PL207722B1 - 9alfa-chloro-6alfa-fluoro-17alfa-hydroksy-16-metylo-17-beta-metoksykarbonylo-androst-1,4-dieny estryfikowane cykliczną grupą acylową, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz sposób otrzymywania tych związków - Google Patents

9alfa-chloro-6alfa-fluoro-17alfa-hydroksy-16-metylo-17-beta-metoksykarbonylo-androst-1,4-dieny estryfikowane cykliczną grupą acylową, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz sposób otrzymywania tych związków

Info

Publication number
PL207722B1
PL207722B1 PL358428A PL35842801A PL207722B1 PL 207722 B1 PL207722 B1 PL 207722B1 PL 358428 A PL358428 A PL 358428A PL 35842801 A PL35842801 A PL 35842801A PL 207722 B1 PL207722 B1 PL 207722B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
acid
alpha
fluoro
formula
Prior art date
Application number
PL358428A
Other languages
English (en)
Other versions
PL358428A1 (pl
Inventor
Bernard Cuenoud
David Beattie
Thomas Hugo Keller
Gaynor Elisabeth Pilgrim
David Andrew Sandham
Simon James Watson
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PL358428A1 publication Critical patent/PL358428A1/pl
Publication of PL207722B1 publication Critical patent/PL207722B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0038—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an androstane skeleton, including 18- or 19-substituted derivatives, 18-nor derivatives and also derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to a further carbon atom and not being part of an amide group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J33/002—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Wynalazek dotyczy 9alfa-chloro-6alfa-fluoro-17alfa-hydroksy-16-metylo-17-beta-metoksykarbonylo-androst-1,4-dienów estryfikowanych w pozycji 17alfa cykliczną grupą acylową, kompozycji farmaceutycznej zawierającej te związki oraz sposobu otrzymywania tych związków.
Przedmiotem wynalazku są 9alfa-chloro-6alfa-fluoro-17alfa-hydroksy-16-metylo-17-beta-metoksykarbonylo-androst-1,4-dieny estryfikowane w pozycji 17alfa cykliczną grupą acylową, o wzorze I,
w którym wskazana grupa metylowa w pozycji 16 (*) ma konformację alfa, a R oznacza 5-metylo-2-tienyl, N-metylo-2-piryl, cyklopropyl, 2-furyl, 3-metylo-2-furyl, 3-metylo-2-tienyl, 5-metylo-3-izoksazolil, 3,5-dimetylo-2-tienyl, 2,5-dimetylo-3-furyl, 4-metylo-2-furyl, 4-(dimetyloamino)fenyl, 4-metylofenyl, 4-etylofenyl, 2-pirydyl, 4-pirymidyl lub 5-metylo-2-pirazynyl lub wskazana grupa metylowa w pozycji 16 (*) ma konformację beta a R oznacza cyklopropyl.
Korzystnie związek o wzorze I jest estrem (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-chloro-6-fluoro-11-hydroksy-17-metoksykarbonylo-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantreno-17-ylowym kwasu 3-metylotiofeno-2-karboksylowego.
Korzystnie związek o wzorze I ma postać soli addycyjnej z kwasem.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna, zawierająca jako substancję czynną związek o wzorze I, lub jego sól addycyjną z kwasem, ewentualnie razem z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Przedmiotem jest również sposób otrzymywania związków o wzorze I, obejmujący:
(A) przekształcenie kwasu karboksylowego o wzorze II
gdzie R jest określony powyżej, lub tworzącej ester jego funkcjonalną pochodną w ester metylowy tego kwasu; lub (B) chlorowodorowanie związku o wzorze III
PL 207 722 B1 gdzie R jest określony powyżej.
W niniejszym opisie ujawniono związki o wzorze I
gdzie R oznacza jednowartościową cykliczną organiczną grupę mającą od 3 do 15 atomów w układzie pierścieniowym.
Określenia stosowane w opisie mają następujące znaczenia:
C1-C4-alkilo oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch C1-C4-alkilowy, który może oznaczać łańcuch metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy, sec-butylowy, izo-butylowy lub tert-butylowy.
„C1-C4-alkiloamino oznacza grupę aminową podstawioną grupą C1-C4-alkilową jak zdefiniowano powyżej.
(Di-C1-C4-alkilo)amino oznacza grupę aminową dwupodstawioną grupą C1-C4-alkilową jak zdefiniowano powyżej.
C1-C4-alkilosulfonylo oznacza sulfonyl podstawiony grupą C1-C4-alkilową jak zdefiniowano powyżej.
Halogeno-C1-C4-alkilo oznacza C1-C4-alkilo jak zdefiniowano powyżej podstawiony jednym lub więcej, korzystnie jednym, dwoma lub trzema atomami halogenu, korzystnie atomami fluoru lub chloru.
Hydroksy-C1-C4-alkilo oznacza C1-C4-alkilo jak zdefiniowano powyżej podstawiony jedną lub więcej, korzystnie jedną, dwoma lub trzema grupami hydroksylowymi.
C1-C4-alkoksy oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch C1-C4-alkoksylowy i może oznaczać metoksy, etoksy, n-propoksy, izopropoksy, n-butoksy, izobutoksy, sec-butoksy lub tert-butoksy.
C1-C4-alkoksykarbonylo oznacza karbonyl podstawiony C1-C4-alkoksy jak zdefinowano powyżej i może oznaczać metoksy-, etoksy-, n-propoksy-, izopropoksy-, n-butoksy-, izobutoksy-, secbutoksy- lub tert-butoksykarbonylo.
C1-C4-alkilotio oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch C1-C4-alkilotiolowy i może oznaczać metylotio, etylotio, n-propylotio, izopropylotio, n-butylotio, izobutylotio, sec-butylotio lub tert-butylotio.
C1-C4-acylo oznacza podstawiony rodnik karbonylowy grupą C1-C4-alkilową, jak zdefiniowano powyżej
C1-C4-acyloksy oznacza rodnik karbonyloksylowy podstawiony grupą C1-C4-alkilową jak zdefiniowano powyżej.
C1-C4-acyloamino oznacza amino podstawiony grupą formylową lub C1-C4-acylową jak zdefiniowano powyżej.
R moż e być karbocykliczną grupą lub heterocykliczną grupą mającą jeden lub więcej heteroatomów w pierścieniu wybranych z azotu, tlenu i siarki. W jednym z rozwiązań, R oznacza cykloalifatyczną grupę mającą od 3 do 8 atomów węgla, na przykład C3-C8-cykloalkil taką jak cyklopropyl, metylocyklopropyl, cyklobutyl, metylocyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, metylocykloheksyl, dimetylocykloheksyl lub cykloheptyl, korzystnie C3-C6-cykloalkil.
W innym rozwiązaniu, R oznacza przynajmniej częściowo nasyconą grupę heterocykliczną mającą od 5 do 10 atomów w pierścieniu, z których jeden lub więcej stanowią heteroatomy w pierścieniu wybrane z azotu, tlenu i siarki, korzystnie mającą od 5 do 7 atomów w pierścieniu, z których jeden lub dwa stanowią heteroatomy wybrane z azotu i tlenu, zwłaszcza 5-członową heterocykliczną grupę mającą jeden heteroatom w pierścieniu, taka jak grupa tetrahydrofurylowa lub oksotetrahydrofurylowa.
W kolejnym rozwią zaniu, R oznacza karbocykliczną lub heterocykliczną aromatyczną grupę mającą od 5 do 15 atomów w układzie pierścieniowym. Na przykład, R może być taką aromatyczną gru4
PL 207 722 B1 pą, w której układ pierścieniowy jest niepodstawiony lub jest podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej halogen, cyjano, C1-C4-alkilo, halogeno-C1-C4-alkilo, C1-C4-alkoksy, C1-C4-alkilotio, hydroksylo, C1-C4-acylo, C1-C4-acyloksy, amino, C1-C4-alkiloamino, di-(C1-C4-alkilo)amino, C1-C4-acyloamino, C1-C4-acylo(C1-C4-alkilo)amino, C1-C4-alkilosulfonylo(C1-C4-alkilo)amino, C1-C4-alkoksykarbonylo, lub 5-członową grupą heterocyklilową, zwykle N-heterocyklilową mającą jeden lub dwa atomy azotu. Jedną korzystną klasą takich aromatycznych grup jest grupa fenyIowa lub naftyIowa ewentualnie podstawiony jednym lub więcej, korzystnie jednym, dwoma lub trzema, podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej cyjano, C1-C4-alkilo, halogeno-C1-C4-alkilo, C1-C4 alkoksy, halogen, hydroksylo, C1-C4-acyloksy, amino, C1-C4-alkiloamino, di-C1-C4-alkiloamino, C1-C4-acyloamino, C1-C4-acylo(C1-C4 alkilo)amino, C1-C4 alkilosulfonyl(C1-C4alkilo)amino lub C1-C4 alkoksykarbonylo, zwłaszcza korzystnymi takimi aromatycznymi grupami są fenylo, cyjanofenylo, tolilo, dimetylofenylo, etylofenylo, (trifluorometylo)fenylo, dimetoksyfenylo, dietoksyfenylo, hydroksyfenylo, (metyloamino)fenylo, (metanosulfonylometyloamino)fenylo i (metoksykarbonylo)fenylo.
