CZ20031393A3 - Organické sloučeniny, jejich příprava a jejich použití jako farmaceutických prostředků - Google Patents

Organické sloučeniny, jejich příprava a jejich použití jako farmaceutických prostředků Download PDF

Info

Publication number
CZ20031393A3
CZ20031393A3 CZ20031393A CZ20031393A CZ20031393A3 CZ 20031393 A3 CZ20031393 A3 CZ 20031393A3 CZ 20031393 A CZ20031393 A CZ 20031393A CZ 20031393 A CZ20031393 A CZ 20031393A CZ 20031393 A3 CZ20031393 A3 CZ 20031393A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
formula
alkyl
compounds
hydrogen
Prior art date
Application number
CZ20031393A
Other languages
English (en)
Inventor
Neil John Press
Roger John Taylor
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ20031393A3 publication Critical patent/CZ20031393A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových organických sloučenin, jejich přípravy a jejich použití jako farmaceutických prostředků.
Podstata vynálezu
Podle jednoho aspektu se tento vynález týká sloučenin obecného vzorce I
ve volné formě nebo ve formě soli, ve kterém
Ar je jednovazná aromatická skupina s 6 až 15 atomy uhlíku,
R1 je atom vodíku, fenylová skupina případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo acyloxyskupina, nebo pěti- nebo šestičlenná jednovazná heterocyklická skupina,
R2 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, acylová skupina nebo skupina -CON(R3)R4, za předpokladu, že R2 je alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku acylová skupina nebo skupina -CON(R3)R4 jestliže R1 je atom vodíku,
R3 a R4 jsou na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, nebo dohromady s atomem dusíku ke kterému jsou připojeny tvoří pěti- nebo šesti- člennou heterocyklickou skupinu,
Z1, Z2, Z3 a Z4 jsou na sobě nezávisle atom dusíku nebo skupina CR5, přičemž alespoň jedna z nich je skupina CR5, a R5 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkoxylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku.
Výrazy použité v popisu mají následující významy :
Výraz alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku jak je zde použit znamená nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, nerozvětvená nebo rozvětvená pentylová skupina, nerozvětvená nebo rozvětvená hexylová skupina, nerozvětvená nebo rozvětvená heptylová skupina, nebo nerozvětvená nebo rozvětvená oktylová skupina. Výhodnou alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku.
Výraz alkoxylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku jak je zde použit znamená alkoxylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s nerozvětveným nebo rozvětveným řetězcem. Jako je, například, methoxylová skupina, ethoxylová skupina, n-propoxylová skupina, isopropoxylová skupina, n-butoxylová skupina, isobutoxylová skupina, sek-butoxylová skupina, terc-butoxylová • · · • * · · · • ♦ · • · · • · · · · skupina, nerozvětvená nebo rozvětvená pentoxylová skupina, nerozvětvená nebo rozvětvená hexyloxylová skupina, nerozvětvená nebo rozvětvená heptyloxylová skupina, nebo nerozvětvená nebo rozvětvená oktyloxylová skupina. Výhodnou alkoxylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku je alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku.
Výraz halogenalkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, jak je zde použit, znamená alkylovou skupinu jak byla uvedena výše, substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, s výhodou jedním, dvěma nebo třemi atomy halogenu, s výhodou atomy fluoru nebo atomy chloru. Výhodnou halogenalkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovaná jedním, dvěma nebo třemi atomy fluoru nebo chloru.
Výraz Ci~Cř-alkoxyalkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, jak je zde použit, znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, jak bylo definováno výše, substituovanou alkoxylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, jak bylo definováno výše.
Výraz alkoxyalkoxylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku v obou alkoxylových částech, jak je zde použit, znamená alkoxylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, jak je definována výše, substituovanou alkoxylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, jak je definována výše.
Výrazy alkylarbonylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, halogenalkylkarbonylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, jak jsou zde použity znamenají alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy ······· ...
.· · . ···· · · ·
...... · · · · · :
. ... ..···
... .· ·· ··· *· ·· uhlíku, haloalkylovou skupinu nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, jak jsou respective definovány výše, připojené atomem uhlíku na karbonylovou skupinu.
Výraz acylová skupina, jak je zde použit, znamená alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, například alkylkarbonylovou skupinu, kde alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku může být jedna z alkylových skupin s 1 až 8 atomy uhlíku uvedených výše, případně substituovaná jedním nebo více atomy halogenu; cycloalkylkarbonylová skupina, například cykloalkylkarbonylová skupina s 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, například kde cykloalkylové skupina s 3 až 8 atomy uhlíku může být například, cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina ndebo cyklooktylová skupina; 5- 6- členná heterocyklylkarbonylová skupina obsahující jeden nebo více, s výhodou jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry v kruhu, jako je furylkarbonylová skupina, methylthienylkarbonylová skupina nebo pyridylkarbonylová skupina; arylkarbonylová skupina, například arylkarbonylová skupina s 6 až 10 atomy uhlíku, jako je benzoylová skupina; nebo aralkylkarbonylová skupina, například arylalkylkarbonylová skupina s 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jako je benzylkarbonylová skupina nebo fenylethylkarbonylová skupina.
Výraz acyloxyskupina, jak je zde použit, znamená alkylkarbonyloxyskupinu, například alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, kde alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku může být jedna z alkylových skupin s 1 až 8 atomy uhlíku, uvedených výše, případně substituovaná jedním
• · nebo vice atomy halogenu; cykloalkylkarbonyloxyskupina, například cykloalkylkarbonyloxyskupina s 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, kde cykloalkylová skupina s 3 až 8 atomy uhlíku může být, například, cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina nebo cyklooktylová skupina; 5nebo 6- členná heterocyklylkarbonyloxyskupina s jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku, a atom síry v kryhu, jako je furylkarbonyloxyskupina nebo pyridylkarbonyloxyskupina; arylkarbonyloxyskupina, například arylkarbonyloxyskupina s 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, jako je benzoyloxyskupina; nebo arylalkylkarbonyloxyskupina, například arylalkylkarbonyloxyskupina s 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jako je such as benzylkarbonyloxyskupina nebo fenylethylkarbonyloxyskupina. Výhodnou acyloxyskupinou je alkylkarbonyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.
Výraz atom halogenu, jak je zde použit, může znamenat atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu; s výhodou atom fluoru nebo atom chloru.
Ar může být například fenylová skupina případně substituovaná jedním nebo více substituenty, například, jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo halogenalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, nebo Ar může být naf tylová skupina. Ar je s výhodou fenylová skupina případně substituovaná atomem halogenu, kyanoskupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, s výhodou v poloze meta nebo para k indikovanému thiazolovému kruhu.
• · · · ·
R1 může být, například, atom vodíku, fenylová skupina případně substituovaná atomem halogenu, kyanoskupinou, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkyiové části, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo alkylkarbonyloxyskupinou s 1 až 8 atomy uhlíku v alkyiové části, nebo jednovazná 5- nebo 6- členná heterocyklická skupina s jedním, dvěma nebo třemi heteroatomy v kruhu vybranými ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, jako je pyrrolylová skupina, triazolylová skupina, pyridylová skupina, oxopyridylová skupina, piperidylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrazolinylová skupina, piperazinylová skupina, morfolinylová skupina, furylová skupina, pyranylová skupina, thienylová skupina nebo thiazolylová skupina, případně substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu nebo alkoxyalkoxylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v každém z alkoxylú. S výhodou je R1 atom vodíku, fenylová skupina případně substituovaná kyanoskupinou nebo alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jednovazná šestičlenná N-heterocyklická skupina, s výhodou heteroaromatická skupina, zejména pyridylová skupina, alkylpyridylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyiové části, (dialkyl)pyridylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, alkoxypyridylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové čáati, pyrazinylová skupina, alkylpyrazinylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyiové
části, alkoxypyrazinylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo alkoxy-alkoxypyrazinylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkoxylových skupin.
R2 může být, například, atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, formylová skupina, alkylkarbonylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, halogenalkylkarbonylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku v halogenalkylové části, cykloalkylkarbonylová skupina s 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylová části, fenylkarbonylová skupina, ve které fenylová část je případně substituovaná atomem halogenu, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkoxylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, heterocyklylkarbonylová skupina, ve které heterocyklylová je 5- nebo 6-členná a obsahuje jeden nebo více, s výhodou jeden nebo dva heteroatomy v kruhu, vybranými ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry nebo nebo skupina -CON(R3)R4. S výhodou je R atom vodíku, alkylkarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylkarbonylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylová části, fenylkarbonylová skupina, kde fenylová skupina je případně substituována alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo heterocyklylkarbonylová skupina, ve které heterocyklylová skupina je 5- nebo 6- členná skupina obsahující jako heteroatomy v kruhu atomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, jako je například, furylkarbonylová skupina, tetrahydrofurylkarbonylová skupina, Ci-C4-alkylfurylkarbonylová skupina, thienylkarbonylová skupina, alkyl-thienylkarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, N-(alkyl)pyrrolylkarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a pyridylkarbonylová skupina.
• · • · · ·
Tam kde R3 a R4 jsou na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří pětičlenný heterocyklický kruh, jako je pyrrolylová skupina nebo pyrrolidinylová skupina nebo šestičlenný heterocyklický kruh, jako je pyridylová skupina, piperidylová skupina, piperazinylová skupina nebo morfolinylová skupina. S výhodou R3 a R4, jestliže jsou přítomny samostatně, jsou každá z nich alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména methylová skupina, nebo dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny představují šestičlennou heterocyklickou skupinu, zejména pyridylovou skupinu.
Jestliže dvě nebo více ze skupin Z1, Z2, Z3 a Z4 značí skupinu CR5, pak CR5 skupiny mohou být stejné nebo různé. S výhodou je R5 atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku. S výhodou Z1 a Z3 každá značí atom dusíku Z2 a Z4 je každá na sobě nezávisle skupina CR5, nebo Z: značí atom dusíku a Z1, Z3 a Z4 jsou na sobě nezávisle skupiny CR5 , kde R5 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku. Zejména ve výhodném provedení Z1 a Z3 značí obě atomy dusíku a Z2 a Z4 obě značí CH, nebo Z1 značí skupinu CR5 kde R5 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, Z2 značí atom dusíku a Z3 a Z4 jsou obě skupina CH.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě soli jsou ty, ve kterých
Ar je fenylová skupina, případně substituovaná atomem halogenu nebo kyanoskupinou,
R1 je atom vodíku, fenylová skupina případně substituovaná kyanoskupinou nebo alkoxylovou skupinou, nebo jednovazná šestičlenná N-heterocyklická skupina,
R2 je atom vodíku, alkylkarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylkarbonylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, fenylkarbonylová skupina, kde fenylová skupina je případně substituovaná alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo heterocyklylkarbonylová skupina, kde heterocyklylová skupina je pětičlenná nebo šestičlenná a má jeden nebo dva heteroatomy v kruhu, vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry a buď Z1 a Z3 obě značí atom dusíku a Z2 a Z4 obě značí skupinu CH, nebo Z1 značí skupinu CR5 kde R5 je atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, Z2 značí atom dusíku a Z3 a Z4 značí skupinu CH.
