DE60109931T2 - 9.alpha.-chloro-6.alpha.-fluoro-17.alpha.-hydroxy-16-methyl-17-beta-methoxycarbonyl-androst-1,4-diene, die in der 17.alpha. stelle durch eine zyklische estergruppe verestert sind - Google Patents

9.alpha.-chloro-6.alpha.-fluoro-17.alpha.-hydroxy-16-methyl-17-beta-methoxycarbonyl-androst-1,4-diene, die in der 17.alpha. stelle durch eine zyklische estergruppe verestert sind Download PDF

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Description

  • Die Erfindung betrifft organische Verbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Pharmazeutika.
  • In einem Aspekt liefert die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel
    Figure 00010001
    worin R für eine monovalente, cyclische, organische Gruppe mit 3 bis 15 Atomen im Ringsystem steht.
  • Die in der Beschreibung verwendeten Ausdrücke haben die folgenden Bedeutungen:
    • "C1-C4 Alkyl" steht für ein geradkettiges oder verzweigtes C1-C4 Alkyl, das Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, iso-Butyl oder tert-Butyl sein kann.
    • "C1-C4 Alkylamino" steht für Amino, das mit C1-C4 Alkyl substituiert ist, wie dies vorher definiert ist.
    • "(Di-C1-C4-alkyl)amino" steht für Amino, das mit C1-C4 Alkyl substituiert ist, wie dies vorher definiert ist.
    • "C1-C4 Alkylsulfonyl" steht für ein Sulfonyl, das mit C1-C4 Alkyl substituiert ist, wie dies vorher definiert ist.
    • "Halogen-C1-C4-alkyl" steht für C1-C4 Alkyl, wie dies vorher definiert ist, das mit einem oder mehreren, vorzugsweise einem, zwei oder drei Halogenatomen, vorzugsweise Fluor- oder Chloratomen substituiert ist.
    • "Hydroxy-C1-C4-alkyl" steht für C1-C4 Alkyl, wie dies vorher definiert ist, das mit einem oder mehreren, vorzugsweise einem, zwei oder drei Hydroxygruppen substituiert ist.
    • "C1-C4 Alkoxy" steht für ein geradkettiges oder verzweigtes C1-C4 Alkoxy und kann Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek-Butoxy oder tert-Butoxy sein.
    • "C1-C4 Alkoxycarbonyl" steht für ein Carbonyl, das mit C1-C4 Alkoxy substituiert ist, wie dies vorher definiert ist, und kann Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, sek-Butoxy- oder tert-Butoxycarbonyl sein.
    • "C1-C4 Alkylthio" steht für ein geradkettiges oder verzweigtes C1-C4 Alkylthio und kann Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio, Isobutylthio, sek-Butylthio oder tert-Butylthio sein.
    • "C1-C4 Acyl" steht für ein Carbonyl, das durch C1-C4 Alkyl substituiert ist, wie dies vorher definiert ist.
    • "C1-C4 Acyloxy" steht für ein Carbonyloxy, das durch C1-C4 Alkyl substituiert ist, wie dies vorher definiert ist.
    • "C1-C4 Acylamino" steht für ein Amino, das durch Formyl oder C1-C4 Acyl substituiert ist, wie dies vorher definiert ist.
  • R kann für eine carbocyclische Gruppe oder eine heterocyclische Gruppe mit einem oder mehreren Ringheteroatomen stehen, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind. In einer Ausführungsform steht R für eine cycloaliphatische Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise C3-C8 Cycloalkyl, wie Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Cyclobutyl, Methylcyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl, Dimethylcyclohexyl oder Cycloheptyl, vorzugsweise C3-C6 Cycloalkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform steht R für eine zumindest teilweise gesättigte heterocyclische Gruppe mit 5 bis 10 Ringatomen, von denen ein oder mehrere Ringheteroatome aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, vorzugsweise mit 5 bis 7 Ringatomen, von denen ein oder zwei Heteroatome sind, die aus Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt sind, speziell eine fünfgliedrige, heterocyclische Gruppe mit einem Ringheteroatom, wie eine Tetrahydrufuryl- oder Oxotetrahydrofurylgruppe.
  • In einer weiteren Ausführungsform steht R für eine carbocyclische oder heterocyclische, aromatische Gruppe mit 5 bis 15 Atomen im Ringsystem. Beispielsweise kann R eine solche aromatische Gruppe sein, worin das Ringsystem unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, C1-C4 Alkyl, Halogen-C1-C4-alkyl, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkylthio, Hydroxyl, C1-C4 Acyl, C1-C4 Acyloxy, Amino, C1-C4 Alkylamino, Di-C1-C4-alkylamino, C1-C4 Acylamino, C1-C4 Acyl-C1-C4-alkylamino, C1-C4 Alkylsulfonyl-C1-C4-alkylamino, C1-C4 Alkoxycarbonyl oder fünfgliedriges Heterocyclyl, gewöhnlich N-Heterocyclyl mit einem oder zwei Stickstoffatomen. Eine bevorzugte Klasse solcher aromatischer Gruppen ist Phenyl oder Naphthyl, das wahlweise durch einen, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Cyano, C1-C4 Alkyl, Halogen-C1-C4-alkyl, C1-C4 Alkoxy, Halogen, Hydroxyl, C1-C4 Acyloxy, Amino, C1-C4 Alkylamino, Di-C1-C4-alkylamino, C1-C4 Acylamino, C1-C4 Acyl-C1-C4-alkylamino, C1-C4 Alkylsulfonyl-C1-C4-alkylamino oder C1-C4 Alkoxycarbonyl, wobei solche aromatischen Gruppen besonders bevorzugt werden, die Phenyl, Cyanophenyl, Tolyl, Dimethylphenyl, Ethylphenyl, Trifluormethylphenyl, Dimethylphenyl, Diethoxyphenyl, Hydroxyphenyl, Methylaminophenyl, Methansulfonylmethylaminophenyl und Methoxycarbonylphenyl umfassen.
  • Eine weitere bevorzugte Klasse solcher aromatischer Gruppen ist eine heterocyclische, aromatische Gruppe mit einem sechsgliedrigen heterocyclischen Ring mit einem, zwei oder drei Ringheteroatomen, vorzugsweise Stickstoff, wobei der heterocyclische Ring unsubstituiert oder durch einen oder mehrere, vorzugsweise einen, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, Hydroxyl, C1-C4 Acyloxy, Amino, C1-C4 Alkylamino, Di-C1-C4-alkylamino, C1-C4 Alkyl, Hydroxy-C1-C4-alkyl, Halogen-C1-C4-alkyl, C1-C4 Alkoxy oder C1-C4 Alkylthio und der heterocyclische Ring wahlweise an einen Benzolring fusioniert ist. Vorzugsweise umfassen solche heterocyclischen, aromatischen Gruppen die, worin die heterocyclische Gruppe ein oder zwei Stickstoffatome im Ring aufweist, speziell einen Pyridin-, Pyrimidin-, Pyrazin- oder Pyridazinring. Besonders bevorzugte heterocyclische, aromatische Gruppen sind Pyridyl-, Pyrimidiyl- und Pyrazinylgruppen, die wahlweise mit einem oder zwei Substituenten substituiert sind, welche aus Halogen (insbesondere Chlor) oder C1-C4 Alkyl (insbesondere Methyl oder n-Butyl) ausgewählt sind.
