DE60112322T2 - Aminothiazole und deren verwendung als adenosinrezeptorantagonisten - Google Patents
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- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
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Description
- Die Erfindung bezieht sich auf organische Verbindungen, deren Herstellung und ihre Verwendung als Pharmazeutika.
- In einem Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form eines Salzes, worin
Ar für eine C6-C15 monovalente aromatische Gruppe steht,
R1 steht für Wasserstoff, Phenyl, das optional substituiert ist durch ein oder mehr Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Halogenalkyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxy-C1-C8-alkyl oder Acyloxy, oder für eine 5- oder 6-gliedrige monovalente Heterocyclylgruppe,
R2 für Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, Acyl oder -CON(R3)R4 steht, mit der Maßgabe, dass R2 für C1-C8-Alkyl, Acyl oder -CON(R3)R4 steht, falls R1 für Wasserstoff steht,
R3 und R4 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C1-C8-Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 5- oder 6-gliedrige Heterocyclylgruppe bilden, und
Z1, Z2, Z3 und Z4 jeweils unabhängig für N oder CR5 stehen, wobei wenigstens eine dieser Gruppen für
CR5 steht, und
R5 für Wasserstoff, C1-C8-Alkyl oder C1-C8-Alkoxy steht. - Die in der Beschreibung verwendeten Begriffe haben die folgenden Bedeutungen:
Die Angabe C1-C8-Alkyl steht für geradkettiges oder verzweigtes C1-C8-Alkyl, das beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, gerades oder verzweigtes Pentyl, gerades oder verzweigtes Hexyl, gerades oder verzweigtes Heptyl oder gerades oder verzweigtes Octyl sein kann. Vorzugsweise steht C1-C8-Alkyl für C1-C4-Alkyl.
Die Angabe C1-C8-Alkoxy steht hierin für geradkettiges oder verzweigtes C1-C8-Alkoxy, das beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy, gerades oder verzweigtes Pentoxy, gerades oder verzweigtes Hexyloxy, gerades oder verzweigtes Heptyloxy oder gerades oder verzweigtes Octyloxy sein kann. Vorzugsweise steht C1-C8-Alkoxy für C1-C4-Alkoxy.
Die Angabe C1-C8-Halogenalkyl steht hierin für C1-C8-Alkyl gemäß obiger Definition, das substituiert sein kann durch ein oder mehr Halogenatome, vorzugsweise ein, zwei oder drei Halogenatome, vorzugsweise Fluor- oder Chloratome. Vorzugsweise steht C1-C8-Halogenalkyl für C1-C4-Alkyl, das durch ein, zwei oder drei Fluoratome oder Chloratome substituiert ist.
Die Angabe C1-C8-Alkoxy-C1-C8-alkyl steht hierin für C1-C8-Alkyl gemäß obiger Definition, das durch C1-C8-Alkoxy gemäß obiger Definition substituiert ist.
Die Angabe C1-C8-Alkoxy-C1-C8-alkoxy steht hierin für C1-C8-Alkoxy gemäß obiger Definition, das durch C1-C8-Alkoxy gemäß obiger Definition substituiert ist.
Die hierin verwendete Angabe C1-C8-Alkylcarbonyl, C1-C8-Halogenalkylcarbonyl und C1-C8-Alkoxycarbonyl steht für C1-C8-Alkyl, C1-C8-Halogenalkyl oder C1-C8-Alkoxy gemäß obiger Definition, das über ein Kohlenstoffatom an eine Carbonylgruppe gebunden ist.
Die hierin verwendete Angabe Acyl steht für Alkylcarbonyl, beispielsweise für C1-C8-Alkylcarbonyl, worin das C1-C8-Alkyl eine der vorher erwähnten C1-C8-Alkylgruppen sein kann, die optional durch ein oder mehr Halogenatome substituiert sein können, für Cycloalkylcarbonyl, beispielsweise C3-C8-Cycloalkylcarbonyl, worin das C3-C8-Cycloalkyl beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl sein kann, für 5- oder 6-gliedriges Heterocyclylcarbonyl mit ein oder mehr, vorzugsweise ein oder zwei Heteroatomen, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel im Ring, wie Furylcarbonyl, Methylthienylcarbonyl oder Pyridylcarbonyl, für Arylcarbonyl, beispielsweise C6-C10-Arylcarbonyl, wie Benzoyl, oder für Aralkylcarbonyl, beispielsweise C6-C10-Aryl-C1-C4-alkylcarbonyl, wie Benzylcarbonyl oder Phenylethylcarbonyl.
Die hierin verwendete Angabe Acyloxy steht für Alkylcarbonyloxy, beispielsweise für C1-C8-Alkylcarbonyloxy, worin das C1-C8-Alkyl eine der vorher erwähnten C1-C8-Alkylgruppen sein kann, die optional durch ein oder mehr Halogenatome substituiert sein können, für Cycloalkylcarbonyloxy, beispielsweise C3-C8-Cycloalkylcarbonyloxy, worin das C3-C8-Cycloalkyl beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl sein kann, für 5- oder 6-gliedriges Heterocyclylcarbonyloxy mit ein oder zwei Heteroatomen, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel im Ring, wie Furylcarbonyloxy oder Pyridylcarbonyloxy, für Arylcarbonyloxy, beispielsweise C6-C10-Arylcarbonyloxy, wie Benzoyloxy, oder für Aralkylcarbonyloxy, beispielsweise C6-C10-Aryl-C1-C4-alkylcarbonyloxy, wie Benzylcarbonyloxy oder Phenylethylcarbonyloxy. Vorzugsweise steht Acyloxy für C1-C4-Alkylcarbonyloxy.
Die hierin verwendete Angabe Halogen kann Fluor, Chlor, Brom oder Iod sein und steht vorzugsweise für Fluor oder Chlor.
Die Angabe Ar steht beispielsweise für Phenyl, das optional durch ein oder mehr Substituenten substituiert ist, beispielsweise durch ein, zwei oder drei Substituenten, die ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, C1-C8-Alkyl oder C1-C8-Halogenalkyl, wobei Ar auch Naphthyl sein kann. Vorzugsweise steht Ar für Phenyl, das optional durch Halogen, Cyano oder C1-C8-Alkyl substituiert ist, und zwar vorzugsweise in meta- oder para-Stellung zum angegebenen Thiazolring.
Die Angabe R1 steht beispielsweise für Wasserstoff, Phenyl, das optional substituiert ist durch Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Halogenalkyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxy-C1-C8-alkyl, Carboxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl oder C1-C8-Alkylcarbonyloxy oder für eine 5- oder 6-gliedrige Heterocyclylgruppe mit ein, zwei oder drei Ringheteroatomen, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wie Pyrrolyl, Triazolyl, Pyridyl, Oxopyridyl, Piperidyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Furyl, Pyranyl, Thienyl oder Thiazolyl, wobei diese Gruppen optional substituiert sein können durch ein oder mehr Substituenten, die ausgewählt sind aus C1-C8-Alkyl, Hydroxy, C1-C8-Alkoxy oder C1-C8-Alkoxy-C1-C8-akoxy. Vorzugsweise steht R1 für Wasserstoff, Phenyl, das optional durch Cyano oder C1-C4-Alkoxy substituiert ist, oder eine 6-gliedrige monovalente Heterocyclylgruppe, vorzugsweise eine heteroaromatische Gruppe, insbesondere Pyridyl, C1-C4-Alkylpyridyl, Di(C1-C4-alkyl)pyridyl, C1-C4-Alkoxypyridyl, Pyrazinyl, C1-C4-Alkylpyrazinyl, C1-C4-Alkoxypyrazinyl oder C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkoxypyrazinyl.