Dále jsou výhodnými sloučeninami obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě soli ty, ve kterých
Ar je fenylová skupina substituovaná atomem halogenu nebo kyanoskupinou v meta nebo para poloze k indikovanému thiazolovému kruhu,
R1 je jednovazná šestičlenná N-heterocyklickáskupina,
R2 je atom vodíku a buď Z1 a Z3 obě značí atom dusíku a Z2 a Z4 obě značí skupinu CH, nebo Z1 značí skupinu CR5 kde R5 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, Z2 značí atom dusíku a Z3 a Z4 obě značí skupinu CH.
Jinými dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě soli jsou ty sloučeniny, ve kterých
Ar je fenylová skupina substituovaná atomem halogenu nebo kyanoskupinou v meta nebo para poloze k indikovanému thiazolovému kruhu,
R1 je atom vodíku,
R2 je fenylkarbonylová skupina, kde fenylová skupina je • · · · případně substituovaná alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo heterocyklylkarbonylová skupina, kde heterocyklylová skupina je 5- nebo 6- členná a obsahuje jako heteroatomy atom kyslíku nebo atom síry a buď Z1 a Z3 obě znamenají atom dusíku a Z2 a Z4 obě značí skupinu CH, nebo Z1 značí skupinu CR5 kde R5 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, Z2 značí atom dusíku a Z3 a Z4 obě značí skupinu CH.
Zejména výhodnými specifickými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty, které jsou popsané níže v příkladech.
nebo kyselina maleinová, kyselina jablečná nebo
Sloučeniny obecného vzorce I jsou schopné tvořit adiční sole s kyselinami, zejména farmaceuticky použitelné adiční sole s kyselinami. Farmaceuticky použitelné adiční sole s kyselinami sloučenin obecného vzorce I zahrnují sole s anorganickými kyselinami, například, s halogenovodíkovými kyselinami, jako je kyselina fluorovodíková kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková nebo kyselina jodovodíková, s kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou a kyselinou fosforečnou; a organickými kyselinami, například alifatickými monokarboxylovými kyselinami, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina propionová a kyselina máselná, alifatické hydroxykyseliny, jako je kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina vinná dikarboxylové kyseliny, jako je kyselina jantarová, aromatické karboxylové kyseliny, jako je kyselina benzoová, kyselina pchlorbenzoová, kyselina difenyloctová nebo trifenyloctová, aromatické hydroxykyseliny, jako je o-hydroxybenzoová kyselina, l-hydroxynaftalen-23-hydroxynaftalen-2-karboxylové kyselina, p-hydroxybenzoová karboxylové kyselina nebo kyselina, a sulfonové kyseliny, jako je methansulfonová kyše• · ·
lina nebo benzensulfonová kyselina. Tyto sole se mohou připravit ze sloučenin obecného vzorce I běžně známými postupy.
Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují kyselé skupiny, například karboxylové skupiny, jsou také schopné tvořit sole s bázemi, zejména sole s farmaceuticky použitelnými kovy, zejména alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako jsou sodné sole, draselné sole, horečnaté sole nebo vápenaté sole, nebo sole s amoniakem nebo farmaceuticky použitelnými organickými aminy nebo heterocyklickými bázemi, jako je ethanolamin, benzylamin nebo pyridin. Tyto sole se mohou připravit ze sloučenin obecného vzorce I běžně známým postupem používaným pro přípravu solí.
Podle dalšího aspektu se vynález týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě soli, který se vyznačuje tím, že se (i) (A) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
R1 je případně substituovaná fenylová skupina nebo 5- nebo 6členná heterocyklická skupina, se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
ve formě soli, halogenovodíkovou, uvedený výše a X je například ve ve kterém Ar, atom halogenu, formě soli s kyselinou Z1, Z2, Z3 a Z4 mají význam s výhodou bromu nebo jodu, • · • · · nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III h2n n-R
R
III ve kterém R1 je fenylová skupina případně substituovaná jedním nebo vice substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části a acyloxyskupinu nebo R2 je 5- nebo 6- členná jednovazná heterocyklická skupina a R2 je atom vodíku nebo alkylové skupina s 1 až 8 atomy uhlíku nebo (B) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 je případně substituovaná fenylová skupina nebo 5- nebo 6- členná heterocyklická skupina, se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV
ve kterém Ar, R1, R2 a X mají význam uvedený výše, se sloučeninou obecného vzorce V
V • · • · ve kterém Z1, Z2, Z3 a Z4 mají význam uvedený výše, nebo (C) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R2 je acylová skupina nebo skupina -CON(R3)R4, se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VI
R
H a Z maj í respective, acylačním derivátem například s anhydridem nebo chloridem sloučeninou vzorce Cl-CON(R') R4) kde R3 výše, a
VI význam uvedený výše s , karboxylové kyseliny, této kyseliny, nebo se a R4 mají význam uvedený (ii) a isoluje se vzniklá sloučenina ve volné formě nebo ve formě soli.
Postup podle varanty (A) se může provádět v organickém rozpouštědle, například v alkoholu, jako je ethanol, nebo v terciární bázi, jako je pyridin. Vhodné reakční teploty jsou zvýšené teploty, například od 50 °C do teploty varu použitého rozpouštědla.
Postup podle varianty (B) se může provádět běžně známými metodami, například zahříváním reakčních složek, případně v inertním rozpouštědle. Vhodnými reakčními teplotami jsou například teploty od 80 do 160 °C.
Postup podle varianty (C) se může provádět běžně známým způsobem používaným pro reakci aminů s acylačními činidly.
• · · ·
Sloučeniny obecného vzorce sloučeniny obecného vzorce VII
II se mohou připravit reakcí
ve kterém Ar, Z1, Z2, Z3 a Z4 mají význam uvedený výše, s halogenem X2, s výhodou s bromem. Tato halogenace se může provádět použitím běžně známých postupů pro alfa-halogenaci ketonů nebo analogicky, například, jak bude popsáno níže v příkladech. Tato reakce se provádí in šitu v přítomnosti sloučeniny obecného vzorce III se kterou sloučenina obecného vzorce II má reagovat za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce III jsou thiomočoviny, které jsou buď známé nebo které se mohou připravit známými postupy. Například se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII
Η—N.
'R1
R2
Vlil ve kterém R1 a R2 mají význam uvedený výše, s benzoyl isothiokyanátem a hydrolyzou vzniklého produktu, například vodným hydroxidem sodným a nahradí se benzoylová skupina za atom halogenu. Reakce s benzoyl isothiokyanátem se může provádět v organickém rozpouštědle, například v alkoholu, jako je ethanol. Vhodné reakční teploty se pohybují od teploty místnosti do teploty varu použitého rozpouštědla, s výhodou při teplotách 35 - 45°C. Hydrolýza se provádí při zvýšené • · · · • · · · • « • · · · • · teplotě, například při teplotě 70°C až teplotě varu použitého rozpouštědla.
Sloučeniny obecného vzorce IV se mohou připravit reakcí sloučeniny vzorce IX
Ar.
;O
IX ve kterém Ar a X mají význam definovaný u sloučeniny vzorce III, například použitím známých postupů, jako jsou ty popsané výše pro reakce sloučenin vzorců II a III, a bromací vzniklého aminothiazolu, například použitím známých postupů nebo jejich variant, například těch, které jsou popsány dále v příkladech.
Sloučeniny obecného vzorce V jsou sloučeniny známé, které jsou obchodně dostupné nebo se mohou připravit známými postupy. Sloučeniny obecného vzorce VI se mohou připravit postupem podle varianty (A) nebo (B) jak je popsáno výše. Sloučeniny obecného vzorce VII se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce IX se sodným derivátem sloučeniny obecného vzorce V, například použitím známých postupů jaké jsou popsány níže v příkladech. Sloučeniny obecných vzorců VIII a IX jsou sloučeniny známé nebo se mohou připravit použitím známých postupů, jaké jsou popsány níže v příkladech.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné sole jsou použitelné jako farmaceutika. Zejména vykazují inhibici aktivace adenosin A2b receptorů, to je působí jako antagonisty A2b receptorů. Navíc, obecně, selek• · ( · • · · * · · • · · ···· · ····· · · ♦ · • · · · · ·· ·· ··· selektivně inhibují aktivaci A2b receptoru oproti adenosin Al a A2a receptorům. Jejich inhibiční vlastnosti je možno prokázat následujícími testy:
Test reportér genu na adenosinový A2b receptor
a) Kultivace ovarií čínských křečků (CHO) A2b buněčná linie
CHO buňky transfekované luciferasou exprimovaným reportér plasmidem (pCRE-LUCI) a plasmidem nesoucím lidský adenosinový A2b receptor strukturálního genu (pA2bRCV) se běžně kultivuje v Dulbecco's Modified Eagle Mediu (DMEM) doplněném 10% obj./obj. plodovým telecím šerem (FCS), 2mM Lglutaminu, 0,4 mg/ml L-prolinu, 1 nM seleničitanu sodného, 0,5 mg/ml hygromycinu Bal mg/ml geneticinu - při teplotě 37 °C, 5% C02 a 100% vlhkosti. Buňky se nechají růst až do shluknutí
4-5 dnů. Získané buňky se pasážují použitím trypsin/EDTA a rozdělí se v poměru 1 ku 5.
b) Příprava buněk pro test
Před testem se CHO-A2b buňky umístí na bílé 96-jamkové View Plate tissue culture desky (Packard) s hustotou 50 000 buněk na jamku v 50 μΐ DMEM, a desky se inkubují při 37 °C, 5% CO2 a 100 % vlhkosti.
c) Příprava referenčních sloučenin a sloučenin pro testy
Připraví se 10 mM roztoky referenční sloučeniny, Xanthine Amine Cogener (XAC), a testované sloučeniny v dimethylsulfoxidu (DMSO) . Roztoky se dále ředí DMSO na 100 μΜ, pak zředí na 10 μΜ, a nakonec na 250 nM nebo 2,5 μΜ použitím pufru
pro test (DMEM fenol červeň-živné medium prosté tkání doplněné μΜ Rolipram a 10 U/ml adenosin deaminázy (ADA) . Vzniklé
roztoky (40 μΐ) se přidají k buňkám v příslušných j amkách
přičemž konečná koncentrace na j amku j e 100 nM nebo 1 μΜ,
desky se inkubují při 37 °C, 5% CO2 a 100% vlhkosti.
