ES2279970T3 - Polimorfo b de un ester dodecahidrociclopenta(a)fenantrenilico de acido tiofenocarboxilico conocido. - Google Patents
Polimorfo b de un ester dodecahidrociclopenta(a)fenantrenilico de acido tiofenocarboxilico conocido. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula I (Ver fórmula) en una forma cristalina B que tiene un punto de fusión, mediante Calorimetría de Exploración Diferencial, de aproximadamente 270ºC con descomposición simultánea, a una velocidad de calentamiento de 20ºC/min, y las siguientes líneas de difracción características (2theta en grados angulares ñ 0, 2º) en el patrón de difracción de rayos X del mismo: 7, 2º, 9, 3º, 12, 0º, 12, 8º, 13, 1º, 14, 5º, 17, 4º, 20, 4º, 23, 2º y 25, 8º.
Description
Polimorfo B de un éster
dodecahidrociclopenta[a]fenantrenílico de ácido
tiofenocarboxílico conocido.
Esta invención se refiere a una nueva forma
cristalina polimórfica de un compuesto de fórmula I y a un método
para prepararla.
El compuesto de fórmula I, a saber éster
(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-cloro-6-fluoro-11-hidroxi-17-metoxicarbonil-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico
de ácido
3-metiltiofeno-2-carboxílico,
posee una alta actividad antiinflamatoria. Esta actividad puede
demostrarse mediante su inhibición de la síntesis de
TNF-alfa y la liberación en una línea celular de
macrófagos humanos y por su inhibición de estados inflamatorios,
particularmente en las vías respiratorias, por ejemplo inhibición
de la activación de eosinófilos, en modelos animales, por ejemplo
modelos en ratón o rata de inflamación de las vías respiratorias,
por ejemplo según se describe por Szarka y otros, J. Immunol.
Methods (1997) 202:49-57; Renzi y otros, Am. Rev.
Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki y otros, J.
Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931 y Cernadas y
otros, (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.
20:1-8.
Este compuesto se ha investigado para el uso
como un producto farmacéutico. La existencia de diversas formas
polimórficas de cristalización del compuesto se ha explorado para
determinar la forma más apropiada del compuesto para el uso
propuesto.
Se han aislado ahora nuevas formas cristalinas
del compuesto de fórmula I. Algunas de estas nuevas formas
cristalinas tienen muy buena estabilidad, facilitando su uso en la
preparación de formas de dosificación farmacéuticas.
De acuerdo con esto, la presente invención
proporciona en un aspecto un compuesto de fórmula I
en una forma cristalina B que tiene
un punto de fusión, mediante Calorimetría de Exploración
Diferencial, de aproximadamente 270ºC con descomposición simultánea,
a una velocidad de calentamiento de 20ºC/min, y las siguientes
líneas de difracción características (2\theta en grados angulares
\pm 0,2º) en el patrón de difracción de rayos X del mismo: 7,2º,
9,3º, 12,0º, 12,8º, 13,1º, 14,5º, 17,4º, 20,4º, 23,2º y
25,8º.
La forma cristalina B puede prepararse
cristalizando el compuesto de fórmula I en una solución del mismo en
un disolvente orgánico polar tal como etanol, metanol o cloruro de
metileno, por ejemplo equilibrando el compuesto en ese disolvente
durante 24 horas a 25ºC, o análogamente tal como se describe
posteriormente aquí en el Ejemplo 1. La cristalización puede
inducirse mediante, por ejemplo, enfriamiento de una solución
sobresaturada del compuesto de fórmula I en el disolvente polar, o
añadiendo a la solución del compuesto de fórmula I un disolvente
polar en el que el compuesto de fórmula I es menos soluble. La
solución de partida del compuesto de fórmula I puede estar a
temperatura ambiente o elevada (hasta reflujo).
Para la preparación de la forma cristalina B,
puede llevarse a cabo un tratamiento usando generalmente
procedimientos conocidos para la separación del cristalizado de las
aguas madres, por ejemplo mediante filtración, con o sin la ayuda
de presión y/o vacío, o mediante centrifugación, y secado
subsiguiente del cristalizado.
