CN101061115A - 2－酰氨基噻唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中的变量定义于权利要求书中，用作药物。该化合物为A2A－受体配体，用于治疗A2A－受体相关的神经和精神疾病。

Description

2-酰氨基噻唑衍生物
发明领域
本发明化合物属于一类新型2-酰氨基噻唑衍生物，对腺苷2A(A2A)受体有亲和力。该化合物为A2A-受体配体，例如拮抗剂、激动剂、反向激动剂或部分激动剂，用于治疗A2A-受体相关的神经或精神疾病。A2A-受体相关的疾病的实例为帕金森氏病、阿耳茨海默氏病、杭廷顿氏舞蹈病、癫痫、脑局部缺血、出血性休克、新生儿缺血缺氧、蛛网膜下腔出血、外伤性脑损伤、心脏骤停继发脑损伤，并用于治疗抑郁症和精神疾病。
发明背景
腺苷存在于所有细胞中，包括哺乳动物的神经元和神经胶质，腺苷在其中调节各种重要的生理过程。腺苷的作用由特异性受体介导，该受体属于G蛋白偶联受体家族。已经克隆并鉴定了四种腺苷受体，包括A1、A2A、A2B和A3(Fredholm et al，1994，Pharmac.Rev.，46，143-156)。主要的细胞内信号转导途径包括cAMP形成，A1和A3受体能抑制腺苷环化酶，而A2A和A2B受体能激活它(Olah etal，Pharacol。Ther.，2000，85，55-75)。
所有的腺苷受体都位于CNS(Impagnatiello et al，Emerg。Ther.Targets，2000，4，635-644；Rosin et al，J.Comp.Neurol.，1998，401，163-186)。本文要讨论的受体A2A主要存在于富含多巴胺的区域，如基底神经节组元；各种哺乳动物包括人中的纹状体和苍白球。基底神经节和纹状体和苍白球作为中枢组元，与皮层的、丘脑的和缘的整合以产生运动原行为有关(综述参见Svenningson et al，Prog.Neurobiol.，1999，59，355-396)。
纹状体中，A2A和多巴胺D2受体紧密相邻，共同位于纹状体苍白球GABA能神经元处，形成所谓的直接从纹状体输出的途径，该途径与运动原抑制有关。A2A受体通过各种方式调节GABA、多巴胺、乙酰胆碱和谷氨酸的神经传递来控制运动原行为。目前，A2A和D2受体间的相互作用，尤其是A2A-受体拮抗剂的作用，在治疗帕金森氏病中极为重要。A2A受体与D2受体相互对抗和拮抗，引起刺激后D2受体对多巴胺的亲和力下降。因此，A2A拮抗剂能够增强内源性多巴胺以及临床应用的多巴胺激动剂的作用，并能够延长多巴胺能药物反应的时间。(其详细内容及参考见：Richardson et al，TrendsPharmacol.Sci.，1997，18，338-344；Svenningson et al，Prog.Neurobiol.，1999，59，355-396；Fuxe et al，Parkinson′s Dis.Adv.，2001，86，345-353)。
选择性A2A受体激动剂和拮抗剂已在啮齿类和非人灵长类动物的药理、行为和神经保护试验中做了广泛的阐述(综述参见：Richardson et al，Trends Pharmacol.Sci.，1997，18，338-344；Ribeiroet al，Prog.Neurobiol.，2003，68，377-392；Ongini et al，Il Farmaco，2001，56，87-90；Wardas，Polish J.Pharmacology，2003，54，313-326)。
D2和A2A受体间的密切的相互作用可用僵住症模型来清楚地举例说明，其中D2受体拮抗剂以及A2A受体激动剂诱导僵住症，而A2A受体拮抗剂和D2受体激动剂分别与此作用相反(见Svenningsonet al，Prog.Neurobiol.，1999，59，355-396和References therein)。
A2A受体拮抗剂的抗帕金森作用前景目前已被许多研究者报道。例如，SCH58261(2-(2-呋喃yl)-7-(2-苯基乙基)-7H-吡唑并[4，3-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺)和KW-6002(8-[(1E)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氢-7-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮)，两者都增强单侧6-OHDA(6-羟基多巴胺)损伤的小鼠和大鼠的由亚域剂量的左旋多巴引发的对侧旋转(See Ongini et al，Drug Dev.Res.，2001，52，379-386和References therein)。此外，KW-6002显著改善非人灵长类动物的用MPTP(1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶)诱导的运动原损伤，而不引起运动障碍，该障碍在常见于长期使用多巴胺激动剂L-多巴的治疗中(Kanda et al，Ann.Neurol.，1998，43，507-513；Grondin et al，Neurology，1999，52，1673-1677；Kanda et al，Exp.Neurol.，2000，162，321-327)。
因此，A2A受体拮抗剂在长期治疗PD方面有着极大的潜力，因为它们不仅逆转运动原损伤，而且还可通过促进细胞存活来减缓或停止疾病的发展。
A2A受体拮抗剂的神经保护作用已在不同的体内外神经保护疾病模型中做了报道(综述参见：Wardas J.，Pol.J.Pharmacol.2002，54，313-26 and Stone TW.Adv.Exp.Med.Biol.2002，513，249-80)。A2A拮抗剂已在不同的PD模型中，如在MPTP治疗的小鼠和6-OHDA-损伤的大鼠中，显示出神经保护作用。该文中，KW-6002可预防纹状体中多巴胺能神经末梢的功能性损失，并可预防在变性神经元周围正常诱导的神经胶质增生(Ikeda et al，J.Neurochem.，2002，80，262-270；Hirsch et al，Adv.Neurol.，1999，80，9-18；Kanda etal，Ann.Neurology，2000，43(4)，507-513，Lundblad et al.J.Neurochem.2003，84(6)，1398-410)。在杭廷顿氏舞蹈病(HD)模型中也得到了类似的结果。大鼠HD模型中，喹啉酸或海人酸盐诱导的损伤用腺苷A2A受体拮抗剂治疗后出现减轻，其纹状体细胞损失和运动原改变降低(Reggio et al，Brain Res.1999，831，315-318；Popoliet al，J.Neurosci.，2002，22，1967-1975)。此外，A2A受体拮抗剂在新生和成体大鼠和沙土鼠试验中降低脑局部缺血后的神经元细胞死亡率(Gao Y，Phillis JW.，Life Sci.1994，55(3)，PL61-5；Monopoli A.et al，Neuroreport，1998，9(17)，3955-9)。A2A敲除动物据报道可保护神经元不受缺氧缺血和短暂的病灶局部缺血损害(Bona E.et al，Neuropharmacology，1997，36(9)，1327-38；Chen JF.et al，JNeurosci，1999，19(21)，9192-9200)，并保护其不受3NP(3-硝基丙酸)诱导的突触前神经毒性谷氨酸盐释放的损害(Blum D.et al，J.Neurosci，2003，23，5361-5369)。A2A拮抗剂对抗谷氨酸盐释放的神经变性的保护作用，已经在脑皮质局部缺血损伤的大鼠模型中得到证明(Simpson RE，J Neurochem，1992，58，1683-1690 and O′Regan MH.et al，Brain Res，1992，582，22-26)。
A2A拮抗剂的保护作用，据报道存在于bFGF诱导的星形神经胶质增生(淀粉样β肽诱导的脑颗粒细胞(CGCs)的神经毒性)的大鼠模型和QA诱导的大鼠器官型切片培养物的神经元细胞死亡模型中原始星形胶质细胞(Brambilla R.et al.Glia.2003，43，190-194；Dall′Igna OP.et al.Br.J.Pharmacol.2003，138：1207-1209；Tebano MT，.et al.Eur.J.Pharmacol.2002，253-257)。
总之，A2A受体拮抗剂可有效保护不同的神经元免受各种形式的损伤诱导的神经变性作用(Abbracchio MP，Cattabeni F 1999 Ann.NY Acad.Sci.890：79-92；Ongini E.et al，Ann.NY Acad.Sci.，1997，825：30-48)。
腺苷及其类似物在精神病学疾病动物模型中诱导“镇静剂样”作用(Minor et al.，Behav.Neurosci.，1994，108：265-276；Woodson etal.，Behav.Neurosci.1998，112：399-409)。而且，这些行为缺陷可由腺苷A2A受体拮抗剂逆转(Minor et al.，Behav.Brain Res.2001，120，230-212)。进一步研究表明，用腺苷或2-氯腺苷治疗提高了小鼠强制游泳测试的不动时间，该测试是另一种公认为可靠的镇静动物模型(Porsolt et al.，Arch.Int.Pharmacodyn。Ther.，1977，229：327-336)。
有几种化合物对A2A和A1受体亚型有双重亲和力，如4-氨基[1，2，3]三唑并[4，3-a]喹喔啉，在大鼠强制游泳测试中证明有效(Sargeset al.，J.Med.Chem.，1990，33，2240-2254)，表明该物质具有抗镇静剂活性。最近发现，A2A受体敲除小鼠与其野生型同类相比，对“镇静剂”刺激不敏感(El Yacoubi et al.，Br.J.Pharmacol.2001，134，68-77)。根据该数据，A2A受体拮抗剂SCH58261和KW6002减少了小鼠尾悬测试中总不动时间(El Yacoubi et al.，Br.J.Pharmacol.2001，134，68-77)。拮抗剂SCH58261和ZM2413854-(2-[7-氨基-2-(2-呋喃基)[1，2，4]三唑并[2，3-a][1，3，5]三嗪-5-基氨基]-乙基)苯酚，当给予预先筛选出的具高不动时间的小鼠时，也发现其降低了不动性，同时SCH58261降低了因其在该模型中的“无助性”而选择性哺育的小鼠的不动性(El Yacoubi et al.，Br.J.Pharmacol.2001，134，68-77)。
A2A敲除小鼠的研究表明，这些动物对精神刺激剂表现出钝反应，如对苯丙胺和可卡因，尽管它们的表达和D1和D2受体的结合亲和力没有受到影响(Chen et al.，Neurosci.，2000，97，195-204)。此外，A2A受体失活后显示出选择性减弱苯丙胺诱导的行为敏感性(Chen et al.，Neuropsychopharmacol.，2003，28，1086-1095)。此外，A2A敲除小鼠显示出惊恐和听觉惊恐的PPI的减少(Wang et al.，Behav.Brain Res.，2003，143，201-207)，该试验手段常用来检测抗精神病活性。在研究中发现进一步支持，在该研究中用选择性拮抗剂对A2A-受体进行药理学阻断，从而完全消除了脉冲前抑制(PPI)(Nagel et al.，Synapse，2003，49，279-286)。精神激动剂，如MK-801和苯丙胺不能破坏惊恐和A2A KO小鼠的PPI(Wang et al.，Behav.Brain Res.，2003，143，201-207)。
因此，现有证据表明腺苷A2A受体拮抗剂，通过特异性调节中纹状体或中皮质缘多巴胺能途径，可具有抗镇静剂和/或抗精神病性质。
WO02/42298公开了下式的化合物：
Figure A20058003986400151
作为A2B受体拮抗剂，其通常对A2b受体活化的选择性抑制作用大于对腺苷A1和A2A受体的作用。据公开，该化合物可有效治疗炎性或阻塞性气管疾病。
因此，非常需要新型A2A-受体配体，如拮抗剂、激动剂、反向激动剂或部分激动剂。
发明概述
本发明的目的是提供A2A-受体配体化合物，如如拮抗剂、激动剂、反向激动剂或部分激动剂。
因此，本发明涉及式I的化合物：
Figure A20058003986400152
其中R1为苯基、噻吩-2-基或噻吩-3-基，其中每个苯基和噻吩基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：卤素、C1-6-烷基和C1-6-烷氧基；
R2为选自呋喃-2-基、呋喃-3-基、[1，2，4]-二唑-3-基、[1，2，4]-二唑-5-基、[1，2，5]-二唑-3-基、[1，2，4]-噻二唑-3-基、[1，2，4]-噻二唑-5-基、[1，2，5]-噻二唑-3-基的5元杂芳基，其中所述杂芳基任选被选自以下的一个或多个取代基取代：C1-6-烷基、苯基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，或R2为在1或2-位被C1-6-烷基或苯基-C1-6-烷基或C3-8-环烷基-C1-6-烷基取代的四唑-5-基，或R2为5-氧代-4，5-二氢-[1，3，4]-二唑-2-基；
且R3选自C1-6-烷基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、呋喃基、呋喃基-C1-6-烷基、噻吩基、噻吩基-C1-6-烷基、苯基、苯基-C2-6-烯基(alkene)和苯基-C1-6-烷基，其中所述苯基-C1-6-烷基任选在苯环上被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：卤素、C1-6-烷基和C1-6-烷氧基；
用作药物。
本发明的第二方面涉及上述式I化合物在制备治疗A2A-受体相关的疾病的药物中的用途。
本发明的第三发明涉及上述式I化合物，条件是该化合物不是N-[5-(5-硝基-呋喃-2-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-苯甲酰胺。
本发明化合物是A2A-受体配体，如拮抗剂、激动剂、反向激动剂或部分激动剂，其人A2A结合亲和力(Ki)为5μM或以下，通常为1μM或以下，优选550nM或以下，更优选200nM或以下，甚至更优选50nM或以下，最优选10nM或以下。
发明详述
本发明的具体实施方案涉及上述式I化合物在制备治疗A2A-受体相关的疾病的药物中的用途，所述疾病选自：帕金森氏病、阿耳茨海默氏病、杭廷顿氏舞蹈病、癫痫、脑局部缺血、出血性休克、新生儿缺血缺氧、蛛网膜下腔出血、外伤性脑损伤、心脏骤停继发脑损伤，并用于治疗抑郁症和精神疾病。
本发明的更具体的实施方案涉及这类化合物在制备治疗帕金森病的药物中的用途。
在具体实施方案中，本发明涉及的这类化合物为A2A-受体拮抗剂。
在另一具体实施方案中，本发明涉及的这类化合物为选择性A2A-受体配体，其选择性高于A1或A2B受体。在一个更具体实施方案中，本发明涉及的这类化合物为选择性A2A-受体配体，其选择性高于A1受体。在一个同样具体实施方案中，本发明涉及的这类化合物为选择性A2A-受体配体，其选择性高于A2B受体。
在一具体实施方案中，本发明涉及上述式I化合物，其中R1为苯基。
在另一具体实施方案中，本发明涉及上述式I化合物，其中R1为噻吩-2-基。
在另一具体实施方案中，本发明涉及上述式I化合物，其中如果R2为四唑-5-基，则它在2-为被取代。
在另一具体实施方案中，本发明涉及上述式I化合物，其中如果R2为四唑-5-基，则它在1为被取代。
在一更具体实施方案中，本发明涉及上述式I化合物，其中如果R2为四唑-5-基，则它被甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、环环丙烷甲基或戊基取代。
在另一具体实施方案中，本发明涉及上述式I化合物，其中R2为呋喃-2-基或呋喃-3-基，其中所述杂芳基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-6-烷基、苯基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和C1-6-烷氧基-C1-6-烷基。
