Patents
Search within
Search within the title, abstract, claims, or full patent document: You can restrict your search to a specific field using field names.
Use TI= to search in the title, AB= for the abstract, CL= for the claims, or TAC= for all three. For example, TI=(safety belt).
Search by Cooperative Patent Classifications (CPCs): These are commonly used to represent ideas in place of keywords, and can also be entered in a search term box. If you're searching forseat belts, you could also search for B60R22/00 to retrieve documents that mention safety belts or body harnesses. CPC=B60R22 will match documents with exactly this CPC, CPC=B60R22/low matches documents with this CPC or a child classification of this CPC.
Learn More
Title
Abstract
Claims
Full Document
Find patents
Keywords and boolean syntax (USPTO or EPO format): seat belt searches these two words, or their plurals and close synonyms. "seat belt" searches this exact phrase, in order. -seat -belt searches for documents not containing either word.
For searches using boolean logic, the default operator is AND with left associativity. Note: this means safety OR seat belt is searched as (safety OR seat) AND belt. Each word automatically includes plurals and close synonyms. Adjacent words that are implicitly ANDed together, such as (safety belt), are treated as a phrase when generating synonyms.
Learn More
Search by
Chemistry searches match terms (trade names, IUPAC names, etc. extracted from the entire document, and processed from .MOL files.)
Substructure (use SSS=) and similarity (use ~) searches are limited to one per search at the top-level AND condition. Exact searches can be used multiple times throughout the search query.
Searching by SMILES or InChi key requires no special syntax. To search by SMARTS, use SMARTS=.
To search for multiple molecules, select "Batch" in the "Type" menu. Enter multiple molecules separated by whitespace or by comma.
Learn More
Patent numbers
Search specific patents by importing a CSV or list of patent publication or application numbers.
Steroid, farmaceutická kompozice tento steroid obsahující, zpusob prípravy tohoto steroidu a meziprodukty pro tento zpusob
CZ302513B6
Czechia
- Other languages
English - Inventor
Cuenoud@Bernard Beattie@David Hugo Keller@Thomas Elizabeth Pilgrim@Gaynor Andrew Sandham@David James Watson@Simon
Description
translated from
Oblast techniky
Vynález se týká steroidu, farmaceutické kompozice, která tento steroid obsahuje jako účinnou látku, způsobu přípravy tohoto steroidu a meziproduktů použitelných při provádění tohoto způsobu.
Dosavadní stav techniky
Četné steroidní sloučeniny jsou popsané v patentových dokumentech EP 57 401, US 4 607 028,
US 4 285 937, GB 1 384 372, US 3 856 828, US 3 856 828, US 3 639 434. Steroidní sloučeniny podle vynálezu se od všech těchto známých steroidních sloučenin liší tím, že jsou substituované v poloze 17a cyklickým esterem. To je významné vzhledem ktomu, že všechny steroidy, které zahrnují steroly, jako cholesterol, žlučové hormony, sexuální hormony, adrenokortikoidní hormony a kardiální glykosidy, sdílejí 15-H-cyklopenta[a]fenanthrenový skelet a volba substituentu
2o nebo substítuentů na příslušném uhlíku má do značné míry vliv na biologickou funkci dané sloučeniny. Míra zainteresovanosti ve výzkumu stero i dů a množství publikací dosavadního stavu techniky týkající se oblasti steroidu ukazuje, že v této oblasti biologické chemie mohou i malé rozdíly ve zdánlivé stejných chemických strukturách mít za následek významné a nepředvídané změny ve farmaceutických účincích a indikacích daných látek.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je steroid vzorce I
ve kterém označená 16-methylová skupina má konfiguraci alfa a R znamená 5-methyl-2thienylovou skupinu, N-methyl-2-pyrrolylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3~methyl-2-furylovou skupinu, 3-methyl-2-thienylovou skupinu, 5-methyl-3-isoxazolylovou skupinu, 3,5-dimethyl_2-thienylovou skupinu, 2,5-dimethyl-3-furylovou skupinu,
4—methyl-2-furylovou skupinu, 4-(dimethylamino)fenylovou skupinu, 4-methy 1 fenylovou skupinu, 4-ethylfenylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 4-pyrimidylovou skupinu nebo 5methyl-2-pyrazinylovou skupinu, nebo označená 16-methylová skupina má konfiguraci beta, a R znamená cyklopropylovou skupinu.
Výhodně je steroidem (6S,9R,10S,l lS,13S,16R,17R)-9-chtor-6-fluor-l l-hydroxy-17methoxy karbony 1-10,13,16-tri methy l-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro3H-cyklopenta[a]fenanthren-l 7-ylester kyseliny 3-methylthiofen-2-karboxylové.
Výhodně je steroid ve formě adiční soli s kyselinou.
- 1 CZ 302513 B6
Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje jako účinnou látku výše definovaný steroid nebo jeho adiční sůl s kyselinou společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy výše definovaných steroidů, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje (A) konverzi karboxylové kyseliny vzorce II
ve kterém označená 16-methylová skupina má konfiguraci alfa a R má výše uvedený význam, nebo ester-tvorícího funkčního derivátu, na jejich methylester; nebo (B) hydrochloraci sloučeniny vzorce III
ve kterém označená 16-methylová skupina má konfiguraci alfa a R má výše definovaný význam.
Předmětem vynálezu je rovněž meziprodukt výše definovaného vzorce II.
Předmětem vynálezu je rovněž meziprodukt výše definovaného vzorce III.
Výše uvedená způsobová varianta A) může být provedena za použití známých postupů používaných pro převedení karboxylové kyseliny nebo jejího esterotvomého derivátu, jakým je například halogenid kyseliny, na odpovídající methylester. Vhodně se uvedená karboxylová kyselina uvede v reakci s methyl esterem silné kyseliny, výhodně s dimethyl sulfátem, v přítomnosti aprotické organické báze, jakou je l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU). Tato reakce se obvykle provádí v inertním organickém rozpouštědle, jakým je například amid, jako dimethylformamid, ether, jako tetrahydrofuran, nebo jejich směs. Reakční teplota se vhodně pohybuje od okolní teploty do teploty 100 °C.
Výše uvedená způsobová varianta B) může být provedena za použití známých hydrochloračních postupů, například zaváděním plynného chlorovodíku do roztoku sloučeniny obecného vzorce III v inertním organickém rozpouštědle, jakým je například uhlovodík, jako toluen. Reakční teplota se vhodně pohybuje od okolní teploty do teploty 60 °C.
-2CZ 302513 B6
Sloučeniny obecného vzorce II jsou nové a mohou být připraveny vhodnou acylací odpovídající 17-hydroxy-sIoučeniny, tj. sloučeniny vzorce IV
(IV) .