Die Angabe R2 steht beispielsweise für Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, Formyl, C1-C8-Alkylcarbonyl, C1-C8-Halogenalkylcarbonyl, C1-C8-Cycloalkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, worin der Phenylteil optional substituiert ist durch Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-C8-Alkyl oder C1-C8-Alkoxy, für Heterocyclylcarbonyl, worin die Heterocyclylgruppe 5- oder 6-gliedrig ist und ein oder mehr, vorzugsweise ein oder zwei, Ringheteroatome enthält, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, oder für eine Gruppe -CON(R3)R4. Vorzugsweise steht R2 für Wasserstoff, C1-C4-Alkylcarbonyl, C3-C6-Cycloalkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, worin die Phenylgruppe optional substituiert ist durch C1-C8-Alkoxy, oder für Heterocyclylcarbonyl, worin die Heterocyclylgruppe 5- oder 6-gliedrig ist und ein Ringheteroatom enthält, das ausgewählt ist aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wie Furylcarbonyl, Tetrahydrofurylcarbonyl, C1-C8-Alkylfurylcarbonyl, Thienylcarbonyl, C1-C8-Alkylthienylcarbonyl, N-(C1-C4-Alkyl)pyrrolylcarbonyl und Pyridylcarbonyl. - Sind die Reste R3 und R4 vorhanden, dann können diese beispielsweise jeweils unabhängig stehen für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine 5-gliedrige Heterocyclylgruppe, wie Pyrrolyl oder Pyrrolidinyl, oder für eine 6-gliedrige Heterocyclylgruppe, wie Pyridyl, Piperidyl, Piperazinyl oder Morpholinyl. Sind R3 und R4 vorhanden, dann stehen diese vorzugsweise jeweils für C1-C8-Alkyl, insbesondere für Methyl, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine 6-gliedrige Heterocyclylgruppe, insbesondere für Pyridyl.
- Stehen zwei oder mehr der Gruppen Z1, Z2, Z3 und Z4 für CR5, dann können die Gruppen CR5 gleich oder verschieden sein. Vorzugsweise steht R5 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl. Vorzugsweise stehen Z1 und Z3 jeweils für N und stehen Z2 und Z4 jeweils für CR5 oder steht Z2 für N und stehen Z1, Z3 und Z4 jeweils unabhängig für CR5, worin R5 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht. Bei besonders bevorzugten Ausführungsformen stehen Z1 und Z3 jeweils für N und stehen Z2 und Z4 jeweils für CH oder steht Z1 für CR5, worin R5 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht, Z2 für N steht und Z3 und Z4 jeweils für CH stehen.
- Bevorzugte Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form eines Salzes sind diejenigen, worin
Ar für Phenyl steht, das optional substituiert ist durch Halogen oder Cyano,
R1 steht für Wasserstoff, Phenyl, das optional substituiert ist durch Cyano oder C1-C4-Alkoxy, oder für eine monovalente 6-gliedrige N-Heterocyclylgruppe,
R2 steht für Wasserstoff, C1-C4-Alkylcarbonyl, C3-C6-Cycloalkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, worin die Phenylgruppe optional substituiert ist durch C1-C4-Alkoxy, oder für Heterocyclylcarbonyl, worin die Heterocyclylgruppe 5- oder 6-gliedrig ist und ein oder zwei Ringheteroatome enthält, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, und
Z1 und Z3 jeweils für N stehen und Z2 und Z4 jeweils für CH stehen, oder Z1 für CR5 steht, worin R5 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht, Z2 für N steht und Z3 und Z4 jeweils für CH stehen. - Weiter bevorzugte Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form eines Salzes sind diejenigen, worin
Ar steht für Phenyl, das substituiert ist durch Halogen oder Cyano in meta- oder para-Stellung zum angegebenen Thiazolring
R1 steht für eine 6-gliedrige monovalente Heterocyclylgruppe,
R2 für Wasserstoff steht,
Z1 und Z3 jeweils für N stehen und Z2 und Z4 jeweils für CH stehen, oder Z1 für CR5 steht, worin R5 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht, Z2 für N steht und Z3 und Z4 jeweils für CH stehen. - Andere weiter bevorzugte Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form eines Salzes sind diejenigen, worin Ar steht für Phenyl, das substituiert ist durch Halogen oder Cyano in meta- oder para-Stellung zum angegebenen Thiazolring,
R1 für Wasserstoff steht,
R2 steht für Phenylcarbonyl, worin das Phenyl optional substituiert ist durch C1-C4-Alkoxy, oder für Heterocyclylcarbonyl, worin die Heterocyclylgruppe 5- oder 6-gliedrig ist und ein Ringheteroatom enthält, das aus Sauerstoff und Schwefel ausgewählt ist, und
Z1 und Z3 jeweils für N stehen und Z2 und Z4 jeweils für CH stehen, oder Z1 für CR5 steht, worin R5 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht, Z2 für N steht und Z3 und Z4 jeweils für CH stehen. - Besonders bevorzugte spezielle Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen, wie sie in den später folgenden Beispielen beschrieben sind.
- Die Verbindungen der Formel I sind zur Bildung von Säureadditionssalzen fähig, insbesondere von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen. Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindung der Formel I umfassen die Salze von anorganischen Säuren, beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, wie Fluorwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Iodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, und von anorganischen Säuren, beispielsweise aliphatischen Monocarbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure und Buttersäure, von aliphatischen Hydroxysäuren, wie Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure oder Äpfelsäure, von Dicarbonsäuren, wie Maleinsäure oder Bernsteinsäure, von aromatischen Carbonsäuren, wie Benzoesäure, p-Chlorbenzoesäure, Diphenylessigsäure oder Triphenylessigsäure, von aromatischen Hydroxysäuren, wie o-Hydroxybenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, 1-Hydroxynaphthalin-2-carbonsäure oder 3-Hydroxynaphthalin-2-carbonsäure, und von Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure oder Benzolsulfonsäure. Diese Salze können aus Verbindungen der Formel I durch bekannte salzbildende Verfahren hergestellt werden.
- Die Verbindungen der Formel I, welche saure Gruppen, beispielsweise Carboxylgruppen, enthalten, sind auch zur Bildung von Salzen mit Basen befähigt, insbesondere mit pharmazeutisch annehmbaren Basen, wie sie in der Technik wohlbekannt sind, und zu hierfür geeigneten Salzen gehören Metallsalze, insbesondere die Salze von Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, wie Natrium, Kalium, Magnesium oder Calcium, oder auch die Salze mit Ammoniak oder pharmazeutisch annehmbaren organischen Aminen oder heterocyclischen Basen, wie Ethanolamine, Benzylamine oder Pyridin. Diese Salze können aus den Verbindungen der Formel I unter Anwendung bekannter Verfahren zur Salzbildung hergestellt werden.
- Zu einem weiteren Aspekt der Erfindung gehört ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I in freier Form oder in Form eines Salzes, das gekennzeichnet ist durch
- (i) (A) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1 für optional substituiertes Phenyl oder eine 5- oder 6-gliedrige Heterocyclylgruppe steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel in Form eines Salzes, beispielsweise eines Hydrohalogenidsalzes, worin Ar, Z1, Z2, Z3 und Z4 wie oben definiert sind und X für Halogen, vorzugsweise für Brom oder Iod, steht, mit einer Verbindung der Formel worin R1 für Phenyl steht, das optional substituiert ist durch ein oder mehr Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Halogenalkyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxy-C1-C8-alkyl und Acyloxy, oder R1 für eine 5- oder 6-gliedrige monovalente Heterocyclylgruppe steht und R2 für N oder C1-C8-Alkyl steht, oder
- (B) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1 für optional substituiertes Phenyl oder eine 5- oder 6-gliedrige Heterocyclylgruppe steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel worin Ar, R1, R2 und X wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel worin Z1, Z2, Z3 und Z4 wie oben definiert sind, oder
- (C) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R2 für Acyl oder -CON(R3)R4 steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel worin Ar, R1, Z1, Z2, Z3 und Z4 wie oben definiert sind, mit entweder einem acylierenden Derivat einer Carbonsäure, beispielsweise dem Anhydrid oder Säurechlorid hiervon, oder mit einer Verbindung der Formel Cl-CON(R3)R4, worin R3 und R4 wie oben definiert sind, und
- (ii) Gewinnung der erhaltenen Verbindung der Formel I in freier Form oder in Form eines Salzes.
- Die Verfahrensvariante (A) kann in einem organischen Lösemittel durchgeführt werden, beispielsweise einem Alkohol, wie Ethanol, oder einer tertiären Base, wie Pyridin. Geeignete Reaktionstemperaturen sind erhöhte Temperaturen, beispielsweise von 50°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösemittels.
- Die Verfahrensvariante (B) kann unter Anwendung bekannter Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise durch Erhitzung der Reaktanten optional in einem inerten Lösemittel. Geeignete Reaktionstemperaturen reichen beispielsweise von 80°C bis 160°C.
- Die Verfahrensvariante (C) kann unter Anwendung bekannter Verfahren zur Umsetzung von Aminen mit Acylierungsmitteln durchgeführt werden.