Inną klasą takich aromatycznych grup jest heterocykliczna aromatyczna grupa mająca 6-członowy heterocykliczny pierścień z jednym, dwoma lub trzema heteroatomami w pierścieniu, korzystnie azotem, heterocykliczny pierścień jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub więcej, korzystnie jednym, dwoma lub trzema, podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej: halogen, cyjano, hydroksylo, C1-C4-acyloksy, amino, C1-C4 alkiloamino, di-(C1-C4-alkilo)amino, C1-C4-alkilo, hydroksy-C1-C4-alkilo, halogeno-C1-C4-alkilo, C1-C4-alkoksy, lub C1-C4-alkilotio, i heterocykliczny pierścień jest ewentualnie sprzężony z pierścieniem benzenowym. Korzystnymi takimi heterocyklicznymi aromatycznymi grupami są te, w których heterocykliczna grupa ma jeden lub dwa atomy azotu w pierścieniu, zwłaszcza pierścień pirydynowy, pirymidynowy, pirazynowy lub pyridazynowy. Zwłaszcza korzystne heterocykliczne aromatyczne grupy obejmują grupy pirydylową, pirymidylową i pirazynylową, ewentualnie podstawioną jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej halogen (zwłaszcza chlor) lub C1-C4-alkilo (zwłaszcza metylo lub n-butylo).
Inną klasą takich aromatycznych grup jest heterocykliczna aromatyczna grupa mająca 5-członowy heterocykliczny pierścień z jednym, dwoma lub trzema heteroatomami w pierścieniu wybranymi z azotu, tlenu i siarki, heterocykliczny pierścień jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej halogen, C1-C4-alkilo, halogeno-C1-C4-alkilo, C1-C4-alkoksy, C1-C4-alkilotio, cyjano lub hydroksy-C1-C4-alkilo i heterocykliczny pierścień jest ewentualnie sprzężony z pierścieniem benzenowym. Korzystnymi takimi heterocyklicznymi aromatycznymi grupami są te, w których heterocykliczny pierścień ma jeden atom azotu, tlenu lub siarki w pierś cieniu lub jeden tlen i jeden lub dwa atomy azotu w pierś cieniu, lub jeden atom siarki i jeden lub dwa atomy azotu w pierścieniu, zwłaszcza pierścień pirolowy, furanowy, tiofenowy, oksazolowy, izoksazolowy, imidazolowy, pirazolowy, furazanowy, tiazolowy lub tiadiazolowy. Zwłaszcza korzystnymi heterocyklicznymi aromatycznymi grupami są grupy pirolilowa, furylowa i tienylowa ewentualnie podstawione jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej halogen (zwłaszcza chlor lub brom), C1-C4-alkilo (zwłaszcza metylo lub etylo), halogeno-C1-C4-alkilo (zwłaszcza trifluorometylo), C1-C4-alkoksy (zwłaszcza metoksy), C1-C4-alkilotio (zwłaszcza metylotio), cyjano lub hydroksy-C1-C4-alkilo (zwłaszcza hydroksymetylo); grupa izoksazolilowa, imidazolilowa, pirazolilowa, tiazolilowa lub tiadiazolilowa ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma grupami C1-C4-alkilowymi i grupa benzofurylowa, benzotienylowa i benzofurazanylowa.
W zwią zkach o wzorze I, wskazana grupa metylowa w pozycji 16 kortykosteroidowego ukł adu pierścieniowego może być w konformacji alfa lub beta. Związki 16-a-metylowe są korzystnymi.
Związki o wzorze I, w których R zawiera grupę zasadową mogą tworzyć kwasowe sole addycyjne, zwłaszcza farmaceutycznie dopuszczalne kwasowe sole addycyjne. Farmaceutycznie dopuszczalne kwasowe sole addycyjne związku o wzorze I obejmują sole kwasów nieorganicznych, na przykład, kwasów halogenowodorowych takich jak kwas fluorowodorowy, kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy lub kwas jodowodorowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy; i kwasów organicznych, na przykład alifatycznych kwasów monokarboksylowych takich jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas propionowy i kwas masłowy, alifatycznych kwasów hydroksylowych takich jak kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas winowy lub kwas jabłkowy; kwasów dikarboksylowych takich jak kwas maleinowy lub kwas bursztynowy, aromatycznych kwasów karboksylowych takich jak kwas benzoesowy, kwas p-chloro benzoesowy, kwas difenylooctowy lub kwas trifenylooctowy, aromatycznych kwasów hydroksylowych takich jak kwas o-hydroksybenzoesowy, kwas p-hydroksybenzoesowy, kwas 1-hydroksynaftaleno-2-karboksylowy lub kwas 3-hydroksynaftaleno-2PL 207 722 B1
-karboksylowy, i kwasów sulfonowych takich jak kwas metanosulfonowy lub kwas benzenosulfonowy. Sole te mogą być otrzymane ze związków o wzorze I znanymi sposobami wytwarzania soli.
Zwłaszcza korzystnymi związkami o wzorze I są te poniżej opisane w przykładach, zwłaszcza te z przykł adów 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 i 101.
Niniejszy wynalazek dotyczy również sposobu otrzymywania związków o wzorze I, który obejmuje sposoby opisane powyżej jako (A) i (B).
Odmiana sposobu (A) może być przeprowadzona, stosując znane procedury przekształcania kwasu karboksylowego, lub jego tworzącej ester funkcjonalnej pochodnej takiej jak jego halogenek kwasowy, w odpowiadający mu ester metylowy. Dogodnie, kwas karboksylowy poddaje się reakcji z estrem metylowym silnego kwasu, korzystnie dimetylo siarczanem, w obecnoś ci aprotycznej organicznej zasady takiej jak 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en (DBU). Reakcja zwykle jest przeprowadzona w obojętnym organicznym rozpuszczalniku, na przykład amidzie, takim jak dimetyloformamid, eterze takim jak tetrahydrofuran lub ich mieszaninie. Temperatura reakcji jest dogodnie w zakresie od temperatury otoczenia do 100°C.
Odmiana sposobu (B) może być przeprowadzona stosując znane procedury chlorowodorowania, na przykład przez przepuszczanie gazowego HCl przez roztwór związku o wzorze III w obojętnym organicznym rozpuszczalniku, na przykład węglowodorowym takim jak toluen. Temperatura reakcji jest w zakresie od temperatury otoczenia do 60°C.
Związki o wzorze II są nowe i mogą być otrzymane odpowiednio przez acylowanie odpowiadających im związków 17-hydroksyowych, to jest związku o wzorze
Acylowanie można przeprowadzać stosując znane procedury, na przykład przez reakcję związku o wzorze IV z kwasowym halogenkiem o wzorze RCOX gdzie R jest taki jak zdefiniowano powyżej a X oznacza halogen, taki jak brom lub korzystnie, chlor. Reakcja jest zwykle przeprowadzona w obecności zasady, korzystnie trzeciorzę dowej organicznej zasady takiej jak pirydyna. Temperatura reakcji wynosi odpowiednio od temperatury otoczenia do 50°C. Acylowanie można również poprzez prowadzenie reakcji związku o wzorze IV z kwasem karboksylowym o wzorze RCO2H w obecności środka aktywującego takiego jak heksafluorofosforan O-(7-azabenzotriazo-1-lilo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy (HATU) i zasady, korzystnie trzeciorzędowej organicznej zasady takiej jak N,N-diizopropyloetyloamina. Reakcję można przeprowadzać w dipolowym aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid (DMF), lub chlorowęglowodorowym rozpuszczalniku takim jak dichlorometan (DCM). Temperatura reakcji wynosi odpowiednio od temperatury otoczenia do 60°C. Związki o wzorze IV mogą być otrzymane przez chlorowodorowanie odpowiadającego im zwią zku 9,11-epo-
PL 207 722 B1 na przykład stosując znane procedury chlorowodorowania takie tak jak opisano powyżej. Związek o wzorze V, gdzie grupa 16-metylowa ma konformację alfa może być otrzymany jak opisano przez Aigbirhio i wsp., J. Labeiled Compd. Radiopharm. (1997), 39(7), 567-584. Związek o wzorze V gdzie grupa 16-metylowa ma konformację beta może być otrzymany jak opisano w opisie patentowym US4607028.
Związki o wzorze III są nowe i mogą być otrzymane przez przekształcenie odpowiadającego im kwasu 17-karboksylowego o wzorze VI
w jego ester metylowy. Przekształcenie to moż e być przeprowadzone stosują c procedury opisane powyżej dla odmiany sposobu (A). Związki o wzorze VI mogą być otrzymane przez acylowanie odpowiedniego związku 17-hydroksylowego o wzorze V; acylowanie można przeprowadzać z zastosowaniem znanych procedur, na przykład jak opisano powyżej dla acylowania związków o wzorze IV.
Związki o wzorze I są użyteczne jako środki farmaceutyczne. Związki o wzorze I mają ważne właściwości farmakologiczne. Na przykład, mają wysoką aktywność przeciwzapalną, która może być wykazana poprzez hamowanie syntezy i uwalnianie TNF-alfa w ludzkich liniach komórkowych makrofagów i przez hamowanie przez te związki stanów zapalnych, zwł aszcza w drogach oddechowych, np. hamowanie aktywacji granulocytów eozynochłonnych, w modelach zwierzęcych, np. mysie lub szczurze modele stanów zapalnych dróg oddechowych, na przykład jak opisano przez Szarka i wsp., J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi i wsp., Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki i wsp., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; oraz Cemadas i wsp. (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8.
Związki o wzorze I wykazują niespodziewanie niewielkie układowe działania uboczne przy terapeutycznie skutecznej dawce. Związki o wzorze I mają długi czas działania, przy możliwym podawaniu raz dziennie.
Hamowanie syntezy i uwalniania TNF-alfa w ludzkich liniach komórkowych makrofagów U937 przez związki o wzorze I może być wykazane i zmierzone w testach jak opisano w Sajjadi i wsp.. J. Immunol. 1996;156:3435-3442. Związki z przykładów 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 i 101 mają w tym teście wartości IC50 (nM) równe odpowiednio 0,035, 0,025, 0,100, 0,05, 0,046, 0,024, 0,10, 0,102, 0,101, 0,048, 0,048, 0,048, 0,102, 0,159, 0,076, 0,106 i 0,208.