  • Eine bevorzugte Klasse solcher aromatischer Gruppen ist eine heterocyclische aromatische Gruppe mit einem fünfgliedrigen, heterocyclischen Ring mit einem, zwei oder drei Ringheteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei der heterocyclische Ring unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, C1-C4 Alkyl, Halogen-C1-C4-alkyl, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkylthio, Cyano oder Hydroxy-C1-C4-alkyl und der heterocyclische Ring wahlweise an einen Benzolring fusioniert ist. Bevorzugte heterocyclische, aromatische Gruppen umfassen die, worin der heterocyclische Ring ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom im Ring oder einen Sauerstoff und ein oder zwei Stickstoffatome im Ring oder einen Schwefel und ein oder zwei Stickstoffatome im Ring aufweist, speziell ein Pyrrol-, Furan-, Thiophen-, Oxazol-, Isoxazol-, Imidazol-, Pyrazol-, Furazan-, Thiazol- oder Thiadiazolring. Speziell bevorzugte heterocyclische, aromatische Gruppen sind Pyrrolyl-, Furyl- und Thienylgruppen, die wahlweise mit einem oder zwei Substituenten substituiert sind, welche ausgewählt sind aus Halogen (insbesondere Chlor oder Brom), C1-C4 Alkyl (insbesondere Methyl oder Ethyl), Halogen-C1-C4-alkyl (insbesondere Trifluormethyl), C1-C4 Alkoxy (insbesondere Methoxy), C1-C4 Alkylthio (insbesondere Methylthio), Cyano oder Hydroxy-C1-C4-alkyl (insbesondere Hydroxymethyl), Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl oder Thiadiazolylgruppen, die wahlweise mit einer oder zwei C1-C4 Alkylgruppen substituiert sind und Benzofuryl-, Benzothienyl- und Benzofurazanylgruppen.
  • In den Verbindungen der Formel I kann die angegebene Methylgruppe an der Position 16 des Corticosteroidringsystems in der alpha- oder beta-Konformation vorkommen. 16-α-Methylverbindungen sind bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel I, worin R eine basische Gruppe enthält, sind zur Bildung von Säureadditionssalzen fähig, insbesondere von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen. Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindung der Formel I umfassen die von anorganischen Säuren, beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, wie Fluorwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Iodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und organischen Säuren, beispielsweise aliphatischen Monocarbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure und Buttersäure, aliphatischen Hydroxysäuren, wie Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure oder Äpfelsäure, Dicarbonsäuren, wie Maleinsäure oder Bernsteinsäure, aromatischen Carbonsäuren, wie Benzoesäure, p-Chlorbenzoesäure, Diphenylessigsäure oder Triphenylessigsäure, aromatischen Hydroxysäuren, wie o-Hydroxybenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, 1-Hydroxynaphthalin-2-carbonsäure oder 3-Hydroxynapthalin-2-carbonsäure und Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure oder Benzolsulfonsäure. Diese Salze können aus Verbindungen der Formel I durch bekannte salzbildende Verfahren hergestellt werden.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen die hierin in den Beispielen beschriebenen, insbesondere den Beispielen 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 und 101.
  • In einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, das umfasst
    (A) Umwandlung einer Carbonsäure der Formel
    Figure 00040001
    worin R wie oben definiert ist oder eines Ester-bildenden funktionellen Derivats hiervon, in den Methylester hiervon, oder
    (B) Hydrochlorierung einer Verbindung der Formel
    Figure 00040002
    worin R wie vorher definiert ist.
  • Die Verfahrensvariante (A) kann mittels gut bekannter Verfahren zur Umwandlung einer Carbonsäure oder eines Ester-bildenden funktionellen Derivats hiervon, wie eines Säurehalogenids hiervon, in den entsprechenden Methylester ausgeführt werden. Bequemerweise wird die Carbonsäure mit einem Methylester einer starken Säure, vorzugsweise Dimethylsulfat, in Gegenwart einer aprotischen organischen Base, wie 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) umgesetzt. Die Reaktion wird gewöhnlich in einem inerten organischen Lösemittel, beispielsweise einem Amid, wie Dimethylformamid, einem Ether, wie Tetrahydrofuran oder einem Gemisch hiervon ausgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt bequemerweise Umgebungstemperatur bis 100°C.
  • Die Verfahrensvariante (B) kann mittels bekannter Hydrochlorierungsverfahren ausgeführt werden, beispielsweise durch die Passage von gasförmigem HCl in eine Lösung der Verbindung der Formel III in einem inerten organischen Lösemittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff, wie Toluol. Die Reaktionstemperatur reicht bequemerweise von Umgebungstemperatur bis 60°C.
  • Die Verbindungen der Formel II sind neu und können durch eine geeignete Acylierung der entsprechenden 16-Hydroxyverbindung hergestellt werden, das heißt eine Verbindung der Formel
  • Figure 00050001
  • Die Acylierung kann mittels bekannter Verfahren ausgeführt werden, beispielsweise durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einem Säurehalogenid der Formel RCOX, worin R wie vorher definiert ist und X für Halogen steht, wie Brom oder vorzugsweise Chlor. Die Reaktion wird gewöhnlich in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer tertiären organischen Base ausgeführt, wie Pyridin. Die Reaktionstemperatur reicht geeigneterweise von Umgebungstemperatur bis 50°C. Die Acylierung kann auch durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einer Carbonsäure der Formel RCO2H in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, wie O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HATU) und einer Base, vorzugsweise einer tertiären, organischen Base, wie N,N-Diisopropylethylamin ausgeführt werden. Die Reaktion kann in einem dipolaren, aprotischen Lösemittel, wie N,N-Dimethylformamid (DMF) oder einem Chlorkohlenwasserstofflösemittel, wie Dichlormethan (DCM) ausgeführt werden. Die Reaktionstemperatur ist von Umgebungstemperatur bis 60°C geeignet. Die Verbindungen der Formel IV können durch die Hydrochlorierung der entsprechenden 9,11-Epoxyverbindung der Formel V
    Figure 00050002
    beispielsweise unter Verwendung von bekannten Hydrochlorierungsverfahren hergestellt werden, wie sie vorher beschrieben sind. Die Verbindung der Formel V, worin die 16-Methylgruppe die α-Konformation aufweist, kann hergestellt werden, wie dies von Aigbirhio et al., J. Labelled Compd. Radiopharm. (1997), 39(7), 567–584 beschrieben ist. Die Verbindung der Formel V, worin die 16-Methylgruppe die β-Konformation aufweist, kann hergestellt werden, wie dies in US 4 607 028 A beschrieben ist.
