SK286690B6 - Androstdiény, ich použitie, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, spôsob ich prípravy a medziprodukty - Google Patents

Androstdiény, ich použitie, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, spôsob ich prípravy a medziprodukty Download PDF

Info

Publication number
SK286690B6
SK286690B6 SK1813-2002A SK18132002A SK286690B6 SK 286690 B6 SK286690 B6 SK 286690B6 SK 18132002 A SK18132002 A SK 18132002A SK 286690 B6 SK286690 B6 SK 286690B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
carbon atoms
methyl
alkyl
formula
Prior art date
Application number
SK1813-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK18132002A3 (sk
Inventor
Bernard Cuenoud
David Beattie
Thomas Hugo Keller
Gaynor Elizabeth Pilgrim
David Andrew Sandham
Simon James Watson
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK18132002A3 publication Critical patent/SK18132002A3/sk
Publication of SK286690B6 publication Critical patent/SK286690B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0038—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an androstane skeleton, including 18- or 19-substituted derivatives, 18-nor derivatives and also derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to a further carbon atom and not being part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J33/002—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Opísané sú 9alfa-chlór-6alfa-fluór-17alfa-hydroxy-16-metyl- 17beta-metoxykarbonyl-androst-1,4-diény esterifikované v polohe 17alfa cyklickou acylovou skupinou všeobecného vzorca (I), v ktorom R predstavuje jednovalenčnú cyklickú organickú skupinu obsahujúcu 3 až 15 atómov v kruhovom systéme. Tieto androstdiény sú použiteľné ako liečivo.

Description

Vynález sa týka organických zlúčenín, ich prípravy a ich použitia ako farmaceutík.
Doterajší stav techniky
Chemical Abstracts 126: 079,939 a 079,938 Japonských patentových dokumentov JP 8291073 a JP 8291072 opisuje androstdiény, ktoré sa môžu použiť na ošetrovanie astmy. Zlúčenina je substituovaná v polohe 17a neroz.vetveným esterom.
Európska patentová prihláška EP 135476A opisuje malý výber z androstdiénov, ktoré sa môžu použiť na ošetrovanie astmy. Tieto zlúčeniny sú taktiež substituované v polohe 17anerozvetveným esterom.
Americký patentový dokument US 4285937 opisuje malú skupinu androstdiénov, ktoré sú predovšetkým vhodné na ošetrovanie rôznych stavov kože. Tieto zlúčeniny sú substituované v polohe 17a karboxylovou skupinou.
Je tu preto potreba protizápalových látok, ktoré sú vhodné na ošetrovanie ochorení dýchacích ciest a ktoré majú malé systémové vedľajšie účinky pri terapeuticky účinných dávkach a trvanie účinku, ktoré je dostatočne dlhé na to, aby boli na podanie raz za deň.
Podstata vynálezu
V rámci jedného uskutočnenia vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
v ktorom R reprezentuje jednovalenčnú organickú skupinu obsahujúcu 3 až 15 atómov v kruhovom systéme. Výrazy použité v texte tejto prihlášky vynálezu majú nasledujúce významy:
„CrC4-alkylová skupina“ predstavuje priamu alebo rozvetvenú CrC4-alkylovú skupinu, ktorou môže byť metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, «-butylová skupina, sek-butylová skupina, izobutylová skupina alebo terc-butylová skupina.
„C|-C4-alkylaminoskupina“ predstavuje amínovú skupinu substituovanú CrC4-alkylovou skupinou, ktorá je definovaná pred týmto.
,,(Di-Ci-C4-alkyl)aminoskupina“ predstavuje amínovú skupinu disubstituovanú C|-C4-alkylovou skupinou, ktorá je definovaná pred týmto.
„C|-C4-alkylsulfonylová skupina“ reprezentuje sulfonylovú skupinu substituovanú CrC4-alkylovou skupinou, ktorá je definovaná pred týmto.
„Halogén-Cl-C4-alkylová skupina“ predstavuje alkylovú skupinu, ktorá je definovaná skôr, substituovanú jedným alebo viacerými, výhodne jedným, dvomi alebo tromi atómami halogénu, výhodne atómami fluóru alebo atómami chlóru.
„Hydroxy-CrC4-alkylová skupina“ predstavuje Ci-C4-alkylovú skupinu, ktorá je definovaná pred týmto, substituovanú jednou alebo viacerými, výhodne jednou, dvomi alebo tromi hydroxyskupinami.
„Ci-C4-alkoxyskupina“ reprezentuje priamu alebo rozvetvenú CrC4-alkoxyskupinu, ktorou môže byť metoxyskupina, etoxyskupina, «-propoxyskupina, izopropoxyskupina, «-butoxyskupina, izobutoxyskupina, seá-butoxyskupina alebo ŕerc-butoxyskupina.
„Ci-C4-alkoxykarbonylová skupina“ predstavuje karbonylovú skupinu substituovanú CrC4-alkoxyskupinou, ktorá bola definovaná pred týmto, pričom uvedenou skupinou môže byť metoxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová skupina, n-propoxykarbonylová skupina, izopropoxykarbonylová skupina, n-butoxykarbonylová skupina, izobutoxykarbonylová skupina sek-butoxykarbonylová skupina alebo íerc-butoxykarbonylová skupina.
„Ci-C4-alkyltioskupina“ reprezentuje priamu alebo rozvetvenú Ci-C4-alkyltioskupinu, ktorou môže byť metyltioskupina, etyltioskupina, n-propyltioskupina, izopropyltioskupina, n-butyltioskupina, izobutyltioskupina, seÁ'-butyltioskupina alebo ferc-butyltioskupina.
„Ci-C4-acylová skupina“ reprezentuje karbonylovú skupinu substituovanú C|-C4-alkylovou skupinou, ktorá bola definovaná pred týmto.
„C|-C4-acyloxy skupina“ predstavuje karbonyloxyskupinu substituovanú CrC4-alkylovou skupinou, ktorá bola definovaná pred týmto.
„CrC4-acylaminoskupina“ reprezentuje aminoskupinu substituovanú CrC4-acylovou skupinou, ktorá bola definovaná pred týmto.
R môže predstavovať karbocyklickú skupinu alebo heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden alebo viac kruhových heteroatómov zvolených z množiny zahŕňajúcej dusík, kyslík a síru. V rámci jedného uskutočnenia R reprezentuje cykloalifatickú skupinu obsahujúcu 3 až 8 uhlíkových atómov, napríklad cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 uhlíkových atómov, akou je napríklad cyklopropylová skupina, metylcyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, metylcyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, metylcyklohexylová skupina, dimetylcyklohexylová skupina alebo cykloheptylová skupina, výhodne cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 uhlíkových atómov.
V rámci iného uskutočnenia R reprezentuje aspoň čiastočne nasýtenú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 5 až 10 kruhových atómov, z ktorých jeden alebo viaceré sú kruhové heteroatómy zvolené z množiny zahŕňajúcej dusík, kyslík a síru, výhodne 5 až 7 kruhových atómov, z ktorých jeden alebo viacej sú kruhové heteroatómy zvolené z množiny zahŕňajúcej dusík a kyslík, predovšetkým 5-člennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden kruhový heteroatóm, akou je tetrahydrofurylová skupina alebo oxotetrahydrofurylová skupina.
V rámci ďalšieho uskutočnenia R reprezentuje karbocyklickú alebo heterocyklickú aromatickú skupinu obsahujúcu 5 až 15 atómov v kruhovom systéme. Tak napríklad R môže byť aromatickou skupinou, v ktorej je kruhový systém nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, kyanoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, halogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkyltioskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, hydroxylovú skupinu, acylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, acyloxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, di(alkyl)aminoskupinu, v ktorej každý z alkylových zvyškov obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, acylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, acyl(alkyl)aminoskupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy a acylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alkylsulfonyl(alkyl)aminoskupinu, v ktorej každý z oboch alkylových zvyškov obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkoxyzvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo 5-člennou heterocyklylovou skupinou, zvyčajne IV-heterocyklylovou skupinou obsahujúcou jeden alebo dva dusíkové atómy. Výhodná množina aromatických skupín zahŕňa fénylovú alebo naftylovú skupinu prípadne substituované jedným alebo viacerými, výhodne jedným, dvomi alebo tromi substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej kyanoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, halogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, acyloxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylaminoskupínu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, acylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, acyl(alkyl)aminoskupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy a acylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alkylsulfonyl(alkyl)aminoskupinu, v ktorej každý z oboch alkylových zvyškov obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy alebo alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkoxyzvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, pričom najvýhodnejšie takéto aromatické skupiny zahŕňajú fenylovú skupinu, kyanofenylovú skupinu, tolylovú skupinu, dimetylfenylovú skupinu, etylfenylovú skupinu, (trifluórmetyl)fenylovú skupinu, dimetoxyfenylovú skupinu, dietoxyfenylovú skupinu, hydroxyfenylovú skupinu, (metylamino)fenylovú skupinu, (metánsulfonylmetylaminojfenylovú skupinu a (metoxykarbonyľjfenylovú skupinu.
Ďalšia výhodná množina takýchto aromatických skupín zahŕňa heterocyklické aromatické skupiny obsahujúce 6-členný heterocyklický kruh s jedným, dvoma alebo troma heteroatómami, výhodne tvorenými atómami dusíka, pričom tento heterocyklický kruh je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými, výhodne jedným, dvoma alebo troma substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, kyanoskupinu, hydroxylovú skupinu, acyloxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, di(alkyl)aminoskupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, hydroxyalkylovú sku
SK 286690 Β6 pinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, halogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo alkyltioskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, a heterocyklický kruh je prípadne spojený s benzénovým kruhom. Výhodne takéto heterocyklické aromatické skupiny zahŕňajú skupiny, v ktorých má heterocyklická skupina jeden alebo dva atómy dusíka v kruhu, predovšetkým pyridínovú skupinu, pyrimidmovú skupinu, pyrazínovú skupinu alebo pyridazínovú skupinu. Mimoriadne výhodnými heterocyklickými aromatickými skupinami sú pyridylová skupina, pyrimidylová skupina a pyrazinylová skupina, pripadne substituované jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej halogén (najmä chlór) alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy (predovšetkým metylová skupina alebo n-butylová skupina).