Uvedená acy láce může být provedena za použití známých postupů, například reakcí sloučeniny vzorce IV s halogenidem kyseliny obecného vzorce RCOX, ve kterém R má výše uvedený význam a X znamená atom halogenu, jakým je například atom bromu, výhodně atom chloru. Tato reakce se obvykle provádí v přítomnosti báze, jakou je výhodně terciární organická báze, jakou je pyridin. Reakční teplota se vhodně pohybuje mezi okolní teplotou a teplotou 50 °C, Uvedená acylace může být rovněž provedena reakcí sloučeniny obecného vzorce IV s karboxylovou kyselinou obecného vzorce RCO2H v přítomnosti aktivačního činidla, jakým je například 0 (7-azabenzotriazo-l-lyl)-N,N,N \N'-tetramethyluroniumhexafluorofosfát (HATU), a báze, jakou je výhodně terciární organická báze, jako N,N-Uiisopropylethylamin. Tato reakce může být provedena v dipolámím aprotickém rozpouštědle, jakým je Ν,Ν-dimethylformamid (DMF), nebo v chlorouhlovodíkovém rozpouštědle, jakým je například dichlormethan (DCM). Reakční teplota se vhodně pohybuje mezi okolní teplotou a teplotou 60 °C. Sloučeniny obecného vzorce IV mohou být připraveny hydrochlorací odpovídající 9,1 b-epoxy-s loučen iny obecného vzorce V
například za použití známých hydrochloraěních postupů, které již byly popsány výše. Sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém má 16-methylová skupina konfiguraci alfa, mohou být připraveny postupem popsaným v: Aigbirhio a kol. J. Labelled Compd. Radíopharm. (1997), 39(7), 567 až 584. Sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém má 16-methylová skupina konfiguraci beta, mohou být připraveny postupem popsaným v patentovém dokumentu US 4 607 028.
Sloučeniny obecného vzorce IH jsou nové a mohou být připraveny převedením odpovídající 17-karboxylové kyseliny obecného vzorce VI
3CZ 302513 B6 na její methylester. Tato konverze může být provedena za použití postupů, které byly popsány výše pro způsobovou variantu A). Sloučeniny obecného vzorce VI mohou být připraveny acylací odpovídající 17-hydroxy-sloučeniny vzorce V. Tato acylace může být provedena za použití známých postupů, například postupem, který byl popsán výše pro acylaci sloučenin obecného vzorce IV.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou užitečnými léčivy.
V rámci dalšího provedení vynález poskytuje sloučeninou obecného vzorce I pro použití jako léčivo.
Sloučeniny obecného vzorce I mají důležité farmakologické vlastnosti. Tak například mají vysokou protizánětlivou účinnost, která může být demonstrována tím, že inhibují syntézu faktoru
TNF-alfa a uvolňování tohoto faktoru v lidské makrofágové buněčné linii, nebo tím, že inhibují zánětové stavy, zejména v dýchacích cestách, přičemž například inhibují aktivaci eozinofilů v rámci zvířecích modelů, například v rámci myších nebo kiysích modelů zánětu dýchacích cest, jak je to například popsáno v; Szarka a kol., J. Immunol. Methods (1997) 202:49 až 57; Renzi a kol., Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932 až 939; Tsuyuki a kol., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924 až 2931; a Cemadas a kol. (1939) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1 až 8.
Sloučeniny obecného vzorce I mají překvapivě malé systém i cké vedlejší účinky při podávání terapeuticky účinných dávek. Sloučeniny obecného vzorce 1 mají dlouhou dobu účinku s možností pouze jednodenního podání.
Inhibice syntézy faktoru TNF-alfa a jeho uvolňování z lidské makrofágové buněčné linie U937 sloučeninami obecného vzorce I může být demonstrována a stanovena testem popsaným v: Sajjadi a kol., J. Immunol. 1996; 156:3435 až 3442. Sloučeniny z příkladů 3, 11, 14, 17, 19, 26,
34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 a 101 mají pří tomto testu hodnoty IC50 (nM) 0,035, 0,025,
In-vivo protizánětlivá účinnost může být vyhodnocena inhibici plicní eozinofilie u krys za použití modifikace výše uvedené metody podle Szarka a kol.. Hnědí norští krysí samečkové (Male Brown Norway Rats) s tělesnou hmotností asi 200 g byli senzibil i zován i v den 1 intraperitoneální injekcí 0,5 ml směsi vaječného albuminu (0,02 mg/ml) a hydroxidu hlinitého (20 mg/ml) a následnou acelulámí adsorbátovou vakcínou Černého kašle (0,2 ml při zředění 1:4 v 0,9% fyziologickém roztoku). Tento postup se potom opakuje v den 15 a v den 21. V den 28 se intratracheálně podá testovaná sloučenina ve formě suché práškové směsi s laktózou a při anestezi isofluranem. Po 24 hodinách se senzibilizované krysy vystaví po dobu 60 minut účinku aerosolu vaječného albuminu (5 mg/ml) a po dalších 24 hodinách se usmrtí. Zvířatům se odeberou plíce a po jejich promytí Hankovým roztokem (fyziologicky roztok 100 ml; EDTA 100 mM, 100 ml; HEPES IM,
Corbas Helios 5Diff (Hoffman-LaRoche).
Sloučeniny z příkladů 14, 17, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 73, 99 a 101 vykazují při tomto stanovení snížení počtu eozinofilů ve srovnání se stanovením, kdy se podá pouze vehikulum, 65, 71, 63, 90, 61, 76, 69, 67, 43, 48 resp. 40 %. V příkladech 14, 26, 34 a 99 byly podány 3 mg/kg, zatímco ve zbylých příkladech byl podán 1 mg/kg.
Systemické vedlejší účinky mohou být stanoveny snížením hmotnosti brzlíku pří chronickém podání krysám. Krysím samečkům Sprague-Dawley s tělesnou hmotností přibližně 250 g se nejdříve jednou denně po čtyři dny podává testovaná sloučenina v dávce 1 mg/kg bud’ orálně ve formě hydroxypropylcelulóžové suspenze, nebo intratracheálně pod anestezi isofluranem ve formě suché práškové směsi s laktózou. Po pěti dnech se zvířata usmrtí, provede se autopsie a určí se hmotnost brzlíku. Sloučeniny z příkladu 17, 26, 34, 37, 73, 99 a 101 vykazují při tomto
-4 CZ 302513 B6 testu snížení hmotnosti brzlíku ve srovnání s výsledky u zvířat, kterým bylo podáno pouze vehikulum, a v případě orálního podání o 20, 2, 0, 19, 9, 0 resp. 2 %. Sloučeniny z příkladů 17, 26, 73 a 99 vykazují pri tomto testu snížení hmotnosti brzlíku ve srovnání s výsledky u zvířat, kterým bylo podáno pouze vehikulum, a v případě intratracheálního podání o 78, 55, 31 resp. 70 %.
Vzhledem k protizánětlivé účinnosti sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce I použitelné pri léčení zánětových stavů, zejména zánětových nebo obstrukčních chorob dýchacích cest. Toto léčení může být v rámci vynálezu symptomatické nebo profylaktické.
io Zánětové nebo obstrukční choroby dýchacích cest, kjejichž léčení může být vynález použit, zahrnují astma libovolného typu nebo geneze, jako vnitřní (nealergické) astma a vnější (alergické) astma, mírné astma, střední astma, vážné astma, bronchitické astma, cvičením indukované astma, okupační astma a astma indukované po bakteriální infekci. Toto léčení astmatu rovněž zahrnuje léčení pacientů, například starých 4 nebo 5 let, kteří trpí sípavými syndromy a jsou diagnostikovaní nebo diagnostiko vatelní jako „sípající děti“ a tvoří kategorií pacientů, ke kterým se upíná velký zájem lékařů, neboť tito pacienti jsou považováni za pacienty trpící raným stadiem astmatu (tento stav je označován jako „syndrom sípajících dětí“).
