DE60310747T2

DE60310747T2 - Polymorph b eines bekannten thiophencarbonsäuredodecahydrocyclopentaäaüphenanthrenylesters

Info

Publication number: DE60310747T2
Application number: DE60310747T
Authority: DE
Inventors: Guido Jordine; Michael Mutz
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2002-07-29
Filing date: 2003-07-28
Publication date: 2007-10-11
Anticipated expiration: 2023-07-29
Also published as: GB0217504D0; MXPA05001173A; CY1106406T1; NO20050806L; CN1671731A; MY136407A; SI1554303T1; RU2005105688A; ZA200500370B; ES2279970T3; DK1554303T3; EP1554303B1; US7683048B2; BR0313044A; PL373140A1; WO2004013156A1; KR20050033632A; CN1305892C; ECSP055579A; RU2330043C2

Description

Diese Erfindung betrifft eine neue polymorphe Kristallform einer Verbindung der Formel I und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Verbindung der Formel I, nämlich 3-Methylthiophen-2-carbonsäure-(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-chlor-6-fluor-11-hydroxy-17-methoxycarbonyl-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl-ester, besitzt eine hohe antiinflammatorische oder entzündungshemmende Wirksamkeit oder Aktivität. Diese Wirksamkeit kann gezeigt werden durch ihre Hemmung der TNF-alpha Synthese und Freisetzung in einer humanen Makrophagenzelllinie und durch ihre Hemmung von inflammatorischen Zuständen, insbesondere der Atemwege, z.B. Hemmung oder Inhibition der Eosinophilaktivierung, in Tiermodellen, z.B. Mäusen- oder Rattenmodellen der Atemwegsinflammation, z.B. wie beschrieben durch Szarka et al., J. Immunol. Methods (1997), 202:49-57; Renzi et al., Am. Rev. Respir. Dis. (1993), 148:932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995), 96:2924-2931; und Cernadas et al. (1999), Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 20:1-8.
Diese Verbindung wurde zur Verwendung als Arzneimittel untersucht. Die Existenz oder das Vorliegen von verschiedenen polymorphen Kristallisationsformen der Verbindung wurde untersucht, um die geeignetste Form der Verbindung für die vorgeschlagene Verwendung zu finden.
Neue Kristallformen der Verbindung der Formel I wurden nun isoliert. Einige dieser neuen Kristallformen weisen sehr gute Stabilität auf, erleichtern ihre Verwendung bei der Herstellung von pharmazeutischen Dosierungsformen.
Demzufolge stellt die vorliegende Erfindung unter einem Gesichtspunkt eine Verbindung der Formel I
in einer Kristallform B bereit, die einen Schmelzpunkt gemäß Differenzialrasterkalorimetrie von etwa 270°C unter gleichzeitiger Zersetzung bei einer Aufheizgeschwindigkeit von 20°C/Minute und die folgenden charakteristischen Diffraktionslinien (2θ in Winkelgraden ±0,2°) in dem Röntgendiffraktionsmuster davon aufweist: 7,2°; 9,3°; 12,0°; 12,8°; 13,1°; 14,5°; 17,4°; 20,4°; 23,2° und 25,8°.
Die Kristallform B kann hergestellt werden durch Kristallisieren der Verbindung der Formel I aus einer Lösung davon in einem polaren organischen Lösemittel, wie Ethanol, Methanol oder Methylenchlorid, z.B. indem die Verbindung in dem Lösemittel über 24 Stunden bei 25°C ins Gleichgewicht gebracht wird oder analog wie im Folgenden hierin in Beispiel 1 beschrieben. Die Kristallisation kann z.B. induziert werden durch Kühlen einer übersättigten Lösung der Verbindung der Formel I in einem polaren Lösemittel oder durch Zugabe eines polaren Lösemittels, in dem die Verbindung der Formel I weniger löslich ist, zu der Lösung der Verbindung der Formel I. Die Ausgangslösung der Verbindung der Formel I kann bei Umgebungstemperatur oder erhöhter (bis zur Rückfluss-)Temperatur sein.