La forma cristalina B puede distinguirse en
particular por su diagrama del polvo de rayos X. Los diagramas de
rayos X tomados con un difractómetro y usando radiación
Cu-K\alpha_{1} se usan preferiblemente para
caracterizar sólidos de compuestos orgánicos. Los diagramas de
difracción del polvo de rayos X son particularmente útiles para
determinar la forma o modificación cristalina del compuesto de
fórmula I. El uso de tales diagramas se describe en los Ejemplos
adjuntos.
El compuesto de fórmula I puede prepararse de
acuerdo con el método dado en el Ejemplo 26 de la solicitud de
Patente Internacional WO 02/00679.
Dada su actividad antiinflamatoria, el compuesto
de fórmula I en la forma cristalina B es útil en el tratamiento de
estados inflamatorios, particularmente enfermedades inflamatorias u
obstructivas de las vías respiratorias. El tratamiento de acuerdo
con la invención puede ser sintomático o profiláctico.
Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de
las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención
incluyen asma de cualquier tipo de génesis, incluyendo tanto asma
intrínseca (no alérgica) como extrínseca (alérgica), asma leve,
asma moderada, asma intensa, asma bronquítica, asma inducida por el
ejercicio, asma laboral y asma inducida después de una infección
bacteriana. También debe entenderse que el tratamiento del asma
abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo de menos de 4 ó 5 años
de edad, que exhiben síntomas de sibilación y diagnosticados o
diagnosticables como "niños sibilantes", una categoría de
pacientes establecida de importancia médica principal y ahora
identificada a menudo como asmáticos incipientes o en fase temprana.
(Por comodidad, este estado asmático particular se denomina
"síndrome del niño sibilante").
La eficacia profiláctica en el tratamiento del
asma se evidenciará por una frecuencia o gravedad reducidas del
ataque sintomático, por ejemplo del ataque asmático o
broncoconstrictor agudo, una mejora en la función pulmonar o
hiperreactividad de las vías respiratorias mejorada. Puede
evidenciarse además por un requerimiento reducido de otra terapia
sintomática, es decir una terapia para o destinada a restringir o
abolir el ataque sintomático cuando se produce, por ejemplo
antiinflamatoria (por ejemplo, corticosteroide) o broncodilatadora.
El beneficio profilático en el asma puede en particular ser evidente
en sujetos tendentes a la "crisis matinal". La "crisis
matinal" es un síndrome asmático reconocido, común a un
porcentaje substancial de asmáticos y caracterizado por un ataque
de asma, por ejemplo entre las horas de aproximadamente 4 a 6 am, es
decir en un momento normalmente substancialmente distante de
cualquier terapia sintomática administrada previamente para el
asma.
Otras enfermedades o estados inflamatorios u
obstructivos de las vías respiratorias a los que es aplicable la
presente invención incluyen lesión pulmonar aguda (ALI), síndrome de
dificultad respiratoria del adulto (ARDS), enfermedad obstructiva
crónica pulmonar, de las vías respiratorias o el pulmón (COPD, COAD
o COLD), incluyendo bronquitis crónica o disnea asociada con la
misma, enfisema, así como exacerbación de la hiperreactividad de
las vías respiratorias consecuencia de otra terapia farmacológica,
en particular otra terapia farmacológica inhalada. La invención
también es aplicable al tratamiento de la bronquitis de cualquier
tipo de génesis, incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda,
araquídica, catarral, cruposa, crónica o ftinoidea. Enfermedades
inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias adicionales a
las que es aplicable la presente invención incluyen neumoconiosis
(una enfermedad inflamatoria, comúnmente laboral, de los pulmones,
frecuentemente acompañada por obstrucción de las vías
respiratorias, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por la
inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo de génesis,
incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis,
calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y
bisinosis.
