ES2457091T3 - Derivados de 2-acilaminotiazol - Google Patents

Derivados de 2-acilaminotiazol Download PDF

Info

Publication number
ES2457091T3
ES2457091T3 ES05784170.2T ES05784170T ES2457091T3 ES 2457091 T3 ES2457091 T3 ES 2457091T3 ES 05784170 T ES05784170 T ES 05784170T ES 2457091 T3 ES2457091 T3 ES 2457091T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
phenyl
thiazol
oxadiazol
methyl
tetrazol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES05784170.2T
Other languages
English (en)
Inventor
Mogens Larsen
Anette Graven Sams
Gitte Mikkelsen
Benny Bang-Andersen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
H Lundbeck AS
Original Assignee
H Lundbeck AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H Lundbeck AS filed Critical H Lundbeck AS
Priority claimed from PCT/DK2005/000591 external-priority patent/WO2006032273A1/en
Application granted granted Critical
Publication of ES2457091T3 publication Critical patent/ES2457091T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de la fórmula I **Fórmula** en donde R1 es fenilo, tien-2-ilo o tien-3-ilo, en donde cada fenilo y tienilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6; R2 es un heteroarilo de cinco miembros seleccionado del grupo que consiste en furan-2-ilo, furan-3-ilo, [1,2,4]- oxadiazol-3-ilo, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilo, [1,2,5]-oxadiazol-3-ilo, [1,2,4]-tiadiazol-3-ilo, [1,2,4]-tiadiazol-5-ilo y [1,2,5]- tiadiazol-3-ilo, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, fenil-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6-alquilo C1-6, o R2 es tetrazol-5-ilo sustituido en la posición 1 o 2 con alquilo C1-6 o fenil-alquilo C1-6 o cicloalquil C3-8-alquilo C1-6, o R2 es 5-oxo-4,5- dihidro-[1,3,4]-oxadiazol-2-ilo; y R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo C1-6, furanilo, furanil-alquilo C1-6, tienilo, tienil-alquilo C1-6, fenilo, fenil-alqueno C2-6 y fenil-alquilo C1-6 en donde el fenil-alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido en el anillo fenilo con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6.

Description

Derivados de 2-acilaminotiazol
Campo de la invención
Los compuestos de la presente invención pertenecen a una nueva clase de derivados de 2-acilaminotiazol que tienen afinidad para el receptor 2A de la adenosina (A2A). Los compuestos son ligandos del receptor A2A, tales como antagonistas, agonistas, agonistas inversos o agonistas parciales, y son útiles en el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos en los que está implicado un receptor A2A. Las enfermedades en las que está implicado un receptor A2A se seleccionan del grupo que consiste en enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, isquemia cerebral, ictus hemorrágico, isquemia neonatal e hipoxia, hemorragia subaracnoidea, lesión traumática cerebral, parada cardíaca, esclerosis múltiple, depresión y psicosis.
Antecedentes de la invención
La adenosina está presente en todas las células, incluyendo neuronas y neurogliocitos, de organismos mamíferos en los que modula una diversidad de importantes procesos fisiológicos. La acción de la adenosina está mediada por receptores específicos, que pertenecen a la familia de los receptores acoplados a la proteína G. Se han clonado y caracterizado cuatro receptores de adenosina, A1, A2A, A2B y A3 (Fredholm et al, 1994, Pharmac. Rev., 46, 143-156). Las principales rutas de señalización intracelular incluyen la formación de cAMP, los receptores A1 y A3 causan la inhibición de la adenilato ciclasa y los receptores A2A y A2B la activan (Olah et al, Pharacol. Ther., 2000, 85, 55-75).
Todos los receptores de adenosina han sido localizados en el sistema nervioso central (CNS) (Impagnatiello et al, Emerg. Ther. Targets, 2000, 4, 635-644; Rosin et al, J. Comp. Neurol., 1998, 401, 163-186). El receptor de interés aquí, A2A, se encuentra predominantemente en las áreas ricas en dopamina, tales como los componentes de los ganglios basales; el cuerpo estriado y el globo pálido, en diferentes mamíferos, incluyendo los seres humanos. Los ganglios basales, con el cuerpo estriado como componente central, están implicados en la integración de la información cortical, talámica y límbica para producir los comportamientos motores (para revisión véase Svenningson et al, Prog. Neurobiol., 1999, 59, 355-396).
En el cuerpo estriado, los receptores A2A y los receptores D2 de dopamina se encuentran estrecha y conjuntamente localizados en las neuronas GABAérgicas estriatopalidales, formando la denominada ruta indirecta de salida desde el cuerpo estriado, que está implicada en la inhibición motora. Los receptores A2A contribuyen al control del comportamiento motor mediante la modulación de la neurotransmisión de GABA, dopamina, acetilcolina y glutamato de diferentes modos. Actualmente, las interacciones entre los receptores A2A y D2, y especialmente las acciones de los antagonistas de A2A, son de gran interés en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (PD). Los receptores A2A interactúan tónicamente y antagónicamente con los receptores D2, causando una disminución de la afinidad de los receptores D2 para la dopamina después de estimulación. Por lo tanto, los antagonistas de A2A pueden ser capaces de aumentar el efecto de la dopamina endógena así como de los agonistas de dopamina utilizados clínicamente y aumentar el período de tiempo de respuesta de los fármacos dopaminérgicos. (Para detalles y referencias véase p.ej.: Richardson et al, Trends Pharmacol. Sci., 1997, 18, 338-344; Svenningson et al, Prog. Neurobiol., 1999, 59, 355-396; Fuxe et al, Parkinson's Dis. Adv., 2001, 86, 345-353).
Los agonistas y antagonistas selectivos del receptor A2A han sido ampliamente descritos en experimentos farmacológicos, de comportamiento y neuroprotectores en roedores y en primates no humanos (para revisiones véase: Richardson et al, Trends Pharmacol. Sci., 1997, 18, 338-344; Ribeiro et al, Prog. Neurobiol., 2003, 68, 377392; Ongini et al, Il Farmaco, 2001, 56, 87-90; Wardas, Polish J Pharmacology, 2003, 54, 313-326).
La estrecha interacción de los receptores D2 y A2A se puede poner claramente como ejemplo en modelos de catalepsia, donde los antagonistas del receptor D2 así como los agonistas del receptor A2A inducen la catalepsia, que es contrarrestada por los antagonistas del receptor A2A y los agonistas del receptor D2, respectivamente (véase Svenningson et al, Prog. Neurobiol., 1999, 59, 355-396 y referencias de esta publicación).
Los efectos anti-parkinsonianos prometedores de los antagonistas del receptor A2A han sido descritos actualmente por muchos investigadores. Por ejemplo, tanto el compuesto SCH58261 (2-(2-furanil)-7-(2-feniletil)-7H-pirazolo[4,3e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amina) como el compuesto KW-6002 (8-[(1E)-2-(3,4-dimetoxifenil)etenil]-1,3-dietil3,7-dihidro-7-metil-1H-purina-2,6-diona), aumentan las rotaciones contralaterales, producidas por una dosis subumbral de levodopa, en ratones y ratas lesionados unilateralmente con 6-OHDA (6-hidroxidopamina) (Véase Ongini et al, Drug Dev. Res., 2001, 52, 379-386 y referencias de esta publicación). Además, el compuesto KW-6002 mejora significativamente el deterioro motor inducido en los primates no humanos por MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6tetrahidropiridina), sin producir discinesias, que se describen comúnmente en el tratamiento de larga duración con el agonista de dopamina L-dopa (Kanda et al, Ann. Neurol., 1998, 43, 507-513; Grondin et al, Neurology, 1999, 52, 1673-1677; Kanda et al, Exp. Neurol., 2000, 162, 321-327).
Por lo tanto, los antagonistas del receptor A2A presentan un gran potencial como futuros fármacos para medicación de larga duración de los pacientes de la enfermedad de Parkinson, puesto que no solamente invierten el deterioro motor sino que también hacen más lento o detienen el progreso de la enfermedad al favorecer la supervivencia de las células.
Los efectos neuroprotectores de los antagonistas del receptor A2A han sido descritos recientemente en modelos in vivo e in vitro de diferentes enfermedades neurodegenerativas (para revisión véase: Wardas J., Pol. J. Pharmacol. 2002, 54, 313-26 y Stone T W. Adv. Exp. Med. Biol. 2002, 513, 249-80). Se ha demostrado que los antagonistas de A2A son neuroprotectores en diferentes modelos de enfermedad de Parkinson tales como en ratones tratados con MPTP y ratas lesionadas con 6-OHDA. Aquí, el compuesto KW-6002 evitó la pérdida funcional de terminales nerviosos dopaminérgicos en el cuerpo estriado así como evitó también la gliosis inducida normalmente en torno a las neuronas degenerativas (Ikeda et al, J. Neurochem., 2002, 80, 262-270; Hirsch et al, Adv. Neurol., 1999, 80, 918; Kanda et al, Ann. Neurology, 2000, 43 (4), 507-513, Lundblad et al. J. Neurochem. 2003, 84(6), 1398-410). Se han obtenido resultados similares en modelos experimentales de la enfermedad de Huntington (HD). En modelos de la enfermedad de Huntington en ratas las lesiones inducidas por ácido quinolínico o kainato se redujeron después de utilizar antagonistas del receptor A2A de adenosina, con una disminución de la pérdida de células estriatales y de los cambios motores (Reggio et al, Brain Res. 1999, 831, 315-318; Popoli et al, J. Neurosci., 2002, 22, 1967-1975). En adición, se ha demostrado que los antagonistas del receptor A2A hacen disminuir la muerte de las células neuronales después de isquemia cerebral en ratas y jerbos recién nacidos y adultos (Gao Y, Phillis J W., Life Sci. 1994, 55(3), PL61-5; Monopoli A. et al, Neuroreport, 1998, 9(17), 3955-9). Se ha descrito que los animales con A2A inactivado están protegidos de la isquemia hipóxica neonatal y de la isquemia focal transitoria (Bona E. et al, Neuropharmacology, 1997, 36(9), 1327-38; Chen J F. et al, J Neurosci, 1999, 19(21), 9192-9200) y de la liberación neurotóxica, presináptica, de glutamato inducida por 3NP (ácido 3-nitropropiónico) (Blum D. et al, J. Neurosci, 2003, 23, 5361-5369). El efecto protector de los antagonistas de A2A frente a la neurodegeneración producida por liberación de glutamato, ya ha sido puesto de manifiesto en un modelo en rata de daño isquémico para la corteza cerebral (Simpson R E, J Neurochem, 1992, 58, 1683-1690 y O'Regan M H. et al, Brain Res, 1992, 582, 22-26).
La protección por los antagonistas de A2A ha sido descrita también en astrocitos primarios, en un modelo de rata, de astrogliosis inducida por bFGF, una neurotoxicidad inducida por el péptido beta amiloide 25-35 en las células granulosas cerebrales (CGCs) y un modelo de muerte de las células neuronales inducida por QA en cultivos de cortes organotípicos de rata (Brambilla R. et al. Glia. 2003, 43, 190-194; Dall'Igna O P. et al. Br. J. Pharmacol. 2003, 138:1207-1209; Tebano M T, et al. gEur. J. Pharmacol. 2002, 253-257)
Colectivamente, los antagonistas del receptor A2A pueden proteger eficazmente diferentes neuronas de formas diversas de neurodegeneración inducida por traumatismo (Abbracchio M P, Cattabeni F 1999 Ann. NY Acad. Sci.
890: 79-92; Ongini E. et al, Ann. NY Acad. Sci., 1997, 825: 30-48).
La adenosina y sus análogos inducen efectos "semejantes a los depresivos" en modelos animales de trastornos psiquiátricos (Minor et al., Behav. Neurosci., 1994, 108: 265-276; Woodson et al., Behav. Neurosci. 1998, 112: 399409). Además, se ha encontrado que estas deficiencias de comportamiento eran invertidas por los antagonistas del receptor A2A de adenosina (Minor et al., Behav. Brain Res. 2001, 120, 230-212). Estudios posteriores han demostrado que el tratamiento con adenosina o 2-cloroadenosina aumentaba el tiempo de inmovilidad en el ensayo de natación forzada en el ratón, otro modelo animal de depresión generalmente considerado fiable (Porsolt et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 1977, 229: 327-336).
Se ha demostrado que varios compuestos con doble afinidad para los subtipos de receptores A2A y A1, conocidos como las 4-amino[1,2,3]triazolo[4,3-a]quinoxalinas, son activos en el ensayo de natación forzada en la rata (Sarges et al., J. Med. Chem., 1990, 33, 2240-2254) lo que indica una actividad antidepresiva de las sustancias. Más recientemente, se ha encontrado que los ratones con el receptor A2A inactivado son menos sensibles a los retos "depresivos" que sus compañeros de camada de tipo natural (El Yacoubi et al., Br. J. Pharmacol. 2001, 134, 68-77). De forma consistente con estos datos, los antagonistas del receptor A2A SCH58261 y KW6002 redujeron el tiempo total de inmovilidad en el ensayo de suspensión por la cola del ratón (El Yacoubi et al., Br. J. Pharmacol. 2001, 134, 69-77). Se encontró también que los antagonistas SCH58261 y ZM241385 4-(2-[7-amino-2-(2-furil)[1,2,4]triazolo[2,3a][1,3,5]triazin-5-ilamino]-etil)fenol reducen la inmovilidad cuando se administran a ratones previamente seleccionados para tener un alto tiempo de inmovilidad, mientras que SCH58261 reduce la inmovilidad de ratones que habían sido criados selectivamente por su "impotencia" en este modelo (El Yacoubi et al., Br. J. Pharmacol. 2001, 134, 68-77).
