JP4065399B2 - 有機化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、有機化合物、その製造法および医薬としてのその使用に関する。
【0002】
一つの態様において、本発明は式
【化5】
〔式中、Rは、3から15原子を環系に有する1価環状有機基である〕
の化合物を提供する。
【0003】
本明細書で使用する用語は、以下の意味を有する:
“C1−C4−アルキル”は直鎖または分枝鎖C1−C4−アルキルを意味し、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチルまたはtert−ブチルであり得る。
【0004】
“C1−C4−アルキルアミノ”は前記で定義の通りのC1−C4−アルキルで置換されたアミノを意味する。
【0005】
“(ジ−C−1−C4−アルキル)アミノ”は、前記で定義の通りのC1−C4−アルキルで二置換されたアミノを意味する。
【0006】
“C1−C4−アルキルスルホニル”は、前記で定義の通りのC1−C4−アルキルで置換されたスルホニルを意味する。
【0007】
“ハロ−C1−C4−アルキル”は、1個以上、好ましくは1個、2個または3個のハロゲン原子、好ましくはフッ素または塩素原子で置換された前記で定義の通りのC1−C4−アルキルを意味する。
【0008】
“ヒドロキシ−C1−C4−アルキル”は、1個以上、好ましくは1個、2個または3個のヒドロキシ基で置換された前記で定義の通りのC1−C4−アルキルを意味する。
【0009】
“C1−C4−アルコキシ”は直鎖または分枝鎖C1−C4−アルコキシを意味し、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシまたはtert−ブトキシであり得る。
【0010】
“C1−C4−アルコキシカルボニル”は、前記で定義の通りのC1−C4−アルコキシで置換されたカルボニルを意味し、メトキシ−、エトキシ−、n−プロポキシ−、イソプロポキシ−、n−ブトキシ−、イソブトキシ−、sec−ブトキシ−またはtert−ブトキシカルボニルであり得る。
【0011】
“C1−C4−アルキルチオ”は直鎖または分枝鎖C1−C4−アルキルチオを意味し、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオまたはtert−ブチルチオであり得る。
【0012】
“C1−C4−アシル”は、前記で定義の通りのC1−C4−アルキルで置換されたカルボニルを意味する
【0013】
“C1−C4−アシルオキシ”は、前記で定義の通りのC1−C4−アルキルで置換されたカルボニルオキシを意味する。
【0014】
“C1−C4−アシルアミノ”は、ホルミルまたは前記で定義の通りのC1−C4アシルで置換されたアミノを意味する。
【0015】
Rは炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される1個以上の環へテロ原子を有するヘテロ環式基であり得る。一つの実施態様において、Rは3から8炭素原子を有するシクロ脂肪族基、例えばシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシルまたはシクロヘプチルのようなC3−C8−シクロアルキル、好ましくはC3−C6−シクロアルキルである。
【0016】
他の実施態様において、Rが5から10環原子を有する少なくとも一部飽和されたヘテロ環式基であり、その1個以上の環ヘテロ原子が窒素、酸素および硫黄から選択され、好ましくは5から7環原子を有し、1個または2個が窒素および酸素から選択されるヘテロ原子であり、特にテトラヒドロフリルまたはオキソテトラヒドロフリル基のような、1個の環へテロ原子を有する5員ヘテロ環式基である。
【0017】
更なる実施態様において、Rは5から15原子を環系に有する炭素環式またはヘテロ環式芳香族基である。例えば、Rは、環系が非置換またはハロゲン、シアノ、C1−C4−アルキル、ハロ−C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルチオ、ヒドロキシル、C1−C4−アシル、C1−C4−アシルオキシ、アミノ、C1−C4−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4−アルキル)アミノ、C1−C4−アシルアミノ、C1−C4−アシル(C1−C4−アルキル)アミノ、C1−C4−アルキルスルホニル(C1−C4−アルキル)アミノ、C1−C4−アルコキシカルボニルから選択される1個以上の置換基で置換されている芳香族基、または5員ヘテロシクリル、通常、1個または2個の窒素原子を有するN−ヘテロシクリルであるような芳香族基であり得る。このような芳香族基の一つの好ましいクラスは、所望により1個以上、好ましくは1個、2個または3個のシアノ、C1−C4−アルキル、ハロ−C1−C4−アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C4−アシルオキシ、アミノ、C1−C4−アルキルアミノ、ジ−C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アシルアミノ、C1−C4−アシル(C1−C4アルキル)アミノ、C1−C4アルキルスルホニル(C1−C4アルキル)アミノまたはC1−C4アルコキシカルボニルから選択される置換基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチル、特に好ましいこのような芳香族基は、フェニル、シアノフェニル、トリル、ジメチルフェニル、エチルフェニル、(トリフルオロメチル)フェニル、ジメトキシフェニル、ジエトキシフェニル、ヒドロキシフェニル、(メチルアミノ)フェニル、(メタンスルホニルメチルアミノ)フェニルおよび(メトキシカルボニル)フェニルである。
【0018】
このような芳香族基の他の好ましいクラスは、1個、2個または3個の環へテロ原子、好ましくは窒素を有する6員へテロ環式環を有する、ヘテロ環式芳香族基であり、ヘテロ環式環は非置換、または1個以上、好ましくは1個、2個または3個のハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1−C4−アシルオキシ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、ジ−(C1−C4−アルキル)アミノ、C1−C4−アルキル、ヒドロキシ−C1−C4−アルキル、ハロ−C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、またはC1−C4−アルキルチオから選択される置換基で選択され、ヘテロ環式環は所望によりベンゼン環に縮合していてもよい。好ましいこのようなヘテロ環式芳香族基は、ヘテロ環式基が1個または2個の窒素原子を環に有するもの、特にピリジン、ピリミジン、ピラジンまたはピリダジン環である。特に好ましいヘテロ環式芳香族基は、所望によりハロゲン(特に塩素)またはC1−C4−アルキル(特にメチルまたはn−ブチル)から選択される1個または2個の置換基で選択されていてもよい、ピリジル、ピリミジルおよびピラジニル基である。
【0019】
このような芳香族基の他の好ましいクラスは、窒素、酸素および硫黄から選択される1個、2個または3個の環へテロ原子を有する5員へテロ環式環を有するヘテロ環式芳香族基であり、ヘテロ環は非置換またはハロゲン、C1−C4−アルキル、ハロ−C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルチオ、シアノまたはヒドロキシ−C1−C4−アルキルから選択される1個または2個の置換基で置換されており、ヘテロ環式環は所望によりベンゼン環に縮合していてもよい。好ましいこのようなヘテロ環式芳香族基は、ヘテロ環式環が1個の窒素、酸素または硫黄原子を環に含む、または1個の酸素および1個または2個の窒素原子を環に含む、または1個の硫黄および1個または2個の窒素原子を環に含む、特にピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、フラザン、チアゾールまたはチアジアゾール環である。特に好ましいヘテロ環式芳香族基は、所望によりハロゲン(特に塩素または臭素)、C1−C4−アルキル(特にメチルまたはエチル)、ハロ−C1−C4−アルキル(特にトリフルオロメチル)、C1−C4−アルコキシ(特にメトキシ)、C1−C4−アルキルチオ(特にメチルチオ)、シアノまたはヒドロキシ−C1−C4−アルキル(特にヒドロキシメチル)から選択される1個または2個の置換されていてもよいピロリル、フリルおよびチエニル基;所望により1個または2個のC1−C4−アルキル基で置換されていてもよいイソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリル基;およびベンゾフリル、ベンゾチエニルおよびベンゾフラザニル基である。
【0020】
式Iの化合物において、コルチコステロイド環系における示すメチル基は、アルファまたはベータ立体配置であり得る。16−α−メチル化合物が好ましい。
【0021】
Rが塩基性基を含む式Iの化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩の形成ができる。式Iの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は無機酸、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸のような水素化ハロゲン酸、硝酸、硫酸、リン酸;および有機酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸のような脂肪族モノカルボン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸のような脂肪族ヒドロキシ酸、マレイン酸またはコハク酸のようなジカルボン酸、安息香酸、p−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸のような芳香族カルボン酸、o−ヒドロキシ安息香酸、p−ヒドロキシ安息香酸、1−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸または3−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸のような芳香族ヒドロキシ酸、およびメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸のようなスルホン酸のものを含む。これらの塩は、式Iの化合物から、既知の塩形成法により製造し得る。
【0022】
特に好ましい式Iの化合物は、実施例、特に実施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99および101に記載のものである。
【0023】
他の態様において、本発明は、
(A)式
【化6】
〔式中、Rは1価環状有機基、またはそのエステル形成官能性誘導体である〕
のカルボン酸のそのメチルエステルへの変換;または
(B)式
【化7】
〔式中、Rは1価環状有機基である〕
の化合物の塩化水素化
を含む、式Iの化合物の製造法を提供する。
【0024】
変法(A)は、カルボン酸、またはその酸ハライドのようなそのエステル形成官能性誘導体の、対応するメチルエステルへの変換のための既知の方法を使用して行い得る。簡便には、カルボン酸を、強酸のメチルエステル、好ましくは硫酸ジメチルと、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)のような非プロトン性有機塩基の存在下で反応させる。反応は通常、不活性有機溶媒、例えばジメチルホルムアミドのようなアミド、テトラヒドロフランのようなエーテルまたはそれらの混合物中で行なう。反応温度は、簡便には環境温度から100℃である。
【0025】
変法(B)は、既知の塩化水素化法を使用して、例えばガス状HClを、不活性有機溶媒、例えばトルエンのような炭化水素中の式IIIの化合物の溶液に通す。反応温度は、簡便には環境温度から60℃である。
【0026】
式IIの化合物は新規であり、対応する17−ヒドロキシ化合物、すなわち式
【化8】
の化合物のアシル化により製造し得る。アシル化は、既知の方法で、例えば、式IVの化合物と、式RCOX(ここで、Rは前記で定義の通りおよびXは臭素または、好ましくは、塩素のようなハロゲンである)の酸ハライドを反応させることにより、行ない得る。反応は通常、塩基、好ましくはピリジンのような3級有機塩基の存在下で行なう。反応温度は適当には環境から50℃である。アシル化はまた、式IVの化合物と、式RCO2Hのカルボン酸の、O−(7−アザベンゾトリアゾ−1−リル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)のような活性化剤および塩基、好ましくはN,N−ジイソプロピルエチルアミンのような3級有機塩基の存在下での反応により行ない得る。反応は、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)のような二極性溶媒、またはジクロロメタン(DCM)のようなクロロ炭化水素溶媒の中で行ない得る。反応温度は適当には環境から60℃である。式IVの化合物は、式V
【化9】
の対応する9,11−エポキシ化合物の、例えば前記のような既知の塩化水素化法を使用した塩化水素化により製造し得る。式Vの化合物は、16−メチル基がアルファ立体配置を有する場合、Aigbirhio et al, J. Labelled Compd. Radiopharm. (1997), 39(7), 567-584により記載のように製造し得る。16−メチル基がベータ立体配置を有する式Vの化合物は、US4607028に記載のように製造し得る。
【0027】
式IIIの化合物は新規であり、式
【化10】
の17−カルボン酸のそのメチルエステルへの変換により製造し得る。この変換は、変法(A)に関して上記の方法を使用して行ない得る。式VIの化合物は、式Vの対応する17−ヒドロキシ化合物のアシル化により製造し得る;このアシル化は、既知の方法を使用して、例えば式IVの化合物のアシル化に関して前記のように行ない得る。
【0028】
式Iの化合物は医薬として有用である。したがって、本発明はまた医薬として使用する式Iの化合物も提供する。式Iの化合物は、重要な薬理学的特性を有する。例えば、それらは高い抗炎症性活性を有し、それはヒトマクロファージ細胞系におけるTNF−アルファ合成および放出、ならびに、特に気道における炎症性状態の阻害、例えば動物モデル、例えば、例えばSzarka et al, J. Immunol. Methods(1997) 202:49-57;Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939;Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931;およびCernadas et al(1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8に記載のような、気道炎症のマウスまたはラットモデルにおける好酸球活性化の阻害により証明できる。