- Die Verbindungen der Formel II können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel worin Ar, Z1, Z2, Z3 und Z4 wie oben definiert sind, mit einem Halogen X2, vorzugsweise mit Brom. Diese Halogenierung kann unter Anwendung von Verfahren durchgeführt werden, wie sie für eine alpha-Halogenierung von Ketonen bekannt sind oder in hierzu analoger Weise und wie sie beispielsweise in den später folgenden Beispielen beschrieben werden. Diese Umsetzung kann in situ in Anwesenheit der Verbindung der Formel III, mit welcher die Verbindung der Formel II umgesetzt werden soll, unter Bildung einer Verbindung der Formel I durchgeführt werden.
- Die Verbindungen der Formel III sind Thioharnstoffe, welche entweder bekannt sind oder nach bekannten Verfahren hergestellt werden können. Sie lassen sich beispielsweise herstellen durch Umsetzung einer Verbindung der Formel worin R1 und R2 wie oben definiert sind, mit Benzoylisothiocyanat und Hydrolyse des erhaltenen Produkts mit beispielsweise wässrigem NaOH unter Ersatz der Benzoylgruppe durch Halogen. Die Umsetzung mit Benzoylisothiocyanat kann in einem organischen Lösemittel durchgeführt werden, beispielsweise einem Alkohol, wie Ethanol. Hierfür geeignete Reaktionstemperaturen reichen von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösemittels und liegen zweckmäßigerweise zwischen 35°C und 45°C. Die dabei erforderliche Hydrolyse lässt sich bei erhöhten Temperaturen durchführen, beispielsweise bei 70°C bis zur Rückflusstemperatur, zweckmäßigerweise bei Rückflusstemperatur.
- Die Verbindungen der Formel IV können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IX worin Ar und X wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel III, beispielsweise unter Anwendung bekannter Verfahren, wie sie oben für die Umsetzungen von Verbindungen der Formeln II und III beschrieben worden sind, und durch Bromierung des erhaltenen Aminothiazols, beispielsweise unter Anwendung bekannter Verfahren oder Varianten hiervon, wie dies beispielsweise in den späteren Beispielen beschrieben wird.
- Die Verbindungen der Formel V sind bekannte Verbindungen, die entweder im Handel erhältlich sind oder nach bekannten Verfahren hergestellt werden können. Die Herstellung der Verbindungen der Formel VI kann nach den oben beschriebenen Verfahrensvarianten (A) oder (B) erfolgen. Die Verbindungen der Formel VII können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IX mit dem Natriumderivat einer Verbindung der Formel V, beispielsweise unter Anwendung eines bekannten Verfahrens, wie dies in den späteren Beispielen beschrieben wird. Die Verbindungen der Formeln VIII und IX sind bekannt oder nach bekannten Verfahren herstellbar, wie dies ebenfalls in den späteren Beispielen beschrieben wird.
- Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze eignen sich als Pharmazeutika. Sie zeigen insbesondere eine Hemmung der Aktivierung des Adenosin-A2b-Rezeptors, was bedeutet, dass sie als Antagonisten für den A2b-Rezeptor agieren. Darüber hinaus hemmen sie im Allgemeinen auch selektiv eine Aktivierung des A2b-Rezeptors gegenüber den Adenosin-A1- und Adenosin-A2a-Rezeptoren. Ihre hemmenden Eigenschaften können durch die folgenden Prüfverfahren gezeigt werden:
- Versuch mit dem Reportergen des Adenosin-A2b-Rezeptors
- a) Kultivierung der Zelllinie A2b der Eierstöcke von Chinesischem Hamster (CHO)
- CHO Zellen, die mit einem Luciferase exprimierenden Reporterplasmid (pCRE-LUCI) und mit einem Plasmid, das das Strukturgen des humanen Adenosin-A2b-Rezeptors (pA2bRCV) trägt, werden in üblicher Weise in einem modifizierten Eagle-Medium von Dulbecco (DMEM) gezüchtet, das supplementiert ist mit 10% V/V fötalem Kälberserum (FCS), 2 mM L-Glutamin, 0,4 mg/ml L-Prolin, 1 nM Natriumselenit, 0,5 mg/ml Hygromycin B und 1 mg/ml Geneticin, wobei diese Züchtung bei 37°C, 5% CO2 und 100% Feuchtigkeit erfolgt. Sodann lässt man diese Zellen während 4 bis 5 Tagen bis zur Konfluenz wachsen. Hierauf werden die Zellen durch eine Passage unter Verwendung von Trypsin/EDTA geschickt und unter einem Verhältnis von 1 in 5 aufgeteilt.
- b) Zubereitung der Zellen für den Versuch
- Vor Beginn des Versuchs werden die CHO-A2b Zellen mit einer Dichte von 50.000 Zellen pro Vertiefung in 50 μl DMEM auf weiße 96 Vertiefungen aufweisende View Plate Gewebekulturplatten (Packard) platziert, worauf die Platten bei 37°C, 5% CO2 und 100% Feuchtigkeit inkubiert werden.
- c) Herstellung der Referenzverbindungen und der Prüfverbindungen
- Lösungen von 10 mM der Referenzverbindung, Xanthin-Amin-Cogener (XAC) und der Prüfverbindung werden in Dimethylsulfoxid (DMSO) zubereitet. Hierauf werden die Lösungen mit DMSO zunächst auf 100 μM, dann auf 10 μM und schließlich auf 250 μM oder 2,5 μM mit dem Versuchspuffer verdünnt (an Phenolrot freiem Kulturmedium DMEM, das mit 10 μM Rolipram und 10 E/ml Adenosindeaminase (ADA)) supplementiert ist. Die dabei erhaltenen Lösungen (jeweils 40 μl) werden zu den in den jeweiligen Vertiefungen befindlichen Zellen gegeben, wobei die Endkonzentration pro Vertiefung 100 nM oder 1 μM beträgt, worauf die Platten bei 37°C, 5% CO2 und 100% Feuchtigkeit inkubiert werden.
- d) Versuch mit dem Reportergen von Luciferase
- Man bereitet 5'-N-Ethylcarboxamidoadenosin (NECA), nämlich einen Agonisten von Adenosin-A2b, als eine 10 nM Lösung in DMSO zu, welche dann mit Versuchspuffer auf 100 μM verdünnt wird. Hierauf wird diese Lösung in Versuchspuffer einer solchen Reihenverdünnung unterzogen, dass sich eine Reihe von 10 NECA Konzentrationen von 100 bis 0,01 μM ergibt. Jeweils Anteile von 10 μl der erhaltenen NECA Lösungen gibt man zu den Gemischen der CHO-A2b Zellen und in obiger Weise hergestellten Lösungen der Referenzverbindungen oder Prüfverbindungen, welche derart während 30 min wie oben beschrieben vorinkubiert worden sind, dass sich Endkonzentrationen im Bereich von 10 bis 0,0005 μM pro Vertiefung ergeben. Hierauf werden die Zellen bei 37°C, 5% CO2 und 100% Feuchtigkeit während 3 h zur Einleitung einer Freisetzung von cAMP inkubiert, welches dann an cAMP Bindungsprotein (CBP) bindet, sodass der erhaltene Komplex unter Wechselwirkung mit dem Reporterplasmid Luciferase exprimiert. Alle Vertiefungen werden mit 100 μl Steady-Glo, nämlich einem Versuchssubstrat für Luciferase von Promega, versetzt, wodurch es unter Lyse der Zellen zur Bildung einer Lumineszenz in einem Ausmaß kommt, welches der Menge an gebildeter Luciferase entspricht. Man lässt die Platten minimal 5 min ruhen, bevor eine Ablesung nach dem Lumineszenzprogramm in einem Mikroplattenszintillationszähler mit der Bezeichnung Topcount NXT (früher Packard) erfolgt. Hierauf werden Konzentrations-Antwort-Kurven aus den erhaltenen Lumineszenzdaten unter Verwendung einer Aktivitätsbasensoftware aufgetragen und aus den Verschiebungen der Kurve bei der jeweiligen Konzentration die KB Werte für die jeweils zu prüfenden Antagonisten berechnet (KB = [Antagonist]/(Konzentrationsverhältnis – 1).
- Beim obigen Reportergen Versuch zeigen Verbindungen der späteren Beispiele KB50 Werte von unter 300 nM. So haben die Verbindungen der Beispiele 12, 15, 16, 17, 27, 35, 36 und 38 jeweils KB50 Werte von 31 nM, 20 nM, 24 nM, 26,5 nM, 10 nM, 4 nM, 17 nM bzw. 12 nM.