Proiylaktická účinnost při léčení astmatu bude prokázána sníženou četností nebo sníženou váž20 nosti symptomatického záchvatu, například akutního nebo bronchokonstrikčního záchvatu, zlepšením funkce plic nebo zlepšenou hyperreaktivitou dýchacích cest. Uvedená účinnost může být dále prokázána snížením nároku pro ostatní symptomatickou terapii, jako je například terapie zaměřená na omezení nebo ukončení symptomatického záchvatů v případě, že k němu dojde, protizánětlivým (například kortikosteroidním) nebo bronchodilatačním mechanismem. Příznivý proíylaktický účinek u astmatu může být obzvláště zřejmý u pacientů náchylných k „rannímu útlumu“. „Ranní útlum“ je poznaný astmatický syndrom, kterým trpí podstatné procento astmatiků a který je charakterizován astmatickým záchvatem, například mezi 4. a 6. ranní hodinou, tj. v době, která je normálně podstatně vzdálená od jakékoliv předběžně aplikované symptomatické astmatické terapie.
Další zánětové nebo obstrukční nemoci dýchacích cest, k jejichž léčení může být vynález použit, zahrnují akutní poranění plic (ALI), respirační stresový syndrom u dospělých pacientů (ARDS), chronické obstrukční pulmonální onemocnění (COPD), chronické obstrukční onemocnění dýchacích cest (COAD) nebo chronické onemocnění plic (COLD), zahrnující chronickou bronchitidu nebo dyspneu s ní spojenou, emfysemu, jakož i iniciaci hyperreaktivity dýchacích cest následkem jiné medikamentózní terapie, zejména jiné inhalační médi kamen tózní terapie. Vynález lze rovněž aplikovat na léčení bronchitídy libovolného typu nebo geneze jakou je například akutní, arachidická, catarhální, krupózní, chronická nebo ftinoidní bronchitida. Další zánětové nebo obstrukční choroby dýchacích cest, k jejichž léčení může být vynález použit, zahrnují pneumokoniosy (záně40 tové, obecně okupační chronické nebo akutní onemocnění plic často doprovázené obstrukcí dýchacích cest a podmíněné opakovaným vdechováním prachu) libovolného typu nebo geneze, mezi které patří například aluminosa, anthrakosa, asbestosa, chalikosa, ptilosa, siderosa, silikosa, tabakosa a byssinosa.
Vzhledem k protizánětlivé účinnosti a zejména vzhledem k inhibici aktivace eosinofilů sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce I rovněž použitelné pri léčení eosinofilně přidružených poruch, například eosinofílie, zejména eosinofilně přidružených poruch dýchacích cest (zahrnujících například morbidní eosinofilní infiltraci pulmonálních tkání), včetně hypereosinofilie ať již zasahující dýchací cesty nebo/a plíce, například eosinofilně přidružených poruch dýchacích cest indukovaných Lofflerovým syndromem, nebo doprovázejících Lófflerův syndrom, eosinofilní pneumonie, nákazy způsobené parazity (zejména metazoa), včetně tropické eosinofílie, bronchopulmonátní aspergilosy, polyarteritické nodosy (včetně Churg-Straussova syndromu), eosifilního granulomu a eosinofilně přidružených poruch napadajících dýchací cesty aktivované reakcí na léčiva.
-5CZ 302513 B6
Sloučeniny obecného vzorce I jsou rovněž použitelné pro léčení zánětových onemocnění kůže, mezi které patří například lupénka, kontaktní dermatitida, atopická dermatitida, alopecia areata, erythema multiforma, dermatitis herpetiformis, scleroderma, vitiligo, hypersensitivity angiitis, kopřivka, bullous pemphigoid, lupus erythematosus, pemphisus, epidermolysis bullosa acquisita a další zánětové choroby kůže.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být rovněž použity pro léčení i dalších chorob nebo stavů, zejména chorob nebo stavů zahrnujících zánětovou složku, například pro léčení chorob a stavů očí, jakými jsou například konjuktivitida, keratokonjuktivitida sicca a vemální konjuktivitida, chorob napadajících nosní dutinu, včetně alergické rinitidy, chorob kloubů, mezi které patří zejména revmatoidní artritida, a zánětového onemocnění střev, jakým je například ulcerativní kolitida a Crohnova nemoc.
Sloučeniny obecného vzorce l jsou rovněž použitelné jako ko-terapeutická činidla v kombinaci ostatními léčivými látkami určenými pro léčení nemocí dýchacích cest, zejména v kombinaci s bronchodilatačními nebo protizánětlivými léčivými látkami, zejména určenými pro léčení výše uvedených obstrukčních nebo protizánětových nemocí dýchacích cest, například jako látky zesilující terapeutickou účinnost uvedených léčivých látek nebo jako prostředek snižující požadovanou dávku nebo omezující potenciální vedlejší účinky uvedených účinných látek. Sloučenina obecného vzorce I může být smíšena s ostatními léčivy ve formě farmaceutické kompozice nebo může být podána separátně, a to před podáním uvedené další léčivé látky nebo současně s uvedenou další účinnou látkou nebo až po podání uvedené účinné látky. Takové další účinné látky zahrnují anticholinergní nebo antimuskarinová činidla, zejména ipratropium bromid, oxitropium bromid a tiotropium bromid, LTB4-antagonizující činidla, jako například činidla popsaná v patentovém dokumentu US 5 451 700, LTD4-antagonizující činidla, jako například cabergolin, bromocriptin, ropinirol a 4-hydroxy-7-[2-[[2-[[3-(2-fenylethoxy)propyl]sulfonyl]ethyI]amino]ethyl]-2(3H)-benzothiazolon a jeho farmaceuticky přijatelné soli (hydrochloridem je Viozan od společnosti Astra-Zeneca), PDE4-inhibitory, jako například Ariflo (GlaxoSmith Kline), Roflumilas (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Byer), SCH-351591 (ScheringPlough) a PD 189659 (Parke-Davis) a beta-2 adrenergní receptorová agonizující činidla, jako například salbutamol, terbutalin, salmeterol a zejména formoterol ajejich farmaceuticky přijatelné soli, jakož i sloučeniny (ve volné nebo solvátové formě) obecného vzorce I uvedené v PCT mezinárodní přihlášce WOOO/75 114, výhodně sloučeniny uvedené v příkladech této přihlášky, zejména sloučenina vzorce
ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebo v solvátové formě.
Kombinace sloučenin obecného vzorce I a beta-2 agonizujících činidel, PDE4-inhibitorů nebo LTD4-antagonizujících činidel může být použita například při léčení COPD nebo zejména astmatu. Kombinace Činidel podle vynálezu a anticholinergních nebo antimuskarinových činidel, PDE4-inhibitorů, LTB4-antagonizujících činidel nebo dopaminových agonizujících Činidel může být například použita pro léčení astmatu nebo zejména COPD.
V souladu s výše uvedeným vynález poskytuje způsob léčení zánětového stavu, zejména zánětové nebo obstrukční choroby dýchacích cest, jehož podstata spočívá v tom, že se pacientovi,
-6CZ 302513 B6 zejména lidskému pacientovi, který takové léčení potřebuje, účinné množství výše popsané sloučeniny obecného vzorce 1.