Los estudios que utilizan ratones con A2A inactivado indican que estos animales muestran una respuesta adormecida a psicoestimulantes tales como anfetamina y cocaína, a pesar del hecho de que sus afinidades de expresión y de unión de los receptores D1 y D2 no están afectadas (Chen et al., Neurosci., 2000, 97, 195-204). Además, se ha puesto de manifiesto que la inactivación de los receptores A2A atenúa selectivamente la sensibilización de comportamiento inducida por anfetamina (Chen et al., Neuropsychopharmacol., 2003, 28, 1086-1095). En adición, los ratones con A2A inactivado presentan una reducción en la reacción del sobresalto y en la PPI (inhibición por
prepulso) del sobresalto acústico (Wang et al., Behav. Brain Res., 2003, 143, 201-207), medidas utilizadas frecuentemente para detectar la actividad antipsicótica. Se encuentra un apoyo adicional en estudios en que el bloqueo farmacológico de los receptores A2A con un antagonista selectivo, anuló completamente la inhibición por pre-pulso (PPI) (Nagel et al., Synapse, 2003, 49, 279-286). Los psicoestimulantes, tales como MK-801 y anfetamina no afectaron a la reacción de sobresalto ni a la PPI en los ratones con A2A inactivado (Wang et al., Behav. Brain Res., 2003, 143, 201-207).
Por lo tanto, los datos disponibles dan a entender que los antagonistas del receptor A2A de adenosina, al modular específicamente las rutas dopaminérgicas mesoestriatales o mesocorticolímbicas, pueden tener propiedades antidepresivas y/o antipsicóticas
El documento WO02/42299 describe compuestos de la fórmula :
como antagonistas del receptor A2B que en general inhiben selectivamente la activación del receptor A2b por encima de los receptores de adenosina A1 y A2A. Los compuestos se describen como útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias.
Por lo tanto, existe el deseo de nuevos ligandos del receptor A2A, tales como antagonistas, agonistas, agonistas inversos o agonistas parciales.
Compendio de la invención
El objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos que son ligandos del receptor A2A, tales como antagonistas, agonistas, agonistas inversos o agonistas parciales.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I
en donde R1 es fenilo, tien-2-ilo o tien-3-ilo, en donde cada fenilo y tienilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6;
R2 es un heteroarilo de cinco miembros seleccionado del grupo que consiste en furan-2-ilo, furan-3-ilo, [1,2,4]oxadiazol-3-ilo, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilo, [1,2,5]-oxadiazol-3-ilo, [1,2,4]-tiadiazol-3-ilo, [1,2,4]-tiadiazol-5-ilo y [1,2,5]tiadiazol-3-ilo, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, fenil-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6-alquilo C1-6, o R2 es tetrazol-5-ilo sustituido en la posición 1 o 2 con alquilo C1-6 o fenil-alquilo C1-6 o cicloalquil C3-8-alquilo C1-6, o R2 es 5-oxo-4,5dihidro-[1,3,4]-oxadiazol-2-ilo;
y R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo C1-6, furanilo, furanil-alquilo C1-6, tienilo, tienil-alquilo C1-6, fenilo, fenil-alqueno C2-6 y fenil-alquilo C1-6 en donde el fenil-alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido en el anillo fenilo con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6.
En un segundo aspecto la presente invención se refiere al uso de compuestos de la fórmula I, como se ha definido antes, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en la que está implicado un receptor A2A, en donde la enfermedad en la que está implicado un receptor A2A se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, epilepsia, isquemia cerebral, ictus hemorrágico, isquemia neonatal e hipoxia, hemorragia subaracnoidea, lesión traumática cerebral, daño cerebral después de parada cardíaca y para el tratamiento de la depresión y trastornos psicóticos.
Los compuestos de la invención son ligandos del receptor A2A, tales como antagonistas, agonistas, agonistas inversos o agonistas parciales que tienen una afinidad de unión al A2A humano (Ki) de 5 !M o menos, típicamente de 1 !M o menos, preferiblemente de 550 nM o menos, más preferiblemente de 200 nM o menos, aún más preferiblemente de 50 nM o menos y lo más preferiblemente de 10 nM o menos.
Descripción detallada de la invención
En una realización particular, la presente invención se refiere al uso de compuestos de la fórmula I, como se ha definido antes, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en la que está implicado un receptor A2A, que se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, isquemia cerebral, ictus hemorrágico, isquemia neonatal e hipoxia, hemorragia subaracnoidea, lesión traumática cerebral, parada cardíaca, esclerosis múltiple, depresión y trastornos psicóticos.
En una realización más particular, la presente invención se refiere al uso de dichos compuestos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
En una realización particular, la presente invención se refiere a dichos compuestos que son antagonistas del receptor A2A.
En otra realización particular, los compuestos son ligandos selectivos del receptor A2A por encima de los receptores A1 o A2B. En una realización más particular, los compuestos son ligandos selectivos del receptor A2A por encima del receptor A1.
En una realización particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, como se ha definido antes, en donde R1 es fenilo.
En otra realización particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, como se ha definido antes, en donde R1 es tien-2-ilo.
En otra realización particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, como se ha definido antes, en donde si R2 es un tetrazol-5-ilo, entonces el tetrazol-5-ilo está sustituido en la posición 2.
En otra realización particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, como se ha definido antes, en donde si R2 es un tetrazol-5-ilo, entonces el tetrazol-5-ilo está sustituido en la posición 1.
En una realización más particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, como se ha definido antes, en donde si R2 es un tetrazol-5-ilo, entonces el tetrazol-5-ilo está sustituido con metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, ciclopropanometilo o fenetilo.
En otra realización particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, como se ha definido antes, en donde R2 es furan-2-ilo o furan-3-ilo, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, fenil-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6-alquilo C1-6.
En otra realización particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, como se ha definido antes, en donde R2 es [1,2,4]-oxadiazol-3-ilo, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, fenil-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6-alquilo C1-6.
En otra realización particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, como se ha definido antes, en donde R2 es [1,2,4]-oxadiazol-5-ilo, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, fenil-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6-alquilo C1-6.
En otra realización particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, como se ha definido antes, en donde R2 es [1,2,5]-oxadiazol-3-ilo, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, fenil-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6-alquilo C1-6.
En otra realización particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, como se ha definido antes, en donde R2 es 5-oxo-4,5-dihidro-[1,3,4]-oxadiazol-2-ilo.
En una realización particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, como se ha definido antes, en donde R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-metilo,
furan-2-ilo, furan-3-ilo, tien-2-ilo, tien-2-il-metilo, tien-3-ilo, fenilmetilo, fenetileno y bencilo opcionalmente sustituido
en el anillo fenilo. En una realización más particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, como se ha definido antes, en donde el bencilo está sustituido con uno o dos grupos metoxi en el anillo fenilo.
En una realización igualmente particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, como se ha
definido antes, en donde el bencilo está sustituido en la posición 3 y/o 4 del anillo fenilo. En una realización particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, como se ha definido antes, seleccionados del grupo que consiste en:
2-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida, 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-(5-[1,2,4]oxadiazol-3-il-4-fenil-tiazol-2-il)-acetamida, N-(5-furan-3-il-4-fenil-tiazol-2-il)-isobutiramida, [5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico, [5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida del ácido furan-3-carboxílico, N-[5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-isobutiramida, [5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida del ácido furan-2-carboxílico, [5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida del ácido ciclohexanocarboxílico, 2-ciclopentil-N-[5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida, N-[5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-propionamida, (5-[1,2,4]oxadiazol-3-il-4-fenil-tiazol-2-il)-amida del ácido ciclopropanocarboxílico, [5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida del ácido tiofen-3-carboxílico, 2-ciclopentil-N-(5-[1,2,4]oxadiazol-3-il-4-fenil-tiazol-2-il)-acetamida, [5-(2-fenetil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida del ácido furan-3-carboxílico, N-(5-furan-2-il-4-fenil-tiazol-2-il)-isobutiramida, (5-furan-3-il-4-fenil-tiazol-2-il)-amida del ácido furan-2-carboxílico, 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-(5-furan-2-il-4-fenil-tiazol-2-il)-acetamida, (5-furan-3-il-4-fenil-tiazol-2-il)-amida del ácido ciclopropanocarboxílico, 2-(3-metoxi-fenil)-N-(5-[1,2,4]oxadiazol-3-il-4-fenil-tiazol-2-il)-acetamida, 2-(3-metoxi-fenil)-N-[5-(2-fenetil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida, N-(5-furan-2-il-4-fenil-tiazol-2-il)-2,2-dimetil-propionamida, N-(5-furan-3-il-4-fenil-tiazol-2-il)-propionamida, N-[5-(2-fenetil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-isobutiramida, N-(5-furan-2-il-4-fenil-tiazol-2-il)-propionamida, [5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida del ácido furan-2-carboxílico, 3,3-dimetil-N-[5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-butiramida, [5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico, 2-ciclopentil-N-[5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida, N-[5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-isobutiramida, 3-metil-N-[5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]butiramida, N-[5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-propionamida, N-[5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-2-fenil-acetamida, [5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido hexanoico, N-[5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-2-tiofen-2-il-acetamida, N-[5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida, 2,2-dimetil-N-[5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-propionamida, [5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido tiofen-3-carboxílico, N-[4-fenil-5-(2-propil-2H-tetrazol-5-il)-tiazol-2-il]-isobutiramida, 3-metil-N-[4-fenil-5-(2-propil-2H-tetrazol-5-il)-tiazol-2-il]-butiramida, N-[4-fenil-5-(2-propil-2H-tetrazol-5-il)-tiazol-2-il]-propionamida, 2-fenil-N-[4-fenil-5-(2-propil-2H-tetrazol-5-il)-tiazol-2-il]-acetamida, N-[4-fenil-5-(2-propil-2H-tetrazol-5-il)-tiazol-2-il]-2-tiofen-2-il-acetamida, N-[4-fenil-5-(2-propil-2H-tetrazol-5-il)-tiazol-2-il]-acetamida, 2,2-dimetil-N-[4-fenil-5-(2-propil-2H-tetrazol-5-il)-tiazol-2-il]-propionamida, [4-fenil-5-(2-propil-2H-tetrazol-5-il)-tiazol-2-il]-amida de ácido tiofen-3-carboxílico, N-[5-(2-butil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-isobutiramida, 2-ciclopentil-N-[5-(2-isobutil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida, N-[5-(2-isobutil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-2-tiofen-2-il-acetamida, N-[5-(2-ciclopropilmetil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-3-metil-butiramida, [5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido furan-2-carboxílico, 3,3-dimetil-N-[5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-butiramida, N-[5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-benzamida, N-[5-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-benzamida, N-[5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-benzamida, [5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico, [5-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico, [5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico, [5-(5-etil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico, 2-ciclopentil-N-[5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida, 2-ciclopentil-N-[5-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida, 2-ciclopentil-N-[5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida, 2-ciclopentil-N-[5-(5-etil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida, [5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido ciclohexanocarboxílico, [5-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido ciclohexanocarboxílico,
[5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido ciclohexanocarboxílico, N-[5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-isobutiramida, N-[5-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-isobutiramida, 3-metil-N-[5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-butiramida, N-[5-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-3-metil-butiramida, 3-metil-N-[5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-butiramida, N-[5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-propionamida, N-[5-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-propionamida, N-[5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-propionamida, N-[5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-2-fenil-acetamida, N-[5-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-2-fenil-acetamida, N-[5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-2-fenil-acetamida, N-[5-(5-oxo-4,5-dihidro-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-2-fenil-acetamida, 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-4-tiofen-2-il-tiazol-2-il]-acetamida, N-[5-(5-etil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-3-fenil-acrilamida, [5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido hexanoico, [5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido hexanoico, N-[5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-2-tiofen-2-il-acetamida, N-[5-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-2-tiofen-2-il-acetamida, N-[5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-2-tiofen-2-il-acetamida, N-[5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida, N-[5-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida, N-[5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida, 2,2-dimetil-N-[5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-propionamida, N-[5-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-2,2-dimetil-propionamida, 2,2-dimetil-N-[5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-propionamida, [5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-4-tiofen-2-il-tiazol-2-il]-amida de ácido furan-3-carboxílico, [5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido tiofen-3-carboxílico, [5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido tiofen-3-carboxílico. Los compuestos de la fórmula general I pueden existir como sus isómeros ópticos y dichos isómeros ópticos también
están incluidos en la invención. A lo largo de la memoria descriptiva y de las reivindicaciones, la referencia a
compuestos específicos se refiere a los racematos a menos que se indique otra cosa. El término alquilo C1-6 se refiere a un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de uno a seis átomos de carbono inclusive, tal como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo, y 2-metil-1-propilo.
El término cicloalquilo C3-8 designa un carbociclo monocíclico o bicíclico que tiene de tres a ocho átomos de C, tal como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc. Halógeno significa fluoro, cloro, bromo o yodo.
Como se usa aquí, el término acilo se refiere a un grupo formilo, alquil C1-6-carbonilo, arilcarbonilo, aril-alquil C1-6carbonilo, cicloalquil C3-8-carbonilo o un grupo cicloalquil C3-8-alquil C1-6-carbonilo.
Los términos alcoxi C1-6, cicloalquil C3-8-alquilo C1-6, fenil-alquilo C1-6, heteroaril-alquilo C1-6, alquilamino C1-6, alquil C1-6-carbonilo, y similares, designan aquellos grupos en los que alquilo C1-6, arilo, heteroarilo y el grupo cicloalquilo C3-8 son como se han definido antes.