d) Test reporterového genu luciferázy
5'-N-ethylkarboxamidoadenosin (NECA), agonist adenosinu A2b, se připraví jako 10 nM roztok v DMSO a pak se zředí na 100 μΜ pufrem pro testy. Tento roztok se mnohonásobně zředí v pufru pro testy a získá se serie 10 NECA koncentrací od 100 do 0,01 μΜ. Podíly 10 μΐ připravených NECA roztoků se přidají ke směsím CH0-A2b buněk a připravených roztoků referenčních a testovaných sloučenin, připravených jak je popsáno výše (předinkubované po dobu 30 minut), přičemž konečné koncentrace se pohybují od 10 do 0,0005 μΜ na jamku. Buňky se inkubují při 37° C, 5% CO2 a 100% vlhkosti po 3 hodiny, aby se indukovalo vyloučení cAMP, který se pak váže na cAMP vazebný protein (CBP) a vzniklý komplex interaguje s reportérovými plasmidy pro exprimování luciferázy. Do všech jamek se přidá 100 μΐ Steady-Glo, substrát pro luciferázový test od Promega, aby došlo k lýze buněk a generovala se luminescence v poměrných množstvích produkované luciferázy. Desky se nechají minimálně 5 minut před odečtem na luminescenčním programu Topcount NXT mikrodeskovém plate scintilačním čítači (ex Packard). Koncentrace - křivky odezvy se vynášejí z luminiscenčních dat použitím Activitybase softwaru a KB hodnoty pro testované antagonisty se vypočítávají z posunů křivky při příslušných koncentracích (KB = [antagonist]/(koncentrační poměr -1).
Sloučeniny podle níže uvedených příkladů mají v testu reporterového genu KB hodnoty pod 300 nM. Například, sloučeniny podle příkladů 12, 15, 16, 17, 27, 35, 36 a 38 mají KB hodnoty 31 nM, 20 nM, 24 nM, 26,5 nM, 10 nM, 4 nM, 17 nM a 12 nM respektive.
Všeobecně, sloučeniny obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky použitelné soli také vykazují inhibici aktivace adenosin A3 receptoru, kterou je možno prokázat testem na adenosin A3 receptoru jaký je popsán v WO 99/64418. Například sloučeniny podle příkladů 7, 27, 30, 31, 34, 35 a 38 mají v tomto testu Ki hodnoty 24 nM, 16 nM, 22 nM, 11,5 nM, 11 nM, 10 nM a 4 nM.
S ohledem na jejich inhibici aktivace adenosin A2b receptoru a obecně inhibici aktivace adenosin A3 receptoru, sloučeniny obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky použitelné soli se dále střídavě odkazují jako látky podle vynálezu a jsou použitelné pro léčení stavů, které jsou zprostředkovávané aktivací adenosin A2b receptoru nebo adenosin A3 receptoru, zejména zánětlivých nebo alergických stavů. Léčení podle vynálezu může být symptomatické nebo profylaktické.
Podle toho jsou látky podle vynálezu použitelné pro léčení zánětlivých nebo obstruktivních onemocnění dýchacích cest, vedoucí, například, k redukci poškození tkáně, zánětu dýchacích cest, bronchiální hyperreativitě, přetvoření nebo progresi onemocnění. Zánětlivá nebo obstruktivní onemocnění dýchacích cest na něž je tento vynález aplikovatelný zahrnuje astma jakéhokoli typu nebo původu, včetně jak vnitřního (nealergického) astma, tak vnějšího (alergického) astma, mírného astma, slabého astma, vážného astma, bronchitického astma, cvičením vyvolaného astma, astma z povolání, astma vyvolaného bakteriální infekcí. Jako léčení astma se také rozumí léčení subjektů věku méně než nebo 5 let, které mají symptomy sípotu a které jsou diagnostikovány nebo jsou diagnostikovatelné jako sípající nemluvňata, zavedená kategorie pacientů lékařsky znepokojivá a nyní často identifikovaná jako počáteční astmatici nebo astmatici rané fáze. (Z praktických důvodů tento určitý astmatický stav je označován jako syndrom sípajícího nemluvněte.)
Profylaktický účinek při léčení astma je doložitelný snížením frekvence nebo vážnosti symtomatických záchvatů, například akutního nebo bronchokonstrikčního záchvatu, zlepšením funkce plic nebo zlepšením hyperreaktivity dýchacích cest. Dále byly prokázány snížené požadavky na jiné, symptomatické terapie, to je terapie pro omezení nebo zamýšlené omezení nebo zastavení již vzniklého symtomatického záchvatu, například při použití protizánětlivých látek (například e.g. kortikosteroidů) nebo or bronchodilátorů. Profylaktický užitek při astma může být zejména patrný u subjektů náchylných k rannímu pozdravení. Ranní pozdravení je uznávaný astmatický syndrom, běžný u podstatného procenta procenta astmatiků, které je charakteristický astmatickým záchvatem například mezi hodinami asi 4 až 6 hodině ráno, to je v době normálně vzdálené od kterékoli předem aplikované symptomatické astmatické terapie.
Ostatní zánětlivá nebo obstruktivní onemocnění dýchacích cest na které je tento vynález aplikovatelný zahrnují akutní poškození plic (ALI), syndrom akutní respirační úzkosti (ARDS) , chronická obstruktivní onemocnění pulmonální, onemocnění dýchacích cest nebo plic (COPD, COAD or COLD), včetně chronické bronchitidy nebo s tím spojené dusnosti, • « · 4 ♦ < « · empyém, jakož i exacerbace, hyperreaktivita následkem jiné terapie léčivy, zejména následkem jiné inhalační terapie. Vynález je také aplikovatelný na léčení bronchitidy jakéhokoli typu nebo původu, včetně, například, akutní, arachidické, katarální, krupózní, chronické nebo ftinoidní bronchitidy. Další zánětlivá nebo obstruktivní onemocnění dýchacích cest, na které je tento vynález aplikovatelný, zahrnují pneumokoniosu (zánětlivé onemocnění plic, běžně jako choroba z povolání a často spojené s obstrukcí dýchacích cest ať již chronického nebo akutního původu a způsobené opakovanou inhalací prachů) a to jakéhokoli typu nebo původu, včetně například, aluminózy, anthrakózy, azbestózy, chalikózy, ptilózy, siderózy, silikózy, tabakózy a byssinózy.
Vzhledem k jejich protizánětlivým účinkům, zejména ve látky podle vyálezu vztahujících se k (jako je morbidní hypereozinofilie plíce, jakož i dýchacích cest například, následkem pneumonie, vztahu k inhibicí aktivace eozinofilú, jsou použitelné pro léčení poruch eozinofilním poruchám dýchacích cest eozinofilní infiltrace plicní tkáně) včetně a jejich vlivu na dýchací cesty a/nebo poruch spojených s eozinofilií nebo provázející Lofflerúv syndrom, eozinofilní parazitické (zejména metazoany) zamoření (včetně tropické eozinofilie), bronchopulmonární aspergilózy, nodózní polyarteritidy (včetně Churg-Straussova syndromu), eozinofilních granulom a poruch spojených s eozinophily ovlivňující dýchací cesty vyvolané reakcí na drogy.
Látky podle vynálezu jsou také použitelné pro léčení zánětlivých nebo alergických stavů kůže, jako je například psoriáza, kontaktní dermatitida, atopická dermatitida, alopecia areata, erythema multiforma, dermatitis herpetiformis, skleroderma, vitiligo, hypersensitivita angiitis, kopřivka, ·· · · *·
4· ·»4· » » * • · t · ♦ t · · <
·* ·· bulózní pemfigoid, lupus erythematosus, pemfisus, bulózní epidermolýza akvuizita, a jiné zánětlivé nebo alergické stavy kůže.
zánětlivými složkami, stavů očí, jako je
Látky podle vynálezu se mohou také použít pro léčení jiných nemocí a stavů, zejména onemocnění a stavů spojených se například, pro léčení onemocnění a konjunktivitida, keratokonjunktivitis sicca, a jarní konjunktivitis, onemocnění ovlivňující nos včetně alergické rýmy a zánětlivých onemocnění ve kterých jsou účastny autoimunní reakce nebo mají autoimunní složku nebo etiologii, včetně autoimunních hematologických poruch (například hemolytické anemie, aplastické anemie, čisté anemie červených krvinek a idiopatické thrombocytopenie), systemického lupus erythematosus, polychondritidy, sklerodomy, Wegenerovy granulamatosy, dermatomyositidy, chronické aktivní hepatitidy, myastenie gravis, Steven-Johnsonova syndromu, idiopatické sprue, autoimunního zánětlivého onemocnění střev (například ulcerativníe kolitidys a Crohnova onemocnění), endokrinní optalmopatie, Graveova onemocnění, sarkoidózy, alveolitis, chronické hypersensitivní pneumonitidy, sklerózy multiplex, primární biliární cirhózy, uveitidy (přední a zadní), keratokonjuntivitidy sicca a vernální keratokonjunktivitidy, interstitiální artritidy a glomerulonephritidy syndromem, například včetně fibrózy plic, psoriaticéá (spolu s nebo bez nefrotickým idiopatického nefrotického syndromu nebo s minimální změnou neuropatie)
Dalšími onemocněními nebo stavy, které se mohou léčit látkami podle vynálezu jsou diabetes, například diabetes mellitus typ I (juvenilní diabetes) a diabetes mellitus typ II, průjmová onemocnění, poškození ischemie/reperfúze, retinopatie, jako je diabetická retinopatie nebo přetlaková, kyslíkem vyvolaná retinopatie, a stavy charakterizované • ·· ·· ···· ·· ···« *.···* · · • · · · · ··· . ··· · · · · » · · » ··· *··· ··, »a ·· ·»» ·· ·» zvýšeným očním tlakem nebo sekrecí očního vodného moku, jako je glaukom.
Am. Rev. Respir. Dis. Clin. Invest. (1995) 96
Účinek látek podle vynálezu na inhibici zánětlivých stavů, například zánětlivých onemocnění dýchacích cest, je možno prokázat na živočišných modelech, například na modelu používajícím myši nebo krysy se zánětemu dýchacích cest nebo jinými zánětlivými stavy, například jak je popsáno v pracech Szarkan aj., J. Immunol. Methods (1997) 202: 49-57; Renzi aj., 1393) 148: 932-939; Tsuyuki aj ., J.
2924-2931; a Cernadas aj., (1999) Am.