Przeciwzapalna aktywność in vivo może być badana przez hamowanie eozynofilii płucnej u szczurów stosują c zmodyfikowany sposób według Szarka i wsp. op cit. Samce brązowych norweskich szczurów (w przybliżeniu 200 g) uczulano pierwszego dnia poprzez dootrzewnową iniekcję 0,5 ml mieszaniny owalbuminy (0,02 mg/ml) i wodorotlenku glinu (20 mg/ml), a następnie bezkomórkowej adsorbowanej szczepionki krztuśca (0,2 ml rozcieńczenia 1:4 w 0,9% solance). Procedurę powtórzono w dniu 15 i w dniu 21. W dniu 28 pod narkozą przy użyciu izofluranu podano dotchawiczo badany związek jako suchy proszek z laktozą. 24 godziny później po podaniu dawki uczulającej, szczury wystawiano na działanie owalbuminy w aerozolu (5 mg/ml) przez 60 minut i po następnych 24 godzinach zwierzęta uśmiercono. Płuca usunięto i po przemyciu roztworem Hank'a (zrównoważony roztwór soli, 100 ml; EDTA 100 mM, 100 ml; HEPES 1M, 10 ml, woda 1000 ml), określano liczbę granulocytów eozynochłonnych w odzyskanym roztworze bezpośrednio stosując urządzenie Corbas Helios 5Diff (Hoffman-LaRoche).
Związki z przykładów 14, 17, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 73, 99 i 101 wykazują obniżenie liczby granulocytów eozynochłonnych w porównaniu do kontrolnego nośnika odpowiednio 65, 71, 63, 90, 61,
PL 207 722 B1
76, 69, 67, 43, 48 i 40% w tym teście. Przykłady 14, 26, 34 i 99 dawkowano w ilości 3 mg/kg, z dawką przypominającą 1 mg/kg.
Układowe działania uboczne mogą być określone przez obniżenie masy grasicy przy stałym podawaniu szczurom. Samcom szczurów Sprague-Dawley (w przybliżeniu 250 g) przez 4 dni podawano raz dzienne związek testowy w dawce 1 mg/kg, bądź doustnie jako zawiesinę hydroksypropylocelulozy lub pod narkozą przy użyciu izofluranu dotchawiczo jako suchy proszek z laktozą. W dniu 5 szczury uś miercono, przeprowadzano autopsję i określano masę grasicy. Zwią zki z przykładów 17, 26, 34, 37, 73, 99 i 101 powodują obniżenie masy grasicy w porównaniu do kontrolnego nośnika, gdy są dawkowanie doustne i uzyskały odpowiednio 20, 2, 0, 19, 9, 0 i 2% w tym teś cie. Związki z przykł adów 17, 26, 73 i 99 wykazują obniżenie masy grasicy w porównaniu do kontrolnego nośnika gdy dawkowane były dotchawiczo przy wartościach odpowiednio 78, 55,31 i 70% w tym teście.
Ze względu na przeciwzapalną aktywność środków według wynalazku, związki o wzorze I są użyteczne w leczeniu stanów zapalnych, zwłaszcza zapalnych lub obturacyjnych chorób dróg oddechowych. Leczenie zgodnie z wynalazkiem może być objawowe lub profilaktyczne.
Zapalne lub obturacyjne choroby dróg oddechowych, w których związek według wynalazku jest zastosowany obejmują astmę dowolnego rodzaju lub genezy obejmującą zarówno wewnątrzpochodną (nie-alergiczną) astmę i zewnątrzpochodną (alergiczną) astmę, łagodną astmę, umiarkowaną astmę, poważną astmę, astmę związaną z zapaleniem oskrzeli, astmę wywołaną wysiłkiem, astmę zawodową i astmę wywołaną infekcją bakteryjną. Leczenie astmy oznacza, że pojęcie to obejmuje również leczenie pacjentów, np. poniżej 4 lub 5 roku życia, u których występują objawy świszczącego oddechu i których zdiagnozowano lub którzy mogą być zdiagnozowani jako niemowlę ta o ś wiszczą cym oddechu. Jest to ustalona kategoria pacjentów, stanowiąca pacjentów wymagających głównej/szczególnej troski medycznej, obecnie często zidentyfikowana jako pacjenci w stadium początkowym lub astmatycy we wczesnej fazie. (W celu wygody ten szczególny stan astmatyczny jest określany jako zespół niemowląt o świszczącym oddechu.)
Profilaktyczna skuteczność w leczeniu astmy będzie uwidoczniona poprzez obniżoną częstość występowania lub ciężkość ataków objawowych, np. ostrego astmatycznego lub zwężającego oskrzela ataku, poprawę funkcjonowania płuc lub poprawioną hiperreaktywność dróg oddechowych. Może być również wykazane przez obniżone zapotrzebowanie na inną, objawową terapię, to jest terapię skierowaną na lub zamierzoną aby ograniczyć lub przerwać we wczesnym okresie objawowy atak, gdy on następuje, na przykład przeciwzapalną (np. kortykosteroid) lub rozszerzającą oskrzela. Profilaktyczna korzyść przy astmie może w szczególności być widoczna u pacjentów skłonnych do porannego budzenia (morning dipping). Poranne budzenie jest rozpoznawane jako zespół astmatyczny, wspólny dla istotnej części astmatyków i charakteryzowany przez ataki astmy, np. pomiędzy około 4 a 6 godziną rano, to jest w czasie tradycyjnie istotnie odległym od jakiegokolwiek wcześniejszego podawania objawowego środków terapeutycznych na astmę.
Inne zapalne lub zamykające choroby i stany dróg oddechowych w których niniejszy wynalazek jest zastosowany obejmują ostre uszkodzenie płuc (ALI), zespół ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych (ARDS), chroniczną niedrożność płucną, chorobę dróg oddechowych lub płuc (COPD, COAD lub COLD), obejmujące chroniczne zapalenie oskrzeli lub duszność z nim związaną, rozedmę płuc, jak i obostrzenie hiperreaktywności dróg oddechowych w wyniku innej terapii lekowej, w szczególności innej inhalacyjnej terapii lekowej. Związek według wynalazku jest również stosowany do leczenia zapalenia oskrzeli dowolnego rodzaju lub genezy obejmującego, np., ostre, arachidowe, nieżytowe, włóknikowe, chroniczne lub ftynoidowe zapalenie oskrzeli. Ponadto zapalne lub związane z niedroż noś cią dróg oddechowych choroby, w których stosuje się niniejszy wynalazek obejmują pylicę płuc (zapalna, zwykła zawodowa, choroba płuc, której często towarzyszy niedrożność dróg oddechowych, zarówno chroniczna jak i ostra, i spowodowana przez powtarzające się wdychanie pyłów) dowolnego rodzaju lub genezy, w tym, na przykład, przewlekły nieżyt dróg oddechowych u robotników narażonych na kontakt z glinem lub ałunem, pylicę węglową, pylicę azbestową, pylicę płuc kamieniarzy, pylicę płuc spowodowaną wdychaniem pyłu z piór strusich, pylicę żelazową, pylicę krzemową, pylicę nikotynową i bawełnianą pylicę płuc.
Ze względu na działanie przeciwzapalne środków według wynalazku, w szczególności w odniesieniu do hamowania aktywacji granulocytów eozynochłonnych, są również użyteczne w leczeniu chorób związanych z granulocytami eozynochłonnymi, np. eozynofilii (zwiększania liczby granulocytów eozynochłonnych), w szczególności chorób dróg oddechowych związanych z granulocytami eozyno8
PL 207 722 B1 chłonnymi (np. włączając chorobowy naciek komórkami eozynochłonnymi tkanki płucnej) włączając hipereozynofilię, która wpływa na drogi oddechowe i/lub płuca jak i, na przykład, choroby związane z granulocytami eozynochłonnymi dróg oddechowych, wtórne lub towarzyszące w zespole Loffler'a, eozynochłonne zapalenie płuc, inwazję pasożytniczą (w szczególności metazoonoza) (obejmującą tropikalną eozynofilię), oskrzelowo-płucną grzybicę kropidlakową, zapalenie guzkowate tętnic (obejmujące Zespół Churga-Straussa), ziarniniaki eozynochłonne i choroby dróg oddechowych związane z granulocytami eozynochłonnymi i spowodowane reakcją na lek.
Związki o wzorze I są również użyteczne w leczeniu stanów zapalnych skóry, na przykład w leczeniu łuszczycy, kontaktowego zapalenia skóry, atopowego zapalenia skóry, wyłysienia plackowatego, rumienia wielopostaciowego, opryszczkowego zapalenia skóry, twardziny skóry, bielactwa nabytego, nadwrażliwego zapalenia naczyń, pokrzywki, pemfigoida pęcherzowego, liszaja rumieniowatego, pęcherzycy (pemphisus), nabytego pęcherzowego oddzielania się naskórka i innych stanów zapalnych skóry.
Związki o wzorze I mogą również być stosowane do leczenia innych chorób lub stanów, w szczególności chorób lub stanów mających składnik zapalny, na przykład, do leczenia chorób oczu takich jak zapalenie spojówek, suche zapalenie spojówki i rogówki w niepełnym zespole Sjogrena, i wiosenne zapalenie spojówek, chorób oddziałujących na nos obejmujących alergiczne zapalenie śluzówki nosa, chorób stawów takich jak reumatoidalne zapalenie stawów i chorób zapalnych jelit takich jak wrzodziejące zapalenie okrężnicy i choroba Crohna.