【0029】
式Iの化合物は、治療的有効量で驚くほど少ない全身性副作用を示す。式Iの化合物は、長期の作用期間を有し、1日1回投与の可能性を有する。
【0030】
ヒトマクロファージ細胞系U937の、式Iの化合物によるTNF−アルファ合成および放出の阻害は、Sajjadi et al. J. Immunol. 1996;156:3435-3442に記載のアッセイにおいて証明および測定し得る。実施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99および101の化合物は、本アッセイで各々0.035、0.025、0.100、0.05、0.046、0.024、0.10、0.102、0.101、0.048、0.048、0.048、0.102、0.159、0.076、0.106および0.208のIC50(nM)値を有する。
【0031】
インビボ抗炎症性活性は、Szarka et al 前掲の方法の変法を使用して、ラットにおける肺好酸球の阻害により評価し得る。雄Brown Norwayラット(約200g)を、1日目に0.5mlのオブアルブミン(0.02mg/ml)および水酸化アルミニウム(20mg/ml)の混合物、続いてAcellulare pertussis adsorbatワクチン(0.2mlの、0.9%食塩水での1:4希釈)の腹腔内注射により感作する。過程を15日目および21日目に繰り返す。28日目に、試験化合物を、気管内に、イソフラン麻酔下にブレンドした乾燥粉末ラクトースとして、投与する。24時間後、感作投薬ラットを、オブアルブミン(5mg/ml)のエアロゾールに60分曝し、24時間後に殺す。肺を取りだし、ハンクス溶液(平衡塩類溶液、100ml;EDTA 100mM、100ml;HEPES 1M、10ml、水1000ml)で洗浄後、回収溶液中の好酸球数をを、Corbas Helios 5Diff装置(Hoffman-LaRoche)を使用して直接定量する。
【0032】
実施例14、17、26、34、37、39、51、60、73、99および101の化合物は、本アッセイで、好酸球計数の、媒体コントロールと比べて、各々65、71、63、90、61、76、69、67、43、48および40%の減少を示す。実施例14、26、34および99は3mg/kg、残りは1mg/kgで投与する。
【0033】
全身性副作用は、ラットへの慢性投与における胸腺重量の減少により評価し得る。雄Sprague-Dawleyラット(約250g)を、4日間、一日1回、試験化合物を、1mg/kgの量で、ヒドロキシプロピルセルロース懸濁液として経口で、またはイソフラン麻酔下に乾燥粉末ラクトースブレンドとして気管内に投与して処置する。5日目に、ラットを殺し、剖検を行ない、胸腺の重量を測定する。実施例17、26、34、37、73、99および101の化合物は、媒体コントロールと比較し、本アッセイで、経口で各々20、2、0、19、9、0および2%投与したとき、胸腺重量の減少を示す。実施例17、26、73および99の化合物は、本アッセイで、気管内に各々78、55、31および70%投与したとき、胸腺重量の減少を示す。
【0034】
その抗炎症性活性を考慮すれば、式Iの化合物は炎症性状態、特に炎症性および閉塞性気道疾患の処置に有用である。本発明による処置は、対症的または予防的であり得る。
【0035】
本発明が適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息、軽い喘息、中程度の喘息、重症の喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息および細菌感染後誘導される喘息を含む、いかなるタイプまたは起源の喘息を含む。喘息の処置はまた、例えば4または5才以下の、喘鳴症状を示し、主要な医学的懸念の確立された患者カテゴリーであり、現在、しばしば初期または早期喘息患者として同定されている、“喘鳴乳児(wheezy infant)”として診断されたまたは診断可能な、被検体の処置を含むと理解される。(簡便のために、この特定の喘息状態を“喘鳴乳児症候群”と呼ぶ。)
【0036】
喘息の処置における予防的効果は、症候的発作、例えば急性喘息または気管支収縮性発作の頻度または重症度の減少、肺機能の改善または改善された気道過敏症により明らかにされる。他の、症候的治療、すなわち、症候的発作が起こったときに、制限または中止するためのまたはそれを意図した治療、例えば抗炎症剤(例えばコルチコステロイド)または気管支拡張剤の必要性を減少させることにより、更に明白となる。喘息の予防的利点は、特に、“モーニング・ディッピング(morning dipping)”の傾向のある被検体に明白である。“モーニング・ディッピング”は、認識された喘息症候群であり、喘息のかなりの割合に共通し、例えば、約午前4時から6時、すなわち、前に投与された対症的喘息治療から通常かなり離れた時間の喘息発作により特徴付けられる。
【0037】
本発明を適用できる他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、慢性気管支炎またはそれに伴う呼吸困難、気腫ならびに他の医薬治療、特に他の吸入薬治療の結果の気道過敏症の悪化を含む、急性肺損傷(ALI)、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、慢性閉塞性肺(pulmonary)、気道または肺(lung)疾患(COPD、COADまたはCOLD)を含む。本発明が適用できる更なる炎症性または閉塞性気道疾患は、例えば、アルミニウム肺症、炭症、アスベスト肺、石肺症、羽毛肺(ptilosis))、鉄沈着症、珪肺症、タバコ肺および綿肺症を含む、いかなるタイプまたは起源の塵肺症(炎症性、通常職業的な肺の疾患、しばしば、慢性であれ急性であれ気道閉塞を伴い、粉塵の反復吸入により発症する)である。
【0038】
特に、好酸球活性化の阻害と関連した、その抗炎症性活性を考慮して、式Iの化合物は、好酸球関連疾患、例えば好酸球増加症、特に、それが気道および/または肺に作用する限り、好酸球増加症、ならびに、例えば、レフラー症候群、好酸球性肺炎、寄生虫(特に後生動物)感染(熱帯性好酸球増加症を含む)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎(チャーグ・ストラウス症候群を含む)、好酸球性肉芽腫および医薬反応の結果機動に影響する好酸球関連疾患に続くまたは付随する気道の好酸球関連疾患を含む、気道の好酸球関連疾患(例えば肺組織への病的好酸球浸潤が関与する)である。
【0039】
式Iの化合物はまた皮膚の炎症性状態、例えば乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、硬皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、紅斑性狼瘡、天疱瘡(pemphisus)、後天性表皮水疱症、および皮膚の他の炎症性状態の処置にも有用である。
【0040】
式Iの化合物の化合物はまた他の疾患または状態、特に、炎症性要素を有する疾患または状態、例えば、結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎のような目の疾患および状態、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響する疾患、関節リウマチのような関節の疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病のような炎症性大聴性疾患の処置に有用であり得る。
【0041】
式Iの化合物は、特に、前記のような閉塞性または炎症性気道疾患の処置に、気道疾患の処置のための他の医薬物質、特に気管支拡張性または抗炎症性医薬物質と組み合わせた使用のための共治療剤として、例えばこのような医薬の治療活性の強化剤として、またはこのような医薬の必要な投与量または副作用の減少の手段として有用であり得る。式Iの化合物は、固定医薬組成物において他の医薬と混合され得、または、他の薬剤の前、同時または後に別々に投与し得る。このような薬剤は、抗コリン作用性または抗ムスカリン剤、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウムおよび臭化チオトロピウム、US5451700に記載のようなLTB4アンタゴニスト、モンテルカストおよびザフィルカストのようなLTD4アンタゴニスト、カベルゴリン、ブロモクリプチン、ロピニロールおよび4−ヒドロキシ−7−[2−[[2−[[3−(2−フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル]エチル]アミノ]エチル]−2(3H)−ベンゾチアゾロンおよびその薬学的に許容される塩(塩酸塩はViozan(登録商標)-AstraZeneca)のようなドーパミンレセプターアゴニスト、Ariflo(登録商標)(GlaxoSmith Kline)、Roflumilast(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、およびPD189659(Parke-Davis)のようなPDE4阻害剤およびサルブタモール、テルブタリン、サルメテロール、および、特に、フォルモテロールおよびその薬学的に許容される塩のようなベータ−2アドレナリン作用性レセプターアゴニストおよび出典明示により本明細書に包含させるPCT国際公開番号WO00/75114に記載の式Iの化合物(遊離または塩または溶媒和形)、好ましくはその実施例の化合物、特に遊離または薬学的に許容される塩または溶媒和形の、式
【化11】
の化合物を含む。式Iおよびベータ−2アゴニスト、PDE4阻害剤またはLTD4アンタゴニストの組合せは、例えば、COPDまたは、特に喘息の処置に使用し得る。本発明の薬剤および抗コリン作用性または抗ムスカリン剤、PDE4阻害剤、LTB4アンタゴニストまたはドーパミンアゴニストの組合せは、例えば、喘息または、特に、COPDの処置に使用し得る。
【0042】
前記により、本発明はまた、処置を必要とする対象、特にヒトに、有効量の前記の通りの式Iの化合物を投与することを含む、炎症性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置法を提供する。他の態様において、本発明は炎症性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬の製造のための、前記のとおりの式Iの化合物の使用を提供する。
【0043】
式Iの化合物の化合物は、任意の適当な経路で、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセル剤の形で;非経腸で、例えば静脈内に;吸入により、例えば炎症性およまたは閉塞性気道疾患の処置において;鼻腔内に、例えばアレルギー性鼻炎の処置において;皮膚に局所的に、例えばアトピー性皮膚炎の処置において;または直腸に、例えば炎症性大腸疾患の処置において投与し得る。
【0044】
更なる態様において、本発明は、活性成分として式Iの化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物も提供する。組成物は、前記の通りの気管支拡張性または抗炎症性薬剤のような共治療剤を含み得る。このような組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤およびガレヌス分野で既知の技術を使用して製造し得る。したがって、経口投与形は、錠剤およびカプセル剤を含む。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ジェルまたは経皮送達システム、例えば、パッチの形をとり得る。吸入用組成物は、エアロゾールまたは他の噴霧様製剤または乾燥粉末製剤を含み得る。
【0045】
本発明は、(A)吸入用形、例えばエアロゾールまたは他の噴霧用組成物または吸入用粒子、例えば、微細化、形の式Iの化合物、(B)吸入用形の式Iの化合物を含む、吸入用医薬;(C)吸入用形の式Iの化合物を、吸入デバイスと関連して含む、医薬製品;および(D)吸入用形の式Iの化合物を含む、吸入デバイスを含む。
【0046】
本発明の実施に際して用いる式Iの化合物の投与量は、もちろん、例えば、処置する特定の状態、望む効果および投与の形態に依存して変化する。一般に、吸入による適当な一日投与量は、0.005から10mgの程度であるが、経口投与のための適当な一日投与量は、0.05から100mgの程度である。
【0047】
本発明を、以下の実施例により説明する。
【0048】
実施例1−101
式Iの化合物およびその製造法を以下の表に示し、その中でEtはエチルおよびn−Buはn−ブチルを意味し、方法は以下に記載する。実施例34および45において、16位のメチル基はベータ立体配置である;他の全ての実施例において、それはアルファ立体配置である。
【0049】
【表1】
【表2】
【表3】
【表4】
【表5】
【表6】
【表7】
【表8】
【表9】
【表10】
方法A
段階1
(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−ヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3.H.−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−カルボン酸(50g)ジオキサン(500mL)に溶解する。HClガスを溶液中に15分間通気し、反応混合物を室温で撹拌する。4時間後、得られた沈殿を濾過により回収し、メタノールで洗浄する。粗生成物をメタノール中で沸騰させ、熱いまま濾過する。濾液を蒸発させ、(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)−9−クロロ−6−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−カルボン酸を得る。選択1H−NMRシグナル(d6−DMSO)δ6.10(1H、d)、6.30(1H、dd)、7.25(1H、d)
【0051】
段階2