V rámci jiné formy provedení vynález poskytuje použití výše popsané sloučeniny obecného vzor5 ce I pro výrobu léčiva určeného pro léčení zánětového stavu, zejména zánětové nebo obstrukční choroby dýchacích cest.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podány libovolnou vhodnou cestou, například orálně, například ve formě tablety nebo kapsle, parenterálně, například intravenózně, inhalačně, napríio klad při léčení zánětové nebo obstrukční choroby dýchacích cest, intranazálně, například při léčení alergické rinitidy, topicky na kůži, například při léčení atopícké dermatitidy, nebo rektálně, například při léčení zánětového onemocnění střev.
V rámci dalšího provedení vynález poskytuje farmaceutickou kompozici, jejíž podstata spočívá i? v tom, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, případně společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem. Tato kompozice může obsahovat ko-terapeutické činidlo, jakým je výše popsaná bronchodiiatační nebo protízánětová účinná látka. Takové kompozice mohou být připraveny za použití konvenčních ředidel nebo pomocných látek a technik, které jsou známé v dané farmaceutické oblasti. Orální dávková forma takto může zahrnovat tablety a kapsle. Formulace pro topické podání mohou mít formu krémů, masti, gelů nebo transdermálního dodávkového systému, kterým je například náplast. Kompozice pro inhalace mohou být tvořeny aerosolem nebo jinou rozprášíte lnou formulaci nebo formulací ve formě suchého prášku.
Vynález zahrnuje A) sloučeninu obecného vzorce I v inhalovatelné formě, například ve formě aerosolu nebo jiné rozprášitelné kompozice nebo v částicové, například mikronizované formě, B) inhalovatelné léčivo obsahující sloučeninu obecného vzorce 1 v inhalovatelné formě, C) farmaceutický produkt obsahující sloučeninu obecného vzorce I v inhalovatelné formě v kombinaci s inhalačním zařízením a D) inhalační zařízení obsahující sloučeninu obecného vzorce 1 v inhalo30 vatě lné formě.
Dávkování sloučenin obecného vzorce I použité při provádění vynálezu se bude samozřejmě měnit v závislosti například na specifickém léčeném stavu, na požadovaném účinku a na způsobu podání. Obecně vhodné denní dávkování pro podání inhalací činí asi 0,005 až 10 mg, zatímco při orálním podání toto vhodné denní dávkování činí asi 0,05 až 100 mg.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují vlastní rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků a obsahem popisné části.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 až 101
Sloučeniny obecného vzorce I a způsoby jejich přípravy jsou uvedeny v následující tabulce, ve které Et znamená ethylovou skupinu a n-Bu znamená n-butylovou skupinu, přičemž vlastní způsoby přípravy jednotlivých sloučenin jsou uvedeny dále. V příkladech 34 a 45 má methylová skupina v poloze 16 konfiguraci beta, zatímco ve všech ostatních příkladech má tato skupina konfiguraci alfa.
-7CZ 302513 B6
| Příklad č. | R | Způsob | Hmot. spektrum M+ | |
| 1 | \ | o | A | 525.2 |
| 2 | va: | A | 559.2 | |
| 3 | ^ΐΓ^-αι, | A | 551.2 | |
| 4 | Xi, | A | 549.2 | |
| 5 | A | 522.1 (MH+) | ||
| 6 | xo | A | 591.2 | |
| 7 | Xv | A | 556.2 | |
| 8 | \_ | A | 509.2 | |
| 9 | Y> | Γ A | 523.2 | |
| 10 | v | 0 | A | 531.2 |
| 11 | OL Y> | A | 534.2 |
-8CZ 302513 B6
| 12 | A | 509.2 | |
| 13 | CH/θ’ | A | 553.2 |
| 14 | V | Bl | 495.2 |
| 15 | Bl | 521.2 | |
| 16 | Y> | B2 | 537.2 |
| 17 | ϊ> | Bl | 521.2 |
| 18 | B2 | 537.2 | |
| 19 | ϊ> CH, | Bl | 535.2 |
| 20 | Bl | 600.1 (MH+) | |
| 21 | Br | Bl | 679.1 (MH+) |
| 22 | Bl | 571.2 |
-9CZ 302513 B6
| 23 | A | 581.4 | |
| 24 | V | A | 509.2 |
| 25 | A | 525.2 | |
| 26 | B2 | 551.2 | |
| 27 | A | 587.2 | |
| 28 | Xx> | A | 573,3 |
| 29 | CH, ϊ> CH, 0 | A | 550.3 |
| 30 | CH, \ / J CH, | A | 549.2 |
| 31 | A | 581.3 | |
| 32 | o | A | 537.3 |
- 10CZ 302513 B6
| 33 | A | 583.1 | |
| 34 | Ί> | C | 495.3 |
| 35 | CH, | A | 549.3 |
| 36 | 7 CH, | A | 551.3 |
| 37 | 7 CH, | A | 536.3 |
| 38 | L/N_CH3 CH, | A | 549.4 |
| 39 | CHj | A | 565.2 |
| 40 | A | 565.3 | |
| 41 | A | 573.1 | |
| 42 | A | 617.2 (MH+) |
-11CZ 302513 B6
| 43 | Α | 617.2 (ΜΗ+) | |
| 44 | ϊ> | Α | 538.4 |
| 45 | ϊ> | C | 521.3 |
| 46 | Β1 | 539.3 | |
| 47 | ......γ0'·^·0 | Β1 | 539.3 |
| 48 | Όν* | Α | 561.3 |
| 49 | ΧΧ/' | Α | 575.3 |
| 50 | F | Α | 599,3 |
| 51 | 'ΧΧ®- CHj 0 | Β1 | 549.0 |
| 52 | ° | Β1 | 535.3 |
- 12CZ 302513 B6
| 53 | F | D | 589.3 |
| 54 | CEL | D | 535.3 |
| 55 | Et | D | 549.3 |
| 56 | 'TX0· | D | 535.3 |
| 57 | VVCH, | D | 535.3 |
| 58 | D | 554 | |
| 59 | Χ^ει | D | 548 |
| 60 | P ch3 | D | 535.3 |
| 61 | E | 551.2 | |
| 62 | P> | Bl | 582.2 |
| 63 | Et | D | 565.1 |
- 13CZ 302513 B6
| 64 | F | D | 587.1 |
| 65 | D | 562.1 | |
| 66 | CH, | Bl | 535.2 |
| 67 | XX 1 ch3 | D | 574.2 |
| 68 | Tr | F | 547.2 |
| 69 | XX | F | 547.2 |
| 70 | D | 589.2 | |
| 71 | XXk | D | 589.2 |
| 72 | Xu. | D | 545.6 |
| 73 | Xu. | D | 559,6 |
- 14CZ 302513 B6
| 74 | 2>χ | D | 589.7 |
| 75 | 25.. | D | 565.6 |
| 76 | 25.,.-. | D | 560.6 |
| 77 | 25.,.- 0=^=0 C*, | G | 638.7 |
| 78 | 2X O+^CHj | D | 588.2 |
| 79 | XX- | D | 588.2 |
| 80 | .25 | A | 549.1 |
| 81 | .22 | A | 565.1 |
| 82 | 22 CH, | A | 545.2 |
- 15 CZ 302513 B6
| 83 | °νθ | A | 561.1 |
| 84 | αγ3θ | A | 577.1 |
| 85 | 'θ-Ο | D | 596.2 |
| 86 | O | H | 588.5 |
| 87 | Tv. | D | 597.0 |
| 88 | D | 574.1 | |
| 89 | I | 546.1 | |
| 90 | X: | D | 532.27 |
| 91 | Cr | D | 566.2 |
- 16CZ 302513 B6
| 92 | D | 5463 | |
| 93 | Ό | D | 5323 |
| 94 | XX„ | D | 5463 |
| 95 | X; | D | 5463 |
| 96 | χ· | D | 566.2 |
| 97 | xx. | D | 588.1 |
| 98 | Y: N | D | 53330 |
| 99 | XX N CH, | D | 54730 |
| 100 | Y) | D | 53330 |
| 101 | D | 53330 |
- 17CZ 302513 B6
Způsob A
Stupeň 1
Kyselina (6S,9R,10S,l1 SJ3SJ 6R,17R) (). 1 l-epoxy~6-fluor-l 7-hydroxy-10,13,16-trimethyl3—oxo-6.7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[ajfenanthren-l 7-karboxylová (50 g) se rozpustí v dioxanu (500 ml). Skrze získaný roztok se probublává po dobu 15 minut plynný chlorovodík a reakční směs se míchá při okolní teplotě. Po 4 hodinách se rezultující sraženina oddělí filtrací a promyje methanolem. Surový produkt se zahřeje na teplotu varu v methanolu a za tepla zfiltruje. Filtrát se odpaří, přičemž se takto získá kyselina (6S,9R,10S,l 1S, 13S,16R, 17R)-9-chlor-6-ťluor-11,17 dihydroxy 10,13,16-trimethyl-3-oxo-ó,7,8,9,10,11,12,13,14.15.16.17- dodekahydro-3 H-cyklopenta[ajfenanthren-l 7-karboxy lová.