  • Die Verbindungen der Formel III sind neu und können durch die Umwandlung der entsprechenden 17-Carbonsäure der folgenden Formel
    Figure 00060001
    in den Methylester hiervon hergestellt werden. Diese Umwandlung kann unter Verwendung der hierin vorher für die Verfahrensvariante (A) beschriebenen Verfahren ausgeführt werden. Die Verbindungen der Formel VI können durch eine geeignete Acylierung der entsprechenden 17-Hydroxyverbindung der Formel V hergestellt werden, wobei diese Acylierung unter Verwendung von bekannten Verfahren ausgeführt wird, wie dies beispielsweise hierin für die Acylierung von Verbindungen der Formel IV beschrieben ist.
  • Die Verbindungen der Formel I sind als Pharmazeutika brauchbar. Demnach liefert die Erfindung auch eine Verbindung der Formel I zur Verwendung als Pharmazeutikum. Die Verbindungen der Formel I haben wichtige pharmakologische Eigenschaften. Beispielsweise haben sie eine hohe antientzündliche Aktivität, die durch ihre Hemmung der Synthese und Freisetzung von TNF-α in einer humanen Makrophagenzelllinie und durch ihre Hemmung der Entzündungsbedingungen gezeigt werden kann, insbesondere in den Atemwegen, beispielsweise die Hemmung der Eosinophilenaktivierung in Tiermodellen, beispielsweise von Maus- und Rattenmodellen der Atemwegsentzündung, wie dies beispielsweise von Szarka et al., J. Immunol. Methods (1997) 202: 49–57, Renzi et al., Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148: 932–939, Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96: 2924–2931 und Cernadas et al., (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20: 1–8 beschrieben ist.
  • Die Verbindungen der Formel I zeigen überraschend geringe systemische Nebenwirkungen in therapeutisch wirksamen Dosen. Die Verbindungen der Formel I haben eine lange Wirkdauer mit einem Potenzial für eine Verabreichung einmal am Tag.
  • Die Hemmung der Synthese und Freisetzung von TNF-α aus der humanen Makrophagenzelllinie U937 durch die Verbindungen der Formel I kann in einem Test gezeigt und gemessen werden, wie dies durch Sajjadi et al., J. Immunol. 1996, 156: 3435–3442 beschrieben ist. Die Verbindungen der Beispiele 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 und 101 haben HK50 Werte (nM) von jeweils 0,035, 0,025, 0,100, 0,05, 0,046, 0,024, 0,10, 0,102, 0,101, 0,048, 0,048, 0,048, 0,102, 0,159, 0,076, 0,106 und 0,208 in diesem Test.
  • Die antientzündliche Aktivität kann durch die Hemmung der Lungeneosinophilie in Ratten mittels einer Modifikation des Verfahrens von Szarka et al, siehe obige Literaturstelle untersucht werden. Männliche Brown Norway Ratten (etwa 200 g) werden am Tag 1 mit einer intraperitonealen Injektion von 0,5 ml eines Gemisches aus Ovalbumin (0,02 mg/ml) und Aluminiumhydroxid (20 mg/ml), gefolgt von einem nicht-zellulären Pertussisadsorbatimpfstoff (0,2 ml einer 1:4 Verdünnung mit 0,9 % Kochsalzlösung) sensibilisiert. Das Verfahren wird am Tag 15 und am Tag 21 wiederholt. Am Tag 28 wird die Testverbindung intratracheal als Trockenpulverlactosemischung unter einer Isofluoranbetäubung verabreicht. 24 Stunden später werden die sensibilisierten Ratten einem Aerosol aus Ovalbumin (5 mg/ml) für 60 Minuten ausgesetzt und nach weiteren 24 Stunden werden sie getötet. Die Lungen werden entfernt und nach einer Lavage mit Hank's Lösung (100 ml ausgeglichene Salzlösung, 100 ml an 100 mM EDTA, 10 ml an 1 M HEPES, 1000 ml Wasser) wird die Anzahl der Eosinophilen in der gewonnenen Lösung direkt mittels eines Corbas Helios 5 Diff Geräts (Hoffman-LaRoche) quantifiziert.
  • Die Verbindungen der Beispiele 14, 17, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 73, 99 und 101 zeigen eine Verringerung der Eosinophilenanzahl im Vergleich zur Trägerkontrolle von jeweils 65, 71, 63, 90, 61, 76, 69, 67, 43, 48 und 40 % in diesem Test. Die Beispiele 14, 26, 34 und 99 werden mit 3 mg/kg dosiert, wobei das letzte mit 1 mg/kg dosiert wird.
  • Die systemischen Nebenwirkungen können durch die Verringerung des Thymusgewichts bei einer chronischen Verabreichung an Ratten untersucht werden. Männliche Sprague-Dawley-Ratten (etwa 250 g) werden einmal am Tag für 4 Tage behandelt, wobei die Testverbindung mit einer Dosis von 1 mg/kg entweder oral als Hydroxypropylcellulosesuspension oder intratracheal unter Isofluoranbetäubung als Trockenpulverlactosemischung verabreicht wird. Am Tag 5 werden die Ratten getötet, es wird eine Autopsie durchgeführt und es wird das Gewicht des Thymus bestimmt. Die Verbindungen der Beispiele 17, 26, 34, 37, 73, 99 und 101 zeigen eine Verringerung des Thymusgewichts im Vergleich zur Trägerkontrolle bei einer oralen Abgabe von jeweils 20, 2, 0, 19, 9, 0 und 2 % in diesem Test. Die Verbindungen der Beispiele 17, 26, 73 und 99 zeigen eine Verringerung im Thymusgewicht im Vergleich zur Trägerkontrolle bei einer intratrachealen Abgabe von jeweils 78, 55, 31 und 70 % in diesem Test.
  • In Bezug auf ihre antientzündliche Wirkung sind die Verbindungen der Formel I zur Behandlung von entzündlichen Zuständen, insbesondere entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen brauchbar. Eine Behandlung gemäß der Erfindung kann symptomatisch oder prophylaktisch sein.
  • Entzündliche oder obstruktive Atemwegserkrankungen, auf die die vorliegende Erfindung angewendet werden kann, umfassen Asthma jedes Typs oder jeder Genese, einschließlich sowohl intrinsisches (nicht allergisches) als auch extrinsisches (allergisches) Asthma, mildes Asthma, moderates Asthma, schweres Asthma, bronchitisches Asthma, Anstrengungs-bedingtes Asthma, berufsbedingtes Asthma und Asthma, das nach einer bakteriellen Infektion induziert wird. Die Behandlung des Asthmas kann als umfassende Behandlung von Patienten verstanden werden, die beispielsweise weniger als 4 oder 5 Jahre alt sind, giemende Symptome aufweisen und als "giemende Kinder" diagnostiziert wurden oder diagnostiziert werden können, eine bekannte Patientenkategorie von großem medizinischem Interesse, die jetzt oft als beginnende oder Frühphasenasthmatiker identifiziert wird. (Der Einfachheit halber wird dieser asthmatische Zustand als "Giemendes Kindersyndrom" beschrieben).