段階1の生成物(250mg)をピリジン(1.5mL)に溶解し、4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−カルボニルクロライド(108mg)に添加する。反応混合物を室温で2時間撹拌し、ついで6N HClに滴加する。得られた沈殿を濾過により回収し、乾燥させ、4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)−17−カルボキシ−9−クロロ−6−フルオロ−11−ヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルエステルを得る。HPLC保持時間0.849分;HPLC条件:Zorbax High Resolutionカラム、A=0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)水溶液、B=0.1%TFAアセトニトリル溶液、勾配、1分、4mL/分でA中30から95%B、50℃。
【0052】
段階3
段階2の生成物(326mg)をジメチルホルムアミド(DMF、0.5mL)およびテトラヒドロフラン(THF、1mL)に溶解する。1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU、101mg)、続いて硫酸ジメチル(84mg)を添加する。反応混合物を室温で2時間撹拌し、ついで水およびジクロロメタン(DCM)の間で分配する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。化合物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ヘキサン−酢酸エチル(1:1)で溶出して精製し、4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)−9−クロロ−6−フルオロ−11−ヒドロキシ−17−メトキシカルボニル−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルエステルを得る。
【0053】
方法B1
段階1
(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−ヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−カルボン酸(5g)をピリジン(15mL)に溶解し、0℃に冷却する。2−フロイルクロライド(1.82g)を添加し、反応混合物を室温で撹拌する。2時間後、反応混合物を6M HClの激しく撹拌した溶液に滴加する。DCMを添加し、相を分離させ、有機相を水および食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、蒸発によりフラン−2−カルボン酸(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−カルボキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルエステルを得る。選択1H−NMRシグナル(CDCl3)δ6.30(1H、dd)、6.5(2H、m)、6.55(1H、d)、7.20−7.65(m、2H)。
【0054】
段階2
段階1の生成物(6.20g)を酢酸エチル(100mL)に溶解する。DBU(2.20g)および硫酸ジメチル(1.83g)を連続的に添加する。反応混合物を室温で2時間撹拌し、ついで酢酸エチルおよび水に分配する。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。メタノールからの結晶化により、フラン−2−カルボン酸(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−メトキシカルボニル−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13、14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルエステルを得る。選択1H−NMRシグナル(CDCl3)δ3.75(3H、s)、6.30(1H、dd)、6.45(1H、d)、6.55(2H、m)、7.15(1H、d)、7.60(1H、d)。
【0055】
段階3
段階2の生成物(4.5g)をトルエン(150mL)に溶解する。HClガスを溶液中に15分間通気し、反応混合物を室温で6時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗生成物をイソプロパノールから結晶化してフラン−2−カルボン酸(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)−9−クロロ−6−フルオロ−11−ヒドロキシ−17−メトキシカルボニル−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルエステルを得る。
【0056】
方法B2
段階1
(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−ヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−カルボン酸(20g)をピリジン(50mL)に溶解し、0℃に冷却する。3−メチルチオフェン−2−カルボニルクロライド(9.39g)を添加し、反応を室温で撹拌する。2時間後、反応混合物を6M HClの激しく撹拌した溶液に滴加する。DCMを添加し、相を分離させ、有機相を水および食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、蒸発、続いてDCM−メタノール(25:1)で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、3−メチルチオフェン−2−カルボン酸(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−カルボキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルエステルを得る。選択1H−NMRシグナル(CDCl3)δ0.90(3H、d)、0.95(3H、s)、1.40(3H、s)、2.40(3H、s)。
【0057】
段階2
段階1の生成物(11.1g)を酢酸エチル(200mL)に溶解する。DBU(4.05g)および硫酸ジメチル(3.36g)を連続して添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌し、ついで酢酸エチルおよび水に分配する。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。メタノールからの結晶化により、3−メチルチオフェン−2−カルボン酸(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−メトキシカルボニル−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルエステルを得る。選択1H−NMRシグナル(CDCl3)δ0.90(3H、d)、0.92(3H、s)、1.40(3H、s)、2.40(3H、s)、3.65(3H、s)。
【0058】
段階3
段階2の生成物(16g)をトルエン(250mL)に溶解する。HClガスを溶液中に15分間通気し、反応混合物を室温で16時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗生成物を最初にアセトニトリルおよび2番目にイソプロパノールから結晶化させ、3−メチルチオフェン−2−カルボン酸(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)−9−クロロ−6−フルオロ−11−ヒドロキシ−17−メトキシカルボニル−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルエステルを得る。
【0059】
方法C
段階1
(6S,9S,10S,11S,13S,16S,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−ヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−カルボン酸(1g)をピリジン(5mL)に溶解する。シクロプロピルカルボニルクロライド(330mg)を添加し、反応混合物を室温で撹拌する。2時間後、溶液を6M HClの激しく撹拌した溶液に滴加する。得られた沈殿を濾過により回収し、乾燥させて(6S,9S,10S,11S,13S,16S,17R)−9,11−エポキシ−17−シクロプロパンカルボニルオキシ−6−フルオロ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15、16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−カルボン酸を得る。選択1H−NMRシグナル(CDCl3)d6.25(1H、dd)、6.45(1H、d)、6.55(1H、d)。
【0060】
段階2
段階1の生成物(1.1g)を酢酸エチル(25mL)に溶解する。DBU(450mg)、続いて硫酸ジメチル(370mg)を添加する。反応を室温で2時間撹拌し、ついで酢酸エチルおよび水に分配する。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をメタノールから結晶化させて(6S,9S,10S,11S,13S,16S,17R)−9,11−エポキシ−17−シクロプロパンカルボニルオキシ−6−フルオロ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15、16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−カルボン酸メチルエステルを得る。選択H−NMRシグナル(CDCl3)δ3.65(3H、s)、6.25(1H、dd)、6.45(1H、d)、6.55(1H、d)。
【0061】
段階3
段階2の生成物(500mg)をトルエン(20mL)に溶解する。HClガスを溶液中に5分間通気し、反応混合物を室温で18時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗生成物をイソプロパノール−メタノールから結晶化させて(6S,9R,10S,11S,13S,16S,17R)−9−クロロ−17−シクロプロパンカルボニルオキシ−6−フルオロ−11−ヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−カルボン酸メチルエステルを得る。
【0062】
方法D
段階1
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.3mL)を、冷却(0℃)した5−メチル−ピラジン−2−カルボン酸(736mg)のDMF(7mL)溶液、続いてO−(7−アザベンゾトリアゾ−1−リル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、2.26g)に添加する。懸濁液を室温で10分撹拌し、ついで、(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−ヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15、16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−カルボン酸(2g)のDMF(7ml)溶液を添加する。2時間後、反応混合物を1M HClの溶液に滴加する。生成物を濾過により回収し、繰り返し水で洗浄し、乾燥させて5−メチル−ピラジン−2−カルボン酸(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−カルボキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルエステルを得る。選択H−NMRシグナル(CDCl3)δ0.95(3H、d)、1.10(3H、s) 1.40(3H、s)、2.65(3H、s)。
【0063】
段階2
段階1の生成物(2.50g)をDMF(11mL)に溶解し、0℃に冷却する。DBU(1.68g)を添加し、続いて硫酸ジメチル(953mg)を10分後に添加する。反応を室温で2時間撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を水および食塩水で洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させる。蒸発により5−メチルピラジン−2−カルボン酸(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−メトキシカルボニル−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15、16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルエステルを得る。観察質量(M+H) 511。
【0064】
段階3
段階2の生成物(1.92g)をトルエン(100mL)に溶解する。HClガスを溶液中に90分間通気し、反応混合物を16時間室温で撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗生成物を温エタノールでトリチュレートし、乾燥させて5−メチルピラジン−2−カルボン酸6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)−9−クロロ−6−フルオロ−11−ヒドロキシ−17−メトキシカルボニル−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15、16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルエステルを得る。
【0065】
方法E
段階1
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.508mL)を、冷却(0℃)した5−アセトキシメチルフラン−2−カルボン酸(258mg)のDMF(1mL)溶液、続いてHATU(556mg)に添加する。懸濁液を室温で10分撹拌し、ついで(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−ヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−カルボン酸(500mg)のDMF(1mL)溶液を添加する。2時間後、反応混合物をゆっくり、0.2M HClに添加し、DCMで抽出する。有機相を水および食塩水で洗浄し、ついで硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて5−アセトキシメチルフラン−2−カルボン酸(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−カルボキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルエステルを得る。TLC Rf 0.5(10:1 DCM−メタノール溶出)