El término alqueno C2-6 se refiere a un grupo alqueno ramificado o no ramificado que tiene de dos a seis átomos de carbono inclusive, tales como etileno, 1-propileno, 2-propileno, isopropileno, metilpropileno, 1-butileno, 2-butileno y 3-butileno.
El término furanilo se refiere a furan-2-ilo o furan-3-ilo.
El término tienilo se refiere a tien-2-ilo o tien-3-ilo.
El término arilo se refiere a un grupo aromático carbocíclico, tal como fenilo o naftilo, en particular fenilo.
El término heteroarilo se refiere un heteroarilo de cinco miembros seleccionado del grupo que consiste en furan-2-ilo, furan-3-ilo, [1,2,4]-oxadiazol-3-ilo, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilo, [1,2,5]-oxadiazol-3-ilo, [1,2,4]-tiadiazol-3-ilo, [1,2,4]tiadiazol-5-ilo, [1,2,5]-tiadiazol-3-ilo, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, fenil-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6-alquilo C1-6, o R2 es tetrazol-5-ilo sustituido en la posición 1 o 2 con alquilo C1-6, fenil-alquilo C1-6 o cicloalquil C3-8-alquilo C16, o R2 es 5-oxo-4,5-dihidro-[1,3,4]-oxadiazol-2-ilo;
El término rac significa racémico.
Las sales de adición de ácido de los compuestos de la invención son sales farmacéuticamente aceptables formadas con ácidos no tóxicos. Son ejemplos de tales sales orgánicas las formadas con los ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico, bis-metilensalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico y teofilin-acético, así como las 8-haloteofilinas, por ejemplo 8-bromoteofilina. Son ejemplos de dichas sales inorgánicas las formadas con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención, o aquellas que se fabriquen de acuerdo con esta invención, se pueden administrar por cualquier vía adecuada, por ejemplo oralmente en la forma de comprimidos, cápsulas, polvos, jarabes, etc., o parenteralmente en la forma de soluciones inyectables. Para preparar dichas composiciones, se pueden utilizar métodos bien conocidos en la técnica, y se pueden utilizar cualquiera de los vehículos, diluyentes, excipientes farmacéuticamente aceptables u otros aditivos normalmente utilizados en la técnica.
De modo conveniente, los compuestos de la invención se administran en una forma farmacéutica unitaria que contiene dichos compuestos en una cantidad de aproximadamente 0,01 a 100 mg.
La dosis total diaria está usualmente en el intervalo de aproximadamente 0,05-500 mg, y lo más preferiblemente de aproximadamente 0,1 a 50 mg del compuesto activo de la invención.
Los compuestos de la invención se preparan por los siguientes métodos generales:
Acoplamiento de un compuesto de la fórmula II en donde R1 y R2 son como se han descrito antes, con un ácido carboxílico activado R3--COOH o un cloruro de ácido carboxílico R3--COCl o un anhídrido R3--CO--O--CO--R3, en donde R3 es como se ha definido antes.
El acoplamiento de los compuestos de la fórmula II con ácidos carboxílicos, R3--COOH, se realiza por procedimientos estándar conocidos por los expertos en la técnica, p.ej. en presencia de un reactivo de acoplamiento carbodiimida a temperaturas entre 20-80 ºC en un disolvente polar o apolar apropiado tal como 1-metil-2pirrolidinona o 1,2-dicloroetano, o el acoplamiento de un material de partida de la fórmula II con cloruros de ácido
carboxílico, R3--COCl, o con anhídridos, R3--CO--O--CO--R3, en presencia de una base apropiada tal como piridina a temperaturas entre 20-60 ºC en un disolvente apropiado tal como 1,2-dicloroetano.
Los compuestos de la fórmula II se prepararon según procedimientos conocidos por los expertos en la técnica o como se ilustra en el esquema A.
Esquema A
Los compuestos de la fórmula III se pueden preparar por procedimientos descritos en la bibliografía (Aicart et al., J. Heterocycl. Chem., 1985, 22, 921-925; Chakrasali et al., Synthesis, 1988, EN; 6, 453-455) o por métodos conocidos por los expertos en la técnica. El análogo de furano, 3-(2-fenil-[1,3]ditian-2-ilmetil)-furano, se puede preparar por ejemplo mediante la metalación de 2-fenil-[1,3]ditiano (Kamal et al. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 1347) con un agente apropiado de metalación tal como n-butil-litio (Lipshutz et al. Tett Lett., 1990, 31, 7261) y subsiguiente reacción con 3-bromometil-furano (Mateos et al. J. Org. Chem., 1995, 60 3580). La desprotección, por ejemplo, con Nbromosuccinimida o HgO/HgCl2 dará 3-(2-fenil-[1,3]ditian-2-ilmetil)-furano. Cuando R2 es 1-alquil-tetrazol o 2-alquiltetrazol, se pueden sintetizar los compuestos de la fórmula III según procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Partiendo de 3-oxo-3-fenil-propionitrilo, el nitrilo se puede convertir en el tetrazol por procedimientos estándar. Esto incluye el uso de una azida tal como azida de sodio y cloruro de trietilamonio en un disolvente apropiado p.ej. tolueno o DMF a temperaturas entre 80-120 ºC. Por alquilación del tetrazol mediante un agente alquilante tal como bromuro de etilo en presencia de una base tal como carbonato de potasio y un disolvente tal como acetona a temperaturas entre 20-80 ºC, se obtiene una mezcla de 2-(1-alquil-2H-tetrazol-5-il)-1-fenil-etanona y 2-(2-alquil-2H-tetrazol-5-il)-1-fenil-etanona. Estos dos compuestos se pueden separar por métodos cromatográficos.
Los compuestos de la fórmula III fueron halogenados en a con respecto al grupo carbonilo por reacción con SO2Cl2, Br2 o I2 en un disolvente apropiado tal como 1,2-dicloroetano, éter dietílico o cloroformo. Los productos halogenados
(IV) se cerraron entonces en anillo para dar los aminotiazoles de la fórmula II mediante reacción con tiourea en un disolvente tal como etanol a una temperatura apropiada p.ej. 20-100 ºC.
Los compuestos de la fórmula IIa se pueden preparar a partir de un compuesto de la fórmula V (Esquema B). El compuesto V se puede preparar por procedimientos de la bibliografía (de forma análoga al compuesto preparado por Benjamin et al., J. Med. Chem., 1983, 26, 100-103) o por el método descrito antes partiendo de 3-oxo-3-fenilpropionitrilo seguido por la protección de la amina con un grupo protector apropiado. Se puede hacer reaccionar el 2amino-4-fenil-tiazol-5-carbonitrilo en un disolvente apropiado tal como etanol/agua con hidrocloruro de hidroxilamina en presencia de una base apropiada tal como carbonato de potasio o de sodio a una temperatura entre 50-100 ºC para dar la amidooxima (VI). Los 1,2,4-oxadiazoles (VII) se pueden preparar entonces por acilación de la amidooxima, por ejemplo, mediante cloruros de ácido o anhídridos de ácido o por reacción con ortoformiato de trimetilo o trietilo en presencia de un ácido Lewis tal como BF3-Et2O y subsiguiente deshidratación. La separación del grupo protector da el compuesto IIa. Alternativamente no se utiliza ningún grupo protector y por acilación de la amidooxima (por ejemplo mediante cloruros de ácido o anhídridos de ácido o por reacción con ortoformiato de trimetilo o trietilo en presencia de un ácido Lewis tal como BF3-Et2O y subsiguiente deshidratación) se obtiene el compuesto VII donde PG es el grupo acilo procedente del cloruro de ácido o del anhídrido de ácido utilizado. La separación del grupo protector da el compuesto IIa.
Esquema B R4 = alcoxi 10
Los compuestos de la fórmula IIb se pueden preparar a partir de un compuesto de la fórmula VIII (Esquema C). Los compuestos de la fórmula VIII se puede preparar por procedimientos de la bibliografía (de forma análoga al compuesto preparado por Choudhari et al. J. Indian. Cheep. Soc., 1978, 55, 401) o por el método descrito antes a partir de los compuestos de la fórmula II en los que R2 es un éster de ácido carboxílico. La protección de la amina por un grupo de protección (PG) apropiado, como por ejemplo boc (t-butoxicarbonilo), dará como resultado el compuesto IX. El éster se puede convertir entonces en el [1,2,4]-oxadiazol por métodos conocidos por los expertos en la técnica, como por ejemplo, por reacción con amidooximas en presencia de una base apropiada tal como hidruro de sodio o piridina a una temperatura entre 25 ºC y 100 ºC. La separación del grupo protector da el compuesto IIb.
Esquema C
Los compuestos de la fórmula IIc se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula VIII (Esquema D). El grupo éster en el compuesto de la fórmula VIII se puede convertir en un grupo hidrazida por métodos conocidos por los expertos en la técnica, como, por ejemplo, por reacción con hidrazina en un disolvente apropiado tal como
15 metanol a una temperatura apropiada entre 25 y 65 ºC para dar un compuesto de la fórmula XI. Se puede formar entonces el anillo de oxadiazolona por métodos conocidos por los expertos en la técnica. Esto incluye la reacción de una hidrazida de la fórmula XI con carbonildiimidazol o dicloruro de carbonilo en presencia de una base apropiada tal como trietilamina en un disolvente tal como tetrahidrofurano y a temperaturas entre 25 y 50 ºC.
Esquema D
Sección experimental
Los datos analíticos de LC-MS (cromatografía de líquidos-espectrometría de masas) se obtuvieron en un instrumento PE Sciex API 150EX equipado con una fuente de IonSpray (pulverización iónica) y un sistema de cromatografía de líquidos LC-8A/SLC-10A de Shimadzu. Columna: columna Waters Symmetry C18 de 30×4,6 mm con tamaño de partícula de 3,5 !m; sistema de disolventes: A = agua/ácido trifluoroacético (100:0,05) y B = agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (5:95:0,03); método: elución con gradiente lineal con 90 % de A hasta 100 % de B en 4 min y con un caudal de 2 ml/min.
Se realizó la purificación por LC-MS preparativa en el mismo instrumento. Columna: Waters Symmetry C18 de 10×50 mm con tamaño de partícula de 5 !m; Método: elución con gradiente lineal con 30 % a 100 % de B en 7 min y después 30 % de B en 1 min y con un caudal de 5,7 mL/min. La recogida de fracciones se realizó por detección por MS de flujo dividido.
Se determinó la pureza por integración de las trazas en UV (254 nm) y ELSD. Los tiempos de retención (TR) se expresan en minutos.
Los espectros de 1H NMR se registraron a 500,13 MHz en un instrumento DRX500 de Bruker Avance o a 250,13 MHz en un instrumento AC 250 de Bruker o a 400 MHz en un instrumento Bruker. Como disolventes se utilizaron cloroformo (99,8 % D) o dimetilsulfóxido (99,8 % D) deuterados. Como patrón interno de referencia se usó TMS (tetrametilsilano). Los valores de desplazamiento químico se expresan en ppm. Se utilizan las siguientes abreviaturas para la multiplicidad de señales de NMR: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuadruplete, qui = quintete, h = heptete, dd = doble doblete, dt = doble triplete, dq = doble cuadruplete, tt = triplete de tripletes, m = multiplete, br s = singlete ancho y br = señal ancha.
.
Para la cromatografía en columna se utilizó gel de sílice del tipo Kieselgel 60, 40-60 mallas ASTM (o Al2O3 (activo, fabricante: Qualigens India Ltd)). Se realizaron experimentos con calentamiento en microondas con un Personal Chemistry Emrys Synthesiser o un Personal Chemistry Emrys Optimiser.
Ejemplos
Preparación de intermedios
1-Fenil-2-(2H-tetrazol-5-il)-etanona (intermedio para 5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-ilamina):
Se agitaron 3-oxo-3-fenil-propionitrilo (6,5 g, 45 mmol), azida de sodio (3,3 g, 50 mmol) y cloruro de trietilamonio (6,7 g, 50 mmol) en tolueno seco (100 mL) bajo argón a 90 ºC durante 18 h. Se formó un sistema de dos fases. Se enfrió la mezcla de reacción y se extrajo con NaOH (2 M, 2×50 mL). Se vertió la solución acuosa sobre ácido clorhídrico (4 M, 200 mL) y el producto crudo precipitó y se separó por filtración y se recristalizó en acetonitrilo. Rendimiento: 74 %.
2-(1H-Tetrazol-5-il)-1-tiofen-2-il-etanona:
Se agitó una mezcla de 2-tienoilacetonitrilo (9 g, 59,3 mmol), azida de sodio (4,33 g, 66,7 mmol) y cloruro de trietilamonio (9,14 g, 66,9 mmol) en tolueno seco (139 mL) bajo atmósfera de argón a 90 ºC durante 18 horas. Se formó un sistema de dos fases, se enfrió y se extrajo con NaOH (2 M, 3×500 mL), y la solución acuosa se vertió sobre ácido clorhídrico (4 M, 300 mL) y se separó el tetrazol crudo por filtración y se recristalizó en acetonitrilo. Rendimiento: 43,5 %.