Związki o wzorze I są również użyteczne jako środki lecznicze w leczeniu skojarzonym, stosowane w połączeniu z innymi substancjami leczniczymi takimi jak przeciwzapalne, rozszerzające oskrzela lub przeciwhistaminowe, szczególnie w leczeniu obturacyjnych lub zapalnych chorób dróg oddechowych, takich jak te wymienione w opisie powyżej, na przykład jako środki wzmagające działanie terapeutycznej aktywności takich leków lub jako środek do obniżenia wymaganego dawkowania lub potencjalnych działań ubocznych takich leków. Związek o wzorze I może być mieszany z innym lekiem w ustalonej farmaceutycznej kompozycji lub może być podawany oddzielnie, przed, jednocześnie z lub po innej substancji czynnej. Takie inne leki obejmują przeciwcholinergiczne lub przeciwmuskarynowe środki, w szczególności ipratropium bromu, oksytropium bromu i tiotropium bromu, związki antagonistyczne LTB4 takie jak te opisane w opisie patentowym US5451700, związki antagonistyczne LTD4, takie jak montelukast i zafirlukast, związki agonistyczne receptora dopaminowego takie jak cabergolina, bromokryptyna, ropinirol i 4-hydroksy-7-[2-[[2-[[3-(2-fenyloetoksy)propylo]sulfonylo]etylo]amino]etylo]-2(3H)-benzotiazolon i farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków (w postaci chlorowodorku jest Viozan® - AstraZeneca), Inhibitory PDE4 takie jak Ariflo® (GlaxoSmith Kline), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), i PD189659 (Parke-Davis) i związki agonistyczne receptora beta-2 adrenergicznego takie jak salbutamol, terbutalina, salmeterol a zwłaszcza, formoterol i farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków oraz związki (w postaci wolnej lub w postaci soli lub solwatu) o wzorze I z publikacji międzynarodowej PCT Nr WO00/75114, który to dokument jest włączony do obecnego opisu jako odnośnik, korzystnie związki z przykładów tam zamieszczonych, zwłaszcza związek o wzorze
w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu.
Połączenia związków o wzorze I i związków agonistycznych beta-2, inhibitorów PDE4 lub związków antagonistycznych LTD4 mogą być stosowane, na przykład, w leczeniu COPD lub szczególnie astmy. Połączenia środków według wynalazku i przeciwcholinergicznych lub przeciwmuskarynowych środków, inhibitorów PDE4, związków agonistycznych receptora dopaminoPL 207 722 B1 wego lub związków antagonistycznych LTB4 mogą być stosowane, na przykład, w leczeniu astmy lub zwłaszcza COPD.
Zgodnie z powyższym, w niniejszym opisie ujawniono sposób leczenia stanu zapalnego, zwłaszcza choroby zapalnej lub zamykającej drogi oddechowe, który obejmuje podawanie pacjentowi, zwłaszcza ludzkiemu pacjentowi, który tego potrzebuje skutecznej ilości związku o wzorze I jak opisano powyżej. W niniejszym opisie ujawniono również zastosowanie związku o wzorze I jak opisano powyżej do wytwarzania leku do leczenia stanu zapalnego, zwłaszcza chorób zapalnych lub obturacyjnych drogi oddechowe.
Związki o wzorze I mogą być podawane dowolnym odpowiednim sposobem, np. doustnie, przykładowo w postaci tabletki lub kapsułki; pozajelitowo, na przykład dożylnie; poprzez inhalację, na przykład w leczeniu zapalnych lub zamykających drogi oddechowe chorób; donosowo, na przykład w leczeniu alergicznego zapalenia śluzówki nosa; miejscowo na skórę, na przykład w leczeniu atopowego zapalenia skóry; lub doodbytniczo, na przykład w leczeniu choroby zapalnej jelit.
W innej odmianie, wynalazek również dotyczy farmaceutycznej kompozycji zawierają cej jako substancję aktywną związek o wzorze I, ewentualnie razem z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem. Kompozycja może zawierać podawany wspólnie środek np. lek przeciwzapalny lub rozszerzający oskrzela, jak opisano powyżej. Takie kompozycje mogą być otrzymane stosując tradycyjne rozcieńczalniki lub zaróbki i techniki znane ze stanu techniki preparatów galenowych. Zatem doustne postacie dawkowania mogą obejmować tabletki i kapsułki. Preparaty do podawania miejscowego mogą mieć postać kremów, maści, żeli lub układów do podawania przezskórnego, np. plastrów. Kompozycje do inhalacji mogą obejmować aerozol lub inne preparaty do rozpylania płynów lub preparaty w postaci suchego proszku.
Wynalazek obejmuje (A) związek o wzorze I w postaci do inhalacji, np. w postaci aerozolu lub innego preparatu do rozpylania płynów lub w postaci preparatu złożonego z rozdrobnionych cząstek do inhalacji, np. z cząstek o mikronowej wielkości, (B) lek do inhalacji zawierający środek według wynalazku w postaci do inhalacji; (C) farmaceutyczny produkt zawierający taki środek według wynalazku w postaci do inhalacji w połączeniu z urządzeniem do inhalacji i (D) urządzenie do inhalacji zawierające środek według wynalazku w postaci do inhalacji.
Stosowane dawki związków ujawnionych w niniejszym opisie będą z pewnością różniły się w zależ ności od, na przykład, szczególnego stanu, który ma być leczony, żądanego wpływu i sposobu podawania. Ogólnie, odpowiednie dzienne dawki przy podaniu poprzez inhalację są rzę du 0,005 do 10 mg/kg podczas gdy do podawania doustnego odpowiednie dzienne dawki są rzędu 0,05 do 100 mg.
Wynalazek przedstawiono poprzez następujące przykłady.
P r z y k ł a d y 1-101
Związki o wzorze I i sposoby ich otrzymywania przedstawiono w poniższej tabeli, w której Et oznacza etylo i n-Bu oznacza n-butylo, a dalej opisano sposoby. W przykładach nr 34 i 45, grupa metylowa w pozycji 16 jest w konformacji beta; we wszystkich innych przykładach jest ona w konformacji alfa.
Przykł. Nr R Sposób Obserwowana masa M+
1 2 3 4
1 A 525,2
2 A 559,2
PL 207 722 B1
PL 207 722 B1 cd. tabeli
1 2 3 4
14 V B1 495,2
15 B1 521,2
16 B2 537,2
17 ϊ> B1 521,2
18 ϊ> B2 537,2
19 ϊ> ch3 B1 535,2
20 B1 600,1 (MH+)
21 \^0 1 Br Br B1 679,1 (MH+)
22 B1 571,2
23 A 581,4
24 V A 509,2
PL 207 722 B1 cd. tabeli
1 2 3 4
25 Ό A 525,2
26 B2 551,2
27 A 587,2
28 L 0 A 573,3
29 ch, M N / CH3 ° A 550,3
30 ch3 \^N o ch3 A 549,2
31 v0 A 581,3
32 A 537,3
33 V^s ch3 A 583,1
34 V C 495,3
PL 207 722 B1 cd. tabeli
1 2 3 4
35 \^Ο\ 1 /^CH3 chY7 A 549,3
36 Y\ ’ύ ch3 A 551,3
37 Γ Χ0 ch3 A 536,3
38 Ν—CH, Υ ch3 A 549,4
39 \^s 1 y^CH3 chY^7 A 565,2
40 +—' LU A 565,3
41 V-s A 571,1
42 Y^s A 617,2 (MH+)
43 \^-s l^Br A 617,2 (MH+)
44 Y> A 538,4
PL 207 722 B1 cd. tabeli
1 2 3 4
45 C 521,3
46 Ύζ° B1 539,3
47 .......(Υ° B1 539,3
48 Η / Me 0 A 561,3
49 ο \ m r-^~ A 575,3
50 |τ F A 599,3
51 ^cy-3 ch3 0 B1 549,0
52 B1 535,3
53 ΎΗ D 589,3
54 ''ν^3 ^οζ D 535,3
PL 207 722 B1 cd. tabeli
1 2 3 4
55 Et D 549,3
56 D 535,3
57 Ίτν» D 535,3
58 1^CI D 554,0
59 \^o M^Et D 548,0
60 ch3 D 535,3
61 \ ^-0 OH T^ E 551,2
62 \^-s CH, S B1 582,2
63 Et D 565,1
64 \^S F D 587,1
PL 207 722 B1 cd. tabeli
1 2 3 4
65 Ο / D 562,1
66 ch3 / 3 Ύ> B1 535,2
67 1 ch3 D 574,2
68 ΊΟ°Η F 547,2
69 F 547,2
70 ΧτΎ D 589,2
71 ΧΧλ., D 589,2
72 XX, D 545,6
73 LU : D 559,6
74 ΧΧΛ, D 589,7
75 D 565,6
PL 207 722 B1
PL 207 722 B1
PL 207 722 B1 cd. tabeli
1 2 3 4
95 Ό D 546,3
96 V^CI D 566,2
97 n-Bu D 588,1
98 γ D 533,30
99 'n^ch. D 547,30
100 Y% U D 533,30
101 D 533,30
Sposób A
Etap 1
Kwas (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-hydroksy-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]-fenantreno-17-karboksylowy (50 g) rozpuszczono w dioksanie (500 ml). Gazowy HCl wprowadzono do roztworu za pomocą bełkotki przez 15 minut i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej. Po 4 godzinach wytrącony osad zebrano poprzez sączenie i przemyto metanolem. Surowy produkt utrzymywano we wrzeniu w metanolu i przesączono na gorąco. Przesącz odparowano uzyskując kwas (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-chloro-6-fluoro-11,17-dihydroksy-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantreno-17-karboksylowy. Wybrane 1H-NMR sygnały (d6-DMSO) δ,10 (1H, d), 6,30 (1H, dd), 7,25 (1H, d).
Etap 2
Produkt z etapu 1 (250 mg) rozpuszczono w pirydynie (1,5 ml) i dodawano do chlorku 4-metylo-1,2,3-tiadiazolo-5-karbonylu (108 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, następnie dodawano po kropli do 6N HCl.
PL 207 722 B1
Otrzymany wytrącony osad zebrano poprzez sączenie i wysuszono, uzyskując ester (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-17-karboksy-9-chloro-6-fluoro-11-hydroksy-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10.11.12.13.14.15.16.17- dodekahydro-3H-cyklopenta[a]-fenantreno17-ylowy kwasu 4-metylo-[1,2,3]tiadiazolo-5-karboksylowego. Czas retencji HPLC wynosił 0,849 minut; warunki prowadzenia HPLC: kolumna Zorbax High Resolution, A= 0,1% kwas trifluorooctowy (TFA) w wodzie, B=0,1% TPA w acetylonitrylu, gradient 30 do 95% B w A w 1 minucie przy 4 ml/min, 50°C.