【0066】
段階2
段階1の生成物(721mg)を酢酸エチル(25mL)に溶解する。DBU(242mg)、続いて硫酸ジメチル(201mg)を添加し、反応を室温で2時間撹拌し、ついで0.2M HClで希釈する。有機相を水および食塩水で洗浄し、ついで硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ヘキサン−酢酸エチル(2:1)で溶出する精製により、5−アセトキシメチルフラン−2−カルボン酸(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−メトキシカルボニル−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルエステルを得る。選択NMRシグナル(CDCl3)δ0.96(3H、d)、0.98(3H、s)、1.40(3H、s)、2.18(3H、s)、2.76(3H、s)。
【0067】
段階3
段階2の生成物(555mg)をメタノール(10mL)に溶解し、2M メタノール性水酸化ナトリウム(1mL)を添加する。1時間溶媒を蒸発させた後、残渣を水および酢酸エチルに分配する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィーで、ヘキサン−酢酸エチル(1:1)で溶出する精製により、5−ヒドロキシメチルフラン−2−カルボン酸(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−メトキシカルボニル−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルエステルを得る。TLC Rf 0.25(1:1 ヘキサン−酢酸エチル溶出)。
【0068】
段階4
段階3の生成物(250mg)をトルエン(10mL)およびジオキサン(10mL)に溶解する。HClガスを溶液中に10分間通気し、反応混合物を室温で16時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン−酢酸エチル(1:1)で溶出し、ついでエーテルでトリチュレートして5−ヒドロキシメチルフラン−2−カルボン酸(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)−9−クロロ−6−フルオロ−11−ヒドロキシ−17−メトキシカルボニル−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルエステルを得る。
【0069】
方法F
段階1
(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−ヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−カルボン酸を、方法Dの段階1と同様の方法により、3−アセトキシ−安息香酸(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−カルボキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]−フェナンスレン−17−イルエステルに変換する。HPLC保持時間0.762分、方法Aに関する条件で。
【0070】
段階2
段階1の生成物を、方法Dの段階2と同様の方法により、3−アセトキシ安息香酸(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−メトキシカルボニル−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルエステルに変換する。観察質量552(M+)。
【0071】
段階3
段階2の生成物を、方法Eの段階3と同様の方法により、3−ヒドロキシ安息香酸(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−メトキシカルボニル−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルエステルに変換する。観察質量510(M+)。
【0072】
段階4
段階3の生成物を、方法Eの段階4と同様の方法により、3−ヒドロキシ安息香酸(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)−9−クロロ−6−フルオロ−11−ヒドロキシ−17−メトキシカルボニル−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルエステルに変換する。
【0073】
方法G
段階1
(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−ヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−カルボン酸を、方法Dの段階1と同様の方法により、4−メチルアミノ安息香酸(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−カルボキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルエステルに変換する。HPLC保持時間0.728分、条件Max RP High Resolutionカラム、A=0.05%TFA水溶液、B=0.105%TFAアセトニトリル溶液、勾配1分、4mL/分でA中30から95%B、50℃。
【0074】
段階2
段階1の生成物を、方法Dの段階2と同様の方法により、4−メチルアミノ安息香酸(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−メトキシカルボニル−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルエステルに変換する。観察質量523(M+)。
【0075】
段階3
段階2の生成物(42mg)をDCM(1mL)に溶解し、DBU(66mg)を添加し、続いて5分後にメタンスルホニルクロライド(114mg)を添加する。反応を一晩加熱還流させ、その後溶媒を蒸発させ、残渣をDMFに取りこむ。溶液を1M HClに滴加し、得られた固体を濾過により回収し、乾燥させて4−(メタンスルホニルメチルアミノ)安息香酸(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−メトキシカルボニル−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14、15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルエステルを得る。観察質量601(M+)。
【0076】
段階4
段階3の生成物(35mg)をトルエン(10mL)に溶解し、HClガスを溶液中に5分間通気し、その後室温で16時間撹拌する。得られた固体を濾過により回収し、乾燥させて4−(メタンスルホニルメチルアミノ)−安息香酸(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)−9−クロロ−6−フルオロ−11−ヒドロキシ−17−メトキシカルボニル−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルエステルを得る。
【0077】
方法H
段階1
水酸化ナトリウム(鉱物油中60%分散、241mg)をテレフタル酸(1g)のDMF(5mL)中の懸濁液、5分後に2−(トリメチルシリル)エトキシ−メチルクロライド(0.998g)に添加する。2時間後、反応を水に滴下し、得られた固体を濾過により回収し、乾燥させる。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィでの精製、酢酸エチルによる溶出により、テレフタル酸モノ−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)エステルを得る。HPLC保持時間0.879分、方法Gに関する条件で。
【0078】
段階2
(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−ヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−カルボン酸を、方法Dの段階1と同様の方法により、テレフタル酸モノ−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)エステル(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−カルボキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルエステルに変換する。HPLC保持時間1.046分、方法Gに関する条件で。
【0079】
段階3
段階2の生成物を、方法Dの段階2と同様の方法により、トリメチルシリルエトキシメチル)エステル(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−メトキシカルボニル−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルエステルに変換する。HPLC保持時間1.055分、方法Gに関する条件で。
【0080】
段階4
段階3の生成物(320mg)をトルエン(10mL)に溶解し、HClガスを溶液中に5分間通気し、その後室温で16時間撹拌する。得られた固体を濾過により回収し、DCMでトリチュレートし、乾燥させてテレフタル酸(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)−9−クロロ−6−フルオロ−11−ヒドロキシ−17−メトキシカルボニル−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルモノエステルを得る。観察質量575.1(M+)。
【0081】
段階5
段階4の生成物(24mg)をDMF(0.5mL)に溶解する。DBU(8mg)、続いてDMS(7mg)を添加し、反応を室温で1時間撹拌する。反応混合物を1M HClに滴加し、得られた固体を濾過により回収し、乾燥させてテレフタル酸1−メチル−4−[(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−メトキシカルボニル−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イル]エステルを得る。
【0082】
方法I
段階1
(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−ヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3.H.−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−カルボン酸を、方法Dの段階1と同様の方法により、4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)安息香酸(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−カルボキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルエステルに変換する。HPLC保持時間0.873分、方法Gに関する条件で。
【0083】
段階2
段階1の生成物を、方法Dの段階2と同様の方法により、4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)安息香酸(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−メトキシカルボニル−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルエステルに変換する。観察質量609.7(M+)。
【0084】
段階3
段階2の生成物(510mg)を150mlのトルエンに溶解およびHClガスを溶液中に5分間通気し、その後室温で48時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗生成物を酢酸エチル−シクロヘキサンから結晶化させて、4−アミノ安息香酸(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)−9−クロロ−6−フルオロ−11−ヒドロキシ−17−メトキシカルボニル−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルモノエステルを得る。
【発明の詳細な説明】
【0001】
本発明は、有機化合物、その製造法および医薬としてのその使用に関する。
【0002】
一つの態様において、本発明は式
【化5】
〔式中、Rは、3から15原子を環系に有する1価環状有機基である〕
の化合物を提供する。
【0003】
本明細書で使用する用語は、以下の意味を有する:
“C1−C4−アルキル”は直鎖または分枝鎖C1−C4−アルキルを意味し、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチルまたはtert−ブチルであり得る。
【0004】
“C1−C4−アルキルアミノ”は前記で定義の通りのC1−C4−アルキルで置換されたアミノを意味する。
【0005】
“(ジ−C−1−C4−アルキル)アミノ”は、前記で定義の通りのC1−C4−アルキルで二置換されたアミノを意味する。
【0006】
“C1−C4−アルキルスルホニル”は、前記で定義の通りのC1−C4−アルキルで置換されたスルホニルを意味する。
【0007】
“ハロ−C1−C4−アルキル”は、1個以上、好ましくは1個、2個または3個のハロゲン原子、好ましくはフッ素または塩素原子で置換された前記で定義の通りのC1−C4−アルキルを意味する。
【0008】
“ヒドロキシ−C1−C4−アルキル”は、1個以上、好ましくは1個、2個または3個のヒドロキシ基で置換された前記で定義の通りのC1−C4−アルキルを意味する。
【0009】