  • Die prophylaktische Wirksamkeit bei der Behandlung von Asthma wird durch die verringerte Frequenz oder Schwere der symptomatischen Attacke, beispielsweise der akuten asthmatischen oder bronchokonstriktiven Attacke, der Verbesserung der Lungenfunktion oder der Verbesserung in der Atemwegshyperreaktivität deutlich. Sie wird ferner durch den verringerten Bedarf für eine weitere symptomatische Therapie deutlich, das heißt eine Therapie, die zur Begrenzung oder zum Abbruch der symptomatischen Attacke gedacht ist, wenn diese auftritt, beispielsweise eine anti-entzündliche (beispielsweise Corticosteroid) oder bronchodilatatorische Therapie. Der prophylaktische Nutzen bei Asthma wird insbesondere bei Patienten deutlich, die an einem "Morgentief" leiden. Das "Morgentief" ist ein anerkanntes asth matisches Syndrom, das für einen substantiellen Prozentsatz von Asthmatikern zutrifft und durch eine Asthmaattacke beispielsweise zwischen 4 bis 6 Uhr morgens gekennzeichnet ist, das heißt zu einer Zeit, die normalerweise wesentlich von jeder vorher verabreichten symptomatischen Asthmatherapie entfernt ist.
  • Weitere entzündliche oder obstruktive Atemwegserkrankungen und Zustände, auf die die vorliegende Erfindung anwendbar ist, sind unter anderem akute Lungenverletzung (ALI), Atemstresssyndrom beim Erwachsenen (ARDS), chronisch obstruktive pulmonale, Lungen- oder Atemwegserkrankung (COPD, COAD oder COLD), einschließlich chronischer Bronchitis oder der hiermit assoziierten Dyspnoe, Emphysem, wie auch Exacerbation der Atemwegshyperreaktivität nach einer anderen Arzneimitteltherapie, insbesondere einer anderen inhalativen Arzneimitteltherapie. Die Erfindung ist ebenfalls anwendbar auf die Behandlung der Bronchitis jedes Typs oder jeder Genese, einschließlich beispielsweise der akuten Bronchitis, Erdnußbronchitis, katarrhalischer Bronchitis, kruppartiger Bronchitis, chronischer Bronchitis oder phthinoider Bronchitis. Weitere entzündliche oder obstruktive Atemwegserkrankungen, auf die die vorliegende Erfindung angewendet werden kann, umfassen Pneumokoniose (eine entzündliche, gewöhnlich berufsbedingte Erkrankung der Lungen, die häufig von einer Atemwegsobstruktion begleitet wird, ob chronisch oder akut, und durch die wiederholte Einatmung von Stäuben verursacht wird) jedes Typs oder jeder Genese, einschließlich beispielsweise Aluminose, Anthracose, Asbestose, Chalicose, Ptilose, Siderose, Silicose, Tabacose und Byssinose.
  • In Anbetracht ihrer antiinflammatorischen Aktivität, insbesondere in Bezug auf die Hemmung der Aktivierung der Eosinophilen, sind die Verbindungen der Formel I auch zur Behandlung von Störungen, die mit Eosinophilen zusammenhängen, indiziert, beispielsweise Eosinophilie, insbesondere mit Eosinophilen zusammenhängende Störungen der Atemwege (beispielsweise krankhafter Eosinophileninfiltration der Lungengewebe) einschließlich Hypereosinophilie, soweit sie die Atemwege und/oder Lungen betrifft, wie auch beispielsweise mit Eosinophilen zusammenhängende Störungen der Atemwege aufgrund oder zusammenhängend mit dem Löffler Syndrom, Eosinophilenpneumonie, parasitischer (insbesondere metazoischer) Befall (einschließlich tropischer Eosinophilie), bronchopulmonale Aspergillose, Polyarteriitis nodosa (einschließlich des Churg-Strauss Syndroms), eosinophile Granulome und mit Eosinophilen zusammenhängende Störungen, die die Atemwege betreffen und durch eine Arzneimittelreaktion verursacht werden.
  • Die Verbindungen der Formel I sind auch zur Behandlung von entzündlichen Zuständen der Haut brauchbar, beispielsweise Psoriasis, Kontaktdermatitis, atopische Dermatitis, Alopecia areata, Erythema multiforma, Dermatitis herpetiformis, Sklerodermie, Vitiligo, Hypersensitivitätsangiitis, Urticaria, bullöses Pemphigoid, Lupus erythematosus, Pemphigus, Epidermolysis bullosa aquisita und anderen entzündlichen Zuständen der Haut.
  • Die Verbindungen der Formel I können auch zur Behandlung von anderen Krankheiten oder Zuständen verwendet werden, insbesondere von Krankheiten oder Zuständen, die eine entzündliche Komponente aufweisen, beispielsweise der Behandlung von Krankheiten und Zuständen des Auges, wie Konjunktivitis, Keratokonjunktivitis sicca und Frühlingskonjunktivitis, Erkrankungen, die die Nase betreffen, einschließlich allergischer Rhinitis, Erkrankungen der Gelenke, wie rheumatoider Arthritis und entzündliche Darmerkrankung, wie Colitis ulcerosa und Morbus Crohn.
  • Die EP 0 135 476 A und US 4 285 937 A beschreiben entsprechende antientzündliche Verbindungen mit acyclischen 17-α-Estergruppen.
  • Die Verbindungen der Formel 1 sind auch als co-therapeutische Mittel zur Verwendung zusammen mit anderen Arzneimittelsubstanzen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, insbesondere bronchodilatatorische oder antientzündliche Arzneimittelsubstanzen, insbesondere zur Behandlung von obstruktiven oder entzündlichen Atemwegserkrankungen, wie den vorher erwähnten, beispielsweise als Potenzierer der therapeutischen Wirkung solcher Arzneimittel oder als Mittel zur Verringerung der erforderlichen Dosierung oder von potenziellen Nebenwirkungen solcher Arzneimittel brauchbar. Eine Verbindung der Formel I kann mit dem anderen Arzneimittel in einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung gemischt werden oder kann getrennt vorher, gleichzeitig mit oder nach dem anderen Arzneimittel verabreicht werden. Solche anderen Arzneimittel umfassen anticholinerge oder antimuskarinische Mittel, insbesondere Ipratropiumbromid, Oxitropiumbromid und Tiotropiumbromid, LTB4 Antagonisten, wie sie in US 5 451 700 A beschrieben sind, LTD4 Antagonisten, wie Montelukast und Zafirlukast, Dopaminrezeptoragonisten, wie Cabergolin, Bromcriptin, Ropinirol und 4-Hydroxy-7-[2-[[2-[[3-(2-phenylethoxy)propyl]sulfonyl]ethyl]amino]ethyl]-2(3H)-benzothiazolon und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon (das Hydrochlorid ist Viozan® von Astra Zeneca), PDE4 Inhibitoren, wie Ariflo® (Glaxo Smith Kline), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough) und PD189659 (Parke-Davis) und β-2-adrenerge Rezeptoragonisten, wie Salbutamol, Terbutalin, Salmeterol und speziell Formoterol und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon und Verbindungen (in freier Form oder in Salz- oder Solvatform) der Formel I der WO 00/75114 A, dessen Dokument hiermit eingeführt ist, vorzugsweise die Beispiele hiervon, speziell eine Verbindung der Formel
    Figure 00090001
    in freier Form oder pharmazeutisch annehmbarer Salz- oder Solvatform.