Zur Herstellung der Kristallform B kann eine Aufarbeitung in der Regel unter Verwendung bekannter Verfahren zur Trennung der Kristallisatform von der Mutterlauge durchgeführt werden, z.B. durch Filtration mit oder ohne Hilfe von Druck und/oder Vakuum oder durch Zentrifugation und nachfolgendes Trocknen des Kristallisats.
Die Kristallform B kann insbesondere unterschieden werden durch ihr Röntgenpulverdiagramm. Röntgendiagramme, die mit einem Diffraktometer und unter Verwendung von Cu-Kα₁-Strahlung aufgenommen werden, werden vorzugsweise verwendet, um Feststoffe von organischen Verbindungen zu charakterisieren. Röntgenpulverdiffraktionsdiagramme sind insbesondere nützlich, um die Kristallform oder Modifikation der Verbindung der Formel I zu bestimmen. Die Verwendung von solchen Diagrammen ist in den beigefügten Beispielen beschrieben.
Die Verbindung der Formel I kann nach dem Verfahren hergestellt werden, das in Beispiel 26 der internationalen Patentanmeldung WO 02/00679 angegeben ist.
Angesichts ihrer antiinflammatorischen Wirksamkeit ist die Verbindung der Formel I in der Kristallform B nützlich bei der Behandlung von inflammatorischen Zuständen, insbesondere inflammatorischen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen. Eine Behandlung gemäß der Erfindung kann symptomatisch oder prophylaktisch sein.
Inflammatorische oder obstruktive Atemwegserkrankungen, auf welche die vorliegende Erfindung anwendbar ist, schließen Asthma jeden Typs oder jeder Genese ein, einschließlich sowohl intrinsisches (nicht allergisches) Asthma als auch extrinsisches (allergisches) Asthma, mildes Asthma, moderates Asthma, schweres Asthma, bronchitisches Asthma, durch körperliche Betätigung induziertes Asthma, berufliches Asthma und Asthma, das induziert wird nach bakterieller Infektion. Als Behandlung von Asthma wird auch verstanden, dass sie eine Behandlung von Patienten umfasst, z.B. von weniger als 4 oder 5 Jahren an Alter, die Stinoseatmungssymptome zeigen und als „Wheezy Infants" diagnostiziert oder diagnosierbar sind, einer anerkannten Patientenkategorie von großer medizinischer Bedeutung und nun oft identifiziert als einsetzende oder Frühphasen-Asthmatiker. (Zur Vereinfachung wird auf diesen besonderen asthmatischen Zustand als „Wheezy-Infant-Syndrom" Bezug genommen.)
Die prophylaktische Wirksamkeit bei der Behandlung von Asthma wird bewiesen durch eine verringerte Häufigkeit oder Schwere von symptomatischen Attacken, z.B. einer akuten asthmatischen Attacke oder Bronchokonstriktorattacke, eine Verbesserung der Lungenfunktion oder verbesserte Atemwegshyperreaktivität. Sie kann ferner bewiesen werden durch verringerte Notwendigkeit für eine andere, symptomatische Therapie, d.h. eine Therapie für oder die beabsichtigt ist, eine symptomatische Attacke zu beschränken oder zu beenden, wenn sie auftritt, z.B. antiinflammatorisch (z.B. Corticosteroid) oder bronchodilatatorisch. Ein prophylaktischer Nutzen bei Asthma kann insbesondere auftreten bei Personen, die zu einem „Morning Dipping" neigen. „Morning Dipping" ist ein anerkanntes asthmatisches Syndrom, das unter einem beträchtlichen Prozentsatz von Asthmatikern verbreitet ist und gekennzeichnet ist durch eine Asthmaattacke, z.B. zwischen den Stunden von etwa 4 bis 6 Uhr morgens, d.h. zu einer Zeit, die normalerweise beträchtlich entfernt ist von irgendeiner zuvor verabreichten symptomatischen Asthmatherapie.