“C1−C4−アルコキシ”は直鎖または分枝鎖C1−C4−アルコキシを意味し、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシまたはtert−ブトキシであり得る。
【0010】
“C1−C4−アルコキシカルボニル”は、前記で定義の通りのC1−C4−アルコキシで置換されたカルボニルを意味し、メトキシ−、エトキシ−、n−プロポキシ−、イソプロポキシ−、n−ブトキシ−、イソブトキシ−、sec−ブトキシ−またはtert−ブトキシカルボニルであり得る。
【0011】
“C1−C4−アルキルチオ”は直鎖または分枝鎖C1−C4−アルキルチオを意味し、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオまたはtert−ブチルチオであり得る。
【0012】
“C1−C4−アシル”は、前記で定義の通りのC1−C4−アルキルで置換されたカルボニルを意味する
【0013】
“C1−C4−アシルオキシ”は、前記で定義の通りのC1−C4−アルキルで置換されたカルボニルオキシを意味する。
【0014】
“C1−C4−アシルアミノ”は、ホルミルまたは前記で定義の通りのC1−C4アシルで置換されたアミノを意味する。
【0015】
Rは炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される1個以上の環へテロ原子を有するヘテロ環式基であり得る。一つの実施態様において、Rは3から8炭素原子を有するシクロ脂肪族基、例えばシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシルまたはシクロヘプチルのようなC3−C8−シクロアルキル、好ましくはC3−C6−シクロアルキルである。
【0016】
他の実施態様において、Rが5から10環原子を有する少なくとも一部飽和されたヘテロ環式基であり、その1個以上の環ヘテロ原子が窒素、酸素および硫黄から選択され、好ましくは5から7環原子を有し、1個または2個が窒素および酸素から選択されるヘテロ原子であり、特にテトラヒドロフリルまたはオキソテトラヒドロフリル基のような、1個の環へテロ原子を有する5員ヘテロ環式基である。
【0017】
更なる実施態様において、Rは5から15原子を環系に有する炭素環式またはヘテロ環式芳香族基である。例えば、Rは、環系が非置換またはハロゲン、シアノ、C1−C4−アルキル、ハロ−C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルチオ、ヒドロキシル、C1−C4−アシル、C1−C4−アシルオキシ、アミノ、C1−C4−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4−アルキル)アミノ、C1−C4−アシルアミノ、C1−C4−アシル(C1−C4−アルキル)アミノ、C1−C4−アルキルスルホニル(C1−C4−アルキル)アミノ、C1−C4−アルコキシカルボニルから選択される1個以上の置換基で置換されている芳香族基、または5員ヘテロシクリル、通常、1個または2個の窒素原子を有するN−ヘテロシクリルであるような芳香族基であり得る。このような芳香族基の一つの好ましいクラスは、所望により1個以上、好ましくは1個、2個または3個のシアノ、C1−C4−アルキル、ハロ−C1−C4−アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C4−アシルオキシ、アミノ、C1−C4−アルキルアミノ、ジ−C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アシルアミノ、C1−C4−アシル(C1−C4アルキル)アミノ、C1−C4アルキルスルホニル(C1−C4アルキル)アミノまたはC1−C4アルコキシカルボニルから選択される置換基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチル、特に好ましいこのような芳香族基は、フェニル、シアノフェニル、トリル、ジメチルフェニル、エチルフェニル、(トリフルオロメチル)フェニル、ジメトキシフェニル、ジエトキシフェニル、ヒドロキシフェニル、(メチルアミノ)フェニル、(メタンスルホニルメチルアミノ)フェニルおよび(メトキシカルボニル)フェニルである。
【0018】
このような芳香族基の他の好ましいクラスは、1個、2個または3個の環へテロ原子、好ましくは窒素を有する6員へテロ環式環を有する、ヘテロ環式芳香族基であり、ヘテロ環式環は非置換、または1個以上、好ましくは1個、2個または3個のハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1−C4−アシルオキシ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、ジ−(C1−C4−アルキル)アミノ、C1−C4−アルキル、ヒドロキシ−C1−C4−アルキル、ハロ−C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、またはC1−C4−アルキルチオから選択される置換基で選択され、ヘテロ環式環は所望によりベンゼン環に縮合していてもよい。好ましいこのようなヘテロ環式芳香族基は、ヘテロ環式基が1個または2個の窒素原子を環に有するもの、特にピリジン、ピリミジン、ピラジンまたはピリダジン環である。特に好ましいヘテロ環式芳香族基は、所望によりハロゲン(特に塩素)またはC1−C4−アルキル(特にメチルまたはn−ブチル)から選択される1個または2個の置換基で選択されていてもよい、ピリジル、ピリミジルおよびピラジニル基である。
【0019】
このような芳香族基の他の好ましいクラスは、窒素、酸素および硫黄から選択される1個、2個または3個の環へテロ原子を有する5員へテロ環式環を有するヘテロ環式芳香族基であり、ヘテロ環は非置換またはハロゲン、C1−C4−アルキル、ハロ−C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルチオ、シアノまたはヒドロキシ−C1−C4−アルキルから選択される1個または2個の置換基で置換されており、ヘテロ環式環は所望によりベンゼン環に縮合していてもよい。好ましいこのようなヘテロ環式芳香族基は、ヘテロ環式環が1個の窒素、酸素または硫黄原子を環に含む、または1個の酸素および1個または2個の窒素原子を環に含む、または1個の硫黄および1個または2個の窒素原子を環に含む、特にピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、フラザン、チアゾールまたはチアジアゾール環である。特に好ましいヘテロ環式芳香族基は、所望によりハロゲン(特に塩素または臭素)、C1−C4−アルキル(特にメチルまたはエチル)、ハロ−C1−C4−アルキル(特にトリフルオロメチル)、C1−C4−アルコキシ(特にメトキシ)、C1−C4−アルキルチオ(特にメチルチオ)、シアノまたはヒドロキシ−C1−C4−アルキル(特にヒドロキシメチル)から選択される1個または2個の置換されていてもよいピロリル、フリルおよびチエニル基;所望により1個または2個のC1−C4−アルキル基で置換されていてもよいイソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリル基;およびベンゾフリル、ベンゾチエニルおよびベンゾフラザニル基である。
【0020】
式Iの化合物において、コルチコステロイド環系における示すメチル基は、アルファまたはベータ立体配置であり得る。16−α−メチル化合物が好ましい。
【0021】
Rが塩基性基を含む式Iの化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩の形成ができる。式Iの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は無機酸、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸のような水素化ハロゲン酸、硝酸、硫酸、リン酸;および有機酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸のような脂肪族モノカルボン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸のような脂肪族ヒドロキシ酸、マレイン酸またはコハク酸のようなジカルボン酸、安息香酸、p−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸のような芳香族カルボン酸、o−ヒドロキシ安息香酸、p−ヒドロキシ安息香酸、1−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸または3−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸のような芳香族ヒドロキシ酸、およびメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸のようなスルホン酸のものを含む。これらの塩は、式Iの化合物から、既知の塩形成法により製造し得る。
【0022】
特に好ましい式Iの化合物は、実施例、特に実施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99および101に記載のものである。
【0023】
他の態様において、本発明は、
(A)式
【化6】
〔式中、Rは1価環状有機基、またはそのエステル形成官能性誘導体である〕
のカルボン酸のそのメチルエステルへの変換;または
(B)式
【化7】
〔式中、Rは1価環状有機基である〕
の化合物の塩化水素化
を含む、式Iの化合物の製造法を提供する。
【0024】
変法(A)は、カルボン酸、またはその酸ハライドのようなそのエステル形成官能性誘導体の、対応するメチルエステルへの変換のための既知の方法を使用して行い得る。簡便には、カルボン酸を、強酸のメチルエステル、好ましくは硫酸ジメチルと、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)のような非プロトン性有機塩基の存在下で反応させる。反応は通常、不活性有機溶媒、例えばジメチルホルムアミドのようなアミド、テトラヒドロフランのようなエーテルまたはそれらの混合物中で行なう。反応温度は、簡便には環境温度から100℃である。
【0025】
変法(B)は、既知の塩化水素化法を使用して、例えばガス状HClを、不活性有機溶媒、例えばトルエンのような炭化水素中の式IIIの化合物の溶液に通す。反応温度は、簡便には環境温度から60℃である。
【0026】
式IIの化合物は新規であり、対応する17−ヒドロキシ化合物、すなわち式
【化8】
の化合物のアシル化により製造し得る。アシル化は、既知の方法で、例えば、式IVの化合物と、式RCOX(ここで、Rは前記で定義の通りおよびXは臭素または、好ましくは、塩素のようなハロゲンである)の酸ハライドを反応させることにより、行ない得る。反応は通常、塩基、好ましくはピリジンのような3級有機塩基の存在下で行なう。反応温度は適当には環境から50℃である。アシル化はまた、式IVの化合物と、式RCO2Hのカルボン酸の、O−(7−アザベンゾトリアゾ−1−リル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)のような活性化剤および塩基、好ましくはN,N−ジイソプロピルエチルアミンのような3級有機塩基の存在下での反応により行ない得る。反応は、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)のような二極性溶媒、またはジクロロメタン(DCM)のようなクロロ炭化水素溶媒の中で行ない得る。反応温度は適当には環境から60℃である。式IVの化合物は、式V
【化9】
の対応する9,11−エポキシ化合物の、例えば前記のような既知の塩化水素化法を使用した塩化水素化により製造し得る。式Vの化合物は、16−メチル基がアルファ立体配置を有する場合、Aigbirhio et al, J. Labelled Compd. Radiopharm. (1997), 39(7), 567-584により記載のように製造し得る。16−メチル基がベータ立体配置を有する式Vの化合物は、US4607028に記載のように製造し得る。
【0027】
式IIIの化合物は新規であり、式
【化10】
の17−カルボン酸のそのメチルエステルへの変換により製造し得る。この変換は、変法(A)に関して上記の方法を使用して行ない得る。式VIの化合物は、式Vの対応する17−ヒドロキシ化合物のアシル化により製造し得る;このアシル化は、既知の方法を使用して、例えば式IVの化合物のアシル化に関して前記のように行ない得る。
【0028】
式Iの化合物は医薬として有用である。したがって、本発明はまた医薬として使用する式Iの化合物も提供する。式Iの化合物は、重要な薬理学的特性を有する。例えば、それらは高い抗炎症性活性を有し、それはヒトマクロファージ細胞系におけるTNF−アルファ合成および放出、ならびに、特に気道における炎症性状態の阻害、例えば動物モデル、例えば、例えばSzarka et al, J. Immunol. Methods(1997) 202:49-57;Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939;Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931;およびCernadas et al(1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8に記載のような、気道炎症のマウスまたはラットモデルにおける好酸球活性化の阻害により証明できる。
【0029】
式Iの化合物は、治療的有効量で驚くほど少ない全身性副作用を示す。式Iの化合物は、長期の作用期間を有し、1日1回投与の可能性を有する。
【0030】
ヒトマクロファージ細胞系U937の、式Iの化合物によるTNF−アルファ合成および放出の阻害は、Sajjadi et al. J. Immunol. 1996;156:3435-3442に記載のアッセイにおいて証明および測定し得る。実施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99および101の化合物は、本アッセイで各々0.035、0.025、0.100、0.05、0.046、0.024、0.10、0.102、0.101、0.048、0.048、0.048、0.102、0.159、0.076、0.106および0.208のIC50(nM)値を有する。
【0031】
