, por ejemplo, desórdenes relacionados con eosinófilos de las vías respiratorias a consecuencia o concomitantes al síndrome de Lóffler, neumonía eosinof ilíca, infestación parasitaria (en particular de metazoarios) (incluyendo eosinofilia tropical), aspergilosis bro n cop u I mon a r , po I iarte ri t is nodosa (incluyendo síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinofílico, y desórdenes relacionados con eosinófilos que afecten a las vías respiratorias, ocasionados por reacción a fármacos. El compuesto de la fórmula I en la forma del cristal A ó B, también es útil en el tratamiento de condiciones inflamatorias de la piel, por ejemplo psoriasis, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforma, dermatitis herpetiformis, escleroderma, vitíligo, angiitís de hipersensíbilidad, urticaria, penfigoide buloso, lupus eritematoso, pemfigo, epidermólisis bulosa acquisita, y otras condiciones inflamatorias de la piel. El compuesto de la fórmula I en la forma del cristal A ó B, también se puede utilizar para el tratamiento de otras enfermedades o condiciones, en particular enfermedades o condiciones que tengan un componente inflamatorio, por ejemplo el tratamiento de enfermedades y condiciones del ojo, tales como conjuntivitis, queratoconjuntivitis sicca, y conjuntivitis bernal, enfermedades que afecten a la nariz, incluyendo rinitis alérgica, enfermedades de las articulaciones, tales como artritis reumatoide, y enfermedad inflamatoria del intestino, tal como colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn. El compuesto de la fórmula I en la forma del cristal A ó B, también es útil como un agente co-terapéutico para utilizarse en conjunto con otras sustancias de fármaco para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, en particular sustancias de fármaco broncodilatadoras o anti-inflamatorias, particularmente en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, tales como las mencionadas anteriormente en la presente, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de estos fármacos, o como un medio para reducir la dosificación requerida o los efectos secundarlos potenciales de estos fármacos. Los compuestos de la fórmula I en la forma del cristal A ó B, se pueden mezclar con el otro fármaco en una composición farmacéutica fija, o se pueden administrar por separado, antes, simultáneamente con, o después del otro fármaco. Estos fármacos anti-inf lamatorios incluyen esteroides, en particular glucocorticosteroides, tales como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida, o furoato de mometasona, y los compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 0200679, WO 0212266 y WO 02100879; antagonistas de LTB4 tales como los descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5451700; antagonistas de LTB4 tales como los descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5451700; antagonistas de LTD4 tales como montelukast y zafirlukast; agonistas del receptor de dopamina, tales como cabergolina, bromocriptina, ropinirola, y 4-hidroxi-7-[2-[[2-[[3-(2-feniletoxi)-propil]sulfonil]etil]amino]etil]-2(3H)-benzotiazolona y sales farmacéuticamente aceptables de la misma (siendo el clorhidrato Viozan® - AstraZeneca); inhibidores de PDE4 tales como Ariflo® (GlaxoSmith Kline), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 ( S che ri n- P lou g h ) , Arofylline ( A I m i ral I Prodesfarma), PD189659 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene) y KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo); agonistas de A2a tales como los descritos en las Patentes Números 1052264, EP 1241176, WO 0023457, WO 0077018, WO 0123399, WO 0160835, WO 0194368, WO 0200676, WO 0222630, WO 0296462, WO 0127130, WO 0127131, WO 9602543, WO 9602553, WO 9828319, WO 9924449, WO 9924450, WO 9924451, WO 9938877, WO 9941267, WO 9967263, WO 9967264, WO 9967265, WO 9967266, WO 9417090, EP 409595A2 y WO 0078774; y antagonistas de A2b tales como los descritos en la Publicación Internacional Número WO 02/42298. Estos fármacos broncodilatadores incluyen agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, tales como los descritos en las Patentes Números EP 424021, US 5171744 (Pfizer), y WO 01/04118 (A I m i ra 11 Prodesfarma), pero en particular, bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, y bromuro de tiotropio, y agonistas del adrenoceptor beta-2 tales como salbutamol, terbutalina, salmeterol, y especialmente formoterol y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la fórmula I de la Publicación Internacional del TCP Número WO 00/75114, cuyo documento se incorpora a la presente como referencia, de preferencia los compuestos de los ejemplos de la misma, en especial un compuesto de la fórmula: en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable o de solvato. Se pueden utilizar combinaciones del compuesto de la fórmula I en la forma del cristal A ó B, y agonistas beta-2, inhibidores de PDE4, o antagonistas de LTD4, por ejemplo en el tratamiento de COPD, o en particular de asma. Se pueden utilizar combinaciones del compuesto de la fórmula I en la forma del cristal A ó B, y agentes anticolinérglcos o antimuscarínicos, inhibidores de PDE4, antagonistas de LTB4, por