BRPI0609565A2 - composto, uso de um composto e, composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

COMPOSTO, USO DE UM COMPOSTO, E, COMPOSIçãO FARMACêUTICA. A invenção refere-se a compostos de fórmula (I), em que as variáveis são como definidas nas reivindicações. Os compostos são pró-drogas de Ligandos de receptor-A2A, com melhorada solubilidade aquosa, e são úteis no tratamento de distúrbios neurológicos e psiquiátricos, em que o receptor de A2A está implicado.

Description

"COMPOSTO, USO DE UM COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, MÉTODOS PARA TRATAR UMA DOENÇA, MAL DE PARKINSON, UMA OU MAIS DAS SEGUINTES CONDIÇÕES" CAMPO DA INVENÇÃO

Os compostos da presente invenção são pró-drogas de uma classe de derivados de N-tiazol-2-il-benzamida, tendo afinidade para receptor da adenosina 2A (A2A). Os compostos revertem para antagonistas-A2A, que são úteis no tratamento de distúrbios neurológicos e psiquiátricos, em que um receptor-A2A está implicado. Exemplos de doenças em que um receptor-A2A está implicado são a Mal de Parkinson (PD), Mal de Alzheimer, doença de Huntington (HD), epilepsias, isquemia cerebral, acidente vascular cerebral, isquemia neonatal e hipoxia, hemorragia subaracnóide, lesão cerebral traumática, avaria cerebral em seguida a parada cardíaca e para o tratamento de depressão e distúrbios de psicose.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

A adenosina está presente em todas as células, incluindo neurônios e glia, de organismos mamíferos, em que ela modula uma variedade de importantes processos fisiológicos. A ação da adenosina é mediada por receptores específicos, que pertencem à família dos receptores copulados à proteína G. Quatro receptores da adenosina foram clonados e caracterizados, Ai, A2a, A2b e A3 (Fredholm BB. et ai., Pharmacol Rev., 1994, 46: 143-156). Os principais trajetos de sinalização intracelular envolvem a formação de cAMP, com receptores A1 e A3 causando inibição da adenilato ciclase e os receptores A2a e A2b ativando-a (Olah M., Stiles GL., Pharmacol, Ther., 2000, 85: 55-75).

Todos os receptores da adenosina foram localizados no CNS (Impagnatiello F. et al., Emerg. Ther, Targets, 2000, 4: 635-644; Rosin DL. et al., J Comp. Neurol, 1998, 401: 163-186). O receptor de interesse aqui, A2a, é predominantemente encontrado nas áreas ricas em dopamina, tais como os componentes dos gânglios basais; o estriado e o globo pálido, de vários mamíferos, incluindo humanos. Os gânglios basais, com o estriato como um componente central, estão envolvidos na integração da informação cortical, talâmica e límbica, para produzir comportamentos motores (para recapitulação, vide Svenningsson P. et al., Prog. Neurobiol., 1999, 59: 355- 396). No estriado, os receptores de A2A e da dopamina D2 são encontrados estreitamente co-localizados nos neurônios GABAérgicos estriadopálidos, formando o chamado trajeto de saída indireta do estriado, que está envolvido na inibição motora. Os receptores A2A acredita-se contribuírem para controle do comportamento motor, pela modulação da neurotransmissão de GABA, dopamina, acetilcolina e glutamato de várias maneiras. Atualmente, as interações entre os receptores A2a e D2 e, em particular, as ações dos antagonistas-A2A são de grande interesse no tratamento da Mal de Parkinson (PD), que envolve uma diminuição dos níveis de dopamina. Os receptores- A2a interagem tonicamente e antagonisticamente com os receptores D2, causando uma diminuição da afinidade dos receptores D2 para dopamina sob estímulo. Assim, os antagonistas-A2A podem ser úteis como monoterapia para o tratamento da Mal de Parkinson. Alternativamente, os antagonistas-A2A podem ser capazes de aumentar o efeito de agonistas da dopamina clinicamente usados e aumentar o período de tempo da resposta dopaminérgica a medicamento (para detalhes e referências dali, vide, p. ex.,: Richardson PJ. et al., Trends Pharmacol. Sci., 1997, 18: 338-344; Svenningsson P. et al., Prog. Neurobiol., 1999, 59: 355-396; Fuxe K. et al., Parkinson's Dis. Adv., 2001, 86: 345-353).

Agonistas e antagonistas do receptor A2a seletivo foram largamente descritos em experimentos farmacológicos, comportamentais e neuroprotetores em roedores e primatas não-humanos (para recapitulação, vide: Richardson PJ. et al., Trends Pharmacol. Sci., 1997, 18: 338-344; Ribeiro JA. et al., Prog. Neurobiol, 2003,68: 377-392; Ongini E. et al., Il Farmaco, 2001, 56: 87-90; Wardas J., Polish J. Pharmacology, 2003,54: 313- 326).

A estreita interação dos receptores D2 e A2A pode ser claramente exemplificada em modelos de catalepsia, em que os antagonistas do receptor D2, bem como os agonistas do receptor-A2A induzem catalepsia, que é neutralizada pelos antagonistas do receptor A2a e agonistas do receptor D2, respectivamente (vide, Svenningsson P. et al., Prog. Neurobiol., 1999, 59: 355-396 e Refs. ali).