インビボ抗炎症性活性は、Szarka et al 前掲の方法の変法を使用して、ラットにおける肺好酸球の阻害により評価し得る。雄Brown Norwayラット(約200g)を、1日目に0.5mlのオブアルブミン(0.02mg/ml)および水酸化アルミニウム(20mg/ml)の混合物、続いてAcellulare pertussis adsorbatワクチン(0.2mlの、0.9%食塩水での1:4希釈)の腹腔内注射により感作する。過程を15日目および21日目に繰り返す。28日目に、試験化合物を、気管内に、イソフラン麻酔下にブレンドした乾燥粉末ラクトースとして、投与する。24時間後、感作投薬ラットを、オブアルブミン(5mg/ml)のエアロゾールに60分曝し、24時間後に殺す。肺を取りだし、ハンクス溶液(平衡塩類溶液、100ml;EDTA 100mM、100ml;HEPES 1M、10ml、水1000ml)で洗浄後、回収溶液中の好酸球数をを、Corbas Helios 5Diff装置(Hoffman-LaRoche)を使用して直接定量する。
【0032】
実施例14、17、26、34、37、39、51、60、73、99および101の化合物は、本アッセイで、好酸球計数の、媒体コントロールと比べて、各々65、71、63、90、61、76、69、67、43、48および40%の減少を示す。実施例14、26、34および99は3mg/kg、残りは1mg/kgで投与する。
【0033】
全身性副作用は、ラットへの慢性投与における胸腺重量の減少により評価し得る。雄Sprague-Dawleyラット(約250g)を、4日間、一日1回、試験化合物を、1mg/kgの量で、ヒドロキシプロピルセルロース懸濁液として経口で、またはイソフラン麻酔下に乾燥粉末ラクトースブレンドとして気管内に投与して処置する。5日目に、ラットを殺し、剖検を行ない、胸腺の重量を測定する。実施例17、26、34、37、73、99および101の化合物は、媒体コントロールと比較し、本アッセイで、経口で各々20、2、0、19、9、0および2%投与したとき、胸腺重量の減少を示す。実施例17、26、73および99の化合物は、本アッセイで、気管内に各々78、55、31および70%投与したとき、胸腺重量の減少を示す。
【0034】
その抗炎症性活性を考慮すれば、式Iの化合物は炎症性状態、特に炎症性および閉塞性気道疾患の処置に有用である。本発明による処置は、対症的または予防的であり得る。
【0035】
本発明が適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息、軽い喘息、中程度の喘息、重症の喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息および細菌感染後誘導される喘息を含む、いかなるタイプまたは起源の喘息を含む。喘息の処置はまた、例えば4または5才以下の、喘鳴症状を示し、主要な医学的懸念の確立された患者カテゴリーであり、現在、しばしば初期または早期喘息患者として同定されている、“喘鳴乳児(wheezy infant)”として診断されたまたは診断可能な、被検体の処置を含むと理解される。(簡便のために、この特定の喘息状態を“喘鳴乳児症候群”と呼ぶ。)
【0036】
喘息の処置における予防的効果は、症候的発作、例えば急性喘息または気管支収縮性発作の頻度または重症度の減少、肺機能の改善または改善された気道過敏症により明らかにされる。他の、症候的治療、すなわち、症候的発作が起こったときに、制限または中止するためのまたはそれを意図した治療、例えば抗炎症剤(例えばコルチコステロイド)または気管支拡張剤の必要性を減少させることにより、更に明白となる。喘息の予防的利点は、特に、“モーニング・ディッピング(morning dipping)”の傾向のある被検体に明白である。“モーニング・ディッピング”は、認識された喘息症候群であり、喘息のかなりの割合に共通し、例えば、約午前4時から6時、すなわち、前に投与された対症的喘息治療から通常かなり離れた時間の喘息発作により特徴付けられる。
【0037】
本発明を適用できる他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、慢性気管支炎またはそれに伴う呼吸困難、気腫ならびに他の医薬治療、特に他の吸入薬治療の結果の気道過敏症の悪化を含む、急性肺損傷(ALI)、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、慢性閉塞性肺(pulmonary)、気道または肺(lung)疾患(COPD、COADまたはCOLD)を含む。本発明が適用できる更なる炎症性または閉塞性気道疾患は、例えば、アルミニウム肺症、炭症、アスベスト肺、石肺症、羽毛肺(ptilosis))、鉄沈着症、珪肺症、タバコ肺および綿肺症を含む、いかなるタイプまたは起源の塵肺症(炎症性、通常職業的な肺の疾患、しばしば、慢性であれ急性であれ気道閉塞を伴い、粉塵の反復吸入により発症する)である。
【0038】
特に、好酸球活性化の阻害と関連した、その抗炎症性活性を考慮して、式Iの化合物は、好酸球関連疾患、例えば好酸球増加症、特に、それが気道および/または肺に作用する限り、好酸球増加症、ならびに、例えば、レフラー症候群、好酸球性肺炎、寄生虫(特に後生動物)感染(熱帯性好酸球増加症を含む)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎(チャーグ・ストラウス症候群を含む)、好酸球性肉芽腫および医薬反応の結果機動に影響する好酸球関連疾患に続くまたは付随する気道の好酸球関連疾患を含む、気道の好酸球関連疾患(例えば肺組織への病的好酸球浸潤が関与する)である。
【0039】
式Iの化合物はまた皮膚の炎症性状態、例えば乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、硬皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、紅斑性狼瘡、天疱瘡(pemphisus)、後天性表皮水疱症、および皮膚の他の炎症性状態の処置にも有用である。
【0040】
式Iの化合物の化合物はまた他の疾患または状態、特に、炎症性要素を有する疾患または状態、例えば、結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎のような目の疾患および状態、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響する疾患、関節リウマチのような関節の疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病のような炎症性大聴性疾患の処置に有用であり得る。
【0041】
式Iの化合物は、特に、前記のような閉塞性または炎症性気道疾患の処置に、気道疾患の処置のための他の医薬物質、特に気管支拡張性または抗炎症性医薬物質と組み合わせた使用のための共治療剤として、例えばこのような医薬の治療活性の強化剤として、またはこのような医薬の必要な投与量または副作用の減少の手段として有用であり得る。式Iの化合物は、固定医薬組成物において他の医薬と混合され得、または、他の薬剤の前、同時または後に別々に投与し得る。このような薬剤は、抗コリン作用性または抗ムスカリン剤、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウムおよび臭化チオトロピウム、US5451700に記載のようなLTB4アンタゴニスト、モンテルカストおよびザフィルカストのようなLTD4アンタゴニスト、カベルゴリン、ブロモクリプチン、ロピニロールおよび4−ヒドロキシ−7−[2−[[2−[[3−(2−フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル]エチル]アミノ]エチル]−2(3H)−ベンゾチアゾロンおよびその薬学的に許容される塩(塩酸塩はViozan(登録商標)-AstraZeneca)のようなドーパミンレセプターアゴニスト、Ariflo(登録商標)(GlaxoSmith Kline)、Roflumilast(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、およびPD189659(Parke-Davis)のようなPDE4阻害剤およびサルブタモール、テルブタリン、サルメテロール、および、特に、フォルモテロールおよびその薬学的に許容される塩のようなベータ−2アドレナリン作用性レセプターアゴニストおよび出典明示により本明細書に包含させるPCT国際公開番号WO00/75114に記載の式Iの化合物(遊離または塩または溶媒和形)、好ましくはその実施例の化合物、特に遊離または薬学的に許容される塩または溶媒和形の、式
【化11】
の化合物を含む。式Iおよびベータ−2アゴニスト、PDE4阻害剤またはLTD4アンタゴニストの組合せは、例えば、COPDまたは、特に喘息の処置に使用し得る。本発明の薬剤および抗コリン作用性または抗ムスカリン剤、PDE4阻害剤、LTB4アンタゴニストまたはドーパミンアゴニストの組合せは、例えば、喘息または、特に、COPDの処置に使用し得る。
【0042】
前記により、本発明はまた、処置を必要とする対象、特にヒトに、有効量の前記の通りの式Iの化合物を投与することを含む、炎症性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置法を提供する。他の態様において、本発明は炎症性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬の製造のための、前記のとおりの式Iの化合物の使用を提供する。
【0043】
式Iの化合物の化合物は、任意の適当な経路で、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセル剤の形で;非経腸で、例えば静脈内に;吸入により、例えば炎症性およまたは閉塞性気道疾患の処置において;鼻腔内に、例えばアレルギー性鼻炎の処置において;皮膚に局所的に、例えばアトピー性皮膚炎の処置において;または直腸に、例えば炎症性大腸疾患の処置において投与し得る。
【0044】
更なる態様において、本発明は、活性成分として式Iの化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物も提供する。組成物は、前記の通りの気管支拡張性または抗炎症性薬剤のような共治療剤を含み得る。このような組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤およびガレヌス分野で既知の技術を使用して製造し得る。したがって、経口投与形は、錠剤およびカプセル剤を含む。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ジェルまたは経皮送達システム、例えば、パッチの形をとり得る。吸入用組成物は、エアロゾールまたは他の噴霧様製剤または乾燥粉末製剤を含み得る。
【0045】
本発明は、(A)吸入用形、例えばエアロゾールまたは他の噴霧用組成物または吸入用粒子、例えば、微細化、形の式Iの化合物、(B)吸入用形の式Iの化合物を含む、吸入用医薬;(C)吸入用形の式Iの化合物を、吸入デバイスと関連して含む、医薬製品;および(D)吸入用形の式Iの化合物を含む、吸入デバイスを含む。
【0046】
本発明の実施に際して用いる式Iの化合物の投与量は、もちろん、例えば、処置する特定の状態、望む効果および投与の形態に依存して変化する。一般に、吸入による適当な一日投与量は、0.005から10mgの程度であるが、経口投与のための適当な一日投与量は、0.05から100mgの程度である。
【0047】
本発明を、以下の実施例により説明する。
【0048】
実施例1−101
式Iの化合物およびその製造法を以下の表に示し、その中でEtはエチルおよびn−Buはn−ブチルを意味し、方法は以下に記載する。実施例34および45において、16位のメチル基はベータ立体配置である;他の全ての実施例において、それはアルファ立体配置である。
【0049】
【表1】
【表2】
【表3】
【表4】
【表5】
【表6】
【表7】
【表8】
【表9】
【表10】
方法A
段階1
(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−ヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3.H.−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−カルボン酸(50g)ジオキサン(500mL)に溶解する。HClガスを溶液中に15分間通気し、反応混合物を室温で撹拌する。4時間後、得られた沈殿を濾過により回収し、メタノールで洗浄する。粗生成物をメタノール中で沸騰させ、熱いまま濾過する。濾液を蒸発させ、(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)−9−クロロ−6−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−カルボン酸を得る。選択1H−NMRシグナル(d6−DMSO)δ6.10(1H、d)、6.30(1H、dd)、7.25(1H、d)
【0051】
段階2
段階1の生成物(250mg)をピリジン(1.5mL)に溶解し、4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−カルボニルクロライド(108mg)に添加する。反応混合物を室温で2時間撹拌し、ついで6N HClに滴加する。得られた沈殿を濾過により回収し、乾燥させ、4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)−17−カルボキシ−9−クロロ−6−フルオロ−11−ヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルエステルを得る。HPLC保持時間0.849分;HPLC条件:Zorbax High Resolutionカラム、A=0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)水溶液、B=0.1%TFAアセトニトリル溶液、勾配、1分、4mL/分でA中30から95%B、50℃。
【0052】
段階3
段階2の生成物(326mg)をジメチルホルムアミド(DMF、0.5mL)およびテトラヒドロフラン(THF、1mL)に溶解する。1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU、101mg)、続いて硫酸ジメチル(84mg)を添加する。反応混合物を室温で2時間撹拌し、ついで水およびジクロロメタン(DCM)の間で分配する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。化合物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ヘキサン−酢酸エチル(1:1)で溶出して精製し、4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)−9−クロロ−6−フルオロ−11−ヒドロキシ−17−メトキシカルボニル−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルエステルを得る。