Etap 3
Produkt z etapu 2 (326 mg) rozpuszczono w dimetyloformamidzie (DMF, 0,5 ml) i tetrahydrofuranie (THF, 1 ml). 1,8-Diazabicyklo[5.4.0]undec-7-ene (DBU, 101 mg) dodano a następnie dimetylosulfat (84 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, następnie rozdzielono pomiędzy wodę a dichlorometan (DCM). Warstwę organiczną wysuszono w obecności siarczanu magnezu i odparowano. Związek oczyszczono chromatografią błyskową w żelu krzemionkowym wymywając mieszaniną heksan-octan etylu (1:1) uzyskując ester (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-chloro-6-fluoro-11-hydroksy-17-metoksykarbonylo-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11.12.13.14.15.16.17- dodekahydro-3H-cyklopenta[a]-fenantreno-17-ylowy kwasu 4-metylo-[1,2,3]tiadiazolo-5-karboksylowego.
Sposób B1
Etap 1
Kwas (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-hydroksy-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]-fenantreno-17-karboksylowy (5 g) rozpuszczono w pirydynie (15 ml) i schłodzono do temp. 0°C. Dodano chlorek 2-furoilu (1,82 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej. Po 2 godzinach, mieszaninę reakcyjną dodano po kropli do energicznie mieszanego roztworu 6M HCl. DCM dodano, fazy rozdzielono i fazę organiczną przemyto wodą i solanką. Po wysuszeniu w obecności siarczanu magnezu, odparowanie daje ester (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-karboksy-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantreno-17-ylowy kwasu furano-2-karboksylowego. Wybrane 1H-NMR sygnały (CDCI3) δ 6,30 (1H, dd), 6,5 (2H, m), 6,55 (1H, d), 7,20-7,65 (m, 2H).
Etap 2
Produkt z etapu 1 (6,20 g) rozpuszczono w octanie etylu (100 ml). DBU (2,20 g) i dimetylo siarczan (1,83 g) dodano kolejno. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, następnie rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto wodą i solanką , wysuszono w obecnoś ci siarczanu magnezu i odparowano. Krystalizacja z metanolu daje ester (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-metoksykarbonylo-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantreno-17-ylowy kwasu furano-2-karboksylowego. Wybrane 1H-NMR sygnały (CDCI3) δ 3,75 (3H, s), 6,30 (1H, dd), 6,45 (1H, d), 6,55 (2H, m), 7,15 (1H, d), 7,60 (1H, d).
Etap 3
Produkt z etapu 2 (4,5 g) rozpuszczono w toluenie (150 ml). Gazowy HCl wprowadzono do roztworu za pomocą bełkotki przez 15 minut i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i surowy produkt krystalizowano z izopropanolu, aby otrzymać ester (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-chloro-6-fluoro-11-hydroksy-17-metoksykarbonylo10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantreno17-ylowy kwasu furano-2-karboksylowego.
Sposób B2
Etap 1
Kwas (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-Epoksy-6-fluoro-17-hydroksy-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]-fenantreno-17-karboksylowy (20 g) rozpuszczono w pirydynie (50 ml) i schłodzono do temp. 0°C. Chlorek 3-metylotiofeno-2-karbonylu (9,39 g) dodano i reakcję mieszano w temperaturze pokojowej. Po 2 godzinach, mieszaninę reakcyjną dodano po kropli do energicznie mieszanego roztworu 6M HCl. DCM dodano, fazy rozdzielono i fazę organiczną przemyto wodą i solanką. Po wysuszeniu w obecności siarczanu magnezu, odparowano, a następnie przeprowadzono chromatografię kolumnową typu flash w żelu krzemionkowym wymywając DCM-metanolem (25:1) uzyskując ester (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-karboksy-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3HPL 207 722 B1
-cyklopenta[a]fenantreno-17-ylowy kwasu 3-metylotiofeno-2-karboksylowego. Wybrane 1H-NMR sygnały (CDCI3) δ 0,90 (3H, d), 0,95 (3H, s), 1,40 (3H, s), 2,40 (3H, s).
Etap 2
Produkt z etapu 1 (11,1 g) rozpuszczono w octanie etylu (200 ml). Dodano kolejno DBU (4,05 g) i siarczan dimetylu (3,36 g) i mieszanin ę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, następnie rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono w obecności siarczanu magnezu i odparowano. Krystalizacja z metanolu daje ester (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-metoksykarbonylo-10,13,16-trimetylo-3-okso6.7.8.9.10.11.12.13.14.15.16.17- dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantreno-17-ylowy kwasu 3-metylotiofeno-2-karboksylowego. Wybrane 1H-NMR sygnały (CDCI3) δ 0,90 (3H, d), 0,92 (3H, s), 1,40 (3H, s), 2,40 (3H, s), 3,65 (3H, s).
Etap 3
Produkt z etapu 2 (16 g) rozpuszczono w toluenie (250 ml). Gazowy HCl wprowadzono do roztworu za pomocą bełkotki przez 15 minut i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i surowy produkt krystalizowano najpierw z acetylonitrylu a następnie z izopropanolu, uzyskując ester (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-chloro-6-fluoro-11-hydroksy-17-metoksykarbonylo-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]-fenantreno-17-ylowy kwasu 3-metylotiofeno-2-karboksylowego.
Sposób C
Etap 1
Kwas (6S,9S,10S,11S,13S,16S,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-hydroksy-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]-fenantreno-17-karboksylowy (1 g) rozpuszczono w pirydynie (5 ml). Dodano chlorek cyklopropylokarbonylowy (330 mg) i mieszano mieszaninę reakcyjną w temperaturze pokojowej. Po 2 godzinach roztwór dodano po kropli do energicznie mieszanego roztworu 6M HCl. Otrzymany wytrącony osad zebrano poprzez sączenie wysuszono, aby otrzyma ć kwas (6S,9S,10S,11S,13S,16S,17R)-9,11-epoksy-17-cyklopropanekarbonyloksy-6-fluoro-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantreno-17-karboksylowy. Wybrane 1H-NMR sygnały (CDCI3) δ 6,25 (1H, dd), 6,45 (1H, d), 6,55 (1H, d).
Etap 2
Produkt z etapu 1 (1,1 g) rozpuszczono w octanie etylu (25 ml). Dodano DBU (450 mg), a następnie dimetylo siarczan (370 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez godziny i nastę pnie rozdzielono pomię dzy octan etylu i wodę . Warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono w obecności siarczanu magnezu i odparowano. Surowy produkt krystalizowano z metanolu uzyskując ester metylowy kwasu (6S,9S,10S,11S,13S,16S,17R)-9,11-epoksy-17-cyklopropanekarbonyloksy-6-fluoro-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantreno-17-karboksylowego. Wybrany 1H-NMR sygnał (CDCI3) δ 3.65 (3H, s), 6,25 (1H, dd), 6,45 (1H, d), 6,55 (1H, d).
Etap 3
Produkt z etapu 2 (500 mg) rozpuszczono w toluenie (20 ml). Gazowy HCl wprowadzono do roztworu za pomocą bełkotki przez 5 minut i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i surowy produkt krystalizowano z mieszaniny izopropanolumetanolu uzyskując ester metylowy kwasu (6S,9R,10S,11S,13S,16S,17R)-9-chloro-17-cyklopropanekarbonyloksy-6-fluoro-11-hydroksy-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15.16.17- dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantreno-17-karboksylowego.
Sposób D
Etap 1
N,N-Diizopropyloetyloaminę (2,3 ml) dodano do schłodzonego (0°C) roztworu kwasu 5-metylopirazyno-2-karboksylowego (736 mg) w DMF (7 ml), a następnie O-(7-azabenzotriazo-1-lylo)-N,N,N',N'-tetrametyluronium heksafluorofosforanowy (HATU, 2,26 g). Zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut, następnie dodano roztwór kwasu (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-hydroksy-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]-fenantreno-17-karboksylowego (2 g) w DMF (7 ml). Po 2 godzinach, mieszaninę reakcyjną dodano po kropli do roztworu 1M HCl. Produkt zebrano poprzez sączenie, powtórnie wielokrotnie przemyto wodą i wysuszono aby otrzymać ester (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy6-fluoro-17-karboksy-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklo22
PL 207 722 B1 penta[a]fenantreno-17-ylowy kwasu 5-metylo-pirazyno-2-karboksylowego. Wybrane H-NMR sygnały (CDCI3) δ 0,95 (3H, d), 1,10 (3H, s) 1,40 (3H, s), 2,65 (3H, s).
Etap 2
Produkt z etapu 1 (2,50 g) rozpuszczono w DMF (11 ml) i schłodzono do temp. 0°C. DBU (1,68 g) dodano, a następnie dimetylo siarczan (953 mg) po 10 minutach. Reakcję mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, przelano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto wodą i solanką, następnie wysuszono w obecności siarczanu sodu. Po odparowaniu otrzymano ester (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-metoksykarbonylo-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]-fenantreno-17-ylowy kwasu 5-metylopirazyno-2-karboksylowego. Masa obserwowana (M+H).
Etap 3
Produkt z etapu 2 (1,92 g) rozpuszczono w toluenie (100 ml). Gazowy HCl wprowadzono do roztworu za pomocą bełkotki przez 90 minut i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano, surowy produkt miareczkowano gorącym etanolem i wysuszono uzyskując ester (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-chloro-6-fluoro-11-hydroksy-17-metoksykarbonylo-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]-fenantreno-17-ylowy kwasu 5-metylopirazyno-2-karboksylowego.
