CZ302513B6 - Steroid, farmaceutická kompozice tento steroid obsahující, zpusob prípravy tohoto steroidu a meziprodukty pro tento zpusob - Google Patents

Steroid, farmaceutická kompozice tento steroid obsahující, zpusob prípravy tohoto steroidu a meziprodukty pro tento zpusob Download PDF

Info

Publication number
CZ302513B6
CZ302513B6 CZ20024203A CZ20024203A CZ302513B6 CZ 302513 B6 CZ302513 B6 CZ 302513B6 CZ 20024203 A CZ20024203 A CZ 20024203A CZ 20024203 A CZ20024203 A CZ 20024203A CZ 302513 B6 CZ302513 B6 CZ 302513B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
group
steroid
formula
ester
Prior art date
Application number
CZ20024203A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20024203A3 (cs
Inventor
Cuenoud@Bernard
Beattie@David
Hugo Keller@Thomas
Elizabeth Pilgrim@Gaynor
Andrew Sandham@David
James Watson@Simon
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ20024203A3 publication Critical patent/CZ20024203A3/cs
Publication of CZ302513B6 publication Critical patent/CZ302513B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0038—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an androstane skeleton, including 18- or 19-substituted derivatives, 18-nor derivatives and also derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to a further carbon atom and not being part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J33/002—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Rešení se týká steroidu vzorce I, ve kterém oznacená 16-methylová skupina má konfiguraci alfa a R znamená 5-methyl-2-thienylovou skupinu, N-methyl-2-pyrrolylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3-methyl-2-furylovou skupinu, 3-methyl-2-thienylovou skupinu, 5-methyl-3-isoxazolylovou skupinu, 3,5-dimethyl-2-thienylovou skupinu, 2,5-dimethyl-3-furylovou skupinu, 4-methyl-2-furylovou skupinu, 4-(dimethylamino)fenylovou skupinu, 4-methylfenylovou skupinu, 4-ethylfenylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 4-pyrimidylovou skupinu nebo 5-methyl-2-pyrazinylovou skupinu, nebo oznacená 16-methylová skupina má konfiguraci beta a R znamená cyklopropylovou skupinu, jakož i farmaceutické kompozice tento steroid obsahující, zpusobu prípravy tohoto steroidu a meziprodukty pro tento zpusob.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká steroidu, farmaceutické kompozice, která tento steroid obsahuje jako účinnou látku, způsobu přípravy tohoto steroidu a meziproduktů použitelných při provádění tohoto způsobu.
Dosavadní stav techniky
Četné steroidní sloučeniny jsou popsané v patentových dokumentech EP 57 401, US 4 607 028,
US 4 285 937, GB 1 384 372, US 3 856 828, US 3 856 828, US 3 639 434. Steroidní sloučeniny podle vynálezu se od všech těchto známých steroidních sloučenin liší tím, že jsou substituované v poloze 17a cyklickým esterem. To je významné vzhledem ktomu, že všechny steroidy, které zahrnují steroly, jako cholesterol, žlučové hormony, sexuální hormony, adrenokortikoidní hormony a kardiální glykosidy, sdílejí 15-H-cyklopenta[a]fenanthrenový skelet a volba substituentu
2o nebo substítuentů na příslušném uhlíku má do značné míry vliv na biologickou funkci dané sloučeniny. Míra zainteresovanosti ve výzkumu stero i dů a množství publikací dosavadního stavu techniky týkající se oblasti steroidu ukazuje, že v této oblasti biologické chemie mohou i malé rozdíly ve zdánlivé stejných chemických strukturách mít za následek významné a nepředvídané změny ve farmaceutických účincích a indikacích daných látek.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je steroid vzorce I
ve kterém označená 16-methylová skupina má konfiguraci alfa a R znamená 5-methyl-2thienylovou skupinu, N-methyl-2-pyrrolylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3~methyl-2-furylovou skupinu, 3-methyl-2-thienylovou skupinu, 5-methyl-3-isoxazolylovou skupinu, 3,5-dimethyl_2-thienylovou skupinu, 2,5-dimethyl-3-furylovou skupinu,
4—methyl-2-furylovou skupinu, 4-(dimethylamino)fenylovou skupinu, 4-methy 1 fenylovou skupinu, 4-ethylfenylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 4-pyrimidylovou skupinu nebo 5methyl-2-pyrazinylovou skupinu, nebo označená 16-methylová skupina má konfiguraci beta, a R znamená cyklopropylovou skupinu.
Výhodně je steroidem (6S,9R,10S,l lS,13S,16R,17R)-9-chtor-6-fluor-l l-hydroxy-17methoxy karbony 1-10,13,16-tri methy l-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro3H-cyklopenta[a]fenanthren-l 7-ylester kyseliny 3-methylthiofen-2-karboxylové.
Výhodně je steroid ve formě adiční soli s kyselinou.
- 1 CZ 302513 B6
Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje jako účinnou látku výše definovaný steroid nebo jeho adiční sůl s kyselinou společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy výše definovaných steroidů, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje (A) konverzi karboxylové kyseliny vzorce II
ve kterém označená 16-methylová skupina má konfiguraci alfa a R má výše uvedený význam, nebo ester-tvorícího funkčního derivátu, na jejich methylester; nebo (B) hydrochloraci sloučeniny vzorce III
ve kterém označená 16-methylová skupina má konfiguraci alfa a R má výše definovaný význam.
Předmětem vynálezu je rovněž meziprodukt výše definovaného vzorce II.
Předmětem vynálezu je rovněž meziprodukt výše definovaného vzorce III.
Výše uvedená způsobová varianta A) může být provedena za použití známých postupů používaných pro převedení karboxylové kyseliny nebo jejího esterotvomého derivátu, jakým je například halogenid kyseliny, na odpovídající methylester. Vhodně se uvedená karboxylová kyselina uvede v reakci s methyl esterem silné kyseliny, výhodně s dimethyl sulfátem, v přítomnosti aprotické organické báze, jakou je l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU). Tato reakce se obvykle provádí v inertním organickém rozpouštědle, jakým je například amid, jako dimethylformamid, ether, jako tetrahydrofuran, nebo jejich směs. Reakční teplota se vhodně pohybuje od okolní teploty do teploty 100 °C.
Výše uvedená způsobová varianta B) může být provedena za použití známých hydrochloračních postupů, například zaváděním plynného chlorovodíku do roztoku sloučeniny obecného vzorce III v inertním organickém rozpouštědle, jakým je například uhlovodík, jako toluen. Reakční teplota se vhodně pohybuje od okolní teploty do teploty 60 °C.
-2CZ 302513 B6
Sloučeniny obecného vzorce II jsou nové a mohou být připraveny vhodnou acylací odpovídající 17-hydroxy-sIoučeniny, tj. sloučeniny vzorce IV
(IV) .
Uvedená acy láce může být provedena za použití známých postupů, například reakcí sloučeniny vzorce IV s halogenidem kyseliny obecného vzorce RCOX, ve kterém R má výše uvedený význam a X znamená atom halogenu, jakým je například atom bromu, výhodně atom chloru. Tato reakce se obvykle provádí v přítomnosti báze, jakou je výhodně terciární organická báze, jakou je pyridin. Reakční teplota se vhodně pohybuje mezi okolní teplotou a teplotou 50 °C, Uvedená acylace může být rovněž provedena reakcí sloučeniny obecného vzorce IV s karboxylovou kyselinou obecného vzorce RCO2H v přítomnosti aktivačního činidla, jakým je například 0 (7-azabenzotriazo-l-lyl)-N,N,N \N'-tetramethyluroniumhexafluorofosfát (HATU), a báze, jakou je výhodně terciární organická báze, jako N,N-Uiisopropylethylamin. Tato reakce může být provedena v dipolámím aprotickém rozpouštědle, jakým je Ν,Ν-dimethylformamid (DMF), nebo v chlorouhlovodíkovém rozpouštědle, jakým je například dichlormethan (DCM). Reakční teplota se vhodně pohybuje mezi okolní teplotou a teplotou 60 °C. Sloučeniny obecného vzorce IV mohou být připraveny hydrochlorací odpovídající 9,1 b-epoxy-s loučen iny obecného vzorce V
například za použití známých hydrochloraěních postupů, které již byly popsány výše. Sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém má 16-methylová skupina konfiguraci alfa, mohou být připraveny postupem popsaným v: Aigbirhio a kol. J. Labelled Compd. Radíopharm. (1997), 39(7), 567 až 584. Sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém má 16-methylová skupina konfiguraci beta, mohou být připraveny postupem popsaným v patentovém dokumentu US 4 607 028.
Sloučeniny obecného vzorce IH jsou nové a mohou být připraveny převedením odpovídající 17-karboxylové kyseliny obecného vzorce VI
3CZ 302513 B6 na její methylester. Tato konverze může být provedena za použití postupů, které byly popsány výše pro způsobovou variantu A). Sloučeniny obecného vzorce VI mohou být připraveny acylací odpovídající 17-hydroxy-sloučeniny vzorce V. Tato acylace může být provedena za použití známých postupů, například postupem, který byl popsán výše pro acylaci sloučenin obecného vzorce IV.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou užitečnými léčivy.
V rámci dalšího provedení vynález poskytuje sloučeninou obecného vzorce I pro použití jako léčivo.