- Die Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hemmen im Allgemeinen auch eine Aktivierung des Adenosin-A3-Rezeptors, wie sich anhand des in WO 99 64 418 A1 beschriebenen Versuchs mit dem Adenosin-A3-Rezeptor zeigen lässt. Bei diesem Versuch zeigen beispielsweise die Verbindungen der Beispiele 7, 27, 30, 31, 34, 35 und 38 KI Werte von 24 nM, 16 nM, 22 nM, 11,5 nM, 11 nM, 10 nM und 4 nM.
- Im Hinblick auf ihre Hemmung der Aktivierung des Adenosin-A2b-Rezeptors und allgemein auch der Hemmung der Aktivierung des Adenosin-A3-Rezeptors eignen sich die Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, welche hierin alternativ auch als erfindungsgemäße Mittel bezeichnet werden, zur Behandlung von Zuständen, welche durch die Aktivierung des Adenosin-A2b-Rezeptors oder des Adenosin-A3-Rezeptors mediiert werden, nämlich insbesondere von inflammatorischen oder allergischen Zuständen. Eine Behandlung entsprechend der vorliegenden Erfindung kann dabei symptomatisch oder prophylaktisch erfolgen.
- Demnach eignen sich die erfindungsgemäßen Mittel auch zur Behandlung inflammatorischer oder obstruktiver Atemwegerkrankungen und führen somit beispielsweise zu einer Herabsetzung einer Gewebeschädigung, einer Atemweginflammation, einer Bronchialhyperreaktivität, einer Remodellierung oder Progression einer solchen Erkrankung. Zu inflammatorischen oder obstruktiven Atemwegerkrankungen, auf welche die vorliegende Erfindung angewandt werden kann, gehören Asthma jedes Typs oder jeder Genese, einschließlich intrinsisches (nicht allergisches) und extrinsisches (allergisches) Asthma, schwaches Asthma, moderates Asthma, schweres Asthma, Bronchialasthma, auf Anstrengungen zurückzuführendes Asthma, berufsbedingtes Asthma und Asthma, das infolge einer bakteriellen Infektion eingeleitet wird. Unter einer Behandlung von Asthma kann auch eine Behandlung von Kindern verstanden werden, die beispielsweise weniger als 4 oder 5 Jahre als sind, sogenannte Wheezing-Symptome aufweisen und daher als Wheezy-Kinder diagnostiziert oder diagnostizierbar sind, wobei es sich um eine bekannte Patientenkategorie mit großem medizinischen Interesse handelt, was man nun häufig als Anfangsasthmatiker oder Frühphasenasthmatiker identifiziert. Dieser besondere asthmatische Zustand wird einfach auch als Wheezy-Kinder-Syndrom bezeichnet.
- Eine prophylaktische Wirksamkeit bei der Behandlung von Asthma äußert sich durch eine reduzierte Frequenz oder Schwere symptomatischer Attacken, beispielsweise akuter asthmatischer oder bronchokonstriktorischer Attacken, einer Verbesserung der Lungenfunktion oder einer Verbesserung der Atemweghyperreaktivität. Ferner kann sich all dies auch durch einen geringeren Bedarf an einer anderen symptomatischen Therapie äußern, nämlich einer Therapie zur Begrenzung oder zum Abbruch eines auftretenden symptomatischen Angriffs, wie eine Therapie mit antiinflammatorischen Mitteln, beispielsweise Corticosteroiden, oder mit bronchodilatorischen Mitteln. Der Vorteil einer prophylaktischen Behandlung von Asthma tritt insbesondere bei Patienten zutage, die zu einem sogenannten Morning-Dipping neigen. Hierbei handelt es sich um ein anerkanntes asthmatisches Syndrom, das für einen substantiellen Prozentsatz an Asthmatikern zutrifft und gekennzeichnet ist durch einen Asthmaangriff, der beispielsweise zwischen 4 und 6 Uhr morgens liegt, nämlich zu einer Zeit, die normalerweise wesentlich vor jeder vorher verabreichten symptomatischen Asthmatherapie liegt.
- Zu weiteren inflammatorischen oder obstruktiven Atemwegerkrankungen und Zuständen dieser Art, auf welche sich die vorliegende Erfindung anwenden lässt, gehören auch akute Lungenschäden (ALI), Atemstresssyndrome beim Erwachsenen (ARDS), chronisch obstruktive Pulmonar-, Atemweg- oder Lungenerkrankungen (COPD, COAD oder COLD) unter Einschluss von chronitischer Bronchitis oder damit assoziierter Dyspnoe, Emphysem, wie Exazerbation der Atemweghyperreaktivität nach einer anderen Arzneimitteltherapie, insbesondere einer anderen inhalativen Arzneimitteltherapie. Weiter ist die Erfindung auch anwendbar zur Behandlung von Bronchitis jeder Art oder jeder Genese, einschließlich beispielsweise akuter Bronchitis, arachnider Bronchitits, katarrhaler Bronchitis, kruppartiger Bronchitis, chronischer Bronchitis oder phthinoider Bronchitis. Zu weiteren inflammatorischen oder obstruktiven Atemwegerkrankungen, auf welche sich die vorliegende Erfindung anwenden lässt, gehören Pneumokoniose, nämlich eine inflammatorische und gewöhnlich berufsbedingte Erkrankung der Lungen, die häufig von einer Atemwegobstruktion begleitet ist, und zwar entweder chronisch oder akut, und die durch wiederholte Einatmung von Stäuben verursacht wird, jeder Art oder jeder Genese unter Einschluss von Aluminose, Anthracose, Asbestose, Chalicose, Ptilose, Siderose, Silikose, Tabacose und Byssinose.
- In Anbetracht ihrer antiinflammatorischen Wirksamkeit, insbesondere der Hemmung der Aktivierung von Eosinophilen, sind die erfindungsgemäßen Mittel auch zur Behandlung von Störungen induziert, die mit Eosinophilen zusammenhängen, beispielsweise von Eosinophilie, insbesondere von auf Eosinophilen beruhenden Störungen der Atemwege, beispielsweise einer krankhaften Eosineninfiltration der Lungengewebe, einschließlich einer Hypereosinophilie, soweit sie die Atemwege und/oder Lungen betrifft, und beispielsweise auch von auf Eosinophile zurückzuführende Störungen der Atemwege, die eine Folge oder Begleiterscheinung sind von Löffler-Syndrom, Eosinophilenpneumonie, Befall durch Parasiten und insbesondere Metazoen, einschließlich einer Tropeneosinophilie, Bronchopulmonalaspergillose, Polyarteritis nodosa, einschließlich dem Churg-Strauss-Syndrom, Eosinophilegranulom und mit Eosinophilen zusammenhängenden Störungen, welche die Atemwege betreffen und durch eine Arzneimittelreaktion verursacht werden.
- Die erfindungsgemäßen Mittel eignen sich auch zur Behandlung inflammatorischer oder allergischer Zustände der Haut, wie Psoriasis, Kontaktdermatitis, atopischer Dermatitis, Alopecia areata, Erythema multiforma, Dermatitis herpetiformis, Sclerodermie, Vitiligo, Hypersensitivitätsangiitis, Urticaria, bullösem Pemphigoid, Lupus erythematodes, Pemphisus, Epidermolysis bullosa acquisita und anderen inflammatorischen oder allergischen Zuständen der Haut.
- Ferner können die erfindungsgemäßen Mittel auch verwendet werden zur Behandlung sonstiger Erkrankungen oder Zustände, insbesondere von Erkrankungen oder Zuständen mit einer inflammatorischen Komponente, beispielsweise zur Behandlung von Krankheiten und Zuständen des Auges, wie Konjunktivitis, Keratokonjunktivitis sicca und Frühlingskonjunktivitis, von die Nase betreffenden Erkrankungen unter Einschluss von allergischer Rhinitis und inflammatorischer Erkrankungen, bei denen Autoimmunreaktionen impliziert sind oder die eine autoimmune Komponente oder Ätiologie haben, unter Einschluss autoimmuner hämatologischer Störungen (wie hämatolytische Anämie, aplastische Anämie, Anämie der reinen roten Blutkörperchen und idiopatische Thrombocytopenie), systemischem Lupus erythematodes, Polychondritis, Sklerodoma, Wegener-Granulomatose, Dermatomyositis, chronischer aktiver Hepatitis, Myasthenia gravis, Steven-Johnson-Syndrom, idiopatischem Sprue, autoimmuner inflammatorischer Erkrankung des Darms, beispielsweise ulcerative Colitis und Crohn-Krankheit, endokrine Ophthalmopathie, Grave-Krankheit, Sarcoidosis, Alveolitis, chronischer hypersensitiver Pneumonitis, multipler Sklerose, primäre billiäre Zirrhose, Uveitis – anterior und posterior –, Keratokonjunktivitis sicca und vernaler Keratokonjunktivitis, interstitieller Lungenfibrose, psoriatischer Arthritis und Glomerulonephritis – mit oder ohne nephrotischem Syndrom, beispielsweise unter Einschluss von idiopathischem nephrotischen Syndrom oder von Nephropathie mit minimaler Veränderung.