5-(2-Etil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-ilamina: Se calentaron 1-fenil-2-(2H-tetrazol-5-il)-etanona (3,3 g, 17,5 mmol), yoduro de etilo (1,4 g, 17,5 mmol) y carbonato de potasio (2,4 g, 17,5 mmol) a reflujo en acetona (50 mL) durante 5 h bajo argón. Se vertió entonces la mezcla de reacción sobre agua, se acidificó con HCl 6 M y se extrajo con éter dietílico. El extracto orgánico se secó y se evaporó hasta un aceite anaranjado rojizo. Se disolvió el aceite en éter dietílico (100 mL) y se añadió bromo (17,5 mmol). Se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente, después se eliminó el disolvente a vacío y el residuo se redisolvió en etanol (100 mL). Se añadió tiourea (35 mmol), y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 10 min, tras lo cual precipitó un sólido. La mezcla de reacción se vertió sobre agua que contenía NaOH
(17,5 mmol), y se recogió el producto anaranjado crudo por filtración. Se recristalizó el producto crudo en acetonitrilo para dar un sólido amarillo pálido. Rendimiento: 0,6 g, 17 %. 1H NMR (d6-DMSO) (250 MHz): 5 7,65-7,61 (m, 2H), 7,54 (s br, 2H, NH2), 7,38-7,32 (m, 3H), 4,63 (q, 2H), 1,48 (t,
3H). Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga: 5-(2-Fenetil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-ilamina: 1H NMR (d6-DMSO): 5 7,6-7,5 (m, 4H); 7,35-7,3 (m, 3H); 7,25 (t, 2H); 7,16 (m, 1H); 7,1 (d, 2H) 4,90 (t, 2H); 3,22 (t,
2H). 5-(2-Metil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-ilamina: 1H NMR (d6-DMSO) (400 Mhz): 5 7,62 (m, 2H); 7,54 (s, 2H); 7,36-7,33 (m, 3H); 4,29 (s, 3H). 4-Fenil-5-(2-propil-2H-tetrazol-5-il)-tiazol-2-ilamina: 1H NMR (CDCl3) (400 Mhz): 5 7,70 (m, 2H); 7,40 (m, 3H); 6,20-5,80 (br, 2H) 4,51 (t, 2H); 2,01 (m, 2H); 0,96 (t, 3H). 5-(2-Butil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-ilamina: 1H NMR (CDCl3) (400 Mhz): 5 7,70 (m, 2H); 7,40 (m, 3H); 6,20-5,80 (br, 2H) 4,55 (t, 2H); 1,99-1,91 (m, 2H); 1,40
1,31 (m, 2H); 0,96 (t, 3H). 5-(2-Isobutil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-ilamina: 1H NMR (MeOD) (400 Mhz): 5 7,57 (m, 2H); 7,36 (m, 3H); 4,41 (d, 2H); 2,26 (m, 1H); 0,93 (d, 6H). 5-(2-Ciclopropilmetil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-ilamina: 1H NMR (MeOD) (400 Mhz): 5 7,61 (m, 2H); 7,37 (m, 3H); 4,45 (d, 2H); 1,37 (m, 1H); 0,67-0,62 (m, 2H); 0,48-0,44
(m, 2H). 5-(2-Metil-2H-tetrazol-5-il)-4-tiofen-2-il-tiazol-2-ilamina: Preparado a partir de 2-(1H-tetrazol-5-il)-1-tiofen-2-il-etanona y MeI y tiourea. 1H NMR (d6-DMSO) (400 Mhz): 5 8,29 (d, 1H); 7,64 (s, 2H); 7,57 (d, 1H); 7,12 (t, 1H); 4,41 (s, 3H).
2-(1-Metil-1H-tetrazol-5-il)-1-fenil-etanona:
Se disolvió 1-fenil-2-(2H-tetrazol-5-il)-etanona (13,24 g, 70,4 mmol) en acetona (300 mL). Se añadieron MeI (4,6 mL, 73,9 mmol) y KCO3 (10,68 g, 77,4 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 30 min. Se filtró la mezcla de reacción y se eliminó el disolvente a vacío. El producto crudo contiene una mezcla de 2-(1-metil-1Htetrazol-5-il)-1-fenil-etanona y 2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1-fenil-etanona. Se separaron los dos compuestos por cromatografía en columna rápida utilizando acetato de etilo/hexano (6/4) como eluyente. Se obtuvo 2-(1-metil-1Htetrazol-5-il)-1-fenil-etanona como un sólido blanco. Rendimiento: 34 %.
]1H NMR (d6-DMSO) (500 MHz): 5 8,09 (d, 2H), 7,73 (t, 1H), 7,60 (t, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,00 (s, 3H).
5-(1-Metil-1H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-ilamina:
Se disolvió 2-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1-fenil-etanona (4,9 g, 24,2 mmol) en 1,2-dicloroetano (150 mL) y éter (100 mL). Se añadió bromo (1,24 mL, 24,2 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h y se eliminó el disolvente a vacío. Se disolvió el residuo en etanol (250 mL). Se añadió tiourea (3,67 g, 48,5 mmol) y
15 se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 20 min. Se vertió la mezcla de reacción sobre agua/hielo. Se añadió NaOH concentrado (acuoso) hasta pH = 10. Se filtró la mezcla y el producto sólido se recristalizó en acetato de etilo/hexano. Rendimiento: 58 %.
1H NMR (d6-DMSO) (500 MHz): 5 7,7 (s, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 3,5 (s, 3H).
20 2-Furan-2-il-1-fenil-etanona (intermedio para 5-furan-2-il-4-fenil-tiazol-2-ilamina):
El éster etílico del ácido 2-furan-2-il-3-oxo-3-fenil-propiónico, preparado como se describe en Dorsch J. B. and McElvain S. M., J Am. Chem. Soc 1932, 54, 2960-2963; (10,0 g, 39 mmol) se disolvió en N-metilpirrolidin-2-ona (13 mL) y se añadieron ácido acético (3,9 mL) y cloruro de litio (4,7 g, 110 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 7 h, después se añadió NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo la mezcla con éter dietílico. Se secaron
25 los extractos orgánicos sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron a vacío y se purificaron por cromatografía en columna rápida utilizando acetato de etilo al 1 % en hexano como eluyente. Rendimiento: 6,2 g, 85 %.
1H NMR (CDCl3) (400 Mhz): 5 8,00 (m, 2H); 7,56 (m, 1H); 7,46 (m, 2H); 7,36 (m, 1H); 6,33 (q, 1H); 6,23 (q, 1H); 4,31 (s, 2H).
N-(5-Furan-2-il-4-fenil-tiazol-2-il)-formamida (intermedio para 5-furan-2-il-4-fenil-tiazol-2-ilamina):
Se disolvieron 2-furan-2-il-1-fenil-etanona (14,0 g, 75 mmol) y tiourea (11,5 g, 150 mmol) en DMF (30 mL) y se añadió yodo (19,1 g, 75 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 100 ºC durante la noche, después se diluyó con agua, se alcalinizó con NH4OH acuoso saturado, y se extrajo con éter. Las fases orgánicas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna rápida utilizando acetato de etilo al 1 % en hexano como eluyente. Rendimiento: 9,2 g, 45 %
1H NMR (CDCl3) (400 MHz): 5 7,57 (m, 2H); 7,50 (m, 3H); 7,44 (s, 1H); 7,38 (m, 1H); 6,28 (m, 1H); 6,20 (s, 1H).
10 5-Furan-2-il-4-fenil-tiazol-2-ilamina:
Se disolvió N-(5-furan-2-il-4-fenil-tiazol-2-il)-formamida (3,9 g, 14,5 mmol) en una mezcla de metanol (45 mL) y THF (62 mL), y se añadió gota a gota HCl (conc.) (6 mL). Se agitó la mezcla de reacción durante la noche y se evaporó el disolvente. Se extrajo el residuo con acetato de etilo, y se lavó con NaHCO3 (acuoso, saturado), después se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. Se purificó el producto crudo sobre Al2O3 neutro
15 utilizando acetato de etilo al 30-35 % en hexano como eluyente. Rendimiento: 2,6 g, 76 %.
1H NMR (CDCl3) (400 MHz): 5 7,54 (m, 2H); 7,33 (m, 4H); 6,32 (q, 1H); 6,17 (q, 1H); 5,45 (br s, 2H).
2-Fenil-[1,3]ditiano (intermedio para 5-furan-3-il-4-fenil-tiazol-2-ilamina):
A una solución de benzaldehido (15,0 g, 141 mmol) en cloroformo (150 mL), se añadieron propano-1,3-ditiol (16,9 g,
20 155 mmol) y eterato de trifluoruro de boro (26,1 g, 183 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 h, y después se vertió sobre hidróxido de sodio acuoso (al 10 %) enfriado con hielo y se extrajo con cloroformo. Los extractos clorofórmicos reunidos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna rápida utilizando acetato de etilo al 1 % en hexano como eluyente. Rendimiento: 21,2 g, 77 %.
25 1H NMR (CDCl3) (400 MHz): 5 7,46 (m, 2H); 7,30 (m, 3H); 5,16 (s, 1H); 3,06 (m, 2H); 2,90 (m, 2H); 2,17 (m, 1H); 1,93 (m, 1H).
3-(2-Fenil-[1,3]ditian-2-ilmetil)-furano (intermedio para 5-furan-3-il-4-fenil-tiazol-2-ilamina):
Se añadió a una suspensión en agitación de terc-butóxido de sodio (5,16 g, 54 mmol) en hexano seco (120 mL) nbutil-litio (34 mL, 51 mmol) a 0 ºC y se agitó durante 1 h a 0 ºC, y después durante 1 h a temperatura ambiente. Se 5 enfrió la mezcla a -78 ºC, y se transfirió a una mezcla preformada de 2-fenil-[1,3]ditiano (10,0 g, 51 mmol) disuelto en THF seco (120 mL) a -78 ºC, y n-butil-litio (34 mL, 51 mmol) y se mantuvo durante 15 min. Se observó una solución de color pardo oscuro. Después de agitar durante 1 h a -78 ºC, se añadió mediante una cánula 3-bromometil-furano (Danso-Danquah R. E. and Scott A. I. Tetrahedron, 1993, 49, 8195-8210; New D. G. et al, J. Org. Chem., 1996, 61, 1578-1598) (10,7 g, 66 mmol). Después de 30 min, se sofocó con agua la mezcla de reacción y se calentó a
10 temperatura ambiente. Se extrajo la mezcla de reacción con éter dietílico, y los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron . Se purificó el producto crudo por cromatografía en columna rápida utilizando acetato de etilo al 0,2-0,5 % en hexano como eluyente. Rendimiento: 5,6 g, 32 %.
1H NMR (CDCl3) (400 MHz): 5 7,79 (m, 2H); 7,33 (m, 2H); 7,26 (m, 1H); 7,17 (m, 1H); 6,92 (m, 1H); 5,73 (s, 1H); 3,11 (s, 2H); 2,68 (m, 4H); 1,93 (m, 2H).
2-Furan-3-il-1-fenil-etanona (intermedio para 5-furan-3-il-4-fenil-tiazol-2-ilamina):
Se suspendió 3-(2-fenil-[1,3]ditian-2-ilmetil)-furano (11,5 g, 41 mmol) en metanol/agua 9:1 (v/v) (150 mL) con ligero calentamiento. Se añadió una solución de HgCl2 (22,3 g, 82 mmol) en metanol/agua (50 mL) y HgO sólido (8,0 g, 36,9 mmol), y se calentó la mezcla a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 6-7 h. Se filtró la mezcla de reacción
20 a través de celita para separar los sólidos, y después se concentró. La mezcla acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo, los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, y se evaporaron. Se purificó el producto crudo por cromatografía en columna rápida utilizando acetato de etilo al 2 % en hexano como eluyente. Rendimiento: 5,7 g, 75 %.
1H NMR (CDCl3) (400 MHz): 5 8,00 (m, 2H); 7,57 (s, 1H); 7,47 (m, 2H); 7,39 (m, 2H); 6,36 (s, 1H); 4,11 (s, 2H).
N-(5-Furan-3-il-4-fenil-tiazol-2-il)-formamida (intermedio para 5-furan-3-il-4-fenil-tiazol-2-ilamina):
A una solución de 2-furan-3-il-1-fenil-etanona (5,7 g, 31 mmol) y tiourea (4,7 g, 61 mmol) en DMF (57 mL) se añadió yodo (7,8 g, 31 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 100 ºC durante la noche, después se diluyó con agua y se alcalinizó con NH4OH acuoso saturado, y se extrajo con éter. Las fases orgánicas se lavaron con agua, se secaron
30 sobre sulfato de sodio, se concentraron y se purificaron sobre Al2O3 neutro utilizando acetato de etilo al 50 % en hexano como eluyente. Rendimiento: 5,7 g, 69 %.
GC-MS (M+) 270 5-Furan-3-il-4-fenil-tiazol-2-ilamina:
Se disolvió N-(5-furan-3-il-4-fenil-tiazol-2-il)-formamida (5,7 g, 21 mmol) en una mezcla de metanol (210 mL) y THF (90 mL), y se añadió ácido clorhídrico acuoso concentrado (8,7 mL) gota a gota a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche y se eliminó el disolvente por evaporación. Se extrajo el residuo con acetato de etilo, y se lavó con NaHCO3 (acuoso, saturado) y agua y se secó sobre sulfato de sodio. Se eliminó el disolvente y se purificó el producto crudo sobre Al2O3 neutro utilizando acetato de etilo al 30-35 % en hexano como eluyente. Rendimiento: 2,5 g, 49 %.
1H NMR (CDCl3) (400 MHz): 5 7,53 (m, 2H); 7,38 (q, 1H); 7,31 (m, 4H); 6,19 (m, 1H); 5,26 (br s, 2H).