Sloučeniny obecného vzorce I mají důležité farmakologické vlastnosti. Tak například mají vysokou protizánětlivou účinnost, která může být demonstrována tím, že inhibují syntézu faktoru
TNF-alfa a uvolňování tohoto faktoru v lidské makrofágové buněčné linii, nebo tím, že inhibují zánětové stavy, zejména v dýchacích cestách, přičemž například inhibují aktivaci eozinofilů v rámci zvířecích modelů, například v rámci myších nebo kiysích modelů zánětu dýchacích cest, jak je to například popsáno v; Szarka a kol., J. Immunol. Methods (1997) 202:49 až 57; Renzi a kol., Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932 až 939; Tsuyuki a kol., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924 až 2931; a Cemadas a kol. (1939) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1 až 8.
Sloučeniny obecného vzorce I mají překvapivě malé systém i cké vedlejší účinky při podávání terapeuticky účinných dávek. Sloučeniny obecného vzorce 1 mají dlouhou dobu účinku s možností pouze jednodenního podání.
Inhibice syntézy faktoru TNF-alfa a jeho uvolňování z lidské makrofágové buněčné linie U937 sloučeninami obecného vzorce I může být demonstrována a stanovena testem popsaným v: Sajjadi a kol., J. Immunol. 1996; 156:3435 až 3442. Sloučeniny z příkladů 3, 11, 14, 17, 19, 26,
34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 a 101 mají pří tomto testu hodnoty IC50 (nM) 0,035, 0,025,
In-vivo protizánětlivá účinnost může být vyhodnocena inhibici plicní eozinofilie u krys za použití modifikace výše uvedené metody podle Szarka a kol.. Hnědí norští krysí samečkové (Male Brown Norway Rats) s tělesnou hmotností asi 200 g byli senzibil i zován i v den 1 intraperitoneální injekcí 0,5 ml směsi vaječného albuminu (0,02 mg/ml) a hydroxidu hlinitého (20 mg/ml) a následnou acelulámí adsorbátovou vakcínou Černého kašle (0,2 ml při zředění 1:4 v 0,9% fyziologickém roztoku). Tento postup se potom opakuje v den 15 a v den 21. V den 28 se intratracheálně podá testovaná sloučenina ve formě suché práškové směsi s laktózou a při anestezi isofluranem. Po 24 hodinách se senzibilizované krysy vystaví po dobu 60 minut účinku aerosolu vaječného albuminu (5 mg/ml) a po dalších 24 hodinách se usmrtí. Zvířatům se odeberou plíce a po jejich promytí Hankovým roztokem (fyziologicky roztok 100 ml; EDTA 100 mM, 100 ml; HEPES IM,
Corbas Helios 5Diff (Hoffman-LaRoche).
Sloučeniny z příkladů 14, 17, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 73, 99 a 101 vykazují při tomto stanovení snížení počtu eozinofilů ve srovnání se stanovením, kdy se podá pouze vehikulum, 65, 71, 63, 90, 61, 76, 69, 67, 43, 48 resp. 40 %. V příkladech 14, 26, 34 a 99 byly podány 3 mg/kg, zatímco ve zbylých příkladech byl podán 1 mg/kg.
Systemické vedlejší účinky mohou být stanoveny snížením hmotnosti brzlíku pří chronickém podání krysám. Krysím samečkům Sprague-Dawley s tělesnou hmotností přibližně 250 g se nejdříve jednou denně po čtyři dny podává testovaná sloučenina v dávce 1 mg/kg bud’ orálně ve formě hydroxypropylcelulóžové suspenze, nebo intratracheálně pod anestezi isofluranem ve formě suché práškové směsi s laktózou. Po pěti dnech se zvířata usmrtí, provede se autopsie a určí se hmotnost brzlíku. Sloučeniny z příkladu 17, 26, 34, 37, 73, 99 a 101 vykazují při tomto
-4 CZ 302513 B6 testu snížení hmotnosti brzlíku ve srovnání s výsledky u zvířat, kterým bylo podáno pouze vehikulum, a v případě orálního podání o 20, 2, 0, 19, 9, 0 resp. 2 %. Sloučeniny z příkladů 17, 26, 73 a 99 vykazují pri tomto testu snížení hmotnosti brzlíku ve srovnání s výsledky u zvířat, kterým bylo podáno pouze vehikulum, a v případě intratracheálního podání o 78, 55, 31 resp. 70 %.
Vzhledem k protizánětlivé účinnosti sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce I použitelné pri léčení zánětových stavů, zejména zánětových nebo obstrukčních chorob dýchacích cest. Toto léčení může být v rámci vynálezu symptomatické nebo profylaktické.
io Zánětové nebo obstrukční choroby dýchacích cest, kjejichž léčení může být vynález použit, zahrnují astma libovolného typu nebo geneze, jako vnitřní (nealergické) astma a vnější (alergické) astma, mírné astma, střední astma, vážné astma, bronchitické astma, cvičením indukované astma, okupační astma a astma indukované po bakteriální infekci. Toto léčení astmatu rovněž zahrnuje léčení pacientů, například starých 4 nebo 5 let, kteří trpí sípavými syndromy a jsou diagnostikovaní nebo diagnostiko vatelní jako „sípající děti“ a tvoří kategorií pacientů, ke kterým se upíná velký zájem lékařů, neboť tito pacienti jsou považováni za pacienty trpící raným stadiem astmatu (tento stav je označován jako „syndrom sípajících dětí“).
Proiylaktická účinnost při léčení astmatu bude prokázána sníženou četností nebo sníženou váž20 nosti symptomatického záchvatu, například akutního nebo bronchokonstrikčního záchvatu, zlepšením funkce plic nebo zlepšenou hyperreaktivitou dýchacích cest. Uvedená účinnost může být dále prokázána snížením nároku pro ostatní symptomatickou terapii, jako je například terapie zaměřená na omezení nebo ukončení symptomatického záchvatů v případě, že k němu dojde, protizánětlivým (například kortikosteroidním) nebo bronchodilatačním mechanismem. Příznivý proíylaktický účinek u astmatu může být obzvláště zřejmý u pacientů náchylných k „rannímu útlumu“. „Ranní útlum“ je poznaný astmatický syndrom, kterým trpí podstatné procento astmatiků a který je charakterizován astmatickým záchvatem, například mezi 4. a 6. ranní hodinou, tj. v době, která je normálně podstatně vzdálená od jakékoliv předběžně aplikované symptomatické astmatické terapie.
Další zánětové nebo obstrukční nemoci dýchacích cest, k jejichž léčení může být vynález použit, zahrnují akutní poranění plic (ALI), respirační stresový syndrom u dospělých pacientů (ARDS), chronické obstrukční pulmonální onemocnění (COPD), chronické obstrukční onemocnění dýchacích cest (COAD) nebo chronické onemocnění plic (COLD), zahrnující chronickou bronchitidu nebo dyspneu s ní spojenou, emfysemu, jakož i iniciaci hyperreaktivity dýchacích cest následkem jiné medikamentózní terapie, zejména jiné inhalační médi kamen tózní terapie. Vynález lze rovněž aplikovat na léčení bronchitídy libovolného typu nebo geneze jakou je například akutní, arachidická, catarhální, krupózní, chronická nebo ftinoidní bronchitida. Další zánětové nebo obstrukční choroby dýchacích cest, k jejichž léčení může být vynález použit, zahrnují pneumokoniosy (záně40 tové, obecně okupační chronické nebo akutní onemocnění plic často doprovázené obstrukcí dýchacích cest a podmíněné opakovaným vdechováním prachu) libovolného typu nebo geneze, mezi které patří například aluminosa, anthrakosa, asbestosa, chalikosa, ptilosa, siderosa, silikosa, tabakosa a byssinosa.
Vzhledem k protizánětlivé účinnosti a zejména vzhledem k inhibici aktivace eosinofilů sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce I rovněž použitelné pri léčení eosinofilně přidružených poruch, například eosinofílie, zejména eosinofilně přidružených poruch dýchacích cest (zahrnujících například morbidní eosinofilní infiltraci pulmonálních tkání), včetně hypereosinofilie ať již zasahující dýchací cesty nebo/a plíce, například eosinofilně přidružených poruch dýchacích cest indukovaných Lofflerovým syndromem, nebo doprovázejících Lófflerův syndrom, eosinofilní pneumonie, nákazy způsobené parazity (zejména metazoa), včetně tropické eosinofílie, bronchopulmonátní aspergilosy, polyarteritické nodosy (včetně Churg-Straussova syndromu), eosifilního granulomu a eosinofilně přidružených poruch napadajících dýchací cesty aktivované reakcí na léčiva.
-5CZ 302513 B6
Sloučeniny obecného vzorce I jsou rovněž použitelné pro léčení zánětových onemocnění kůže, mezi které patří například lupénka, kontaktní dermatitida, atopická dermatitida, alopecia areata, erythema multiforma, dermatitis herpetiformis, scleroderma, vitiligo, hypersensitivity angiitis, kopřivka, bullous pemphigoid, lupus erythematosus, pemphisus, epidermolysis bullosa acquisita a další zánětové choroby kůže.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být rovněž použity pro léčení i dalších chorob nebo stavů, zejména chorob nebo stavů zahrnujících zánětovou složku, například pro léčení chorob a stavů očí, jakými jsou například konjuktivitida, keratokonjuktivitida sicca a vemální konjuktivitida, chorob napadajících nosní dutinu, včetně alergické rinitidy, chorob kloubů, mezi které patří zejména revmatoidní artritida, a zánětového onemocnění střev, jakým je například ulcerativní kolitida a Crohnova nemoc.