Ďalšia výhodná množina takýchto aromatických skupín zahŕňa heterocyklickú aromatickú skupinu obsahujúcu 5-členný heterocyklický kruh s jedným, dvoma alebo troma heteroatómami zvolenými z množiny zahŕňajúcej dusík, kyslík a síru, pričom uvedený heterocyklický kruh je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, halogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkyltioskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, kyanoskupinu alebo hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a heterocyklický kruh je prípadne spojený s benzénovým kruhom. Takýmito výhodnými aromatickými skupinami sú skupiny, v ktorých má heterocyklický kruh jeden atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry v kruhu, alebo jeden atóm kyslíka a jeden alebo dva atómy dusíka v kruhu, alebo jeden atóm síry a jeden alebo dva atómy dusíka v kruhu, predovšetkým pyrolová skupina, furánová skupina, tiofénová skupina, oxazolová skupina, izoxazolová skupina, imidazolová skupina, pyrazolová skupina, furazánová skupina, tiazolová skupina alebo tiadiazolová skupina. Mimoriadne výhodnými heterocyklickými aromatickými skupinami sú pyrolylová skupina, furylová skupina a tienylová skupina prípadne substituované jedným alebo dvomi substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej halogén (hlavne chlór alebo bróm), alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy (hlavne metylovú skupinu alebo etylovú skupinu), halogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy (predovšetkým trifluorometylovú skupinu), alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy (hlavne metoxyskupinu), alkyltioskupinu (hlavne metyltioskupinu), kyanoskupinu alebo hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy (hlavne hydroxymetylovú skupinu); izoxazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, tiazolylová skupinu alebo tiadiazolylová skupina prípadne substituované jednou alebo dvoma alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy; a benzofurylová skupina, benzyltienylová skupina a benzofurazanylová skupina.
V zlúčeninách všeobecného vzorca (I) môže byť metylová skupina v polohe 16 kortikosteroidového kruhového systému v konfigurácii a alebo 0. Výhodné sú 16a-zlúčeniny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R obsahuje bázickú skupinu, sú schopné tvoriť adičné soli s kyselinami, hlavne farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami. Farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zahŕňajú soli s anorganickými kyselinami, akými sú napríklad halogenovodíkové kyseliny, ako kyselina chlorovodíková, kyselina fluorovodíková, kyselina bromovodíková a kyselina jodovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná, organickými kyselinami, akými sú napríklad alifatické monokarboxylové kyseliny, ako kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina propiónová a kyselina maslová, alifatické hydroxykyseliny, ako kyselina mliečna, kyselina citrónová, kyselina vínna alebo kyselina jablčná, dikarboxylové kyseliny, ako kyselina maleínová alebo kyselina jantárová, aromatické karboxylové kyseliny, ako kyselina p-chlórbenzoová, kyselina difenyloctová alebo kyselina trifenyloctová, aromatické hydroxykyseliny, ako kyselina o-hydroxybenzoová, kyselina p-hydroxybenzoová, kyselina l-hydroxynaftalén-2-karboxylová alebo kyselina 3-hydroxynaftalén-2-karboxylová a sulfónové kyseliny, ako kyselina metánsulfónová alebo kyselina benzénsulfónová. Tieto soli môžu byť pripravené zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) známymi postupmi používanými na prípravu solí.
Mimoriadne výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca (I) sú zlúčeniny, ktoré sú ďalej opísané v príkladoch, hlavne v príkladoch 3, 11,14, 17, 19, 26, 34, 37,39, 51, 60, 67, 72, 73,90, 99 a 101.
V rámci ďalšej formy uskutočnenia vynález zahŕňa spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktorého podstata spočíva v tom, že sa
A) karboxylová kyselina všeobecného vzorca (II)
(Π), v ktorom R má skôr uvedený význam, alebo jej esterotvomý funkčný derivát, prevedie na ich metylester, alebo sa
B) hydrochloruje zlúčenina všeobecného vzorca (III)
(III), v ktorom R má skôr uvedený význam.
Skôr uvedený variant spôsobu A) sa môže uskutočniť použitím známych postupov používaných na prevedenie karboxylovej kyseliny alebo jej esterotvomého derivátu, akým je napríklad halogenid kyseliny, na zodpovedajúci metylester. Vhodne sa uvedená karboxylová kyselina uvedie do reakcie s metylesterom silnej kyseliny, výhodne s dimetylsulfátom, v prítomnosti aprotickej organickej bázy, akou je 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én (DBU). Táto reakcia sa obvykle uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, akým je napríklad amid, ako dimetylformamid, éter, ako tetrahydrofurán, alebo ich zmes. Reakčná teplota sa vhodne pohybuje od laboratórnej teploty do teploty 100 °C.
Skôr uvedený variant spôsobu B) sa môže uskutočniť použitím známych hydrochloračných postupov, napríklad zavádzaním plynného chlorovodíka do roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca (III) v inertnom organickom rozpúšťadle, akým je napríklad uhľovodík, ako je toluén. Reakčná teplota sa vhodne pohybuje od laboratórnej teploty do teploty 60 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sú nové a môžu sa pripraviť vhodnou acyláciou zodpovedajúcej 17-hydroxyzlúčeniny, t. j. zlúčeniny vzorca (IV)
(IV).
Uvedená acylácia sa môže uskutočniť použitím známych postupov, napríklad reakciou zlúčeniny vzorca (IV) s halogenidom kyseliny všeobecného vzorca RCOX, v ktorom R má už skôr uvedený význam a X predstavuje atóm halogénu, akým je napríklad atóm brómu, výhodne atóm chlóru. Táto reakcia sa obvykle uskutočňuje v prítomnosti bázy, akou je výhodne terciáma organická báza, akou je pyridín. Reakčná teplota sa výhodne pohybuje medzi laboratórnou teplotou a teplotou 50 °C. Uvedená acylácia sa môže tak isto uskutočniť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) s karboxylovou kyselinou všeobecného vzorca RCOjH v prítomnosti aktivačného činidla, akým je napríklad <7-(7-azabenzotriazo-l-yl)-VA',A'', V'-tetrametyluróniumhexafluorofosfát (HATU) a báza, akou je výhodne terciáma organická báza, ako je N, V-diizopropyletylamín. Táto reakcia sa môže uskutočniť v dipolámom aprotickom rozpúšťadle, akým je V, V-dimetylformamid (DMF), alebo v chlorovodíkovom rozpúšťadle, akým je napríklad dichlórmetán (DCM). Reakčná teplota sa vhodne pohybuje medzi laboratórnou teplotou a teplotou 60 °C. Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) sa môžu pripraviť hydrochloráciou zodpovedajúcej 9,11-epoxyzlúčeniny všeobecného vzorca (V)
napríklad použitím známych hydrochloračných postupov, ktoré už boli opísané skôr. Zlúčeniny všeobecného vzorca (V), v ktorom 16-metylová skupina má konfiguráciu o, sa môžu pripraviť postupom opísaným v : Aigbirhio a kol. J. Labelled Compd. Radiopharm. (1997), 39(7), 567-548. Zlúčeniny všeobecného vzorca (V), v ktorom 16-metylová skupina má konfiguráciu /3, sa môžu pripraviť postupom opísaným v patentovom dokumente US 4 607 028.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sú nové a môžu sa pripraviť prevedením zodpovedajúcej 17-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (VI)
na jej metylester. Táto konverzia sa môže uskutočniť použitím postupov, ktoré sa opísali pred týmto pre variant spôsobu A). Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) sa môžu pripraviť acyláciou zodpovedajúcej 17-hydroxyzlúčeniny vzorca (V). Táto acylácia sa môže uskutočniť použitím známych postupov, napríklad postupom, ktorý bol opísaný pred týmto na acyláciu zlúčenín všeobecného vzorca (IV).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú užitočnými liečivami.
V rámci ďalšieho uskutočnenia vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) na použitie ako liečivo.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú dôležité farmakologické vlastnosti. Tak napríklad majú protizápalovú účinnosť, ktorá sa môže demonštrovať tým, že inhibujú syntézu faktora TNF-α a uvoľňovanie tohto faktora v ľudskej makrofágovej bunkovej línii, alebo tým, že inhibujú zápalové stavy, najmä v dýchacích cestách, pričom napríklad inhibujú aktiváciu eozinoftlov v rámci zvieracích modelov, napríklad v rámci myších alebo potkaních modelov zápalu dýchacích ciest, ako je to napríklad opísané v: Szarka a koľ, J. Imrnunol. Methods (1997) 202: 49-57; Renzi a kol., Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148: 932-939; Tsuyuki a kol., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; a Cemadas a kol. (1939) Am. J. Respir. CellMol. Biol. 20: 1-8.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú prekvapivo malé systemické vedľajšie účinky pri podávaní terapeuticky účinných dávok. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú dlhý čas účinku s možnosťou podania jedenkrát za deň.
Inhibícia syntézy faktora TNF-α a jeho uvoľňovanie z ľudskej makrofágovej bunkovej línie U937 zlúčeninami všeobecného vzorca (I) môže byť demonštrovaná a stanovená testom opísaným v: Sajjadi a kol., J. Immunol. 1996; 156: 3435-3442. Zlúčeniny z príkladov 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 a 101 majú pri tomto teste hodnoty IC50 (nM) 0,035, 0,025, 0,100, 0,05, 0,046, 0,024, 0,10, 0,102, 0,101, 0,048,0,048,0,102,0,159, 0,076, 0,106, resp. 0,208.
In vivo protizápalová účinnosť sa môže vyhodnotiť inhibíciou pľúcnej eozinofilie pri potkanoch použitím modifikácie skôr uvedenej metódy podľa Szarka a kol. Hnedé nórske samce potkanov (Malé Brown Norway Rats) s telesnou hmotnosťou asi 200 g sa senzibilizovali v deň 1 intraperitoneálnou injekciou 0,5 ml zmesi vaječného albumínu (0,02 mg/ml) a hydroxidu hlinitého (20 mg/ml) a následnou acelulámou adsorbátovou vakcínou čierneho kašľa (0,2 ml pri zriedení 1 : 4 v 0,9 % fyziologickom roztoku). Tento postup sa potom opakuje v deň 15 a v deň 21. V deň 28 sa intratracheálne podá testovaná zlúčenina vo forme suchej práškovej zmesi s laktózou pod anestéziou izofluránom. Po 24 hodinách sa senzibilizované potkany vystavia počas 60 minút účinku aerosólu vaječného albumínu (5 mg/ml) a po ďalších 24 hodinách sa usmrtia. Zvieratám sa odoberú pľúca a po ich premytí Hankovým roztokom (fyziologický roztok 100 ml; EDTA 100 mM, 100 ml; HEPES IM, 10 ml, voda 1000 ml) sa v získanom roztoku stanovia počty eozinofilov priamo použitím zariadenia Corbas Helios 5Diff (Hoffman-LaRoche).
Zlúčeniny z príkladov 14, 17, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 73, 99 a 101 majú pri tomto stanovení zníženie počtu eozinofilov v porovnaní so stanovením, kde sa podá iba vehikulum, 65, 71, 63, 90, 61, 76, 69, 67, 43, 48 a 40 %, v tomto poradí. V príkladoch 14, 26, 34 a 99 sa podali 3 mg/kg, zatiaľ čo vo zvyšných príkladoch sa podal 1 mg/kg.