J. Respir. Cell Mol. Biol. 20: 1-8.
Látky podle vynálezu jsou také použitelné jako koterapeutické látky v kombinaci s jinými léčivy, jako jsou protizánětlivé, bronchodiiatační nebo antihistaminové léky, zejména pro léčení obstrukcivních nebo zánětlivých onemocnění dýchacích cest, zmíněných výše, například, jako potenciátory terapeutické aktivity těchto léčiv nebo jako látky, které snižují nutné dávky nebo snižují potenciální vedlejší účinky těchto léčiv. Látky podle vynálezu se mohou mísit s jinými léčivy na pevné farmaceutické prostředky nebo se mohou aplikovat odděleně, před, současně nebo po jiných léčivech Podle toho, vynález zahrnuje kombinaci látky podle vynálezu, jak byla popsána výše, s protizánětlivou, bronchodiiatační nebo antihistaminovou účinnou látkou, přičemž tato látka podle vynálezu a tato účinná látka je ve stejném nebo odděleném prostředku. Tyto protizánětlivé prostředky zahrnují steroidy, zejména glukokortikosteroidy, jako jsou budesonid, beclamethason, fluticason, ciclesonid nebo mometason, LTB4 antagonisty, jako jsou ty popsané v US 5451700, LTD4 antagonisty, jako jsou montelukast a zafirlukast, agonisty dopaminového receptoru, jako jsou cabergolin, bromocriptin, ropinirol a 4-hydroxy-7-[2-[[2-[[3-(2-fenylethoxy)propyl]23 sulfonyl]ethyl]-amino]ethyl]-2(3H)-benzothiazolon a jejich farmaceuticky použitelné sole (hydrochlorid jako Viozan® AstraZeneca), a PDE4 inhibitory, jako je Ariflo® (GlaxoSmith Kline), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), a PD189659 (ParkeDavis). Tato bronchodilatačni léčiva obsahuji anticholinergní nebo antimuskarinové látky, zejména bromid, oxitropium bromid a tiotropium bromid, beta-2 adrenoceptoru, jako je salbutamol, ipratropium a agonisty terbutalin, farmaceuticky salmeterol zejmena, formoterol j eho použitelné sole, a sloučeniny (ve volné formě nebo ve formě soli nebo solvátů) vzorce I nárokované v PCT International Publication č. WO 00/75114, a tento dokument je zde uveden jako odkaz, s výhodou sloučeniny podle v něm uvedených příkladů, zejména sloučenina vzorce X
a její farmaceuticky použitelné sole. ko-terapeutická antihistaminová léčiva zahrnuji cetirizin hydrochlorid, acetaminofen, clemastin fumarát, promethazin, loratidin, desloratidin, difenhydramin a fexofenadin hydrochlorid. Mohou se také použít kombinace látek podle vynálezu se steroidy, beta-2 agonisty, PDE4 inhibitory nebo LTD4 antagonisty, například při léčení COPD nebo, zejména, astma. Kombinace látek podle vynálezu a anticholinergních nebo • ·· ·· ···· ·· ···· ···· · · · · · · • · · · ···· · · · • ····<> · · · · · · • ··· ····· ··· ·· ·· ··· ♦· ·· antimuskarinových látek, PDE4 inhibitorů, agonistů dopaminového receptorů nebo antagonistů LTB4 se mohou použít, například, pro léčení astma, nebo zejména COPD.
Ostatními použitelnými kombinacemi látek podle vynálezu s protizánětlivými léčivy jsou ty, které jsou antagonisty chemokinových receptorů, např. CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 a CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, zejména CCR-5 antagonisty, jako jsou Schering-Plough antagonisty SC-351125, SCH-55700 a SCH-D,
Takeda antagonisty, jako je N-[[4-[[[6,7-dihydro-2-(4methylfenyl)-5H-benzocyklo-hepten-8-yl]karbonyl]amino]fenyl]methyl]tetrahydro-N,N-dimethyl-2H-pyran-4-aminium chlorid (TAK-770), a CCR-5 antagonisty popsané v US 6166037 (zejména v nárocích 18 a 19), WO 00/66558 (zejména v nároku 8), a WO 00/66559 (zejména v nároku 9) .
V souhlase s předcházejícím se vynález také týká způsobu léčení stavů zprostředkovávaných aktivací adenosin A2b receptorů, a/nebo adenosin A3 receptorů, například zánětlivých nebo alergických stavů, zejména zánětlivých nebo obstrukčních onemocnění dýchacích cest, které se vyznačují tím, že se subjektu, který to vyžaduje, zejména lidskému subjektu, aplikuje sloučenina vzorce I ve volné formě nebo ve formš farmaceuticky použitelné soli. Podle jiného aspektu se vynález týká použití sloučenin obecného vzorce I, ve volné formě nebo ve formš farmaceuticky použitelné soli, při výrobě prostředků pro léčení stavu zprostředkovávaných aktivací adenosin A2b receptorů, a/nebo adenosin A3 receptorů, zejména pro léčení zánětlivých nebo obstruktivních onemocnění dýchacích cest.
Látky podle vynálezu se mohou aplikovat jakýmkoli vhodným způsobem, to je orálně, například ve formě tablet • · nebo kapslí; parenterálně, například intravenozně; inhalačně, například při léčení zánětlivých nebo obstruktivních onemocnění dýchacích cest; intranasálně, například při léčení alergické rhinitidy; topicky na kůži, napříkladd při léčení atopické dermatitidy; nebo rektálně, například při léčení zánětlivého onemocnění střev.
Podle dalšího aspektu se vynález také týká farmaceutického prostředku, který se vyznačuje tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky použitelné soli, případně spolu s farmaceuticky použitelným ředidlem nebo nosičem. Prostředek může obsahovat ko-terapeutickou látku, jako jsou protizánětlivá, bronchodilatační a antihistaminová léčiva popsaná výše. Tyto prostředky se mohou připravovat běžným způsobem použitím běžných ředidel nebo přísad a způsoby běžnými v galenické praxi. Tak orální dávkové formy mohou být ve formě tablet nebo kapslí. Formulace pro topickou aplikaci mohou být ve formě krémů, mastí, gelů nebo trandermálních dávkovačích systémů, jako jsou náplastě. Prostředky pro inhalaci mohou obsahovat aerosol nebo jiné atomizovatelné formulace nebo suché práškové formulace.
Dávky látek podle vynálezu používané v praxi podle tohoto vynálezu samozřejmě jsou různé a závisí například na stavu, který má být léčen, na požadovaném účinku a na způsobu aplikace. Obecně se vhodné denní dávky pro orální aplikaci pohybují v rozmezí od 0,1 do 10 mg/kg.
Vynález je dále objasněn v následujících příkladech.
• ·
Příklady provedení vynálezu
Příklady 1-38
Sloučeniny obecného vzorce I, které odpovídají také obecnému vzorci XI
jsou uvedeny v následující tabulce, a metoda jejich přípravy je uvedena dále. Tabulka také udává hmotově spektroskopická data (MH+). Sloučeniny podle příkladů jsou ve volné formě, s výjimkou příkladů 10 a 25 , které jsou ve formě solí s kyselinou bromovodíkovou a sloučeniny podle příkladu 33, která je ve formě soli s kyselinou trifluoroctovou.
w PQ líQ CM o UQ
\ CO i—1
S PQ CM CO PQ PQ PQ
*sř X X X X X X
CM o o o O υ o
ω N X o 2 2 2 2 2
CN N 2 X X X
o X υ O X
υ o
rH N X o 2 2 2 2 2
P7
Q J X
CN X X X X coc X
z^ 3Z z^
Z X !—° f X
O Λ /U X X /O
Z z^x z
pí X X X X X X
ní 2 2 2 2 2 2
(4 U O U υ U U
1—1 CM PQ UQ co
>H
04
« · • · · « • · • · · ·
345 355 402 359 336 402 373
CH CH CH i_ CH 2 U CH CH
2 2 2 2 2 2 2
CH CH CH CH CH CH CH
2 2 2 2 2 2 2
2 2 OCH, 2 I 8 ό Ao 2
X 2 σ> X 2 2 C*5 2 O z il X
2 Cl 2 2 2 2 2
2 O 2 CN CN CN 2 O 2 U
Π- co ΟΊ 10 11 12 13
« * • · · · • · · « · • ·
359 359 392 344 345 362
CH CH X o CH X o CH
2 2 2 CH 2 2
CH CH CH 2 X o CH
2 2 2 i CH 2 2
x d x^O X X 0
Μυ co X X5 X P P X
X X X X X X
2 U 2 O CN CN CN 2 O
sr ϊ—1 15 16 r- r-Η 18 19
• · · ·
• · · · ····· «·· «· · · ··· ·· ··
o O co CO σ>
CM CO UO Γ- r- LO
co co CO co co co
2 2 2 2 2 2
o O U O O O
2 2 2 2 2 2
X 2 2 2 2 2
o O O O O O
2 2 2 2 2 2
/-7 ,—z
2 2 v? 2 2
>° v=°
CO
X
0
CM
X Z
0 0
cy O 2 2 /=<
yJ r r
ω S 2 2 2 2
X 2 2 2 2
U U O U
o ϊ—1 CM co UO
CM CM CM CM CM CM
·· ···· ·· • · * I • · · · · ’ • · · · « l · · · <
• · · · · · ·
375 346 338 338 338 375
CH CH CH CH CH CH
2 2 2 2 2 2
CH CH CH CH CH CH
2 2 2 2 2 2
2 2 2 2 2 2
rt 2 O O 0 /=\ X P P P _ rt
2 2 2 2 2 2
CN 2 O 2 2 2 2 O
26 r- CN 28 29 30 31
« · • · • · · ·
358 372 345 360 376
CH CH CH CH CH
CH CH CH CH 2
2 2 2 2 CH
CH (*> X u u CH m X u o 2
X X X X x /^0 o—z r
ý>5’ /=\ X /=\ X X
X X X X X
CN X 2 O CN 2 O
32 33 34 35 36
• · · · ·
377 420,9
CH CH
2 2
CH CH
2 2
ϋ x:
r> I o o X >Λ X
2 U CN
37 38
···· * · 4 ·· ·· · 4 4444 4 4 • 4 4 4 4 4 4 4 · 4 · • · 4 4 4 4 4 4 • 44 44 44 444 44
Příprava specifických příkladů:
Příklad 12
N-[4-(3-Kyano-fenyl)-5-[1,2,4]triazol-1-yl-thiazol-2-yl]-4methoxy-benzamid
4-methoxybenzoylchlorid (0,16 ml, 1,36 mmol) se přidá k roztoku 3-(2-amino-5-[1,2,4]triazol-1-yl-thiazol-4-yl)-benzonitrilu (0,15 g, 0,56 mmol) v bezvodém pyridinu (1,5 ml). Po dvouhodinovém míchání se reakční směs nechá reagovat 30 minut s horkým ethanolem, načež se pevný podíl odfiltruje. Po promytí pevného podílu ethanolem a sušení se získá sloučenina uvedená v nadpisu, M.S. (MH+) 402, t.t.292-294 cC.