Sloučeniny obecného vzorce l jsou rovněž použitelné jako ko-terapeutická činidla v kombinaci ostatními léčivými látkami určenými pro léčení nemocí dýchacích cest, zejména v kombinaci s bronchodilatačními nebo protizánětlivými léčivými látkami, zejména určenými pro léčení výše uvedených obstrukčních nebo protizánětových nemocí dýchacích cest, například jako látky zesilující terapeutickou účinnost uvedených léčivých látek nebo jako prostředek snižující požadovanou dávku nebo omezující potenciální vedlejší účinky uvedených účinných látek. Sloučenina obecného vzorce I může být smíšena s ostatními léčivy ve formě farmaceutické kompozice nebo může být podána separátně, a to před podáním uvedené další léčivé látky nebo současně s uvedenou další účinnou látkou nebo až po podání uvedené účinné látky. Takové další účinné látky zahrnují anticholinergní nebo antimuskarinová činidla, zejména ipratropium bromid, oxitropium bromid a tiotropium bromid, LTB4-antagonizující činidla, jako například činidla popsaná v patentovém dokumentu US 5 451 700, LTD4-antagonizující činidla, jako například cabergolin, bromocriptin, ropinirol a 4-hydroxy-7-[2-[[2-[[3-(2-fenylethoxy)propyl]sulfonyl]ethyI]amino]ethyl]-2(3H)-benzothiazolon a jeho farmaceuticky přijatelné soli (hydrochloridem je Viozan od společnosti Astra-Zeneca), PDE4-inhibitory, jako například Ariflo (GlaxoSmith Kline), Roflumilas (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Byer), SCH-351591 (ScheringPlough) a PD 189659 (Parke-Davis) a beta-2 adrenergní receptorová agonizující činidla, jako například salbutamol, terbutalin, salmeterol a zejména formoterol ajejich farmaceuticky přijatelné soli, jakož i sloučeniny (ve volné nebo solvátové formě) obecného vzorce I uvedené v PCT mezinárodní přihlášce WOOO/75 114, výhodně sloučeniny uvedené v příkladech této přihlášky, zejména sloučenina vzorce
ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebo v solvátové formě.
Kombinace sloučenin obecného vzorce I a beta-2 agonizujících činidel, PDE4-inhibitorů nebo LTD4-antagonizujících činidel může být použita například při léčení COPD nebo zejména astmatu. Kombinace Činidel podle vynálezu a anticholinergních nebo antimuskarinových činidel, PDE4-inhibitorů, LTB4-antagonizujících činidel nebo dopaminových agonizujících Činidel může být například použita pro léčení astmatu nebo zejména COPD.
V souladu s výše uvedeným vynález poskytuje způsob léčení zánětového stavu, zejména zánětové nebo obstrukční choroby dýchacích cest, jehož podstata spočívá v tom, že se pacientovi,
-6CZ 302513 B6 zejména lidskému pacientovi, který takové léčení potřebuje, účinné množství výše popsané sloučeniny obecného vzorce 1.
V rámci jiné formy provedení vynález poskytuje použití výše popsané sloučeniny obecného vzor5 ce I pro výrobu léčiva určeného pro léčení zánětového stavu, zejména zánětové nebo obstrukční choroby dýchacích cest.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podány libovolnou vhodnou cestou, například orálně, například ve formě tablety nebo kapsle, parenterálně, například intravenózně, inhalačně, napríio klad při léčení zánětové nebo obstrukční choroby dýchacích cest, intranazálně, například při léčení alergické rinitidy, topicky na kůži, například při léčení atopícké dermatitidy, nebo rektálně, například při léčení zánětového onemocnění střev.
V rámci dalšího provedení vynález poskytuje farmaceutickou kompozici, jejíž podstata spočívá i? v tom, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, případně společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem. Tato kompozice může obsahovat ko-terapeutické činidlo, jakým je výše popsaná bronchodiiatační nebo protízánětová účinná látka. Takové kompozice mohou být připraveny za použití konvenčních ředidel nebo pomocných látek a technik, které jsou známé v dané farmaceutické oblasti. Orální dávková forma takto může zahrnovat tablety a kapsle. Formulace pro topické podání mohou mít formu krémů, masti, gelů nebo transdermálního dodávkového systému, kterým je například náplast. Kompozice pro inhalace mohou být tvořeny aerosolem nebo jinou rozprášíte lnou formulaci nebo formulací ve formě suchého prášku.
Vynález zahrnuje A) sloučeninu obecného vzorce I v inhalovatelné formě, například ve formě aerosolu nebo jiné rozprášitelné kompozice nebo v částicové, například mikronizované formě, B) inhalovatelné léčivo obsahující sloučeninu obecného vzorce 1 v inhalovatelné formě, C) farmaceutický produkt obsahující sloučeninu obecného vzorce I v inhalovatelné formě v kombinaci s inhalačním zařízením a D) inhalační zařízení obsahující sloučeninu obecného vzorce 1 v inhalo30 vatě lné formě.
Dávkování sloučenin obecného vzorce I použité při provádění vynálezu se bude samozřejmě měnit v závislosti například na specifickém léčeném stavu, na požadovaném účinku a na způsobu podání. Obecně vhodné denní dávkování pro podání inhalací činí asi 0,005 až 10 mg, zatímco při orálním podání toto vhodné denní dávkování činí asi 0,05 až 100 mg.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují vlastní rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků a obsahem popisné části.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 až 101
Sloučeniny obecného vzorce I a způsoby jejich přípravy jsou uvedeny v následující tabulce, ve které Et znamená ethylovou skupinu a n-Bu znamená n-butylovou skupinu, přičemž vlastní způsoby přípravy jednotlivých sloučenin jsou uvedeny dále. V příkladech 34 a 45 má methylová skupina v poloze 16 konfiguraci beta, zatímco ve všech ostatních příkladech má tato skupina konfiguraci alfa.
-7CZ 302513 B6
Příklad č. R Způsob Hmot. spektrum M+
1 \ o A 525.2
2 va: A 559.2
3 ^ΐΓ^-αι, A 551.2
4 Xi, A 549.2
5 A 522.1 (MH+)
6 xo A 591.2
7 Xv A 556.2
8 \_ A 509.2
9 Y> Γ A 523.2
10 v 0 A 531.2
11 OL Y> A 534.2
-8CZ 302513 B6
12 A 509.2
13 CH/θ’ A 553.2
14 V Bl 495.2
15 Bl 521.2
16 Y> B2 537.2
17 ϊ> Bl 521.2
18 B2 537.2
19 ϊ> CH, Bl 535.2
20 Bl 600.1 (MH+)
21 Br Bl 679.1 (MH+)
22 Bl 571.2
-9CZ 302513 B6
23 A 581.4
24 V A 509.2
25 A 525.2
26 B2 551.2
27 A 587.2
28 Xx> A 573,3
29 CH, ϊ> CH, 0 A 550.3
30 CH, \ / J CH, A 549.2
31 A 581.3
32 o A 537.3
- 10CZ 302513 B6
33 A 583.1
34 Ί> C 495.3
35 CH, A 549.3
36 7 CH, A 551.3
37 7 CH, A 536.3
38 L/N_CH3 CH, A 549.4
39 CHj A 565.2
40 A 565.3
41 A 573.1
42 A 617.2 (MH+)
-11CZ 302513 B6
43 Α 617.2 (ΜΗ+)
44 ϊ> Α 538.4
45 ϊ> C 521.3
46 Β1 539.3
47 ......γ0'·^·0 Β1 539.3
48 Όν* Α 561.3
49 ΧΧ/' Α 575.3
50 F Α 599,3
51 'ΧΧ®- CHj 0 Β1 549.0
52 ° Β1 535.3
- 12CZ 302513 B6
53 F D 589.3
54 CEL D 535.3
55 Et D 549.3
56 'TX0· D 535.3
57 VVCH, D 535.3
58 D 554
59 Χ^ει D 548
60 P ch3 D 535.3
61 E 551.2
62 P> Bl 582.2
63 Et D 565.1
- 13CZ 302513 B6
64 F D 587.1
65 D 562.1
66 CH, Bl 535.2
67 XX 1 ch3 D 574.2
68 Tr F 547.2
69 XX F 547.2
70 D 589.2
71 XXk D 589.2
72 Xu. D 545.6
73 Xu. D 559,6
- 14CZ 302513 B6
74 2>χ D 589.7
75 25.. D 565.6
76 25.,.-. D 560.6
77 25.,.- 0=^=0 C*, G 638.7
78 2X O+^CHj D 588.2
79 XX- D 588.2
80 .25 A 549.1
81 .22 A 565.1
82 22 CH, A 545.2
- 15 CZ 302513 B6
83 °νθ A 561.1
84 αγ3θ A 577.1
85 'θ-Ο D 596.2
86 O H 588.5
87 Tv. D 597.0
88 D 574.1
89 I 546.1
90 X: D 532.27
91 Cr D 566.2
- 16CZ 302513 B6
92 D 5463
93 Ό D 5323
94 XX„ D 5463
95 X; D 5463
96 χ· D 566.2
97 xx. D 588.1
98 Y: N D 53330
99 XX N CH, D 54730
100 Y) D 53330
101 D 53330
- 17CZ 302513 B6
Způsob A
Stupeň 1
Kyselina (6S,9R,10S,l1 SJ3SJ 6R,17R) (). 1 l-epoxy~6-fluor-l 7-hydroxy-10,13,16-trimethyl3—oxo-6.7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[ajfenanthren-l 7-karboxylová (50 g) se rozpustí v dioxanu (500 ml). Skrze získaný roztok se probublává po dobu 15 minut plynný chlorovodík a reakční směs se míchá při okolní teplotě. Po 4 hodinách se rezultující sraženina oddělí filtrací a promyje methanolem. Surový produkt se zahřeje na teplotu varu v methanolu a za tepla zfiltruje. Filtrát se odpaří, přičemž se takto získá kyselina (6S,9R,10S,l 1S, 13S,16R, 17R)-9-chlor-6-ťluor-11,17 dihydroxy 10,13,16-trimethyl-3-oxo-ó,7,8,9,10,11,12,13,14.15.16.17- dodekahydro-3 H-cyklopenta[ajfenanthren-l 7-karboxy lová.