Habiendo hecho referencia a su actividad
antiinflamatoria, en particular en relación con la inhibición de la
activación de eosinófilos, el compuesto de fórmula I en la forma
cristalina B también es útil en el tratamiento de trastornos
relacionadas con eosinófilos, por ejemplo eosinofilia, en particular
trastornos de las vías respiratorias relacionados con eosinófilos
(por ejemplo, que implican infiltración eosinofílica mórbida de
tejidos pulmonares), incluyendo hipereosinofilia, ya que afecta
también a las vías respiratorias y/o también los pulmones, por
ejemplo, trastornos de las vías respiratorias relacionados con
eosinófilos consecuencia de o concomitantes con el síndrome de
Löffler, neumonía eosinofílica, infestación parasitaria (en
particular, metazoaria) (incluyendo eosinofilia tropical),
aspergilosis broncopulmonar, poliarteritis nodosa (incluyendo
síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinofílico y
trastornos relacionados con eosinófilos que afectan a las vías
respiratorias ocasionados por reacción a fármacos.
El compuesto de fórmula I en la forma cristalina
B también es útil en el tratamiento de estados inflamatorios de la
piel, por ejemplo psoriasis, dermatitis de contacto, dermatitis
atópica, alopecia areata, eritema multiforme, dermatitis
herpetiforme, escleroderma, vitíligo, angiitis de hipersensibilidad,
urticaria, penfigoide ampollar, lupus eritematoso, pénfigo,
epidermolisis ampollar adquirida y otros estados inflamatorios de la
piel.
El compuesto de fórmula I en forma cristalina
también puede usarse para el tratamiento de otras enfermedades o
estados, en particular enfermedades o estados que tienen un
componente inflamatorio, por ejemplo, el tratamiento de
enfermedades y estados del ojo tales como conjuntivitis,
queratoconjuntivitis seca y conjuntivitis vernal, enfermedades que
afectan a la nariz incluyendo rinitis alérgica, enfermedades de las
articulaciones tales como artritis reumatoide, y enfermedad
inflamatoria del intestino tal como colitis ulcerativa y enfermedad
de Crohn.
El compuesto de fórmula I en la forma cristalina
B también es útil como agente coterapéutico para el uso junto con
otras substancias farmacológicas para el tratamiento de enfermedades
de las vías respiratorias, particularmente substancias
farmacológicas broncodilatadoras o antiinflamatorias,
particularmente en el tratamiento de enfermedades obstructivas o
inflamatorias de las vías respiratorias tales como las mencionadas
anteriormente aquí, por ejemplo como potenciadores de la actividad
terapéutica de tales fármacos o como un medio para reducir la
dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de
tales fármacos. El compuesto de fórmula I en la forma cristalina B
puede mezclarse con el otro fármaco en una composición farmacéutica
fija o puede administrarse separadamente, antes, simultáneamente
con o después del otro fármaco.
Tales fármacos antiinflamatorios incluyen
esteroides, en particular glucocorticosteroides tales como
budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de
fluticasona, ciclesonida o furoato de mometasona y compuestos
descritos en WO 0200679, WO 0288167, WO 0212266 y WO 02100879;
antagonistas de LTB4 tales como los descritos en US 5451700;
antagonistas de LTB4 tales como los descritos en US 5451700;
antagonistas de LTD4 tales como montelukast y zafirlukast;
antagonistas de receptores de dopamina tales como carbegolina,
bromocriptina, ropinirol y
4-hidroxi-7-[2-[[2-[[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil]etil]amino]etil]-2(3H)-benzotiazolona
y sales farmacéuticamente aceptables de la misma (siendo el
hidrocloruro Viozan® - AstraZeneca); inhibidores de PDE4 tales como
Ariflo® (GlaxoSmith Kline), Roflumilast (Byk Gulden),
V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer),
SCH-351591 (Schering-Plough),
Arofylline (Almirall Prodesfarma), PD189659
(Parke-Davis),
AWD-12-281 (Asta Medica),
CDC-801 (Celgene) y KW-4490 (Kyowa
Hakko Kogyo); agonistas de A2a tales como los descritos en EP
1052264, EP 1241176, WO 0023457, WO 0077018, WO 0123399, WO
0160835, WO 0194368, WO 0200676, WO 0222630, WO 0296462, WO 0127130,
WO 0127131, WO 9602543, WO 9602553, WO 9828319, WO 9924449, WO
9924450, WO 9924451, WO 9938877, WO 9941267, WO 9967263, WO
9967264, WO 9967265, WO 9967266, WO 9417090, EP 409595A2 y WO
0078774; y antagonistas de A2b tales como los descritos en WO
02/42298.