- Zu weiteren Erkrankungen oder Zuständen, die mit den erfindungsgemäßen Mitteln behandelt werden können, gehören Diabetes, beispielsweise Diabetes mellitus vom Typ I – juveniler Diabetes – und Diabetes mellitus vom Typ II, diarrhöale Erkrankungen, Verletzungen durch Ischämie/Reperfusion, Retinopathie, wie diabetische Retinopathie oder hyperbarische und durch Sauerstoff eingeleitete Retinopathie sowie Zustände, die durch einen erhöhten Augeninnendruck oder durch eine Sekretion von wässrigem Humor des Auges charakterisiert sind, wie Glaucoma.
- Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Mittel zur Hemmung inflammatorischer Zustände, beispielsweise inflammatorischer Atemwegerkrankungen, kann an einem Tiermodell, beispielsweise einem Mausmodell oder Rattenmodell, mit einer Atemweginflammation oder einem sonstigen inflammatorischen Zustand gezeigt werden, wie dies beispielsweise beschrieben wird von Szarka et al., J. Immunol. Methods (1997), Band 202: Seiten 49 bis 57 Renzi et al., Am. Rev. Respir. Dis. (1993), Band 148: Seiten 932 bis 939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest (1995), Band 96: Seiten 2924 bis 2931, und Cernadas et al. (1999), Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., Band 20: Seiten 1 bis 8.
- Die erfindungsgemäßen Mittel eignen sich auch als cotherapeutische Mittel zur Verwendung in Kombination mit anderen Arzneimittelsubstanzen, wie antiinflammatorischen, brochodilatorischen oder antihistaminischen Arzneimittelsubstanzen, insbesondere zur Behandlung obstruktiver oder inflammatorischer Atemwegerkrankungen der oben erwähnten Art, beispielsweise als Potentiatoren der therapeutischen Wirksamkeit solcher Arzneimittel oder als Mittel zur Reduktion der erforderlichen Dosierung oder möglicher Nebenwirkungen solcher Arzneimittel. Ein erfindungsgemäßes Mittel kann hierzu mit anderen Arzneisubstanzen in einer fixen pharmazeutischen Zusammensetzung vermischt oder auch getrennt verabreicht werden, und zwar vor, gleichzeitig mit oder nach der anderen Arzneimittelsubstanz. Zur Erfindung gehört daher auch eine Kombination aus einem erfindungsgemäßen Mittel der oben beschriebenen Art mit einer antiinflammatorischen, bronchodilatorischen oder antihistaminischen Arzneimittelsubstanz, wobei dieses erfindungsgemäße Mittel und diese Arzneimittelsubstanz in der gleichen oder in verschiedenen Arzneimittelzusammensetzungen vorliegen können. Zu solchen antiinflammatorischen Arzneimitteln gehören Steroide, insbesondere Glucocorticosteroide, wie Budesonid, Beclamethason, Fluticason, Ciclesonid oder Mometason, LTB4 Antagonisten, wie sie beispielsweise beschrieben werden in
US 5 451 700 A , LTD4 Antagonisten, wie Montelukast und Zafirlukast, Dopaminrezeptoragonisten, wie Cabergolin, Bromocriptin, Ropinirol und 4-Hydroxy-7-[2-[[2-[[3-(2-phenylethoxy)propyl]sulfonyl]ethyl]amino]ethyl]-2-(3H)benzothiazolon sowie pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon, das Hydrochlorid hiervon ist Viozan® von AstraZeneca), und PDE4 Inhibitoren, wie Ariflo® (GlaxoSmithKline), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY198004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough) und PD189659 (Parke-Davis). Zu solchen bronchodilatorischen Arzneimitteln gehören anticholinergische oder antimuscarinische Mittel, insbesondere Ipratropiumbromid, Oxitropiumbromid und Tiotropiumbromid, sowie beta-2- Adrenoceptoragonisten, wie Salbutamol, Terbutalin, Salmeterol und vor allem Formoterol und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon sowie Verbindungen in freier Form, in Form von Salzen oder in Form von Solvaten der Formel I gemäß der durch diese Bezugnahme als Dokument eingeführten WO 00 75 114 A1, insbesondere Verbindungen der Beispiele hiervon, und vor allem eine Verbindung der folgenden Formel und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon. Zu cotherapeutischen antihistaminischen Arzneimittelsubstanzen gehören unter anderem Cetirizinhydrochlorid, Acetaminophen, Clemastinfumarat, Promethazin, Loratidin, Desloratidin, Diphenhydramin und Exofenadinhydrochlorid. Es können auch Kombinationen aus erfindungsgemäßen Mitteln und Steroiden, beta-2-Agonisten, PDE4-Inhibitoren oder LTD4-Antagonisten verwendet werden, und zwar beispielsweise zur Behandlung von COPD oder insbesondere von Asthma. Ferner lassen sich Kombinationen aus erfindungsgemäßen Mitteln und anticholinergischen oder antimuscarinischen Mitteln, PDE4-Inhibitoren, Dopaminrezeptoragonisten oder LTB4-Antagonisten verwenden, was beispielsweise zur Behandlung von Asthma oder insbesondere COPD geschehen kann. - Andere brauchbare Kombinationen aus erfindungsgemäßen Mitteln und antiinflammatorischen Arzneimitteln sind Kombinationen mit Antagonisten von Chemokinrezeptoren, wie beispielsweise CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 und CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, insbesondere CCR-5-Antagonisten, wie die Antagonisten SC-351125, SCH-55700 und SCH-D von Schering-Plough. Antagonisten, wie N-[[4-[[[6,7-Dihydro-2-(4-methylphenyl)-5H-benzocyclohepten-8-yl]carbonyl]amino]phenyl]methyl]tetrahydro-N,N-dimethyl-2H-pyran-4-aminiumchlorid (TAK-770) von Takeda, und die CCR-5-Antagonisten gemäß der Beschreibung von
US 6 166 037 A , insbesondere in den Ansprüchen 18 und 19, von WO 00 66 558 A1, insbesondere im Anspruch 8, und von WO 00 66 559 A1, insbesondere im Anspruch 9. - Entsprechend der vorherigen Ausführungen bezieht sich die Erfindung daher auch auf eine Verbindung der Formel I zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung eines Zustands, welcher mediiert wird durch eine Aktivierung des Adenosin-A2b-Rezeptors und/oder des Adenosin-A3-Rezeptors, beispielsweise eines inflammatorischen oder allergischen Zustands, insbesondere einer inflammatorischen oder obstruktiven Atemwegerkrankung, durch Verabreichung einer Verbindung der Formel I in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes an einen Patienten, insbesondere einen Menschen, der einer solchen Behandlung bedarf. Zu einem weiteren Aspekt der Erfindung gehört eine Verbindung der Formel I in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes zur Verwendung bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung eines Zustands, welcher mediiert ist durch eine Aktivierung des Adenosin-A2b-Rezeptors und/oder des Adensosin-A3-Rezeptors, insbesondere einer inflammatorischen oder obstruktiven Atemwegerkrankung.
- Die erfindungsgemäßen Mittel können durch jeden geeigneten Weg verabreicht werden, wie oral, beispielsweise in Form einer Tablette oder Kapsel, parenteral, beispielsweise intravenös, durch Inhalation, beispielsweise zur Behandlung einer inflammatorischen oder obstruktiven Atemwegerkrankung, intranasal, beispielsweise zur Behandlung allergischer Rhinitis, topisch durch Anwendung auf die Haut, beispielsweise zur Behandlung atopischer Dermatitis, oder rektal, beispielsweise zur Behandlung einer inflammatorischen Darmerkrankung.
- Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes enthält, und zwar optional zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger hierfür. Diese Zusammensetzung kann auch ein cotherapeutisches Mittel enthalten, wie ein antiinflammatorisches, bronchodilatorisches oder antihistaminisches Arzneimittel der oben beschriebenen Art. Solche Zusammensetzungen können unter Verwendung üblicher Verdünnungsmittel oder Hilfsstoffe und Anwendung von Techniken hergestellt werden, wie sie in der Galenic bekannt sind. Orale Dosierungsformen können daher beispielsweise Tabletten und Kapseln umfassen. Formulierungen zur topischen Verabreichung können in Form von Cremes, Salben, Gelen oder Transdermalabgabesystemen, wie Pflastern, vorliegen. Zusammensetzungen zur Inhalation können ein Aerosol oder andere atomisierbare Formulierungen oder auch Trockenpulverformulierungen umfassen.
- Die Dosen der erfindungsgemäßen Mittel, welche bei der praktischen Anwendung der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, schwanken natürlich in Abhängigkeit von beispielsweise dem jeweils zu behandelnden Zustand, der gewünschten Wirkung und der Art und Weise der Verabreichung. Im Allgemeinen liegen die geeigneten Tagesdosen für eine orale Verabreichung im Bereich von 0,1 bis 10 mg/kg.
- Die Erfindung wird im Folgenden anhand von Beispielen weiter erläutert.
- Beispiele 1 bis 38
- In der folgenden Tabelle sind Verbindungen der Formel I gezeigt, die auch der Formel XI entsprechen, wobei das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen später beschrieben wird. Zugleich zeigt diese Tabelle die Daten einer Massenspektrometrie (MH+). Die Verbindungen der Beispiele liegen in freier Form vor, mit Ausnahme der Beispiele 10 und 25, welche Salze mit Bromwasserstoffsäure zeigen, und des Beispiels 13, das ein Salz mit Trifluoressigsäure zeigt.
- Herstellung spezieller Beispiele
- Beispiel 12:
- N-[4-(3-Cyanophenyl)-5-[1,2,4]triazol-1-ylthiazol-2-yl]-4-methoxybenzamid-4-methoxybenzoylchlorid (0,16 ml, 1,36 mmol) wird zu einer Lösung von 3-(2-Amino-5-[1,2,4]triazol-1-ylthiazol-4-yl)benzonitril (0,15 g, 0,56 mmol) in trockenem Pyridin (1,5 ml) gegeben. Nach einer Rührung von 2 h wird das Reaktionsgemisch während 30 min mit heißem Ethanol behandelt und der erhaltene Feststoff dann durch Filtration gesammelt. Durch Waschung des Feststoffs mit Ethanol und Trocknung gelangt man zur Titelverbindung. MS (MH+) 402, Smp. 292 bis 294°C.
- In analoger Weise werden auch die Beispiele 5, 9, 11 und 22 durchgeführt.
- Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:
- 3-(2-Amino-5-[1,2,4]triazol-1-ylthiazol-4-yl)benzonitril
- Ein Gemisch aus 3-(2-Brom-2-[1,2,4]triazol-1-ylacetyl)benzonitrilhydrobromid (1,848 g, 5,00 mmol), Thioharnstoff (0,46 g, 1,2 mol) in Ethanol wird 8 h auf 95°C erhitzt. Das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt, und der erhaltene Schaum wird in 3 M Chlorwasserstoffsäure gelöst. Durch Zugabe von konzentriertem wässrigem Ammoniak bis zu einem pH von 11 wird das Produkt als weißes Pulver ausgefällt. MS (MH+) 269,54.
- Beispiel 15:
- 3-[2-(6-Methylpyridin-2-ylamino)-5-[1,2,4]triazol-1-ylthiazol-4-yl]benzonitril
- Eine Lösung von 3-(2-Brom-2-[1,2,4]triazol-1-ylacetyl)benzonitrilhydrobromid (500 mg, 1,34 mmol) in Ethanol (5 ml) wird mit (6-Methylpyridin-2-yl)thioharnstoff (208 mg, 1,34 mmol) versetzt und das Reaktionsgemisch während 2 h auf 90°C erhitzt. Der Niederschlag wird gesammelt und zweimal mit Ethanol gewaschen. Der Feststoff wird in Wasser suspendiert, die Suspension mit konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gestellt und der erhaltene Niederschlag gesammelt und mit Wasser gewaschen, wodurch sich nach Trocknung die Titelverbindung ergibt. Massenspektrum (APCl+) 360,0, Smp. 236 bis 237°C.
- Der als Ausgangsmaterial benötigte Thioharnstoff wird wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 6-Methylpyridin-2-ylamin (1,0 g, 9,2 mmol) in Ethanol (10 ml) wird tropfenweise mit Benzoylisothiocyanat (1,24 ml, 9,2 mmol) versetzt. Das Gemisch wird unter Rührung während 10 min auf 40°C erwärmt, worauf man es auf Raumtemperatur abkühlen lässt. Das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt, worauf der erhaltene Feststoff in 1 M Natriumhydroxid (15 ml) gelöst und die Lösung während 2 h auf Rückflusstemperatur gehalten wird. Die erhaltene Suspension wird filtriert, worauf der Feststoff mit reichlich Wasser und dann mit kaltem Ethanol gewaschen wird. Durch anschließende Trocknung des Feststoffs unter Vakuum ergibt sich die Titelverbindung. Massenspektrum (APCl+) 168. - Beispiel 27:
- (3-[2-(Pyrazin-2-ylamino)-5-[1,2,4]triazol-1-ylthiazol-4-yl]benzonitril):
- Man löst 3-([1,2,4]Triazol-1-ylacetyl)benzonitril (150 mg, 0,7 mmol) in Dioxan (640 μl) und versetzt die Lösung anschließend tropfenweise mit Brom (19 μl). Sodann wird das Gemisch während 6 h auf 80°C erhitzt. Die erhaltene Suspension wird auf Raumtemperatur abgekühlt und der Niederschlag durch Filtration isoliert. Der Niederschlag von 3-(2-Brom-2-[1,2,4]triazol-1-ylacetyl)benzonitrilhydrobromid (200 mg, 0,5 mmol) wird in Ethanol (2 ml) gelöst. Die Lösung wird mit Pyrazin-2-ylthioharnstoff (0,5 mmol) versetzt und während 10 h auf 80°C erhitzt. Das Ethanol wird unter Vakuum entfernt und der Rückstand gründlich mit 3 M HCl behandelt. Die entstandene Suspension wird mit konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gestellt, worauf der erhaltene Niederschlag filtriert und zuerst mit Wasser und anschließend mit kaltem Ethanol gewaschen wird. Durch Trocknung dieses Feststoffs unter Vakuum gelangt man zu der Titelverbindung. Smp > 250°C, MS (AP+) 347.
- In analoger Weise werden aus den entsprechenden Verbindungen der Formeln II und III auch die Verbindungen der Beispiele 3, 6 bis 8, 10, 13 und 14, 17 und 18, 20 und 21, 24 bis 26 und 28 bis 31 hergestellt.
- Die Herstellung der Ausgangsmaterialien wird wie folgt durchgeführt:
- 3-([1,2,4]Triazol-1-ylacetyl)benzonitril:
- Man löst 3-Cyanoacetophenon (10,013 g, 69 mmol) in Dioxan (150 ml) und versetzt die Lösung mit Brom (3,53 ml). Das Reaktionsgemisch wird während 30 min bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Lösemittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand in Acetonitril (100 ml) aufgenommen wird. Das nach Zugabe von Natriumtriazol (7 g) erhaltene Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann filtriert und der erhaltene Feststoff verworfen. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der feste Rückstand unter Erhitzung in 3 M HCl (500 ml) aufgenommen. Die wässrige Schicht wird vom gummiartigen Rückstand dekantiert und mit Ethylacetat gewaschen. Sodann wird die wässrige Schicht mit einer konzentrierten wässrigen Ammoniaklösung basisch gestellt, worauf der erhaltene Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen wird. Sodann wird dieser Niederschlag unter Vakuum getrocknet, wodurch man 3-([1,2,4]Triazol-1-ylacetyl)benzonitril erhält. Smp. 172 bis 173°C, MS (AP+) 213.
- In analoger Weise werden aus dem geeigneten Acetophenon auch andere Verbindungen der Formel II hergestellt.