Vybrané signály ! H-NMR (d6-DMSO):
6,10 (IH, d),
6,30 (IH, dd),
7,25 (IH, d).
Stupeň 2
Produkt ze stupně 1 (250 mg) se rozpustí v pyridinu (1,5 ml) a získaný roztok se přidá k 4methy 1-1,2,3-thíad iazo 1-5-karbony leh lorid u (108 mg). Reakční směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin, načež se po kapkách přidá 6N HCI. Rezultující sraženina se oddělí filtrací a vysuší, přičemž se získá (6S,9R, 1 OS, 11S, 13S, 16R, 17R)~17-karboxy-9-chlor-6-fluor-l 1 hydroxy-10,13,16-trimethyI-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-17-yl-ester kyseliny 4-methyl-[l,2,3]thiadÍazol-5-karboxylové. Retenční doba při vysoce výkonné kapalinové chromatografií (HPLC): 0,849 minuty; podmínky HPLC: kolona Zorbax High Resolution, A-0,1% kyselina trifluoroctová ve vodě, B=0,l% kyselina trifluoroctová v acetonitrilu, gradient 30 až 95 % B v A za 1 minutu při 4 ml/min, 50 °C.
Stupeň 3
Produkt ze stupně 2 (326 mg) se rozpustí v dimethylformamidu (0,5 ml) a tetrahydrofuranu (1 ml). Přidá se l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU, 101 mg) a potom ještě dimethylsulfát (84 mg). Reakční roztok se míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin, načež se reakční směs rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se vysuší nad síranem horečnatým a odpaří. Směs se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1, přičemž se získá (6S,9R,10S,l 1S,13S,16R,17R)-9-chlor-6-fluor-l 1-hydroxy-17-meth oxy karbony 1-10,13,16~trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10.11.12.13.14.15.16.17- dodekahydro~3H-cyklopenta[a]fenanthren-17-yl-ester kyseliny 4— methyl[ 1,2,3]thiadiazol-5-karboxylové.
Způsob Β1
Stupeň Bl
Kyselina (6S,9S, 10S,l 1S, 13S, 16R, 17R)-9,1 l-epoxy-6-fluor-17-hydroxy-10,13,16-trimethyl3—oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3 H-cyklopenta[a]fenanthren-17-karboxylová (5 g) se rozpustí v pyridinu (15 ml) a získaný roztok se ochladí na teplotu 0 °C. Přidá se 2-furoylchlorid (1,82 g) a reakční směs se míchá při okolní teplotě. Po 2 hodinách se reakční směs po kapkách přidá k intenzivně míchanému roztoku 6M HCI, fáze se rozdělí a organická fáze se promyje vodou a solankou. Po vysušení nad síranem horečnatým a odpaření se získá (6S,9S,1 OS, 1 1S, 13 S, 16R, 17R)-9,11 -epoxy-6-fluor-17-karboxy-10,13,16-trimethy l-3-oxo-6,7,8,9,- 18CZ 302513 B6
10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cykiopenta[a]fenanthren-17-yl-ester kyseliny furan2-karboxylové.
Vybrané signály 1 H-NMR (CDCb) delta:
6,30 (lH,d),
6,5 (2H, m),
6,55 (IH, d),
7,20 až 7,65 (m, 2H),
Stupeň 2
Produkt ze stupně 1 (6,20 g) se rozpustí v ethylacetátu (100 ml). K získanému roztoku se postupně přidá l,8-diazabicykIo[5.4.0]undec-7-en (2,20 g) a dimethylsulfát (1,83 g). Reakční směs se is míchá pri okolní teplotě po dobu 2 hodin, načež se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, vysuší nad síranem horečnatým a odpaří. Po krystalizaci z methanolu se získá (6S,9S,10S,l 1S,13S,16R,17R)-9,1 l-epoxy-6-fluor-17-methoxykarbonyl10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,ll,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-17-yl-ester kyseliny furan-2-karboxylové.
Vybrané signály Ή-NMR (CDCb) delta:
3,75 (3H, s),
6,30 (IH, dd),
6,45 (lH,d),
6,55 (2H, m),
7,15 (lH,d),
7,60 (IH, d).
Stupeň 3
Produkt ze stupně 2 (4,5 g) se rozpustí v toluenu (150 ml). Skrze získaný roztok se probublává po dobu 15 minut plynný HCI a reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 6 hodin. Rozpouštědlo se potom odpaří a surový produkt se ponechá vykrystalizovat z isopropanolu, přičemž se získá (6S,9R, 1 OS, 11S, 13S, 16R. 17R)-9-chlor-6-fluor-l 1-hydroxy-17-methoxy karbony ΙΙΟ, 13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,1 l,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-17-yl-ester kyseliny furan-2-karboxylové.
Způsob B2 Stupeň 1
Kyselina (6S,9S,10S,l 1S,13S,16R,17R)-9,1 l-epoxy-6-fluor-17-hydroxy-10,13,16-trimethyl45 3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-17-karboxylová (20 g) se rozpustí v pyridinu (50 ml) a získaný roztok se ochladí na teplotu 0 °C. K získanému roztoku se přidá 2-methylthiofen-2-karbonylchlorid (9,39 g) a reakční směs se míchá při okolní teplotě. Po 2 hodinách se reakční směs po kapkách přidá k intenzivně míchanému roztoku
6M HCI. Přidá se dichlormethan, fáze se rozdělí a organická fáze se promyje vodou a solankou. 50 Po vysušení nad síranem hořečnatým, odpaření a mžikové sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru
25:1 se získá (6S,9S,10S,i 1S,13S,16R,17R>-9,1 l-epoxy-6-fluor-17-karboxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-l 7yl-ester.
-19CZ 302513 B6
Vybrané signály 1 H-NMR (CDCh) delta:
0,90 (3 H, d),
0,95 (3 H, s),
1.40 (3H, s),
2.40 (3H, s).
Stupeň 2
Produkt ze stupně 1 (11,1 g) se rozpustí v ethylacetátu (200 ml). Přidá se 1,8-diazabicyklo[5.4.0Jundec-7-en (4,05 g) a dimethylsulfát (3,36 g) a reakění směs se míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin, načež se rozdělí mezí ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Po krystalizaci z methanolu se získá (6S,9S, 1 OS, 11S, 13S, 16R, 17R)-9,11-epoxy-ó-fluor-l 7-m ethoxy karbony I-10,13,16-trimethyl3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3 H-cyklopenta[a]fenanthren-17-y 1-ester kyseliny 3-methylthiofen-2-karboxyfové.
Vybrané signály 'H-NMR (CDC13) delta:
0,90 (3H, d),
0,92 (3H, s),
1,49 (3H, s),
2,40 (3H, s),
3,65 (3H, s).
Stupeň 3
Produkt ze stupně 2 (16 g) se rozpustí v toluenu (250 ml). Skrze získaný roztok se probublává roztok plynného HCl po dobu 15 minut a reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se potom odpaří a surový produkt se nejdříve ponechá vykrystalizovat z acetonitrilu a potom z isopropanolu, přičemž se získá (6S,9R,10S,l lS,13S,16R,17R)-9-chlor6-fluor-l 1 -hydroxy-17-methoxykarbonyl-l 0,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-l 7-y 1-ester kyseliny 3-methy lthiofen-2karboxylové.
Způsob C
Stupeň 1
Kyselina (6S,9S, 1 OS, 11S, 13S, 16S, 17R)-9,1 l-epoxy-6-fIuor-l7-hydroxy-l0,13,16-tri methy I3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-l 7-karboxylová (1 g) se rozpustí v pyridinu (5 ml). Přidá se cyklopropylkarbonylchlorid (330 mg) a reakční směs se míchá při okolní teplotě. Po 2 hodinách se roztok po kapkách přidá k intenzivně míchanému roztoku 6M HCl. Vyloučená sraženina se oddělí filtrací a vysuší, přičemž se získá kyselina (6S,9S, 1 OS, 11S, 13S, 16S, 17R)9,11 -epoxy-17-cyklopropankarbony loxy-6-fluor-l 0,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17—dodekahydro—3H--cyklopenta[a jíenanthren-17karboxylová.
Vybrané signály 1 H-NMR (CDC13) d:
-20CZ 302513 B6
6,25(1 H, dd),
6,45(1 H, d),
6,55 (1H, d).