Andere inflammatorische oder obstruktive Atemwegserkrankungen und Zustände, bei denen die vorliegende Erfindung anwendbar ist, schließen eine akute Lungenverletzung (Acute Lung Injury (ALI)), das Atemnotsyndrom des Erwachsenen (Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS)), chronisches unspezifisches respiratorisches Syndrom (Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)), chronisches unspezifisches Atemwegssyndrom (Chronic Obstructive Airways Disease (COAD)) oder chronisches unspezifischse Lungensyndrom (Chronic Obstructive Lung Disease (COLD)), einschließlich chronischer Bronchitis oder Atemnot (Dyspnoe), die damit verbunden ist, Emphysem sowie Verschlimmerung von Atemwegshyperreaktivität folgend auf eine andere Arzneimitteltherapie, insbesondere eine andere inhalierte Arzneimitteltherapie. Die Erfindung ist auch anwendbar auf die Behandlung von Bronchitis jeden Typs oder jeder Genese, einschließlich z.B. akuter, Arachis-(Arachidic Bronchitis), katarrhalischer, kruppöser, chronischer oder Phthisis-Bronchitis (Phtinoid Bronchitis). Weitere inflammatorische oder obstruktive Atemwegserkrankungen, auf welche die vorliegende Erfindung anwendbar ist, schließen die Staublunge (eine inflammatorische, üblicherweise berufliche Erkrankung der Lungen, häufig begleitet von einer Verstopfung der Atemwege, ob chronisch oder akut, und veranlasst durch wiederholte Inhalation von Stäuben) jeden Typs oder jeder Genese ein, die z.B. die Aluminiumstaublunge, Anthrakose, Asbestose, Chalikose, Ptilose, Siderose, Silikose, Tabakose und Byssinose einschließen.
Angesichts ihrer antiinflammatorischen Wirksamkeit, insbesondere in Bezug auf die Hemmung oder Inhibition der Eosinophilenaktivierung, ist die Verbindung der Formel I in der Kristallform B auch nützlich bei der Behandlung von Eosinophilie bezogenen Störungen, z.B. Eosinophilie, insbesondere Eosinophilie bezogenen Störungen der Atemwege (z.B. einschließlich morbider eosinophiler Infiltration von Lungengeweben) einschließlich Hypereosinophilie, wie sie die Atemwege und/oder Lungen beeinträchtigt, z.B. Eosinophilie bezogene Störungen der Atemwege infolge oder begleitend zu dem Löffler-Syndrom, eosinophile Pneumonie, parasitischer (insbesondere Metazoen-)Befall (einschließlich tropischer Eosinophilie), bronchopulmonale Aspergillose, Polyartheritis nodosa (einschließlich Churg-Strauss-Syndrom), eosinophiles Granulom und Eosinophilie bezogene Störungen, welche die Atemwege beeinträchtigen, auftretend bei Arzneimittelreaktion.
Die Verbindung der Formel I in der Kristallform B ist auch nützlich bei der Behandlung von inflammatorischen Zuständen der Haut, z.B. Psoriasis, Kontaktdermatitis, atopischer Dermatitis, Alopecia Areata, Erythema multiforma, Dermatitis herpetiformis, Scleroderma, Vitiligo, Hyperempfindlichkeitsangiitis, Nesselsucht oder Nesselfieber, bullöses Pemphigoid, Lupus erythematosus, Pemphisus oder Pemphigus, Epidermolysis bullosa acquisita und andere inflammatorische Zustände der Haut.
Die Verbindung der Formel I in Kristallform kann auch verwendet werden für die Behandlung von anderen Erkrankungen oder Zuständen, insbesondere Erkrankungen oder Zuständen mit einer inflammatorischen Komponente, z.B. die Behandlung von Erkrankungen oder Zuständen des Auges, wie Konjunktivitis, Keratokonjunktivitis sicca und vernale Konjunktivitis, Erkrankungen, die die Nase beeinträchtigen, einschließlich allergischer Rhinitis, Erkrankungen der Gelenke, wie rheumatoide Arthritis und inflammatorische oder entzündliche Darmerkrankung, wie Colitis ulcerosa und die Crohn-Erkrankung.