Systémové vedľajšie účinky sa môžu stanoviť znížením hmotnosti týmusu pri nepretržitom podávaní potkanom. Samčekom potkanov Sprague-Dawley s telesnou hmotnosťou približne 250 g sa najskôr raz denne počas štyroch dní podáva testovaná zlúčenina v dávke 1 mg/kg buď orálne vo forme hydroxypropylcelulózovej suspenzie, alebo intratracheálne pod anestéziou izofluránom vo forme suchej práškovej zmesi s laktózou. Po piatich dňoch sa zvieratá usmrtia, urobí sa autopsia a určí sa hmotnosť týmusu. Zlúčeniny z príkladov 17, 26, 34, 37, 73, 99 a 101 majú zníženú hmotnosť týmusu v porovnaní s výsledkami zvierat, ktorým sa podalo iba vehikulum, v prípade orálneho podania o 20, 2, 0, 19, 9, 0 resp. 2 %. Zlúčeniny z príkladov 17, 26, 73 a majú zníženie hmotnosti týmusu v porovnaní s výsledkami zvierat, ktorým sa podalo iba vehikulum, v prípade intratracheálneho podania o 78, 55, 31 resp. 70 %.
Vzhľadom na protizápalovú účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) použiteľné na liečenie zápalových stavov, predovšetkým zápalových alebo obštrukčných chorôb dýchacích ciest. Toto liečenie môže byť v rámci vynálezu symptomatické alebo profylaktické.
Zápalové alebo obštrukčné choroby dýchacích ciest, na liečenie ktorých sa môže vynález použiť, zahŕňajú astmu ľubovoľného typu alebo genézy, ako intrinzickú (nealergickú) astmu a extrinzickú (alergickú) astmu, miernu astmu, strednú astmu, vážnu astmu, bronchitickú astmu, cvičením indukovanú astmu, astmu ako chorobu z povolania a astmu indukovanú po bakteriálnej infekcii. Toto liečenie astmy zahŕňa tak isto liečbu pacientov, napríklad vo veku 4 alebo 5 rokov, ktorí trpia sipivými syndrómami a sú diagnostikovaní alebo diagnostiko vate ľni ako „sipivé deti“ a tvoria kategóriu pacientov, ku ktorým sa upína veľký záujem lekárov, pretože títo pacienti sú považovaní za pacientov trpiacich raným štádiom astmy (tento stav je označovaný ako „syndróm sipivých detí“).
Profylaktická účinnosť pri liečbe astmy sa preukáže zníženou početnosťou alebo zníženou vážnosťou symptomatického záchvatu, napríklad akútneho alebo bronchokonstrikčného záchvatu, zlepšením funkcie pľúc alebo zlepšenou hyperaktivitou dýchacích ciest. Uvedená účinnosť sa môže ďalej preukázať znížením nárokov na ďalšiu symptomatickú terapiu, ako je napríklad terapia zameraná na obmedzenie alebo ukončenie symptomatického záchvatu v prípade, že k nemu dôjde, protizápalovým (napríklad kortikosteroidným) alebo bronchodilatačným mechanizmom. Priaznivý profylaktický účinok pri astme môže byť obzvlášť zrejmý u pacientov náchylných na „ranný útlm“. „Ranný útlm“ je známy astmatický syndróm, ktorým trpí podstatné percento astmatikov a ktorý je charakterizovaný astmatickým záchvatom, napríklad medzi 4. a 6. rannou hodinou, t. j. v čase, ktorý je normálne podstatne vzdialený od akejkoľvek predtým aplikovanej symptomatickej astmatickej terapie.
Ďalšie zápalové alebo obštrukčné choroby dýchacích ciest, na liečenie ktorých sa môže vynález použiť, zahŕňajú akútne poranenie pľúc (ALI), respiračný stresový syndróm u dospelých pacientov (ARDS), chronické obštrukčné pulmonálne ochorenie (COPD), chronické obštrukčné ochorenie dýchacích ciest (COAD) alebo chronické ochorenie pľúc (COLD), zahŕňajúce chronickú bronchitídu alebo dyspnoe s ňou spojenú, emfyzém, ako aj iniciáciu hyperreaktivity dýchacích ciest následkom inej medikamentóznej terapie, predovšetkým iné inhalačné medikamentózne terapie. Tak isto je možné vynález aplikovať na liečenie bronchitídy ľubovoľného typu alebo genézy, akou je napríklad akútna, arachidická, katarálna, krupózna, chronická alebo ftinoidná bronchitída. Ďalšie zápalové alebo obštrukčné choroby dýchacích ciest, na liečenie ktorých sa môže vynález použiť, zahŕňajú pneumokoniózy (zápalové, obyčajne povolaním zapríčinené chronické alebo akútne ochorenie pľúc často sprevádzané obštrukciou dýchacích ciest a spôsobené opakovaným vdychovaním prachu) ľubovoľného typu alebo genézy, medzi ktoré patrí napríklad aluminóza, antrakóza, azbestóza, chalikóza, ptilóza, sideróza, silikóza, tabakóza a byssinóza.
Vzhľadom na protizápalovú účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I), a najmä vzhľadom na inhibíciu aktivácie eozinofilov, sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) rovnako použiteľné na liečenie porúch spojených s eozinofdmi, napríklad eozinofílie, hlavne porúch dýchacích ciest spojených s eozinofilmi (zahŕňajúcich napríklad chorobnú eozinofilnú infiltráciu pulmonálnych tkanív), vrátane hypereozinofílie zasahujúcej či už dýchacie cesty, a/alebo pľúca, ako aj napríklad porúch dýchacích ciest spojených s eozinofilmi indukovaných Lôfflerovym syndrómom alebo sprevádzajúcich Lofflerov syndróm, eozinofilnej pneumónie, nákazy spôsobenej parazitmi (najmä metazoickými), vrátane tropickej eozinofílie, bronchopulmonálnej aspergilózy, polyarteritickej nodózy (vrátane Churg-Straussovho syndrómu), eozinofilného granulómu a porúch spojených s eozinofilmi postihujúcich dýchacie cesty aktivovaných reakciou na liečivá.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú tak isto použiteľné na liečenie zápalových ochorení kože, medzi ktoré patrí napríklad lupienka, kontaktná dermatitída, atopická dermatitída, ložisková alopécia, multiformný erytém, sklerodermia, herpetiformná dermatitída, vitiligo, hypersenzitívna angiitída, žihľavka, bullous pemphigoid, lupus erythematosus, pemphigus, epidermolysis bullosa acquisita a ďalšie zápalové ochorenia kože.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa tak isto môžu použiť na liečenie aj ďalších chorôb alebo stavov, najmä chorôb alebo stavov zahŕňajúcich zápalovú zložku, napríklad na liečenie chorôb a stavov očí, akými sú napríklad konjuktivitída, keratokonjuktivitída sicca a vemálna konjuktivitída, chorôb postihujúcich nosnú dutinu, vrátane alergickej rinitidy, chorôb kĺbov, medzi ktoré patrí hlavne reumatoidná artritída a zápalového ochorenia čriev, akým je napríklad ulceratívna kolitída a Crohnova choroba.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú rovnako použiteľné ako koterapeutické činidlá v kombinácii s ostatnými liečivými látkami určenými na liečenie ochorení dýchacích ciest, predovšetkým v kombinácií s bronchodilatačnými alebo protizápalovými liečivými látkami, určenými hlavne na liečenie skôr uvedených obštrukčných alebo protizápalových ochorení dýchacích ciest, napríklad ako látky zosilňujúce terapeutickú účinnosť uvedených liečivých látok alebo ako prostriedok znižujúci požadovanú dávku alebo obmedzujúci potenciálne vedľajšie účinky uvedených účinných látok. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa môže zmiešať s ostatnými liečivami vo forme farmaceutickej kompozície alebo sa môže podať separátne, a to pred podaním uvedenej ďalšej liečivej látky alebo súčasne s uvedenou ďalšou účinnou látkou alebo až po podaní uvedenej účinnej látky. Ďalšie takéto účinné látky zahŕňajú anticholinergné alebo antimuskarínové činidlá, predovšetkým ipratropium bromid, oxitropium bromid a tiotropium bromid, LTB4-antagonizujúce činidlá, ako napríklad činidlá opísané v patentovom dokumente US 5 451 700, LTD4-antagonizujúce činidlá, ako napríklad cabergolín, bromocriptín, ropinirol a 4-hydroxy-7-[2-[[2-[[3-(2-fenyletoxy)propyl]sulfonyl]etyl]amino]etylj-2(377)-benzotiazolón a jeho farmaceutický prijateľné soli (hydrochloridom je Viozan od spoločnosti Xstra-Zeneca), PDE4-inhibítory, ako napríklad Ariflo (GlaxoSmith Kline), Roflumilas [By k Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough) aPD189659 (Parke-Davis) a /3-2 adrenergné receptorevé agonizujúce činidlá, ako napríklad salbutamol, terbutalín, salmeterol a predovšetkým formoterol a ich farmaceutický prijateľné soli, ako aj zlúčeniny (vo voľnej alebo solvatovanej forme) všeobecného vzorca (I) uvedené v PCT medzinárodnej prihláške WO 00/75114, výhodne zlúčeniny uvedené v príkladoch tejto prihlášky, najmä zlúčenina vzorca
vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli alebo v solvatovanej forme.
Kombinácia zlúčenín všeobecného vzorca (I) a /3-2 agonizujúcich činidiel, PDE4-inhibítorov alebo LTD4-antagonizujúcich činidiel sa môže použiť napríklad na liečenie COPD alebo tiež astmy. Kombinácia činidiel podľa vynálezu a anticholinergných alebo antimuskarínových činidiel, PDE4-inhibítorov, LTB4-antagonizujúcich činidiel alebo dopamínových agonizujúcich činidiel sa môže použiť napríklad na liečenie astmy alebo tiež COPD.
V súlade so skôr uvedeným, vynález poskytuje spôsob liečenia zápalového stavu, hlavne zápalovej alebo obštrukčnej choroby dýchacích ciest, ktorého podstata spočíva v tom, že sa pacientovi, hlavne ľudskému pacientovi, ktorý takéto liečenie potrebuje, podá účinné množstvo skôr opísanej zlúčeniny všeobecného vzorca (Ο- ν rámci inej formy uskutočnenia vynález poskytuje použitie skôr opísanej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na výrobu liečiva určeného na liečenie zápalového stavu, hlavne zápalovej alebo obštrukčnej choroby dýchacích ciest.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podať ľubovoľnou vhodnou cestou, napríklad orálne, napríklad vo forme tablety alebo kapsuly, parenterálne, napríklad intravenózne, inhalačné, napríklad pri liečení zápalovej alebo obštrukčnej choroby dýchacích ciest, intranazálne, napríklad pri liečení alergickej rinitídy, topicky na kožu, napríklad pri liečení atopickej dermatitídy, alebo rektálne, napríklad pri liečení zápalového ochorenia čriev.
V rámci ďalšieho uskutočnenia vynález poskytuje farmaceutickú kompozíciu, ktorá ako účinnú látku obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), prípadne spoločne s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom. Táto kompozícia môže obsahovať koterapeutické činidlo, akým je pred týmto opísaná bronchodilatačná alebo protizápalová účinná látka. Takéto kompozície môžu byť pripravené použitím konvenčných zrieďovadiel alebo pomocných látok a techník, ktoré sú známe v danej farmaceutickej oblasti. Takto môže orálna lieková forma zahŕňať tablety a kapsuly. Formulácie na topické podanie môžu mať formu krémov, mastí, gélov alebo transdermálneho dodávacieho systému, ktorým je napríklad náplasť. Kompozície na inhaláciu môžu byť tvorené aerosólom alebo inou rozprášiteľnou formuláciou alebo formuláciou vo forme suchého prášku.