  • Kombinationen der Verbindungen der Formel I und β-2-Agonisten, PDE4 Inhibitoren oder LTD4 Antagonisten können beispielsweise bei der Behandlung von COPD oder insbesondere Asthma verwendet werden. Die Kombinationen von erfindungsgemäßen Mitteln und anticholinergen oder antimuskarinischen Mitteln, PDE4 Inhibitoren, LTB4 Antagonisten oder Dopaminagonisten können beispielsweise zur Behandlung von Asthma oder insbesondere COPD verwendet werden.
  • Gemäß dem Vorangegangenen liefert die Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung eines entzündlichen Zustands, insbesondere einer entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankung, das die Verabreichung an einen Patienten, insbesondere einen Menschen umfasst, der einer Verbindung der Formel I bedarf, wie dies vorher beschrieben ist. In einem weiteren Aspekt liefert die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I, wie dies vorher beschrieben ist, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines entzündlichen Zustands, insbesondere einer entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankung.
  • Die Verbindungen der Formel I können durch jeden geeigneten Weg, beispielsweise oral oder beispielsweise in Form einer Tablette oder Kapsel, parenteral, beispielsweise intravenös, durch Inhalation, beispielsweise zur Behandlung einer entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankung, intranasal, beispielsweise zur Behandlung von allergischer Rhinitis, topisch auf die Haut, beispielsweise zur Behandlung von atoper Dermatitis oder rektal, beispielsweise zur Behandlung der entzündlichen Darmerkrankung verabreicht werden.
  • In einem weiteren Aspekt liefert die Erfindung auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I wahlweise zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger hierfür enthält. Die Zusammensetzung kann ein co-therapeutisches Mittel, wie ein bronchodilatatorisches oder antientzündliches Arzneimittel enthalten, wie dies vorher beschrieben ist. Solche Zusammensetzungen können mittels herkömmlicher Verdünnungsmittel oder Hilfsstoffe und Techniken hergestellt werden, die in der Galenik bekannt sind. Die oralen Dosierungsformen können Tabletten und Kapseln umfassen. Formulierungen zur topischen Verabreichung können in Form von Cremes, Salben, Gelen oder Transdermalabgabesystemen, beispielsweise Pflaster, vorliegen. Zusammensetzungen zur Inhalation können Aerosol oder andere atomisierbare Formulierungen oder Trockenpulverformulierungen enthalten.
  • Die Erfindung umfasst (A) eine Verbindung der Formel I in einer inhalierbaren Form, beispielsweise einem Aerosol oder einer anderen atomisierbaren Zusammensetzung oder in einer inhalierbaren, partikulären, beispielsweise mikronisierten Form, (B) ein inhalierbares Arzneimittel, das eine Verbindung der Formel I in inhalierbarer Form umfasst, (C) ein pharmazeutisches Produkt, das eine Verbindung der Formel I in inhalierbarer Form zusammen mit einer Inhaliervorrichtung umfasst und (D) eine Inhaliervorrichtung, die eine Verbindung der Formel I in inhalierbarer Form enthält.
  • Die Dosierungen der Verbindungen der Formel I, die bei der Ausführung der vorliegenden Erfindung verwendet werden, variieren beispielsweise in Abhängigkeit vom zu behandelnden Zustand, dem gewünschten Effekt und dem Verabreichungsweg. Im allgemeinen liegen geeignete Tagesdosen zur Verabreichung durch Inhalation in der Größenordnung von 0,005 bis 10 mg/kg, während für eine orale Verabreichung die Tagesdosen in der Größenordnung von 0,05 bis 100 mg/kg liegen.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
  • Beispiele 1–101
  • Die Verbindung der Formel I und ihre Herstellverfahren sind in der folgenden Tabelle gezeigt, worin Et für Ethyl steht und n-Bu für n-Butyl steht, wobei die Verfahren später beschrieben werden. In den Beispielen 34 und 45 weist die Methylgruppe an der Position 16 die β-Konformation auf und in allen anderen Beispielen die α-Konformation.
  • Figure 00110001
  • Figure 00120001
  • Figure 00130001
  • Figure 00140001
  • Figure 00150001
  • Figure 00160001
  • Figure 00170001
  • Figure 00180001
  • Figure 00190001
  • Figure 00200001
  • Verfahren A
  • Schritt 1
  • (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-Epoxy-6-fluor-17-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-17-carbonsäure (50 g) wird in Dioxan (500 ml) gelöst. Es wird HCl Gas durch die Lösung für 15 Minuten geblasen und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach 4 Stunden wird der entstehende Niederschlag durch Filtration gewonnen und mit Methanol gewaschen. Das Rohprodukt wird in Methanol gekocht und heiß filtriert. Das Filtrat wird unter Bildung von (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-Chlor-6-fluor-11,17-dihydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-17-carbonsäure eingedampft. Ausgewählte 1H-NMR Signale (d6-DMSO) δ 6,10 (1H, d), 6,30 (1H, dd), 7,25 (1H, d).
  • Schritt 2
  • Das Produkt von Schritt 1 (250 mg) wird in Pyridin (1,5 ml) gelöst und zu 4-Methyl-1,2,3-thiadiazol-5-carbonylchlorid (108 mg) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und dann tropfenweise zu 6 N HCl gegeben. Der entstehende Niederschlag wird durch Filtration gewonnen und unter Bildung von 4-Methyl-[1,2,3]thiadiazol-5-carbonsäure-(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-17-carboxy-9-chlor-6-fluor-11-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenantren-17-ylester getrocknet. Die HPLC Retentionszeit beträgt 0,849 Minuten. HPLC Bedingungen: Zorbax High Resolution Säule, A = 0,1 % Trifluoressigsäure (TFA) in Wasser, B = 0,1 % TFA in Acetonitril, Gradient 30 bis 95 % B in A innerhalb 1 Minute bei 4 ml/min und 50°C.
  • Schritt 3
  • Das Produkt von Schritt 2 (326 mg) wird in Dimethylformamid (DMF, 0,5 ml) und Tetrahydrofuran (THF, 1 ml) gelöst. 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU, 101 mg) wird gefolgt von Dimethylsulfat (84 mg) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen Wasser und Dichlormethan (DCM) aufgeteilt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Verbindung wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Hexan-Ethylacetat (1:1) unter Bildung von 4-Methyl-[1,2,3]-thiadiazol-5-carbonsäure-(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-chlor-6-fluor-1 1-hydroxy-17-methoxycarbonyl-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cycopenta[a]phenanthren-17-ylester gereinigt.
  • Verfahren B1
  • Schritt 1
  • (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-Epoxy-6-fluor-17-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-17-carbonsäure (5 g) wird in Pyridin (15 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Es wird 2-Furoylchlorid (1,82 g) zugegeben und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch tropfenweise zu einer stark gerührten Lösung aus 6 M HCl gegeben. Es wird DCM zugegeben, die Phasen werden ge trennt und die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat ergibt eine Eindampfung Furan-2-carbonsäure-(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxy-6-fluor-l7-carboxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7, 8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-l7-ylester. Ausgewählte 1H-NMR Signale (CDCl3) δ 6,30 (1H, dd), 6,5 (2H, m), 6,55 (1H, d), 7,20–7,65 (m, 2H).