在另一具体实施方案中，本发明涉及上述式I化合物，其中R2为[1，2，4]-二唑-3-基，其中所述杂芳基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-6-烷基、苯基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和C1-6-烷氧基-C1-6-烷基。
在另一具体实施方案中，本发明涉及上述式I化合物，其中R2为[1，2，4]-二唑-5-基，其中所述杂芳基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-6-烷基、苯基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和C1-6-烷氧基-C1-6-烷基。
在另一具体实施方案中，本发明涉及上述式I化合物，其中R2为[1，2，5]-二唑-3-基，其中所述杂芳基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-6-烷基、苯基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和C1-6-烷氧基-C1-6-烷基。
在另一具体实施方案中，本发明涉及上述式I化合物，其中R2为5-氧代-4，5-二氢-[1，3，4]-二唑-2-基。
在一具体实施方案中，本发明涉及上述式I化合物，其中R3选自C1-6-烷基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基甲基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-2-基-甲基、噻吩-3-基、苯基甲基、苯乙烯和任选在苯环上被取代的苄基。
在一更具体实施方案中，本发明涉及上述式I化合物，其中所述苄基在苯环上被一个或两个甲氧基取代。
在一同等具体实施方案中，本发明涉及上述式I化合物，其中所述苄基在苯环的3和/或4位被取代，用作药物。
在一具体实施方案中，本发明涉及上述式I化合物，所述化合物选自：
1)2-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺，
2)2-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(5-[1，2，4]二唑-3-基-4-苯基-噻唑-2-基)-乙酰胺，
3)N-(5-呋喃-3-基-4-苯基-噻唑-2-基)-异丁酰胺，
4)环丙烷甲酸[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，
5)呋喃-3-甲酸[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，
6)N-[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-异丁酰胺，
7)呋喃-2-甲酸[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，
8)环己烷甲酸[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，
9)2-环戊基-N-[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺，
10)N-[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丙酰胺，
11)环丙烷甲酸(5-[1，2，4]二唑-3-基-4-苯基-噻唑-2-基)-酰胺，
12)噻吩-3-甲酸[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，
13)2-环戊基-N-(5-[1，2，4]二唑-3-基-4-苯基-噻唑-2-基)-乙酰胺，
14)呋喃-3-甲酸[5-(2-苯乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，
15)N-(5-呋喃-2-基-4-苯基-噻唑-2-基)-异丁酰胺，
16)呋喃-2-甲酸(5-呋喃-3-基-4-苯基-噻唑-2-基)-酰胺，
17)2-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(5-呋喃-2-基-4-苯基-噻唑-2-基)-乙酰胺，
18)环丙烷甲酸(5-呋喃-3-基-4-苯基-噻唑-2-基)-酰胺，
19)2-(3-甲氧基-苯基)-N-(5-[1，2，4]二唑-3-基-4-苯基-噻唑-2-基)-乙酰胺，
20)2-(3-甲氧基-苯基)-N-[5-(2-苯乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺，
21)N-(5-呋喃-2-基-4-苯基-噻唑-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺，
22)N-(5-呋喃-3-基-4-苯基-噻唑-2-基)-丙酰胺，
23)N-[5-(2-苯乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-异丁酰胺，
24)N-(5-呋喃-2-基-4-苯基-噻唑-2-基)-丙酰胺，
25)呋喃-2-甲酸[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，
26)3，3-二甲基-N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丁酰胺，
27)环丙烷甲酸[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，
28)2-环戊基-N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺，
29)N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-异丁酰胺，
30)3-甲基-N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丁酰胺，
31)N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丙酰胺，
32)N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-苯基-乙酰胺，
33)己酸[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，
34)N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺，
35)N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺，
36)2，2-二甲基-N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丙酰胺，
37)噻吩-3-甲酸[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，
38)N-[4-苯基-5-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-异丁酰胺，
39)3-甲基-N-[4-苯基-5-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-丁酰胺，
40)N-[4-苯基-5-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-丙酰胺，
41)2-苯基-N-[4-苯基-5-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺，
42)N-[4-苯基-5-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺，
43)N-[4-苯基-5-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺，
44)2，2-二甲基-N-[4-苯基-5-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-丙酰胺，
45)噻吩-3-甲酸[4-苯基-5-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-酰胺，
46)N-[5-(2-丁基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-异丁酰胺，
47)2-环戊基-N-[5-(2-异丁基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺，
48)N-[5-(2-异丁基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺，
49)N-[5-(2-环丙基甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-3-甲基-丁酰胺，
50)呋喃-2-甲酸[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，
51)3，3-二甲基-N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丁酰胺，
52)N-[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，
53)N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，
54)N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，
55)环丙烷甲酸[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，
56)环丙烷甲酸[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，
57)环丙烷甲酸[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，
58)环丙烷甲酸[5-(5-乙基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，
59)2-环戊基-N-[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺，
60)2-环戊基-N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺，
61)2-环戊基-N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺，
62)2-环戊基-N-[5-(5-乙基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺，
63)环己烷甲酸[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，
64)环己烷甲酸[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，
65)环己烷甲酸[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，
66)N-[5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-异丁酰胺，
67)N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-异丁酰胺，
68)3-甲基-N-[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丁酰胺，
69)N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-3-甲基-丁酰胺，
70)3-甲基-N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丁酰胺，
71)N-[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丙酰胺，
72)N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丙酰胺，
73)N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丙酰胺，
74)N-[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-苯基-乙酰胺，
75)N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-苯基-乙酰胺，
76)N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-苯基-乙酰胺，
77)N-[5-(5-氧代-4，5-二氢-[1，3，4]二唑-2-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-苯基-乙酰胺，
78)2-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-噻吩-2-基-噻唑-2-基]-乙酰胺，
79)N-[5-(5-乙基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-3-苯基-丙烯酰胺，
80)己酸[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，
81)己酸[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，
82)N-[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺，
83)N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺，
84)N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺，
85)N-[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺，
86)N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺，
87)N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺，
88)2，2-二甲基-N-[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丙酰胺，
89)N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺，
90)2，2-二甲基-N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丙酰胺，
91)呋喃-3-甲酸[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-噻吩-2-基-噻唑-2-基]-酰胺，
92)噻吩-3-甲酸[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，
93)噻吩-3-甲酸[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺。