Efeitos anti-parkinsonianos promissores dos antagonistas do receptor A2a foram recentemente relatados por muitos investigadores. Por exemplo, tanto SCH58261 (2-(2-furanil)-7-(2-feniletil)-7H- pirazolo[4, 3-e][1, 2, 4]triazolo[1, 5-c]pirimidin-5-amina) e KW-6002 (8-[(1E)-2-(3,4- dimetoxifenil)etenil]-1, 3-dietil-3,7-diidro-7-metil-1H-purina-2, 6-diona), aumentam as rotações contralaterais, eliciadas por uma dose subliminar de levodopa, em camundongos e ratos lesionados com 6-OHDA (6- hidroxidopamina) unilateral Ongini E. et al., Drug Dev. Res., 2001, 52: 379- 386 e referências ali). Além disso, KW-6001 melhora significativamente a deterioração motora induzida em primatas não-humanos por MPTP, sem provocar discinesias, que é comumente descrita para tratamento de longo termo com o agonista da dopamina L-dopa (Kanda T. et al., Ann. Neurol, 1998, 43: 507- 513; Grondin R. et al, Neurology, 1999, 52: 1673-1677; Kanda T. et al., Exp. Neurol, 2000, 162: 321-327).

Assim, os antagonistas do receptor A2a apresentam grande potencial como futuros medicamentos para medicação de longo-termo de pacientes com PD, uma vez que eles parecem não somente inverter a deterioração motora, ms também diminuir ou parar o progresso da doença, pela promoção da sobrevivência celular.

Efeitos neuroprotetores por antagonistas do receptor A2a foram recentemente informados em modelos in vivo e in vitro de diferentes doenças neurodegenerativas (para recapitulação, vide: Wardas J., Pol. J. Pharmacol, 2002, 54: 313-26 e Stone TW., Adv. Exp. Med. Biol, 2002, 513: 249-80). Os antagonistas-A2A mostraram ser neuroprotetores em diferentes modelos de PD, como em camundongos tratados com MPTP ((1- metil-4-fenil-l, 2, 3,6- tetraidropiridina) e ratos lesionados por 6-OHDA. Aqui, KW-6002 evitou gliose normalmente induzida em torno de neurônios degenerativos (Ikeda K. et al., J. Neurochem., 2002, 80: 262-270; Hirsch EC. et al., Adv. Neurol, 1999, 80: 9-18; Kanda T. et al., Ann. Neurology, 1998, 43 (4): 507-513; Lundblad M. et al.. J. Neurochem., 2003,84 (6): 1398-410). Resultados similares foram obtidos em modelos experimentais de doença de Huntigton. Em modelos HD de rato, lesões induzidas por ácido quinolínico ou cainato foram reduzidas após a utilização de antagonistas do receptor A2A da adenosina, com uma diminuição em perda de células estriadas e mudanças motoras (Reggio R. et al., Brain Res., 1999, 831: 315-318; Popoli P. et al., J. Neurosci., 2002, 22: 1967-1975). Além disso, os antagonistas do receptor A2A mostraram diminuir a morte das células neuronais, após isquemia cerebral em ratos e gerbils neonatais e adultos (Gao Y., Phillis JW., Life Sei, 1994, 55 (3): PL61-5; Monopoli A. et al., Neuroreport, 1998, 9 (17): 3955-9). Animais tornados inoperantes foram relatados estarem protegidos de isquemia hipóxica neonatal e isquemia focai transitória (Bona E. et al., Neuropharmacology, 1997, 36 (9): 1327-1338; Chen JF. et al., J Neurosci, 1999, 19 (21): 9192- 9200) e de liberação de glutamato neurotóxico pré-sináptico, induzido por 3NP (ácido 3-nitropropiônico) (Blum D. et al., J. Neurosci, 2003,23: 5361- 5369). O efeito protetor dos antagonistas-A2A contra a neurodegeneração pela liberação do glutamato já foi mostrado em um modelo de rato de avaria isquêmica no córtex cerebral (Simpson RE., J Neurochem, 1992, 58: 1683- 1690 e 0'Regan MH. et al., Brain Res, 1992, 582: 22-26). A proteção por pelos antagonistas já foi também relatada em astrócitos primários de um modelo de rato de astrogliose induzida por bFGF, uma neurotoxidade induzida por peptídeo beta amilóide 25-35 em células granulares cerebrais (CGCs) e modelo de morte celular neuronal induzida QA em culturas de fatias organotípicas de ratos (Brambilla R. et al, Glia., 2003,43: 190-194; Daingna OP. et al., Br. J. Pharmacol, 2003,138: 1207-1209; Tebano MT,. et al., Eur. J. Pharmacol, 2002, 253-257).

A adenosina está envolvida na modulação de ataques (Dragunow M. et al., Epilepsia, 1985, 26: 480-487), e os efeitos anti- convulsivos são principalmente mediados via Αι. O antagonista-A2A pode modular a interação do receptor (OfKane EM., Stone TW., Eur. J. Pharm., 1998, 362: 17-25) e um antagonistas-A2A poderia, desse modo, desmascarar a atividade Ai protetora na epilepsia (De Sarro G. et al., Eur. J. Pharmacol, 1999, 371 (2-3): 137-145; Ongini E. et al., Ann N Y Acad ScI, 1997, 825: 30- 48).

Coletivamente, os antagonistas do receptor A2A podem eficientemente proteger diferentes neurônios de várias formas de neurodegeneração induzida por insulto (Abbracchio MP., Cattabeni F., Ann N Y Acad Set, 1999, 890: 79-92; Ongini E. et al., Ann NY Acad Sei, 1997, 825: 30-48).