Stupeň 2
Produkt ze stupně 1 (1,1 g) se rozpustí v ethylacetátu (25 ml). Postupně se k získanému roztoku přidá l,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-en (450 mg) a dimethylsulfát (370 mg). Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin, načež se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická io vrstva se promyje vodou a solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Surový produkt se ponechá vykrystalizovat z methanolu, přičemž se získá methylester kyseliny (6S,9S, 1 OS, 11S,13 S, 16S, 17Rý-9,11 -epoxy-17-cyklopropankarbony loxy-6-fluor-l 0,13,16-trimethy 1-3-oxo6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17~dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-l 7-karboxylové.
Vybrané signály 'H-NMR (CDC13) delta:
3,65 (3H, s),
6,25 (IH, dd),
6,45 (IH, d), 6,55 (IH, d).
Stupeň 3
Produkt ze stupně 2 (500 mg) se rozpustí v toluenu (20 ml). Získaným roztokem se probublává po dobu 5 minut plynný chlorovodík a reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 18 ho25 din. Rozpouštědlo se potom odpaří a surový produkt se ponechá vykrystalizovat ze směsi isopropanolu a methanolu, přičemž se získá methylesteru kyseliny (6S,9R,10S,l IS,13S,16S,17R)-9chlor-17-cyklopropankarbonyloxy-6~fluor-l 1 -hydroxy-10,13,16-trimethy 1-3-oxo-ó, 7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-óodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-l 7-karboxylové.
Způsob D Stupeň 1
K ochlazenému (0 °C) roztoku kyseliny 5-methylpyrazin-2-kar boxy lové (736 mg) v dimethylformamidu (7 ml) se přidá Ν,Ν-diisopropy lethy lamin (2,3 ml) a potom O-(7-azabenzotriazo-lyl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfát (HATU, 2,26 g). Získaná suspenze se míchá při okolní teplotě po dobu 10 minut, načež se přidá roztok kyseliny (6S,9S,10S,l 1S,13S,16R,17R)-9,1 l-epoxy-6-fluor-l 7-hydroxy-l 0,13,16~trimethyí-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,40 16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-l 7-karboxylové (2g) v dimethylformamidu (7 ml). Po 2 hodinách se reakční směs po kapkách přidá k roztoku IM HCI. Produkt se oddělí filtrací, promyje opakovaně vodou a vysuší, přičemž se získá (6S,9S,10S,l 1S,13S,16R,17R)-9,11epoxy-6-fluor-l 7-karboxy-l 0,13,16-trimethy l-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-l7-yl-ester kyseliny 5-methylpyrazin-2~karboxylové.
Vybrané signály 'H-NMR (CDC13) delta:
0,95 (3H, d),
1,10 (3H, s),
1,40 (3H,s),
2,65 (3H, s).
-21 CZ 302513 B6
Stupeň 2
Produkt ze stupně I (2,50 g) se rozpustí v dimethylformamidu (l l ml) a získaný roztok se ochladí na teplotu 0°C. K získanému roztoku se přidá l,8- diazabicyklo|5.4.0]-undec-7 en (1,68 g) a po 10 minutách ještě dimethyl sul fát (953 mg). Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin, načež se nalije do vody a extrahuje ethylacetátem. Sloučené organické fáze se promyjí vodou a solankou, načež se vysuší nad síranem sodným. Po odpaření se získá (6S,9S,10S,11S, 13S, 16R, 17R)-9,1 l-epoxy-6-fluor-17-methoxy karbony 1-10,13,16-trimethy l-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17—dodekahydro—3 H-cyklopenta[a] fenanthren—17—yl—ester kyseliny 5methy l py razin-2-karboxy love.
Hmotové spektrum: (ΜΉ) 511.
Stupeň 3
Produkt ze stupně 2 (1,92 g) se rozpustí v toluenu (100 ml). Získaným roztokem se probublává plynný HCI po dobu 90 minut a reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se potom odpaří a surový produkt se rozetře s horkým ethanolem a vysuší, přičemž se získá (6S,9R,10S,l lS,13S,16R,17R)-9-chlor-6-fluor-l 1-hydroxy-17-methoxykarbonyl10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17~dodekahydro-3 H-cyklopenta[a]fenanthren-1 7-ylester kyseliny 5-methylpyrazin-2-karboxylové.
Způsob E
Stupeň 1
K. ochlazenému (0 °C) roztoku kyseliny 5-acetoxyfuran-2-karboxylové (258 mg) v dimethylformamidu (1 ml) se přidá N,N-diisopropylethylamin (0,508 ml) a potom ještě HATU (556 mg). Získaná suspenze se míchá při okolní teplotě po dobu 10 minut, načež se k ní přidá roztok kyseliny (6S,9S,10S,l 1S, 13S, 16R, 17R>-9,1 l-epoxy-6-fluor-17-hydroxy-I0,13,16-trimethyl3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-l 7-karboxylové (500 mg) v dimethylformamidu (1 ml). Po 2 hodinách se reakční směs pozvolna přidá k roztoku 0,2M HCI a extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se promyje vodou a solankou, načež se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří, přičemž se získá (6S,9S,10S,l 1S,13S,16R, 17R)-9,11 -epoxy-6-fluor-17-karboxy-10,13,16-trimethy 1-3-oxo-ó, 7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cykIopenta[a]fenanthren-l7-yl-ester kyseliny 5-acetoxyfuran-2karboxylové.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,5 (eluční soustava: směs dichlormethanu a methanolu). Stupeň 2
Produkt ze stupně 1 (721 mg) se rozpustí v ethylacetátu (25 ml). K získanému roztoku se přidá 1,8-diazabicyklo[4.5.0]undec-7-en (242 mg) a potom ještě dimethyl sul fát (201 mg) a reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin, načež se zředí 0,2 M HCI. Organická fáze se promyje vodou a solankou, načež se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanů a ethylacetátu v objemovém poměru 2:1 se získá (6S,9S,I0S,l 1S,13S,16R,17R)-9,1 l-epoxy-6-fluor17-methoxy karbony l-l 0,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-l 7-ylester kyseliny 5-acetoxyfuran-2-karboxylové.
Vybrané signály ‘H-NMR (CDCfi) delta:
-22CZ 302513 B6
0,96 (3H, d),
0,98 (3H, s),
Í,40(3H, s),
2,76 (3H, s).
Stupeň 3
Produkt ze stupně 2 (555 mg) se rozpustí v methanolu (10 ml) a k získanému roztoku se přidá 2M io methanolický roztok hydroxidu sodného (1 ml). Po 1 hodině se rozpouštědlo odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze se vysuší nad síranem horečnatým a odpaří.
Po přečištění mžikovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanů a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1 se získá (6S,9S,I0S,l IS,13S,16R,17R)-9,1 l-epoxy-6-fIuor17-meth oxy karbony l-10,13,16-trimethy l-3~oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodeka15 hydro-3 H-cyklopenta[a]fenanthren-l 7-yl-ester kyseliny 5-hydroxyfuran-2 -karboxyiové.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,25 (eluční soustava: směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1).
Stupeň 4
Produkt ze stupně 3 (250 mg) se rozpustí v toluenu (10 ml) a dioxanu (10 ml). Získaným roztokem se probublává plynný HCI po dobu 10 minut a reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluění soustavy tvořené směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1, načež se rozetře s etherem, přičemž se získá (6S,9R,10S,llS,13S,16R,17R)-9-chlor-6fluor-11-hy droxy-17-methoxy karbony l-l 0,13,16-trimethy l-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H_cyklopenta[a]fenanthren-l 7-yI ester kyseliny 5-hydroxyfuran-2karboxylové.
Způsob F
Stupeň 1
Kyselina (6S,9S,10S,l 1S,13S,16R,17R)-9,11 -epoxy-6-fluor-l 7-hydroxy-10,13,16-trimethyl3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-17-karboxylová se převede způsobem, který je analogický se způsobem, popsaným ve stupni 1 způsobu D, na (6S,9S, 1 OS, 11S, 13S, 16R, 17R)-9,1 l-epoxy-6-fluor-l 7-karboxy-10,13,16-trimethy 1-3-oxo40 6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-l 7-ylester kyseliny
3-acet oxy benzoové.
Stupeň 2
Produkt ze stupně 1 se převede způsobem, který je analogický se způsobem popsaným ve stupni 2 způsobu D, na (6S,9S,10S,l 1S,13S,16R,17R)-9,1 l-epoxy-6-fluor-17-methoxykarbonyk
10,13,16-trimethy l-3-oxo_6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3 H-cy klopenta[a]fenanthren-l 7-yl-ester kyseliny 3-acetoxy benzoové.
Hmotové spektrum: 552 (M+). *
-23CZ 302513 B6
Stupeň 3
Produkt ze stupně 2 se převede způsobem, kterýje analogický se způsobem popsaným ve stupni způsobu E, na (6S,9S,10S,l 1S, 13 S, 16R, 17R)- 9,11 epoxy-6-fluor-17-me thoxy kar bony I10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H—cyklopentaja]fenanthren-l 7-ylester kyseliny 3-hydroxybenzoové.
Hmotové spektrum: 510 (M+).
Stupeň 4
Produkt ze stupně 3 se převede způsobem, kterýje analogický se způsobem popsaným ve stupni způsobu E, na (6S,9R,10S,l lS,13S,16R,17R)-9-chlor-6~fluor-l l-hydroxy-17-methoxykarbonyl-10,13,16-trimethy l-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cykfopenta[a]fenanthren-l 7-yl-ester kyseliny 3-hydroxybenzoové.