3-Oxo-3-fenilpropionitrilo (intermedio para 5-[1,2,4]oxadiazol-3-il-4-fenil-tiazol-2-ilamina):
Se mezclaron benzoato de etilo (20 g, 133 mmol) y NaOMe (133 mmol, a partir de 3 g de Na) en metanol y se calentaron con agitación a 80 ºC hasta que se formó una masa homogénea gelatinosa. Se añadió después lentamente acetonitrilo (6,8 g, 165 mmol) bajo la superficie de esta masa a lo largo de un período de 30 min. Se
15 subió la temperatura a 120 ºC y se calentó a reflujo durante 24 h, y se enfrió la mezcla de reacción después sobre un baño de hielo y se trató con agua y éter dietílico hasta que se disolvió el material sólido. Se separó la capa acuosa y se acidificó con H2SO4 al 5 %, se lavó con NaHCO3 (acuoso, saturado), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró . El producto crudo se utilizó en la siguiente reacción sin ninguna otra purificación. Rendimiento: 7,3 g, 37,8 %.
20 1H NMR (CDCl3) (400 MHz): 5 7,91 (m, 2H); 7,66 (m, 1H); 7,51 (m, 2H); 4,08 (s, 2H).
2-Bromo-3-oxo-3-fenilpropionitrilo (intermedio para 5-[1,2,4]oxadiazol-3-il-4-fenil-tiazol-2-ilamina):
Se disolvió 3-oxo-3-fenilpropionitrilo (1,5 g, 10 mmol) en cloroformo seco (10 mL) a 0 ºC, y se añadió piridina (0,81 mL, 10 mmol). Se añadió gota a gota en una hora, bromo (4,7 mL, 10 mmol) disuelto en cloroformo (4,7 mL),
25 después se calentó la mezcla de reacción a 45 ºC durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con cloroformo y se lavó con agua. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para dar el producto crudo, que se utilizó en la siguiente reacción sin ninguna otra purificación.
2-Amino-4-fenil-tiazol-5-carbonitrilo (intermedio para 5-[1,2,4]oxadiazol-3-il-4-fenil-tiazol-2-ilamina):
Se mezcló 2-bromo-3-oxo-3-fenilpropionitrilo (0,5 g, 3,4 mmol) con tiourea (0,52 g, 6,8 mmol) y yodo (0,43 g, 3,4 mmol) y se calentó la mezcla en un baño de vapor durante 12 h. Se diluyó después con agua y se alcalinizó con NH4OH acuoso saturado, y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se evaporaron a sequedad para dar el producto crudo, que se utilizó en la siguiente reacción sin ninguna otra purificación. Rendimiento: 0,2 g, 29 %.
1H NMR (d6-DMSO) (400 MHz): 5 8,26 (s, 2H); 7,91 (m, 2H); 7,50 (m, 3H).
2-Amino-N-hidroxi-4-fenil-tiazol-5-carboxamidina (intermedio para 5-[1,2,4]oxadiazol-3-il-4-fenil-tiazol-2-ilamina):
Se suspendió 2-amino-4-fenil-tiazol-5-carbonitrilo (0,13 g, 0,6 mmol) en agua/etanol 1:1 (v/v) (24 mL) y se añadió
10 hidrocloruro de hidroxilamina (1,47 g, 21 mmol) y carbonato de potasio (1,86 g, 13 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 días, después se redujo el disolvente y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente para dar un sólido amarillo. Rendimiento: 0,1 g, 66 %.
1H NMR (D6-DMSO) (400 MHz): 5 9,52 (s, 1H); 7,64 (m, 2H); 7,31 (m, 3H); 7,14 (s, 2H); 5,50 (s, 2H).
5-[1,2,4]Oxadiazol-3-il-4-fenil-tiazol-2-ilamina:
Se disolvió 2-amino-N-hidroxi-4-fenil-tiazol-5-carboxamidina (1,0 g, 4,3 mmol) en metanol (20 mL), y se añadió ortoformiato de trimetilo (1,2 mL, 11 mmol) que contenía eterato de trifluoruro de boro (0,2 mL, 1,6 mmol) y se calentó la mezcla a reflujo durante 3 h. Se enfrió la mezcla de reacción, y se eliminó el disolvente a presión reducida
20 a 20 ºC. Se extrajo el residuo con acetato de etilo, y se lavó la solución con NaHCO3 acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. Se purificó el producto crudo por cromatografía en columna rápida, se eluyó con el gradiente de acetato de etilo al 10-18 % en hexano para obtener el producto (el producto se eluyó con acetato de etilo al 18 % en hexano). Rendimiento: 0,1 g, 10 %.
1H NMR (d6-DMSO) (400 MHz): 5 9,47 (s, 1H); 7,72 (s, 2H); 7,63 (m, 2H); 7,38 (m, 3H).
N-[5-(5-Etil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-propionamida:
Se disolvió 2-amino-N-hidroxi-4-fenil-tiazol-5-carboxamidina (1,5 g, 6,4 mmol) en THF seco (50 mL). Se añadieron etil-diisopropil-amina (2,5 mL) y cloruro de propionilo (2,8 mL, 5 equivalentes). Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se ajustó el pH a pH ~2 por adición de HCl en etanol. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente para dar un aceite amarillo. Se purificó el producto crudo por cromatografía en columna rápida, se eluyó con acetato de etilo al 30 % en hexano para dar el producto como un sólido blanco. Rendimiento: 49 %.
El siguiente compuesto se preparó de forma análoga: N-[5-(5-Metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida Preparado a partir de cloruro de 2-amino-N-hidroxi-4-fenil-tiazol-5-carboxamidina-acetilo. 1H NMR (CDCl3) (500 MHz): 5 11,55 (s, 1H); 7,75 (m, 2H); 7,43 (m, 3H); 2,59 (s, 3H); 1,5 (s, 3H).
5-(5-Etil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-ilamina: 10 Se suspendió N-[5-(5-etil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-propionamida (1,02 g, 3,1 mmol) en MeOH (40 mL), Se añadió HCl concentrado (acuoso) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. Se añadió NaHCO3
acuoso saturado (100 mL) a la mezcla de reacción. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2×75 mL). Se secó la fase orgánica con MgSO4 y se evaporó el disolvente para dar un sólido blanco. Rendimiento: 91 %. El siguiente compuesto se preparó de forma análoga:
15 5-(5-Metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-ilamina Preparado a partir de N-[5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida 1H NMR (CDCl3) (500 MHz): 5 7,7 (m, 2H); 7,4 (m, 3H); 5,3 (s, 2H); 2,55 (s, 3H).
Éster etílico del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-4-fenil-tiazol-5-carboxílico
20 Se disolvió éster etílico del ácido 2-amino-4-fenil-tiazol-5-carboxílico (2 g, 8,1 mmol) en THF (50 mL). Se añadieron trietilamina (25 mL), dimetil-piridin-4-il-amina (0,1 g, 0,8 mmol) y dicarbonato de diterc-butilo (2 g, 9,2 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción y se eliminaron los disolventes a vacío. Se purificó el producto crudo por cromatografía en columna rápida, se eluyó con el gradiente de acetato de etilo al 0-10 % en hexano para dar el producto como un sólido blanco. Rendimiento: 53 %.
25 N-hidroxi-propionamidina
Se disolvió cloruro de hidroxil-amonio (69,5 ml, 1 mol) en etanol. Se añadieron NaOH (acuoso, 28 %, 110 mL) y propionitrilo (71 mL, 1 mol). Se agitó la mezcla de reacción a 40 ºC durante 48 h. Se filtró la mezcla de reacción. Se eliminó el disolvente del filtrado por evaporación a vacío. Se purificó el producto crudo por cromatografía en columna rápida, se eluyó con el gradiente de acetato de etilo/etanol 9/1 para dar el producto. Rendimiento: 52 %.
30 El siguiente compuesto se preparó de forma análoga:
N-hidroxi-acetamidina Preparada a partir de acetonitrilo.
Éster terc-butílico del ácido [5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-carbámico:
Se disolvió éster etílico del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-4-fenil-tiazol-5-carboxílico (1,9 g 5,6 mmol) en THF seco
5 (60 mL). Se añadieron hidruro de sodio (al 60 % en aceite) y N-hidroxi-acetamidina (0,83 g, 11,2 mmol) disuelta en THF (30 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción y se añadieron acetato de etilo (75 mL) y ácido acético glacial (0,43 g). Se lavó la mezcla orgánica con salmuera (75 mL). Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (50 mL) se secaron con MgSO4 y se eliminaron los disolventes a vacío para dar un sólido. Rendimiento: 36 %.
10 1H NMR (CDCl3) (500 MHz): 5 8,55 (br, 1H); 7,72 (m, 2H); 7,43 (m, 3H); 2,4 (s, 3H); 1,5 (s, 9H).
El siguiente compuesto se preparó de forma análoga:
Éster terc-butílico del ácido [5-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-carbámico
Preparado a partir de éster etílico del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-4-fenil-tiazol-5-carboxílico y N-hidroxipropionamidina.
5-(3-Metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-ilamina: Se suspendió el éster terc-butílico del ácido 5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-carbámico en ácido acético glacial (20 mL). Se añadió TFA (20 mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se añadió a salmuera (100 mL) y se ajustó el pH a pH ~ 10 con amoníaco. Se extrajo
20 la mezcla con EtOAc (2×75 mL). Se lavaron las fases orgánicas reunidas con salmuera (50 mL), se secaron con MgSO4 y se eliminaron los disolventes a vacío para dar un sólido blanco. Rendimiento 98 %. 1H NMR (d6-DMSO) (500 MHz): 5 8,03 (br, 2H); 7,64 (m, 2H); 7,43 (m, 3H); 2,25 (s, 3H). El siguiente compuesto se preparó de forma análoga: 5-(3-Etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-ilamina:
25 Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido [5-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-carbámico. 1H NMR (d6-DMSO) (500 MHz): 5 8,03 (br, 2H); 7,64 (m, 2H); 7,43 (m, 3H); 2,67 (q, 2H); 1,18 (t, 3H).
Hidrazida de ácido 2-amino-4-fenil-tiazol-5-carboxílico:
Se suspendió éster etílico del ácido 2-amino-4-fenil-tiazol-5-carboxílico (5,0 g, 20 mmol) en metanol. Se añadió monohidrato de hidrazina (5 mL, 100 mmol) y se calentó a reflujo durante 2 h. Se añadió monohidrato de hidrazina (10 mL) y se calentó a reflujo durante 48 h. Se añadió agua (100 mL) a la mezcla de reacción y se eliminó el metanol por evaporación a vacío. El producto precipita y se recoge el producto sólido por filtración. Rendimiento: 70 %.
1H NMR (d6-DMSO) (500 MHz): 5 8,9 (s, 1H); 7,6 (m, 2H); 7,3 (m, 5H); 4,35 (s, 2H).
5-(2-Amino-4-fenil-tiazol-5-il)-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona:
Se suspendió hidrazida de ácido 2-amino-4-fenil-tiazol-5-carboxílico (1 g, 4,3 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL). Se añadieron trietilamina (5 mL, 40 mmol) y carbonildiimidazol (0,83, 5,1 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se eliminó el disolvente a vacío. Se purificó el producto crudo por cromatografía en columna rápida, se eluyó con acetato de etilo/hexano (1/1) para dar el producto como un sólido. Rendimiento: 20 %.
Cloruro de (3,4-dimetoxi-fenil)-acetilo:
Se disolvió ácido (3,4-dimetoxi-fenil)-acético en 1,2-dicloroetano (7 mL) y DMF (0,07 nL). Se añadió cloruro de oxalilo gota a gota y se agitó la mezcla de reacción bajo argón durante 1 h a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente a vacío. El producto crudo se utilizó sin purificación adicional.
Preparación de los compuestos de la invención
1: 2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-N-[5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida
Se mezclaron 200 !L de una solución stock 0,6 M de ácido (3,4-dimetoxi-fenil)-acético con 200 !L de una solución stock 0,3 M de EDC que contenía 1 equivalente de etil-diisopropil-amina. Después se añadieron 100 !L de una solución stock 0,3 M de 5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-ilamina que contenía 1 equivalente de DMAP (dimetil-amino-fenol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se realizó la purificación por LC-MS preparatoria. Rendimiento: 13 %.
LC/MS (m/z) 452,0 (MH+); TR = 2,82; pureza (UV, ELSD): 97 %; 100 %.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga:
2: 2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-N-(5-[1,2,4]oxadiazol-3-il-4-fenil-tiazol-2-il)-acetamida LC/MS (m/z) 422,9 (MH+); TR = 2,75; pureza (UV, ELSD): 98 %; 99 %.
3: N-(5-Furan-3-il-4-fenil-tiazol-2-il)-isobutiramida LC/MS (m/z) 313,1 (MH+); TR = 3,15; pureza (UV, ELSD): 92 %; 99 %.
4: [5-(2-Etil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico LC/MS (m/z) 341,1 (MH+); TR = 2,70; pureza (UV, ELSD): 98 %; 100 %.
5: [5-(2-Etil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido furan-3-carboxílico LC/MS (m/z) 367,1 (MH+); TR = 2,89; pureza (UV, ELSD): 72 %; 92 %.
6: N-[5-(2-Etil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-isobutiramida
LC/MS (m/z) 343,0 (MH+); TR = 2,81; pureza (UV, ELSD): 98 %; 99 %. 21
7: [5-(2-Etil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido furan-3-carboxílico LC/MS (m/z) 367,2 (MH+); TR = 2,79; pureza (UV, ELSD): 97 %; 99 %.
8: [5-(2-Etil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido ciclohexanocarboxílico LC/MS (m/z) 383,2 (MH+); TR = 3,31; pureza (UV, ELSD): 93 %; 99 %.