Vynález zahŕňa A) zlúčeninu všeobecného vzorca (I) v inhalovateľnej forme, napríklad vo forme aerosólu alebo inej rozprášiteľnej kompozície, alebo v časticovej, napríklad mikronizovanej forme, B) inhalovateľné liečivo obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca (I) v inhalovateľnej forme, C) farmaceutický produkt obsahujúci zlúčeninu všeobecného vzorca (I) v inhalovateľnej forme v kombinácii s inhalačným zariadením a D) inhalačné zariadenie obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca (I) v inhalovateľnej forme.
Dávkovanie zlúčenín všeobecného vzorca (I) použité pri uskutočňovaní vynálezu sa bude samozrejme meniť v závislosti napríklad od špecifického liečeného stavu, od požadovaného účinku a od spôsobu podania.
Všeobecne vhodné denné dávkovanie na podanie inhaláciou je asi 0,005 až 10 mg, zatiaľ čo na orálne podanie toto vhodné denné dávkovanie je asi 0,05 až 100 mg.
V nasledujúcej časti opisu sa vynález bližšie objasní pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú iba ilustračný charakter a nijako neobmedzujú vlastný rozsah vynálezu, ktorý je 5 jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov a obsahom opisnej časti.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 až 101
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a spôsoby ich prípravy sú uvedené v nasledujúcej tabuľke, v ktorej Et reprezentuje etylovú skupinu a n-Bu reprezentuje n-butylovú skupinu, pričom vlastné spôsoby prípravy jednotlivých zlúčenín sú uvedené neskôr. V príkladoch 34 a 45 má metylová skupina v polohe 16 konfiguráciu 15 β, zatiaľ čo vo všetkých ostatných príkladoch má táto skupina konfiguráciu a.
Príklad č. R Spôsob Hmôt, spektrum M+
1 x> A 525.2
2 A 559.2
3 \^-s O CH3 A 551.2
4 A 549.2
5 A--0 A A 522.1 (MH+)
6 VY°'CHs A 591.2
7 A A A 556.2
8 A 509.2
9 A 523.2
10 υ A 531.2
11 CH, \ 1 ϊ) A 534.2
12 V' A 509.2
13 Ύλ υπ3 Ν A 553.2
14 ¥ BI 495.2
15 BI 521.2
16 ϊ> B2 537.2
17 BI 521.2
18 ϊ> B2 537.2
19 , BI 535.2
20 \^-° L /ý^Br BI 600.1 (MH+)
21 \^O L /^^Br Br BI 679.1 (MH+)
22 BI 571.2
23 A 581.4
24 v A 509.2
25 Y) A 525.2
26 B2 551.2
27 A 587.2
28 A 573.3
29 CH, M ch3 θ A 550.3
30 ch3 \^-N ch3 A 549.2
31 νϊ> A 581.3
32 ~Ό A 537.3
33 \^s ο~5\ ' CH, A 583.1
34 b C 495.3
35 ϊ>”· ch3 A 549.3
36 ch3 A 551.3
37 Γ 0 ch3 A 536.3
38 r vCH3 ch3 A 549.4
39 Ϊ>'Η· ch3 A 565.2
40 \^-s ii v* A 565.3
41 yy cr Ä 571.1
42 A 617.2 (MH+)
43 \^-s A 617.2 (MH+)
44 \^-s I? A 538.4
45 Ϊ) C 521.3
46 YY BI 539.3
47 .......íY BI 539.3
48 ΊΠ Me A 561.3
49 XX 0 A 575.3
50 rF F A 599.3
51 BI 549.0
52 ch3 BI 535.3
53 F D 589.3
54 CH, D 535.3
55 Et D 549.3
56 D 535.3
57 ~IV“· D 535.3
58 1>ci D 555.3
59 Ύ/-β D 549.3
60 ch3 D 535.3
61 /0H E 551.2
62 BI 582.2
63 x> Et D 565.1
64 \/S F~^ F D 587.1
65 N D 562.1
66 CH, / 3 U BI 535.2
67 I ch3 D 574.2
68 xr F 547.2
69 F 547.2
70 \^^o^ch3 D 589.2
71 D 589.2
72 D 545.6
73 D 559.6
74 ?H3 ^%^ch3 D 589.7
75 D 565.6
76 H D 560.6
77 XV. 1 o=s=o 1 ch3 G 638.7
78 XX x cr ch3 D 588.2
79 ex. D 588.2
80 X A 549.1
81 .· A 565.1
82 x ch3 A 545.2
83 “X A 561.1
84 xXj A 577.1
85 Vi D 596.2
86 VY CH3 0 H 588.5
87 L~yN D 597.0
88 Υγ VXN^ H D 574.1
89 I 546.1
90 υ D 532.27
91 Υτα D 566.2
92 \^Y^CH3 D 546.3
93 víl D 532.3
94 vyv-n D 546.3
95 D 546.3
96 ΥΎ D 566.2
97 D 588.1
98 Ό N D 533.30
99 Y Y D 547.30
100 D 533.30
101 D 533.30
Spôsob A
Stupeň 1
Kyselina (65,95,105,llS,135,165,175)-9,ll-Epoxy-6-fluór-17-hydroxy-10,13,16-trimetyl-3-oxo-6,7,8,9,10,ll,12,-
13,14,15,16,17-dodekahydro-3W-cyklopenta[a]fenantrén-17-kaŕboxylová (50 g) sa rozpustí v dioxáne (500 ml). Cez získaný roztok sa prebubláva počas 15 minút plynný chlorovodík a reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote. Po 4 hodinách sa výsledná zrazenina oddelí filtráciou a premyje sa metanolom. Surový produkt sa zahreje na teplotu varu v metanole a za tepla sa prefiltruje. Filtrát sa odparí, pričom sa takto získa kyselina (6S,9R, 1 OS, 115,135,165, 175)-9-chlór-6-fluór-11,17-dihydroxy-10,13,16-trimetyl-3-oxo-6,7,8,9,10,1 l,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[u]fenantrén-17-karboxylová.
Vybrané signály ’H-NMR (dé-DMSO):
6,10 (1H,d),
6,30 (lH,dd),
7,25 (lH,d).
Stupeň 2
Produkt zo stupňa 1 (250 mg) sa rozpustí v pyridíne (1,5 ml) a získaný roztok sa pridá k 4-metyl-l ,2,3-tiadiazol-5-karbonylchloridu (108 mg). Reakčná zmes sa potom mieša pri laboratórnej teplote počas 2 hodín a potom sa po kvapkách pridá 6 N HC1. Výsledná zrazenina sa oddelí filtráciou a vysuší, pričom sa získa (65,95,105,115,135,165,175)-17-karboxy-9-chlór-6-fluór-l l-hydroxy-10,13,16-trimetyl-3-oxo-6,7,8,9,10,- ll,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3//-cyklopenta[a]fenantren-17-ylester kyseliny 4-metyl[l,2,3]tiadiazol-5-karboxylovej.
Retenčný čas pri vysoko výkonnej kvapalinovej chromatografh (HPLC): 0,849 minúty; podmienky HPLC: kolóna Zorbax High Resolution, A = 0,1 % kyselina trifluóroctová vo vode, B = 0,1 % kyselina trifluóroctová v acetonitrile, gradient 30 až 95 % B v A za 1 minútu pri 4 ml/min. 50 °C.
Stupeň 3
Produkt zo stupňa 2 (326 mg) sa rozpusti v dimetylformamide (0,5 ml) a tetrahydrofuráne (1 ml). Pridá sa l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én (DBU, 101 mg) a potom ešte dimetylsulfát (84 mg). Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 2 hodín a potom sa reakčná zmes rozdelí medzi vodu a dichlórmetán. Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí. Zmes sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 1 : 1, pričom sa získa (6S,9R, 1 OS, 11 S, 135,16R, 17 7? )-9-c h 1 ór-6-fluór-11 -hydroxy-17-metoxykarbonyl-10,13,16-trimetyl-3-
-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3/7-cyklopenta[a]fenantren-17-ylester kyseliny 4-metyl[ 1,2,3]-tiadiazol-5-karboxylovej.
Spôsob BI
Stupeň 1
Kyselina (65,9S,10S,llS,13S,16R,17R)-9,ll-epoxy-6-fluór-17-hydroxy-10,13,16-trimetyl-3-oxo-6,7,8,9,-
10.11.12.13.14.15.16.17- dodekahydro-3/f-cyklopenta[a]fenantrén-17-karboxylová (5 g) sa rozpustí v pyridíne (15 ml) a získaný roztok sa ochladí na teplotu 0 °C. Pridá sa 2-furoylchlorid (1,82 g) a reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote. Po dvoch hodinách sa reakčná zmes po kvapkách pridá k intenzívne miešanému roztoku 6 M HC1, fázy sa rozdelia a organická fáza sa premyje vodou a soľankou. Po vysušení nad síranom horečnatým a odparení sa získa (65,95,105,115,135,16Ä,17Ä)-9,ll-epoxy-6-fluór-17-karboxy-10,13,-
16- trimetyl-3-oxo-6,7,8,9,10,l 1,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3/7-cyklopenta[a]fenantrén-17-ylcster kyseliny furán-2-karboxylovej.
Vybrané signály H-NM R (CDC13) ô:
6,30 (1H, dd),
6,50 (2H, m),
6,55 (1H, d),
7,20-7,65 (2H, m).
Stupeň 2
Produkt zo stupňa 1 (6,20 g) sa rozpustí v etylacetáte (100 ml). K získanému roztoku sa postupne pridá l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én (2,20 g) a dimetylsulfát (1,83 g). Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 2 hodín a potom sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí. Po kryštalizácii z metanolu sa získa (65,95,105,115, 135,16R, 17R)-9,11 -epoxy-6- fluór-17-metoxykarbonyl-10,13,16-trimetyl-3 -oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,
17- dodekahydro-3ŕ/-cyklopenta[u] fenantren-17-ylester kyseliny furán-2-karboxylovej.
Vybrané signály 'H-NMR (CDC13) δ:
3,75 (3H, s),
6,30 (1H, dd),
6,45 (1H, d),
6,55 (2H, m),
7,15 (1H, d),
7,60 (1H, d).
Stupeň 3
Produkt zo stupňa 2 (4,5 g) sa rozpustí v toluéne (150 ml). Cez získaný roztok sa prebubláva počas 15 minút plynný HC1 a reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 6 hodín. Rozpúšťadlo sa potom odparí a surový produkt sa nechá vykryštalizovať z izopropanolu, pričom sa získa (65,9R,105,115,135,16/?,17/?)-9-chlór-6-fluór-ll-hydroxy-17-metoxykarbonyl-10,13,16-trimetyl-3-oxo-6,7,8,9,10,l 1,12,13,14,
15.16.17- dodekahydro-3/7-cy klopenta[«] fenantren-17-ylester kyseliny furán-2-karboxylovej.