Způsob G
Stupeň 1
Kyselina (6S,9S, 1 OS, 11S, 13S, 16R, 17R)-9,1 l-epoxy-6-fluor-l 7-hydroxy-l 0,13,16-trimethyl3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-17-karboxylová se převede způsobem, kterýje analogický se způsobem popsaným ve stupni 1 způsobu D, na (6S,9S, 1 OS, 1 1S, 13S, 16R, 17R)-9,11-epoxy-ó-fluor-l I -karboxy-10,13,16-trimethy l-3-oxo6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-l7-yl-ester kyseliny 4-methylaminobenzoové. (Retenční doba při HPLC: 0,728 minut, podmínky: kolona Max RP High Resolution, A-0,05% kyselina trifluoroctová ve vodě, B=0,105% kyselina trifluoroctová v acetonitrilu, gradient 30 až 95 % B v A během 1 minuty při 4 ml/min, 50 °C.
Stupeň 2
Produkt ze stupně 1 se převede způsobem, kterýje analogický se způsobem popsaným ve stupni 2 způsobu D, na (6S,9S,10S,l 1S,13S,16R,17R)-9,1 l-epoxy-6-fluor-17-methoxykarbonyl10.13.16- trimethy 1-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-17-ylester kyseliny 4-methylaminobenzoové.
Hmotové spektrum: 523 (M+).
Stupeň 3
Produkt ze stupně 2 (42 mg) se rozpustí v dichlormethanu (1 ml) a l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (66 mg) se přidá k získanému roztoku, načež se k tomuto roztoku po 5 minutách přidá ještě methansulfonylchlorid (114 mg). Reakční směs se zahřívá přes noc na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se rozpouštědlo odpaří a zbytek se vyjme dimethylformamidem. Získaný roztok se po kapkách přidá k ÍM HCI a rezultující pevný podíl se oddělí filtrací a vysuší, přičemž se získá (6S,9S,10S,l IS,13S,16R, 17R)-9,1 l-epoxy 6-fluor-17-methoxykarbony 1-10,13.16- trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-17-y lester kyseliny 4-(methansulfonylmethylamino)benzoové.
Hmotové spektrum: 601 (M+).
-24CZ 302513 B6
Stupeň 4
Produkt ze stupně 3 (35 mg) se rozpustí v toluenu (10 ml) a získaným roztokem se probublává 5 plynný HCI po dobu 5 minut, načež se tento roztok míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin.
Rezultující pevný produkt se oddělí filtrací a vysuší, přičemž se získá (6S,9R,1OS,11S,13 S, 16R, 17R)-9-chlor-ó-fluor-l 1-hydroxy-17-methoxykarbony 1-10.13,16-trimethy l-3-oxo6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro_3H_cyklopenta[a]fenanthren-l7-ylester kyseliny 4-(methansulfonylmethylamino)benzoové.
Způsob H
Stupeň l
K suspenzi kyseliny tereftalové (1 g) v dimethylformamidu (5 ml) se přidá hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 241 mg), načež se k této suspenzi po 5 minutách přidá 2(trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid (0,998 g). Po 2 hodinách se reakční směs po kapkách přidá do vody a vyloučený pevný podíl se izoluje filtrací a vysuší. Po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu za použití elučního činidla tvořeného ethylacetátem za použití elučního činidla tvořeného ethylacetátem se získá mono-(2-tri methy Isilyl ethoxymethyl)ester kyseliny tereftalové. Retenční doba při HPLC: 0,879 minuty, podmínky jako při způsobu G.
Stupeň 2
Kyselina (6S,9S,10S,l 1S,13S,16R,17R)-9,1 l-epoxy-6-fluor-17-hydroxy-10,13,16-trimethyl3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-l 7-karboxylová se převede způsobem, kterýje analogický se způsobem popsaným ve stupni 1 způsobu D, na (6S,9S,10S, 1 IS, 13 S, 16 R,17R)-9,1 l-epoxy-6-fluor-17-karboxy—10,13,16-trimethy 1-3—oxo—
6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-l 7-ylester kyseliny tereftalové.
Retenční doba při HPLC: 1,046 minuty, podmínky jako při způsobu G.
Stupeň 3
Produkt ze stupně 2 se převede způsobem, který je analogický se stupněm 2 způsobu D, na trimethylsilylethoxymethyl-(6S,9S, 10,11S, 13S, 16R, 17R)-9,1 l-epoxy-6-fluor-l 7-methoxy40 karbony 1-10,13,16-trimethy 1-3-oxo-ó,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3 H-cyklopenta[a]-ylester kyseliny tereftalové.
Stupeň 4
Produkt ze stupně 3 (320 mg) se rozpustí v toluenu (10 ml) a získaným roztokem se probublává plynný HCI po dobu 5 minut, načež se roztok míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Vyloučený pevný podíl se oddělí filtrací, rozetře s dichlormethanem a vysuší, přičemž se získá (6S,9R,1 OS, 11S, 13 S, 16R, 17R)-9-chlor-6-fluor-l 1 -hydroxy-17-methoxykarbony l-l 0,13,16-trimethy l-3-oxo-ó,7,8,9, 10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren~l 750 ylmonoester kyseliny tereftalové.
Hmotové spektrum: 575.1 (M+).
-25CZ 302513 B6
Stupeň 5
Produkt ze stupně 4 (24 g) se rozpustí v dimethylformamidu (0,5 ml), načež se k získanému 5 roztoku přidá l,8-diazabicyklo[5.4.0Jundec-7-en a potom ještě DMS (7g) a reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 1 hodiny. Tato reakční směs se potom po kapkách přidá do 1M
HCI a vyloučený pevný podíl se izoluje filtrací a vysuší, přičemž se získá 1-methy 1-4[(6S,9S, I OS, 11S, 13S, 16R, 17R)-9,11 -epoxy-6-fluor-l 7-meth oxy karbony 1-10,13,16-trimethyl3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren~l 7-y l]ester io kyseliny tereftalové.
Způsob I
Stupeň 1
Kyselina (6S,9S,10S,l 1S, 13S, 16R, 17R)-9,1 l-epoxy-6-ťluor-l 7hydroxy-l 0,13 J 6-tri methy I3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-l 7-karboxylová se převede způsobem, který je analogický se způsobem popsaným ve stupni 1 způsobu D, na (6S,9S, 10S,l IS, 13S,I6R,17R)~9,1 l-epoxy~6-fluor-17-karboxy-10,13,16—trimethyl-3—oxo6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-l7-yl-ester kyseliny 4-(terc-butoxykarbonylamino)benzoové.
Retenční doba pri HPLC: 0,873 minuty, podmínky jako pri způsobu G.
Stupeň 2
Produkt ze stupně 1 se převede způsobem popsaným ve stupni 2 způsobu D na (6S,9S,10S,11S, 13S, 16R, 17R)~9,1 l-epoxy-6-fluor-l 7-methoxykarbonyl-l 0,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,30 8,9,10,1 l,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-17-ylester kyseliny 4(terc-butoxykarbonylamino)benzoové.
Hmotové spektrum: 609,7 (M+).
Stupeň 3
Produkt ze stupně 2 (510 mg) se rozpustí ve 150 ml toluenu a získaným roztokem se probublává po dobu 5 minut plynný chlorovodík, načež se roztok míchá při okolní teplotě po dobu 48 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a surový produkt se ponechá vykrystalizovat ze směsi ethylacetátu a cyklohexanu, přičemž se získá (6S,9R,10S,l lS,13S,16R,17R)-9~chlor-6-fluor-1 l-hydroxy17-methoxykarbonyl-l 0,13,16-trimethyI-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-l 7-yl-monoester kyseliny 4-aminobenzoové.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Steroid vzorce I
    F ve kterém označená 16-methylová skupina má konfiguraci alfa a R znamená 5-methyl-2— thienylovou skupinu, N-methy 1-2-pyrroly lovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3-methy 1-2-furylovou skupinu, 3-methyl-2-thieny lovou skupinu, 5-methyl-3~ ísoxazolylovou skupinu, 3,5—dimethyl-2-thíeny lovou skupinu, 2,5-dimethyl-3-furylovou skupinu, 4-methyl-2-ťurylovou skupinu, 4—(dimethylamino)fenylovou skupinu, 4—methylfenylovou skupinu, 4-ethyl feny lovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 4-pyrimidylovou skupinu nebo 5methyl-2-pyrazinylovou skupinu, nebo označená 16-methylová skupina má konfiguraci beta a R znamená cyklopropylovou skupinu.
  2. 2. Steroid podle nároku 1, kterým je (6S,9R,10S,llS,l3S,l6R,17R)-9-chlor-6-fluor-llhydroxy-17-methoxykarbonyl-l 0,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-l 7-ylester kyseliny 3-methylthiofen-2-karboxylové.
  3. 3. Steroid podle nároku 1 nebo 2 ve formě adiční soli s kyselinou.