Sposób E
Etap 1
N,N-Diizopropyletyloaminę (0,508 ml) dodano do schłodzonego (0°C) roztworu kwasu 5-acetyloksyfurano-2-karboksylowego (258 mg) w DMF (1 ml), a następnie dodano HATU (556 mg). Zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut, następnie dodano roztwór kwasu (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-hydroksy-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]-fenantreno-17-karboksylowego (500 mg) w DMF (1 ml). Po 2 godzinach, mieszaninę reakcyjną dodano powoli do 0,2M roztworu HCl i ekstrahowano DCM. Fazę organiczną przemyto wodą i solanką, następnie wysuszono w obecności siarczanu magnezu i odparowano uzyskując ester (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro17-karboksy-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantreno-17-ylowy kwasu 5-acetyloksyfurano-2-karboksylowego. TLC Rf 0,5 (wymywanie roztworem 10:1 DCM-metanol)
Etap 2
Produkt z etapu 1 (721 mg) rozpuszczono w octanie etylu (25 ml). Dodano DBU (242 mg), a następnie siarczan dimetylu (201 mg), mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, następnie rozcieńczono 0,2 M HCl. Fazę organiczną przemyto wodą i solanką, następnie wysuszono w obecności siarczanu magnezu i odparowano. Oczyszczano z pomocą chromatografii typu flash w żelu krzemionkowym wymywając roztworem (2:1) heksan-octan etylu uzyskując ester (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-metoksykarbonylo-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]-fenantreno-17-ylowy kwasu 5-acetyloksyfurano-2-karboksylowego. Wybrane NMR sygnały (CDCI3) δ 0,96 (3H, d), 0,98 (3H, s), 1,40 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,76 (3H, s).
Etap 3
Produkt z etapu 2 (555 mg) rozpuszczono w metanolu (10 ml) i dodano 2M metanolowy roztwór wodorotlenku sodu (1 ml). Po 1 godzinie rozpuszczalnik odparowano i pozostały osad rozdzielono pomiędzy wodę i octan etylu. Fazę organiczną wysuszono w obecności siarczanu magnezu i odparowano. Oczyszczanie chromatografią typu flash, wymywanie roztworem heksan-octan etylu (1:1) daje ester 6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-metoksykarbonylo-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantreno-17-ylowy kwasu 5-hydroksyfurano-2-karboksylowego.
TLC Rf 0,25 (wymywanie 1:1 heksan-octan etylu).
Etap 4
Produkt z etapu 3 (250 mg) rozpuszczono w toluenie (10 ml) i dioksanie (10 ml). Gazowy HCl wprowadzono do roztworu za pomocą bełkotki przez 10 minut i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i surowy produkt oczyszczono błyskową chromatografią kolumnową w żelu krzemionkowym, wymywając roztworem heksanoctan etylu (1:1), następnie miareczkowano eterem uzyskując ester (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-chloro-6-fluoro-11-hydroksy-17-metoksykarbonylo-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,PL 207 722 B1
15.16.17- dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantreno-17-ylowy kwasu 5-hydroksyfurano-2-karboksylowego.
Sposób F
Etap 1
Kwas (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-hydroksy-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]-fenantreno-17-karboksylowy przekształcono, w sposób analogiczny jak w etapie 1 sposobu D, do estru (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-karboksy-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15.16.17- dodekahydro-3H-cyklopenta[a]-fenantreno-17-ylowego kwasu 3-acetyloksy-benzoesowego. Czas retencji HPLC wynosił 0,762 minut, warunki jak w sposobie A.
Etap 2
Produkt z etapu 1 przekształcono, w sposób analogiczny jak w etapie 2 sposobu D, w ester (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-metoksykarbonylo-10,13,16-trimetylo-3-okso6.7.8.9.10.11.12.13.14.15.16.17- dodekahydro-3H-cyklopenta[a]-fenantreno-17-ylowy kwasu 3-acetyloksy benzoesowego. Masa obserwowana 552 (M+).
Etap 3
Produkt z etapu 2 przekształcono, w sposób analogiczny jak w etapie 3 sposobu E, w ester (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-metoksykarbonylo-10,13,16-trimetylo-3-okso6.7.8.9.10.11.12.13.14.15.16.17- dodekahydro-3H-cyklopenta[a]-fenantreno-17-ylowy kwasu 3-hydroksybenzoesowego. Masa obserwowana 510 (M+).
Etap 4
Produkt z etapu 3 przekształcono, w sposób analogiczny jak w etapie 4 sposobu E, w ester (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-chloro-6-fluoro-11-hydroksy-17-metoksykarbonylo-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]-fenantreno-17-ylowy kwasu 3-hydroksy benzoesowego.
Sposób G
Etap 1
Kwas (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-hydroksy-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]-fenantreno-17-karboksylowy przekształcono, w sposób analogiczny jak w etapie 1 sposobu D, w ester (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-karboksy-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]-fenantreno-17-ylowy kwasu 4-metylamino benzoesowego. Czas retencji HPLC wynosił 0,728 minut, warunki kolumna Max RP High Resolution, A= 0,05% TFA w wodzie, B=0,105% TFA w acetylonitrylu, gradient 30 do 95% B w A w 1 minucie przy 4 ml/min, 50°C.
Etap 2
Produkt z etapu 1 przekształcono, w sposób analogiczy jak w etapie 2 sposobu D, w ester (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-metoksykarbonylo-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]-fenantreno-17-ylowy kwasu 4-metylamino benzoesowego. Masa obserwowana 523 (M+).
Etap 3
Produkt z etapu 2 (42 mg) rozpuszczono w DCM (1 ml) i dodano DBU (66 mg), a następnie 5 minut później dodano chlorek metanosulfonylu (114 mg). Reakcję ogrzewano do temp. powrotu przez noc, po czym rozpuszczalnik odparowano i pozostały osad rozpuszczono w DMF. Roztwór dodano po kropli do 1M HCl i otrzymane ciało stałe zebrano poprzez sączenie i wysuszono uzyskując ester (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-metoksykarbonylo-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantreno-17-ylowy kwasu 4-(metansulfonylo-metylamino) benzoesowego. Masa obserwowana 601 (M+).
Etap 4
Produkt z etapu 3 (35 mg) rozpuszczono w toluenie (10 ml) Gazowy HCl wprowadzono do roztworu za pomocą bełkotki przez 5 min, przed mieszaniem w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Otrzymane ciało stałe zebrano poprzez sączenie i wysuszono uzyskując ester (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-chloro-6-fluoro-11-hydroksy-17-metoksykarbonylo-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7.8.9.10.11.12.13.14.15.16.17- dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantreno-17-ylowy kwasu 4-(metansulfonylometyloamino)-benzoesowego.
PL 207 722 B1
Sposób H
Etap 1
Wodorek sodu (60% zawiesina w parafinie płynnej białej ciężkiej, 241 mg) dodano do zawiesiny kwasu tereftalowego (1 g) w DMF (5 ml), po czym po 5 minutach dodano chlorek 2-(trimetylosililo)etoksymetylu (0,998 g). Po 2 godzinach, mieszaninę reakcyjną dodano po kropli do wody i otrzymane ciało stałe zebrano poprzez sączenie i wysuszono. Oczyszczanie poprzez błyskową chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym, wymywając octanem etylu daje ester mono-(2-trimetylsilyletoksymetylo) kwasu tereftalowego. Czas retencji HPLC wynosił 0,879 minut, warunki jak w sposobie G.
Etap 2
Kwas (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-hydroksy-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]-fenantreno-17-karboksylowy przekształcono, w sposób analogiczny jak w etapie 1 sposobu D, w ester mono-(2-trimetylosilyletoksymetylowy)(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-karboksy-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantreno-17-ylowy kwasu tereftalowego. Czas retencji HPLC wynosił 1,046 minut, warunki jak w sposobie G.
Etap 3
Produkt z etapu 2 przekształcono, w sposób analogiczny jak w etapie 2 sposobu D, w ester trimetylosilyletoksymetylowy(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-metoksykarbonylo-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantreno-17-ylowy. Czas retencji HPLC wynosił 1,055 minut, warunki jak w sposobie G.
Etap 4
Produkt z etapu 3 (320 mg) rozpuszczono w toluenie (10 ml) Gazowy HCl wprowadzono do roztworu za pomocą bełkotki przez 5 minut, przed mieszaniem w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Otrzymane ciało stałe zebrano poprzez sączenie, miareczkowano DCM i wysuszono uzyskując monoester (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-chloro-6-fluoro-11-hydroksy-17-metoksykarbonylo-10,13.16- trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantreno-17-ylowy kwasu tereftalowego. Masa obserwowana 575,1 (M+).
Etap 5
Produkt z etapu 4 (24 mg) rozpuszczono w DMF (0,5 ml). DBU (8 mg) dodano, a następnie DMS (7 mg) i reakcję mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną dodano po kropli do 1M HCl i otrzymane ciało stałe zebrano poprzez sączenie i wysuszono uzyskując ester 1-metylo-4-[(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-metoksykarbonylo10.13.16- trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantreno-17-ylowy] kwasu tereftalowego.
Sposób 1
Etap 1
Kwas (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-hydroksy-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]-fenantreno-17-karboksylowy przekształcono, w sposób analogiczy jak w etapie 1 sposobu D, w ester (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-karboksy-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]-fenantreno-17-ylowy kwasu 4-(tert-butoksykarbonylamino) benzoesowego. Czas retencji HPLC wynosił 0,873 minut, warunki jak w sposobie G.
Etap 2
Produkt z etapu 1 przekształcono, w sposób analogiczny jak w etapie 2 sposobu D, w ester (6S,
9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-metoksykarbonylo-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]-fenantreno-17-ylowy kwasu 4-(tert-butoksykarbonylamino) benzoesowego. Masa obserwowana 609,7 (M+).
Etap 3
Produkt z etapu 2 (510 mg) rozpuszczono w 150 ml toluenu. Gazowy HCl wprowadzono do roztworu za pomocą bełkotki przez 5 minut, przed mieszaniem w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i surowy produkt krystalizowano z octanu etylu-cykloheksanu uzyskując monoester (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-chloro-6-fluoro-11-hydroksy-17-metoksykarbonylo-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]-fenantreno-17-ylowy kwasu 4-amino benzoesowego.