Spôsob B2
Stupeň 1
Kyselina (65,95,105,115,135,16Ä,17R)-9,ll-Epoxy-6-fluór-17-hydroxy-10,13,16-trimetyl-3-oxo-6,7,8,9,10,ll,12,13,
14.15.16.17- dodekahydro-327-cyklopenta[fl]fenantrén-17-karboxylová (20 g) sa rozpustí v pyridíne (50 ml) a získaný roztok sa ochladí na teplotu 0 °C. K získanému roztoku sa pridá 2-metyltiofén-2-karbonylchlorid (9,39 g) a reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote. Po dvoch hodinách sa reakčná zmes po kvapkách pridá k intenzívne miešanému roztoku 6 M HC1. Pridá sa dichlórmetán, fázy sa rozdelia a organická fáza sa premyje vodou a soľankou. Po vysušení nad síranom horečnatým, odparení a stĺpcovej flash chromatografii na silikagéli použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 25 : 1 sa získa (65,95,105,115,135, 16Ä, 177?)-9,ll-epoxy-6-fluór-17-karboxy-10,13,16-trimetyl-3-oxo-6,7,8, -9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantren-17-ylester kyseliny 3-metyltiofén-2-karboxylovej.
Vybrané signály 'H-NMR (CDC13)Ô:
0,90 (3H, d),
0,95 (3H, s),
1.40 (3H, s),
2.40 (3H, s).
Stupeň 2
Produkt zo stupňa 1 (11,1 g) sa rozpustí v etylacetáte (200ml). Pridá sa l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én (4,05 g) a dimetylsulfát (3,36 g) a reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 2 hodín a potom sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí. Po kryštalizácii z metanolu sa získa (65,95,105,115,135,167?, 177?)-9,1 l-epoxy-6-fluór-17-metoxykarbonyl-10,13,16-trimetyl-3-oxo-6,7,8,9,10,l 1,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantren-17-ylester kyseliny 3-metyltiofén-2-karboxylovej.
Vybrané signály ’H-NMR (CDC13)ô:
0,90 (3H, d),
0,92 (3H, s),
1.40 (3H, s),
2.40 (3H, s),
3,65 (3H, s).
Stupeň 3
Produkt zo stupňa 2 (16 g) sa rozpustí v toluéne (250 ml). Cez získaný roztok sa prebubláva roztok plynného HC1 počas 15 minút a reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a surový produkt sa najskôr nechá vykryštalizovať z acetonitrilu a potom z izopropanolu, pričom sa získa (65,97?, 105,115,135,167?, 177?)-9-chlór-6-fluór-11 -hydroxy-17-metoxykarbonyl-10,13,16-trimetyl-3-oxo-6,7,8,9,10,ll,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-37/-cyklopenta[a]fenantren-17-ylester kyseliny 3-metyltiofén-2-karboxylovej.
Spôsob C
Stupeň 1
Kyselina (65,95,105,115,135,165,177?)-9,11 -Epoxy-6-fluór-l 7-hydroxy-l 0,13,16-trimetyl-3-oxo-6,7,8,9,10,ll,12,13,-14,15,16,17-dodekahydro-3fŕ-cyklopenta[a]fenantrén-17-karboxylová (1 g) sa rozpustí v pyridíne (5 ml). Pridá sa cyklopropylkarbonylchloríd (330 mg) a reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote. Po 2 hodinách sa roztok po kvapkách pridá k intenzívne miešanému roztoku 6 M HC1. Vylúčená zrazenina sa oddelí filtráciou a vysuší, pričom sa získa kyselina (65,95,105, 115,135,165,177?)-9,ll-epoxy-17-cyklopropánkarbonyloxy-6-fluór-10,13,16-trimetyl-3-oxo-6,7,8,9,10,ll,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3j7-cyklopentafajfenantrén-17 -karboxylová.
Vybrané signály *H-NMR (CDCl3)ô:
6,25 (1 H, dd),
6,45 (1H, d),
6,55 (1H, d).
Stupeň 2
Produkt zo stupňa 1 (1,1 g) sa rozpustí v etylacetáte (25 ml). Postupne sa k získanému roztoku pridá l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én (450 mg) a dimetylsulfát (370 mg). Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 2 hodín a potom sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí. Surový produkt sa nechá vykryštalizovať z metanolu, pričom sa získa metylester kyseliny (6S,9S,1OS,11S,13S,16S, 17R)-9,ll-epoxy-17-cyklopropánkarbonyloxy-6-fluór-10,13,16-trimetyl-3-oxo-6,7,8,9,10,ll,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3/7-cyklopenta[a]fenantrén-17-karboxylovej.
Vybrané signály ’H-NMR (CDC13)ô:
3,65 (3H, s),
6,25 (1H, dd),
6,45 (1H, d),
6,55 (1H, d).
Stupeň 3
Produkt zo stupňa 2 (500 g) sa rozpusti v toluéne (20 ml). Získaným roztokom sa prebubláva počas 5 minút plynný chlorovodík a reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a surový produkt sa nechá vykryštalizovať zo zmesi izopropanolu a metanolu, pričom sa získa metylester kyseliny (65,97?, 1 OS, 11 S, 135, 165, 177?)-9-chlór-17-cyklopropánkarbonyloxy-6-fluór-11 -hydroxy-10,13,16-trimetyl-3-oxo-6,7,8,9,10,ll,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-377-cyklopenta[a]fenantrén-17-karboxylovej.
Spôsob D
Stupeň 1
K ochladenému (0 °C) roztoku kyseliny 5-metylpyrazín-2-karboxylovej (736 mg) v dimetylformamide (7 ml) sa pridá 7V,7V-diizopropyletylamín (2,3 ml) a potom O-(7-azabenzotriazo-l-yl)-,V,A',A'',/V'-tetrametyluróniumhexafluorofosfát (HATU, 2,26 g). Získaná suspenzia sa mieša pri laboratórnej teplote počas 10 minút a potom sa pridá roztok kyseliny (65,95,105, 115,135,167?,177?)-9,ll-epoxy-6-fluór-17-hydroxy-10,13,16-trimetyl-3-oxo-6,7,8,9,10,l l,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3/7-cyklopenta[u]fenantrén-17-karboxylovej (2 g) v dimetylformamide (7 ml). Po 2 hodinách sa reakčná zmes po kvapkách pridá k roztoku IM HC1. Produkt sa oddelí filtráciou, opakovane sa premyje vodou a vysuší, pričom sa získa (65,95,105,115,135, 167?,177?)-9,ll-epoxy-6-fluór-17-karboxy-10,13,16-trimetyl-3-oxo-6,7,8,9,10,ll,12,13,-
14.15.16.17- dodekahydro-377-cyklopenta[a]fenantren-l 7-ylester kyseliny 5-metylpyrazín-2-karboxylovej. Vybrané signály ’H-NMR (CDC13)S:
0,95 (3H, d),
1,10 (3H, s),
1,40 (3H, s),
2,65 (3H, s).
Stupeň 2
Produkt zo stupňa 1 (2,50 g) sa rozpustí v dimetylformamide (11 ml) a získaný roztok sa ochladí na teplotu 0 °C. K získanému roztoku sa pridá l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én (1,68 g) a po 10 minútach ešte dimetylsulfát (953 mg). Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 2 hodín a potom sa naleje do vody a extrahuje etylacetátom. Zlúčené organické fázy sa premyjú vodou a soľankou a potom sa vysušia nad síranom sodným. Po odparení sa získa (65,95,105,115,135,167?, 177?)-9,ll-epoxy-6-fluór-17-metoxykarbonyl-10,13,16-trimetyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3//-cyklopenta[a]fenantren-l 7-ylester kyseliny 5-metylpyrazín-2-karboxylovej.
Hmotnostné spektrum: (M+H) 511.
Stupeň 3
Produkt zo stupňa 2 (1,92 g) sa rozpustí v toluéne (100 ml). Získaným roztokom sa prebubláva počas 90 minút plynný HC1 a reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa potom odparí a surový produkt sa rozotrie s horúcim etanolom a vysuší, pričom sa získa (65,97?, 105,115,135,167?,17/?)-9-chlór-6-fluór-ll-hydroxy-17-metoxykarbonyl-10,13,16-trimetyl-3-oxo-6,7,8,9,10,ll,12,13,14,15,-
16.17- dodekahydro-3/f-cyklopenta[u]fenantren-17-ylester kyseliny 5-metylpyrazín-2-karboxylovej.
Spôsob E
Stupeň 1
K ochladenému (0 °C) roztoku kyseliny 5-acetoxyfurán-2-karboxylovej (258 mg) v dimetylformamide (1 ml) sa pridá 7V,7V-diizopropyletylamin (0,508 ml) a potom ešte HATU (556 mg). Získaná suspenzia sa mieša pri laboratórnej teplote počas 10 minút a následne sa k nej pridá roztok kyseliny (65,95,105,115,135,167?, 177?)-9,l 1 -epoxy-6-fluór-17-hydroxy-10,13,16-trimetyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,
14.15.16.17- dodekahydro-3/7-cyklopenta[a]fenantrén-17-karboxylovej (500 mg) v dimetylformamide (1 ml). Po 2 hodinách sa reakčná zmes pomaly pridá k roztoku 0,2 M HC1 a extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje vodou a soľankou a následne sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí, pričom sa získa (65,95,105, 115,135,167?,17T?)-9,ll-epoxy-6-fluór-17-karboxy-10,13,16-trimetyl-3-oxo-6,7,8,9,10,ll,12,13,-
14.15.16.17- dodekahydro-377-cyklopenta[í/]fenantren-l 7-ylester kyseliny 5-acetoxyfurán-2-karboxylovej. Chromatografia na tenkej vrstve: Rf = 0,5 (elučná sústava: zmes dichlórmetánu a metanolu).
Stupeň 2
Produkt zo stupňa 1 (721 mg) sa rozpustí v etylacetáte (25 ml). K získanému roztoku sa pridá l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én (242 mg) a potom ešte dimetylsulfát (201 mg) a reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 2 hodín a potom sa zriedi 0,2 M HC1. Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou a následne sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí. Po prečistení flash chromatografiou na silikagéli použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 2 : 1 sa získa (6S,9S, 1 OS, 115,135,16R, 17 7?)-9,11 -epoxy-6-fluór-17-metoxykarbonyl-l 0,13,16-trimetyI-3-oxo-6,7,8,9,10,11,
12.13.14.15.16.17- dodekahydro-3Ff-cyklopenta[n]fenantren-17-ylester kyseliny 5-acetoxyfurán-2-karboxylovej.
Vybrané signály ’H-NMR (CDC13)ô:
0,96 (3H, d),
0,98 (3H, s),
1,40 (3H, s),
2,18 (3H, s),
2,76 (3H, s).