  4. 4. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje jako účinnou látku steroid podle nároku 1 nebo 2 nebo jeho adiční sůl s kyselinou společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
  5. 5» Způsob přípravy steroidů obecného vzorce I, vyznačený tím, že zahrnuje (A) konverzi karboxylové kyseliny vzorce II
    H i
    F (ÍI) ve kterém označená 16-methylová skupina má konfiguraci alfa a R má význam definovaný v nároku 1, nebo ester-tvořícího funkčního derivátu, na jejich methylester; nebo
    -27 CZ 302513 B6 (B) hydrochloraci sloučeniny vzorce lil ve kterém označená 16-rnethylová skupina má konfiguraci alfa a R má význam definovaný 5 v nároku 1.
  6. 6. Sloučenina vzorce II definovaná v nároku 5.
  7. 7. Sloučenina vzorce III definovaná v nároku 5. io
    15 Konec dokumentu
CZ20024203A 2000-06-28 2001-06-26 Steroid, farmaceutická kompozice tento steroid obsahující, zpusob prípravy tohoto steroidu a meziprodukty pro tento zpusob CZ302513B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0015876.6A GB0015876D0 (en) 2000-06-28 2000-06-28 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20024203A3 CZ20024203A3 (cs) 2003-04-16
CZ302513B6 true CZ302513B6 (cs) 2011-06-29

Family

ID=9894607

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20024203A CZ302513B6 (cs) 2000-06-28 2001-06-26 Steroid, farmaceutická kompozice tento steroid obsahující, zpusob prípravy tohoto steroidu a meziprodukty pro tento zpusob

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6921757B2 (cs)
EP (1) EP1299409B1 (cs)
JP (1) JP4065399B2 (cs)
KR (1) KR100483865B1 (cs)
CN (1) CN1214038C (cs)
AR (1) AR030707A1 (cs)
AT (1) ATE292639T1 (cs)
AU (2) AU8389101A (cs)
BR (1) BR0112068A (cs)
CA (1) CA2412541C (cs)
CZ (1) CZ302513B6 (cs)
DE (1) DE60109931T2 (cs)
EC (1) ECSP014101A (cs)
ES (1) ES2240499T3 (cs)
GB (1) GB0015876D0 (cs)
HK (1) HK1055974A1 (cs)
HU (1) HUP0300783A3 (cs)
IL (2) IL153703A0 (cs)
MX (1) MXPA02012830A (cs)
MY (1) MY129523A (cs)
NO (1) NO324055B1 (cs)
NZ (1) NZ523194A (cs)
PE (1) PE20020179A1 (cs)
PL (1) PL207722B1 (cs)
PT (1) PT1299409E (cs)
RU (1) RU2277100C2 (cs)
SK (1) SK286690B6 (cs)
TW (1) TWI232868B (cs)
WO (1) WO2002000679A2 (cs)
ZA (1) ZA200300202B (cs)

Families Citing this family (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
US6777399B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6858596B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6759398B2 (en) * 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
US6787532B2 (en) 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
ES2292604T5 (es) * 2000-08-05 2015-06-01 Glaxo Group Limited Éster S-fluorometílico del ácido 6 ,9 -difluoro-17 -[(2-furanilcarbonil)oxi]-11 -hidroxi-16 -metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17 -carbotioico como agente antiinflamatorio
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
CN1302007C (zh) 2001-04-30 2007-02-28 葛兰素集团有限公司 具有抗炎性的在17.α位上具有环酯基的雄甾烷的17.β.－硫代羧酸酯衍生物
ATE399174T1 (de) * 2001-06-12 2008-07-15 Glaxo Group Ltd Neue anti inflammatorische 17.alpha.- heterozyklische ester von 17.beta.-carbothioat androstan derivativen
GB0125259D0 (en) * 2001-10-20 2001-12-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2003042229A1 (en) * 2001-11-12 2003-05-22 Glaxo Group Limited Non-aromatic heterocyclic esters of furan-2-one-esters of 17.beta.-carboxyl or 17.beta.-carbothio glucocorticoids
GB0127160D0 (en) * 2001-11-12 2002-01-02 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AU2002356759A1 (en) * 2001-12-01 2003-06-17 Glaxo Group Limited 17.alpha. -cyclic esters of 16-methylpregnan-3,20-dione as anti-inflammatory agents
AU2003202044A1 (en) * 2002-01-15 2003-09-09 Glaxo Group Limited 17.alpha-cycloalkyl/cycloylkenyl esters of alkyl-or haloalkyl-androst-4-en-3-on-11.beta.,17.alpha.-diol 17.beta.-carboxylates as anti-inflammatory agents
WO2003062259A2 (en) * 2002-01-21 2003-07-31 Glaxo Group Limited Non-aromatic 17.alpha.-esters of androstane-17.beta.-carboxylate esters as anti-inflammatory agents
GB0202216D0 (en) * 2002-01-31 2002-03-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20050175545A1 (en) * 2002-02-04 2005-08-11 Keith Biggadike Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist
US20050152845A1 (en) * 2002-02-04 2005-07-14 Keith Biggadike Amorphous fluticasone 2-furoate, pharmaceutical compositions thereof and its conversion to the crystalline unsolvated form
GB0202635D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
GB0217504D0 (en) * 2002-07-29 2002-09-04 Novartis Ag Organic compounds
JP2006517213A (ja) * 2003-02-11 2006-07-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規な抗コリン作用剤とＴＮＦα合成又は作用阻害剤に基づく新規な医薬組成物
AR044519A1 (es) 2003-05-02 2005-09-14 Novartis Ag Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina
GB0316290D0 (en) * 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
US7507745B2 (en) 2004-02-20 2009-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions based on fluorenecarboxylic acid esters and soluble TNF receptor fusion proteins
KR20120091378A (ko) 2004-03-23 2012-08-17 노파르티스 아게 제약 조성물
GB0410712D0 (en) 2004-05-13 2004-06-16 Novartis Ag Organic compounds
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
DE102004025966A1 (de) * 2004-05-21 2005-12-15 Schering Ag Estradiol-Prodrugs
DE102004025985A1 (de) * 2004-05-21 2005-12-15 Schering Ag Estriol- und Estetrol-Prodrugs
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
US7579335B2 (en) 2005-01-10 2009-08-25 Glaxo Group Limited Androstane 17α-carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions
GB0507165D0 (en) * 2005-04-08 2005-05-18 Glaxo Group Ltd Novel crystalline pharmaceutical product
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
TW200738634A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
GB0516313D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Argenta Discovery Ltd Azole derivatives and their uses
JP2009504624A (ja) 2005-08-08 2009-02-05 アージェンタ ディスカバリー リミテッド ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルアミン誘導体およびその使用
KR20080049113A (ko) 2005-10-21 2008-06-03 노파르티스 아게 Ｉｌ-13에 대항한 인간 항체 및 치료적 용도
GB0523656D0 (en) * 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0523654D0 (en) * 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
GB0603783D0 (en) * 2006-02-24 2006-04-05 Novartis Ag Organic compounds
ES2440317T3 (es) 2006-04-21 2014-01-28 Novartis Ag Derivados de purina para su uso como agonistas del receptor de adenosina A2A
MX2009000475A (es) 2006-07-19 2009-07-10 Astrazeneca Ab Nuevos compuestos de espiropiperidina triciclicos, su sintesis y sus usos como moduladores de la actividad de los receptores de quimioquinas.
GB0615108D0 (en) * 2006-07-28 2006-09-06 Glaxo Group Ltd Novel formulations
EP1894568A1 (en) * 2006-08-31 2008-03-05 Novartis AG Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory or obstructive airway diseases
ATE502943T1 (de) 2006-09-29 2011-04-15 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer
TW200825084A (en) 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
ES2385681T3 (es) 2006-12-19 2012-07-30 Astrazeneca Ab Derivados de quinuclidinol como antagonistas de receptores muscarínicos
MX2009007476A (es) 2007-01-10 2009-07-22 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de proteasa activadora de canal.
MX2009008493A (es) 2007-02-09 2009-08-20 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteasa activadora de canal.