9: 2-Ciclopentil-N-[5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida LC/MS (m/z) 383,2 (MH+); TR = 3,34; pureza (UV, ELSD): 99 %; 100 %.
10: N-[5-(2-Etil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-propionamida LC/MS (m/z) 329,1 (MH+); TR = 2,63; pureza (UV, ELSD): 99 %; 100 %.
11: (5-[1,2,4]Oxadiazol-3-il-4-fenil-tiazol-2-il)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico LC/MS (m/z) 312,9 (MH+); TR = 2,55; pureza (UV, ELSD): 95 %; 100 %.
12: [5-(2-Etil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido tiofen-3-carboxílico LC/MS (m/z) 383,1 (MH+); TR = 3,03; pureza (UV, ELSD): 90 %; 99 %.
13: 2-Ciclopentil-N-(5-[1,2,4]oxadiazol-3-il-4-fenil-tiazol-2-il)-acetamida LC/MS (m/z) 355,1 (MH+); TR = 3,18; pureza (UV, ELSD): 97 %; 99 %.
14: [5-(2-Fenetil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido furan-3-carboxílico LC/MS (m/z) 443,0 (MH+); TR = 3,38; pureza (UV, ELSD): 70 %; 93 %.
15: N-(5-Furan-2-il-4-fenil-tiazol-2-il)-isobutiramida LC/MS (m/z) 313,1 (MH+); TR = 3,12; pureza (UV, ELSD): 98 %; 97 %.
16: (5-Furan-3-il-4-fenil-tiazol-2-il)-amida ácido furan-2-carboxílico LC/MS (m/z) 337,0 (MH+); TR = 3,14; pureza (UV, ELSD): 96 %; 99 %.
17: 2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-N-(5-furan-2-il-4-fenil-tiazol-2-il)-acetamida LC/MS (m/z) 421,1 (MH+); TR = 3,02; pureza (UV, ELSD): 98 %; 98 %.
18: (5-Furan-3-il-4-fenil-tiazol-2-il)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico
Se mezclaron 100 !L de una solución stock 0,3 M de 5-furan-3-il-4-fenil-tiazol-2-ilamina y 120 !L de una solución stock 0,3 M de piridina con 120 !L de una solución stock 0,3 M de cloruro de ciclopropanocarbonilo. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se realizó la purificación por LC-MS preparatoria. Rendimiento: 1,1 mg (12) %.
LC/MS (m/z) 311,1 (MH+); TR = 3,11; pureza (UV, ELSD): 80 %; 97 %.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga:
19: 2-(3-Metoxi-fenil)-N-(5-[1,2,4]oxadiazol-3-il-4-fenil-tiazol-2-il)-acetamida LC/MS (m/z) 393,1 (MH+); TR = 2,95; pureza (UV, ELSD): 96 %; 100 %.
20: 2-(3-Metoxi-fenil)-N-[5-(2-fenetil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida LC/MS (m/z) 497,1 (MH+); TR = 3,58; pureza (UV, ELSD): 77 %; 99 %.
21: N-(5-Furan-2-il-4-fenil-tiazol-2-il)-2,2-dimetil-propionamida LC/MS (m/z) 327-2 (MH+); TR = 3,48; pureza (UV, ELSD): 77 %; 99 %.
22: N-(5-Furan-3-il-4-fenil-tiazol-2-il)-propionamida LC/MS (m/z) 299,1 (MH+); TR = 2,95; pureza (UV, ELSD): 96 %; 99 %.
23: N-[5-(2-Fenetil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-isobutiramida LC/MS (m/z) 419,3 (MH+); TR = 3,33; pureza (UV, ELSD): 97 %; 99 %.
24: N-(5-Furan-2-il-4-fenil-tiazol-2-il)-propionamida LC/MS (m/z) 299,1 (MH+); TR = 2,99; pureza (UV, ELSD): 99 %; 99 %.
25: [5-(2-Metil-2H-tetrazoI-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido furan-2-carboxílico LC/MS (m/z) 353,1 (MH+); TR = 2,62; pureza (UV, ELSD): 96 %; 99 %.
26: 3,3-Dimetil-N-[5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-butiramida LC/MS (m/z) 357,1 (MH+); TR = 3,06; pureza (UV, ELSD): 98 %; 99 %.
27: [5-(2-Metil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico LC/MS (m/z) 327,2 (MH+); TR = 2,49; pureza (UV, ELSD): 77 %; 95 %.
28: 2-Ciclopentil-N-[5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida LC/MS (m/z) 369,1 (MH+); TR = 3,13; pureza (UV, ELSD): 94 %; 99 %.
29: N-[5-(2-Metil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-isobutiramida LC/MS (m/z) 329,1 (MH+); TR = 2,63; pureza (UV, ELSD): 96 %; 99 %.
30: 3-Metil-N-[5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-butiramida LC/MS (m/z) 343,1 (MH+); TR = 2,86; pureza (UV, ELSD): 96 %; 99 %.
31: N-[5-(2-Metil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-propionamida LC/MS (m/z) 315,0 (MH+); TR = 2,40; pureza (UV, ELSD): 90 %; 99 %.
32: N-[5-(2-Metil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-2-fenil-acetamida LC/MS (m/z) 377,1 (MH+); TR = 2,85; pureza (UV, ELSD): 90 %; 99 %.
33: [5-(2-Metil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido hexanoico LC/MS (m/z) 357,1 (MH+); TR = 3,13; pureza (UV, ELSD): 99 %; 99 %.
34: N-[5-(2-Metil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-2-tiofen-2-il-acetamida LC/MS (m/z) 383,1 (MH+); TR = 2,83; pureza (UV, ELSD): 80 %; 95 %.
35: N-[5-(2-Metil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida LC/MS (m/z) 301,0 (MH+); TR = 2,13; pureza (UV, ELSD): 94 %; 99 %.
36: 2,2-Dimetil-N-[5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-propionamida LC/MS (m/z) 343,1 (MH+); TR = 2,92; pureza (UV, ELSD): 95 %; 99 %.
37: [5-(2-Metil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido tiofen-3-carboxílico LC/MS (m/z) 369,1 (MH+); TR = 2,85; pureza (UV, ELSD): 85 %; 99 %.
38: N-[4-Fenil-5-(2-propil-2H-tetrazol-5-il)-tiazol-2-il]-isobutiramida LC/MS (m/z) 357,1 (MH+); TR = 3,08; pureza (UV, ELSD): 99 %; 99 %.
39: 3-Metil-N-[4-fenil-5-(2-propil-2H-tetrazol-5-il)-tiazol-2-il]-butiramida LC/MS (m/z) 371,2 (MH+); TR = 3,28; pureza (UV, ELSD): 97 %; 99 %.
40: N-[4-Fenil-5-(2-propil-2H-tetrazol-5-il)-tiazol-2-il]-propionamida LC/MS (m/z) 343,1 (MH+); TR = 2,87; pureza (UV, ELSD): 90 %; 97 %.
41: 2-Fenil-N-[4-fenil-5-(2-propil-2H-tetrazol-5-il)-tiazol-2-il]-acetamida LC/MS (m/z) 405,1 (MH+); TR = 3,29; pureza (UV, ELSD): 94 %; 99 %.
42: N-[4-Fenil-5-(2-propil-2H-tetrazol-5-il)-tiazol-2-il]-2-tiofen-2-il-acetamida LC/MS (m/z) 411,1 (MH+); TR = 3,22; pureza (UV, ELSD): 88 %; 97 %.
43: N-[4-Fenil-5-(2-propil-2H-tetrazol-5-il)-tiazol-2-il]-acetamida LC/MS (m/z) 329,1 (MH+); TR = 2,65; pureza (UV, ELSD): 98 %; 99 %.
44: 2,2-Dimetil-N-[4-fenil-5-(2-propil-2H-tetrazol-5-il)-tiazol-2-il]-propionamida LC/MS (m/z) 371,2 (MH+); TR = 3,34; pureza (UV, ELSD): 95 %; 99 %.
45: [4-Fenil-5-(2-propil-2H-tetrazol-5-il)-tiazol-2-il]-amida de ácido tiofen-3-carboxílico LC/MS (m/z) 397,1 (MH+); TR = 3,29; pureza (UV, ELSD): 93 %; 99 %.
46: N-[5-(2-Butil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-isobutiramida LC/MS (m/z) 371,2 (MH+); TR = 3,31; pureza (UV, ELSD): 97 %; 99 %.
47: 2-Ciclopentil-N-[5-(2-isobutil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida LC/MS (m/z) 411,2 (MH+); TR = 3,73; pureza (UV, ELSD): 98 %; 99 %.
48: N-[5-(2-Isobutil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-2-tiofen-2-il-acetamida LC/MS (m/z) 425,1 (MH+); TR = 3,40; pureza (UV, ELSD): 84 %; 95 %.
49: N-[5-(2-Ciclopropilmetil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-3-metil-butiramida LC/MS (m/z) 383,2 (MH+); TR = 3,32; pureza (UV, ELSD): 86 %; 98 %.
50: [5-(3-Metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido furan-2-carboxílico Preparado a partir de 5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-ilamina y cloruro de furan-2-carbonilo. LC/MS (m/z) 353,4 (MH+); TR = 2,84
51: 3,3-Dimetil-N-[5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-butiramida Preparado a partir de 5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-ilamina y cloruro de 3,3-dimetil-butirilo. LC/MS (m/z) 357,4 (MH+); TR = 3,21
52: N-[5-(3-Metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-benzamida Preparado a partir de 5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-ilamina y cloruro de benzoilo. LC/MS (m/z) 363,4 (MH+); TR = 3,22
53: N-[5-(3-Etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tziazol-2-il]-benzamida Preparado a partir de 5-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-ilamina y cloruro de benzoilo. LC/MS (m/z) 377,4 (MH+); TR = 3,48
54: N-[5-(5-Metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-benzamida Preparado a partir de 5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-ilamina y cloruro de benzoilo. LC/MS (m/z) 363,4 (MH+); TR = 3,11
55: [5-(3-Metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico Preparado a partir de 5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-ilamina y cloruro de ciclopropanocarbonilo. LC/MS (m/z) 327,4 (MH+); TR = 2,74
56: [5-(3-Etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico Preparado a partir de 5-(3-Etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-ilamina y cloruro de ciclopropanocarbonilo. LC/MS (m/z) 341,4 (MH+); TR = 3,05
57: [5-(5-Metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico Preparado a partir de 5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-ilamina y cloruro de ciclopropanocarbonilo. LC/MS (m/z) 327,4 (MH+); TR = 2,62
58: [5-(5-Etil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico Preparado a partir de 5-etil-3-(4-fenil-tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol y cloruro de ciclopropanocarbonilo. LC/MS (m/z) 341,4 (MH+); TR = 2,96
59: 2-Ciclopentil-N-[5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida Preparado a partir de 5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-ilamina y cloruro de ciclopentil-acetilo. LC/MS (m/z) 369,5 (MH+); TR = 3,43
60: 2-Ciclopentil-N-[5-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida Preparado a partir de 5-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-ilamina y cloruro de ciclopentil-acetilo. LC/MS (m/z) 383,5 (MH+); TR = 3,68
61: 2-Ciclopentil-N-[5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida Preparado a partir de 5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-ilamina y cloruro de ciclopentil-acetilo. LC/MS (m/z) 369,5 (MH+); TR = 3,30
62: 2-Ciclopentil-N-[5-(5-etil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida Preparado a partir de 5-etil-3-(4-fenil-tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol y cloruro de ciclopentil-acetilo. LC/MS (m/z) 383,5 (MH+); TR = 3,57
63: [5-(3-Metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido ciclohexanocarboxílico Preparado a partir de 5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-ilamina y cloruro de ciclohexanocarbonilo. LC/MS (m/z) 369,5 (MH+); TR = 3,41
64: [5-(3-Etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido ciclohexanocarboxílico Preparado a partir de 5-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-ilamina y cloruro de ciclohexanocarbonilo. LC/MS (m/z) 383,5 (MH+); TR = 3,67
65: [5-(5-Metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido ciclohexanocarboxílico Preparado a partir de 5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-ilamina y cloruro de ciclohexanocarbonilo. LC/MS (m/z) 369,5 (MH+); TR = 3,29
66: N-[5-(1-Metil-1H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-isobutiramida Preparado a partir de 5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-ilamina y cloruro de isobutirilo.