- Pyrazin-2-ylthioharnstoff:
- Man löst Aminopyrazin (2 g, 21,03 mmol) in Ethanol (20 ml) und versetzt die Lösung tropfenweise mit Benzoylisothiocyanat (2,82 ml). Das Gemisch wird unter Rührung während 10 min auf 80°C erhitzt, worauf man es auf Raumtemperatur abkühlen lässt. Sodann wird das Lösemittel unter Vakuum entfernt, worauf der erhaltene Feststoff in 1M Natriumhydroxid (30 ml) gelöst und die Lösung während 1 h auf Rückflusstemperatur erhitzt wird. Die entstandene Suspension wird filtriert, worauf der Feststoff mit Wasser und mit etwas kaltem Methanol gewaschen wird. Durch anschließende Trocknung des Feststoffs unter Vakuum ergibt sich die Titelverbindung. Smp. 239 bis 239,5°C, MS (AP+) 138 (M+-NH3).
- In analoger Weise werden ausgehend vom entsprechenden Amin. auch weitere Thioharnstoffe der Formel III hergestellt.
- Beispiel 35
- (3-[5-(2-Methylimidazol-1-yl)-2-(pyrazin-2-ylamino)thiazol-4-yl]benzonitril):
- Man vereinigt 3-[5-Brom-2-(pyrazin-2-ylamino)thiazol-4-yl]benzonitril (250 mg, 0,698 mmol) und 2-Methylimidazol (573 mg, 6,98 mmol) und erhitzt das Ganze während 16 h als Schmelze auf 150°C. Der erhaltene Feststoff wird durch Blitzchromatographie gereinigt, wodurch sich die Titelverbindung als Pulver ergibt. Smp. 276 bis 276,5°C, MS 360 (TOF, ES+).
- In analoger Weise werden durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen der Formeln IV und V auch die Verbindungen der Beispiele 1, 2 und 32 bis 34 hergestellt.
- Die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien wird wie folgt durchgeführt:
- 3-[2-(Pyrazin-2-ylamino)thiazol-4-yl]benzonitril:
- Man nimmt 3-Acetylbenzonitril (1,0 g, 6,88 mmol) in Dioxan (15 ml) auf und versetzt das Ganze dann tropfenweise unter konstanter Rührung mit Brom (353 μl, 6,88 mmol). Das Reaktionsgemisch wird während 30 min gerührt, worauf das Dioxan. unter verringertem Druck verdampft wird. Die erhaltene Aufschlämmung wird in Ethanol (15 ml) aufgenommen, worauf das Ganze mit Pyrazinyl-2-thioharnstoff (1,0 g, 6,88 mmol) versetzt wird. Sodann wird dieses Reaktionsgemisch während 30 min auf 80°C erhitzt, worauf man auf Raumtemperatur abkühlt und das Ethanol bei verringertem Druck abdestilliert. Sodann wird der Feststoff in 3 M HCl suspendiert und die Suspension mit Ammoniaklösung basisch gestellt. Der Niederschlag wird abfiltriert, worauf das Ganze reichlich mit Wasser und kaltem Ethanol gewaschen wird. Anschließend erfolgt eine heiße Behandlung mit Methanol, worauf sich durch Trocknung die Titelverbindung ergibt. Smp. 203 bis 204°C, MS 280 (ES+).
- 3-[5-Brom-2-(pyrazin-2-ylamino)thiazol-4-yl]benzonitril:
- Man suspendiert 3-[2-(Pyrazin-2-ylamino)thiazol-4-yl]-benzonitril (1,5 g, 5,36 mmol) in heißem Eisessig (10 ml) und gibt dann bei Raumtemperatur unter Rührung tropfenweise Brom (0,275 ml) zu. Die erhaltene Suspension wird 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser (etwa 100 ml) versetzt und mit festem Kaliumcarbonat auf pH 9 basisch gestellt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wodurch man zu 3-[5-Brom-2-(pyrazin-2-ylamino)thiazol-4-yl]-benzonitril gelangt. Smp. 215°C (Zers.) MS 279 (ES+, M+-Br).
- In analoger Weise können aus den geeigneten Verbindungen der Formeln IX und III auch andere Verbindungen der Formel IV hergestellt werden.
- Beispiel 36:
- 1-Methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure[4-(3-cyanophenyl)-5-[1,2,4]triazol-1-ylthiazol-2-yl]amid:
- Man gibt 1-Methyl-1H-pyrrol-2-carbonylchlorid (110 mg) zu einer Lösung von 3-(2-Amino-5-[1,2,4]triazol-1-ylthiazol-4-yl)benzonitril (50 mg, 0,19 mmol) in trockenem Pyridin (0,5 ml). Nach 16 h Rührung wird Wasser (10 ml) zugesetzt. Nach 3 Tagen wird der Niederschlag gesammelt und mit Wasser gewaschen. Der erhaltene Kuchen wird während 20 min in rückfließendem Ethanol behandelt, worauf der Feststoff abfiltriert und mit Ethanol gewaschen wird. Sodann wird der Feststoff mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat behandelt, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Bildung der Titelverbindung getrocknet. Massenspektrum (MH+) 376, Smp. 245 bis 247°C.
- In analoger Weise werden auch die Verbindungen der Beispiele 4 und 5, 16, 19 und 23 hergestellt.
- Beispiel 37
- 3-[2-(6-Methoxypyrazin-2-ylamino)-5-[1,2,4]triazol-1-ylthiazol-4-yl]benzonitril:
- Man löst 3-(2-Brom-2-[1,2,4]triazol-1-ylacetyl)benzonitrilhydrobromid (250 mg, 0,67 mmol) in Ethanol (2 ml). Sodann wird die Lösung mit (6-Methoxypyrazin-2-yl)thioharnstoff (0,67 mmol) versetzt und das Reaktionsgemisch während 10 h auf 80°C erhitzt. Der nach Entfernung des Ethanols unter Vakuum erhaltene Rückstand wird mit 3 M HCl behandelt. Die dabei gebildete Suspension wird mit konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gestellt, und der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert sowie zuerst mit Wasser und dann mit kaltem Ethanol gewaschen. Der dabei gebildete Feststoff wird mit heißem Ethanol behandelt, worauf sich nach Trocknung unter Vakuum die Titelverbindung ergibt. Massenspektrum (APCl+) 377,1.
- In analoger Weise wird auch die Verbindung von Beispiel 38 hergestellt.
- Der als Ausgangsmaterial benötigte Thioharnstoff wird wie folgt hergestellt.
- (6-Methoxypyrazin-2-yl)thioharnstoff
- Man löst 6-Methoxypyrazin-2-ylamin (0,85 g, 6,8 mmol) in Ethanol (7 ml) und versetzt die Lösung tropfenweise mit Benzoylisothiocyanat (0,91 ml). Das Gemisch wird unter Rührung während 10 min auf 80°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt, worauf man den erhaltenen Feststoff in 1 M Natriumhydroxid (15 ml) löst und die Lösung während 1 h unter Rückflusstemperatur erhitzt. Die erhaltene Suspension wird filtriert und der Feststoff mit Wasser und einer kleinen Menge an kaltem Ethanol gewaschen. Durch anschließende Trocknung dieses Feststoffs unter Vakuum gelangt man zu der Titelverbindung.
- Beispiel 39:
- (3-[5-(2-Methylimidazol-1-yl)-2-(pyrazin-2-ylamino)thiazol-4-yl]benzonitril)methansulfonat:
- Man suspendiert (3-[5-(2-Methylimidazol-1-yl)-2-(pyrazin-2-ylamino)thiazol-4-yl]benzonitril (1 g, 2,78 mmol) in siedendem Pentanol (25 ml) und filtriert das Ganze dann unter Bildung einer klaren Lösung. Sodann versetzt man diese Lösung mit Methansulfonsäure (0,2 ml, 3,06 mmol) und lässt das Gemisch dann auf Raumtemperatur abkühlen, wodurch ein Feststoff ausfällt. Nach Zusatz von Diethylether (25 ml) unter Rührung wird der Feststoff abfiltriert, worauf sich eine Waschung mit Diethylether und eine anschließende Behandlung mit Diethylether (25 ml) anschließt. Der dabei erhaltene Feststoff wird abfiltriert, unter Vakuum getrocknet und in siedendem Aceton (20 ml) suspendiert. Nach Zusatz von Wasser (2 ml) und anschließend von Aceton (5 ml) lässt man die erhaltene Lösung auf 4°C abkühlen. Hierauf wird der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Aceton gewaschen und unter Vakuum bei 80°C über P2O5 getrocknet, wodurch sich die Titelverbindung ergibt. Smp. 282°C.