PE20090733A1 (es) 2007-05-07 2009-07-17 Novartis Ag Derivados de pirazina como bloqueadores de los canales de sodio epitelial
KR101578235B1 (ko) 2007-12-10 2015-12-16 노파르티스 아게 유기 화합물
WO2009087224A1 (en) 2008-01-11 2009-07-16 Novartis Ag Pyrimidines as kinase inhibitors
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
AU2008356409B2 (en) 2008-05-13 2012-01-19 Astrazeneca Ab Quinuclidine derivatives as muscarinic M3 receptor antagonists
BRPI0912103A2 (pt) 2008-05-27 2021-04-20 Astrazeneca Ab derivados de fenoxipiridinilamida e seu uso no tratamento de estados de doenças mediados por pde4
KR20110040818A (ko) 2008-06-10 2011-04-20 노파르티스 아게 상피 나트륨 채널 차단제로서의 피라진 유도체
WO2010067102A1 (en) 2008-12-09 2010-06-17 Astrazeneca Ab Diazaspiro [5.5] undecane derivatives and related compounds as muscarinic-receptor antagonists and beta-adrenoreceptor agonists for the treatment of pulmonary disorders
ES2442343T3 (es) 2008-12-30 2014-02-11 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Compuestos de sulfonamida para el tratamiento de trastornos respiratorios
SI2391366T1 (sl) 2009-01-29 2013-01-31 Novartis Ag Substituirani benzimidazoli za zdravljenje astrocitomov
WO2010136940A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Pfizer Limited Novel glucocorticoid receptor agonists
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
CA2770873A1 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
SG178454A1 (en) 2009-08-17 2012-03-29 Intellikine Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
IN2012DN01453A (cs) 2009-08-20 2015-06-05 Novartis Ag
EP2490687A1 (en) 2009-10-22 2012-08-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
GB0918922D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminopyridine derivatives
GB0918923D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminothiazole derivatives
GB0918924D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Azaindole derivatives
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
US20130324526A1 (en) 2011-02-10 2013-12-05 Novartis Ag [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
MA34969B1 (fr) 2011-02-25 2014-03-01 Irm Llc Composes et compositions en tant qu inibiteurs de trk
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
CA2848809A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Novartis Ag 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyradines as c-met tyrosine kinase
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
CN103946221B (zh) 2011-09-16 2016-08-03 诺华股份有限公司 用于治疗囊性纤维化的杂环化合物
EP2755652B1 (en) 2011-09-16 2021-06-02 Novartis AG N-substituted heterocyclyl carboxamides
CA2856803A1 (en) 2011-11-23 2013-05-30 Intellikine, Llc Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
EP3964513A1 (en) 2012-04-03 2022-03-09 Novartis AG Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
US10155001B2 (en) 2013-06-14 2018-12-18 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) RAC1 inhibitors for inducing bronchodilation
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
PL3134396T3 (pl) 2014-04-24 2020-04-30 Novartis Ag Pochodne aminopirydyny jako inhibitory 3-kinazy fosfatydyloinozytolu
CN106458966B (zh) 2014-04-24 2019-05-07 诺华股份有限公司 作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的吡嗪衍生物
BR112016024533A8 (pt) 2014-04-24 2021-03-30 Novartis Ag derivados de amino pirazina como inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase ou sal, seu uso, e composição e combinação farmacêuticas
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
AU2015294889B2 (en) 2014-07-31 2018-03-15 Novartis Ag Combination therapy
EP3248123A1 (en) 2015-01-20 2017-11-29 Novartis AG Application unlock using a connected physical device and transfer of data therebetween
PL3111978T3 (pl) 2015-07-03 2022-01-24 Novartis Ag Inhalator przystosowany do odczytu informacji przechowywanych w środkach przechowywania danych pojemnika
CN108129537B (zh) * 2017-12-19 2022-03-01 广州健康元呼吸药物工程技术有限公司 一种糖皮质激素异构体及其制备方法和用途
AU2020290094B2 (en) 2019-06-10 2024-01-18 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF, COPD, and bronchiectasis
UY38860A (es) 2019-08-28 2021-02-26 Novartis Ag Derivados de 1,3–fenil heteroarilo sustituidos, composiciones para su uso en el tratamiento de enfermedades y formas cristalinas
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3528080A (en) * 1968-04-01 1970-09-08 Gen Motors Corp Carburetor flow test method
US3639434A (en) * 1967-02-02 1972-02-01 Boots Pure Drug Co Ltd 17-acyloxysteroids and their manufacture
US3856828A (en) * 1972-07-19 1974-12-24 Glaxo Lab Ltd Anti-inflammatory steroids of the androstane series having a halo-substituted c{11 {14 c{11 {11 alkoxy carbonyl group at the 17{62 {0 position
GB1384372A (en) * 1971-01-20 1975-02-19 Glaxo Lab Ltd Dereivatives of 17alpha-hydroxyandrost-4-ene-17beta-carboxylic acids
US4285937A (en) * 1976-02-24 1981-08-25 Ciba-Geigy Corporation Novel androstadiene-17-carboxylic acid esters
EP0057401A1 (en) * 1981-02-02 1982-08-11 Schering Corporation Aromatic heterocyclic esters of steroids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4607028A (en) * 1983-08-18 1986-08-19 Ciba-Geigy Corporation Novel carboxylic acid esters

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3828080A (en) * 1972-01-20 1974-08-06 Glaxo Lab Ltd Androstane-17beta-carboxylic acids and processes for the preparation thereof
NL7502252A (nl) * 1974-02-27 1975-08-29 Pierrel Spa Werkwijze voor het bereiden van een geneesmid- del met anti-inflammatoire werking, gevormd ge- neesmiddel verkregen volgens deze werkwijze alsmede werkwijze voor het bereiden van in het geneesmiddel gebruikte nieuwe steroiden.
PE44995A1 (es) 1994-01-27 1995-12-18 Schering Corp Furoato de mometasona para el tratamiento de las enfermedades pulmonares y de las vias respiratorias
JPH08291072A (ja) * 1995-04-22 1996-11-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd 吸入用粉末製剤用結晶とその製造方法
JPH08291073A (ja) * 1995-04-22 1996-11-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd 医薬品組成物及びその製造方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3639434A (en) * 1967-02-02 1972-02-01 Boots Pure Drug Co Ltd 17-acyloxysteroids and their manufacture
US3528080A (en) * 1968-04-01 1970-09-08 Gen Motors Corp Carburetor flow test method
GB1384372A (en) * 1971-01-20 1975-02-19 Glaxo Lab Ltd Dereivatives of 17alpha-hydroxyandrost-4-ene-17beta-carboxylic acids
US3856828A (en) * 1972-07-19 1974-12-24 Glaxo Lab Ltd Anti-inflammatory steroids of the androstane series having a halo-substituted c{11 {14 c{11 {11 alkoxy carbonyl group at the 17{62 {0 position
US4285937A (en) * 1976-02-24 1981-08-25 Ciba-Geigy Corporation Novel androstadiene-17-carboxylic acid esters
EP0057401A1 (en) * 1981-02-02 1982-08-11 Schering Corporation Aromatic heterocyclic esters of steroids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4607028A (en) * 1983-08-18 1986-08-19 Ciba-Geigy Corporation Novel carboxylic acid esters

Also Published As

Publication number Publication date
PT1299409E (pt) 2005-08-31
NO20026253D0 (no) 2002-12-27
NO20026253L (no) 2003-02-18
NZ523194A (en) 2005-08-26
ZA200300202B (en) 2003-12-31
ES2240499T3 (es) 2005-10-16
NO324055B1 (no) 2007-08-06
TWI232868B (en) 2005-05-21
SK18132002A3 (sk) 2003-08-05
WO2002000679A3 (en) 2002-03-28
AU2001283891B2 (en) 2004-06-17
JP4065399B2 (ja) 2008-03-26
IL153703A (en) 2007-05-15
RU2277100C2 (ru) 2006-05-27
AU8389101A (en) 2002-01-08
CZ20024203A3 (cs) 2003-04-16
DE60109931T2 (de) 2006-02-02
MY129523A (en) 2007-04-30
CA2412541C (en) 2009-01-06
CN1214038C (zh) 2005-08-10
HUP0300783A2 (hu) 2003-07-28
US6921757B2 (en) 2005-07-26
WO2002000679A2 (en) 2002-01-03
HUP0300783A3 (en) 2010-01-28
KR100483865B1 (ko) 2005-04-20
PE20020179A1 (es) 2002-04-10
PL358428A1 (en) 2004-08-09
IL153703A0 (en) 2003-07-06
US20030158163A1 (en) 2003-08-21
BR0112068A (pt) 2003-04-01
SK286690B6 (sk) 2009-03-05
KR20030028768A (ko) 2003-04-10
MXPA02012830A (es) 2003-05-14
PL207722B1 (pl) 2011-01-31
EP1299409A2 (en) 2003-04-09
EP1299409B1 (en) 2005-04-06
ECSP014101A (es) 2002-01-25
AR030707A1 (es) 2003-09-03
CA2412541A1 (en) 2002-01-03
DE60109931D1 (de) 2005-05-12
ATE292639T1 (de) 2005-04-15
HK1055974A1 (en) 2004-01-30
CN1439018A (zh) 2003-08-27
JP2004501930A (ja) 2004-01-22
GB0015876D0 (en) 2000-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ302513B6 (cs) Steroid, farmaceutická kompozice tento steroid obsahující, zpusob prípravy tohoto steroidu a meziprodukty pro tento zpusob
AU2001283891A1 (en) 9.Alpha.-chloro-6.alpha.-fluoro-17.alpha.hydroxy-16-methyl-17-beta-methoxycarbonyl-androst-1,4-dienes esterified in position 17.alpha. by a cyclic acyl group
US9096639B2 (en) 17-hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-acyloxyalkylene phenyl derivatives, methods for the production thereof and use thereof for treating diseases
JP5097129B2 (ja) 新規１１β−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン
JP2006516290A (ja) 選択的グルココルチコイド受容体調節物質としての１７−カルバモイルオキシコルチゾル誘導体
JPH08508278A (ja) 新規プレドニソロン誘導体
WO2009085880A2 (en) C-21 thioethers as glucocorticoid receptor agonists
JP2010522732A (ja) 鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト
SK9792003A3 (en) Conjugates of immune cell specific macrolide compounds with anti-inflammatory compounds for improved cellular targeting of anti-inflammatory therapy
US5885992A (en) Triterpene derivative and medicinal composition
ES2279970T3 (es) Polimorfo b de un ester dodecahidrociclopenta(a)fenantrenilico de acido tiofenocarboxilico conocido.
AU2010260177A1 (en) Novel [3,2-c] heteroaryl steroids as glucocorticoid receptor agonists, compositions and uses thereof
JP2009517425A (ja) 複素芳香族スルホンアミドプロドラッグ
DE2920726A1 (de) Neue kortikoide, ihre herstellung und verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20140626