Analogickým způsobem se připraví příklady 5, 9, 11 a 22.
Výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
3-(2-Amino-5-[1,2,4]triazol-l-yl-thiazol-4-yl)-benzonitril
Směs 3-(2-brom-2-[1,2,4]triazol-l-yl-acetyl)-benzonitril hydrobromidu (1,848 g, 5,00 mmol), thiomočoviny (0,46 g, 1,2 mol) v ethanolu se zahřívá 8 hodin na teplotu 95 :C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získaná pěna se rozpustí v 3 M kyselině chlorovodíkové. Produkt se vysráží ve formě bílého prášku přidáním koncentrovaného vodného amoniaku na pH 11. M.S. (MH+) 269,54.
příklad 15
3-[2-(6-Methyl-pyridin-2-ylamino)—5—[1,2,4]triazol-1-ylthiazol-4-yl]-benzonitril
3-(2-Brom-2-[1,2,4]triazol-l-yl-acetyl)-benzonitril hydrobromid (500 mg, 1,34 mmol) se rozpustí v ethanolu (5 ml). Přidá se (6-methyl-pyridin-2-yl)-thiomočovina (208 mg, 1,34 mmol) a reakční směs se zahřívá 2 hodiny na teplotu 90 °C.
Sraženina se odfiltruje a promyje dvakrát ethanolem. Pevný podíl se suspenduje ve vodě, zalkalizuje koncentrovaným ···· · · » ·· · ·· · · ···· · · · • · · · · · · ··· · · • ··· · · · · · ··· ·· ·· ··· ·· ·· hydroxidem amonným a vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje vodou a po vysušení se získá sloučenina uvedená v nadpisu. M.S. (APCI+) 360,0, t.t. 236-237 3C.
Thiomočovina použitá jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
(6-Methyl-pyridin-2-yl)-thiomočovina
6-Methyl-pyridin-2-ylamin (1,0 g, 9,2 mmol) se rozpustí v ethanolu (10 ml) a přikape se benzoylisothiokyanát (1,24 ml, 9,2 mmol). Reakční směs se za míchání zahřívá na 40 °C a pak nechá vychladnout na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklá pevná látka se rozpustí v 1M roztoku hydroxidu sodného (15 ml) a reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě varu. Vzniklá suspense se přefiltruje a pevný podíl se dokonale promyje vodou a pak studeným ethanolem. Pevný podíl se vysuší ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v nadpisu. M.S. (APCI+) 163.
Příklad 27 (3-[2-(Pyrazin-2-ylamino)-5-[1,2,4]triazol-l-yl-thiazol-4-yl]benzonitril)
3-([1,2,4]Triazol-l-yl-acetyl)-benzonitril (150 mg, 0,7 mmol) se rozpustí v dioxanu (640 μΐ) a přikape se brom (19 μΐ) . Reakční směs se pak zahřívá 6 hodin na 80 °C. Vzniklá suspenze se ochladí na teplotu místnosti a sraženina se izoluje filtrací. Tato sraženina, 3-(2-brom-2-[1,2,4]triazol-l-ylacetyl) -benzonitril hydrobromid, (200 mg, 0,5 mmol) se rozpustí v ethanolu (2 ml) . Přidá se pyrazin-2-yl-thiomočovina (0,5 mmol) a reakční směs se zahřívá 10 hodin na teplotu 80 °C. Ethanol se odstraní ve vakuu a odparek se dokonale rozmělní v 3M kyselině chlorovodíkové. Vzniklá suspense se zalkalizuje koncentrovaným hydroxidem amonným a vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje vodou a pak studeným ethanolem. Takto získaná pevná látka se vysuší ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v nadpisu, t.t. >250°C, M.S. (AP+) 347.
Příklady 3, 6-8, 10, 13 - 14, 17 - 18, 20 - 21, 24 - 26 a 28 - 31 se připraví analogickým způsobem z příslušných sloučenin vzorců II a III.
Výchozí materiály se připraví následujícím způsobem:
3-([1,2,4]Triazol-l-yl-acetyl)-benzonitril:
3-Kyanoacetofenon (10,013 g, 69 mmol) se rozpustí v dioxanu (150 ml) a přidá se brom (3,53 ml). Reakční směs se se míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a odparek se rozpustí v acetonitrilu (100 ml). Přidá se triazol sodný (7 g) a reakční směs se míchá přes ncc při teplotě místnosti. Směs se pak přefilruje a pevný podíl se vyhodí. Filtrát se odpaří k suchu a pevný odparek se za zahřívání rozpustí v 3M kyselině chlorovodíkové (500 ml). Vodná fáze se dekantuje od gumovitého zbytku a promyje ethylacetátem. Vodná fáze se zalkalizuje koncentrovaným vodným roztokem amoniaku a vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje vodou. Tato sraženina se vysuší ve vakuu a získá se 3-([1,2,4]triazoll-yl-acetyl ) -benzonitril , t.t. 172-173°C, M.S. (AP+) 213.
Ostatní sloučeniny vzorce II se připraví analogickým způsobem z příslušného acetofenonu.
Pyrazin-2-yl-thiomočovina
Aminopyrazin (2 g, 21,03 mmol) se rozpustí v ethanolu (20 ml) a přikape se benzoylisothiokyanát (2,82 ml). Reakční směs se za míchání zahřívá 10 minut na teplotu 80 °C, načež se nechá vychladnout na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a vzniklá pevná látka se rozpustí v 1M roztoku hydroxidu * « · ···· * · * ·· · • · · · ···· · · · • · ♦ · · · · · * · · · • ··· · · · · · •·· · · «· ··♦ ·· · ·
Sodného a zahřívá se 1 hodinu k varu. Vzniklá suspense se přefiltruje a pevný podíl se promyje vodou a malým množstvím studeného methanolu. Pevný podíl se vysuší ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v nadpisu , t.t. 239-239, 5°C, M.S (AP+) 138 (M+-NH3) .
Ostatní thiomočoviny obecného vzorce III se připraví analogickým způsobem z příslušných výchozích aminů.
Příklad 35 (3-[5-(2-Methyl-imidazol-l-yl)-2-(pyrazin-2-ylamino)-thiazol-4yl]-benzonitril
3-[5-Brom-2-(pyrazin-2-ylamino)-thiazol-4-yl]-benzonitril (250 mg, 0,698 mmol) a 2-methylimidazol (573 mg, 6,98 mmol) se smísí a zahřívají 16 hodin v tavenině při teplotě 150cC. Vzniklá pevná látka se čistí rychlou chromatografií a získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě prášku, t.t. 276-276,5 c’C, M.S. 360 (TOF, ES+) .
Příklady 1, 2 a 32 - 34 se připraví analogickým způsobem reakcí příslušných sloučenin vzorců IV a V.
Výchozí materiály se připraví následujícím způsobem:
3-[2-(Pyrazin-2-ylamino)-thiazol-4-yl]-benzonitril
3-acetylbenzonitril (1,0 g, 6,88 mmol) se rozpustí v dioxanu (15 ml) a za kontinuálního míchání se přikape brom (353 μΐ, 6,88 mmol). Reakční směs se míchá 30 minut, načež se dioxan odpaří za sníženého tlaku. Vzniklý kašovitý produkt se rozpustí v ethanolu (15ml) a přidá se pyrazinyl-2-thiomočovina (1,0 g, 6,88 mmol). Reakční směs se pak zahřívá 30 minut na teplotu 80 °C, ochladí se na teplotu místnosti a ethanol se oddestiluje za sníženého tlaku. Pevný podíl se suspenduje v 3M kyselině chlorovodíkové a pak zalkalizuje roztokem amoniaku. Vzniklá • · * ♦ fc · • ♦
38 • · · · * · · • · · · · · · · • · · · · · · · • · · · · • ·« · « · * · · · • · · • · · • · * · • · · · • · · ·
sraženina se odfiltruje a promyje velkým množstvím vody a
studeným ethanolem. Rozmělněním v methanolu za horka a
následujícím sušením se získá sloučenina uvedená v nadpisu, t.t. 203-204 °C, M.S. 280(ES+).
3-[5-Brom-2-(pyrazin-2-ylamino)-thiazol-4-yl]-benzonitril:
3-[2-(Pyrazin-2-ylamino)-thiazol-4-yl]-benzonitril (1,5 g,
5,36 mmol) se suspenduje v horké ledové kyselině octové (10 ml) a při teplotě místnosti se za míchání přikape brom (0,275 ml). Vzniklá suspense se míchá 10 minut při teplotě místnosti. Ke směsi se přidá voda (asi 100 ml) a přidáním pevného uhličitanu draselného se zalkalizuje na pH 9. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje vodou a získá se 3-[5-brom-2-(pyrazin-2ylamino)-thiazol-4-yl]-benzonitril, t.t. 215 °C (rozkl.), M.S. 279 (ES+, M’-Br).
Ostatní sloučeniny obecného vzorce IV se připraví analogickým způsobem z odpovídajících sloučenin vzorců IX a III.
Příklad 36 [4-(3-Kyano-fenyl)-5-(1,2,4]triazol-l-yl-thiazol-2-yl]-amid 1methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové kyseliny l-Methyl-lH-pyrrol-2-karbonyl chlorid (110 mg) se přidá k roztoku 3-(2-amino-5-[1,2,4]triazol-l-yl-thiazol-4-yl)-benzonitrilu (50 mg, 0,19 mmol) v bezvodém pyridinu (0,5 ml). Reakční směs se míchá 16 hodin, načež se přidá voda (lOml). Po 3 dnech se sraženina odfiltruje a promyje vodou. Vzniklý filtrační koláč se rozmělní 20 minutovým varem v ethanolu, přefiltruje se a promyje ethanolem. Pevný podíl se rozmělní s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysušením se získá sloučenina uvedená v nadpisu M.S. (MH+) 376, t.t. 245247 °C.
• · · «
Λ · 9 9 * · « · · * • · t · » · · ·
Příklady 4-5, 16, 19 a 23 se připraví analogickým způsobem.
Příklad 37
3-[2-(6-Methoxy-pyrazin-2-ylamino)-5-[1,2,4]triazol-l-ylthiazol-4-yl]benzonitril
3-(2-Brom-2-[1,2,4]triazol-l-yl-acetyl)-benzonitril hydrobromid (250 mg, 0,67 mmol) se rozpustí v ethanolu (2 ml). Přidá se (6-methoxy-pyrazin-2-yl)-thiomočovina (0,67 mmol) a reakční směs se zahřívá 10 hodin na teplotu 80 °C. Ethanol se odstraní ve vakuu a odparek se rozmělní v 3 M kyselině chlorovodíkové. Vzniklá suspenze se zalkalizuje koncentrovaným hydroxidem amonným a vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje vodou a pak studeným ethanolem. Takto získaný pevný podíl se rozmělní v horkém ethanolu, vysuší ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v nadpisu. M.S. (APCI+) 377,1.