【0053】
方法B1
段階1
(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−ヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−カルボン酸(5g)をピリジン(15mL)に溶解し、0℃に冷却する。2−フロイルクロライド(1.82g)を添加し、反応混合物を室温で撹拌する。2時間後、反応混合物を6M HClの激しく撹拌した溶液に滴加する。DCMを添加し、相を分離させ、有機相を水および食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、蒸発によりフラン−2−カルボン酸(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−カルボキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルエステルを得る。選択1H−NMRシグナル(CDCl3)δ6.30(1H、dd)、6.5(2H、m)、6.55(1H、d)、7.20−7.65(m、2H)。
【0054】
段階2
段階1の生成物(6.20g)を酢酸エチル(100mL)に溶解する。DBU(2.20g)および硫酸ジメチル(1.83g)を連続的に添加する。反応混合物を室温で2時間撹拌し、ついで酢酸エチルおよび水に分配する。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。メタノールからの結晶化により、フラン−2−カルボン酸(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−メトキシカルボニル−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13、14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルエステルを得る。選択1H−NMRシグナル(CDCl3)δ3.75(3H、s)、6.30(1H、dd)、6.45(1H、d)、6.55(2H、m)、7.15(1H、d)、7.60(1H、d)。
【0055】
段階3
段階2の生成物(4.5g)をトルエン(150mL)に溶解する。HClガスを溶液中に15分間通気し、反応混合物を室温で6時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗生成物をイソプロパノールから結晶化してフラン−2−カルボン酸(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)−9−クロロ−6−フルオロ−11−ヒドロキシ−17−メトキシカルボニル−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルエステルを得る。
【0056】
方法B2
段階1
(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−ヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−カルボン酸(20g)をピリジン(50mL)に溶解し、0℃に冷却する。3−メチルチオフェン−2−カルボニルクロライド(9.39g)を添加し、反応を室温で撹拌する。2時間後、反応混合物を6M HClの激しく撹拌した溶液に滴加する。DCMを添加し、相を分離させ、有機相を水および食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、蒸発、続いてDCM−メタノール(25:1)で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、3−メチルチオフェン−2−カルボン酸(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−カルボキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルエステルを得る。選択1H−NMRシグナル(CDCl3)δ0.90(3H、d)、0.95(3H、s)、1.40(3H、s)、2.40(3H、s)。
【0057】
段階2
段階1の生成物(11.1g)を酢酸エチル(200mL)に溶解する。DBU(4.05g)および硫酸ジメチル(3.36g)を連続して添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌し、ついで酢酸エチルおよび水に分配する。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。メタノールからの結晶化により、3−メチルチオフェン−2−カルボン酸(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−メトキシカルボニル−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルエステルを得る。選択1H−NMRシグナル(CDCl3)δ0.90(3H、d)、0.92(3H、s)、1.40(3H、s)、2.40(3H、s)、3.65(3H、s)。
【0058】
段階3
段階2の生成物(16g)をトルエン(250mL)に溶解する。HClガスを溶液中に15分間通気し、反応混合物を室温で16時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗生成物を最初にアセトニトリルおよび2番目にイソプロパノールから結晶化させ、3−メチルチオフェン−2−カルボン酸(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)−9−クロロ−6−フルオロ−11−ヒドロキシ−17−メトキシカルボニル−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルエステルを得る。
【0059】
方法C
段階1
(6S,9S,10S,11S,13S,16S,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−ヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−カルボン酸(1g)をピリジン(5mL)に溶解する。シクロプロピルカルボニルクロライド(330mg)を添加し、反応混合物を室温で撹拌する。2時間後、溶液を6M HClの激しく撹拌した溶液に滴加する。得られた沈殿を濾過により回収し、乾燥させて(6S,9S,10S,11S,13S,16S,17R)−9,11−エポキシ−17−シクロプロパンカルボニルオキシ−6−フルオロ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15、16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−カルボン酸を得る。選択1H−NMRシグナル(CDCl3)d6.25(1H、dd)、6.45(1H、d)、6.55(1H、d)。
【0060】
段階2
段階1の生成物(1.1g)を酢酸エチル(25mL)に溶解する。DBU(450mg)、続いて硫酸ジメチル(370mg)を添加する。反応を室温で2時間撹拌し、ついで酢酸エチルおよび水に分配する。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をメタノールから結晶化させて(6S,9S,10S,11S,13S,16S,17R)−9,11−エポキシ−17−シクロプロパンカルボニルオキシ−6−フルオロ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15、16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−カルボン酸メチルエステルを得る。選択H−NMRシグナル(CDCl3)δ3.65(3H、s)、6.25(1H、dd)、6.45(1H、d)、6.55(1H、d)。
【0061】
段階3
段階2の生成物(500mg)をトルエン(20mL)に溶解する。HClガスを溶液中に5分間通気し、反応混合物を室温で18時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗生成物をイソプロパノール−メタノールから結晶化させて(6S,9R,10S,11S,13S,16S,17R)−9−クロロ−17−シクロプロパンカルボニルオキシ−6−フルオロ−11−ヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−カルボン酸メチルエステルを得る。
【0062】
方法D
段階1
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.3mL)を、冷却(0℃)した5−メチル−ピラジン−2−カルボン酸(736mg)のDMF(7mL)溶液、続いてO−(7−アザベンゾトリアゾ−1−リル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、2.26g)に添加する。懸濁液を室温で10分撹拌し、ついで、(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−ヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15、16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−カルボン酸(2g)のDMF(7ml)溶液を添加する。2時間後、反応混合物を1M HClの溶液に滴加する。生成物を濾過により回収し、繰り返し水で洗浄し、乾燥させて5−メチル−ピラジン−2−カルボン酸(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−カルボキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルエステルを得る。選択H−NMRシグナル(CDCl3)δ0.95(3H、d)、1.10(3H、s) 1.40(3H、s)、2.65(3H、s)。
【0063】
段階2
段階1の生成物(2.50g)をDMF(11mL)に溶解し、0℃に冷却する。DBU(1.68g)を添加し、続いて硫酸ジメチル(953mg)を10分後に添加する。反応を室温で2時間撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を水および食塩水で洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させる。蒸発により5−メチルピラジン−2−カルボン酸(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−メトキシカルボニル−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15、16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルエステルを得る。観察質量(M+H) 511。
【0064】
段階3
段階2の生成物(1.92g)をトルエン(100mL)に溶解する。HClガスを溶液中に90分間通気し、反応混合物を16時間室温で撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗生成物を温エタノールでトリチュレートし、乾燥させて5−メチルピラジン−2−カルボン酸6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)−9−クロロ−6−フルオロ−11−ヒドロキシ−17−メトキシカルボニル−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15、16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルエステルを得る。
【0065】
方法E
段階1
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.508mL)を、冷却(0℃)した5−アセトキシメチルフラン−2−カルボン酸(258mg)のDMF(1mL)溶液、続いてHATU(556mg)に添加する。懸濁液を室温で10分撹拌し、ついで(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−ヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−カルボン酸(500mg)のDMF(1mL)溶液を添加する。2時間後、反応混合物をゆっくり、0.2M HClに添加し、DCMで抽出する。有機相を水および食塩水で洗浄し、ついで硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて5−アセトキシメチルフラン−2−カルボン酸(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−カルボキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルエステルを得る。TLC Rf 0.5(10:1 DCM−メタノール溶出)
【0066】
段階2
段階1の生成物(721mg)を酢酸エチル(25mL)に溶解する。DBU(242mg)、続いて硫酸ジメチル(201mg)を添加し、反応を室温で2時間撹拌し、ついで0.2M HClで希釈する。有機相を水および食塩水で洗浄し、ついで硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ヘキサン−酢酸エチル(2:1)で溶出する精製により、5−アセトキシメチルフラン−2−カルボン酸(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−メトキシカルボニル−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルエステルを得る。選択NMRシグナル(CDCl3)δ0.96(3H、d)、0.98(3H、s)、1.40(3H、s)、2.18(3H、s)、2.76(3H、s)。
【0067】
段階3