Die Verbindung der Formel I in der Kristallform B ist auch nützlich als co-therapeutisches Mittel zur Verwendung in Verbindung mit anderen Arzneimittelsubstanzen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, insbesondere bronchodilatatorischen oder antiinflammatorischen Arzneimittelsubstanzen, insbesondere bei der Behandlung von obstruktiven oder inflammatorischen Atemwegserkrankungen, wie solche, die oben genannt sind, z.B. als Potenziatoren der therapeutischen Wirksamkeit von solchen Arzneimitteln oder als Mittel zur Verringerung der benötigten Dosierung oder von potenziellen Nebeneffekten von solchen Arzneimitteln. Die Verbindung der Formel I in der Kristallform B kann gemischt werden mit dem anderen Arzneimittel in einer fixen pharmazeutischen Zusammensetzung, oder sie kann getrennt verabreicht werden, vor, gleichzeitig mit oder nach dem anderen Arzneimittel.
Solche antiinflammatorischen Arzneimittel schließen Steroide ein, insbesondere Glucocorticosteroide, wie Budesonid, Beclamethasondipropionat, Fluticasonpropionat, Ciclesonid oder Mometasonfuroat und Verbindungen, die beschrieben sind in WO 02/00679, WO 02/88167, WO 02/12266 und WO 02/100879; LTB4 Antagonisten, wie solche, die beschrieben sind in US 5 451 700 ; LTB4 Antagonisten, wie solche, die beschrieben sind in US 5 451 700 ; LTD4 Antagonisten, wie Montelukast und Zafirlukast; Dopaminrezeptoragonisten, wie Cabergolin, Bromocriptin, Ropinirol und 4-Hydroxy-7-[2-[[2-[[3-(2-phenylethoxy)-propyl]sulfonyl]ethyl]amino]ethyl]-2(3H)-benzothiazolon und pharmazeutisch annehmbare Salze davon (das Hydrochlorid ist Viozan^® – AstraZeneca); PDE4 Inhibitoren, wie Ariflo^® (GlaxoSmithKline), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofyllin (Almirall Prodesfarma), PD189659 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene) und KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo); A2a Agonisten, wie solche, die beschrieben sind in EP 1 052 264 , EP 1 241 176 , WO 00/23457, WO 00/77018, WO 01/23399, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 94/17090, EP 0 409 595 A2 und WO 00/78774; und A2b Antagonisten, wie solche, die beschrieben sind in der WO 02/42298.
Solche bronchodilatatorischen Arzneimittel schließen anticholinerge oder antimuscarinische Mittel ein, wie solche, die beschrieben sind in EP 0 424 021 , US 5 171 744 (Pfizer) und WO 01/04118 (Almirall Prodesfarma) und insbesondere Ipratropiumbromid, Oxitropiumbromid und Tiotropiumbromid und beta-2 Adrenorezeptoragonisten, wie Salbutamol, Terbutalin, Salmeterol und insbesondere Formoterol und pharmazeutisch annehmbare Salze davon und Verbindungen (in freier Form oder das Salz oder die Solvatform) der Formel I der internationalen PCT Veröffentlichung mit der Nummer WO 00/75114, das durch Bezugnahme hierin einverleibt ist, vorzugsweise Verbindungen der Beispiele davon, insbesondere eine Verbindung der Formel
in freier oder phamazeutisch annehmbarer Salz- oder Solvatform.
Kombinationen der Verbindung der Formel I in der Kristallform B und beta-2 Agonisten, PDE4 Inhibitoren oder LTD4 Antagonisten können verwendet werden, z.B. bei der Behandlung von COPD oder insbesondere Asthma.
Kombinationen der Verbindung der Formel I in der Kristallform B und anticholinerge oder antimuscarinische Mittel, PDE4 Inhibitoren, LTB4 Antagonisten können z.B. verwendet werden bei der Behandlung von Asthma oder insbesondere COPD.
Gemäß dem Vorstehenden stellt die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung eines inflammatorischen Zustands bereit, insbesondere einer inflammatorischen oder obstruktiven Atemwegserkrankung, die umfasst ein Verabreichen einer wirksamen Menge der Verbindung der Formel I in der Kristallform B wie oben beschrieben an einen Patienten, insbesondere einen menschlichen Patienten, der einer Behandlung bedarf. Unter einem weiteren Gesichtspunkt stellt die Erfindung die Verwendung der Verbindung der Formel I in der Kristallform B bereit für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung eines inflammatorischen Zustands, insbesondere einer inflammatorischen oder obstruktiven Atemwegserkrankung.