A adenosina e seus análogos induzem os efeitos "semelhantes a depressão" em modelos animais de distúrbios psiquiátricos (Minor TR. et al., Behav Neurosci, 1994, 108: 265-276; Woodson JC. et al., Behav Neurosci., 1998, 112: 399-409). Além disso, estes déficits comportamentais foram constatados serem revertidos pelos antagonistas do receptor A2a da adenosina (Minor TR. et al., Behav. Brain Res., 2001, 120: 203-212). Outros estudos mostraram que o tratamento com a adenosina ou 2-cloroadenosina aumentam o tempo de imobilidade no teste de natação forçada de camundongo, outro modelo animal da depressão geralmente considerado confiável (Porsolt RD. et al., Arch Int Pharmacodyn Ther., 1977, 229: 327- 336). Diversos compostos com dupla afinidade para subtipos de receptor A2A e A1, conhecidos como as 4-amino[l, 2, 3]triazolo[4, 3- ajquinoxalinas, mostraram ser ativos no teste de natação forçada de rato (Sarges R. et al., J Med Chem, 1990, 33: 2240-2254), indicando atividade antidepressiva das substâncias. Mais recentemente, camundongos inativados por receptor-A2a foram constatados serem menos sensíveis a provocações por "depressores" do que seus parceiros de padiola tipo selvagem (El Yacoubi M. et al., Br J Pharmacol, 2001, 134: 68-77). Consistente com estes dados, os antagonistas do receptor-A2a SCH58261 e KW6002 reduziram o tempo total de imobilidade no teste de suspensão de cauda de camundongo (El Yacoubi M. et al., Br J Pharmacol, 2001, 134: 68-77). Os antagonistas SCH58261 e ZM241385 4-(2-[7-amino-2-(2-furil)[l, 2, 4]triazolo[2,3-a][l, 3,5]triazin-5- ilamino]-etil)fenol foram também constatados reduzirem a imobilidade quando administrados a camundongos previamente selecionados por terem elevado tempo de imobilidade, enquanto SCH58261 reduziu a imobilidade de camundongos que foram seletivamente criados por seu "desamparo" neste modelo (El Yacoubi M. et al., Br. J. Pharmacol, 2001, 134: 68-77).

Estudos empregando camundongos inativos A2a sugerem que estes animais apresentam uma resposta embotada a psico-estimulantes, tais como anfetamina e cocaína, apesar do fato de que sua expressão e afinidades de ligação dos receptores Dl e D2 são inafetadas (Chen JF. et al., Neurosci, 2000, 97: 195-204). Além disso, a inativação dos receptores-A2a mostrou atenuar seletivamente a sensibilização comportamental induzida pela afetamina (Chen JF. et al., Neuropsychopharmacol, 2003,28: 1086-1095). Além disso, os camundongos inativados A2a apresentam reduzido sobressalto e PPI do sobressalto acústico (Wang JH. et al., Behav. Brain Res., 2003,143: 201-207), medidas com freqüência usadas para detectar atividade antipsicótica. Outro suporte é encontrado em estudos em que bloqueio farmacológico de receptores A2a, com um antagonista seletivo, completamente aboliu a inibição pré-pulso (PPI) (Nagel J. et al., Synapse, 2003,49: 279-286). Psicoestimulantes, tais como MK-801 e anfetamina deixaram de romper o sobressalto e PPI em camundongos inativados A2A (Wang JH. et al., Behav. Brain Res., 2003,143: 201-207).

Assim, a evidência disponível sugere que os antagonistas do receptor A2A da adenosina, especificamente modulando os trajetos dopaminérgicos mesoestriais ou mesocorticolímbicos, podem possuir propriedades antidepressivas e/ou antipsicóticas.

Bastia e al. descrevem, em Neurosci Lett., 16 de agosto de 2002; 328 (3): 241 - 4, um estudo dos efeitos dos ligandos do receptor da adenosina A (I) e A (2A) em um modelo de dor de camundongo. Diversas publicações referem-se à relação entre o receptor A2A e o sono, p. ex., Gallopin T. et al., 2005, Neuroscience 134, 1377-1390 e Huang Z.L. et al. 2005, Nat. Neurosci 8, 858-859, e Metippara M.M. et al., 2005, Am. J Physiol Regul. Integr. Comp. Physiol 289, Rl 715-R1723.

A seguir, exemplos de publicações concernentes a diferentes usos de antagonistas do receptor A2a são fornecidos. A US 20040138235 sugere o uso do antagonista do receptor A2a para Distúrbio da Hiperatividade de Déficit de Atenção (ADHD). Os benefícios dos antagonistas do receptor A2a da adenosina para cognição é sugerido em: Prediger R. D. S. et al., Behavioral Pharmacology 2005, Vol 16, No. 4, 209-218 e Prediger R. D. S. et al. Behavioral Brain Research 2005, 159, 197-205. Uma recapitulação por Jacobson K. A. e Gao Z. Nature Reviews, Drug Discovery, 2006, Vol. 5, 247- 264 refere-se aos receptores da adenosina como alvos terapêuticos e sugere, entre outros, o uso de antagonista do receptor A2a para hemicrânia, abuso de álcool e RLS.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

O objetivo da presente invenção é fornecer pró-drogas com melhorada solubilidade aquosa dos compostos, que sejam antagonistas do receptor A2A.

Desta maneira, a presente invenção refere-se a um composto com fórmula I

A-B-Z (I)

em que Z é um grupo com fórmula II

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ou Z é um grupo com fórmula IIa

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em que R1 -R4 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-6-alquila e C1-6-alcóxi; R5 é selecionado do grupo consistindo de C1-8- alquila, C1-8-cicloalquil-C1-6-alquila, C3-8- cicloalquila e C1-6-alquil-fenila; R eR9 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio e C1-6-alquila;* indica o átomo ligado a B;

A é um grupo solvatizante;

B é um componente de ligação ou uma ligação; ou sais dos mesmos de adição farmaceuticamente aceitáveis.