通式I的化合物可以其光学异构体的形式存在，这类光学异构体也涵盖于本发明中。本说明书和权利要求书通篇中，提到具体化合物时，除非另外指明，是指其消旋体。
术语C1-6-烷基是指包括1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。
术语C3-8-环烷基是指具3-8个碳原子的单环或二环碳环，如环丙基、环戊基、环己基等。
卤素指氟、氯、溴或碘。
本文所用的术语酰基是指甲酰基、C1-6-烷基羰基、芳基羰基、芳基-C1-6-烷基羰基、C3-8-环烷基羰基或C3-8-环烷基-C1-6-烷基-羰基。
术语C1-6-烷氧基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、苯基-C1-6-烷基、杂芳基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基、C1-6-烷基羰基等，是指其中C1-6-烷基、芳基、杂芳基和C3-8-环烷基如上所定义的基团。
术语C2-6-烯基是指具2-6个碳原子的直链或支链烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、甲基丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基。
术语呋喃基是指呋喃-2-基或呋喃-3-基。
术语噻吩基是指噻吩-2-基或噻吩-3-基。
术语芳基是指碳环芳香基团，如苯基或萘基，特别是苯基。
术语杂芳基是指5-元单环，如1H-四唑基、3H-1，2，3-噻唑基、3H-1，2，4-噻唑基、3H-1，2，5-噻唑基、1，3，2-噻唑基、1，3，4-噻唑基、1，4，2-噻唑基、3H-1，2，4-二唑基、1，3，2-二唑基、1，4，2-二唑基、3H-1，2，3-二噻唑基、3H-1，2，4-二噻唑基、1，3，2-二噻唑基、1，4，2-二噻唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基、异唑基、唑基、异噻唑基、噻唑基、1H-咪唑基、1H-吡唑基、1H-吡咯基、呋喃基、噻吩基、1H-五唑；6-元单环，如1，2，3-噻嗪基、1，2，4-噻嗪基、1，2，5-噻嗪基、4H-1，3，5-噻嗪基、1，4，2-噻嗪基、1，4，3-噻嗪基、1，2，3-二嗪基、1，2，4-二嗪基、4H-1，3，2-二嗪基、4H-1，3，5-二嗪基、1，4，2-二嗪基、2H-1，5，2-二嗪基、1，2，3-二噻嗪基、1，2，4-二噻嗪基、4H-1，3，2-二噻嗪基、4H-1，3，5-二噻嗪基、1，4，2-二噻嗪基、2H-1，5，2-二噻嗪基、2H-1，2，3-二嗪基、2H-1，2，4-二嗪基、2H-1，2，5-二嗪基、2H-1，2，6-二嗪基、2H-1，3，4-二嗪基、2H-1，3，5-二嗪基、2H-1，2，3-噻二嗪基、2H-1，2，4-噻二嗪基、2H-1，2，5-噻二嗪基、2H-1，2，6-噻二嗪基、2H-1，3，4-噻二嗪基、2H-1，3，5-噻二嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、2H-1，2-嗪基、2H-1，3-嗪基、2H-1，4-嗪基、2H-1，2-噻嗪基、2H-1，3-噻嗪基、2H-1，4-噻嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡啶基、2H-吡喃基、2H-噻喃基(thiinyl)；以及双环，如3H-1，2，3-苯并噻唑基、1，3，2-苯并二唑基、3H-1，2，3-苯并二噻唑基、1，3，2-苯并二噻唑基、苯并呋咱基、1，2，3-苯并二唑基、1，2，3-苯并噻二唑基、2，1，3-苯并噻二唑基、1H-苯并三唑基、1，2-苯并异唑基、2，1-苯并异唑基、苯并唑基、1，2-苯并异噻唑基、2，1-苯并异噻唑基、苯并噻唑基、1H-苯并咪唑基、1H-吲唑基、3H-1，2-苯并氧杂硫杂环戊烯基、1，3-苯并氧杂硫杂环戊烯基、3H-2，1-苯并氧杂硫杂环戊烯基、3H-1，2-苯并二氧杂环戊烯基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、3H-1，2-苯并二硫杂环戊烯基、1，3-苯并二硫杂环戊烯基、1H-吲哚基、2H-异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、1-苯并噻吩基、2-苯并噻吩基、1H-2，1-苯并嗪基、1H-2，3-苯并嗪基、2H-1，2-苯并嗪基、2H-1，3-苯并嗪基、2H-1，4-苯并嗪基、2H-3，1-苯并嗪基、1H-2，1-苯并噻嗪基、1H-2，3-苯并噻嗪基、2H-1，2-苯并噻嗪基、2H-1，3-苯并噻嗪基、2H-1，4-苯并噻嗪基、2H-3，1-苯并噻嗪基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、异喹啉基、喹啉基、1H-2-苯并吡喃基、2H-1-苯并吡喃基、1H-2-苯并噻喃基或2H-1-苯并噻喃基。
术语rac指外消旋。
本发明化合物的酸加成盐是与无毒酸形成的药学可接受盐。这类有机盐的实例为与酸形成的盐，所述酸例如马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、乙二酸、亚甲基二水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、苦杏仁酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、软脂酸、衣康酸、乙醇酸、对-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和茶碱乙酸，以及8-卤代茶碱，例如8-溴茶碱。示例性的这类无机盐是与盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸形成的盐。
本发明的药用组合物，或根据本发明制备的药物，可以任何合适的途径给药，例如口服形式如片剂、胶囊、散剂、糖浆剂等，或胃肠外形式如注射溶液剂。为制备这种组合物，可使用本领域公知的方法以及任何药学可接受载体、稀释剂、赋形剂或其它本领域常用的其它添加剂。
本发明化合物可方便地以单位剂量形式给药，其中所述化合物的含量为约0.01-100mg。
本发明活性化合物的总日剂量范围为约0.05-500mg，最优选约0.1 to 50mg。
本发明化合物按以下通用方法制备：
将其中R1和R2如上所述的式II化合物与活化的羧酸R3-COOH或羧酰氯R3-COCl或酸酐R3-CO-O-CO-R3偶联，其中R3如上所定义。
Figure A20058003986400271
式II化合物与羧酸R3-COOH的偶联，按本领域技术人员已知的标准方法进行，例如在碳二亚胺偶联试剂存在下，在20-80℃在合适的极性或非极性溶剂中，如1-甲基-2-吡咯烷酮或1，2-二氯乙烷中进行，或将式II的起始原料与羧酰氯R3-COCl或酸酐R3-CO-O-CO-R3，在合适的碱如吡啶存在下，在20-60℃，在合适的溶剂如1，2-二氯乙烷中进行。
式II化合物根据本领域技术人员已知的方法制备，或按照方案A制备。
Figure A20058003986400272
方案A
式III化合物可根据文献方法制备(Aicart et al.，J.Heterocycl.Chem.，1985，22，921-925；Chakrasali et al.，Synthesis，1988，EN；6，453-455)，或通过本领域已知方法制备。呋喃类似物3-(2-苯基-[1，3]二噻烷-2-基甲基)-呋喃，可例如用合适的金属化剂如正丁基锂对2-苯基-[1，3]二噻烷(Kamal et al.Tetrahedron Lett.2002，43，1347)进行金属化(Lipshutz et al.Tett Lett.，1990，31，7261)并随后与3-溴甲基-呋喃反应制备(Mateos et al.J.org.Chem.，1995，603580)。用例如N-溴琥珀酰亚胺或HgO/HgCl2脱保护可得到3-(2-苯基-[1，3]二噻烷-2-基甲基)-呋喃。当R2为1-烷基四唑或2-烷基四唑时，III可按照本领域公知方法制备。从3-氧代-3-苯基-丙腈开始，可用标准方法将腈转化为四唑。其中包括在合适的溶剂如甲苯或DMF在80-120℃下，叠氮化物如叠氮化钠和三乙基氯化铵反应。用烷基化剂如乙基溴在碱如碳酸钾的存在下，在溶剂如丙酮中，在20-80℃对四唑进行烷化反应，得到2-(1-烷基-2H-四唑-5-基)-1-苯基-乙酮和2-(2-烷基-2H-四唑-5-基)-1-苯基-乙酮的混合物。这两个化合物可用色谱方法分离。
式III化合物可通过在合适的溶剂如1，2-二氯乙烷、乙醚或氯仿中，与SO2Cl2、BR2或I2反应，在羰基的α位卤化。然后，将卤化产物(IV)与硫脲在溶剂如乙醇中在合适的温度20-100℃下反应，环合形成式II的氨基噻唑。
式Iia化合物可从式V化合物制备(方案B)。化合物V可按文献制备(类似的化合物制备方法见Benjamin.et al.，J.Med.Chem.，1983，26，100-103)，或通过上述方法，从3-氧代-3-苯基-丙腈开始，然后用合适的保护基保护该胺来制备。2-氨基-4-苯基-噻唑-5-甲腈可在合适的溶剂如乙醇/水中，在合适的碱如碳酸钾或碳酸钠存在下，在50-100℃与盐酸羟胺反应，得到酰氨基肟(amidooxime)(VI)。然后，所述1，2，4-二唑(VII)可通过将该酰氨基肟例如通过酰氯或酸酐酰化制备，或通过与原甲酸三甲酯-或三乙酯，在路易斯酸如BF3-Et2O存在下反应，随后脱水来制备。除去保护基后，得到IIa。或者，不使用保护基，并通过酰化酰氨基肟(例如通过酰氯或酸酐酰化，或通过与原甲酸三甲酯-或三乙酯，在路易斯酸如BF3-Et2O存在下反应，随后脱水)化合物VII，其中PG为来自所用的酰氯或酸酐的酰基。除去保护基后，得到IIa。
Figure A20058003986400291
                     方案B
                   R4＝烷氧基
式IIb化合物可从式VIII化合物制备(方案C)。式VIII化合物可按文献制备(类似的化合物制备方法见Choudhari et al.J.Indian.Chem.Soc.，1978，55，401)，或通过上述方法，从式II化合物制备，其中R2为羧酸酯。用合适的保护基(PG)例如boc(叔-丁氧羰基)保护胺得到化合物IX。然后，可将酯通过本领域已知的我的方法转化成[1，2，4]-二唑，例如在合适的碱如氢化钠或吡啶钠存在下，在25℃-100℃，与酰氨基肟反应。除去保护基后，得到IIb。
Figure A20058003986400292
方案C
式IIc化合物可制备自式VIII化合物(方案D)。式VIII化合物中的酯基，可通过本领域已知方法转化为酰肼基，例如通过在合适的溶剂如甲醇在合适的温度25-65℃，与肼反应得到化合物XI。然后，二唑酮环可通过本领域已知方法形成。其中包括在合适的碱如三乙基胺存在下，在溶剂如四氢呋喃中，并在25-50℃下，将式XI的酰肼与羰基二咪唑或二氯化羰反应。
Figure A20058003986400301
                      方案D
实验部分
分析型LC-MS数据得自PE Sciex API 150EX仪器，其配有IonSpray source和Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC系统。柱：30×4.6mm Waters Symmetry C18柱，3.5μm粒径；溶剂系统：A＝水/三氟乙酸(100∶0.05)，B＝水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.03)；方法：线性梯度洗脱，4min内90％A-100％B，流速2ml/min。
制备型LC-MS-纯化用相同的仪器。柱：10×50mm WatersSymmetry C18，5μm粒径；方法：线性梯度洗脱，7min内30％-100％B，然后1min内30％B，流速5.7mL/min。通过分裂流MS检测进行分部收集。
纯度通过UV(254nm)和ELSD traces联用确定。保留时间(RT)单位为min。
1H NMR光谱在500.13MHz在Bruker Avance DRX500仪器上记录，或在250.13MHz在Bruker AC 250仪器上记录，或在400MHz在Bruker仪器上记录。氘化氯仿(99.8％D)或二甲亚砜(99.8％D)用作溶剂。TMS用作内标。化学位移值单位为ppm。以下缩写用来表示NMR信号的多重性：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝双双峰，dt＝双三重峰，dq＝双四重峰，tt＝三三重峰，m＝多重峰，br s＝宽单峰，br＝宽信号。
使用型号为Kieselgel 60，40-60目ASTM(或Al2O3(活性，生产商：Qualigens India Ltd))的硅胶进行柱层析。微波加热实验用Personal Chemistry Emrys Synthesiserora Personal Chemistry EmrysOptimiser进行。
实施例
中间体制备
1-苯基-2-(2H-四唑-5-基)-乙酮(5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺的中间体)：
Figure A20058003986400311
将3-氧代-3-苯基-丙腈(6.5g，45mmol)、叠氮化钠(3.3g，50mmol)和氯化三乙基铵(6.7g，50mmol)在无水甲苯中在氩气下于90℃搅拌18h。形成两相体系。冷却反应混合物，用NaOH(2M，2x50mL)萃取。水溶液倒进盐酸(4M，200mL)中，沉淀出粗品，过滤，从乙腈中重结晶。产率：74％。
Figure A20058003986400312
2-(1H-四唑-5-基)-1-噻吩-2-基-乙酮：
2-噻吩甲酰基乙腈(9g，59.3mmol)、叠氮化钠(4.33g，66.7mmol)和氯化三乙基铵(9.14g，66.9mmol)的混合物在无水甲苯(139mL)在氩气下于90℃搅拌18hr。形成两相体系，冷却，用NaOH(2M，3×500mL)提取，水溶液倒进盐酸(4M，300mL)中，过滤出粗品四唑，从乙腈中重结晶。产率：43.5％。
5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺：
1-苯基-2-(2H-四唑-5-基)-乙酮(3.3g，17.5mmol)、乙基碘(1.4g，17.5mmol)和碳酸钾(2.4g，17.5mmol)在丙酮(50mL)中在氩气下加热回流5h。反应混合物倒进水中，用6M HCl酸化并用乙醚萃取。干燥有机萃取液，蒸发得到红/橙色油状物。该油状物溶于乙醚(100mL)，并加入溴(17.5mmol)。混合物室温搅拌过夜，然后真空除去溶剂，残留物重新溶解于乙醇(100mL)中。加入硫脲(35mmol)，所得混合物加热回流10min，之后固体沉淀出。将反应混合物倒进含NaOH(17.5mmol)的水中，过滤回收橙色粗品。从乙腈中重结晶该粗品，得到淡黄色固体。产率：0.6g，17％。
1H NMR(d6-DMSO)(250MHz)：δ7.65-7.61(m，2H)，7.54(sbr，2H，NH2)，7.38-7.32(m，3H)，4.63(q，2H)，1.48(t，3H)。
以下化合物按类似方法制备：
5-(2-苯乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺：
1H NMR(d6-DMSO)：δ7.6-7.5(m，4H)；7.35-7.3(m，3H)；7.25(t，2H)；7.16(m，1H)；7.1(d，2H)4.90(t，2H)；3.22(t，2H)。
5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺：
1H NMR(d6-DMSO)(400Mhz)：δ7.62(m，2H)；7.54(s，2H)；7.36-7.33(m，3H)；4.29(s，3H)。