Příklad 38 se připraví analogickým způsobem.
Thiomočovina jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
(6-Methoxy-pyrazin-2-yl)-thiomočovina
6-Methoxy-pyrazin-2-ylamin (0,85 g, 6,8 mmol) se rozpustí v ethanolu (7 ml) a přikape se benzoylisothiokyanát (0,91 ml). Reakční směs se 10 minut zahřívá za míchání na teplotu 80 °C, načež se ochladí na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a vzniklá pevná látka se rozpustí v 1 M roztoku hydroxidu sodného (15 ml) a zahřívá 1 hodinu k varu. Vzniklá suspenze se odfiltruje a pevný podíl se promyje vodou a malým množstvím studeného ethanolu. Pevný podíl se vysuší ve vakuu a získá se tak sloučenina uvedená v nadpisu.
β *
Příklad 39 (3-[5-(2-Methyl-imidazol-l-yl)-2-(pyrazin-2-ylamino)-thiazol-4yl]-benzonitril) methansulfonát (3-[5-(2-Methyl-imidazol-l-yl)-2-(pyrazin-2-ylamino)thiazol-4-yl]-benzonitril (1 g, 2,78 mmol) se suspenduje ve vroucím pentanolu (25 ml) a přefiltruje za horka za vzniku čirého roztoku. Přidá se methansulfonová kyselina (0,2 ml, 3,05 mmol) a směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti a vysráží se pevný podíl. Za míchání se přidá diethylether (25 ml), a pevný podíl se odfiltruje, promyje diethyletherem a pevný podíl se odfiltruje a pak rozmělní v diethyletheru (25 ml) . Získaný pevný podíl se odfiltruje, vysuší ve vakuu a suspenduje ve vroucím acetonu (20 ml). Přidá se voda (2 ml), a pak aceton (5 ml) a vzniklý roztok se nechá vychladit na 4 °C. Vzniklá pevná látka se odfiltruje, promyje acetonem a suší ve vakuu při teplotě 80 °C nad P:0:. Získá se tak sloučenina uvedená v nadpisu, t.t. 282 ~'C.
Výchozí materiály se připraví následujícím způsobem:
3-(2-Methylimidazol-l-yl-acetyl)-benzonitril
3-acetylbenzonitril (50 g, 0,345 mol) se při teplotě místnosti za míchání rozpustí v dioxanu (600 ml), přidá se brom (17,7 ml, 0,345 mol) a reakční směs se míchá 30 minut. Dioxan se odpaří ve vakuu a získá se pevný podíl, který se rozpustí v acetonitrilu (300 ml) . K roztoku se přidá 2methylimidazol (28,3 g, 0,345 mol) a reakční směs se míchá 1 hodinu a teplota směsi se zvýší na 45 °C. Vysrážená pevná látka se odfiltruje, promyje acetonitrilem, a suspenduje v methanolu po 1 hodinu. Po filtraci se odstraní nerozpustný pevný podíl, filtrát se odpaří ve vakuu a získaná pevná látka se vysuší ve vakuu při teplotě 40 °C a získá se sloučenina uvedená v nadpisu M.S. 369 (MH+).
(3-[5-(2-Methyl-imidazol-l-yl)-2-(pyrazin-2-ylamino)-thiazol-4yl]-benzonitril)
3-(2-Methylimidazol-l-yl-acetyl)-benzonitril (13, 8,g, 0,06 mol) se smísí s pyrazinyl-2-thiomočovinou (9,4g, 0,06 mol), jodem (15,6 g, 0,06 mol) a pyridinem (60 ml). Reakční směs se míchá, nejprve při teplotě místnosti a pak přes noc (17,5 hodiny) při teplotě 60 °C. Získaná směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti a přidá se voda (50 ml). Získaná pevná látka se odfiltruje, rozmíchá se 30 minut ve vodě (50ml) a pak znovu odfiltruje. Vznilá pevná látka se se vysuší při teplotě 40 °C ve vakuu nad P205 a získá se sloučenina uvedená v nadpisu.
•v *»·· ♦ · « * a · * ι· 4 • « · 4 · b · · «· * · 4 · 4 4 » · · · · · * *·· ·»««« ·«« 9 9 «· ·»· ·· ·4
PV too3- 1X15

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučeniny obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě soli, ve kterém
    Ar je jednovazná aromatická skupina s 6 až 15 atomy uhlíku,
    R‘ je atom vodíku, fenylová skupina případně substituovaná jedním nebo vice substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo acyloxyskupina, nebo pěti- nebo šestičlenná jednovazná heterocyklická skupina,
    R2 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, acylová skupina nebo skupina -CON(R3)R4, za předpokladu, že R je alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku acylová skupina nebo skupina -CON(R3)R4 jestliže R1 je atom vodíku,
    R3 a R4 jsou na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, nebo dohromady s atomem dusíku ke kterému jsou připojeny tvoří pěti- nebo šesti- člennou heterocyklickou skupinu, ·· ···· ·· ···· • ·· ·····* «« « ·· · · »··· * »· · • ·····« ··»* · • · · » · ·»·· «·· 4« ·· «·· ·· ··
    Z1, Z2, Z3 a Z4 jsou na sobě nezávisle atom dusíku nebo skupina CR5, přičemž alespoň jedna z nich je skupina CR5, a R5 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkoxylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku.
  2. 2. Sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1, ve kterém Ar je fenylová skupina případně substituovaná jedním nebo vice substituentyvybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo halogenalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku.
  3. 3. Sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1, ve kterém Ar je fenylová skupina případně substituovaná atomem halogenu, kyanoskupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku v meta nebo para poloze k indikovanému thiazolovému kruhu.
  4. 4. Sloučeniny obecného vzorce I, podle nároků 1, 2 nebo 3, ve kterém R1 je atom vodíku, fenylová skupina případně substituovaná kyanoskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo jednovazná N-heterocyklická skupina.
  5. 5. Sloučeniny obecného vzorce I, podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, ve kterém R2 je atom vodíku, alkylkarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylkarbonylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloakylové části, fenylkarbonylová skupina, kde fenylová skupina je případně substituovaná alkoxylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo heterocyklylkarbonylová skupina ve které heterocyklylová skupina je 5- nebo 6- členná a heteroatom je vybraný ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry.
  6. 6. Sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1, ve kterém Ar je fenylová skupina, případně substituovaná atomem halo• · · · • ·· ·· · · · · ·· ···· ··· · · · ·· · · · · · · · · · • ····· · · · · * · • ··· · · · · · ····· ····· ·· ·· genu nebo kyanoskupinou
    R1 je atom vodíku, fenylová skupina případně substituovaná kyanoskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo jednovaznou 6- člennou N-heterocyklickou skupinou,
    R2 je atom vodíku, alkylkarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylkarbonylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, fenylkarbonylová skupina.kde fenylová skupina je případně substituovaná alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, neboor heterocyklylkarbonylová skupina kde heterocykiylová skupina je 5- nebo 6- členná a má jeden nebo dva heteroatomy v kruhu vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, a buď oba symboly Z1 a Z znamenají N a oba symboly Z2 a Z4 znamenají CH, nebo symbol Z; znamená CR5, kdee R5 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, Z2 znamená N a oba symboly Z2 a Z znamenají CH.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
    Ar je fenylová skupina substituovaná atomem halogenu nebo kyanoskupinou v meta nebo para poloze vzhledem k uvedenému thiazolovému kruhu,
    R1 je jednovazná šestičlenná N-heterocyklická skupina, group, R2 je atom vodíku, a buď každá ze skupiny Z1 a Z3 znamená atom dusíku a obě ze skupin Z2 a Z4 znamenají CH, nebo Z1 značí skupinu CR5, kde R5 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, Z2 značí atom dusíku a obě skupiny Z3 a Z4 značí skupinu CH.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém
    Ar je fenylová skupina substituovaná atomem halogenu nebo • · · · • · kyanoskupinou v meta nebo para poloze vzhledem k uvedenému thiazolovému kruhu,
    R1 je atom vodíku,
    R2 je fenylkarbonylová skupina, ve které fenylová skupina je případně substituovaná alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo heterocyklylkarbonylová skupina, ve které heterocyklylová skupina je pětičlenná nebo šestičlenná a obsahuje heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku a atom síry, a buď oba symboly Z1 a Z3 znamenají N a oba symboly Z2 a Z4 znamenají skupinu CH, nebo Z1 znamená skupinu CR5, ve které R'1 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, Z2 znamená N a Z3 a Z4 obě znamenají skupinu CH.
    • · · · • · · · • · · · • · · · · ·
  9. 9. Sloučenina obecného vzorce XI
    R
    N.
    X 9
    R
    XI ve volné formě nebo ve formě soli, ve kterém Ra, Rb, R1, R2, Z1, Z2, Z3 a Z4 mají významy uvedené v následující tabulce
    Ra Rb R1 R2 Z1 Z2 Z3 Z4 CN H b H CH N CH CH CN H 4=2 CH, H N CH N CH CN H b H N CH N CH CN H H N CH N CH CN H H COCH3 N CH N CH CN H b N H N CH N CH
    • ·
    CN H b H N CH N CH Η Cl b H N CH N CH CN H H OCH. N CH N CH CN H ý ch3 H N CH N CH CN H H Y N CH N CH CN H H \OCH5 0 b=/ N CH N CH CN H \~N /Já-ch3 h3c H N CH N CH CN H p h3c H N CH N CH CN H \=/ ch3 H N CH N CH CN H H \ zs O bbCH3 N CH N CH CN H V H CH N CH CH
    • · · · • · « · ··· ·· · ·· · · ···· · · · • ····· · · · · · · • ··· ····· • · · · 9 44 9 9 4 4 9 94
    CN H H Ν CH Ν CH CN H H Hi Ν CH Ν CH H H Ό H Ν CH Ν CH H Me Ό H Ν CH Ν CH CN H H Y° o Ν CH Ν CH CN H H 0 Ν CH Ν CH CN H ό ch2ch3 Η Ν CH Ν CH CN H XX Η Ν CH Ν CH CN H ^X^OCH3 Η Ν CH Ν CH CN H X N Η Ν CH Ν CH F H Ό Η Ν CH Ν CH
    F H '0 H N CH N CH F H Ό H N CH N CH CN H Ύ OCH 3 H N CH N CH CN H Ύ ch3 H CH N CH CH H H ch3 H CCH3 N CH CH CN H '0 H CH N CH CH CN H H CCH3 N CH CH CN H H CH, 1 N CH N CH CN H N OCH3 CJ H N CH N CH CN H \ <V°p A0 CH,<P H N CH N CH
    • ·
  10. 10. Sloučeniny podle kteréhokoli z předcházejících nároků pro použití jako léčiv.