ejemplo en el tratamiento de asma, o en particular de COPD. De conformidad con lo anterior, la invención también proporciona un método para el tratamiento de una condición Inflamatoria, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, el cual comprende administrar a un sujeto, en particular a un sujeto humano, que lo necesite, una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula I en la forma del cristal A ó B como se describe anteriormente en la presente. En otro aspecto, la invención proporciona el uso del compuesto de la fórmula I en la forma del cristal A ó B, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición inflamatoria, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. El compuesto de la fórmula I en la forma del cristal A ó B, se puede administrar mediante cualquier via apropiada, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de una tableta o cápsula; parenteralmente, por ejemplo intravenosamente; mediante inhalación, por ejemplo en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias; intranasalmente, por ejemplo en el tratamiento de rinitis alérgica; tópicamente a la piel, por ejemplo en el tratamiento de dermatitis atópica; rectalmente, por ejemplo en el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino. En un aspecto adicional, la invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, al compuesto de la fórmula I en la forma del cristal A ó B, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. La composición puede contener un agente co-terapéutico, tal como un fármaco broncodilatador o antiinflamatorio como se describe anteriormente en la presente. Estas composiciones se pueden preparar utilizando diluyentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en el campo galénico. Por consiguiente, las formas de dosificación oral pueden incluir tabletas y cápsulas. Las formulaciones para administración tópica pueden tomar la forma de cremas, ungüentos, geles, o sistemas de suministro transdérmico, por ejemplo parches. Las composiciones para inhalación pueden comprender formulaciones en aerosol u otras formulaciones atomizables, o formulaciones en polvo seco. Cuando la composición comprende una formulación en aerosol, de preferencia contiene, por ejemplo, un propelente de hidrofluoroalcano (HFA), tal como HFA134a ó HFA227, o una mezcla de los mismos, y puede contener uno o más co-solventes conocidos en la técnica, tales como etanol (hasta el 20 por ciento en peso), y/o uno o más tensoacti vos, tales como ácido oleico o trloleato de sorbltán, y/o uno o más agentes de volumen, tales como lactosa. Cuando la composición comprende una formulación en polvo seco, de preferencia contiene, por ejemplo, al compuesto de la fórmula I en la forma del cristal A ó B, con un diámetro de partículas de hasta 10 mieras, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo, tal como lactosa, de la distribución de tamaños de partículas deseada, y un compuesto que ayude a proteger contra el deterioro del desempeño del producto debido a la humedad. Cuando la composición comprende una formulación nebulizada, de preferencia contiene, por ejemplo, al compuesto de la fórmula I en la forma del cristal A ó B, ya sea disuelto, o bien suspendido, en un vehículo que contenga agua, un co-solvente tal como etanol o propilenglicol, y un estabilizante, el cual puede ser un tensoactivo. La invención incluye (A) el compuesto de la fórmula I en la forma del cristal A ó B en una forma inhalable, por ejemplo en una composición en aerosol u otra composición atomizable, o en un particulado inhalable, por ejemplo en una forma micronizada, (B) un medicamento inhalable que comprende al compuesto de la fórmula I en la forma del cristal A ó B en una forma inhalable; (C) un producto farmacéutico que comprende al compuesto de la fórmula I en la forma del cristal A ó B en una forma inhalable, en asociación con un dispositivo de inhalación; y (D) un dispositivo de inhalación que contiene al compuesto de la fórmula I en la forma del cristal A ó B en una forma inhalable. Las dosificaciones del compuesto de la fórmula I en la forma del cristal A ó B empleadas en la práctica de la presente invención, por supuesto, variarán dependiendo, por ejemplo, de la condición particular que se vaya a tratar, del efecto deseado, y del modo de administración. En general, las dosificaciones diarias adecuadas para administrarse mediante inhalación son del orden de 0.005 a 10 miligramos, mientras que para administración oral, las dosis diarias adecuadas son del orden de 0.05 a 100 miligramos. La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1 Preparación y caracterización de la Forma del Cristal A 50 miligramos del compuesto de la fórmula I se equilibran en 1 mililitro de isopropanol durante 24 horas a 25°C. El producto se filtra y se seca. Después del secado, se obtiene el compuesto de la fórmula I en la forma de cristales blancos. Las mediciones se hacen mediante difracción en polvo de rayos X, y utilizando Cu-KC,. El patrón de difracción de rayos X asi determinado, como está representado por las líneas de reflexión y las intensidades de las líneas más importantes, se muestra en la Figura 1, y se caracteriza en la siguiente Tabla 1.