A invenção em outros aspectos refere-se a compostos com formula I como definido acima, compostos estes que revertem, sob condições fisiológicas, em um composto com fórmula geral V,

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em que R1-R5 e R8-R9 têm o mesmo significado como definido aqui para o Composto I.

Em um terceiro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso de um composto com fórmula I, como definido acima, para a manufatura de um medicamento para o tratamento de uma doença em que um receptor-A2a está implicado.

Em um quarto aspecto, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica com fórmula I como definido acima.

Em mais um aspecto, a presente invenção refere-se a um método para tratar uma doença, em que um receptor-A2A está implicado, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com fórmula I, como definido acima.

DESCRIÇÃO DETALtiADA DA INVENÇÃO

O WO 2005/039572 descreve derivados de N-tiazol-2-il- benzamida, tendo afinidade para o receptor da adenosina 2A (A2a)· Os inventores descobriram agora que alguns derivados da N-tiazol-2-il- benzamida, tendo alta afinidade para receptor-A2a como antagonistas-A2A, são caracterizados por baixa solubilidade aquosa e que estes compostos podem ser preparados como pró-drogas biorreversíveis, com solubilidade aquosa significativamente melhorada.

Solubilidade aquosa limitada de candidatos de medicamentos potenciais podem severamente embaraçar seu desenvolvimento em 10 medicamentos. Por exemplo, estudos de toxicologia e segurança pré-clínicas de um candidato de medicamento requer escalação de dose para obter-se níveis de alta exposição e, portanto, estes estudos podem ser atrapalhados por uma baixa solubilidade do candidato a medicamento.

A derivatização de um medicamento como uma pró-droga biorreversível é um meio de superar várias barreiras para um medicamento alcançar seu sítio de ação (para uma referência geral, vide: Design of Pro- drugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, Amsterdam, 1985; também vide Ettmayer P. et al., J Med. Chem., 2004, 47: 2393-2404). A derivatização de um medicamento insolúvel como uma pró-droga biorreversível, solúvel em água é um exemplo desta concepção (Fleisher D. et al., Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19: 115-130). Alguns candidatos a medicamento foram derivados como ésteres de aminoácidos ou ácido fosfórico, via um ligador (e.g. Varia S.A. e Stella VJ. J. Pharm. Sei. 1984, 73:8, 1080-87) ou por ligação direta ao medicamento ou candidato a medicamento (vide, p. ex., Chan H. O. et al. Pharmaceutical Research 1998, 15:7, 1012-18), para melhorar sua solubilidade e biodisponibilidade. Igualmente, os conjugados de glicose mostraram ter aumentadas características de absorção (Mizuma T. et al Biochemical Pharmacology 1992, 43:9, 2037-39. Além disso, um antagonistas-A2A foi anteriormente derivado como uma pró-droga (Sauer R. et al J. Med. Chem 2000, 43,440-48).

Por conseguinte, a presente invenção refere-se a compostos com fórmula I, como definido acima.

Em formas de realização particulares, a invenção refere-se a compostos com fórmula I como definidos aqui, em que R1 é hidrogênio ou Q. 6-alcóxi, p. ex., metóxi. A invenção também refere-se a compostos de fórmula I como aqui definidos, em que R2 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, p. ex., fluoro, cloro ou bromo, C1-6-alquila, p.x., C1-3- alquila, p. ex., metila e C1-6-alcóxi, p. ex., metóxi. A invenção também refere- se a compostos de fórmula I como definidos aqui, em que R3 é hidrogênio. A invenção refere-se ainda a compostos de fórmula I como definidos aqui, em que R4 é hidrogênio ou halogênio, p. ex., fluoro ou cloro.

Em outra forma de realização particular, a presente invenção refere-se a compostos de fórmula I como definidos aqui, em que R-R sao independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, p. ex., fluoro, cloro ou bromo, C1-6-alquila, p. ex., Cl-3-alquila, p. ex., metila, e C1-6-alcóxi, p. ex., metóxi.

Em outras formas de realização, R1 e R3 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio e C1-6- alcóxi, p. ex., Cl-3-alcóxi, p. ex., metóxi. Uma forma de realização da invenção refere-se a compostos de fórmula I como definidos aqui em que tanto R como R3 são hidrogênio. Em outras formas de realização, um ou ambos de R e R são um Cl-6-alcóxi, p. ex., Cl-3-alcóxi, p. ex., metóxi, enquanto tanto R2 como R4 são hidrogênio.

A invenção também refere-se a compostos da invenção, caracterizados pelo fato de que R2 e R4 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, p. ex., cloro ou fluoro, e Cl-6- alquila, p. ex., Cl-3-alquila, p. ex., metila. Em outras formas de realização, R e R4 são independentemente selecionados de halogênio, p. ex., fluoro ou cloro, e Cl-6-alquila, p. ex., Cl-3-alquila, p. ex., metila, e R e R são hidrogênio. Em outras formas de realização, tanto R2 como R4 são hidrogênio.

Em outra forma de realização particular, a presente invenção refere-se a compostos de fórmula I como definidos aqui, em que R1 é Cl-6 alcóxi, p. ex., Cl-3alcóxi, p. ex., metóxi, e R4 é selecionado do grupo consistindo de halogênio, p. ex., fluoro ou cloro, e Cl-6-alquila, p. ex., C1-3- alquila, p. ex., metila. A invenção também refere-se a compostos de fórmula I como definidos aqui, em que R1 é um Cl-6-alcóxi, p. ex., Cl-3-alcóxi, p. ex., metóxi, e R4 é um halogênio, p. ex., fluoro ou cloro, ou a Cl-6-alquila, p. ex., uma C1-3-alquila, ρ. ex., metila, e R e R são hidrogênio.