4-苯基-5-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-噻唑-2-基胺
1H NMR(CDCl3)(400Mhz)：δ7.70(m，2H)；7.40(m，3H)；6.20-5.80(br，2H)4.51(t，2H)；2.01(m，2H)；0.96(t，3H)。
5-(2-丁基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺
1H NMR(CDCl3)(400Mhz)：δ7.70(m，2H)；7.40(m，3H)；6.20-5.80(br，2H)4.55(t，2H)；1.99-1.91(m，2H)；1.40-1.31(m，2H)；0.96(t，3H)。
5-(2-异丁基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺
1H NMR(MeOD)(400Mhz)：δ7.57(m，2H)；7.36(m，3H)；4.41(d，2H)；2.26(m，1H)；0.93(d，6H)。
5-(2-环丙基甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺
1H NMR(MeOD)(400Mhz)：δ7.61(m，2H)；7.37(m，3H)；4.45(d，2H)；1.37(m，1H)；0.67-0.62(m，2H)；0.48-0.44(m，2H)。
5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-噻吩-2-基-噻唑-2-基胺：
从2-(1H-四唑-5-基)-1-噻吩-2-基-乙酮和MeI和硫脲制备。
1H NMR(d6-DMSO)(400Mhz)：δ8.29(d，1H)；7.64(s，2H)；7.57(d，1H)；7.12(t，1H)；4.41(s，3H)。
Figure A20058003986400331
2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1-苯基-乙酮：
1-苯基-2-(2H-四唑-5-基)-乙酮(13.24g，70.4mmol)溶于丙酮(300mL)。加入MeI(4.6mL，73.9mmol)和KCO3(10.68g，77.4mmol)并将反应化合物加热回流30min。过滤反应化合物并真空蒸发溶剂。粗品含有2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1-苯基-乙酮和2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-苯基-乙酮的混合物。该两个化合物通过急骤柱色谱用乙酸乙酯/己烷(6/4)作为洗脱剂分离。得到2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1-苯基-乙酮的白色固体。产率：34％。
1H NMR(d6-DMSO)(500MHz)：δ8.09(d，2H)，7.73(t，1H)，7.60(t，2H)，5.05(s，2H)，4.00(s，3H)。
Figure A20058003986400341
5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺：
2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1-苯基-乙酮(4.9g，24.2mmol)溶于1，2-二氯乙烷(150mL)和乙醚(100mL)。加入溴(Brom)(1.24mL，24.2mmol)。反应混合物室温搅拌1h。真空除去溶剂。残留物溶于乙醇(250mL)。加入硫脲(3.67g，48.5mmol)并将反应混合物加热回流20min。反应混合物倒进水/冰中。加入浓NaOH(aq)直至pH＝10。过滤混合物，从乙酸乙酯/己烷重结晶该固体产品。产率：58％。
1H NMR(d6-DMSO)(500MHz)：δ7.7(s，2H)，7.35(m，3H)，7.25(m，2H)，3.5(s，3H)。
Figure A20058003986400342
2-呋喃-2-基-1-苯基-乙酮(5-呋喃-2-基-4-苯基-噻唑-2-基胺的中间体)：
2-呋喃-2-基-3-氧代-3-苯基-丙酸乙酯，如Dorsch J.B.和McElvain S.M.，J.Am.Chem.Soc 1932，54，2960-2963所述制备；(10.0g，39mmol)溶于N-甲基吡咯烷-2-酮(13mL)和乙酸(3.9mL)中，加入氯化锂(4.7g，110mmol)。反应混合物加热回流7h，然后加入饱和NaHCO3水溶液，并用乙醚萃取该混合物。有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，并用1％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂通过急骤柱层析纯化。产率：6.2g，85％。
1H NMR(CDCl3)(400Mhz)：δ8.00(m，2H)；7.56(m，1H)；7.46(m，2H)；7.36(m，1H)；6.33(q，1H)；6.23(q，1H)；4.31(s，2H)。
Figure A20058003986400351
N-(5-呋喃-2-基-4-苯基-噻唑-2-基)-甲酰胺(5-呋喃-2-基-4-苯基-噻唑-2-基胺的中间体)：
2-呋喃-2-基-1-苯基-乙酮(14.0g，75mmol)和硫脲(11.5g，150mmol)溶于DMF(30mL)，加入碘(19.1g，75mmol)。反应混合物于100℃加热过夜，然后用水稀释，用饱和NH4OH水碱化，并用乙醚萃取。有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并用1％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂通过急骤柱层析纯化。产率：9.2g，45％
1H NMR(CDCl3)(400MHz)：δ7.57(m，2H)；7.50(m，3H)；7.44(s，1H)；7.38(m，1H)；6.28(m，1H)；6.20(s，1H)。
Figure A20058003986400361
5-呋喃-2-基-4-苯基-噻唑-2-基胺：
N-(5-呋喃-2-基-4-苯基-噻唑-2-基)-甲酰胺(3.9g，14.5mmol)溶于甲醇(45mL)和THF(62mL)的混合液中，滴加HCl(conc.)(6mL)。反应混合物搅拌过夜，并蒸发溶剂。残留物用乙酸乙酯萃取，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用水洗涤，硫酸钠干燥，并真空浓缩。粗品30-35％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂在中性Al2O3上纯化。产率：2.6g，76％。
1H NMR(CDCl3)(400MHz)：δ7.54(m，2H)；7.33(m，4H)；6.32(q，1H)；6.17(q，1H)；5.45(br s，2H)。
Figure A20058003986400362
2-苯基-[1，3]二噻烷(5-呋喃-3-基-4-苯基-噻唑-2-基胺的中间体)：
向苯甲醛(15.0g，141mmol)的氯仿(150mL)溶液中加入丙烷-1，3-二硫醇(16.9g，155mmol)和三氟化硼合乙醚(26.1g，183mmol)。反应混合物室温搅拌24h，然后倒进冰冷的氢氧化钠水溶液(10％)中，用氯仿萃取。合并的氯仿萃取液用水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，并用1％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂通过急骤柱层析纯化。产率：21.2g，77％。
1H NMR(CDCl3)(400MHz)：δ7.46(m，2H)；7.30(m，3H)；5.16(s，1H)；3.06(m，2H)；2.90(m，2H)；2.17(m，1H)；1.93(m，1H)。
Figure A20058003986400371
3-(2-苯基-[1，3]二噻烷-2-基甲基)-呋喃(5-呋喃-3-基-4-苯基-噻唑-2-基胺的中间体)：
0℃下，向搅拌的叔丁醇钠(5.16g，54mmol)在无水己烷(120mL)中的混悬液中加入正丁基锂(34mL，51mmol)，并于℃搅拌1h，然后室温搅拌1h。混合物冷却至-78℃，转移到预先形成的于-78℃溶于无水THF(120mL)的2-苯基-[1，3]二噻烷(10.0g，51mmol)，和正丁基锂(34mL，51mmol)的混合物中，并保持15min。观察到深棕色溶液。-78℃搅拌1h后，经套管加入3-溴代甲基-呋喃(Danso-Danquah R.E.and Scott A.I.Tetrahedron，1993，49，8195-8210；New D.G.et al，J.org.Chem.，1996，61，1578-1598)(10.7g，66mmol)。30min后，用水猝灭反应混合物，并温热至室温。反应混合物用乙醚萃取，有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。粗品用0.2-0.5％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂通过急骤柱层析纯化。产率：5.6g，32％。
1H NMR(CDCl3)(400MHz)：δ7.79(m，2H)；7.33(m，2H)；7.26(m，1H)；7.17(m，1H)；6.92(m，1H)；5.73(s，1H)；3.11(s，2H)；2.68(m，4H)；1.93(m，2H)。
2-呋喃-3-基-1-苯基-乙酮(5-呋喃-3-基-4-苯基-噻唑-2-基胺的中间体)：
轻微加热，使3-(2-苯基-[1，3]二噻烷-2-基甲基)-呋喃(11.5g，41mmol)悬浮于9∶1甲醇/水(v/v)(150mL)中。加入HgCl2(22.3g，82mmol)的甲醇/水(50mL)溶液和固体HgO(8.0g，36.9mmol)，混合物在氮气下加热回流6-7h。反应混合物通过硅藻土过滤除去固体，然后浓缩。所得水性混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液用水洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸发。粗品用2％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂通过急骤柱层析纯化。产率：5.7g，75％。
1H NMR(CDCl3)(400MHz)：δ8.00(m，2H)；7.57(s，1H)；7.47(m，2H)；7.39(m，2H)；6.36(s，1H)；4.11(s，2H)。
N-(5-呋喃-3-基-4-苯基-噻唑-2-基)-甲酰胺(5-呋喃-3-基-4-苯基-噻唑-2-基胺的中间体)：
向2-呋喃-3-基-1-苯基-乙酮(5.7g，31mmol)和硫脲(4.7g，61mmol)在DMF(57mL)中的溶液中加入碘(7.8g，31mmol)。反应混合物于100℃加热过夜，然后用水稀释，用饱和氨水碱化，用乙醚萃取。有机相用水萃取，用硫酸钠干燥，浓缩，并用50％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂在中性Al2O3上纯化。产率：5.7g，69％。
GC-MS(M+)270
Figure A20058003986400382
5-呋喃-3-基-4-苯基-噻唑-2-基胺：
N-(5-呋喃-3-基-4-苯基-噻唑-2-基)-甲酰胺(5.7g，21mmol)溶于甲醇(210mL)和THF(90mL)的混合液中，室温滴加浓盐酸水溶液(8.7mL)。反应混合物搅拌过夜，然后蒸除溶剂。残留物用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，硫酸钠干燥。除去溶剂，粗品用30％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂在中性Al2O3上纯化。产率：2.5g，49％。
1H NMR(CDCl3)(400MHz)：δ7.53(m，2H)；7.38(q，1H)；7.31(m，4H)；6.19(m，1H)；5.26(br s，2H)。
Figure A20058003986400391
3-氧代-3-苯基丙腈(5-[1，2，4]二唑-3-基-4-苯基-噻唑-2-基胺的中间体)：
苯甲酸乙酯(20g，133mmol)和NaOMe(133mmol，得自3gNa)的甲醇溶液混合，并在搅拌下加热至80℃直至形成均匀胶状物质。然后在该物质的界面下经30min时间缓慢加入乙腈(6.8g，165mmol)。温度升至120℃并加热回流24h，反应混合物用冰浴冷却，用水和乙醚处理，直至固体溶解。分离水层并用5％H2SO4酸化，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。粗品无需进一步纯化直接用于下一反应中。产率：7.3g，37.8％。
1H NMR(CDCl3)(400MHz)：δ7.91(m，2H)；7.66(m，1H)；7.51(m，2H)；4.08(s，2H)。
Figure A20058003986400392
2-溴-3-氧代-3-苯基丙腈(5-[1，2，4]二唑-3-基-4-苯基-噻唑-2-基胺的中间体)：
0℃下，3-氧代-3-苯基丙腈(1.5g，10mmol)溶于无水氯仿(10mL)，加入吡啶(0.81mL，10mmol)。将溴(4.7mL，10mmol)的氯仿(4.7mL)溶液经1h滴加，然后将反应混合物于45℃加热过夜。反应混合物用氯仿稀释并用水洗涤。有机相用硫酸钠干燥并蒸发得到粗品，无需进一步纯化直接用于下一步骤。
Figure A20058003986400401
2-氨基-4-苯基-噻唑-5-甲腈(5-[1，2，4]二唑-3-基-4-苯基-噻唑-2-基胺的中间体)：
2-溴-3-氧代-3-苯基丙腈(0.5g，3.4mmol)与硫脲(0.52g，6.8mmol)和碘(0.43g，3.4mmol)混合，混合物在蒸气浴上加热12h。然后用水稀释，用饱和氨水碱化，用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，并蒸发至干得到粗品，无需纯化直接在下一步骤中使用。产率：0.2g，29％。
1H NMR(d6-DMSO)(400MHz)：δ.8.26(s，2H)；7.91(m，2H)；7.50(m，3H)。
2-氨基-N-羟基-4-苯基-噻唑-5-甲脒(carboxamidine)(5-[1，2，4]二唑-3-基-4-苯基-噻唑-2-基胺的中间体)：
2-氨基-4-苯基-噻唑-5-甲腈(0.13g，0.6mmol)悬浮于1∶1水/乙醇(v/v)(24mL)中，加入盐酸羟基胺(1.47g，21mmol)和碳酸钾(1.86g，13mmol)。反应混合物加热回流3天，减少溶剂，用二氯甲烷萃取水相。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸除溶剂得到黄色固体。产率：0.1g，66％。
1H NMR(D6-DMSO)(400MHz)：δ9.52(s，1H)；7.64(m，2H)；7.31(m，3H)；7.14(s，2H)；5.50(s，2H)。
Figure A20058003986400411
5-[1，2，4]二唑-3-基-4-苯基-噻唑-2-基胺：
2-氨基-N-羟基-4-苯基-噻唑-5-甲脒(1.0g，4.3mmol)溶于甲醇(20mL)，加入含三氟化硼合醚(0.2mL，1.6mmol)的原甲酸三乙酯(1.2mL，11mmol)，将混合物加热回流3h。冷却反应混合物，于20℃，减压除去溶剂。残留物用乙酸乙酯萃取，溶液用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。粗品用10-18％乙酸乙酯的己烷溶液作为梯度洗脱剂通过急骤柱层析纯化，得到产物(产物用18％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)。产率：0.1g，10％