LC/MS (m/z) 329,4 (MH+); TR = 2,48
67: N-[5-(3-Etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-isobutiramida Preparado a partir de 5-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-ilamina y cloruro de isobutirilo. LC/MS (m/z) 343,4 (MH+); TR = 3,17
68: 3-Metil-N-[5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-butiramida Preparado a partir de 5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-ilamina y cloruro de 3-metil-butirilo. LC/MS (m/z) 343,4 (MH+); TR = 3,13
69: N-[5-(3-Etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-3-metil-butiramida Preparado a partir de 5-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-ilamina y cloruro de 3-metil-butirilo. LC/MS (m/z) 357,4 (MH+); TR = 3,40
70: 3-Metil-N-[5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-butiramida Preparado a partir de 5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-ilamina y cloruro de 3-metil-butirilo. LC/MS (m/z) 343,4 (MH+); TR = 3,00
71: N-[5-(3-Metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-propionamida Preparado a partir de 5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-ilamina y cloruro de propionilo. LC/MS (m/z) 315,4 (MH+); TR = 2,63
72: N-[5-(3-Etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-propionamida Preparado a partir de 5-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-ilamina y cloruro de propionilo. LC/MS (m/z) 329,4 (MH+); TR = 2,94
73: N-[5-(5-Metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-propionamida Preparado a partir de 5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-ilamina y cloruro de propionilo. LC/MS (m/z) 315,4 (MH+); TR = 2,52
74: N-[5-(3-Metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-2-fenil-acetamida Preparado a partir de 5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-ilamina y cloruro de fenil-acetilo. LC/MS (m/z) 377,4 (MH+); TR = 3,15
75: N-[5-(3-Etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-2-fenil-acetamida Preparado a partir de 5-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-ilamina y cloruro de fenil-acetilo. LC/MS (m/z) 391,5 (MH+); TR = 3,39
76: N-[5-(5-Metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-2-fenil-acetamida Preparado a partir de 5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-ilamina y cloruro de fenil-acetilo. LC/MS (m/z) 377,4 (MH+); TR = 3,04
77: N-[5-(5-oxo-4,5-dihidro-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-2-fenil-acetamida Preparado a partir de 5-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona y cloruro de fenil-acetilo. LC/MS (m/z) 379,4 (MH+); TR = 2,59
78: N-[5-(5-Etil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-3-fenil-acrilamida Preparado a partir de 5-etil-3-(4-fenil-tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol y cloruro de 3-fenil-acriloilo. LC/MS (m/z) 403,5 (MH+); TR = 3,54
79: [5-(3-Metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido hexanoico Preparado a partir de 5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-ilamina y cloruro de hexanoilo. LC/MS (m/z) 357,4 (MH+); TR = 3,41
80: [5-(5-Metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido hexanoico Preparado a partir de 5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-ilamina y cloruro de hexanoilo. LC/IMS (m/z) 357,4 (MH+); TR = 3,29
81: N-[5-(3-Metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-2-tiofen-2-il-acetamida Preparado a partir de 5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-ilamina y cloruro de tiofen-2-il-acetilo. LC/MS (m/z) 383,5 (MH+); TR = 3,06
82: N-[5-(3-Etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-2-tiofen-2-il-acetamida Preparado a partir de 5-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-ilamina y cloruro de tiofen-2-il-acetilo. LC/MS (m/z) 397,5 (MH+); TR = 3,31
83: N-[5-(5-Metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-2-tiofen-2-il-acetamida Preparado a partir de 5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-ilamina y cloruro de tiofen-2-il-acetilo. LC/MS (m/z) 383,5 (MH+); TR = 2,97
84: N-[5-(3-Metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida Preparado a partir de 5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-ilamina y cloruro de acetilo. LC/MS (m/z) 301,3 (MH+); TR = 2,38
85: N-[5-(3-Etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida Preparado a partir de 5-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-ilamina y cloruro de acetilo. LC/MS (m/z) 315,4 (MH+); TR = 2,65
86: N-[5-(5-Metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida Preparado a partir de 5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-ilamina y cloruro de acetilo. LC/MS (m/z) 301,3 (MH+); TR = 2,28
87: 2,2-Dimetil-N-[5-(3-metil-[, 2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-propionamida Preparado a partir de 5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-ilamina y cloruro de 2,2-dimetil-propionilo. LC/MS (m/z) 343,4 (MH+); TR = 3,27
88: N-[5-(3-Etil-[, 2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-2,2-dimetil-propionamida Preparado a partir de 5-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-ilamina y cloruro de 2,2-dimetil-propionilo. LC/MS (m/z) 357,4 (MH+); TR = 3,46
89: 2,2-Dimetil-N-[5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-propionamida Preparado a partir de 5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-ilamina y cloruro de 2,2-dimetil-propionilo. LC/MS (m/z) 343,4 (MH+); TR = 3,07 90: [5-(2-Metil-2H-tetrazol-5-il)-4-(4H-1lambda*4*-tiofen-2-il)-tiazol-2-il]-amida de ácido furan-3-carboxílico Preparado a partir de 5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-4-tiofen-2-il-tiazol-2-ilamina y cloruro de furan-3-carbonilo. LC/MS (m/z) 361,4 (MH+); TR = 2,75
91: [5-(3-Metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido tiofen-3-carboxílico
5 Preparado a partir de 5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-ilamina y cloruro de tiofen-3-carbonilo. LC/MS (m/z) 369,4 (MH+); TR = 3,18
92: [5-(5-Metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido tiofen-3-carboxílico Preparado a partir de 5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-ilamina y cloruro de tiofen-3-carbonilo. LC/MS (m/z) 369,4 (MH+); TR = 3,01
10 93: 2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-N-[5-(2-metil-2H-tetrazol-il)-4-tiofen-2-il-tiazol-2-il]-acetamida Preparado a partir de 5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-4-tiofen-2-il-tiazol-2-ilamina y cloruro de (3,4-dimetoxi-fenil)-acetilo. LC/MS (m/z) 445,5 (MH+); TR = 2,69
���������������
nº
Estructura nº Estructura nº Estructura nº Estructura
1
13 25 37
2
14 26 38
3
15 27 39
4
16 28 40
5
17 29 41
nº
Estructura nº Estructura nº Estructura nº Estructura
6
18 30 42
7
19 31 43
8
20 32 44
9
21 33 45
10
22 34 46
nº
Estructura nº Estructura nº Estructura nº Estructura
11
23 35 47
12
24 36 48
49
61 73 85
50
62 74 86
51
63 75 87
nº
Estructura nº Estructura nº Estructura nº Estructura
52
64 76 88
53
65 77 89
54
66 78 90
55
67 79 91
56
68 80 92
nº
Estructura nº Estructura nº Estructura nº Estructura
57
69 81 93
58
70 82
59
71 83
60
72 84
Ensayos farmacológicos
Los compuestos de la invención se ensayaron según los siguientes métodos:
Ensayos de eficacia del A2A
Clonación del cADN humano que codifica el receptor A2a.
Se obtuvo cADN por transcripción inversa con cebado aleatorio de ARN de cerebro fetal humano (Clonetech). Se realizó una posterior reacción en cadena de la polimerasa (PCR) utilizando el cADN como molde y los oligonucleótidos TTTACGCGTGGCCATGCCCATCATGGGCTCCTC y TTTCTAGAATCAGGACACTCCTGCTCCATC como cebadores para la amplificación. Se realizó la amplificación utilizando Pfu polimerasa (Stratagene, según la recomendación del fabricante) con una temperatura de anillamiento de 54 ºC. Se analizó la mezcla de reacción por electroforesis en gel de agarosa y se cortó una banda de 1,2 kb y se eluyó el ADN. El ADN eluido se sometió a digestión con las enzimas de restricción MluI y XbaI y se ligó a un vector, pCIneo, cortado con las mismas enzimas. Se aisló y se secuenció el ADN. Se transfectaron células CHO con el clon pCIneo que expresa el receptor A2a y se aislaron las células con integración estable de los plásmidos al cabo de 2-3 semanas de cultivo en presencia de 5 mg/ml o 10 mg/ml de G418.
Se cultivaron las células CHO transfectadas con receptores A2A como se ha descrito antes, en mezcla nutriente F12 (modificación de kaighs, Life technologies) con FCS al 10 %, glutamina al 1 % y penicilina/estreptomicina al 1 % y 1 mg/mL de G418.
24 h antes de la realización del ensayo, se sembraron 10000 células/pocillo en placas costar de 96 pocillos en medio sin G418 hasta 60-80 % de confluencia. Se estimularon las células con NECA (00-9498, concentración final 75 nM) correspondiente a aproximadamente 80 % de eficacia de agonista.
Se eliminó el medio de las células y se lavaron las células 3 veces con PBS pre-equilibrado a 37 ºC y se incubaron (en agitador) con 10 !L de una suspensión de perlas de aceptor y 10 !L de una solución de compuesto de ensayo o compuesto patrón (0-10 !M) en la oscuridad durante 30 min a 25 ºC antes de la adición de 30 !L de una suspensión de perlas de donador y posterior incubación durante 60-120 min en la oscuridad. Se analizaron las placas según las instrucciones del fabricante (Alpha screen, Perkin Elmer (Pachard Biosciense)).
Se suspendieron las perlas de aceptor en un tampón de estimulación (HEPES 5 mM, BSA al 0,1 % en sal equilibrada de Hanks, pH 7,4, sin rojo de fenol (Gibco). Se suspendieron las perlas de donador en un tampón de lisis (el tampón de estimulación con Tween 20 al 0,3 % y cAMP biotinilado) según las instrucciones del fabricante (Alpha screen, Perkin Elmer (Pachard Biosciense)).
Se ajustaron los datos con regresión no lineal, y se calcularon los valores IC50 y Ki a partir de las ecuaciones:
IC50 = ([I]/(100/(100 - %INH))/(1+([ag]/EC50)
y
Ki = IC50/(1-[ag]/EC50),
donde [I] es la concentración de inhibidor, [ag] es la concentración del agonista de ensayo y EC50 es la concentración de agonista requerida para la mitad del efecto máximo.
Ensayo de unión de A2A:
Preparaciones de membranas para el análisis de la unión de A2A:
Expresión en células de insecto
El ADN que codifica A2a humano se escindió de las construcciones de pCIneo mediante MluI y XbaI y se subclonó en el vector pFASTBAC2 cortado con XbaI y BssHII. Los insertos se recombinaron en el vector de báculo utilizando el sistema Bac-to-Bac® (Invitrogen). La generación y aislamiento de baculovirus se llevó a cabo como ha sido descrito por el distribuidor (Invitrogen). Se cultivaron células High Five (Invitrogen) a 27 ºC en suspensión hasta una densidad de 1*106 y se infectaron con un MOI de 0,5. Se recogieron las células 72 h después de la infección y se prepararon las membranas.
Las células High Five que expresan los receptores A2A se homogeneizaron en tampón Tris 50 mM, pH 7,4, en un homogeneizador ultra Turrax. Se diluyeron las membranas hasta una concentración de 0,6 mg/ml y se añadieron 2 U de adenosina-desaminasa (Roche)/ml de suspensión de membranas. Se preincubó la solución durante 30 min a 37 ºC antes de su uso.
Análisis de la unión de A2A: Se llevó a cabo el ensayo de unión en placas de fondo plano de 96 pocillos y se inició mezclando 10,6 !g de proteína/pocillo con soluciones de compuestos patrón o compuestos de ensayo (concentraciones finales 0-10 !M) y una concentración final 1 nM de 3H-ZM241385 (R1036 de Tocris). Todos los compuestos de ensayo se diluyeron en tampón Tris 50 nM procedente de reservas en DMSO (2 mM o 10 mM). Se incubaron las reacciones (volumen final = 200 !L) durante 30 min a 25 ºC y se lavaron con agua en un Unifilter-GF/B. Se secaron los filtros durante 20 min (37
ºC) antes de la adición de 35 !L de Microscient-0 u Optiphase supermix y se sometieron a recuento en un contador Trilux durante 1 min. Se ajustaron los datos con regresión no lineal, y se calcularon los valores IC50 y Ki a partir de las ecuaciones: IC50 = ([I]/(100/(100- %INH))/(1+([L]/KD) y Ki = IC50/(1-[L]/KD), donde [I] es la concentración de inhibidor, y [L] y KD son, respectivamente, la concentración y la constante de
equilibrio de disociación del radiotrazador. Los compuestos de los ejemplos 1-93 de la invención son ligandos del receptor A2A, tales como antagonistas,
agonistas, agonistas inversos o agonistas parciales que tienen una afinidad de unión a A2A humano (Ki) de 210 nM o menos. Ejemplos de formulación Las formulaciones de la invención farmacéuticas se pueden preparar por métodos convencionales en la técnica. Por ejemplo: se pueden preparar comprimidos mezclando el ingrediente activo con adyuvantes y/o diluyentes
ordinarios y comprimiendo seguidamente la mezcla en una maquina de comprimir convencional. Los ejemplos de adyuvantes o diluyentes comprenden: almidón de maíz, almidón de patata, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas, y similares. Se puede utilizar cualquier otro adyuvante o aditivo utilizado habitualmente para tales fines tales como agentes colorantes, saborizantes, conservantes, etc., con la condición de que sea compatible con los ingredientes activos.
Se pueden preparar soluciones inyectables disolviendo el ingrediente activo y los posibles aditivos en una parte del disolvente para inyección, preferiblemente agua estéril, ajustando la solución al volumen deseado, esterilizando la solución y llenándola en ampollas o viales apropiados. Se puede añadir cualquier aditivo adecuado utilizado convencionalmente en la técnica, tal como agentes de tonicidad, conservantes, antioxidantes, etc.
Son ejemplos típicos de recetas para la formulación de la invención, los siguientes:
2) Comprimidos que contienen 5,0 mg de un compuesto de la invención calculado como base libre: Compuesto 1 5,0 mg Lactosa 60 mg Almidón de maíz 30 mg Hidroxipropilcelulosa 2,4 mg Celulosa microcristalina 19,2 mg Croscarmelosa sódica Tipo A 2,4 mg Estearato de magnesio 0,84 mg
2) Comprimidos que contienen 0,5 mg de un compuesto de la invención calculado como base libre: Povidona 1,8 mg Celulosa microcristalina 14,4 mg Croscarmelosa sódica Tipo A 1,8 mg Estearato de magnesio 0,63 mg
Compuesto 1
0,5 mg
Lactosa
46,9 mg
Almidón de maíz
23,5 mg
3) Jarabe que contiene por mililitro: Compuesto 1 25 mg Sorbitol 500 mg Hidroxipropilcelulosa 15 mg Glicerol 50 mg Metilparabeno 1 mg Propilparabeno 0,1 mg Etanol 0,005 mL Saborizante 0,05 mg Sacarina sódica 0,5 mg Agua c.s.p. 1 mL.