TABLA 1 Lineas de difracción de rayos X e intensidades para la forma del cristal A Ejemplo 2 Preparación y caracterización de la forma del cristal B 87 miligramos del compuesto de la fórmula I se equilibran en 2 mililitros de etanol durante 24 horas a 25°C. El producto se filtra y se seca. Después del secado, se obtiene el compuesto de la fórmula I en la forma de cristales blancos. Las mediciones se hacen mediante difracción en polvo de rayos X y utilizando Cu-kí ,. El patrón de difracción de rayos X asi determinado, como está representado por las lineas de reflexión y las intensidades de las lineas más importantes, se muestra en la Figura 2, y se caracteriza en la siguiente Tabla 2.

TABLA 2 Líneas de difracción de rayos X e intensidades para la forma del cristal B Ejemplo 3 Preparación de las formas de cristal A y B en diferentes solventes 8 miligramos del compuesto de la fórmula I se equilibran con 1.5 mililitros de una variedad de solventes durante cuando menos 24 horas en un baño de agua a 25°C +.0.1. Las soluciones se filtran y se secan durante 10 minutos al aire. La parte sólida se investiga mediante difracción en polvo de rayos X (XRPD) para identificar la forma de cristal producida. Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 3. El procedimiento se repite a 50°C + 0.1, y a 70°C + 0.1, y los resultados se muestran en las Tablas 4 y 5, respectivamente.

TABLA 3 Equilibrio con solvente a 25°C Solvente XRPD butanol normal Forma del cristal A etanol Forma del cristal B acetato de etilo Forma del cristal A isopropanol Forma del cristal A hexano Forma del cristal A heptano Forma del cristal A metanol Forma del cristal B cloruro de metileno Forma del cristal B terbutilmetiléter Forma del cristal A tolueno Forma del cristal A tetrahidrofurano Forma del cristal A agua Formas de cristal A + B TABLA 4 Equilibrio con solvente a 50°C Sol ente X PD butanol normal Forma del cristal A etanol Forma del cristal B acetato de etilo Forma del cristal A isopropanol Forma del cristal A hexano Forma del cristal A heptano Forma del cristal A metanol Forma del cristal B cloruro de metileno Forma del cristal B terbutilmetiléter Forma del cristal A tetrahidrofurano Forma del cristal A tolueno Forma del cristal A Formas de cristal A TABLA 5 Equilibrio con solvente a 70°C Solvente XRPD butanol normal Forma del cristal A etanol Forma del cristal B isopropanol Forma del crista 1 A Estos resultados muestran que la elección del solvente dicta cuál forma de cristal del compuesto de la fórmula I se forma.

Ejemplo 4 Estabilidad de las formas de cristal A y B Las muestras del compuesto de la fórmula I en la forma del cristal A, el compuesto de la fórmula I en la forma del cristal B, una mezcla de ambas formas de cristal, y una forma amorfa del compuesto de la fórmula I (obtenida mediante secado por pulverización) se almacenan durante 4 semanas a 80°C bajo diferentes condiciones, y se analizan mediante difracción en polvo de rayos X (XRPD). Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 6.

TABLA 6 Estabilidad después de 4 semanas a 80°C * humedad relativa Estos resultados muestran que la forma del cristal B puede convertirse cuando menos parcialmente en el estado sólido, a la forma del cristal A, cuando se almacena durante 4 semanas 80°C.

La forma amorfa también puede convertirse a la forma del cristal A. Esto sugiere que la forma del cristal A es más termodinámicamente estable que la forma del cristal B.

Ejemplo 5 Experimentos de calor de la solución El calor de la solución de muestras de las formas de cristal A y B del compuesto de la fórmula I se mide a 25°C en acetona. Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 7.

TABLA 7 Calor de la solución a 25°C en acetona Forma del cristal or de la solución (J/g) 29.3 1 .9 Estos resultados muestran que la forma del cristal A tiene un calor endotérmico de la solución más alto comparándose con la forma del cristal B. Esto indica que la forma del cristal A es más termodinámicamente estable que la forma del cristal B.

Claims (7)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula I: en una forma de cristal B que tiene un punto de fusión, mediante Calorimetría de Exploración Diferencial, de aproximadamente 270°C con descomposición simultánea, a una velocidad de calentamiento de 20°C/minuto, y las siguientes líneas de difracción características (20 en grados angulares +.0.2°) en el patrón de difracción de rayos X del mismo: 7.2°, 9.3°, 12.0°, 12.8°, 13.1°, 14.5°, 17.4°, 20.4°, 23.2°, y 25.8°.

2. Una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula I en la forma del cristal A ó B como se define en la reivindicación 1, opcionalmente junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, la cual está en una forma inhalable.

4. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en la forma del cristal A ó B, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.

5. Un método para preparar un compuesto de la fórmula I en la forma del cristal A como se define en la reivindicación 1, el cual comprende cristalizar el compuesto de la fórmula I como se define en la reivindicación 1, a partir de una solución del mismo en etanol, metanol o cloruro de metileno.

6. Una forma de cristal del compuesto de la fórmula I, sustancialmente como se describe en la presente con referencia a cualquiera de los ejemplos.

7. Una forma de cristal del compuesto de la fórmula I, sustancialmente como se describe en la presente con referencia a cualquiera de los dibujos.