Tales fármacos broncodilatadores incluyen
agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, tales como los
descritos en EP 424021, US 5171744 (Pfizer) y WO 01/04119 (Almirall
Prodesfarma) y más en particular bromuro de ipratropio, bromuro de
oxitropio y bromuro tiotropio, y agonistas de adrenorreceptores
beta-2 tales como salbutamol, terbutalina,
salmeterol y, especialmente, formoterol y sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, y compuestos (en forma libre o de sal o
de solvato) de fórmula I de la Publicación Internacional PCT Nº
WO00/75114, documento que se incorpora aquí mediante referencia,
preferiblemente compuestos de los Ejemplos de la misma,
especialmente un compuesto de fórmula
en forma libre o de sal o solvato
farmacéuticamente
aceptable.
Las combinaciones del compuesto de fórmula I en
forma cristalina B y agonistas beta-2, inhibidores
de PDE4 o antagonistas de LTD4 pueden usarse, por ejemplo, en el
tratamiento de la COPD o, particularmente, el asma.
Las combinaciones del compuesto de fórmula I en
la forma cristalina B y agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos,
inhibidores de PDE4 o antagonistas de LTD4 pueden usarse, por
ejemplo, en el tratamiento del asma o, particularmente, la COPD.
De acuerdo con lo precedente, la invención
también proporciona un método para el tratamiento de un estado
inflamatorio, particularmente una enfermedad inflamatoria u
obstructiva de las vías respiratorias, que comprende administrar a
un sujeto, particularmente a un sujeto humano, que lo necesite una
cantidad eficaz del compuesto de fórmula I en la forma cristalina B
según se describe anteriormente aquí. En otro aspecto, la invención
proporciona el uso del compuesto de fórmula I en la forma cristalina
B para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un
estado inflamatorio, particularmente una enfermedad inflamatoria u
obstructiva de las vías
respiratorias.
respiratorias.
\newpage
El compuesto de fórmula I en la forma cristalina
B puede administrarse mediante cualquier ruta apropiada, por
ejemplo, oralmente, por ejemplo en la forma de una tableta o
cápsula; parenteralmente, por ejemplo intravenosamente; mediante
inhalación, por ejemplo en el tratamiento de una enfermedad
inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias;
intranasalmente, por ejemplo en el tratamiento de la rinitis
alérgica; tópicamente a la piel, por ejemplo en el tratamiento de
la dermatitis atópica; o rectalmente, por ejemplo en el tratamiento
de la enfermedad inflamatoria del intestino.
En un aspecto adicional, la invención también
proporciona una composición farmacéutica que comprende como
ingrediente activo el compuesto de fórmula I en la forma cristalina
B opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente
aceptable para el mismo. La composición puede contener un agente
coterapéutico tal como un fármaco broncodilatador o
antiinflamatorio según se describe anteriormente aquí. Tales
composiciones pueden prepararse usando diluyentes o excipientes
convencionales y técnicas conocidas en la especialidad galénica.
Así, las formas de dosificación orales pueden incluir tabletas y
cápsulas. Las formulaciones para administración tópica pueden tomar
la forma de cremas, pomadas, geles o sistemas de aporte
transdérmico, por ejemplo parches. Las composiciones para
inhalación pueden comprender un aerosol u otras formulaciones
atomizables o formulaciones en polvo seco.
Cuando la composición comprende una formulación
en aerosol, contiene preferiblemente, por ejemplo, un propelente de
hidrofluoroalcano (HFA) tal como HFA134a o HFA227 o una mezcla de
estos, y puede contener uno o más codisolventes conocidos en la
técnica, tales como etanol (hasta 20% en peso), y/o uno o más
tensioactivos tales como ácido oleico o trioleato de sorbitán, y/o
uno o más agentes de aumento de volumen tales como lactosa. Cuando
la composición comprende una formulación en polvo seco, contiene
preferiblemente, por ejemplo, el compuesto de fórmula I en la forma
cristalina B que tiene un diámetro de partícula de hasta 10 micras,
opcionalmente junto con un diluyente o portador, tal como lactosa,
de la distribución de tamaños de partícula deseada y un compuesto
que ayuda a proteger contra el deterioro del comportamiento del
producto debido a la humedad. Cuando la composición comprende una
formulación nebulizada, contiene preferiblemente, por ejemplo, el
compuesto de fórmula I en la forma cristalina B bien disuelto o
bien suspendido en un vehículo que contiene agua, un codisolvente
tal como etanol o propilenglicol y un estabilizante, que puede ser
un tensioactivo.