1H NMR(d6-DMSO)(400MHz)：δ9.47(s，1H)；7.72(s，2H)；7.63(m，2H)；7.38(m，3H)。
Figure A20058003986400412
N-[5-(5-乙基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丙酰胺：
2-氨基-N-羟基-4-苯基-噻唑-5-甲脒(1.5g，6.4mmol)溶于无水THF(50mL)。加入乙基-二异丙基-胺(2.5mL)和丙酰氯(2.8mL，5eq)。反应混合物室温搅拌过夜。加入HCl的乙醇溶液调节pH至～2。反应混合物室温搅拌过夜。蒸发溶剂得到黄色油状物。粗品用30％乙酸乙酯的己烷溶液作为梯度洗脱剂通过急骤柱层析纯化，得到产物，为白色固体。产率：49％。
以下化合物按类似方法制备：
N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺
从2-氨基-N-羟基-4-苯基-噻唑-5-甲脒乙酰氯制备。
1H NMR(CDCl3)(500MHz)：δ11.55(s，1H)；7.75(m，2H)；7.43(m，3H)；2.59(s，3H)；1.5(s，3H)。
5-(5-乙基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺：
N-[5-(5-乙基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丙酰胺(1.02g，3.1mmol)悬浮于MeOH(40mL)，加入浓HCl(aq)，反应混合物加热回流2h。饱和NaHCO3水溶液(100mL)加入到混合物中。水相用乙酸乙酯提取(2×75mL)。有机相用硫酸镁干燥，蒸发溶剂得到白色固体。产率：91％。
以下化合物按类似方法制备：
5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺
从N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺制备。
1H NMR(CDCl3)(500MHz)：δ7.7(m，2H)；7.4(m，3H)；5.3(s，2H)；2.55(s，3H)。
2-叔-丁氧羰基氨基-4-苯基-噻唑-5-甲酸乙酯
2-氨基-4-苯基-噻唑-5-甲酸乙酯(2g，8.1mmol)，溶于THF(50mL)。加入三乙基胺(25mL)、二甲基-吡啶-4-基-胺(0.1g，0.8mmol)和二叔-丁基-二碳酸酯(2g，9.2mmol)。反应混合物搅拌过夜。过滤反应混合物，减压蒸除溶剂。粗品用，并用0-10％乙酸乙酯的己烷溶液作为梯度洗脱剂通过急骤柱层析纯化，得到产物的白色固体。产率：53％。
N-羟基-丙脒(propionamidine)
羟基氯化铵(69.5ml，1mol)溶于乙醇。加入NaOH(Aq，28％，110mL)和丙腈(71mL，1mol)。反应混合物于40℃搅拌48h。过滤反应混合物。从滤液减压蒸除溶剂。粗品用乙酸乙酯/乙醇9/1梯度洗脱纯化得到产物。产率：52％。
以下化合物按类似方法制备：
N-羟基-乙脒
从乙腈制备。
Figure A20058003986400432
[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-氨基甲酸叔-丁酯：
2-叔-丁氧羰基氨基-4-苯基-噻唑-5-甲酸乙酯(1.9g 5.6mmol)溶于无水THF(60mL)。加入氢化钠(60％在油中)和N-羟基-乙脒(0.83g，11.2mmol)的THF(30mL)溶液。反应混合物加热回流过夜。冷却反应混合物，加入乙酸乙酯(75mL)、冰乙酸(0.43g)。有机混合物用盐水(75mL)洗涤。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，真空蒸除溶剂，得到固体。产率：36％。
1H NMR(CDCl3)(500MHz)：δ8.55(br，1H)；7.72(m，2H)；7.43(m，3H)；2.4(s，3H)；1.5(s，9H)。
以下化合物按类似方法制备：
[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-氨基甲酸叔-丁酯：
从2-叔-丁氧羰基氨基-4-苯基-噻唑-5-甲酸乙酯和N-羟基-丙脒制备。
Figure A20058003986400441
5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺：
[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-氨基甲酸叔-丁酯悬浮于冰乙酸中(20mL)。加入TFA(20mL)。反应混合物室温搅拌过夜。反应混合物加入到盐水中(100mL)，pH用氨水调节至pH～10。混合物用EtOAc(2×75mL)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到白色固体。产率：98％。
1H NMR(d6-DMSO)(500MHz)：δ8.03(br，2H)；7.64(m，2H)；7.43(m，3H)；2.25(s，3H)。
以下化合物按类似方法制备：
5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺：
从[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-氨基甲酸叔-丁酯制备。
1H NMR(d6-DMSO)(500MHz)：δ8.03(br，2H)；7.64(m，2H)；7.43(m，3H)；2.67(q，2H)；1.18(t，3H)。
Figure A20058003986400451
2-氨基-4-苯基-噻唑-5-甲酰肼：
2-氨基-4-苯基-噻唑-5-甲酸乙酯(5.0g，20mmol)悬浮于甲醇中。加入肼单水合物(5mL，100mmol)并加热回流2h。加入肼单水合物(10mL)并加热回流48h。将水(100mL)加入到反应混合物中，并真空蒸除甲醇。产物沉淀出，过滤收集固体产物。产率：70％。
1H NMR(d6-DMSO)(500MHz)：δ8.9(s，1H)；7.6(m，2H)；7.3(m，5H)；4.35(s，2H)。
Figure A20058003986400452
5-(2-氨基-4-苯基-噻唑-5-基)-3H-[1，3，4]二唑-2-酮：
2-氨基-4-苯基-噻唑-5-甲酰肼(1g，4.3mmol)悬浮于四氢呋喃中(50mL)。加入三乙基胺(5mL，40mmol)和羰基二咪唑(0.83，5.1mmol)。反应混合物室温搅拌1h。真空除去溶剂。粗品通过急骤柱层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(1/1)梯度洗脱，得到固体产物。产率：20％。
(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酰氯：
(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酸溶于1，2-二氯乙烷(7mL)和DMF(0.07nL)。滴加乙二酰氯，氩气下室温搅拌反应混合物1h。真空除去溶剂。粗品无需纯化直接使用。
本发明化合物的制备
1：2-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺
200μL的0.6M的(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酸母液与200μL的含1当量乙基-二异丙基-胺的0.3M的EDC母液。然后加入100μL的含1当量的DMAP的0.3M的5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺母液。反应混合物室温振摇过夜。用制备型LC-MS纯化。产率：13％。
LC/MS(m/z)452.0(MH+)；RT＝2.82；纯度(UV，ELSD)：97％；100％。
以下化合物用类似方法制备：
2：2-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(5-[1，2，4]二唑-3-基-4-苯基-噻唑-2-基)-乙酰胺
LC/MS(m/z)422.9(MH+)；RT＝2.75；纯度(UV，ELSD)：98％；99％。
3：N-(5-呋喃-3-基-4-苯基-噻唑-2-基)-异丁酰胺
LC/MS(m/z)313.1(MH+)；RT＝3.15；纯度(UV，ELSD)：92％；99％。
4：环丙烷甲酸[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺
LC/MS(m/z)341.1(MH+)；RT＝2.70；纯度(UV，ELSD)：98％；100％。
5：呋喃-3-甲酸[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺
LC/MS(m/z)367.1(MH+)；RT＝2.89；纯度(UV，ELSD)：72％；92％。
6：N-[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-异丁酰胺
LC/MS(m/z)343.0(MH+)；RT＝2.81；纯度(UV，ELSD)：98％；99％。
7：呋喃-2-甲酸[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺
LC/MS(m/z)367.2(MH+)；RT＝2.79；纯度(UV，ELSD)：97％；99％。
8：环己烷甲酸[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺
LC/MS(m/z)383.2(MH+)；RT＝3.31；纯度(UV，ELSD)：93％；99％。
9：2-环戊基-N-[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺
LC/MS(m/z)383.2(MH+)；RT＝3.34；纯度(UV，ELSD)：99％；100％。
10：N-[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丙酰胺
LC/MS(m/z)329.1(MH+)；RT＝2.63；纯度(UV，ELSD)：99％；100％。
11：环丙烷甲酸(5-[1，2，4]二唑-3-基-4-苯基-噻唑-2-基)-酰胺
LC/MS(m/z)312.9(MH+)；RT＝2.55；纯度(UV，ELSD)：95％；100％。
12：噻吩-3-甲酸[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺
LC/MS(m/z)383.1(MH+)；RT＝3.03；纯度(UV，ELSD)：90％；99％。
13：2-环戊基-N-(5-[1，2，4]二唑-3-基-4-苯基-噻唑-2-基)-乙酰胺
LC/MS(m/z)355.1(MH+)；RT＝3.18；纯度(UV，ELSD)：97％；99％。
14：呋喃-3-甲酸[5-(2-苯乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺
LC/MS(m/z)443.0(MH+)；RT＝3.38；纯度(UV，ELSD)：70％；93％。
15：N-(5-呋喃-2-基-4-苯基-噻唑-2-基)-异丁酰胺
LC/MS(m/z)313.1(MH+)；RT＝3.12；纯度(UV，ELSD)：98％；97％。
16：呋喃-2-甲酸(5-呋喃-3-基-4-苯基-噻唑-2-基)-酰胺
LC/MS(m/z)337.0(MH+)；RT＝3.14；纯度(UV，ELSD)：96％；99％。
17：2-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(5-呋喃-2-基-4-苯基-噻唑-2-基)-乙酰胺
LC/MS(m/z)421.1(MH+)；RT＝3.02；纯度(UV，ELSD)：98％；98％。
18：环丙烷甲酸(5-呋喃-3-基-4-苯基-噻唑-2-基)-酰胺
100μL的0.3M的5-呋喃-3-基-4-苯基-噻唑-2-基胺母液和120μL的0.3M的吡啶母液与120μL的0.3M环丙烷甲酰氯母液混合。反应混合物室温振摇过夜。用制备型LC-MS纯化。产率：1.1mg(12)％。
LC/MS(m/z)311.1(MH+)；RT＝3.11；纯度(UV，ELSD)：80％；97％。
以下化合物用类似方法制备：
19：2-(3-甲氧基-苯基)-N-(5-[1，2，4]二唑-3-基-4-苯基-噻唑-2-基)-乙酰胺
LC/MS(m/z)393.1(MH+)；RT＝2.95；纯度(UV，ELSD)：96％；100％。
20：2-(3-甲氧基-苯基)-N-[5-(2-苯乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺
LC/MS(m/z)497.1(MH+)；RT＝3.58；纯度(UV，ELSD)：77％；99％。
21：N-(5-呋喃-2-基-4-苯基-噻唑-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺
LC/MS(m/z)327.2(MH+)；RT＝3.48；纯度(UV，ELSD)：77％；99％。
22：N-(5-呋喃-3-基-4-苯基-噻唑-2-基)-丙酰胺
LC/MS(m/z)299.1(MH+)；RT＝2.95；纯度(UV，ELSD)：96％；99％。
23：N-[5-(2-苯乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-异丁酰胺
LC/MS(m/z)419.3(MH+)；RT＝3.33；纯度(UV，ELSD)：97％；99％。
24：N-(5-呋喃-2-基-4-苯基-噻唑-2-基)-丙酰胺
LC/MS(m/z)299.1(MH+)；RT＝2.99；纯度(UV，ELSD)：99％；99％。
25：呋喃-2-甲酸[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺
LC/MS(m/z)353.1(MH+)；RT＝2.62；纯度(UV，ELSD)：96％；99％。
26：3，3-二甲基-N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丁酰胺
LC/MS(m/z)357.1(MH+)；RT＝3.06；纯度(UV，ELSD)：98％；99％。
27：环丙烷甲酸[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺
LC/MS(m/z)327.2(MH+)；RT＝2.49；纯度(UV，ELSD)：77％；95％。
28：2-环戊基-N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺
LC/MS(m/z)369.1(MH+)；RT＝3.13；纯度(UV，ELSD)：94％；99％。
29：N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-异丁酰胺
LC/MS(m/z)329.1(MH+)；RT＝2.63；纯度(UV，ELSD)：96％；99％。
30：3-甲基-N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丁酰胺
LC/MS(m/z)343.1(MH+)；RT＝2.86；纯度(UV，ELSD)：96％；99％。
31：N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丙酰胺
LC/MS(m/z)315.0(MH+)；RT＝2.40；纯度(UV，ELSD)：90％；99％。
32：N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-苯基-乙酰胺