  • Schritt 2
  • Das Produkt von Schritt 1 (6,20 g) wird in Ethylacetat (100 ml) gelöst. DBU (2,20 g und Dimethylsulfat (1,83 g) werden nacheinander zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und dann zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Eine Kristallisation aus Methanol ergibt Furan-2-carbonsäure-(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxy-6-fluor-17-methoxycarbonyl-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylester. Ausgewählte 1H NMR Signale (CDCl3) δ 3,75 (3H, s), 6,30 (H, dd), 6,45 (1H, d), 6,55 (2H, m), 7,15 (1H, d), 7,60 (1H, d).
  • Schritt 3
  • Das Produkt von Schritt 2 (4,5 g) wird in Toluol (150 ml) gelöst. Es wird HCl Gas durch die Lösung für 15 Minuten geblasen und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt. Das Lösemittel wird verdampft und das Rohprodukt wird aus Isopropanol unter Bildung von Furan-2-carbonsäure-(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-chlor-6-fluor-11-hydroxy-17-methoxycarbonyl-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylester kristallisiert.
  • Verfahren B2
  • Schritt 1
  • (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-Epoxy-6-fluor-17-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-17-carbonsäure (20 g) wird in Pyridin (50 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. 3-Methylthiophen-2-carbonylchlorid (9,39 g) wird zugegeben und die Reaktion wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch tropfenweise zu einer stark gerührten Lösung aus 6 M HCl gegeben. Es wird DCM zugegeben, die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat erfolgt nach dem Eindampfen eine Blitzsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit DCM-Methanol (25:1) unter Bildung von 3-Methylthiophen-2-carbonsäure-(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxy-6-fluor-17-carboxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8, 9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylester. Ausgewählte 1H NMR Signale (CDCl3) δ 0,90 (3H, d), 0,95 (3H, s), 1,40 (3H, s), 2,40 (3H, s).
  • Schritt 2
  • Das Produkt von Schritt 1 (11,1 g) wird in Ethylacetat (200 ml) gelöst. DBU (4,05 g) und Dimethylsulfat (3,36 g) werden nacheinander zugegeben und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und dann zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Eine Kristallisation aus Methanol ergibt 3-Methylthiophen-2-carbonsäure-(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxy-6-fluor-17-methoxycarbonyl-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylester. Ausgewählte 1H NMR Signale (CDCl3) δ 0,90 (3H, d), 0,92 (3H, s), 1,40 (3H, s), 2,40 (3H, s), 3,65 (3H, s).
  • Schritt 3
  • Das Produkt von Schritt 2 (16 g) wird in Toluol (250 ml) gelöst. Es wird HCl Gas durch die Lösung für 15 Minuten geblasen und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Das Lösemittel wird verdampft und das Rohprodukt wird aus Acetonitril und dann aus Isopropanol unter Bildung von 3-Methylthiophen-2-carbonsäure-(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-chlor-6-fluor-11-hydroxy-17-methoxycarbonyl-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylester kristallisiert.
  • Verfahren C
  • Schritt 1
  • (6S,9S,10S,11S,13S,16S,17R)-9,11-Epoxy-6-fluor-17-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-17-carbonsäure (1 g) wird in Pyridin (5 ml) gelöst. Cyclopropylcarbonylchlorid (330 mg) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 Stunden wird die Lösung tropfenweise zu einer stark gerührten Lösung aus 6 M HCl gegeben. Der entstehende Niederschlag wird durch Filtration gewonnen und unter Bildung von (6S,9S,10S,11S,13S,16S,17R)-9,11-Epoxy-17-cyclopropancarbonyloxy-6-fluor-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-17-carbonsäure gewonnen. Ausgewählte 1H NMR Signale (CDCl3) δ 6,25 (1H, dd), 6,45 (1H, d), 6,55 (1H, d).
  • Schritt 2
  • Das Produkt von Schritt 1 (1,1 g) wird in Ethylacetat (25 ml) gelöst. DBU (450 mg) wird gefolgt von Dimethylsulfat (370 mg) zugegeben. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und dann zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird aus Methanol unter Bildung von (6S,9S,10S,11S,13S,16S,17R)-9,11-Epoxy-17-cyclopropancarbonyloxy-6-fluor-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-17-carbonsäuremethylester kristallisiert. Ausgewählte 1H NMR Signale (CDCl3) δ 3,65 (3H, s), 6,25 (1H, dd), 6,45 (1H, d), 6,55 (1H, d).
  • Schritt 3
  • Das Produkt von Schritt 2 (500 mg) wird in Toluol (20 ml) gelöst. Es wird HCl Gas durch die Lösung für 5 Minuten geblasen und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Lösemittel wird verdampft und das Rohprodukt wird aus Isopropanol-Methanol unter Bildung von (6S,9R,10S,11S,13S,16S,17R)-9-Chlor-17-cyclopropancarbonyloxy-6-fluor-11-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-17-carbonsäuremethylester kristallisiert.
  • Verfahren D
  • Schritt 1
  • N,N-Diisopropylethylamin (2,3 ml) wird zu einer gekühlten (0°C) Lösung aus 5-methylpyrazin-2-carbonsäure (736 mg) in DMF (7 ml) gefolgt von O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HATU, 2,26 g) gegeben. Die Suspension wird für 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann wird eine Lösung aus (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-Epoxy-6-fluor-17-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-17-carbonsäure (2 g) in DMF (7 ml) gegeben. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch tropfenweise zu einer Lösung aus 1 M HCl gegeben. Das Produkt wird durch Filtration gewonnen, wiederholt mit Wasser gewaschen und unter Bildung von 5-Methylpyrazin-2-carbonsäure-(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxy-6-fluor-17-carboxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8, 9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylester getrocknet. Ausgewählte 1H NMR Signale (CDCl3) δ 0,95 (3H, d), 1,10 (3H, s), 1,40 (3H, s), 2,65 (3H, s).
  • Schritt 2
  • Das Produkt von Schritt 1 (2,50 g) wird in DMF (11 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. DBU (1,68 g) wird gefolgt von Dimethylsulfat (953 mg) nach 10 Minuten zugegeben. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und dann in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Eine Eindampfung ergibt 5-Methylpyrazin-2-carbonsäure-(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxy-6-fluor-17-methoxycarbonyl-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylester. Beobachtete Masse (M+H) 511.
  • Schritt 3
  • Das Produkt von Schritt 2 (1,92 g) wird in Toluol (100 ml) gelöst. Es wird HCl Gas durch die Lösung für 90 Minuten geblasen und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Das Lösemittel wird verdampft und das Rohprodukt wird mit heißem Ethanol behandelt und unter Bildung von 5-Methylpyrazin-2-carbonsäure-(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-chlor-6-fluor-11-hydroxy-17-methoxycarbonyl-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylester getrocknet.