段階2の生成物(555mg)をメタノール(10mL)に溶解し、2M メタノール性水酸化ナトリウム(1mL)を添加する。1時間溶媒を蒸発させた後、残渣を水および酢酸エチルに分配する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィーで、ヘキサン−酢酸エチル(1:1)で溶出する精製により、5−ヒドロキシメチルフラン−2−カルボン酸(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−メトキシカルボニル−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルエステルを得る。TLC Rf 0.25(1:1 ヘキサン−酢酸エチル溶出)。
【0068】
段階4
段階3の生成物(250mg)をトルエン(10mL)およびジオキサン(10mL)に溶解する。HClガスを溶液中に10分間通気し、反応混合物を室温で16時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン−酢酸エチル(1:1)で溶出し、ついでエーテルでトリチュレートして5−ヒドロキシメチルフラン−2−カルボン酸(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)−9−クロロ−6−フルオロ−11−ヒドロキシ−17−メトキシカルボニル−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルエステルを得る。
【0069】
方法F
段階1
(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−ヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−カルボン酸を、方法Dの段階1と同様の方法により、3−アセトキシ−安息香酸(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−カルボキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]−フェナンスレン−17−イルエステルに変換する。HPLC保持時間0.762分、方法Aに関する条件で。
【0070】
段階2
段階1の生成物を、方法Dの段階2と同様の方法により、3−アセトキシ安息香酸(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−メトキシカルボニル−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルエステルに変換する。観察質量552(M+)。
【0071】
段階3
段階2の生成物を、方法Eの段階3と同様の方法により、3−ヒドロキシ安息香酸(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−メトキシカルボニル−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルエステルに変換する。観察質量510(M+)。
【0072】
段階4
段階3の生成物を、方法Eの段階4と同様の方法により、3−ヒドロキシ安息香酸(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)−9−クロロ−6−フルオロ−11−ヒドロキシ−17−メトキシカルボニル−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルエステルに変換する。
【0073】
方法G
段階1
(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−ヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−カルボン酸を、方法Dの段階1と同様の方法により、4−メチルアミノ安息香酸(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−カルボキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルエステルに変換する。HPLC保持時間0.728分、条件Max RP High Resolutionカラム、A=0.05%TFA水溶液、B=0.105%TFAアセトニトリル溶液、勾配1分、4mL/分でA中30から95%B、50℃。
【0074】
段階2
段階1の生成物を、方法Dの段階2と同様の方法により、4−メチルアミノ安息香酸(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−メトキシカルボニル−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルエステルに変換する。観察質量523(M+)。
【0075】
段階3
段階2の生成物(42mg)をDCM(1mL)に溶解し、DBU(66mg)を添加し、続いて5分後にメタンスルホニルクロライド(114mg)を添加する。反応を一晩加熱還流させ、その後溶媒を蒸発させ、残渣をDMFに取りこむ。溶液を1M HClに滴加し、得られた固体を濾過により回収し、乾燥させて4−(メタンスルホニルメチルアミノ)安息香酸(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−メトキシカルボニル−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14、15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルエステルを得る。観察質量601(M+)。
【0076】
段階4
段階3の生成物(35mg)をトルエン(10mL)に溶解し、HClガスを溶液中に5分間通気し、その後室温で16時間撹拌する。得られた固体を濾過により回収し、乾燥させて4−(メタンスルホニルメチルアミノ)−安息香酸(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)−9−クロロ−6−フルオロ−11−ヒドロキシ−17−メトキシカルボニル−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルエステルを得る。
【0077】
方法H
段階1
水酸化ナトリウム(鉱物油中60%分散、241mg)をテレフタル酸(1g)のDMF(5mL)中の懸濁液、5分後に2−(トリメチルシリル)エトキシ−メチルクロライド(0.998g)に添加する。2時間後、反応を水に滴下し、得られた固体を濾過により回収し、乾燥させる。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィでの精製、酢酸エチルによる溶出により、テレフタル酸モノ−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)エステルを得る。HPLC保持時間0.879分、方法Gに関する条件で。
【0078】
段階2
(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−ヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−カルボン酸を、方法Dの段階1と同様の方法により、テレフタル酸モノ−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)エステル(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−カルボキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルエステルに変換する。HPLC保持時間1.046分、方法Gに関する条件で。
【0079】
段階3
段階2の生成物を、方法Dの段階2と同様の方法により、トリメチルシリルエトキシメチル)エステル(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−メトキシカルボニル−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルエステルに変換する。HPLC保持時間1.055分、方法Gに関する条件で。
【0080】
段階4
段階3の生成物(320mg)をトルエン(10mL)に溶解し、HClガスを溶液中に5分間通気し、その後室温で16時間撹拌する。得られた固体を濾過により回収し、DCMでトリチュレートし、乾燥させてテレフタル酸(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)−9−クロロ−6−フルオロ−11−ヒドロキシ−17−メトキシカルボニル−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルモノエステルを得る。観察質量575.1(M+)。
【0081】
段階5
段階4の生成物(24mg)をDMF(0.5mL)に溶解する。DBU(8mg)、続いてDMS(7mg)を添加し、反応を室温で1時間撹拌する。反応混合物を1M HClに滴加し、得られた固体を濾過により回収し、乾燥させてテレフタル酸1−メチル−4−[(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−メトキシカルボニル−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イル]エステルを得る。
【0082】
方法I
段階1
(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−ヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3.H.−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−カルボン酸を、方法Dの段階1と同様の方法により、4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)安息香酸(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−カルボキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルエステルに変換する。HPLC保持時間0.873分、方法Gに関する条件で。
【0083】
段階2
段階1の生成物を、方法Dの段階2と同様の方法により、4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)安息香酸(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)−9,11−エポキシ−6−フルオロ−17−メトキシカルボニル−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルエステルに変換する。観察質量609.7(M+)。
【0084】
段階3
段階2の生成物(510mg)を150mlのトルエンに溶解およびHClガスを溶液中に5分間通気し、その後室温で48時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗生成物を酢酸エチル−シクロヘキサンから結晶化させて、4−アミノ安息香酸(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)−9−クロロ−6−フルオロ−11−ヒドロキシ−17−メトキシカルボニル−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナンスレン−17−イルモノエステルを得る。
Claims (14)
- RがC3−C6−シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- Rが5から10環原子を有する少なくとも一部飽和されたヘテロ環式基であり、その1個以上の環ヘテロ原子が窒素、酸素および硫黄から選択される、請求項1に記載の化合物。
- Rが所望によりハロゲン、ヒドロキシル、C1−C4−アシルオキシ、シアノ、C1−C4−アルキル、ハロ−C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、アミノ、C1−C4−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4−アルキル)アミノ、C1−C4−アシルアミノ、C1−C4−アシル(C1−C4アルキル)アミノ、C1−C4アルキルスルホニル(C1−C4−アルキル)アミノ、C1−C4アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルチオから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチル、または5員N−ヘテロシクリルである、請求項1に記載の化合物。
- Rが窒素、酸素および硫黄から選択される1個、2個または3個の環へテロ原子を有する5員へテロ環式環を有するヘテロ環式芳香族基であり、ヘテロ環式環は非置換またはハロゲン、C1−C4−アルキル、ハロ−C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルチオ、シアノまたはヒドロキシ−C1−C4−アルキルから選択される1個または2個の置換基で置換されており、ヘテロ環式環は所望によりベンゼン環に縮合していてもよい、請求項1に記載の化合物。
- Rが1個または2個の環窒素原子を有する6員へテロ環式環を有するヘテロ環式芳香族基であり、ヘテロ環式環は非置換またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1−C4−アシルオキシ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、ジ−(C1−C4−アルキル)アミノ、C1−C4−アルキル、ヒドロキシ−C1−C4−アルキル、ハロ−C1−C4−アルキル C1−C4−アルコキシ、またはC1−C4−アルキルチオから選択される1個または2個の置換基で置換されており、ヘテロ環式環は所望によりベンゼン環に縮合していてもよい、請求項1に記載の化合物。
- Rが一つの塩基性基を含み化合物が酸付加塩の形である、請求項1から7のいずれかに記載の化合物。
- 他の気管支拡張性または抗炎症性医薬物質と組み合わせて使用される、請求項1から8のいずれかに記載の化合物。
- 活性成分として請求項1から9のいずれかに記載の化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、炎症状態の処置用医薬組成物。
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