Em outra forma de realização particular, a presente invenção refere-se a compostos de fórmula I, como definidos aqui, em que R1 é C1-6- alcóxi, p. ex., C1-3-alcóxi, p. ex., metóxi e R é selecionado do grupo consistindo de halogênio, p. ex., fluoro ou cloro, e C1-6-alquila, p. ex., C1-3- alquila, p. ex., metila. Em outra forma de realização particular, a presente invenção refere-se a compostos de fórmula I como definidos aqui, em que R1 é C1-6-alcóxi, p. ex., C1-3-alcóxi, p. ex., metóxi e independentemente selecionados do grupo consistindo de halogênio, p. ex., fluoro ou cloro, e C1-6- alquila, p. ex., C1-3-alquila, p. ex., metila.

Em uma mais particular forma de realização, a presente invenção refere-se a compostos de fórmula I como definidos aqui, em que R5 é selecionado do grupo consistindo de C1-8-alquila, preferivelmente C3-8- alquila e mesmo mais preferido C4-8-alquila que, preferivelmente, é ramificada na posição beta, C3-8-cicloalquil-C1-6-alquila, preferivelmente C3-8-cicloalquil- metila, C3-8-cicloalquila e C1-6-alquil-fenila, preferivelmente metilfenila. Em outras formas de realização da invenção, R5 é um C4-8-alquila ramificada na posição beta, p. ex., neopentil ou isobutila.

Em uma forma de realização particular a presente invenção refere-se a compostos de fórmula I como definidos aqui, em que R8-R9 sao independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, preferivelmente fluoro ou cloro, e C1-6-alquila, p. ex., C1-3-alquila, preferivelmente metila.

Em outra forma de realização particular, a presente invenção refere-se a compostos de fórmula I como definidos aqui, em que tanto R como R9 são hidrogênio.

Dentro da invenção há também um composto de fórmula I, em que dito composto é selecionado do grupo de compostos I com Z tendo a fórmula II, em que: R1 = R2 = R3 = R4 = R8 = R9 = H e R5 = neopentila; R1 = R3 = R4 = R8 = R9 = Η, R2 = Cl e R5 = ciclopentilmetila; R1 = R3 = R4 = R8 = R9 = Η, R2 = Br e R5 = neopentila; R1 = R3 = R8 = R9 = Η, R2 = R4 = F e R5 = neopentila; R1 = R3 = R4 = R8 = R9 = Η, R2 = F e R5 = neopentila; R1 = R3 = R4 = R8 = R9 = Η, R2 - metila e R5 = neopentila; R1 = R3 = R4 = R8 = R9 = Η, R2 = metóxi e R5 = neopentila; R2 = R3 = R4 = R8 = R9 = Η, R1 = metóxi e R5 = isopropila; R2 = R3 = R8 = R9 = Η, R1 = metóxi, R4 = C1 e R5 = fenilmetila; R2 = R3 = R8 = R9 = H, R1 = metóxi, R4 = C1 e R5 = ciclopentila; R1 = R3 = R4 = R8 = R9 = H, R2 = F e R5 = isobutila; e R1 = R3 = R8 = R9 = H, R2 = R4 = C1 e R5 = neopentila.

Em formas de realização preferidas, a invenção refere-se a compostos de fórmula I, com Z tendo a fórmula II, em que R=R=R- R4 =R8 = R9 = HeR5 = neopentila. Em outras formas de realização, a invenção refere-se a compostos de fórmula I com Z tendo a fórmula II, em que R = R = R8 = R9 = H5R2 = R4 = FeR5 = neopentila.

Em outras formas de realização, a invenção refere-se a compostos de fórmula I com Z tendo a fórmula II, em que R^1 = R^3 = R^8 = R^9 = H, R2 = R4 = F e R5 = neopentila. A invenção também refere-se a compostos de fórmula I com Z tendo a fórmula II, em que R1 = R3 = R4 == R8 = R9 = H, R^2 = F e R^5 = neopentila.

Como indicado aqui, o grupo solvatizante A é um grupo capaz de suprir solubilidade aquosa melhorada de dito composto I, em comparação com o correspondente composto com fórmula V, como definido aqui. Como aqui descrito, B do Composto I é um componente de ligação ou uma ligação.

A invenção também refere-se a compostos da invenção, em que a construção A-B- de dita pró-droga de fórmula I é capaz de fornecer melhorada solubilidade aquosa de dito composto I, comparada com o composto correspondente com fórmula V, como aqui definido, e em que a construção A-B- no contexto do Composto I, uma ou mais ligações serão clivadas sob condições fisiológicas, para liberar dito composto com fórmula V.

Em outras formas de realização da invenção, A-B- de formula I é um mono metilenil éster do ácido fosfórico [isto é, um monometilenil éster do ácido fosfórico, p. ex., como A-B no seguinte composto de fórmula I: "mono- { 2- [(E/Z)-4-(3,3 -dimetil-butirilamino)-benzoilimino] -tiazol-3 -ilmetil} éster do ácido fosfórico"] e Z de fórmula I é, p. ex., um grupo com formula II como definido aqui.