Claims (5)

1. 9alfa-chloro-6alfa-fluoro-17alfa-hydroksy-16-metylo-17-beta-metoksykarbonylo-androst-1,4-dieny estryfikowane w pozycji 17alfa cykliczną grupą acylową, o wzorze I, w którym wskazana grupa metylowa w pozycji 16 (*) ma konformację alfa, a R oznacza 5-metylo-2-tienyl, N-metylo-2-piryl, cyklopropyl, 2-furyl, 3-metylo-2-furyl, 3-metylo-2-tienyl, 5-metylo-3-izoksazolil, 3,5-dimetylo-2-tienyl, 2,5-dimetylo-3-furyl, 4-metylo-2-furyl, 4-(dimetyloamino)fenyl, 4-metylofenyl, 4-etylofenyl, 2-pirydyl, 4-pirymidyl lub 5-metylo-2-pirazynyl lub wskazana grupa metylowa w pozycji 16 (*) ma konformację beta a R oznacza cyklopropyl.
2. Związek według zastrz. 1 jest estrem (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-chloro-6-fluoro-11-hydroksy-17-metoksykarbonylo-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantreno-17-ylowym kwasu 3-metylotiofeno-2-karboksylowego.
3. Związek według zastrz. 1 albo 2 w postaci soli addycyjnej z kwasem.
4. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną związek określony w zastrz. 1 albo 2, lub jego sól addycyjną z kwasem, ewentualnie razem z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
5. Sposób otrzymywania związków o wzorze I, znamienny tym, że obejmuje (A) przekształcenie kwasu karboksylowego o wzorze II gdzie R jest określony w zastrz. 1, lub tworzącą ester jego funkcjonalną pochodną w ester metylowy tego kwasu; lub (B) chlorowodorowanie związku o wzorze III gdzie R jest określony w zastrzeżeniu 1.
PL358428A 2000-06-28 2001-06-26 9alfa-chloro-6alfa-fluoro-17alfa-hydroksy-16-metylo-17-beta-metoksykarbonylo-androst-1,4-dieny estryfikowane cykliczną grupą acylową, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz sposób otrzymywania tych związków PL207722B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0015876.6A GB0015876D0 (en) 2000-06-28 2000-06-28 Organic compounds
PCT/EP2001/007249 WO2002000679A2 (en) 2000-06-28 2001-06-26 9.alpha.-chloro-6.alpha.-fluoro-17.alpha.-hydroxy-16-methyl-17-beta-methoxycarbonyl-androst-1,4-dienes esterified in position 17.alpha. by a cyclic acyl group

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL358428A1 PL358428A1 (pl) 2004-08-09
PL207722B1 true PL207722B1 (pl) 2011-01-31

Family

ID=9894607

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL358428A PL207722B1 (pl) 2000-06-28 2001-06-26 9alfa-chloro-6alfa-fluoro-17alfa-hydroksy-16-metylo-17-beta-metoksykarbonylo-androst-1,4-dieny estryfikowane cykliczną grupą acylową, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz sposób otrzymywania tych związków

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6921757B2 (pl)
EP (1) EP1299409B1 (pl)
JP (1) JP4065399B2 (pl)
KR (1) KR100483865B1 (pl)
CN (1) CN1214038C (pl)
AR (1) AR030707A1 (pl)
AT (1) ATE292639T1 (pl)
AU (2) AU2001283891B2 (pl)
BR (1) BR0112068A (pl)
CA (1) CA2412541C (pl)
CZ (1) CZ302513B6 (pl)
DE (1) DE60109931T2 (pl)
EC (1) ECSP014101A (pl)
ES (1) ES2240499T3 (pl)
GB (1) GB0015876D0 (pl)
HK (1) HK1055974A1 (pl)
HU (1) HUP0300783A3 (pl)
IL (2) IL153703A0 (pl)
MX (1) MXPA02012830A (pl)
MY (1) MY129523A (pl)
NO (1) NO324055B1 (pl)
NZ (1) NZ523194A (pl)
PE (1) PE20020179A1 (pl)
PL (1) PL207722B1 (pl)
PT (1) PT1299409E (pl)
RU (1) RU2277100C2 (pl)
SK (1) SK286690B6 (pl)
TW (1) TWI232868B (pl)
WO (1) WO2002000679A2 (pl)
ZA (1) ZA200300202B (pl)

Families Citing this family (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
US6777399B2 (en) * 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6759398B2 (en) 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6787532B2 (en) 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
US6858596B2 (en) * 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
WO2002012265A1 (en) * 2000-08-05 2002-02-14 Glaxo Group Limited 6.ALPHA., 9.ALPHA.-DIFLUORO-17.ALPHA.-`(2-FURANYLCARBOXYL) OXY!-11.BETA.-HYDROXY-16.ALPHA.-METHYL-3-OXO-ANDROST-1,4,-DIENE-17-CARBOTHIOIC ACID S-FLUOROMETHYL ESTER AS AN ANTI-INFLAMMATORY AGENT
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
SI1383786T1 (sl) 2001-04-30 2009-02-28 Glaxo Group Ltd Protivnetni 17.beta-karbotioatestrski derivati androstana s ciklično estrsko skupino na položaju 17.alfa
ES2307751T3 (es) * 2001-06-12 2008-12-01 Glaxo Group Limited Nuevos esteres heterociclicos centi-inflamatorios 17 alfa de derivados 17 beta de carbotioato de androstano.
GB0125259D0 (en) * 2001-10-20 2001-12-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2003042229A1 (en) * 2001-11-12 2003-05-22 Glaxo Group Limited Non-aromatic heterocyclic esters of furan-2-one-esters of 17.beta.-carboxyl or 17.beta.-carbothio glucocorticoids
GB0127160D0 (en) * 2001-11-12 2002-01-02 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AU2002356759A1 (en) * 2001-12-01 2003-06-17 Glaxo Group Limited 17.alpha. -cyclic esters of 16-methylpregnan-3,20-dione as anti-inflammatory agents
WO2003072592A1 (en) * 2002-01-15 2003-09-04 Glaxo Group Limited 17.alpha-cycloalkyl/cycloylkenyl esters of alkyl-or haloalkyl-androst-4-en-3-on-11.beta.,17.alpha.-diol 17.beta.-carboxylates as anti-inflammatory agents
WO2003062259A2 (en) * 2002-01-21 2003-07-31 Glaxo Group Limited Non-aromatic 17.alpha.-esters of androstane-17.beta.-carboxylate esters as anti-inflammatory agents
GB0202216D0 (en) * 2002-01-31 2002-03-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20050175545A1 (en) * 2002-02-04 2005-08-11 Keith Biggadike Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist
JP2005522442A (ja) * 2002-02-04 2005-07-28 グラクソ　グループ　リミテッド 非晶質フルチカゾン２−フロエート、その医薬組成物およびその結晶非溶媒和形態への変換
GB0202635D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
GB2389530B (en) * 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
GB0217504D0 (en) * 2002-07-29 2002-09-04 Novartis Ag Organic compounds
EP1592422A2 (en) * 2003-02-11 2005-11-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and inhibitors of tnf alpha synthesis or action
AR044519A1 (es) 2003-05-02 2005-09-14 Novartis Ag Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
US7507745B2 (en) 2004-02-20 2009-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions based on fluorenecarboxylic acid esters and soluble TNF receptor fusion proteins
JP5138362B2 (ja) 2004-03-23 2013-02-06 ノバルティス アーゲー 医薬組成物
GB0410712D0 (en) 2004-05-13 2004-06-16 Novartis Ag Organic compounds
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
DE102004025985A1 (de) * 2004-05-21 2005-12-15 Schering Ag Estriol- und Estetrol-Prodrugs
DE102004025966A1 (de) * 2004-05-21 2005-12-15 Schering Ag Estradiol-Prodrugs
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
ATE517908T1 (de) 2005-01-10 2011-08-15 Glaxo Group Ltd Androstan-17-alpha-carbonat-derivate zur verwendung bei der behandlung allergischer und entzündlicher zustände
GB0507165D0 (en) * 2005-04-08 2005-05-18 Glaxo Group Ltd Novel crystalline pharmaceutical product
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
TW200738634A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
KR20080036632A (ko) 2005-08-08 2008-04-28 아젠터 디스커버리 리미티드 바이시클로[2.2.1]헵트-7-일아민 유도체 및 이들의 용도
GB0516313D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Argenta Discovery Ltd Azole derivatives and their uses
CA2625664C (en) 2005-10-21 2016-01-05 Novartis Ag Human antibodies against il13 and therapeutic uses
GB0523654D0 (en) * 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0523656D0 (en) * 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
GB0603783D0 (en) * 2006-02-24 2006-04-05 Novartis Ag Organic compounds
PT2322525E (pt) 2006-04-21 2013-12-26 Novartis Ag Derivados de purina para utilização como agonistas do recetor de adenosina a2a
CN101553493B (zh) 2006-07-19 2012-07-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 三环螺哌啶化合物、它们的合成和它们作为趋化因子受体活性调节剂的用途
GB0615108D0 (en) * 2006-07-28 2006-09-06 Glaxo Group Ltd Novel formulations
EP1894568A1 (en) * 2006-08-31 2008-03-05 Novartis AG Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory or obstructive airway diseases
CA2664378A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as pi3k lipid kinase inhibitors
TW200825084A (en) 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
CA2672446A1 (en) 2006-12-19 2008-06-26 Astrazeneca Ab Quinuclidinol derivatives as muscarinic receptor antagonists
AU2007342223B2 (en) 2007-01-10 2011-02-24 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
EP2117541A1 (en) 2007-02-09 2009-11-18 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
ES2361595T3 (es) 2007-05-07 2011-06-20 Novartis Ag Compuestos orgánicos.