Stupeň 3
Produkt zo stupňa 2 (555 mg) sa rozpustí v metanole (10 ml) a k získanému roztoku sa pridá 2 M metanolický roztok hydroxidu sodného (1 ml). Po 1 hodine sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí. Po prečistení flash chromatografiou použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 1 : 1 sa získa (65,95,105,115,135,167?, 177?)-9,1 l-epoxy-6-fluór-17-metoxykarbonyl-10,13,16-trimetyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,
12.13.14.15.16.17- dodekahydro-37ŕ-cyklopenta[a]fenantren-17-ylester kyseliny 5-hydroxyfurán-2-karboxylovej.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rf = 0,25 (elučná sústava: zmes hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 1:1).
Stupeň 4
Produkt zo stupňa 3 (250 mg) sa rozpustí v toluéne (10 ml) a dioxáne (10 ml). Získaným roztokom sa prebubláva počas 10 minút plynný HC1 a Teakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a surový produkt sa prečistí flash chromatografiou na silíkagéli použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 1:1, následne sa rozotrie s éterom, pričom sa získa (6S,97?, 1 OS, 11 S, 135,16R, 177?)-9-chlór-6-fluór-11 -hydroxy-17-metoxykarbonyl-10,13,16-trimetyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-327-cyklopenta[a]fenantren-l 7-ylester kyseliny
5-hydroxyfurán-2-karboxylovej.
Spôsob F
Stupeň 1
Kyselina (6S,9S,10S,llS,13S,167?,177?)-9,ll-epoxy-6-fluór-17-hydroxy-10,13,16-trimetyl-3-oxo-6,7,8,9,-
10.11.12.13.14.15.16.17- dodekahydro-3/7-cyklopenta[a]fenantrén-17-karboxylová sa prevedie spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom, opísaným v stupni 1 spôsobu D, na (65,95,105,115,135,167?,177?)-9,ll-epoxy-6-fluór-17-karboxy-10,13,16-trimetyl-3-oxo-6,7,8,9,10,ll,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-37/-cyklopenta[a]fenantren-17-ylester kyseliny 3-acetoxybenzoovej.
Stupeň 2
Produkt zo stupňa 1 sa prevedie spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom, opísaným v stupni 2 spôsobu D, na (6S,9S,10S,l lS,13S,16R,17R)-9,ll-epoxy-6-fluór-17-metoxykarbonyl-10,13,16-tnmetyl-3-oxo-6,7,-
8.9.10.11.12.13.14.15.16.17- dodekahydro-377-cyklopenta[n]fenantren-l 7-ylester kyseliny 3-acetoxybenzoovej.
Hmotnostné spektrum: 552 (M+).
Stupeň 3
Produkt zo stupňa 2 sa prevedie spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom, opísaným v stupni 3 spôsobu E, na (65,95,1OS, 11 S, 135,16R, 177?)-9,11 -epoxy-6-fluór-17-metoxykarbonyl-10,13,16-trimetyl-3 -oxo-6,7,8,9,10,ll,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3ŕ7-cyklopenta[a]fenantren-17-ylcstcr kyseliny 3-hydroxybenzoovej.
Hmotnostné spektrum: 510(M+).
Stupeň 4
Produkt zo stupňa 3 sa prevedie spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom, opísaným v stupni 4 spôsobu E, na (6S,97?,1OS,1 lS,13S,167?,177?)-9-chlór-6-fluór-l l-hydroxy-17-metoxykarbonyl-10,13,16-trimetyl-3-oxo-6,7,8,9,10,ll,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3//-cyklopenta[a]fenantren-17-ylester kyseliny 3-hydroxybenzoovej.
Spôsob G
Stupeň 1
Kyselina (65,95,105,115,135,167?,177?)-9,1 l-epoxy-6-fluór-17-hydroxy-10,13,16-trimetyl-3-oxo-6,7,8,9,-
10.11.12.13.14.15.16.17- dodekahydro-3//-cyklopenta[«]fenantrén-17-karboxylová sa prevedie spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom, opísaným v stupni 1 spôsobu D, na (65,95,105,115,135,167?,177?)-9,ll-epoxy-6-fluór-17-karboxy-10,13,16-trimetyl-3-oxo-6,7,8,9,10,ll,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-37f-cyklopenta[u]fenantren-17-ylester kyseliny 4-metylaminobenzoovej.
Retenčný čas pri HPLC: 0,728 minút; podmienky: kolóna Max RP High Resolution, A = 0,05 % kyselina trifluóroctová vo vode, B = 0,105 % kyselina trifluóroctová v acetonitrile, gradient 30 až 95 % B v A v priebehu 1 minúty pri 4 ml/min. 50 °C.
Stupeň 2
Produkt zo stupňa 1 sa prevedie spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom, opísaným v stupni 2 spôsobu D, na (65,95,105,115,135,167?,177?)-9,1 l-epoxy-6-fluór-17-metoxykarbonyl-10,13,16-trimetyl-3-oxo-6,7,-
8.9.10.11.12.13.14.15.16.17- dodekahydro-377-cyklopenta[a]fenantren-17-ylester kyseliny 4-metylaminobenzoovej.
Hmotnostné spektrum: 523 (M+).
Stupeň 3
Produkt zo stupňa 2 (42 mg) sa rozpustí v dichlórmetáne (1 ml) a k získanému roztoku pridá l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én (66 mg) a po 5 minútach sa k tomuto roztoku následne pridá ešte metánsulfonylchlorid (114 mg). Reakčná zmes sa zahrieva cez noc na teplotu varu pod spätným chladičom a potom sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa odstráni dimetylformamidom. Získaný roztok sa po kvapkách pridá do IM HC1 a výsledný pevný podiel sa oddelí filtráciou a vysuší, pričom sa získa (65,95,105,115,135,167?,177?)-9,ll-epoxy-6-fluór-17-metoxykarbonyl-10,13,16-trimetyl-3-oxo-6,7,8,9,10,ll,12,13,14,15,1617-dodekahydro-3/7-cyklopenta[ff]fenantren-17-ylester kyseliny 4-(metánsulfonylmetyl-amino)benzoovej. Hmotnostné spektrum: 601 (M+).
Stupeň 4
Produkt zo stupňa 3 (35 mg) sa rozpusti v toluéne (10 ml) a získaným roztokom sa prebubláva počas 5 minút plynný HC1 a potom sa tento roztok mieša pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Vzniknutý pevný produkt sa oddelí filtráciou a vysuší, pričom sa získa (65,97?,105,115,135,167?,177?)-9-chlór-6-fluór-ll-hydroxy-17-metoxykarbonyl-10,13,16-trimetyl-3-oxo-6,7,8,9,10,ll,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3/7-cyklopenta[«]fenantren-17-ylester kyseliny 4-(metánsulfonylmetylamino)benzoovej
Spôsob H
Stupeň 1
K suspenzii kyseliny tereftalovej (1 g) v dimetylformamide (5 ml) sa pridá hydrid sodný (60 % disperzia v minerálnom oleji, 241 ml) a potom sa k tejto suspenzii po 5 minútach pridá 2-(trimetylsilyl)etoxymetylchlorid (0,998 g). Po 2 hodinách sa reakčná zmes po kvapkách pridá do vody a vylúčený pevný podiel sa izoluje filtráciou a vysuší. Po prečistení flash chromatografiou na silikagéli použitím elučného činidla tvoreného etylacetátom sa získa mono-(2-trimetylsilyletoxymetyl)ester kyseliny tereftalovej.
Retenčný čas pri HPLC: 0,879 minúty, podmienky ako pri spôsobe G.
Stupeň 2
Kyselina (65,95,105,115,135,167?,177?)-9,ll-epoxy-6-fluór-17-hydroxy-10,13,16-trimetyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15, 16,17-dodekahydro-37/-cyklopenta[a]fenantrén-17-karboxylová sa prevedie spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v stupni 1 spôsobu D, na (65,95,105,115,135,167?, 177?)-9,11 -epoxy-6-fluór-17-karboxy-10,13,16-trimetyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantren-17-ylester kyseliny tereftalovej.
Retenčný čas pri HPLC: 1,046 minúty; podmienky ako pri spôsobe G.
Stupeň 3
Produkt zo stupňa 2 sa prevedie spôsobom, ktorý je analogický so stupňom 2 spôsobu D, na trimetylsilyletoxymetyl-(65,95,105,115,135,167?,177?)-9,ll-epoxy-6-fluór-17-metoxykarbonyl-10,13,16-trimetyl-3-oxo-6,7,8,9.10,1 l,l2,13,14,15,16.17-dodekahydro-3/7-cyklopcnta[a]fcnantren-17-ylester kyseliny tereftalovej.
Stupeň 4
Produkt zo stupňa 3 (320 mg) sa rozpustí v toluéne (10 ml) a získaným roztokom sa prebubláva počas 5 minút plynný HC1 a reakčná zmes sa následne nechá miešať pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Vzniknutý pevný produkt sa oddelí filtráciou, rozotrie s dichlórmetánom a vysuší, pričom sa získa (65,95, 105,115,135, 165, 175)-9-chlór-6-fluór-11 -hydroxy-17-metoxykarbonyl-10,13,16-trimetyl-3 -oxo-6,7,-
8.9.10.11.12.13.14.15.16.17- dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantren-17-ylmonoester kyseliny tereftalovej Hmotnostné spektrum: 575,1 (M+).
Stupeň 5
Produkt zo stupňa 4 (24 g) sa rozpustí v dimetylformamide (0,5 ml) a následne sa k získanému roztoku pridá l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én a potom ešte DMS (7 g) a reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny. Táto reakčná zmes sa potom po kvapkách pridá do 1 M HC1 a vylúčený pevný podiel sa izoluje filtráciou a vysuší pričom sa získa 1-metyl-4-[(65,95,105,115,135,165,175)-9,11-epoxy-6-fluór-17-metoxykarbonyl-10,13,16-trimetyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3/7-cyklopenta[n]fenantren-17-yl]ester kyseliny tereftalovej.
Spôsob I
Stupeň 1
Kyselina (65,95,105,115,135,16R, 175)-9,1 l-epoxy-6-fluór-17-hydroxy-10,13,16-trimetyl-3-oxo-6,7,8,9,-
10.11.12.13.14.15.16.17- dodekahydro-3//-cvklopenta[u]fenantrén-17-karboxylová sa prevedie spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v stupni 1 spôsobu D, na (65,95,105,115,135,165,175)-9,ll-epoxy-6-fluór-17-karboxy-10,13,16-trimetyl-3-oxo-6,7,8,9,10,ll,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3//-cyklopenta[a]fenantren-17-ylester kyseliny 4-(terc-butoxykarbonylamino)benzoovej.
Retenčný čas pri HPLC: 0,873 minúty; podmienky ako v spôsobe G.
Stupeň 2
Produkt zo stupňa 1 sa prevedie spôsobom opísaným v stupni 2 spôsobu D na (65,95,105,115,135,165,175)-9, ll-epoxy-6-fluór-17-metoxykarbonyl-10,13,16-trimetyl-3-oxo-6,7,8,9,10,1 1,12,13,14,15,16, 17-dodekahydro-3/7-cyklopenta[a]fenantren-17-ylester kyseliny 4-(terc-butoxykarbonylamino)benzoovej. Hmotnostné spektrum: 609,7 (M+).