Em outra forma de realização particular, a presente invenção refere-se a compostos de fórmula I como definidos aqui, em que A é um grupo solvatizante selecionado dos compostos contendo pelo menos duas funcionalidades, em que uma de ditas funcionalidades é uma funcionalidade ionizável, e outra de ditas funcionalidades é uma funcionalidade que pode formar uma ligação com B; ou A é selecionado de compostos contendo um número adequado de funcionalidades hidróxi, e uma funcionalidade que pode formar uma ligação com B.

A invenção também refere-se a compostos de fórmula I como definidos aqui, em que A é um grupo solvatizante selecionado do grupo consistindo de: aminoácidos não N-substituídos ou N-mono-, N-di-, ou N-tri- substituídos, di-aminas, mono-, di- ou tri-fosfatos ou seus ésteres e/ou sais dos mesmos, ácidos sulfônicos ou sais dos mesmos, ácidos di-carboxílicos ou sais dos mesmos, O- ou N-glicosídeos, poliálcoois incluindo aditóis e cetóis; ou combinações dos mesmos, tais como aminoácidos glicosilados ou fosfatos glicosilados.

Em outra forma de realização particular, a presente invenção refere-se a compostos de fórmula I como definidos aqui, em que A é um grupo solvatizante selecionado de aminoácidos não N-substituídos, N-mono- ou N-di-substituídos (ρ. ex., selecionados do grupo consistindo dos 20 aminoácidos biogênicos naturalmente ocorrentes ou seus análogos N-mono- ou dialquilados, 4-carbóxi-piperidina, ou α-metil valina), mono-fosfato mono ésteres, ou sais dos mesmos, ou A é um poliálcool (p. ex., glicerol) ou um carboidrato (p. ex., glicose).

Em outras formas de realização, a presente invenção refere-se a compostos de fórmula I como definidos aqui, em que B é um componente de ligação com formula III, IV ou IVa

<formula>formula see original document page 16</formula>

em que R^6-7 são independentemente selecionados de hidrogênio e C1-6-alquila, e * indica o átomo ligado a Z, e # indica o átomo ligado a A.

Em uma forma de realização particular, a presente invenção refere-se a compostos de fórmula I como definidos aqui, em que B é um componente de ligação com formula III ou IV.

Outras formas de realização da presente invenção referem-se a compostos de fórmula I como definidos aqui, em que Z é um grupo com fórmula II

<formula>formula see original document page 16</formula>

* indicando o átomo ligado a B, em que R1-R5 e R8-R9 são como definidos aqui.

Em uma outra forma de realização, a presente invenção refere- se a compostos de fórmula I como definidos aqui, em que B é um componente de ligação com fórmula III ou IV

<formula>formula see original document page 17</formula>

* indicando o átomo ligado a Z, e # indicando o átomo ligado a A, preferivelmente Z sendo um grupo com fórmula II. Em formas de realização particulares, a presente invenção refere-se a compostos de fórmula I como definidos aqui, em que Z é um grupo com fórmula II e B é um componente de ligação com fórmula III ou IV, desde que, quando B for um componente de ligação com fórmula III, A é ligado via um grupo carbonila ou uma hetero carbonila, ou como um acetal ou cetal; e desde que, quando B for um componente de ligação com fórmula IV, A é ligado via um átomo de nitrogênio ou oxigênio; em que R6-7 são independentemente selecionados de hidrogênio e C1-6-alquila, preferivelmente metila; e * indica o átomo ligado a Z, e # indica o átomo ligado a A.

Em ainda outra forma de realização particular a presente invenção refere-se a compostos de fórmula I como definidos aqui, em que B é um componente de ligação com fórmula III ou IV e tanto R6 como R7 são hidrogênio ou R6 é hidrogênio e R7 é metila.

Em ainda outra forma de realização particular a presente invenção refere-se a compostos de fórmula I como definidos aqui, em que B é um componente de ligação com fórmula III ou IV e R6-7 são hidrogênio.

Em uma outra forma de realização, a presente invenção refere- se a compostos de fórmula I como definidos aqui, em que B é um componente de ligação com fórmula IVa

<formula>formula see original document page 17</formula>

desde que A seja ligado via um átomo de nitrogênio ou oxigênio; em que R6-7 são independentemente selecionados de hidrogênio e C1-6-alquila, p. ex., C1-3-alquila, preferivelmente metila, desde que R6 e R7 nao sejam ambos hidrogênio;

e * indica o átomo ligado a Z, e # indica o átomo ligado a A.

Em ainda outra forma de realização particular, a presente invenção refere-se a compostos de fórmula I como definidos aqui, em que B é um componente de ligação com fórmula IVa e R6 é hidrogênio e R7 é metila.

Em ainda outra forma de realização particular a presente invenção refere-se a compostos de fórmula I como definidos aqui, em que B é uma ligação, desde que A seja um carboidrato ligado via o átomo de carbono anomérico.

Em uma mais particular forma de realização, a presente invenção refere-se a compostos de fórmula I como definidos aqui, em que Z é um grupo com fórmula II e B é uma ligação, desde que A seja um carboidrato ligado via o átomo de carbono anomérico.

Em particular, a presente invenção refere-se a um composto de fórmula I como definido acima, em que Em uma ou mais ligações de dito composto são degradadas, p. ex., enzimática ou quimicamente, sob condições fisiológicas e que, após dita degradação, um composto de fórmula V,

<formula>formula see original document page 18</formula>

em que R1-R5 e R8-R9 têm o mesmo significado como definido aqui para o Composto I, será liberado.

Em formas de realização preferidas, o composto da invenção de fórmula I, como definido aqui, reverte sob condições fisiológicas para um antagonista de receptor A2a, com a fórmula geral V, preferivelmente tendo uma afinidade de ligação de A2A humana (Ki) de 200 nM ou menos, mais preferido de 50 nM ou menos, e muitíssimo preferido de 10 nM ou menos.