MX2010006421A (es) 2007-12-10 2010-06-25 Novartis Ag Compuestos organicos.
AU2009203693B2 (en) 2008-01-11 2012-06-07 Novartis Ag Pyrimidines as kinase inhibitors
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
CA2723981A1 (en) 2008-05-13 2009-11-19 Astrazeneca Ab New compounds 273
CA2721065C (en) 2008-05-27 2016-09-27 Astrazeneca Ab Phenoxypyridinylamide derivatives and their use as pde4 inhibitors
EP2300010B1 (en) 2008-06-10 2015-03-04 Novartis AG Pyrazine derivatives as epithelial sodium channel blockers
WO2010067102A1 (en) 2008-12-09 2010-06-17 Astrazeneca Ab Diazaspiro [5.5] undecane derivatives and related compounds as muscarinic-receptor antagonists and beta-adrenoreceptor agonists for the treatment of pulmonary disorders
EA019441B1 (ru) 2008-12-30 2014-03-31 Палмаджен Терепьютикс (Инфлеммейшн) Лимитед Сульфонамиды, предназначенные для лечения респираторных нарушений
TW201031406A (en) 2009-01-29 2010-09-01 Novartis Ag Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas
CN102448978A (zh) * 2009-05-29 2012-05-09 辉瑞有限公司 新颖的糖皮质激素受体激动剂
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
CA2770873A1 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
IN2012DN01961A (pl) 2009-08-17 2015-08-21 Intellikine Llc
EP2467383A1 (en) 2009-08-20 2012-06-27 Novartis AG Heterocyclic oxime compounds
WO2011050325A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
GB0918923D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminothiazole derivatives
GB0918924D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Azaindole derivatives
GB0918922D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminopyridine derivatives
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
EP2673277A1 (en) 2011-02-10 2013-12-18 Novartis AG [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
SG192795A1 (en) 2011-02-25 2013-09-30 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
ES2691650T3 (es) 2011-09-15 2018-11-28 Novartis Ag 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como inhibidores de tirosina quinasa c-Met
WO2013038390A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag N-substituted heterocyclyl carboxamides
ES2558457T3 (es) 2011-09-16 2016-02-04 Novartis Ag Compuestos heterocíclicos para el tratamiento de fibrosis quística
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
US9174994B2 (en) 2011-11-23 2015-11-03 Intellikine, Llc Enhanced treatment regimens using mTor inhibitors
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
RU2660354C2 (ru) 2012-04-03 2018-07-05 Новартис Аг Комбинированные продукты, содержащие ингибиторы тирозинкиназ, и их применение
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
WO2014198909A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Rac1 inhibitors for inducing bronchodilation
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
PT3134396T (pt) 2014-04-24 2019-12-16 Novartis Ag Derivados de amino piridina como inibidores da fosfatidilinositol 3-quinase
PL3134395T3 (pl) 2014-04-24 2018-07-31 Novartis Ag Pochodne pirazyny jako inhibitory 3-kinazy fosfatydyloinozytolu
KR20160141855A (ko) 2014-04-24 2016-12-09 노파르티스 아게 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 아미노 피라진 유도체
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
CN107207510B (zh) 2014-07-31 2019-11-29 诺华股份有限公司 联合疗法
EP3703065A1 (en) 2015-01-20 2020-09-02 Novartis AG Application unlock using a connected physical device and transfer of data therebetween
EP3111978B1 (en) 2015-07-03 2021-09-01 Novartis AG Inhaler adapted to read information stored in a data storage means of a container
CN108129537B (zh) * 2017-12-19 2022-03-01 广州健康元呼吸药物工程技术有限公司 一种糖皮质激素异构体及其制备方法和用途
CN113891744A (zh) 2019-06-10 2022-01-04 诺华股份有限公司 用于治疗cf、copd和支气管扩张的吡啶和吡嗪衍生物
KR20220052934A (ko) 2019-08-28 2022-04-28 노파르티스 아게 치환 1,3-페닐 헤테로아릴 유도체 및 질환 치료에서의 이의 용도
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3639434A (en) * 1967-02-02 1972-02-01 Boots Pure Drug Co Ltd 17-acyloxysteroids and their manufacture
US3528080A (en) * 1968-04-01 1970-09-08 Gen Motors Corp Carburetor flow test method
GB1384372A (en) * 1971-01-20 1975-02-19 Glaxo Lab Ltd Dereivatives of 17alpha-hydroxyandrost-4-ene-17beta-carboxylic acids
US3828080A (en) * 1972-01-20 1974-08-06 Glaxo Lab Ltd Androstane-17beta-carboxylic acids and processes for the preparation thereof
GB1438940A (en) * 1972-07-19 1976-06-09 Glaxo Lab Ltd 17beta-haloalkoxycarbonyl-17alpha-oxysteroids
NL7502252A (nl) * 1974-02-27 1975-08-29 Pierrel Spa Werkwijze voor het bereiden van een geneesmid- del met anti-inflammatoire werking, gevormd ge- neesmiddel verkregen volgens deze werkwijze alsmede werkwijze voor het bereiden van in het geneesmiddel gebruikte nieuwe steroiden.
CH628355A5 (de) * 1976-02-24 1982-02-26 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung neuer androstadien-17beta-carbonsaeuren und ihrer ester und salze.
DE3260474D1 (en) * 1981-02-02 1984-09-06 Schering Corp Aromatic heterocyclic esters of steroids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4607028A (en) 1983-08-18 1986-08-19 Ciba-Geigy Corporation Novel carboxylic acid esters
PE44995A1 (es) 1994-01-27 1995-12-18 Schering Corp Furoato de mometasona para el tratamiento de las enfermedades pulmonares y de las vias respiratorias
JPH08291072A (ja) 1995-04-22 1996-11-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd 吸入用粉末製剤用結晶とその製造方法
JPH08291073A (ja) * 1995-04-22 1996-11-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd 医薬品組成物及びその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR20030028768A (ko) 2003-04-10
PL358428A1 (pl) 2004-08-09
SK18132002A3 (sk) 2003-08-05
EP1299409A2 (en) 2003-04-09
ECSP014101A (es) 2002-01-25
CN1214038C (zh) 2005-08-10
HUP0300783A3 (en) 2010-01-28
US6921757B2 (en) 2005-07-26
DE60109931D1 (de) 2005-05-12
ATE292639T1 (de) 2005-04-15
NZ523194A (en) 2005-08-26
SK286690B6 (sk) 2009-03-05
CZ20024203A3 (cs) 2003-04-16
AU2001283891B2 (en) 2004-06-17
AR030707A1 (es) 2003-09-03
ZA200300202B (en) 2003-12-31
TWI232868B (en) 2005-05-21
ES2240499T3 (es) 2005-10-16
IL153703A (en) 2007-05-15
CA2412541A1 (en) 2002-01-03
DE60109931T2 (de) 2006-02-02
IL153703A0 (en) 2003-07-06
PT1299409E (pt) 2005-08-31
RU2277100C2 (ru) 2006-05-27
MY129523A (en) 2007-04-30
HK1055974A1 (en) 2004-01-30
KR100483865B1 (ko) 2005-04-20
BR0112068A (pt) 2003-04-01
CN1439018A (zh) 2003-08-27
WO2002000679A3 (en) 2002-03-28
AU8389101A (en) 2002-01-08
CA2412541C (en) 2009-01-06
HUP0300783A2 (hu) 2003-07-28
GB0015876D0 (en) 2000-08-23
CZ302513B6 (cs) 2011-06-29
US20030158163A1 (en) 2003-08-21
WO2002000679A2 (en) 2002-01-03
NO324055B1 (no) 2007-08-06
PE20020179A1 (es) 2002-04-10
EP1299409B1 (en) 2005-04-06
NO20026253D0 (no) 2002-12-27
NO20026253L (no) 2003-02-18
JP4065399B2 (ja) 2008-03-26
MXPA02012830A (es) 2003-05-14
JP2004501930A (ja) 2004-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL207722B1 (pl) 9alfa-chloro-6alfa-fluoro-17alfa-hydroksy-16-metylo-17-beta-metoksykarbonylo-androst-1,4-dieny estryfikowane cykliczną grupą acylową, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz sposób otrzymywania tych związków
AU2001283891A1 (en) 9.Alpha.-chloro-6.alpha.-fluoro-17.alpha.hydroxy-16-methyl-17-beta-methoxycarbonyl-androst-1,4-dienes esterified in position 17.alpha. by a cyclic acyl group
CA2379560C (en) Purine derivatives inhibitors of tyrosine protein kinase syk
CA2462211C (en) Naphthyridine derivatives, their preparation and their use as phosphodiesterase isoenzyme 4 (pde4) inhibitors
EP1631569B1 (en) Quinuclidine derivatives binding to mucarinic m3 receptors
JP5097129B2 (ja) 新規１１β−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン
AU2005270314A1 (en) Pyrazole derivatives for treating conditions mediated by activation of the adenosine A2b or A3 receptor
NZ525875A (en) Aminothiazoles and their use as adenosine receptor antagonists
KR20140069013A (ko) 에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카복사미드 유도체, 그의 제조방법, 이를 포함하는 약학 제제 및 의약품 제조를 위한 그의 용도
HUT73855A (en) Delta16 unsaturated c17 heterocyclic steroids useful as steroid c17-20 lyase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and process for their production
Di Braccio et al. 1, 8-Naphthyridines VI. Synthesis and anti-inflammatory activity of 5-(alkylamino)-N, N-diethyl [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a][1, 8] naphthyridine-6-carboxamides with a new substitution pattern on the triazole ring
CN100413864C (zh) 作为pde4抑制剂的[1,7]二氮杂萘
JP7330541B2 (ja) 選択的ＰＩ３Ｋδ阻害剤及びその使用
ES2279970T3 (es) Polimorfo b de un ester dodecahidrociclopenta(a)fenantrenilico de acido tiofenocarboxilico conocido.

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20140626