  • Verfahren E
  • Schritt 1
  • N,N-Diisopropylethylamin (0,508 ml) wird zu einer gekühlten (0°C) Lösung aus 5-Acetoxyfuran-2-carbonsäure (258 mg) in DMF (1 ml) gefolgt von HATU (556 mg) gegeben. Die Suspension wird für 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann wird eine Lösung aus (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-Epoxy-6-fluor-17-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-17-carbonsäure (500 mg) in DMF (1 ml) zugegeben. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch langsam zu einer Lösung aus 0,2 M HCl gegeben und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Bildung von 5-Acetoxyfuran-2-carbonsäure-(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxy-6-fluor-17-carboxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylester getrocknet. TLC Rf 0,5 (10:1 DCM-Methanol-Elution).
  • Schritt 2
  • Das Produkt von Schritt 1 (721 mg) wird in Ethylacetat (25 ml) gelöst. DBU (242 mg) wird gefolgt von Dimethylsulfat (201 mg) zugegeben und die Reaktion wird bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und dann mit 0,2 M HCl verdünnt. Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter einer Elution mit Hexan-Ethylacetat (2:1) ergibt 5-Acetoxyfuran-2-carbonsäure-(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxy-6-fluor-l7-methoxycarbonyl-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylester. Ausgewählte NMR Signale (CDCl3) δ 0,96 (3H, d), 0,98 (3H, s), 1,40 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,76 (3H, s).
  • Schritt 3
  • Das Produkt von Schritt 2 (555 mg) wird in Methanol (10 ml) gelöst und methanolisches 2 M Natriumhydroxid (1 ml) wird zugegeben. Nach 1 Stunde wird das Lösemittel eingedampft und der Rückstand wird zwischen Wasser und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter einer Elution mit Hexan-Ethylacetat (1:1) ergibt 5-Hydroxyfuran-2-carbonsäure-(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxy-6-fluor-17-methoxycarbonyl-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylester.
  • TLC Rf 0,25 (1:1 Hexan-Ethylacetatelution).
  • Schritt 4
  • Das Produkt von Schritt 3 (250 mg) wird in Toluol (10 ml) und Dioxan (10 ml) gelöst. Es wird HCl Gas durch die Lösung für 10 Minuten geblasen und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Das Lösemittel wird verdampft und das Rohprodukt wird durch eine Blitzsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Hexan-Ethylacetat (1:1) gereinigt und dann mit Ether unter Bildung von 5-Hydroxyfuran-2-carbonsäure-(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-chlor-6-fluor-11-hydroxy-17-methoxycarbonyl-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylester getrocknet.
  • Verfahren F
  • Schritt 1
  • (6S,9S,10S,11 S,13S,16R,17R)-9,11-Epoxy-6-fluor-17-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-17-carbonsäure wird durch ein Verfahren, das zu Schritt 1 von Verfahren D analog ist, zu 3-Acetoxybenzoesäure-(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxy-6-fluor-17-carboxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylester umgewandelt.
  • HPLC Retentionszeit 0,762 Minuten, Bedingungen wie für Verfahren A.
  • Schritt 2
  • Das Produkt von Schritt 1 wird durch ein Verfahren, das analog zu Schritt 2 von Verfahren D ist, zum 3-Acetoxybenzoesäure-(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxy-6-fluor-17-methoxycarbonyl-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl-esterumgewandelt. Beobachtete Masse 552 (M+).
  • Schritt 3
  • Das Produkt von Schritt 2 wird durch ein Verfahren, das analog zu Schritt 3 von Verfahren E ist, zum 3-Hydroxybenzoesäure-(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxy-6-fluor-l7-methoxycarbonyl-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylesterumgewandelt. Beobachtete Masse 510 (M+).
  • Schritt 4
  • Das Produkt von Schritt 3 wird durch ein Verfahren, das analog zu Schritt 4 von Verfahren E ist, zum 3-Hydroxybenzoesäure-(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-chlor-6-fluor-11-hydroxy-17-methoxycarbonyl-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylester umgewandelt.
  • Verfahren G
  • Schritt 1
  • (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-Epoxy-6-fluor-17-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-17-carbonsäure wird durch ein Verfahren, das zu Schritt 1 von Verfahren D analog ist, zum 4-Methylaminobenzoesäure-(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxy-6-fluor-17-carboxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylester umgewandelt. Die HPLC Retentionszeit beträgt 0,728 Minuten und die Bedingungen sind Max RP High Resolution Säule, A = 0,05 % TFA in Wasser, B = 0,105 % TFA in Acetonitril, Gradient 30 bis 95 % B in A innerhalb 1 Minute bei 4 ml/min und 50°C.
  • Schritt 2
  • Das Produkt von Schritt 1 wird durch ein Verfahren, das zu Schritt 2 von Verfahren D analog ist, zum 4-Methylaminobenzoesäure-(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxy-6-fluor-17-methoxycarbonyl-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8, 9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylester umgewandelt. Beobachtete Masse 523 (M+).
  • Schritt 3
  • Das Produkt von Schritt 2 (42 mg) wird in DCM (1 ml) gelöst und DBU (66 mg) wird zugegeben, wonach 5 Minuten später die Zugabe von Methansulfonylchlorid (114 mg) erfolgt. Die Reaktion wird über Nacht auf Rückfluss erhitzt, wonach das Lösemittel eingedampft wird und der Rückstand in DMF aufgenommen wird. Die Lösung wird tropfenweise zu 1 M HCl gegeben und der entstehende Feststoff wird durch Filtration gewonnen und unter Bildung von 4-(Methansulfonylmethylamino)benzoesäure-(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxy-6-fluor-17-methoxycarbonyl-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-l7-ylester getrocknet. Beobachtete Masse 601 (M+).
  • Schritt 4
  • Das Produkt von Schritt 3 (35 mg) wird in Toluol (10 ml) gelöst und HCl Gas wird für 5 Minuten durch die Lösung geblasen, bevor für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Der entstehende Feststoff wird durch Filtration gewonnen und unter Bildung des 4-(Methansulfonylmethylamino)-benzoesäure-(6S,9R,10S,11 S,13S,16R,17R)-9-chlor-6-fluor-11-hydroxy-17-methoxycarbonyl-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylesters getrocknet.
  • Verfahren H
  • Schritt 1
  • Natriumhydrid (60 % Dispersion in Mineralöl, 241 mg) wird zu einer Suspension aus Terephthalsäure (1 g) in DMF (5 ml) gegeben, wonach nach 5 Minuten eine Zugabe von 2-(Trimethylsilyl)-ethoxymethylchlorid (0,998 g) erfolgt. Nach 2 Tagen wird die Reaktion tropfenweise zu Wasser gegeben und der entstehende Feststoff wird durch Filtration gewonnen und getrocknet. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie auf Silicagel und eine Elution mit Ethylacetat ergeben Terephthalsäuremono-(2-trimethylsilylethoxymethyl)ester. Die HPLC Retentionszeit beträgt 0,879 Minuten und die Bedingungen sind wie für Verfahren G.