Die Verbindung der Formel I in der Kristallform B kann durch eine beliebige geeignete Route verabreicht werden, z.B. oral, z.B. in der Form einer Tablette oder Kapsel; parenteral, z.B. intravenös; durch Inhalation, z.B. bei der Behandlung einer inflammatorischen oder obstruktiven Atemwegserkrankung; intranasal, z.B. bei der Behandlung einer allergischen Rhinits; topisch auf die Haut, z.B. bei der Behandlung atopischer Dermatitis oder rektal, z.B. bei der Behandlung einer inflammatorischen Darmerkrankung.
Unter einem weiteren Gesichtspunkt stellt die Erfindung auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend als wirksamen Inhaltsstoff die Verbindung der Formel I in der Kristallform B, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger dafür. Die Zusammensetzung kann ein weiteres oder co-therapeutisches Mittel umfassen, wie ein bronchodilatatorisches oder antiinflammatorisches Arzneimittel, wie hierin beschrieben. Solche Zusammensetzungen können hergestellt werden unter Verwendung geeigneter Verdünnungsmittel oder Hilfsstoffe und Techniken, die in der galenischen Technik bekannt sind. Daher können orale Dosierungsformen Tabletten und Kapseln einschließen. Formulierungen für eine topische Verabreichung können die Form von Cremes, Salben, Gelen oder transdermalen Freisetzungsabgabesystemen, z.B. Pflaster, einnehmen. Zusammensetzungen zur Inha lation können Aerosol- und andere atomisierbare Formulierungen oder trockene Pulverformulierungen einschließen.
Wenn die Zusammensetzung eine Aerosolformulierung umfasst, enthält sie vorzugsweise z.B. ein Hydrofluoralkan(HFA)-Treibmittel, wie HFA134a oder HFA227 oder ein Gemisch von diesen und kann ein oder mehrere Colösemittel enthalten, die in der Technik bekannt sind, wie Ethanol (bis zu 20 Gew.-%), und/oder ein oder mehrere Tenside, wie Ölsäure oder Sorbitantrioleat und/oder ein oder mehrere Bulking Agents oder Auflockerungsmittel, wie Lactose. Wenn die Zusammensetzung eine trockene Pulverformulierung umfasst, enthält sie vorzugsweise z.B. die Verbindung der Formel I in der Kristallform B mit einem Partikeldurchmesser von bis zu 10 μm, gegebenenfalls zusammen mit einem Verdünnungsmittel oder Träger, wie Lactose, der gewünschten Partikelgrößenverteilung und eine Verbindung, die hilft gegen Produktleistungszerstörungen aufgrund von Feuchtigkeit zu wirken oder schützen. Wenn die Zusammensetzung eine Zerstäubungsformulierung umfasst, enthält sie vorzugsweise z.B. die Verbindung der Formel I in der Kristallform B entweder gelöst, oder suspendiert in einem Träger, der Wasser, ein Colösemittel, wie Ethanol oder Propylenglykol und einen Stabilisator oder ein Stabilisiermittel enthält, das ein Tensid sein kann.
Die Erfindung schließt (A) die Verbindung der Formel I in der Kristallform B in inhalierbarer Form, z.B. in einer Aerosol- oder anderen atomisierbaren Zusammensetzung oder in inhalierbarer partikulärer, z.B. mikronisierter, Form, (B) ein inhalierbares Arzneimittel, das die Verbindung der Formel I in der Kristallform B in inhalierbarer Form umfasst; (C) ein pharmazeutisches Produkt, das die Verbindung der Formel I in der Kristallform B in inhalierbarer Form in Verbindung mit einer Inhalationsvorrichtung umfasst; (D) eine Inhalationsvorrichtung, welche die Verbindung der Formel I in der Kristallform B in inhalierbarer Form enthält, ein.