  11. 11. Sloučeniny podle kteréhokoli z předcházejících nároků v kombinaci s protizánětlivým, bronchodilatačním nebo antihistaminovým léčivem, přičemž tato sloučenina a toto léčivo může být ve stejném nebo různém farmaceutickém prostředku.
  12. 12. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 11, popřípadě ve směsi s farmaceuticky použitelným ředidlem nebo nosičem.
  13. 13. Použití sloučenin podle kteréhokoli z nároků 1 až 11 pro výrobu léčiv pro léčení stavů zprostředkovaných aktivací adenosin A2b receptoru.
  14. 14. Použití sloučenin podle kteréhokoli z nároků 1 až 11 pro výrobu léčiv pro léčení stavů zprostředkovávaných aktivací adenosin A3 receptoru.
  15. 15. Použití sloučenin podle kteréhokoli z nároků 1 až 11 pro výrobu léčiv pro léčení zánětlivých nebo obstrukčních onemocnění dýchacích cest.
  16. 16. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě soli, vyznačující setím, že se (i) (A) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 je případně substituovaná fenylová skupina nebo • · · · • · · · • · · · · · * · · · ·· · · ···· · · · • ····· · ··· · · • · · · ····· ··· ·· ·· ··· ·· ··
    5- nebo 6- členná heterocyklická skupina, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II ve formě soli, ve kterém Ar, Z1, Z2, Z3 a Z4 mají význam uvedený v nároku 1 a X je atom halogenu, se sloučeninou obecného vzorce III
    H2N
    N-R l2
    R ve kterém R‘ je fenylová skupina, případně substituovaná jedním nebo vice substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxy-alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části a acyloxyskupinu nebo R1 je 5- nebo 6- členná jednovazná heterocyklická skupina, a R2 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku nebo (B) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R1 je případně substituovaná fenylová skupina nebo 5- nebo 6členná heterocyklická skupina, se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV • · · a • · • « a · • · · ' • · · • · · · · • · · · a · · · · · a a · · • · · · · · • a a a · a a · · · a · a a a a a
    Ar.
    Ί
    X S
    N.
    IV ve kterém Ar, R1, R2 a X mají význam uvedený výše, se sloučeninou obecného vzorce V 'NH
    Λ / Z—Z1 ve kterém Z1, Z, Z3 a Z’ mají význam uvedený výše, nebo (C) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R2 je is acylová skupina nebo skupina -CON(R3)R4, se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VI kde Ar, R1, Z1, Z2, Z3 a Z4 mají význam uvedený v nároku 1, respektive, s acylačním derivátem karboxylové kyseliny nebo se sloučeninou obecného vzorce Cl-CON (R3) R4) ve kterém R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 1, a (ii) isoluje se vzniklá sloučenina ve volné formě nebo ve formě soli.
CZ20031393A 2000-11-21 2001-11-19 Organické sloučeniny, jejich příprava a jejich použití jako farmaceutických prostředků CZ20031393A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0028383.8A GB0028383D0 (en) 2000-11-21 2000-11-21 Organic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031393A3 true CZ20031393A3 (cs) 2003-08-13

Family

ID=9903594

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031393A CZ20031393A3 (cs) 2000-11-21 2001-11-19 Organické sloučeniny, jejich příprava a jejich použití jako farmaceutických prostředků

Country Status (26)

Country Link
US (1) US7109202B2 (cs)
EP (1) EP1339711B1 (cs)
JP (1) JP3973556B2 (cs)
KR (1) KR20040007412A (cs)
CN (1) CN1244580C (cs)
AR (1) AR035371A1 (cs)
AT (1) ATE300536T1 (cs)
AU (1) AU2002237221A1 (cs)
BR (1) BR0115478A (cs)
CA (1) CA2429442A1 (cs)
CZ (1) CZ20031393A3 (cs)
DE (1) DE60112322T2 (cs)
EC (1) ECSP034611A (cs)
ES (1) ES2246346T3 (cs)
GB (1) GB0028383D0 (cs)
HU (1) HUP0302079A2 (cs)
IL (1) IL155712A0 (cs)
MX (1) MXPA03004439A (cs)
NO (1) NO20032277L (cs)
NZ (1) NZ525875A (cs)
PE (1) PE20020580A1 (cs)
PL (1) PL361842A1 (cs)
RU (1) RU2003117476A (cs)
SK (1) SK6032003A3 (cs)
WO (1) WO2002042298A1 (cs)
ZA (1) ZA200303721B (cs)

Families Citing this family (121)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020115635A1 (en) * 2001-02-21 2002-08-22 Pnina Fishman Modulation of GSK-3beta activity and its different uses
CA2469228A1 (en) * 2001-12-03 2003-06-12 Japan Tobacco Inc. Azole compound and medicinal use thereof
CA2472711C (en) * 2002-01-18 2012-03-20 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 2-acylaminothiazole derivative or salt thereof
TW200519106A (en) 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
TW200524887A (en) * 2003-10-27 2005-08-01 Lundbeck & Co As H N-thiazol-2-yl-benzamide derivatives
EP3002283B1 (en) 2003-12-26 2017-06-14 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Thiazole derivatives
GB0401336D0 (en) * 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
AR049384A1 (es) * 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
GB0417910D0 (en) * 2004-08-11 2004-09-15 Novartis Ag Organic compounds
EA200700707A1 (ru) * 2004-09-22 2007-08-31 Х. Лундбекк А/С Производные 2-ациламинотиазола
CN101061115A (zh) * 2004-09-22 2007-10-24 H.隆德贝克有限公司 2－酰氨基噻唑衍生物
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
US7674912B2 (en) 2005-04-25 2010-03-09 H. Lundbeck A/S Pro-drugs of N-thiazol-2-yl-benzamide derivatives
UA92746C2 (en) * 2005-05-09 2010-12-10 Акилайон Фармасьютикалз, Инк. Thiazole compounds and methods of use
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
US20090233896A1 (en) * 2005-06-09 2009-09-17 Arrington Kenneth L Inhibitors of checkpoint kinases
US20100280023A1 (en) * 2005-06-23 2010-11-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Thiazole derivatives
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
ES2270715B1 (es) 2005-07-29 2008-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de pirazina.
DK1921077T3 (en) 2005-08-02 2017-10-23 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Means for treating and / or preventing sleep disorders
NZ566068A (en) 2005-08-08 2011-03-31 Argenta Discovery Ltd Bicyclo[2.2.1]hept-7-ylamine derivatives and their uses
GB0516313D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Argenta Discovery Ltd Azole derivatives and their uses
EA015034B1 (ru) * 2005-09-13 2011-04-29 Янссен Фармацевтика Н.В. 2-анилин-4-арилзамещенные тиазольные производные
ES2274712B1 (es) 2005-10-06 2008-03-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados imidazopiridina.
EP2532678A1 (en) 2005-10-21 2012-12-12 Novartis AG Human antibodies against il13 and therapeutic uses
KR20080074166A (ko) * 2005-11-08 2008-08-12 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 혈소판감소증을 치료하는 조성물 및 방법
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
MX2008011828A (es) * 2006-03-17 2008-09-29 Cv Therapeutics Inc Metodo para la prevencion y el tratamiento de enfermedad hepatica utilizando antagonistas del receptor de adenosina a2b.
CA2682189C (en) * 2006-04-07 2015-12-08 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Thiazole and thiophene analogues, and their use in treating autoimmune diseases and cancers
PT2013211E (pt) 2006-04-21 2012-06-21 Novartis Ag Derivados de purina para utilização como agonistas de receptores a2a de adenosina
EP2452674B1 (en) * 2006-08-08 2014-03-26 Akarx, Inc. Compositions and methods for increasing blood platelet levels in humans
ATE502943T1 (de) 2006-09-29 2011-04-15 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer
CN101522682A (zh) 2006-10-30 2009-09-02 诺瓦提斯公司 作为抗炎剂的杂环化合物
WO2008085608A1 (en) 2007-01-10 2008-07-17 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
PL2155721T3 (pl) 2007-05-07 2011-07-29 Novartis Ag Związki organiczne
RU2474579C2 (ru) 2007-10-18 2013-02-10 Янссен Фармацевтика Нв Тризамещенные 1,2,4-триазолы
JO2784B1 (en) 2007-10-18 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 5,3,1 - Triazole substitute derivative
CL2008003651A1 (es) 2007-12-10 2009-06-19 Novartis Ag Compuestos derivados de 3,5-diamino-6-cloropirazinamida sustituida; composicion farmaceutica; combinacion farmaceutica; y uso en el tratamiento de una condición inflamatoria o alergica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vias respiratorias.
PT2327693E (pt) 2007-12-14 2012-07-24 Pulmagen Therapeutics Asthma Ltd Indoles e sua utilização terapêutica
PL2231642T3 (pl) 2008-01-11 2014-04-30 Novartis Ag Pirymidyny jako inhibitory kinazy
WO2009106203A1 (en) * 2008-02-25 2009-09-03 Merck Patent Gmbh Glucokinase activators
AU2009226988B2 (en) 2008-03-19 2013-05-23 Janssen Pharmaceutica Nv Trisubstituted 1, 2, 4 -triazoles as nicotinic acetylcholine receptor modulators
JP5486591B2 (ja) 2008-05-09 2014-05-07 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ アセチルコリン受容体モジュレーターとしての三置換ピラゾール
BRPI0915018A2 (pt) 2008-06-10 2015-10-27 Novartis Ag compostos orgânicos
CN101747327B (zh) * 2008-12-02 2013-03-27 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 芳酰胺基噻唑类衍生物及其制备方法和用途
US20110281917A1 (en) 2009-01-29 2011-11-17 Darrin Stuart Substituted Benzimidazoles for the Treatment of Astrocytomas
BRPI1005327A2 (pt) 2009-02-17 2019-09-24 Chiesi Farm Spa derivados de triazolopiridina como inibidores de p38 map quinase
GB0902648D0 (en) 2009-02-17 2009-04-01 Argenta Discovery Ltd Pharmaceutical compounds and compositions
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
EA201200260A1 (ru) 2009-08-12 2012-09-28 Новартис Аг Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления
EP2464352A1 (en) * 2009-08-14 2012-06-20 Eisai Inc. Use of e5501 for stimulating platelet production
MX2012002066A (es) 2009-08-17 2012-03-29 Intellikine Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
EA201200318A1 (ru) 2009-08-20 2012-09-28 Новартис Аг Гетероциклические оксимы
AU2010310449A1 (en) 2009-10-22 2012-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
GB201009731D0 (en) 2010-06-10 2010-07-21 Pulmagen Therapeutics Inflamma Kinase inhibitors
CA2802891A1 (en) 2010-06-30 2012-01-05 Gilead Sciences, Inc. Use of a2b adenosine receptor antagonists for treating pulmonary hypertension
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
WO2012107500A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
US9127000B2 (en) 2011-02-23 2015-09-08 Intellikine, LLC. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2828219A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Irm Llc Pyrazolo [1,5-a] pyridines as trk inhibitors
WO2012125400A1 (en) * 2011-03-14 2012-09-20 Acorn Biomedical, Inc. Compositions and methods using adenosine a3 receptor antagonists for the treatment of inflammatory eye diseases
AR085942A1 (es) 2011-04-07 2013-11-06 Gilead Sciences Inc Uso de receptor de aadenosina para tratar la insuficiencia cardiaca y la arritmia en pacientes posinfarto de miocardio
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
MX339302B (es) 2011-09-15 2016-05-19 Novartis Ag 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como cinasas de tirosina.