LC/MS(m/z)377.1(MH+)；RT＝2.85；纯度(UV，ELSD)：90％；99％。
33：己酸[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺
LC/MS(m/z)357.1(MH+)；RT＝3.13；纯度(UV，ELSD)：99％；99％。
34：N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺
LC/MS(m/z)383.1(MH+)；RT＝2.83；纯度(UV，ELSD)：80％；95％。
35：N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺
LC/MS(m/z)301.0(MH+)；RT＝2.13；纯度(UV，ELSD)：94％；99％。
36：2，2-二甲基-N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丙酰胺
LC/MS(m/z)343.1(MH+)；RT＝2.92；纯度(UV，ELSD)：95％；99％。
37：噻吩-3-甲酸[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺
LC/MS(m/z)369.1(MH+)；RT＝2.85；纯度(UV，ELSD)：85％；99％。
38：N-[4-苯基-5-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-异丁酰胺
LC/MS(m/z)357.1(MH+)；RT＝3.08；纯度(UV，ELSD)：99％；99％。
39：3-甲基-N-[4-苯基-5-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-丁酰胺
LC/MS(m/z)371.2(MH+)；RT＝3.28；纯度(UV，ELSD)：97％；99％。
40：N-[4-苯基-5-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-丙酰胺
LC/MS(m/z)343.1(MH+)；RT＝2.87；纯度(UV，ELSD)：90％；97％。
41：2-苯基-N-[4-苯基-5-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺
LC/MS(m/z)405.1(MH+)；RT＝3.29；纯度(UV，ELSD)：94％；99％。
42：N-[4-苯基-5-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺
LC/MS(m/z)411.1(MH+)；RT＝3.22；纯度(UV，ELSD)：88％；97％。
43：N-[4-苯基-5-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺
LC/MS(m/z)329.1(MH+)；RT＝2.65；纯度(UV，ELSD)：98％；99％。
44：2，2-二甲基-N-[4-苯基-5-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-丙酰胺
LC/MS(m/z)371.2(MH+)；RT＝3.34；纯度(UV，ELSD)：95％；99％。
45：噻吩-3-甲酸[4-苯基-5-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-酰胺
LC/MS(m/z)397.1(MH+)；RT＝3.29；纯度(UV，ELSD)：93％；99％。
46：N-[5-(2-丁基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-异丁酰胺
LC/MS(m/z)371.2(MH+)；RT＝3.31；纯度(UV，ELSD)：97％；99％。
47：2-环戊基-N-[5-(2-异丁基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺
LC/MS(m/z)411.2(MH+)；RT＝3.73；纯度(UV，ELSD)：98％；99％。
48：N-[5-(2-异丁基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺
LC/MS(m/z)425.1(MH+)；RT＝3.40；纯度(UV，ELSD)：84％；95％。
49：N-[5-(2-环丙基甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-3-甲基-丁酰胺
LC/MS(m/z)383.2(MH+)；RT＝3.32；纯度(UV，ELSD)：86％；98％。
50：呋喃-2-甲酸[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺
从5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和呋喃-2-甲酰氯制备。
LC/MS(m/z)353.4(MH+)；RT＝2.84
51：3，3-二甲基-N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丁酰胺
从5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和3，3-二甲基-丁酰氯制备。
LC/MS(m/z)357.4(MH+)；RT＝3.21
52：N-[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-苯甲酰胺
从5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和苯甲酰氯制备。
LC/MS(m/z)363.4(MH+)；RT＝3.22
53：N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-苯甲酰胺
从5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和苯甲酰氯制备。
LC/MS(m/z)377.4(MH+)；RT＝3.48
54：N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-苯甲酰胺
从5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和本甲酰氯制备。
LC/MS(m/z)363.4(MH+)；RT＝3.11
55：环丙烷甲酸[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺
从5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和环丙烷甲酰氯制备。
LC/MS(m/z)327.4(MH+)；RT＝2.74
56：环丙烷甲酸[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺
从5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和环丙烷甲酰氯制备。
LC/MS(m/z)341.4(MH+)；RT＝3.05
57：环丙烷甲酸[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺
从5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和环丙烷甲酰氯制备。
LC/MS(m/z)327.4(MH+)；RT＝2.62
58：环丙烷甲酸[5-(5-乙基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺
从5-乙基-3-(4-苯基-噻唑-5-基)-[1，2，4]二唑和环丙烷甲酰氯制备。
LC/MS(m/z)341.4(MH+)；RT＝2.96
59：2-环戊基-N-[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺
从5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和环戊基-乙酰氯制备。
LC/MS(m/z)369.5(MH+)；RT＝3.43
60：2-环戊基-N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺
从5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和环戊基-乙酰氯制备。
LC/MS(m/z)383.5(MH+)；RT＝3.68
61：2-环戊基-N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺
从5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和环戊基-乙酰氯制备。
LC/MS(m/z)369.5(MH+)；RT＝3.30
62：2-环戊基-N-[5-(5-乙基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺
从5-乙基-3-(4-苯基-噻唑-5-基)-[1，2，4]二唑e and环戊基-乙酰氯制备。
LC/MS(m/z)383.5(MH+)；RT＝3.57
63：环己烷甲酸[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺
从5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和环己烷甲酰氯制备。
LC/MS(m/z)369.5(MH+)；RT＝3.41
64：环己烷甲酸[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺
制备自5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和环己烷甲酰氯。
LC/MS(m/z)383.5(MH+)；RT＝3.67
65：环己烷甲酸[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺
制备自5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和环己烷甲酰氯。
LC/MS(m/z)369.5(MH+)；RT＝3.29
66：N-[5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-异丁酰胺
制备自5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和异丁酰氯。
LC/MS(m/z)329.4(MH+)；RT＝2.48
67：N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-异丁酰胺
制备自5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和异丁酰氯。
LC/MS(m/z)343.4(MH+)；RT＝3.17
68：3-甲基-N-[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丁酰胺
制备自5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和3-甲基-丁酰氯。
LC/MS(m/z)343.4(MH+)；RT＝3.13
69：N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-3-甲基-丁酰胺
制备自5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和3-甲基-丁酰氯。
LC/MS(m/z)357.4(MH+)；RT＝3.40
70：3-甲基-N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丁酰胺
制备自5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和3-甲基-丁酰氯。
LC/MS(m/z)343.4(MH+)；RT＝3.00
71：N-[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丙酰胺
制备自5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和丙酰氯。
LC/MS(m/z)315.4(MH+)；RT＝2.63
72：N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丙酰胺
制备自5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和丙酰氯。
LC/MS(m/z)329.4(MH+)；RT＝2.94
73：N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丙酰胺
制备自5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和丙酰氯。
LC/MS(m/z)315.4(MH+)；RT＝2.52
74：N-[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-苯基-乙酰胺
制备自5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和苯基-乙酰氯。
LC/MS(m/z)377.4(MH+)；RT＝3.15
75：N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-苯基-乙酰胺
制备自5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和苯基-乙酰氯。
LC/MS(m/z)391.5(MH+)；RT＝3.39
76：N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-苯基-乙酰胺
制备自5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和苯基-乙酰氯。
LC/MS(m/z)377.4(MH+)；RT＝3.04
77：N-[5-(5-氧代-4，5-二氢-[1，3，4]二唑-2-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-苯基-乙酰胺
制备自5-(2-氨基-4-苯基-噻唑-5-基)-3H-[1，3，4]二唑-2-酮和苯基-乙酰氯。
LC/MS(m/z)379.4(MH+)；RT＝2.59
78：N-[5-(5-乙基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-3-苯基-丙烯酰胺
制备自5-乙基-3-(4-苯基-噻唑-5-基)-[1，2，4]二唑和3-苯基-丙烯酰氯。
LC/MS(m/z)403.5(MH+)；RT＝3.54
79：己酸[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺
制备自5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和己酰氯。
LC/MS(m/z)357.4(MH+)；RT＝3.41
80：己酸[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺
制备自5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和己酰氯。
LC/MS(m/z)357.4(MH+)；RT＝3.29
81：N-[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺
制备自5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和噻吩-2-基-乙酰氯。
LC/MS(m/z)383.5(MH+)；RT＝3.06
82：N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺
制备自5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和噻吩-2-基-乙酰氯。
LC/MS(m/z)397.5(MH+)；RT＝3.31
83：N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺
制备自5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和噻吩-2-基-乙酰氯。
LC/MS(m/z)383.5(MH+)；RT＝2.97
84：N-[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺
制备自5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和乙酰氯。
LC/MS(m/z)301.3(MH+)；RT＝2.38
85：N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺
制备自5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和乙酰氯。
LC/MS(m/z)315.4(MH+)；RT＝2.65
86：N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺
制备自5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和乙酰氯。
LC/MS(m/z)301.3(MH+)；RT＝2.28
87：2，2-二甲基-N-[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丙酰胺
制备自5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和2，2-二甲基-丙酰氯。
LC/MS(m/z)343.4(MH+)；RT＝3.27
88：N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺
制备自5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和2，2-二甲基-丙酰氯。
LC/MS(m/z)357.4(MH+)；RT＝3.46
89：2，2-二甲基-N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丙酰胺
制备自5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和2，2-二甲基-丙酰氯。
LC/MS(m/z)343.4(MH+)；RT＝3.07
90：呋喃-3-甲酸[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-(4H-1λ(lambda)*4*-噻吩-2-基)-噻唑-2-基]-酰胺
制备自5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-噻吩-2-基-噻唑-2-基胺和呋喃-3-甲酰氯。
LC/MS(m/z)361.4(MH+)；RT＝2.75
91：噻吩-3-甲酸[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺
制备自5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和噻吩-3-甲酰氯。
LC/MS(m/z)369.4(MH+)；RT＝3.18
92：噻吩-3-甲酸[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺
制备自5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和噻吩-3-甲酰氯。
LC/MS(m/z)369.4(MH+)；RT＝3.01
93：2-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-噻吩-2-基-噻唑-2-基]-乙酰胺
制备自5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-噻吩-2-基-噻唑-2-基胺和(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酰氯。
LC/MS(m/z)445.5(MH+)；RT＝2.69
Figure A20058003986400621
药理学检测
按下述方法检测本发明化合物：
A2A效能试验
编码A2a受体的人cDNA的克隆。
用随机引物反转录人胎脑RNA(Clonetech)得到cDNA。随后用该cDNA作为模板，用寡核苷酸
TTTACGCGTGGCCATGCCCATCATGGGCTCCTC和
TTTCTAGAATCAGGACACTCCTGCTCCATC作为引物进行聚合酶链反应(PCR)扩增。扩增用Pfu聚合酶(Stratagene，根据制造商推荐)进行，退火温度为54℃。反应混合物用琼脂糖凝胶电泳分析，切下1.2kb的条带，洗脱出DNA。洗脱的DNA用限制性酶M1uI和XbaI消化，并连接到用相同的酶切割的pCIneo载体中。分离DNA并测序。用表达A2a受体的pCIneo克隆转染CHO细胞，在5mg/ml或10mg/ml G418存在下培养2-3周后，分离稳定整合有该质粒的细胞。
上述转染有A2A-受体的CHO细胞在F12营养混合物(kaighsmodification，Life technologies)中培养，该混合物中添加有10％FCS、1％谷氨酰胺和1％青霉素/链霉素和1mg/mL G418。
试验开始前24h，10000细胞/孔接种于装有不含G418的costar96-孔板中至60-80％融汇。细胞用NECA(00-9498，终浓度75nM)刺激，达到约80％激动剂效能。
移去细胞培养基、将细胞在37℃预平衡的PBS中洗涤3次，用10μL的受体珠混悬液和10μL的待测化合物或标准化合物(0-10μM)，在25℃暗处孵育(在摇床上)30min，然后加入30μl的供体珠混悬液，在暗处再孵育60-120min。按厂商说明分析该板(Alphascreen，Perkin Elmer(Pachard Biosciense))。
将受体珠悬浮于刺激缓冲液中(5mM HEPES，0.1％BSA/Hanks平衡过的盐pH 7.4w/o酚红(Gibco)。按照厂商说明(Alpha screen，Perkin Elmer(Pachard Biosciense)，将供体珠悬浮在裂解缓冲液中(带有0,3％Tween 20和生物素酰化的cAMP)的裂解缓冲液)。
数据用非线性回归拟合，用以下方程计算IC50和Ki值：
IC50＝([I]/(100/(100-％INH))/(1+([ag]/EC50)
和
Ki＝IC50/(1-[ag]/EC50)，
其中的[I]为抑制剂浓度，[ag]为试验激动剂浓度，EC50最大效应一半时的激动剂浓度。
A2A结合试验：
A2A结合分析用膜制备：
昆虫细胞中的表达
从pCIneo构建体中用MluI和XbaI切下人A2a编码DNA，亚克隆入用XbaI和BssHII切割的pFASTBAC2载体中。用Bac-to-Bac系统(Invitrogen)将插入片段重组进杆状病毒载体中。按经销商(Invitrogen)所述产生和分离杆状病毒。High Five cells(Invitrogen)于27℃在悬浮液中培养至密度为1*106，用0.5的MOI感染。感染后72h收获细胞并制备膜。
在装有50mM tris-缓冲液pH 7.4的超速Turrax匀浆机中，将表达A2A受体的High five cells匀浆。膜浓度稀释至0.6mg/ml，加入2U腺苷脱氨基酶(Roche)/ml膜混悬液。溶液使用前，于37℃预孵育30min。
A2A结合分析：
结合试验在96孔平底板中进行，从10.6μg蛋白质/孔与标准化合物或待测化合物(终浓度0-10μM)和1nM终浓度的3H-ZM241385(R1036，来自Tocris)溶液相混合开始。所有待测化合物都在来自DMSO-储液(2mM或10mM)的50nM tris缓冲液中稀释。反应(终体积＝200μL)于25℃孵育30min，用水在Unifilter-GF/B上洗涤洗涤。滤器干燥20min(37℃)，然后添加35μl Microscient-0或Optiphase supermix并在Trilux计数器中计数1min。
数据用非线性回归拟合，用以下方程计算IC50和Ki值：
IC50＝([I]/(100/(100-％INH))/(1+([L]/KD)
和
Ki＝IC50/(1-[L]/KD)，
其中的[I]为抑制剂浓度，[L]和KD分别是放射示踪物的浓度和解离平衡常数。
本发明例证性的化合物1-93是A2A-受体配体，如激动剂、拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其人A2A结合亲和力(Ki)为210nM或以下。
制备实施例
本发明药物制剂可用本领域常规方法制备。
例如：可将活性成分与普通辅料和/或稀释剂混合后，放入常规压片机中压成片剂。辅料或稀释剂的实例包括：玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石粉、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等。也可使用任何其它的辅料或添加剂，常用的有着色剂、矫味剂、防腐剂等，条件是要与活性成分相容。
可将活性成分溶和可能的添加剂部分溶于注射用溶剂中，优选溶于注射用水中，将溶液调节至所需体积，灭菌并灌装入合适的安瓿或药瓶中，从而制备注射溶液。也可添加任何本领域常用的合适的添加剂，如等渗剂、防腐剂、抗氧化剂等。
本发明制剂处方的典型实例如下所示：
2)片剂，含5.0mg按游离碱计的本发明化合物：
化合物1                    5.0mg
乳糖                       60mg
玉米淀粉                   30mg
羟基丙基纤维素             2.4mg
微晶纤维素                 19.2mg
交联羧甲基纤维素钠A型      2.4mg
硬脂酸镁                   0.84mg
2)片剂，含0.5mg按游离碱计的本发明化合物：
化合物1                    0.5mg
乳糖                       46.9mg
玉米淀粉                   23.5mg
聚维酮                     1.8mg
微晶纤维素                 14.4mg
交联羧甲基纤维素钠A型      1.8mg
硬脂酸镁                   0.63mg
3)糖浆剂，每毫升含：
化合物1                    25mg
山梨醇                     500mg
羟基丙基纤维素             15mg
甘油                       50mg
对羟基苯甲酸甲基酯         1mg
对羟基苯甲酸丙基酯         0.1mg
乙醇                       0.005mL
香料                       0.05mg
糖精钠                     0.5mg
水                         加至1mL
4)注射溶液，每毫升含：
化合物1                    0.5mg
山梨醇                     5.1mg
乙酸                       0.05mg
糖精钠                     0.5mg
水                         加至1mL。

Claims (19)

1.一种式I化合物
Figure A2005800398640002C1
其中R1为苯基、噻吩-2-基或噻吩-3-基，其中每个苯基和噻吩基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-6-烷基和C1- 6-烷氧基；
R2为选自以下的5元杂芳基：呋喃-2-基、呋喃-3-基、[1，2，4]-二唑-3-基、[1，2，4]-二唑-5-基、[1，2，5]-二唑-3-基、[1，2，4]-噻二唑-3-基、[1，2，4]-噻二唑-5-基、[1，2，5]-噻二唑-3-基，其中所述杂芳基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-6-烷基、苯基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，或R2为在1或2位被以下基团取代的四唑-5-基：C1-6-烷基、苯基-C1-6-烷基或C3-8-环烷基-C1-6-烷基，或R2为5-氧代-4，5-二氢-[1，3，4]-二唑-2-基；
且R3选自C1-6-烷基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、呋喃基、呋喃基-C1-6-烷基、噻吩基、噻吩基-C1-6-烷基、苯基、苯基-C2-6-烯基和苯基-C1-6-烷基，其中所述苯基-C1-6-烷基任选在苯环上被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-6-烷基和C1-6-烷氧基；
用作药物。
2.权利要求1的化合物，其中R1为苯基，用作药物。
3.权利要求1的化合物，其中R1为噻吩-2-基，用作药物。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中如果R2为四唑-5-基，则它在2-位被取代，用作药物。
5.权利要求1-3中任一项的化合物，其中如果R2为四唑-5-基，则它在1-位被取代，用作药物。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中如果R2为四唑-5-基，则它被以下基团取代：甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、环丙烷甲基或苯乙基，用作药物。
7.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2为呋喃-2-基或呋喃-3-基，其中所述杂芳基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-6-烷基、苯基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，用作药物。
8-权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2为[1，2，4]-二唑-3-基，其中所述杂芳基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-6-烷基、苯基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，用作药物。
9.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2为[1，2，4]-二唑-5-基，其中所述杂芳基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-6-烷基、苯基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，用作药物。