Stupeň 3
Produkt zo stupňa 2 (510 g) sa rozpustí v 150 ml toluénu a získaným roztokom sa prebubláva počas 5 minút plynný chlorovodík a reakčná zmes sa následne nechá 48 hodín miešať pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odparí a surový produkt sa nechá vykryštalizovať zo zmesi etylacetátu a cyklohexánu, pričom sa získa (65,95,105,115,135,165,175)-9-chlór-6-fluór-11 -hydroxy-17-metoxykarbonyl-10,13,16-trimetyl-3 -oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3/f-cyklopenta[a]fenantren-17-ylmonoester kyseliny
4-aminobenzoovej.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (15)

1. Androstdiény všeobecného vzorca (I) (I), v ktorom R predstavuje jednovalenčnú cyklickú organickú skupinu obsahujúcu 3 až 15 atómov v kruhovom systéme.
2. Androstdiény podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom R predstavuje cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov.
3. Androstdiény podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom R predstavuje aspoň čiastočne nasýtenú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 5 až 10 kruhových atómov, z ktorých jeden alebo viacero sú kruhové heteroatómy zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry.
4. Androstdiény podľa nároku 3 všeobecného vzorca (I), v ktorom R predstavuje 5-člennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden kruhový heteroatóm.
5. Androstdiény podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom R predstavuje fenylovú alebo naftylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, acyloxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, kyanoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, halogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, di(alkyl)aminoskupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, acylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, acyl(alkyl)aminoskupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy a acylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alkylsulfonyl(alkyl)aminoskupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alkyltioskupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo 5-člennú JV-heterocyklylovú skupinu.
6. Androstdiény podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom R predstavuje heterocyklickú aromatickú skupinu obsahujúcu 5-členný heterocyklický kruh s jedným, dvomi alebo tromi kruhovými heteroatómami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, pričom tento heterocyklický kruh je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, halogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkyltioskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, kyanoskupinu a hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a heterocyklický kruh je prípadne spojený s benzénovým kruhom.
7. Androstdiény podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom R reprezentuje heterocyklickú aromatickú skupinu obsahujúcu 6-členný heterocyklický kruh s jedným alebo dvoma kruhovými atómami dusíka, pričom tento heterocyklický kruh je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, kyanoskupinu, hydroxylovú skupinu, acyloxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, di(alkyl)aminoskupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, halogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo alkyltioskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, a heterocyklický kruh je prípadne spojený s benzénovým kruhom.
8. Androstdiény podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) (I), v ktorom 16-metylová skupina má konfiguráciu a a R predstavuje 5-metyl-2-tienylovú skupinu, A-metyl-2-pyrolylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, 2-furylovú skupinu, 3-metyl-2-furylovú skupinu, 3-metyl-2-tienylovú skupinu, 5-metyl-3-izoxazolylovú skupinu, 3,5-dimetyl-2-tienylovú skupinu, 2,5-dimetyl-3-furylovú skupinu, 4-metyl-2-furylovú skupinu, 4-(dimetylamino)fenylovú skupinu,
4- metylfenylovú skupinu, 4-etylfenylovú skupinu, 2-pyridylovú skupinu, 4-pyrimidylovú skupinu alebo
5- metyl-2-pyrazinylovú skupinu, alebo 16-metylová skupina má konfiguráciu β a R predstavuje cyklopropylovú skupinu.
9. Androstdiény podľa niektorého z nárokov 1 až 8 všeobecného vzorca (I), v ktorom R obsahuje bázickú skupinu a zlúčenina je vo forme adičnej soli s kyselinou.
10. Androstdiény podľa niektorého z nárokov 1 až 9 v kombinácii s ďalšou liečivou látkou, ktoTá má bronchodilatačný alebo protizápalový účinok a ktorou je hlavne agonista 0-2 adrenergného receptora.
11. Androstdiény podľa niektorého z nárokov 1 až 10 na použitie ako liečivo.
12. Použitie androstdiénov podľa niektorého z nárokov 1 až 10 na prípravu liečiva na liečenie zápalového stavu.
13. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že ako účinnú látku obsahuje androstdién podľa niektorého z nárokov 1 až 10, pripadne spoločne s farmaceutický prijateľným zrieďovadlom alebo nosičom.
14. Spôsob prípravy androstdiénov všeobecného vzorca (I), vyznačujúci sa tým, že sa
A) kyselina všeobecného vzorca (II) \
v ktorom R predstavuje jedno valenčnú cyklickú organickú skupinu alebo jej esterotvomý funkčný derivát, prevedie na jej metylester, alebo sa
B) hydrochloruje zlúčenina všeobecného vzorca (III) v ktorom R predstavuje jednovalenčnú cyklickú organickú skupinu.
15. Medziprodukt všeobecného vzorca (II) alebo (III) definovaný v nároku 14.
SK1813-2002A 2000-06-28 2001-06-26 Androstdiény, ich použitie, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, spôsob ich prípravy a medziprodukty SK286690B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0015876.6A GB0015876D0 (en) 2000-06-28 2000-06-28 Organic compounds
PCT/EP2001/007249 WO2002000679A2 (en) 2000-06-28 2001-06-26 9.alpha.-chloro-6.alpha.-fluoro-17.alpha.-hydroxy-16-methyl-17-beta-methoxycarbonyl-androst-1,4-dienes esterified in position 17.alpha. by a cyclic acyl group

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK18132002A3 SK18132002A3 (sk) 2003-08-05
SK286690B6 true SK286690B6 (sk) 2009-03-05

Family

ID=9894607

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1813-2002A SK286690B6 (sk) 2000-06-28 2001-06-26 Androstdiény, ich použitie, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, spôsob ich prípravy a medziprodukty

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6921757B2 (sk)
EP (1) EP1299409B1 (sk)
JP (1) JP4065399B2 (sk)
KR (1) KR100483865B1 (sk)
CN (1) CN1214038C (sk)
AR (1) AR030707A1 (sk)
AT (1) ATE292639T1 (sk)
AU (2) AU2001283891B2 (sk)
BR (1) BR0112068A (sk)
CA (1) CA2412541C (sk)
CZ (1) CZ302513B6 (sk)
DE (1) DE60109931T2 (sk)
EC (1) ECSP014101A (sk)
ES (1) ES2240499T3 (sk)
GB (1) GB0015876D0 (sk)
HK (1) HK1055974A1 (sk)
HU (1) HUP0300783A3 (sk)
IL (2) IL153703A0 (sk)
MX (1) MXPA02012830A (sk)
MY (1) MY129523A (sk)
NO (1) NO324055B1 (sk)
NZ (1) NZ523194A (sk)
PE (1) PE20020179A1 (sk)
PL (1) PL207722B1 (sk)
PT (1) PT1299409E (sk)
RU (1) RU2277100C2 (sk)
SK (1) SK286690B6 (sk)
TW (1) TWI232868B (sk)
WO (1) WO2002000679A2 (sk)
ZA (1) ZA200300202B (sk)

Families Citing this family (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
US6777399B2 (en) * 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6759398B2 (en) 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6787532B2 (en) 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
US6858596B2 (en) * 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
WO2002012265A1 (en) * 2000-08-05 2002-02-14 Glaxo Group Limited 6.ALPHA., 9.ALPHA.-DIFLUORO-17.ALPHA.-`(2-FURANYLCARBOXYL) OXY&excl;-11.BETA.-HYDROXY-16.ALPHA.-METHYL-3-OXO-ANDROST-1,4,-DIENE-17-CARBOTHIOIC ACID S-FLUOROMETHYL ESTER AS AN ANTI-INFLAMMATORY AGENT
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
SI1383786T1 (sl) 2001-04-30 2009-02-28 Glaxo Group Ltd Protivnetni 17.beta-karbotioatestrski derivati androstana s ciklično estrsko skupino na položaju 17.alfa
ES2307751T3 (es) * 2001-06-12 2008-12-01 Glaxo Group Limited Nuevos esteres heterociclicos centi-inflamatorios 17 alfa de derivados 17 beta de carbotioato de androstano.
GB0125259D0 (en) * 2001-10-20 2001-12-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2003042229A1 (en) * 2001-11-12 2003-05-22 Glaxo Group Limited Non-aromatic heterocyclic esters of furan-2-one-esters of 17.beta.-carboxyl or 17.beta.-carbothio glucocorticoids
GB0127160D0 (en) * 2001-11-12 2002-01-02 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AU2002356759A1 (en) * 2001-12-01 2003-06-17 Glaxo Group Limited 17.alpha. -cyclic esters of 16-methylpregnan-3,20-dione as anti-inflammatory agents
WO2003072592A1 (en) * 2002-01-15 2003-09-04 Glaxo Group Limited 17.alpha-cycloalkyl/cycloylkenyl esters of alkyl-or haloalkyl-androst-4-en-3-on-11.beta.,17.alpha.-diol 17.beta.-carboxylates as anti-inflammatory agents
WO2003062259A2 (en) * 2002-01-21 2003-07-31 Glaxo Group Limited Non-aromatic 17.alpha.-esters of androstane-17.beta.-carboxylate esters as anti-inflammatory agents
GB0202216D0 (en) * 2002-01-31 2002-03-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20050175545A1 (en) * 2002-02-04 2005-08-11 Keith Biggadike Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist
JP2005522442A (ja) * 2002-02-04 2005-07-28 グラクソ　グループ　リミテッド 非晶質フルチカゾン２−フロエート、その医薬組成物およびその結晶非溶媒和形態への変換
GB0202635D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
GB2389530B (en) * 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
GB0217504D0 (en) * 2002-07-29 2002-09-04 Novartis Ag Organic compounds
EP1592422A2 (en) * 2003-02-11 2005-11-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and inhibitors of tnf alpha synthesis or action
AR044519A1 (es) 2003-05-02 2005-09-14 Novartis Ag Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
US7507745B2 (en) 2004-02-20 2009-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions based on fluorenecarboxylic acid esters and soluble TNF receptor fusion proteins
JP5138362B2 (ja) 2004-03-23 2013-02-06 ノバルティス アーゲー 医薬組成物
GB0410712D0 (en) 2004-05-13 2004-06-16 Novartis Ag Organic compounds
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
DE102004025985A1 (de) * 2004-05-21 2005-12-15 Schering Ag Estriol- und Estetrol-Prodrugs
DE102004025966A1 (de) * 2004-05-21 2005-12-15 Schering Ag Estradiol-Prodrugs
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
ATE517908T1 (de) 2005-01-10 2011-08-15 Glaxo Group Ltd Androstan-17-alpha-carbonat-derivate zur verwendung bei der behandlung allergischer und entzündlicher zustände
GB0507165D0 (en) * 2005-04-08 2005-05-18 Glaxo Group Ltd Novel crystalline pharmaceutical product
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
TW200738634A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
KR20080036632A (ko) 2005-08-08 2008-04-28 아젠터 디스커버리 리미티드 바이시클로[2.2.1]헵트-7-일아민 유도체 및 이들의 용도
GB0516313D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Argenta Discovery Ltd Azole derivatives and their uses
CA2625664C (en) 2005-10-21 2016-01-05 Novartis Ag Human antibodies against il13 and therapeutic uses
GB0523654D0 (en) * 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0523656D0 (en) * 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
GB0603783D0 (en) * 2006-02-24 2006-04-05 Novartis Ag Organic compounds
PT2322525E (pt) 2006-04-21 2013-12-26 Novartis Ag Derivados de purina para utilização como agonistas do recetor de adenosina a2a
CN101553493B (zh) 2006-07-19 2012-07-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 三环螺哌啶化合物、它们的合成和它们作为趋化因子受体活性调节剂的用途
GB0615108D0 (en) * 2006-07-28 2006-09-06 Glaxo Group Ltd Novel formulations
EP1894568A1 (en) * 2006-08-31 2008-03-05 Novartis AG Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory or obstructive airway diseases
CA2664378A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as pi3k lipid kinase inhibitors
TW200825084A (en) 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
CA2672446A1 (en) 2006-12-19 2008-06-26 Astrazeneca Ab Quinuclidinol derivatives as muscarinic receptor antagonists
AU2007342223B2 (en) 2007-01-10 2011-02-24 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
EP2117541A1 (en) 2007-02-09 2009-11-18 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
ES2361595T3 (es) 2007-05-07 2011-06-20 Novartis Ag Compuestos orgánicos.