Em um amplo aspecto, a invenção refere-se a compostos de fórmula I como definidos aqui, que revertem, sob condições fisiológicas, para ligandos de receptor A2A com a fórmula geral V, preferivelmente tendo a afinidade de ligação A2a humana (Ki) de 200 nM ou menos, mais preferido de 50 nM ou menos, e muitíssimo preferido de 10 nM ou menos.

Em formas de realização específicas, o composto I de fórmula I como definido aqui tem uma solubilidade aquosa que é de pelo menos 2 ou pelo menos 5 ou pelo menos 10 ou pelo menos 20 vezes mais elevada do que comparado com o correspondente composto V.

Como indicado acima, é entendido que as várias formas de realização do composto I descrito aqui com respeito a R1-R5 e R8-R9 também se aplicam ao composto V. Em formas de realização específicas of Composto I, V é selecionado do grupo consistindo de:

4-(3,3 -Dimetil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida; 3-Cloro-4-(2-ciclopentil-acetilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida; 3 -Bromo-4-(3,3 -dimetil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida; 4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-3,5-difluoro-N-tiazol-2-il-benzamida; 4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-3 -fluoro-N-tiazol-2-il-benzamida; 4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida; 5-Cloro-2-metóxi-4-(2-metil-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida; 5-Cloro-4-(ciclopentanecarbonil-amino)-2-metóxi-N-tiazol-2-il-benzamida; 3-Fluoro-4-(3-metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida; 4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-3-metóxi-N-tiazol-2-il-benzamida; 4-Isobutirilamino-2-metóxi-N-tiazol-2-il-benzamida; e 4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-3,5-dicloro-N-tiazol-2-il-benzamida, ou um seu sal.

Compostos particulares da invenção são um composto de fórmula I ou um seu sal selecionado do grupo consistindo de: 2-[(E/Z)-4-(33-dimetil-butirilamino)-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido 2-amino-3-metil-butírico,

2-[(E/Z)-3-cloro-4-(2-ciclopentil-acetilamino)-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido 2-amino-3-metil-butírico, p. ex.,

2-[(E/Z)-3-cloro-4-(2-ciclopentil-acetilamino)-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido (S)-2-amino-3-metil butírico;

2-[(E/Z)-3 -bromo-4-(3,3 -dimetil-butirilamino)-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetil éster do ácido 2-amino-3-metil-butírico, p. ex.,

2-[(E/Z)-3 -bromo-4-(3,3 -dimetil-butirilamino)-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetil éster do ácido (S)-2-amino-3-metilbutírico;

2-[(E/Z)-4-(3,3 -dimetil-butirilamino)-3,5 -difluoro-benzoilimino] -tiazol-3- ilmetil éster do ácido 2-amino-3-metil-butírico, p. ex.,

2- [(E/Z)-4-(3,3 -dimetil-butirilamino)-3,5 -difluoro-benzoilimino] -tiazol-3 - ilmetil éster do ácido (S)-2-amino-3-metilbutírico;

2- [(E/Z)-4-(3,3 -dimetil-butirilamino)-3 -fluoro-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido 2-amino-3-metil-butírico, p. ex.,

2-[(E/Z)-4-(3,3 -dimetil-butirilamino)-3 -fluoro-benzoilimino] -tiazol-3 -ilmetil éster do (S)-ácido 2-amino-3-metil-butírico;

2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirílamino)-3-metil-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido 2-amino-3-metil-butírico, p. ex.,

2-[(E/Z)-4-(3,3 -dimetil-butirilamino)-3 -metil-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do (S)-ácido 2-amino-3-metil-butírico;

2-[(E/Z)-4-(3,3 -dimetil-butirilamino)-benzoilimino] -tiazol-3 -ilmetil éster, ácido 2-amino-3-metil-butírico. p. ex,

2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do (S)-ácido 2-amino-3-metil-butírico;

2-[(E/Z)-5-cloro-2-metóxi-4-(2-metil-benzoilamino)-benzoilimino]-tiazol-3- ilmetil éster do ácido 2-amino-3-metil-butírico, p. ex.,

2-[(E/Z)-5-cloro-2-metóxi-4-(2-metil-benzoilamino)-benzoilimino]-tiazol-3- ilmetil éster do ácido (S)-2-Amino-3'-metil-butírico;

2-[(E/Z)-5-cloro-4-(ciclopentano carbonil-amino)-2-metóxi-benzoilimino]- tiazol-3-ilmetil éster do ácido 2-amino-3-metil-butírico, p. ex., 2-[(E/Z)-5-cloro-4-(ciclopentano carbonil-amino)-2-metóxi-benzoilimino]- tiazol-3-ilmetil éster do (S)-ácido 2-amino-3-metil-butírico;

2-[(E/Z)-3-cloro-4-(2-ciclopentil-acetilamino)-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido 2-Amino-3-metil-pentanóico, p. ex.,

2-[(E/Z)-3-cloro-4-(2-ciclopentil-acetilamino)-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do (2S, 3S)-ácido 2-Amino-3-metil-pentanóico; 2-[(E/Z)-3-bromo-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-benzoiliminoJ-tiazol-3-ilmetil éster do ácido 2-Amino-3-metil-pentanóico, p. ex.,