Vybrané signály ! H-NMR (d6-DMSO):
6,10 (IH, d),
6,30 (IH, dd),
7,25 (IH, d).
Stupeň 2
Produkt ze stupně 1 (250 mg) se rozpustí v pyridinu (1,5 ml) a získaný roztok se přidá k 4methy 1-1,2,3-thíad iazo 1-5-karbony leh lorid u (108 mg). Reakční směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin, načež se po kapkách přidá 6N HCI. Rezultující sraženina se oddělí filtrací a vysuší, přičemž se získá (6S,9R, 1 OS, 11S, 13S, 16R, 17R)~17-karboxy-9-chlor-6-fluor-l 1 hydroxy-10,13,16-trimethyI-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-17-yl-ester kyseliny 4-methyl-[l,2,3]thiadÍazol-5-karboxylové. Retenční doba při vysoce výkonné kapalinové chromatografií (HPLC): 0,849 minuty; podmínky HPLC: kolona Zorbax High Resolution, A-0,1% kyselina trifluoroctová ve vodě, B=0,l% kyselina trifluoroctová v acetonitrilu, gradient 30 až 95 % B v A za 1 minutu při 4 ml/min, 50 °C.
Stupeň 3
Produkt ze stupně 2 (326 mg) se rozpustí v dimethylformamidu (0,5 ml) a tetrahydrofuranu (1 ml). Přidá se l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU, 101 mg) a potom ještě dimethylsulfát (84 mg). Reakční roztok se míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin, načež se reakční směs rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se vysuší nad síranem horečnatým a odpaří. Směs se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1, přičemž se získá (6S,9R,10S,l 1S,13S,16R,17R)-9-chlor-6-fluor-l 1-hydroxy-17-meth oxy karbony 1-10,13,16~trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10.11.12.13.14.15.16.17- dodekahydro~3H-cyklopenta[a]fenanthren-17-yl-ester kyseliny 4— methyl[ 1,2,3]thiadiazol-5-karboxylové.
Způsob Β1
Stupeň Bl
Kyselina (6S,9S, 10S,l 1S, 13S, 16R, 17R)-9,1 l-epoxy-6-fluor-17-hydroxy-10,13,16-trimethyl3—oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3 H-cyklopenta[a]fenanthren-17-karboxylová (5 g) se rozpustí v pyridinu (15 ml) a získaný roztok se ochladí na teplotu 0 °C. Přidá se 2-furoylchlorid (1,82 g) a reakční směs se míchá při okolní teplotě. Po 2 hodinách se reakční směs po kapkách přidá k intenzivně míchanému roztoku 6M HCI, fáze se rozdělí a organická fáze se promyje vodou a solankou. Po vysušení nad síranem horečnatým a odpaření se získá (6S,9S,1 OS, 1 1S, 13 S, 16R, 17R)-9,11 -epoxy-6-fluor-17-karboxy-10,13,16-trimethy l-3-oxo-6,7,8,9,- 18CZ 302513 B6
10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cykiopenta[a]fenanthren-17-yl-ester kyseliny furan2-karboxylové.
Vybrané signály 1 H-NMR (CDCb) delta:
6,30 (lH,d),
6,5 (2H, m),
6,55 (IH, d),
7,20 až 7,65 (m, 2H),
Stupeň 2
Produkt ze stupně 1 (6,20 g) se rozpustí v ethylacetátu (100 ml). K získanému roztoku se postupně přidá l,8-diazabicykIo[5.4.0]undec-7-en (2,20 g) a dimethylsulfát (1,83 g). Reakční směs se is míchá pri okolní teplotě po dobu 2 hodin, načež se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, vysuší nad síranem horečnatým a odpaří. Po krystalizaci z methanolu se získá (6S,9S,10S,l 1S,13S,16R,17R)-9,1 l-epoxy-6-fluor-17-methoxykarbonyl10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,ll,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-17-yl-ester kyseliny furan-2-karboxylové.
Vybrané signály Ή-NMR (CDCb) delta:
3,75 (3H, s),
6,30 (IH, dd),
6,45 (lH,d),
6,55 (2H, m),
7,15 (lH,d),
7,60 (IH, d).
Stupeň 3
Produkt ze stupně 2 (4,5 g) se rozpustí v toluenu (150 ml). Skrze získaný roztok se probublává po dobu 15 minut plynný HCI a reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 6 hodin. Rozpouštědlo se potom odpaří a surový produkt se ponechá vykrystalizovat z isopropanolu, přičemž se získá (6S,9R, 1 OS, 11S, 13S, 16R. 17R)-9-chlor-6-fluor-l 1-hydroxy-17-methoxy karbony ΙΙΟ, 13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,1 l,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-17-yl-ester kyseliny furan-2-karboxylové.
Způsob B2 Stupeň 1
Kyselina (6S,9S,10S,l 1S,13S,16R,17R)-9,1 l-epoxy-6-fluor-17-hydroxy-10,13,16-trimethyl45 3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-17-karboxylová (20 g) se rozpustí v pyridinu (50 ml) a získaný roztok se ochladí na teplotu 0 °C. K získanému roztoku se přidá 2-methylthiofen-2-karbonylchlorid (9,39 g) a reakční směs se míchá při okolní teplotě. Po 2 hodinách se reakční směs po kapkách přidá k intenzivně míchanému roztoku
6M HCI. Přidá se dichlormethan, fáze se rozdělí a organická fáze se promyje vodou a solankou. 50 Po vysušení nad síranem hořečnatým, odpaření a mžikové sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru
25:1 se získá (6S,9S,10S,i 1S,13S,16R,17R>-9,1 l-epoxy-6-fluor-17-karboxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-l 7yl-ester.