- Die hierfür benötigten Ausgangsmaterialien werden wie folgt hergestellt:
- 3-(2-Methylimidazol-1-yl-acetyl)benzonitril:
- Man löst 3-Acetylbenzonitril (50 g, 0,345 mol) in Dioxan (600 ml) unter Rührung bei Raumtemperatur, gibt Brom (17,7 ml, 0,345 mol) zu und rührt das Gemisch während 30 min. Sodann wird das Dioxan unter Vakuum und Bildung eines Feststoffs entfernt, welcher in Aceton (300 ml) gelöst wird. Diese Lösung wird hierauf mit 2-Methylimidazol (28,3 g, 0,345 mol) versetzt, worauf das Gemisch 1 h gerührt wird, wobei die Temperatur des Gemisches auf 45°C steigt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und während 1 h mit Methanol aufgeschlämmt. Nach Entfernung des nicht gelösten Feststoffs wird das Filtrat unter Vakuum unter Bildung eines Feststoffs eingedampft, wodurch sich nach Trocknung unter Vakuum bei 40°C die Titelverbindung ergibt. MS 369 (MH+).
- (3-[5-(2-Methylimidazol-1-yl)-2-(pyrazin-2-ylamino)thiazol-4-yl]benzonitril):
- Man vermischt 3-(2-Methylimidazol-1-ylacetyl)benzonitril (13,8 g, 0,06 mol) mit Pyrazinyl-2-thioharnstoff (9,4 g, 0,06 mol), Iod (15,6 g, 0,06 mol) und Pyridin (60 ml). Das Gemisch wird sodann bei Raumtemperatur und anschließend über Nacht bei 60°C (17,5 h) gerührt. Nach Abkühlung des Gemisches auf Raumtemperatur wird Wasser (50 ml) zugesetzt. Der erhaltene Feststoff wird abfilltriert, während 30 min in Wasser (50 ml) gerührt und dann erneut abfiltriert. Sodann erfolgt eine Trocknung unter Vakuum über P2O5, wodurch sich die gewünschte Verbindung ergibt.
Claims (16)
- Verbindung der Formel in freier Form oder in Form eines Salzes, worin Ar für eine C6-C1 5 monovalente aromatische Gruppe steht, R1 steht für Wasserstoff, Phenyl, das optional substituiert ist durch ein oder mehr Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Halogenalkyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxy-C1-C8-alkyl oder Acyloxy, oder für eine 5- oder 6-gliedrige monovalente Heterocyclylgruppe, R2 für Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, Acyl oder -CON(R3)R4steht, mit der Maßgabe, dass R2 für C1-C8-Alkyl, Acyl oder -CON(R3)R4 steht, falls R1 für Wasserstoff steht, R3 und R4 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C1-C8-Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 5- oder 6-gliedrige Heterocyclylgruppe bilden, und Z1, Z2, Z3 und Z4 jeweils unabhängig für N oder CR5 stehen, wobei wenigstens eine dieser Gruppen für CR5 steht, und R5 für Wasserstoff, C1-C8-Alkyl oder C1-C8-Alkoxy steht.
- Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar für Phenyl steht, das optional substituiert ist durch ein oder mehr Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1-C8-Alkyl oder C1-C8-Halogenalkyl.
- Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar für Phenyl steht, das optional substituiert ist durch Halogen, Cyano oder C1-C8-Alkyl in meta- oder para-Stellung zum angegebenen Thiazolring.
- Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin R1 steht für Wasserstoff, Phenyl, das optional substituiert ist durch Cyano oder C1-C4-Alkoxy, oder für eine monovalente 6-gliedrige N-Heterocyclylgruppe.
- Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R2 steht für Wasserstoff, C1-C4-Alkylcarbonyl, C3-C6-Cycloalkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, worin die Phenylgruppe optional substituiert ist durch C1-C8-Alkoxy, oder für Heterocyclylcarbonyl, worin die Heterocyclylgruppe 5- oder 6-gliedrig ist und ein Ringheteroatom enthält, das aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt ist.
- Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar für Phenyl steht, das optional substituiert ist durch Halogen oder Cyano, R1 steht für Wasserstoff, Phenyl, das optional substituiert ist durch Cyano oder C1-C4-Alkoxy, oder für eine monovalente 6-gliedrige N-Heterocyclylgruppe, R2 steht für Wasserstoff, C1-C4-Alkylcarbonyl, C3-C6-Cycloalkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, worin die Phenylgruppe optional substituiert ist durch C1-C4-Alkoxy, oder für Heterocyclylcarbonyl, worin die Hetero cyclylgruppe 5- oder 6-gliedrig ist und ein oder zwei Ringheteroatome enthält, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, und Z1 und Z3 jeweils für N stehen und Z2 und Z4 jeweils für CH stehen, oder Z1 für CR5 steht, worin R5 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht, Z2 für N steht und Z3 und Z4 jeweils für CH stehen.
- Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar steht für Phenyl, das substituiert ist durch Halogen oder Cyano in meta- oder para-Stellung zum angegebenen Thiazolring R1 steht für eine 6-gliedrige monovalente Heterocyclylgruppe, R2 für Wasserstoff steht, Z1 und Z3 jeweils für N stehen und Z2 und Z4 jeweils für CH stehen, oder Z1 für CR5 steht, worin R5 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht, Z2 für N steht und Z3 und Z4 jeweils für CH stehen.
- Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar steht für für Phenyl, das substituiert ist durch Halogen oder Cyano in meta- oder para-Stellung zum angegebenen Thiazolring, R1 für Wasserstoff steht, R2 steht für Phenylcarbonyl, worin das Phenyl optional substituiert ist durch C1-C4-Alkoxy, oder für Heterocyclylcarbonyl, worin die Heterocyclylgruppe 5- oder 6-gliedrig ist und ein Ringheteroatom enthält, das aus Sauerstoff und Schwefel ausgewählt ist, und Z1 und Z3 jeweils für N stehen und Z2 und Z4 jeweils für CH stehen, oder Z1 für CR5 steht, worin R5 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht, Z2 für N steht und Z3 und Z4 jeweils für CH stehen.
- Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Verwendung als Pharmazeutikum.
- Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche in Kombination mit einer antiinflammatorischen, bronchdilatorischen oder anthistaminischen Arzneimittelsubstanz, wobei diese Verbindung und diese Arzneimittelsubstanz in der gleichen pharmazeutischen Zusammensetzung oder in unterschiedlichen pharmazeutischen Zusammensetzungen vorliegen.
- Pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 als Wirkstoff, optional zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
- Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustands, der durch Aktivierung des Adeonsin-A2b-Rezeptors mediiert wird.
- Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustands, der durch Aktivierung des Adeonsin-A3-Rezeptors mediiert wird.
- Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer inflammtorischen oder obstruktiven Atemwegerkrankung.
- Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 in freier Form oder in Form eines Salzes, gekennzeichnet durch (i) (A) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1 für optional substituiertes Phenyl oder eine 5- oder 6-gliedrige Heterocyclylgruppe steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel in Form eines Salzes, worin Ar, Z1, Z2, Z3 und Z4 wie im Anspruch 1 definiert sind und X für Halogen steht, mit einer Verbindung der Formel worin R1 für Phenyl steht, das optional substituiert ist durch ein oder mehr Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Halogenalkyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxy-C1-C8-alkyl und Acyloxy, oder R1 für eine 5- oder 6-gliedrige monovalente Heterocyclylgruppe steht und R2 für H oder C1-C8-Alkyl steht, oder (B) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1 für optional substituiertes Phenyl oder eine 5- oder 6-gliedrige Heterocyclylgruppe steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel worin Ar, R1, R2 und X wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel worin Z1, Z2, Z3 und Z4 wie oben definiert sind, oder (C) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R2 für Acyl oder -CON(R3)R4 steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel worin Ar, R1, Z1, Z2, Z3 und Z4 wie im Anspruch 1 definiert sind, mit entweder einem acylierenden Derivat einer Carbonsäure oder mit einer Verbindung der Formel Cl-CON(R3)R4, worin R3 und R4 wie im Anspruch 1 definiert sind, und (ii) Gewinnung der erhaltenen Verbindung der Formel I in freier Form oder in Form eines Salzes.
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