Die Dosierungen der Verbindung der Formel I in der Kristallform B, die eingesetzt werden bei der Praxis der vorliegenden Erfindung, werden natürlich verschieden sein in Abhängigkeit von z.B. dem besonderen Zustand, der behandelt wird, dem gewünschten Effekt oder der gewünschten Wirkung und dem Modus oder Weg der Verabreichung. Im Allgemeinen sind geeignete tägliche Dosierungen zur Verabreichung durch Inhalation solche in der Größenordnung von 0,005 bis 10 mg, während für orale Verabreichungen geeignete tägliche Dosierungen in der Größenordnung von 0,05 bis 100 mg liegen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
Beispiel 1
Herstellung und Charakterisierung der Kristallform B
87 mg der Verbindung der Formel I werden in 2 ml Ethanol 24 Stunden lang bei 25°C ins Gleichgewicht gebracht. Das Produkt wird filtriert und getrocknet. Nach einem Trocknen wird die Verbindung der Formel I in der Form weißer Kristalle erhalten.
Messungen werden durchgeführt durch Röntgenpulverdiffraktion und unter Verwendung von Cu-Kα₁. Das Röntgendiffraktionsmuster, das auf diese Weise bestimmt wird, wie dargestellt durch die Reflektionslinien und Intensitäten der wichtigsten Linien, ist in der 1 gezeigt und in der Tabelle 1 unten gekennzeichnet.
Tabelle 1 Röntgendiffraktionslinien und Intensitäten für die Kristallform B
Beispiel 2
Herstellung der Kristallform B in verschiedenen Lösemitteln
8 mg der Verbindung der Formel I werden mit 1,5 ml von verschiedenen Lösemitteln mindestens 24 Stunden lang in einem Wasserbad bei 25°C ± 0,1 ins Gleichgewicht gebracht (Äquilibrierung). Die Lösungen werden filtriert und 10 min an Luft getrocknet. Der feste Teil wird untersucht durch Röntgenpulverdiffraktion (XRPD (X-Ray Powder Diffraction), um die Kristallform, die erzeugt worden ist, zu identifizieren. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 unten gezeigt.
Das Verfahren wird bei 50°C ± 0,1 und 70°C ± 0,1 wiederholt, und die Ergebnisse sind in den Tabellen 3 bzw. 4 gezeigt.
Tabelle 2 Äquilibrierung mit Lösemittel bei 25°C
Tabelle 3 Äquilibrierung mit Lösemittel bei 50°C
Tabelle 4 Äquilibrierung mit Lösemittel bei 70°C
Diese Ergebnisse zeigen, dass die Wahl des Lösemittels diktiert, ob die Kristallform B der Verbindung der Formel I gebildet wird.
Beispiel 3
Experiment zur Lösungswärme
Die Lösungswärme einer Probe der Kristallform B der Verbindung der Formel I wird bei 25°C in Aceton gemessen. Das Ergebnis ist in der Tabelle 5 unten gezeigt.
Tabelle 5 Lösungswärme bei 25°C in Aceton

Claims

Verbindung der Formel I
in einer Kristallform B, die einen Schmelzpunkt gemäß Differenzialrasterkalorimetrie von etwa 270°C unter gleichzeitiger Zersetzung bei einer Aufheizgeschwindigkeit von 20°C/Minute und die folgenden charakteristischen Diffraktionslinien (2θ in Winkelgraden ±0,2°) in dem Röntgendiffraktionsmuster davon aufweist: 7,2°; 9,3°; 12,0°; 12,8°; 13,1°; 14,5°; 17,4°; 20,4°; 23,2° und 25,8°.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als wirksamen Inhaltsstoff eine wirksame Menge der Verbindung der Formel I in der Kristallform B, wie in Anspruch 1 definiert, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, die in inhalierbarer Form vorliegt.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 in der Kristallform B für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer inflammatorischen oder obstruktiven Atemwegserkrankung.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I in der Kristallform B, wie in Anspruch 1 definiert, das ein Kristallisieren der Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, aus einer Lösung davon in Ethanol, Methanol oder Methylenchlorid umfasst.