  • Schritt 2
  • (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-Epoxy-6-fluor-17-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-17-carbonsäure wird durch ein Verfahren, das analog zu Schritt 1 von Verfahren D ist, zum Terephthalsäuremono-(2-trimethylsilylethoxymethyl)ester-(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxy-6-fluor-17-carboxy-10,13,16-tri methyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylester umgewan delt. Die HPLC Retentionszeit beträgt 1,046 Minuten, wobei die Bedingungen von Verfahren G verwendet werden.
  • Schritt 3
  • Das Produkt von Schritt 2 wird durch ein Verfahren, das analog zu Schritt 2 von Verfahren D ist, zu Trimethylsilylethoxymethylester-(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxy-6-fluor-17-methoxycarbonyl-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylester umgewandelt. Die HPLC Retentionszeit beträgt 1,055 Minuten, wobei die Bedingungen von Verfahren G verwendet werden.
  • Schritt 4
  • Das Produkt von Schritt 3 (320 mg) wird in Toluol (10 ml) gelöst und HCl Gas wird für 5 Minuten durch die Lösung geblasen, bevor für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Der entstehende Feststoff wird durch Filtration gewonnen, mit DCM behandelt und unter Bildung von Terephthalsäure-(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-chlor-6-fluor-11-hydroxy-17-methoxycarbonyl-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylmonoester umgewandelt. Beobachtete Masse 575,1 (M+).
  • Schritt 5
  • Das Produkt von Schritt 4 (24 mg) wird in DMF (0,5 ml) gelöst. DBU (8 mg) wird gefolgt von DMS (7 mg) zugegeben und die Reaktion wird bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird tropfenweise zu 1 M HCl gegeben und der entstehende Feststoff wird durch Filtration gewonnen und unter Bildung des Terephthalsäure-1-methyl-4-[(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxy-6-fluor-l7-methoxycarbonyl-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]esters getrocknet.
  • Verfahren I
  • Schritt 1
  • (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-Epoxy-6-fluor-17-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-17-carbonsäure wird durch ein Verfahren, das zu Schritt 1 von Verfahren D analog ist, zum 4-(tert-Butoxycarbonylamino)benzoesäure-(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxy-6-fluor-17-carboxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7, 8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylester umgewandelt. Die HPLC Retentionszeit beträgt 0,873 Minuten und die Bedingungen sind wie für das Verfahren G.
  • Schritt 2
  • Das Produkt von Schritt 1 wird durch ein Verfahren, das analog zu Schritt 2 von Verfahren D ist, zum 4-(tert-Butoxycarbonylamino)benzoesäure-(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxy-6-fluor-17-methoxycarbonyl-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8, 9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylester umgewandelt. Beobachtete Masse 609,7 (M+).
  • Schritt 3
  • Das Produkt von Schritt 2 (510 mg) wird in 150 ml Toluol gelöst und HCl Gas wird für 5 Minuten durch die Lösung geblasen, bevor bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt wird. Das Lösemittel wird verdampft und das Rohprodukt wird aus Ethylacetat-Cyclohexan unter Bildung des 4-Aminobenzoesäure-(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-chlor-6-fluor-11-hydroxy-17-methoxycarbonyl-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylmonoesters kristallisiert.

Claims (15)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00300001
    worin R für eine monovalente, cyclische, organische Gruppe mit 3 bis 15 Atomen im Ringsystem steht.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R für C3-C6 Cycloalkyl steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R für eine zumindest teilweise gesättigte heterocyclische Gruppe mit 5 bis 10 Ringatomen steht, von denen ein oder mehrere Ringheteroatome ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R für eine fünfgliedrige, heterocyclische Gruppe mit einem Ringheteroatom steht.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R steht für Phenyl oder Naphthyl, das wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, Hydroxyl, C1-C4 Acyloxy, Cyano, C1-C4 Alkyl, Halogen-C1-C4-alkyl, C1-C4 Alkoxy, Amino, C1-C4 Alkylamino, Di-C1-C4-alkylamino, C1-C4 Acylamino, C1-C4 Acyl-C1-C4-alkylamino, C1-C4 Alkylsulfonyl-C1-C4-alkylamino, C1-C4 Alkoxycarbonyl oder C1-C4 Alkylthio oder für fünfgliedriges N-Heterocyclyl.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R für eine heterocyclische, aromatische Gruppe mit einem fünfgliedrigen, heterocyclischen Ring mit ein, zwei oder drei Ringheteroatomen steht, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei der heterocyclische Ring unsubstituiert oder mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, C1-C4 Alkyl, Halogen-C1-C4-alkyl, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkylthio, Cyano oder Hydroxy-C1-C4-alkyl und der heterocyclische Ring wahlweise an einen Benzolring fusioniert ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, worin R für eine heterocyclische, aromatische Gruppe mit einem sechsgliedrigen heterocyclischen Ring mit einem oder zwei Ringstickstoffatomen steht, wobei der heterocyclische Ring unsubstituiert oder durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, Hydroxyl, C1-C4 Acyloxy, Amino, C1-C4 Alkylamino, Di-C1-C4-alkylamino, C1-C4 Alkyl, Hydroxy-C1-C4-alkyl, Halogen-C1-C4-alkyl, C1-C4 Alkoxy oder C1-C4 Alkylthio und der heterocyclische Ring wahlweise an einen Benzolring fusioniert ist.
  8. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1
    Figure 00310001
    worin die angegebene 16-Methylgruppe die α-Konformation aufweist und R für 5-Methyl-2-thienyl, N-Methyl-2-pyrrolyl, Cyclopropyl, 2-Furyl, 3-Methyl-2-furyl, 3-Methyl-2-thienyl, 5-Methyl-3-isoxazolyl, 3,5-Dimethyl-2-thienyl, 2,5-Dimethyl-3-furyl, 4-Methyl-2-furyl, 4-(Dimethylamino)phenyl, 4-Methylphenyl, 4-Ethylphenyl, 2-Pyridyl, 4-Pyrimidyl oder 5-Methyl-2-pyrazinyl steht oder die angegebene 16-Methylgruppe die β-Konformation aufweist und R für Cyclopropyl steht.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R eine basische Gruppe enthält und die Verbindung in Form eines Säureaditionssalzes vorliegt.
  10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 in Kombination mit einer weiteren Arzneimittelsubstanz, die ein Bronchodilatator oder Entzündungshemmer, insbesondere ein β-2-adrenerger Rezeptoragonist ist.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Verwendung als Pharmazeutikum.
  12. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Entzündungszustands.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 wahlweise zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger hierfür enthält.
  14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, das umfasst (A) Umwandlung einer Carbonsäure der Formel
    Figure 00320001
    worin R für eine monovalente, cyclische, organische Gruppe steht oder eines Ester-bildenden funktionellen Derivats hiervon, in den Methylester hiervon, oder (B) Hydrochlorierung einer Verbindung der Formel
    Figure 00320002
    worin R für eine monovalente, cyclische, organische Gruppe steht.
  15. Verbindung der Formel II oder III nach Anspruch 14.
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