-19CZ 302513 B6
Vybrané signály 1 H-NMR (CDCh) delta:
0,90 (3 H, d),
0,95 (3 H, s),
1.40 (3H, s),
2.40 (3H, s).
Stupeň 2
Produkt ze stupně 1 (11,1 g) se rozpustí v ethylacetátu (200 ml). Přidá se 1,8-diazabicyklo[5.4.0Jundec-7-en (4,05 g) a dimethylsulfát (3,36 g) a reakění směs se míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin, načež se rozdělí mezí ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Po krystalizaci z methanolu se získá (6S,9S, 1 OS, 11S, 13S, 16R, 17R)-9,11-epoxy-ó-fluor-l 7-m ethoxy karbony I-10,13,16-trimethyl3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3 H-cyklopenta[a]fenanthren-17-y 1-ester kyseliny 3-methylthiofen-2-karboxyfové.
Vybrané signály 'H-NMR (CDC13) delta:
0,90 (3H, d),
0,92 (3H, s),
1,49 (3H, s),
2,40 (3H, s),
3,65 (3H, s).
Stupeň 3
Produkt ze stupně 2 (16 g) se rozpustí v toluenu (250 ml). Skrze získaný roztok se probublává roztok plynného HCl po dobu 15 minut a reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se potom odpaří a surový produkt se nejdříve ponechá vykrystalizovat z acetonitrilu a potom z isopropanolu, přičemž se získá (6S,9R,10S,l lS,13S,16R,17R)-9-chlor6-fluor-l 1 -hydroxy-17-methoxykarbonyl-l 0,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-l 7-y 1-ester kyseliny 3-methy lthiofen-2karboxylové.
Způsob C
Stupeň 1
Kyselina (6S,9S, 1 OS, 11S, 13S, 16S, 17R)-9,1 l-epoxy-6-fIuor-l7-hydroxy-l0,13,16-tri methy I3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-l 7-karboxylová (1 g) se rozpustí v pyridinu (5 ml). Přidá se cyklopropylkarbonylchlorid (330 mg) a reakční směs se míchá při okolní teplotě. Po 2 hodinách se roztok po kapkách přidá k intenzivně míchanému roztoku 6M HCl. Vyloučená sraženina se oddělí filtrací a vysuší, přičemž se získá kyselina (6S,9S, 1 OS, 11S, 13S, 16S, 17R)9,11 -epoxy-17-cyklopropankarbony loxy-6-fluor-l 0,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17—dodekahydro—3H--cyklopenta[a jíenanthren-17karboxylová.
Vybrané signály 1 H-NMR (CDC13) d:
-20CZ 302513 B6
6,25(1 H, dd),
6,45(1 H, d),
6,55 (1H, d).
Stupeň 2
Produkt ze stupně 1 (1,1 g) se rozpustí v ethylacetátu (25 ml). Postupně se k získanému roztoku přidá l,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-en (450 mg) a dimethylsulfát (370 mg). Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin, načež se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická io vrstva se promyje vodou a solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Surový produkt se ponechá vykrystalizovat z methanolu, přičemž se získá methylester kyseliny (6S,9S, 1 OS, 11S,13 S, 16S, 17Rý-9,11 -epoxy-17-cyklopropankarbony loxy-6-fluor-l 0,13,16-trimethy 1-3-oxo6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17~dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-l 7-karboxylové.
Vybrané signály 'H-NMR (CDC13) delta:
3,65 (3H, s),
6,25 (IH, dd),
6,45 (IH, d), 6,55 (IH, d).
Stupeň 3
Produkt ze stupně 2 (500 mg) se rozpustí v toluenu (20 ml). Získaným roztokem se probublává po dobu 5 minut plynný chlorovodík a reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 18 ho25 din. Rozpouštědlo se potom odpaří a surový produkt se ponechá vykrystalizovat ze směsi isopropanolu a methanolu, přičemž se získá methylesteru kyseliny (6S,9R,10S,l IS,13S,16S,17R)-9chlor-17-cyklopropankarbonyloxy-6~fluor-l 1 -hydroxy-10,13,16-trimethy 1-3-oxo-ó, 7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-óodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-l 7-karboxylové.
Způsob D Stupeň 1
K ochlazenému (0 °C) roztoku kyseliny 5-methylpyrazin-2-kar boxy lové (736 mg) v dimethylformamidu (7 ml) se přidá Ν,Ν-diisopropy lethy lamin (2,3 ml) a potom O-(7-azabenzotriazo-lyl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfát (HATU, 2,26 g). Získaná suspenze se míchá při okolní teplotě po dobu 10 minut, načež se přidá roztok kyseliny (6S,9S,10S,l 1S,13S,16R,17R)-9,1 l-epoxy-6-fluor-l 7-hydroxy-l 0,13,16~trimethyí-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,40 16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-l 7-karboxylové (2g) v dimethylformamidu (7 ml). Po 2 hodinách se reakční směs po kapkách přidá k roztoku IM HCI. Produkt se oddělí filtrací, promyje opakovaně vodou a vysuší, přičemž se získá (6S,9S,10S,l 1S,13S,16R,17R)-9,11epoxy-6-fluor-l 7-karboxy-l 0,13,16-trimethy l-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-l7-yl-ester kyseliny 5-methylpyrazin-2~karboxylové.
Vybrané signály 'H-NMR (CDC13) delta:
0,95 (3H, d),
1,10 (3H, s),
1,40 (3H,s),
2,65 (3H, s).
-21 CZ 302513 B6
Stupeň 2
Produkt ze stupně I (2,50 g) se rozpustí v dimethylformamidu (l l ml) a získaný roztok se ochladí na teplotu 0°C. K získanému roztoku se přidá l,8- diazabicyklo|5.4.0]-undec-7 en (1,68 g) a po 10 minutách ještě dimethyl sul fát (953 mg). Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin, načež se nalije do vody a extrahuje ethylacetátem. Sloučené organické fáze se promyjí vodou a solankou, načež se vysuší nad síranem sodným. Po odpaření se získá (6S,9S,10S,11S, 13S, 16R, 17R)-9,1 l-epoxy-6-fluor-17-methoxy karbony 1-10,13,16-trimethy l-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17—dodekahydro—3 H-cyklopenta[a] fenanthren—17—yl—ester kyseliny 5methy l py razin-2-karboxy love.
Hmotové spektrum: (ΜΉ) 511.
Stupeň 3
Produkt ze stupně 2 (1,92 g) se rozpustí v toluenu (100 ml). Získaným roztokem se probublává plynný HCI po dobu 90 minut a reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se potom odpaří a surový produkt se rozetře s horkým ethanolem a vysuší, přičemž se získá (6S,9R,10S,l lS,13S,16R,17R)-9-chlor-6-fluor-l 1-hydroxy-17-methoxykarbonyl10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17~dodekahydro-3 H-cyklopenta[a]fenanthren-1 7-ylester kyseliny 5-methylpyrazin-2-karboxylové.