MX2010006421A (es) 2007-12-10 2010-06-25 Novartis Ag Compuestos organicos.
AU2009203693B2 (en) 2008-01-11 2012-06-07 Novartis Ag Pyrimidines as kinase inhibitors
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
CA2723981A1 (en) 2008-05-13 2009-11-19 Astrazeneca Ab New compounds 273
CA2721065C (en) 2008-05-27 2016-09-27 Astrazeneca Ab Phenoxypyridinylamide derivatives and their use as pde4 inhibitors
EP2300010B1 (en) 2008-06-10 2015-03-04 Novartis AG Pyrazine derivatives as epithelial sodium channel blockers
WO2010067102A1 (en) 2008-12-09 2010-06-17 Astrazeneca Ab Diazaspiro [5.5] undecane derivatives and related compounds as muscarinic-receptor antagonists and beta-adrenoreceptor agonists for the treatment of pulmonary disorders
EA019441B1 (ru) 2008-12-30 2014-03-31 Палмаджен Терепьютикс (Инфлеммейшн) Лимитед Сульфонамиды, предназначенные для лечения респираторных нарушений
TW201031406A (en) 2009-01-29 2010-09-01 Novartis Ag Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas
CN102448978A (zh) * 2009-05-29 2012-05-09 辉瑞有限公司 新颖的糖皮质激素受体激动剂
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
CA2770873A1 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
IN2012DN01961A (sk) 2009-08-17 2015-08-21 Intellikine Llc
EP2467383A1 (en) 2009-08-20 2012-06-27 Novartis AG Heterocyclic oxime compounds
WO2011050325A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
GB0918923D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminothiazole derivatives
GB0918924D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Azaindole derivatives
GB0918922D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminopyridine derivatives
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
EP2673277A1 (en) 2011-02-10 2013-12-18 Novartis AG [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
SG192795A1 (en) 2011-02-25 2013-09-30 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
ES2691650T3 (es) 2011-09-15 2018-11-28 Novartis Ag 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como inhibidores de tirosina quinasa c-Met
WO2013038390A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag N-substituted heterocyclyl carboxamides
ES2558457T3 (es) 2011-09-16 2016-02-04 Novartis Ag Compuestos heterocíclicos para el tratamiento de fibrosis quística
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
US9174994B2 (en) 2011-11-23 2015-11-03 Intellikine, Llc Enhanced treatment regimens using mTor inhibitors
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
RU2660354C2 (ru) 2012-04-03 2018-07-05 Новартис Аг Комбинированные продукты, содержащие ингибиторы тирозинкиназ, и их применение
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
WO2014198909A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Rac1 inhibitors for inducing bronchodilation
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
PT3134396T (pt) 2014-04-24 2019-12-16 Novartis Ag Derivados de amino piridina como inibidores da fosfatidilinositol 3-quinase
PL3134395T3 (pl) 2014-04-24 2018-07-31 Novartis Ag Pochodne pirazyny jako inhibitory 3-kinazy fosfatydyloinozytolu
KR20160141855A (ko) 2014-04-24 2016-12-09 노파르티스 아게 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 아미노 피라진 유도체
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
CN107207510B (zh) 2014-07-31 2019-11-29 诺华股份有限公司 联合疗法
EP3703065A1 (en) 2015-01-20 2020-09-02 Novartis AG Application unlock using a connected physical device and transfer of data therebetween
EP3111978B1 (en) 2015-07-03 2021-09-01 Novartis AG Inhaler adapted to read information stored in a data storage means of a container
CN108129537B (zh) * 2017-12-19 2022-03-01 广州健康元呼吸药物工程技术有限公司 一种糖皮质激素异构体及其制备方法和用途
CN113891744A (zh) 2019-06-10 2022-01-04 诺华股份有限公司 用于治疗cf、copd和支气管扩张的吡啶和吡嗪衍生物
KR20220052934A (ko) 2019-08-28 2022-04-28 노파르티스 아게 치환 1,3-페닐 헤테로아릴 유도체 및 질환 치료에서의 이의 용도
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3639434A (en) * 1967-02-02 1972-02-01 Boots Pure Drug Co Ltd 17-acyloxysteroids and their manufacture
US3528080A (en) * 1968-04-01 1970-09-08 Gen Motors Corp Carburetor flow test method
GB1384372A (en) * 1971-01-20 1975-02-19 Glaxo Lab Ltd Dereivatives of 17alpha-hydroxyandrost-4-ene-17beta-carboxylic acids
US3828080A (en) * 1972-01-20 1974-08-06 Glaxo Lab Ltd Androstane-17beta-carboxylic acids and processes for the preparation thereof
GB1438940A (en) * 1972-07-19 1976-06-09 Glaxo Lab Ltd 17beta-haloalkoxycarbonyl-17alpha-oxysteroids
NL7502252A (nl) * 1974-02-27 1975-08-29 Pierrel Spa Werkwijze voor het bereiden van een geneesmid- del met anti-inflammatoire werking, gevormd ge- neesmiddel verkregen volgens deze werkwijze alsmede werkwijze voor het bereiden van in het geneesmiddel gebruikte nieuwe steroiden.
CH628355A5 (de) * 1976-02-24 1982-02-26 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung neuer androstadien-17beta-carbonsaeuren und ihrer ester und salze.
DE3260474D1 (en) * 1981-02-02 1984-09-06 Schering Corp Aromatic heterocyclic esters of steroids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4607028A (en) 1983-08-18 1986-08-19 Ciba-Geigy Corporation Novel carboxylic acid esters
PE44995A1 (es) 1994-01-27 1995-12-18 Schering Corp Furoato de mometasona para el tratamiento de las enfermedades pulmonares y de las vias respiratorias
JPH08291072A (ja) 1995-04-22 1996-11-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd 吸入用粉末製剤用結晶とその製造方法
JPH08291073A (ja) * 1995-04-22 1996-11-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd 医薬品組成物及びその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR20030028768A (ko) 2003-04-10
PL358428A1 (en) 2004-08-09
SK18132002A3 (sk) 2003-08-05
EP1299409A2 (en) 2003-04-09
PL207722B1 (pl) 2011-01-31
ECSP014101A (es) 2002-01-25
CN1214038C (zh) 2005-08-10
HUP0300783A3 (en) 2010-01-28
US6921757B2 (en) 2005-07-26
DE60109931D1 (de) 2005-05-12
ATE292639T1 (de) 2005-04-15
NZ523194A (en) 2005-08-26
CZ20024203A3 (cs) 2003-04-16
AU2001283891B2 (en) 2004-06-17
AR030707A1 (es) 2003-09-03
ZA200300202B (en) 2003-12-31
TWI232868B (en) 2005-05-21
ES2240499T3 (es) 2005-10-16
IL153703A (en) 2007-05-15
CA2412541A1 (en) 2002-01-03
DE60109931T2 (de) 2006-02-02
IL153703A0 (en) 2003-07-06
PT1299409E (pt) 2005-08-31
RU2277100C2 (ru) 2006-05-27
MY129523A (en) 2007-04-30
HK1055974A1 (en) 2004-01-30
KR100483865B1 (ko) 2005-04-20
BR0112068A (pt) 2003-04-01
CN1439018A (zh) 2003-08-27
WO2002000679A3 (en) 2002-03-28
AU8389101A (en) 2002-01-08
CA2412541C (en) 2009-01-06
HUP0300783A2 (hu) 2003-07-28
GB0015876D0 (en) 2000-08-23
CZ302513B6 (cs) 2011-06-29
US20030158163A1 (en) 2003-08-21
WO2002000679A2 (en) 2002-01-03
NO324055B1 (no) 2007-08-06
PE20020179A1 (es) 2002-04-10
EP1299409B1 (en) 2005-04-06
NO20026253D0 (no) 2002-12-27
NO20026253L (no) 2003-02-18
JP4065399B2 (ja) 2008-03-26
MXPA02012830A (es) 2003-05-14
JP2004501930A (ja) 2004-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286690B6 (sk) Androstdiény, ich použitie, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, spôsob ich prípravy a medziprodukty
AU2001283891A1 (en) 9.Alpha.-chloro-6.alpha.-fluoro-17.alpha.hydroxy-16-methyl-17-beta-methoxycarbonyl-androst-1,4-dienes esterified in position 17.alpha. by a cyclic acyl group
AT396239B (de) Verfahren zur herstellung von neuen in 4-stellung substituierten androstendionderivaten
US8742167B2 (en) Therapeutic formulations based on asiatic acid and selected salts thereof
EP3083603B1 (de) Benzimidazolderivate als ep4-liganden
KR20140069013A (ko) 에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카복사미드 유도체, 그의 제조방법, 이를 포함하는 약학 제제 및 의약품 제조를 위한 그의 용도
US5885992A (en) Triterpene derivative and medicinal composition
SK9792003A3 (en) Conjugates of immune cell specific macrolide compounds with anti-inflammatory compounds for improved cellular targeting of anti-inflammatory therapy
HUT73855A (en) Delta16 unsaturated c17 heterocyclic steroids useful as steroid c17-20 lyase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and process for their production
KR20000005546A (ko) 알파-17치환제가없는신규의프레그난유도체,이들의의약용도,제조방법,및이의중간체및관련화합물1
RU2348646C1 (ru) Полиморфизм додекагидроциклопента[а]фенантренилового эфира тиофенкарбоновой кислоты
DE19961219A1 (de) 11beta-Phenylestratrien-Derivate mit Fluoralkylgruppen in der aromatischen Seitenkette, deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
WO1995021185A1 (en) Acyl 3-carboxy aromatic a ring steroid as 5-alpha reductase inhibitors
DE2920726A1 (de) Neue kortikoide, ihre herstellung und verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20140626