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038390A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag N-substituted heterocyclyl carboxamides
WO2013038386A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis
DE102011083283A1 (de) * 2011-09-23 2013-03-28 Beiersdorf Ag Heteroalkylamidothiazole, deren kosmetische oder dermatologische Verwendung sowie kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an solchen Heteroalkylamidothiazolen
WO2013078440A2 (en) 2011-11-23 2013-05-30 Intellikine, Llc Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors
BR112014013178A2 (pt) 2011-12-09 2017-06-13 Chiesi Farm Spa composto, composição farmacêutica e uso de um composto
CA2860479A1 (en) 2011-12-09 2013-06-13 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Kinase inhibitors
CN105968110B (zh) 2011-12-09 2018-04-27 奇斯药制品公司 激酶抑制剂
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
WO2013149581A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Novartis Ag Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
CN102964343A (zh) * 2012-12-10 2013-03-13 湖南大学 N-酰基-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺及其制备方法与应用
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
BR112015029970A2 (pt) 2013-06-06 2017-07-25 Chiesi Farm Spa inibidores de cinase
US9453002B2 (en) 2013-08-16 2016-09-27 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted imidazoles as N-type calcium channel blockers
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
CA2945257A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
BR112016024484A2 (pt) 2014-04-24 2017-08-15 Novartis Ag derivados de aminopiridina como inibidores de fosfatidilinositol 3-quinase
EA032075B1 (ru) 2014-04-24 2019-04-30 Новартис Аг Производные аминопиразина в качестве ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
RU2695230C2 (ru) 2014-07-31 2019-07-22 Новартис Аг Сочетанная терапия
CN105367564B (zh) * 2014-09-01 2018-03-23 湖南大学 N‑[4‑苯基‑5‑(1，2，4‑三唑‑1‑基)噻唑‑2‑基]酰胺及其制备与应用
TW201720828A (zh) 2015-11-23 2017-06-16 赫孚孟拉羅股份公司 治療性化合物及組合物以及其使用方法
WO2017109793A1 (en) * 2015-12-21 2017-06-29 Council Of Scientific & Industrial Research Novel 1,2,3 triazole-thiazole compounds, process for preparation and use thereof
WO2017108738A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. 1-(3-tert-butyl-2h-pyrazol-5-yl or 5-tert-butyl-isoxaol-3-yl)-3-(4-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalenyl) urea derivatives and their use as p38 mapk inhibitors
WO2017108736A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. N-[3-(3-{4-[[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yloxy]-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1-yl} -ureido)-phenyl]-methanesulfonamide derivatives and their use as p38 mapk inhibitors
AR107165A1 (es) 2015-12-23 2018-03-28 Chiesi Farm Spa Inhibidores de quinasa
JP7034942B2 (ja) 2016-05-05 2022-03-14 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー ピラゾール誘導体、その組成物及び治療的使用
CA3035712A1 (en) 2016-09-06 2018-03-15 F. Hoffmann-La Roche Ag 8-(azetidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl compounds, compositions and methods of use thereof
MX2019007339A (es) 2016-12-29 2019-09-06 Hoffmann La Roche Compuestos de pirazolopirimidina y metodos de uso de los mismos.
ES2676535B1 (es) * 2017-01-20 2019-04-29 Palobiofarma Sl Moduladores de los receptores a3 de adenosina
WO2018166993A2 (en) 2017-03-14 2018-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolochlorophenyl compounds, compositions and methods of use thereof
JP7228318B6 (ja) 2017-05-22 2023-03-10 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 処置用化合物及び組成物、並びにその使用方法
TW201902896A (zh) 2017-05-22 2019-01-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 治療化合物及組合物及其使用方法
US10364245B2 (en) 2017-06-07 2019-07-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Kinase inhibitors
CN109293652B (zh) * 2017-07-24 2021-10-22 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种取代的噻唑衍生物及其用途
KR102007640B1 (ko) * 2017-11-29 2019-08-07 퓨쳐메디신 주식회사 아데노신 유도체를 포함하는 망막 질환 또는 시신경 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물
EP3740488A1 (en) 2018-01-15 2020-11-25 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrazolopyrimidine compounds as jak inhibitors
CN113891744A (zh) 2019-06-10 2022-01-04 诺华股份有限公司 用于治疗cf、copd和支气管扩张的吡啶和吡嗪衍生物
EP3986901A1 (en) 2019-06-18 2022-04-27 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrazolopyrimidine sulfone inhibitors of jak kinases and uses thereof
WO2020257143A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine aryl ether inhibitors of jak kinases and uses thereof
WO2020257142A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Genentech, Inc. Tetrazole-substituted pyrazolopyrimidine inhibitors of jak kinases and uses thereof
EP4021572A1 (en) 2019-08-28 2022-07-06 Novartis AG Substituted 1,3-phenyl heteroaryl derivatives and their use in the treatment of disease
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
WO2023139132A1 (en) * 2022-01-19 2023-07-27 Leadxpro Ag Functionalized aminothiazoles
GB2615307A (en) * 2022-01-28 2023-08-09 Adorx Therapeutics Ltd Antagonist compounds

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8917849D0 (en) * 1989-08-04 1989-09-20 Shell Int Research Thiazole derivatives,their preparation and their use as fungicides
JPH04118648A (ja) 1990-07-13 1992-04-20 Konica Corp 写真用カプラー
FR2677356B1 (fr) 1991-06-05 1995-03-17 Sanofi Sa Derives heterocycliques d'acylamino-2 thiazoles-5 substitues, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
JPH07128824A (ja) 1993-11-05 1995-05-19 Konica Corp 写真用カプラー
US5530000A (en) 1993-12-22 1996-06-25 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted pyrimidinylaminothiazole derivatives useful as platelet aggreggation inhibitors
EP1125932A3 (en) 1994-07-27 2001-08-29 G.D. Searle & Co. Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
US6080870A (en) 1996-04-03 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
US5880140A (en) 1996-04-03 1999-03-09 Merck & Co., Inc. Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5883105A (en) 1996-04-03 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5859035A (en) 1996-04-03 1999-01-12 Merck & Co., Inc. Arylheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6063930A (en) 1996-04-03 2000-05-16 Merck & Co., Inc. Substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
US5939557A (en) 1996-04-03 1999-08-17 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5854265A (en) 1996-04-03 1998-12-29 Merck & Co., Inc. Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5874452A (en) 1996-04-03 1999-02-23 Merck & Co., Inc. Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5872136A (en) 1996-04-03 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Arylheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO1997045425A1 (en) 1996-05-27 1997-12-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New indolyl and benzofuranyl carboxamides as inhibitors of nitric oxide production
US6436966B1 (en) 1997-10-27 2002-08-20 Takeda Chemical Ind., Ltd. Adenosine A3 receptor antagonists
WO1999064418A1 (en) * 1998-06-05 1999-12-16 Novartis Ag Aryl pyridinyl thiazoles
AU2039800A (en) 1998-12-04 2000-06-26 Ontogen Corporation 5-membered heterocycles for the treatment of human diseases involving modulatorsof selectins
JP2000302680A (ja) 1999-04-23 2000-10-31 Takeda Chem Ind Ltd 脳保護剤
AU4315100A (en) 1999-04-28 2000-11-17 Sankyo Company Limited Preventive or inhibitory agents for hepatopathy
AU2001239754A1 (en) 2000-02-25 2001-09-03 Avon Products Inc. Topical compositions containing thiazolium compounds and methods of using same
EP1261607B1 (en) 2000-03-01 2008-11-12 Janssen Pharmaceutica N.V. 2,4-disubstituted thiazolyl derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002042298A1 (en) 2002-05-30
NO20032277L (no) 2003-07-21
CA2429442A1 (en) 2002-05-30
EP1339711A1 (en) 2003-09-03
IL155712A0 (en) 2003-11-23
CN1476447A (zh) 2004-02-18
CN1244580C (zh) 2006-03-08
ZA200303721B (en) 2004-05-10
JP3973556B2 (ja) 2007-09-12
DE60112322D1 (de) 2005-09-01
HUP0302079A2 (hu) 2003-09-29
ECSP034611A (es) 2003-06-25
EP1339711B1 (en) 2005-07-27
KR20040007412A (ko) 2004-01-24
US20040053982A1 (en) 2004-03-18
NO20032277D0 (no) 2003-05-20
DE60112322T2 (de) 2006-05-24
PL361842A1 (en) 2004-10-04
AR035371A1 (es) 2004-05-12
AU2002237221A1 (en) 2002-06-03
NZ525875A (en) 2004-11-26
GB0028383D0 (en) 2001-01-03
SK6032003A3 (en) 2004-01-08
ES2246346T3 (es) 2006-02-16
MXPA03004439A (es) 2003-08-19
BR0115478A (pt) 2004-02-17
RU2003117476A (ru) 2005-02-10
ATE300536T1 (de) 2005-08-15
PE20020580A1 (es) 2002-08-13
JP2004521871A (ja) 2004-07-22
US7109202B2 (en) 2006-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20031393A3 (cs) Organické sloučeniny, jejich příprava a jejich použití jako farmaceutických prostředků
AU2005270314B2 (en) Pyrazole derivatives for treating conditions mediated by activation of the adenosine A2b or A3 receptor
EP1622897B1 (en) Inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
EP1709036B1 (en) Thiazole derivatives as a2b antagonists
US7799810B2 (en) Organic compounds
US7754746B2 (en) Organic compounds
AU2006200584A1 (en) Aminothiazoles and their use as adenosine receptor antagonists
MXPA06008297A (en) Thiazole derivatives as a2b antagonists