La invención incluye (A) el compuesto de fórmula
I en la forma cristalina B en forma inhalable, por ejemplo en un
aerosol u otra composición atomizable o en forma en partículas
inhalable, por ejemplo micronizada, (B) un medicamento inhalable
que comprende el compuesto de fórmula I en la forma cristalina B en
forma inhalable; (C) un producto farmacéutico que comprende el
compuesto de fórmula I en la forma cristalina B en forma inhalable
en asociación con un dispositivo de inhalación; y (D) un dispositivo
de inhalación que contiene el compuesto de fórmula I en la forma
cristalina B en forma inhalable.
Las dosificaciones del compuesto de fórmula I en
la forma cristalina B empleadas al poner en práctica la presente
invención variarán por supuesto dependiendo, por ejemplo, del estado
particular que ha de tratarse, el efecto deseado y el modo de
administración. En general, dosificaciones diarias adecuadas para la
administración mediante inhalación son del orden de 0,005 a 10 mg,
mientras que para la administración oral las dosis diarias adecuadas
son del orden de 0,05 a 100 mg.
La invención se ilustra mediante los siguientes
Ejemplos.
87 mg del compuesto de fórmula I se equilibran
en 2 ml de etanol durante 24 horas a 25ºC. El producto se filtra y
se seca. Después de secar se obtiene el compuesto de fórmula en
forma de cristales blancos.
Las medidas se realizan mediante difracción de
rayos X del polvo y usando Cu-K\alpha_{1}. El
patrón de difracción de rayos X así determinado, que se representa
mediante las líneas de reflexión y las intensidades de las líneas
más importantes, se muestra en la Figura 1 y se caracteriza en la
Tabla 1 siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
8 mg del compuesto de fórmula I se equilibran
con 1,5 ml de una variedad de disolventes durante al menos 24 horas
en un baño de agua a 25ºC \pm 0,1. Las soluciones se filtran y se
secan durante 10 minutos al aire. La parte sólida se investiga
mediante difracción de rayos X del polvo (XRPD) para identificar la
forma cristalina producida. Los resultados se muestran en la Tabla
2 posterior.
El procedimiento se repite a 50ºC \pm 0,1 y
70ºC \pm 0,1 y los resultados se muestran en la Tabla 3 y 4,
respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Estos resultados muestran que la elección del
disolvente dicta si se forma la forma cristalina B del compuesto de
fórmula I.
El calor de solución de una muestra de la forma
cristalina B del compuesto de fórmula I se mide a 25ºC en acetona.
El resultado se muestra en la Tabla 5 posteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (5)
1. Un compuesto de fórmula I
en una forma cristalina B que tiene
un punto de fusión, mediante Calorimetría de Exploración
Diferencial, de aproximadamente 270ºC con descomposición simultánea,
a una velocidad de calentamiento de 20ºC/min, y las siguientes
líneas de difracción características (2\theta en grados angulares
\pm 0,2º) en el patrón de difracción de rayos X del mismo: 7,2º,
9,3º, 12,0º, 12,8º, 13,1º, 14,5º, 17,4º, 20,4º, 23,2º y
25,8º.
2. Una composición farmacéutica que comprende,
como ingrediente activo, una cantidad eficaz del compuesto de
fórmula I en la forma cristalina B según se define en la
reivindicación 1, opcionalmente junto con un portador
farmacéuticamente aceptable.
3. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 2, que está en forma inhalable.
4. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 en la forma cristalina B para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u
obstructiva de las vías respiratorias.
5. Un método para preparar un compuesto de
fórmula I en la forma cristalina B según se define en la
reivindicación 1, que comprende cristalizar el compuesto de fórmula
I de acuerdo con la reivindicación 1 en una solución del mismo en
etanol, metanol o cloruro de metileno.
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