Způsob E
Stupeň 1
K. ochlazenému (0 °C) roztoku kyseliny 5-acetoxyfuran-2-karboxylové (258 mg) v dimethylformamidu (1 ml) se přidá N,N-diisopropylethylamin (0,508 ml) a potom ještě HATU (556 mg). Získaná suspenze se míchá při okolní teplotě po dobu 10 minut, načež se k ní přidá roztok kyseliny (6S,9S,10S,l 1S, 13S, 16R, 17R>-9,1 l-epoxy-6-fluor-17-hydroxy-I0,13,16-trimethyl3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-l 7-karboxylové (500 mg) v dimethylformamidu (1 ml). Po 2 hodinách se reakční směs pozvolna přidá k roztoku 0,2M HCI a extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se promyje vodou a solankou, načež se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří, přičemž se získá (6S,9S,10S,l 1S,13S,16R, 17R)-9,11 -epoxy-6-fluor-17-karboxy-10,13,16-trimethy 1-3-oxo-ó, 7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cykIopenta[a]fenanthren-l7-yl-ester kyseliny 5-acetoxyfuran-2karboxylové.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,5 (eluční soustava: směs dichlormethanu a methanolu). Stupeň 2
Produkt ze stupně 1 (721 mg) se rozpustí v ethylacetátu (25 ml). K získanému roztoku se přidá 1,8-diazabicyklo[4.5.0]undec-7-en (242 mg) a potom ještě dimethyl sul fát (201 mg) a reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin, načež se zředí 0,2 M HCI. Organická fáze se promyje vodou a solankou, načež se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanů a ethylacetátu v objemovém poměru 2:1 se získá (6S,9S,I0S,l 1S,13S,16R,17R)-9,1 l-epoxy-6-fluor17-methoxy karbony l-l 0,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-l 7-ylester kyseliny 5-acetoxyfuran-2-karboxylové.
Vybrané signály ‘H-NMR (CDCfi) delta:
-22CZ 302513 B6
0,96 (3H, d),
0,98 (3H, s),
Í,40(3H, s),
2,76 (3H, s).
Stupeň 3
Produkt ze stupně 2 (555 mg) se rozpustí v methanolu (10 ml) a k získanému roztoku se přidá 2M io methanolický roztok hydroxidu sodného (1 ml). Po 1 hodině se rozpouštědlo odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze se vysuší nad síranem horečnatým a odpaří.
Po přečištění mžikovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanů a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1 se získá (6S,9S,I0S,l IS,13S,16R,17R)-9,1 l-epoxy-6-fIuor17-meth oxy karbony l-10,13,16-trimethy l-3~oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodeka15 hydro-3 H-cyklopenta[a]fenanthren-l 7-yl-ester kyseliny 5-hydroxyfuran-2 -karboxyiové.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,25 (eluční soustava: směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1).
Stupeň 4
Produkt ze stupně 3 (250 mg) se rozpustí v toluenu (10 ml) a dioxanu (10 ml). Získaným roztokem se probublává plynný HCI po dobu 10 minut a reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluění soustavy tvořené směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1, načež se rozetře s etherem, přičemž se získá (6S,9R,10S,llS,13S,16R,17R)-9-chlor-6fluor-11-hy droxy-17-methoxy karbony l-l 0,13,16-trimethy l-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H_cyklopenta[a]fenanthren-l 7-yI ester kyseliny 5-hydroxyfuran-2karboxylové.
Způsob F
Stupeň 1
Kyselina (6S,9S,10S,l 1S,13S,16R,17R)-9,11 -epoxy-6-fluor-l 7-hydroxy-10,13,16-trimethyl3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-17-karboxylová se převede způsobem, který je analogický se způsobem, popsaným ve stupni 1 způsobu D, na (6S,9S, 1 OS, 11S, 13S, 16R, 17R)-9,1 l-epoxy-6-fluor-l 7-karboxy-10,13,16-trimethy 1-3-oxo40 6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-l 7-ylester kyseliny
3-acet oxy benzoové.
Stupeň 2
Produkt ze stupně 1 se převede způsobem, který je analogický se způsobem popsaným ve stupni 2 způsobu D, na (6S,9S,10S,l 1S,13S,16R,17R)-9,1 l-epoxy-6-fluor-17-methoxykarbonyk
10,13,16-trimethy l-3-oxo_6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3 H-cy klopenta[a]fenanthren-l 7-yl-ester kyseliny 3-acetoxy benzoové.
Hmotové spektrum: 552 (M+). *
-23CZ 302513 B6
Stupeň 3
Produkt ze stupně 2 se převede způsobem, kterýje analogický se způsobem popsaným ve stupni způsobu E, na (6S,9S,10S,l 1S, 13 S, 16R, 17R)- 9,11 epoxy-6-fluor-17-me thoxy kar bony I10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H—cyklopentaja]fenanthren-l 7-ylester kyseliny 3-hydroxybenzoové.
Hmotové spektrum: 510 (M+).
Stupeň 4
Produkt ze stupně 3 se převede způsobem, kterýje analogický se způsobem popsaným ve stupni způsobu E, na (6S,9R,10S,l lS,13S,16R,17R)-9-chlor-6~fluor-l l-hydroxy-17-methoxykarbonyl-10,13,16-trimethy l-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cykfopenta[a]fenanthren-l 7-yl-ester kyseliny 3-hydroxybenzoové.
Způsob G
Stupeň 1
Kyselina (6S,9S, 1 OS, 11S, 13S, 16R, 17R)-9,1 l-epoxy-6-fluor-l 7-hydroxy-l 0,13,16-trimethyl3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-17-karboxylová se převede způsobem, kterýje analogický se způsobem popsaným ve stupni 1 způsobu D, na (6S,9S, 1 OS, 1 1S, 13S, 16R, 17R)-9,11-epoxy-ó-fluor-l I -karboxy-10,13,16-trimethy l-3-oxo6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-l7-yl-ester kyseliny 4-methylaminobenzoové. (Retenční doba při HPLC: 0,728 minut, podmínky: kolona Max RP High Resolution, A-0,05% kyselina trifluoroctová ve vodě, B=0,105% kyselina trifluoroctová v acetonitrilu, gradient 30 až 95 % B v A během 1 minuty při 4 ml/min, 50 °C.
Stupeň 2
Produkt ze stupně 1 se převede způsobem, kterýje analogický se způsobem popsaným ve stupni 2 způsobu D, na (6S,9S,10S,l 1S,13S,16R,17R)-9,1 l-epoxy-6-fluor-17-methoxykarbonyl10.13.16- trimethy 1-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-17-ylester kyseliny 4-methylaminobenzoové.
Hmotové spektrum: 523 (M+).
Stupeň 3
Produkt ze stupně 2 (42 mg) se rozpustí v dichlormethanu (1 ml) a l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (66 mg) se přidá k získanému roztoku, načež se k tomuto roztoku po 5 minutách přidá ještě methansulfonylchlorid (114 mg). Reakční směs se zahřívá přes noc na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se rozpouštědlo odpaří a zbytek se vyjme dimethylformamidem. Získaný roztok se po kapkách přidá k ÍM HCI a rezultující pevný podíl se oddělí filtrací a vysuší, přičemž se získá (6S,9S,10S,l IS,13S,16R, 17R)-9,1 l-epoxy 6-fluor-17-methoxykarbony 1-10,13.16- trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-17-y lester kyseliny 4-(methansulfonylmethylamino)benzoové.
Hmotové spektrum: 601 (M+).
-24CZ 302513 B6
Stupeň 4
Produkt ze stupně 3 (35 mg) se rozpustí v toluenu (10 ml) a získaným roztokem se probublává 5 plynný HCI po dobu 5 minut, načež se tento roztok míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin.