10.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2为[1，2，5]-二唑-3-基，其中所述杂芳基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-6-烷基、苯基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，用作药物。
11.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2为5-氧代-4，5-二氢-[1，3，4]-二唑-2-基，用作药物。
12.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R3选自C1-6-烷基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基甲基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-2-基-甲基、噻吩-3-基、苯基甲基、苯乙烯基和任选在苯环上被取代的苄基，用作药物。
13.权利要求12的化合物，其中所述苄基在苯环上被一或两个甲氧基取代，用作药物。
14.权利要求12或13中任一项的化合物，其中所述苄基在苯环的3和/或4位被取代，用作药物。
15.权利要求1的化合物，选自：
1)2-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺，
2)2-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(5-[1，2，4]二唑-3-基-4-苯基-噻唑-2-基)-乙酰胺，
3)N-(5-呋喃-3-基-4-苯基-噻唑-2-基)-异丁酰胺，
4)环丙烷甲酸[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，
5)呋喃-3-甲酸[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，
6)N-[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-异丁酰胺，
7)呋喃-2-甲酸[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，
8)环己烷甲酸[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，
9)2-环戊基-N-[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺，
10)N-[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丙酰胺，
11)环丙烷甲酸(5-[1，2，4]二唑-3-基-4-苯基-噻唑-2-基)-酰胺，
12)噻吩-3-甲酸[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，
13)2-环戊基-N-(5-[1，2，4]二唑-3-基-4-苯基-噻唑-2-基)-乙酰胺，
14)呋喃-3-甲酸[5-(2-苯乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，
15)N-(5-呋喃-2-基-4-苯基-噻唑-2-基)-异丁酰胺，
16)呋喃-2-甲酸(5-呋喃-3-基-4-苯基-噻唑-2-基)-酰胺，
17)2-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(5-呋喃-2-基-4-苯基-噻唑-2-基)-乙酰胺，
18)环丙烷甲酸(5-呋喃-3-基-4-苯基-噻唑-2-基)-酰胺，
19)2-(3-甲氧基-苯基)-N-(5-[1，2，4]二唑-3-基-4-苯基-噻唑-2-基)-乙酰胺，
20)2-(3-甲氧基-苯基)-N-[5-(2-苯乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺，
21)N-(5-呋喃-2-基-4-苯基-噻唑-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺，
22)N-(5-呋喃-3-基-4-苯基-噻唑-2-基)-丙酰胺，
23)N-[5-(2-苯乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-异丁酰胺，
24)N-(5-呋喃-2-基-4-苯基-噻唑-2-基)-丙酰胺，
25)呋喃-2-甲酸[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，
26)3，3-二甲基-N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丁酰胺，
27)环丙烷甲酸[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，
28)2-环戊基-N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺，
29)N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-异丁酰胺，
30)3-甲基-N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丁酰胺，
31)N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丙酰胺，
32)N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-苯基-乙酰胺，
33)己酸[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，
34)N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺，
35)N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺，
36)2，2-二甲基-N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丙酰胺，
37)噻吩-3-甲酸[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，
38)N-[4-苯基-5-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-异丁酰胺，
39)3-甲基-N-[4-苯基-5-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-丁酰胺，
40)N-[4-苯基-5-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-丙酰胺，
41)2-苯基-N-[4-苯基-5-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺，
42)N-[4-苯基-5-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺，
43)N-[4-苯基-5-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺，
44)2，2-二甲基-N-[4-苯基-5-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-丙酰胺，
45)噻吩-3-甲酸[4-苯基-5-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-酰胺，
46)N-[5-(2-丁基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-异丁酰胺，
47)2-环戊基-N-[5-(2-异丁基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺，
48)N-[5-(2-异丁基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺，
49)N-[5-(2-环丙基甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-3-甲基-丁酰胺，
50)呋喃-2-甲酸[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，
51)3，3-二甲基-N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丁酰胺，
52)N-[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，
53)N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，
54)N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，
55)环丙烷甲酸[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，
56)环丙烷甲酸[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，
57)环丙烷甲酸[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，
58)环丙烷甲酸[5-(5-乙基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，
59)2-环戊基-N-[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺，
60)2-环戊基-N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺，
61)2-环戊基-N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺，
62)2-环戊基-N-[5-(5-乙基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺，
63)环己烷甲酸[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，
64)环己烷甲酸[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，
65)环己烷甲酸[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，
66)N-[5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-异丁酰胺，
67)N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-异丁酰胺，
68)3-甲基-N-[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丁酰胺，
69)N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-3-甲基-丁酰胺，
70)3-甲基-N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丁酰胺，
71)N-[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丙酰胺，
72)N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丙酰胺，
73)N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丙酰胺，
74)N-[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-苯基-乙酰胺，
75)N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-苯基-乙酰胺，
76)N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-苯基-乙酰胺，
77)N-[5-(5-氧代-4，5-二氢-[1，3，4]二唑-2-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-苯基-乙酰胺，
78)2-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-噻吩-2-基-噻唑-2-基]-乙酰胺，
79)N-[5-(5-乙基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-3-苯基-丙烯酰胺，
80)己酸[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，
81)己酸[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，
82)N-[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺，
83)N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺，
84)N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺，
85)N-[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺，
86)N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺，
87)N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺，
88)2，2-二甲基-N-[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丙酰胺，
89)N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺，
90)2，2-二甲基-N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丙酰胺，
91)呋喃-3-甲酸[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-噻吩-2-基-噻唑-2-基]-酰胺，
92)噻吩-3-甲酸[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，
93)噻吩-3-甲酸[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，
用作药物。
16.式I化合物在制备治疗A2A-受体相关疾病的药物中的用途，其中R1、R2和R3如权利要求1-15中任一项所定义。
17.权利要求16的用途，其中A2A-受体相关的疾病选自：帕金森氏病、阿耳茨海默氏病、杭廷顿氏舞蹈病、癫痫、脑局部缺血、出血性休克、新生儿缺血缺氧、蛛网膜下腔出血、外伤性脑损伤、心脏骤停继发脑损伤，并用于治疗抑郁症和精神疾病。
18.权利要求17的用途，其中A2A-受体相关的疾病为帕金森氏病。
19.一种式I化合物，其中R1、R2和R3如权利要求1-15中任一项所定义，条件是所述化合物不是N-[5-(5-硝基-呋喃-2-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-苯甲酰胺。
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