4) Solución inyectable que contiene por mililitro: Compuesto 1 0,5 mg Sorbitol 5,1 mg Ácido acético 0,05 mg Sacarina sódica 0,5 mg Agua c.s.p. 1 mL.
5

Claims (24)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula I
    en donde R1 es fenilo, tien-2-ilo o tien-3-ilo, en donde cada fenilo y tienilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6;
    R2 es un heteroarilo de cinco miembros seleccionado del grupo que consiste en furan-2-ilo, furan-3-ilo, [1,2,4]oxadiazol-3-ilo, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilo, [1,2,5]-oxadiazol-3-ilo, [1,2,4]-tiadiazol-3-ilo, [1,2,4]-tiadiazol-5-ilo y [1,2,5]tiadiazol-3-ilo, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, fenil-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6-alquilo C1-6, o R2 es tetrazol-5-ilo sustituido en la posición 1 o 2 con alquilo C1-6 o fenil-alquilo C1-6 o cicloalquil C3-8-alquilo C1-6, o R2 es 5-oxo-4,5dihidro-[1,3,4]-oxadiazol-2-ilo;
    y R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo C1-6, furanilo, furanil-alquilo C1-6, tienilo, tienil-alquilo C1-6, fenilo, fenil-alqueno C2-6 y fenil-alquilo C1-6 en donde el fenil-alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido en el anillo fenilo con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6.
  2. 2.
    El compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 es fenilo.
  3. 3.
    El compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 es tien-2-ilo.
  4. 4.
    El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde si R2 es un tetrazol-5-ilo, entonces el tetrazol-5-ilo está sustituido en la posición 2.
  5. 5.
    El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde si R2 es un tetrazol-5-ilo, entonces el tetrazol-5-ilo está sustituido en la posición 1.
  6. 6.
    El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde si R2 es un tetrazol-5-ilo, entonces el tetrazol-5-ilo está sustituido con metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, ciclopropanometilo o fenetilo.
  7. 7.
    El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R2 es furan-2-ilo o furan-3-ilo, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, fenil-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6-alquilo C1-6.
  8. 8.
    El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R2 es [1,2,4]-oxadiazol-3-ilo, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, fenil-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6-alquilo C1-6.
  9. 9.
    El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R2 es [1,2,4]-oxadiazol-5-ilo, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, fenil-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6-alquilo C1-6.
  10. 10.
    El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R2 es [1,2,5]-oxadiazol-3-ilo, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, fenil-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6-alquilo C1-6.
  11. 11.
    El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R2 es 5-oxo-4,5-dihidro-[1,3,4]-oxadiazol-2ilo.
  12. 12.
    El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-metilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tien-2-ilo, tien-2-il-metilo, tien-3-ilo, fenilmetilo, fenetileno y bencilo opcionalmente sustituido en el anillo fenilo.
  13. 13.
    El compuesto según la reivindicación 12, en donde el bencilo está sustituido con uno o dos grupos metoxi en el anillo fenilo.
  14. 14.
    El compuesto según la reivindicación 12 o la reivindicación 13, en donde el bencilo está sustituido en la posición
    3 y/o en la posición 4 del anillo fenilo. 37
  15. 15.
    El compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en: 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida, 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-(5-[1,2,4]oxadiazol-3-il-4-fenil-tiazol-2-il)-acetamida, N-(5-furan-3-il-4-fenil-tiazol-2-il)-isobutiramida, [5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico, [5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida del ácido furan-3-carboxílico, N-[5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-isobutiramida, [5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida del ácido furan-2-carboxílico, [5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida del ácido ciclohexanocarboxílico, 2-ciclopentil-N-[5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida, N-[5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-propionamida, (5-[1,2,4]oxadiazol-3-il-4-fenil-tiazol-2-il)-amida del ácido ciclopropanocarboxílico, [5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida del ácido tiofen-3-carboxílico, 2-ciclopentil-N-(5-[1,2,4]oxadiazol-3-il-4-fenil-tiazol-2-il)-acetamida, [5-(2-fenetil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida del ácido furan-3-carboxílico, N-(5-furan-2-il-4-fenil-tiazol-2-il)-isobutiramida, (5-furan-3-il-4-fenil-tiazol-2-il)-amida del ácido furan-2-carboxílico, 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-(5-furan-2-il-4-fenil-tiazol-2-il)-acetamida, (5-furan-3-il-4-fenil-tiazol-2-il)-amida del ácido ciclopropanocarboxílico, 2-(3-metoxi-fenil)-N-(5-[1,2,4]oxadiazol-3-il-4-fenil-tiazol-2-il)-acetamida, 2-(3-metoxi-fenil)-N-[5-(2-fenetil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida, N-(5-furan-2-il-4-fenil-tiazol-2-il)-2,2-dimetil-propionamida, N-(5-furan-3-il-4-fenil-tiazol-2-il)-propionamida, N-[5-(2-fenetil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-isobutiramida, N-(5-furan-2-il-4-fenil-tiazol-2-il)-propionamida, [5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida del ácido furan-2-carboxílico, 3,3-dimetil-N-[5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-butiramida, [5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico, 2-ciclopentil-N-[5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida, N-[5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-isobutiramida, 3-metil-N-[5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]butiramida, N-[5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-propionamida, N-[5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-2-fenil-acetamida, [5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido hexanoico, N-[5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-2-tiofen-2-il-acetamida,
    N-[5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida, 2,2-dimetil-N-[5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-propionamida, [5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido tiofen-3-carboxílico, N-[4-fenil-5-(2-propil-2H-tetrazol-5-il)-tiazol-2-il]-isobutiramida, 3-metil-N-[4-fenil-5-(2-propil-2H-tetrazol-5-il)-tiazol-2-il]-butiramida, N-[4-fenil-5-(2-propil-2H-tetrazol-5-il)-tiazol-2-il]-propionamida, 2-fenil-N-[4-fenil-5-(2-propil-2H-tetrazol-5-il)-tiazol-2-il]-acetamida, N-[4-fenil-5-(2-propil-2H-tetrazol-5-il)-tiazol-2-il]-2-tiofen-2-il-acetamida, N-[4-fenil-5-(2-propil-2H-tetrazol-5-il)-tiazol-2-il]-acetamida, 2,2-dimetil-N-[4-fenil-5-(2-propil-2H-tetrazol-5-il)-tiazol-2-il]-propionamida, [4-fenil-5-(2-propil-2H-tetrazol-5-il)-tiazol-2-il]-amida de ácido tiofen-3-carboxílico, N-[5-(2-butil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-isobutiramida, 2-ciclopentil-N-[5-(2-isobutil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida, N-[5-(2-isobutil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-2-tiofen-2-il-acetamida, N-[5-(2-ciclopropilmetil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-3-metil-butiramida, [5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido furan-2-carboxílico, 3,3-dimetil-N-[5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-butiramida, N-[5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-benzamida, N-[5-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-benzamida, N-[5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-benzamida, [5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico, [5-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico, [5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico, [5-(5-etil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico, 2-ciclopentil-N-[5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida, 2-ciclopentil-N-[5-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida, 2-ciclopentil-N-[5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida, 2-ciclopentil-N-[5-(5-etil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida, [5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido ciclohexanocarboxílico, [5-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido ciclohexanocarboxílico, [5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido ciclohexanocarboxílico, N-[5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-isobutiramida, N-[5-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-isobutiramida, 3-metil-N-[5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-butiramida, N-[5-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-3-metil-butiramida, 3-metil-N-[5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-butiramida, N-[5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-propionamida, N-[5-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-propionamida, N-[5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-propionamida, N-[5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-2-fenil-acetamida, N-[5-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-2-fenil-acetamida, N-[5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-2-fenil-acetamida, N-[5-(5-oxo-4,5-dihidro-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-2-fenil-acetamida, 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-4-tiofen-2-il-tiazol-2-il]-acetamida, N-[5-(5-etil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-3-fenil-acrilamida, [5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido hexanoico, [5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido hexanoico, N-[5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-2-tiofen-2-il-acetamida, N-[5-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-2-tiofen-2-il-acetamida, N-[5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-2-tiofen-2-il-acetamida, N-[5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida, N-[5-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida, N-[5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida, 2,2-dimetil-N-[5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-propionamida, N-[5-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-2,2-dimetil-propionamida, 2,2-dimetil-N-[5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-propionamida, [5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-4-tiofen-2-il-tiazol-2-il]-amida de ácido furan-3-carboxílico, [5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido tiofen-3-carboxílico, [5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido tiofen-3-carboxílico
  16. 16.
    Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en donde dicho compuesto es un antagonista de A2A que es selectivo ara el receptor A2A por encima del receptor A1.
  17. 17.
    El uso de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en la que está implicado un receptor A2A, en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, epilepsia, isquemia cerebral, ictus hemorrágico, isquemia neonatal e hipoxia, hemorragia subaracnoidea, lesión traumática cerebral, daño cerebral después de parada cardíaca, depresión y trastornos psicóticos.
  18. 18.
    Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, para el tratamiento de una enfermedad en la que está implicado un receptor A2A, en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, epilepsia, isquemia cerebral, ictus hemorrágico, isquemia neonatal e hipoxia, hemorragia subaracnoidea, lesión traumática cerebral, daño cerebral después de parada cardíaca, depresión y trastornos psicóticos.
  19. 19.
    Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-16, para uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
  20. 20.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-16.
  21. 21.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 20, en donde dicha composición comprende al menos un vehículo, un diluyente, o un excipiente.
  22. 22.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 20, para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, en donde dicha composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto.
  23. 23.
    Una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula I
    en la que R1, R2, y R3 son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-15.
  24. 24. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-16, para uso como un medicamento.
ES05784170.2T 2004-09-22 2005-09-20 Derivados de 2-acilaminotiazol Active ES2457091T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US61223604P 2004-09-22 2004-09-22
DKPA200401441 2004-09-22
DK200401441 2004-09-22
US612236P 2004-09-22
PCT/DK2005/000591 WO2006032273A1 (en) 2004-09-22 2005-09-20 2-acylaminothiazole derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2457091T3 true ES2457091T3 (es) 2014-04-24

Family

ID=37398231

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES05784170.2T Active ES2457091T3 (es) 2004-09-22 2005-09-20 Derivados de 2-acilaminotiazol

Country Status (10)

Country Link
JP (1) JP4942045B2 (es)
KR (1) KR20070054669A (es)
CN (1) CN101061115A (es)
AR (1) AR050653A1 (es)
BR (1) BRPI0515519A (es)
ES (1) ES2457091T3 (es)
IL (1) IL182001A0 (es)
NZ (1) NZ554385A (es)
SG (1) SG155924A1 (es)
ZA (1) ZA200702325B (es)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI473614B (zh) * 2008-05-29 2015-02-21 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Anti-analgesic inhibitors
ES2658892T3 (es) * 2008-07-23 2018-03-12 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Agente terapéutico para la migraña
CN109293652B (zh) * 2017-07-24 2021-10-22 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种取代的噻唑衍生物及其用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6436966B1 (en) * 1997-10-27 2002-08-20 Takeda Chemical Ind., Ltd. Adenosine A3 receptor antagonists
WO1999064418A1 (en) * 1998-06-05 1999-12-16 Novartis Ag Aryl pyridinyl thiazoles
JP2002302488A (ja) * 2000-03-30 2002-10-18 Takeda Chem Ind Ltd 置換１，３−チアゾール化合物、その製造法および用途
GB0028383D0 (en) * 2000-11-21 2001-01-03 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CN101061115A (zh) 2007-10-24
JP4942045B2 (ja) 2012-05-30
IL182001A0 (en) 2007-07-04
JP2008513385A (ja) 2008-05-01
AR050653A1 (es) 2006-11-08
KR20070054669A (ko) 2007-05-29
ZA200702325B (en) 2008-10-29
NZ554385A (en) 2010-01-29
SG155924A1 (en) 2009-10-29
BRPI0515519A (pt) 2008-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2275500T3 (es) Compuestos de 5-piridil-1,3-azol, procedimiento para su produccion y uso de los mismos.
ES2729424T3 (es) Inhibidores de Rho cinasa
US20090247593A1 (en) N-thiazol-2-yl-benzamide derivatives
EP1794157B1 (en) 2-acylaminothiazole derivatives
US20090325956A1 (en) Aromatic amine derivative and use thereof
US20040063946A1 (en) Jnk inhibitor
US20050080113A1 (en) Medicinal compositions
PT1370530E (pt) 1,2,3,4-tetra-hidronaftilaminas aciladas e suas utilizações como fármacos
KR20130032863A (ko) 조혈 성장 인자 모방체 소분자 화합물 및 이의 용도
JPWO2004101529A1 (ja) 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
CN102448957A (zh) 作为大麻素受体配体的化合物
JP2005239670A (ja) 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
JP2005519074A (ja) 治療用の置換インダゾール誘導体
JP2005272321A (ja) 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
JP2009179616A (ja) ３−ナフチルピラゾール化合物
KR20040081123A (ko) 쿠마린 유도체, 이의 제조 방법 및 용도
ES2457091T3 (es) Derivados de 2-acilaminotiazol
JP2002302488A (ja) 置換１，３−チアゾール化合物、その製造法および用途
CA2725425C (en) Homocysteine synthase inhibitor
AU2015281799B2 (en) Enzyme interacting agents
JP2002302445A (ja) Ｊｎｋ阻害剤
BRPI0609565A2 (pt) composto, uso de um composto e, composição farmacêutica
TWI220900B (en) 5-pyridyl-1,3-azole compounds, their production and use