Rezultující pevný produkt se oddělí filtrací a vysuší, přičemž se získá (6S,9R,1OS,11S,13 S, 16R, 17R)-9-chlor-ó-fluor-l 1-hydroxy-17-methoxykarbony 1-10.13,16-trimethy l-3-oxo6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro_3H_cyklopenta[a]fenanthren-l7-ylester kyseliny 4-(methansulfonylmethylamino)benzoové.
Způsob H
Stupeň l
K suspenzi kyseliny tereftalové (1 g) v dimethylformamidu (5 ml) se přidá hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 241 mg), načež se k této suspenzi po 5 minutách přidá 2(trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid (0,998 g). Po 2 hodinách se reakční směs po kapkách přidá do vody a vyloučený pevný podíl se izoluje filtrací a vysuší. Po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu za použití elučního činidla tvořeného ethylacetátem za použití elučního činidla tvořeného ethylacetátem se získá mono-(2-tri methy Isilyl ethoxymethyl)ester kyseliny tereftalové. Retenční doba při HPLC: 0,879 minuty, podmínky jako při způsobu G.
Stupeň 2
Kyselina (6S,9S,10S,l 1S,13S,16R,17R)-9,1 l-epoxy-6-fluor-17-hydroxy-10,13,16-trimethyl3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-l 7-karboxylová se převede způsobem, kterýje analogický se způsobem popsaným ve stupni 1 způsobu D, na (6S,9S,10S, 1 IS, 13 S, 16 R,17R)-9,1 l-epoxy-6-fluor-17-karboxy—10,13,16-trimethy 1-3—oxo—
6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-l 7-ylester kyseliny tereftalové.
Retenční doba při HPLC: 1,046 minuty, podmínky jako při způsobu G.
Stupeň 3
Produkt ze stupně 2 se převede způsobem, který je analogický se stupněm 2 způsobu D, na trimethylsilylethoxymethyl-(6S,9S, 10,11S, 13S, 16R, 17R)-9,1 l-epoxy-6-fluor-l 7-methoxy40 karbony 1-10,13,16-trimethy 1-3-oxo-ó,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3 H-cyklopenta[a]-ylester kyseliny tereftalové.
Stupeň 4
Produkt ze stupně 3 (320 mg) se rozpustí v toluenu (10 ml) a získaným roztokem se probublává plynný HCI po dobu 5 minut, načež se roztok míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Vyloučený pevný podíl se oddělí filtrací, rozetře s dichlormethanem a vysuší, přičemž se získá (6S,9R,1 OS, 11S, 13 S, 16R, 17R)-9-chlor-6-fluor-l 1 -hydroxy-17-methoxykarbony l-l 0,13,16-trimethy l-3-oxo-ó,7,8,9, 10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren~l 750 ylmonoester kyseliny tereftalové.
Hmotové spektrum: 575.1 (M+).
-25CZ 302513 B6
Stupeň 5
Produkt ze stupně 4 (24 g) se rozpustí v dimethylformamidu (0,5 ml), načež se k získanému 5 roztoku přidá l,8-diazabicyklo[5.4.0Jundec-7-en a potom ještě DMS (7g) a reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 1 hodiny. Tato reakční směs se potom po kapkách přidá do 1M
HCI a vyloučený pevný podíl se izoluje filtrací a vysuší, přičemž se získá 1-methy 1-4[(6S,9S, I OS, 11S, 13S, 16R, 17R)-9,11 -epoxy-6-fluor-l 7-meth oxy karbony 1-10,13,16-trimethyl3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren~l 7-y l]ester io kyseliny tereftalové.
Způsob I
Stupeň 1
Kyselina (6S,9S,10S,l 1S, 13S, 16R, 17R)-9,1 l-epoxy-6-ťluor-l 7hydroxy-l 0,13 J 6-tri methy I3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-l 7-karboxylová se převede způsobem, který je analogický se způsobem popsaným ve stupni 1 způsobu D, na (6S,9S, 10S,l IS, 13S,I6R,17R)~9,1 l-epoxy~6-fluor-17-karboxy-10,13,16—trimethyl-3—oxo6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-l7-yl-ester kyseliny 4-(terc-butoxykarbonylamino)benzoové.
Retenční doba pri HPLC: 0,873 minuty, podmínky jako pri způsobu G.
Stupeň 2
Produkt ze stupně 1 se převede způsobem popsaným ve stupni 2 způsobu D na (6S,9S,10S,11S, 13S, 16R, 17R)~9,1 l-epoxy-6-fluor-l 7-methoxykarbonyl-l 0,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,30 8,9,10,1 l,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-17-ylester kyseliny 4(terc-butoxykarbonylamino)benzoové.
Hmotové spektrum: 609,7 (M+).
Stupeň 3
Produkt ze stupně 2 (510 mg) se rozpustí ve 150 ml toluenu a získaným roztokem se probublává po dobu 5 minut plynný chlorovodík, načež se roztok míchá při okolní teplotě po dobu 48 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a surový produkt se ponechá vykrystalizovat ze směsi ethylacetátu a cyklohexanu, přičemž se získá (6S,9R,10S,l lS,13S,16R,17R)-9~chlor-6-fluor-1 l-hydroxy17-methoxykarbonyl-l 0,13,16-trimethyI-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-l 7-yl-monoester kyseliny 4-aminobenzoové.
Claims (7)
Hide Dependent
translated from
Claims (7)
Hide Dependent
translated from
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Steroid vzorce IF ve kterém označená 16-methylová skupina má konfiguraci alfa a R znamená 5-methyl-2— thienylovou skupinu, N-methy 1-2-pyrroly lovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3-methy 1-2-furylovou skupinu, 3-methyl-2-thieny lovou skupinu, 5-methyl-3~ ísoxazolylovou skupinu, 3,5—dimethyl-2-thíeny lovou skupinu, 2,5-dimethyl-3-furylovou skupinu, 4-methyl-2-ťurylovou skupinu, 4—(dimethylamino)fenylovou skupinu, 4—methylfenylovou skupinu, 4-ethyl feny lovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 4-pyrimidylovou skupinu nebo 5methyl-2-pyrazinylovou skupinu, nebo označená 16-methylová skupina má konfiguraci beta a R znamená cyklopropylovou skupinu.
- 2. Steroid podle nároku 1, kterým je (6S,9R,10S,llS,l3S,l6R,17R)-9-chlor-6-fluor-llhydroxy-17-methoxykarbonyl-l 0,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-l 7-ylester kyseliny 3-methylthiofen-2-karboxylové.
- 3. Steroid podle nároku 1 nebo 2 ve formě adiční soli s kyselinou.
- 4. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje jako účinnou látku steroid podle nároku 1 nebo 2 nebo jeho adiční sůl s kyselinou společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
- 5» Způsob přípravy steroidů obecného vzorce I, vyznačený tím, že zahrnuje (A) konverzi karboxylové kyseliny vzorce IIH iF (ÍI) ve kterém označená 16-methylová skupina má konfiguraci alfa a R má význam definovaný v nároku 1, nebo ester-tvořícího funkčního derivátu, na jejich methylester; nebo-27 CZ 302513 B6 (B) hydrochloraci sloučeniny vzorce lil ve kterém označená 16-rnethylová skupina má konfiguraci alfa a R má význam definovaný 5 v nároku 1.
- 6. Sloučenina vzorce II definovaná v nároku 5.
- 7. Sloučenina vzorce III definovaná v nároku 5. io15 Konec dokumentu