2- [(E/Z)-3 -bromo-4-(3,3 -dimetil-butirilamino)-benzoilimino] -tiazol-3 -ilmetil éster do (2S, 3S)-ácido 2-Amino-3-metil-pentanóico; 2-[(E/Z)-3-fluoro-4-(3-metil-butirilamino)-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido 2-Amino-3-metil-pentanóico, p. ex.,

2- [(E/Z)-3 -fluoro-4-(3 -metil-butirilamino)-benzoilimino] -tiazol-3 -ilmetil éster do (2S, 3S)-ácido 2-Amino-3-metil-pentanóico;

2- [(E/Z)-4-(3,3 -dimetil-butirilamino)-3,5 -difluoro-benzoilimino J-tiazol-3 - ilmetil éster do ácido 2-Amino-3-metil-pentanóico, p. ex., 2- [(E/Z)-4-(3,3 -dimetil-butirilamino)-3,5 -difluoro-benzoilimino] -tiazol-3 - ilmetil éster do (2S, 3S)-ácido 2-Amino-3-metil-pentanóico; 2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino) -3-fluoro-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido 2-Amino-3-metil-pentanóico, p. ex.,

2- [(E/Z)-4-(3,3 -dimetil-butirilamino)-3 -fluoro-benzoilimino] -tiazol-3 -ilmetil éster do (2S, 3S)-ácido 2-Amino-3-metil-pentanóico;

2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido 2-Amino-)-3-metil-pentanóico, p. ex.,

2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido (2S, 3S)-2-Amino-)-3-metil-pentanóico; 2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-metóxi-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido 2-Amino-3-metil-pentanóico, p. ex.,

2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-metóxi-benzoilimino]-tiazol-3-ilmeü éster do (2S, 3S)-ácido 2-Amino-3-metil-pentanóico;

2-[(E/Z)-3-bromo-4-(3,3 ~dimetil-butirilamino)-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido de pirrolidino-2-carboxílico, p. ex.,

2-[(E/Z)-3-bromo-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido (S)-Pirrolidino-2-carboxílico;

2-[(E/Z)-3-cloro-4-(2-ciclopentil-acetilamino)-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido de pirrolidino-2-carboxílico, p. ex.,

2-[(E/Z)-3-cloro-4-(2-ciclopentil-acetilamino)-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido (S)-Pirrolidino-2-carboxílico;

2-[(E/Z)-3-fluoro-4-(3-metil-butirilamino) benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido de pirrolidino-2-carboxílico, p. ex.,

2-[(E/Z)-3-fluoro-4-(3-metil-butirilamino) benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido (S)-Pirrolidino-2-carboxílico;

2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-fluoro-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido de pirrolidino-2-carboxílico, p. ex.,

2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-fluoro-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido (S)-Pirrolidino-2-carboxílico;

2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-meihóxi-benzoilimino]-tiazol-3- ilmetil éster do ácido de pirrolidino-2-carboxílico, p. ex.,

2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-metóxi-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido (S)-Pirrolidino-2-carboxílico;

2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-metil-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido de pirrolidino-2-carboxílico, p. ex.,

2-[(E/Z)-4-15 (3,3-dimetil-butirilamino)-3-metil-benzoilimino]-tiazol-3- ilmetil éster do ácido (S)-Pirrolidino-2-carboxílico;

2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-metóxi-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido Amino-2-metil-propiônico, p. ex.,

2- [(E/Z)-4-(3,3 -dimetil-butirilamino)-3 -metóxi-benzoilimino] -tiazol-3 -ilmetil éster do ácido 2-Amino-2-metil-propiônico;

2- [(E/Z)-3 -fluoro-4-(3 -metil-butirilamino)-benzoilimino] -tiazol-3 -ilmetil éster do ácido 2-Amino-2-metil-propiônico;

2- [(E/Z)-4-(3,3 -dimetil-butirilamino)-3 -fluoro-benzoilimino] -tiazol-3 -ilmetil éster do ácido 2-Amino-2-metil-propiônico;

2-[(E/Z)-4-isobutirilamino-2-metóxi-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido piperidino-4-carboxílico;

2-[(E/Z)-3-bromo-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido piperidino-4-carboxílico;

2-[(E/Z)-3-cloro-4-(3-etil-hexanoilamino-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido piperidino-4-carboxílico;

2-[(E/Z)-3-fluoro-4-(3-metil-butirilamino)-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido piperidino-4-carboxílico;

2- [(E/Z)-4-(3,3 -dimetil-butirilamino)-3 -metil-benzoilimino] -tiazol-3 -ilmetil éster do ácido piperidino-4-carboxílico;

2-[(E/Z)-5-cloro-2-metóxi-4-(2-metil-benzoilamino)-benzoiliminoJ-tiazol-3- ilmetil éster do ácido piperidino-4-carboxílico;

2-[(E/Z)-5-cloro-4-(ciclopentanocarbonil-amino)-2-metóxi-benzoilimino]- tiazol-3-ilmetil éster do ácido piperidino-4-carboxílico;

2- [(E/Z)-4-(3,3 -dimetil-butirilamino)-3,5 -difluoro-benzoilimino] -tiazol-3 - ilmetil éster do ácido 3-Amino-propiônico;

2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3,5-difluoro-enzoilimino]-tiazol-3- ilmetil éster do ácido 2-Metilamino-propiônico, p. ex.,

2-[(E/Z)-4-(33-dimetil-butirilamino)-3,5-difluoro-enzoilimino]-tiazol-3- ilmetil éster do ácido (S)-2-Metilamino-propiônico;

2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3,5-difluoro-benzoilimino]-tiazol-3- ilmetil éster do ácido 2-Amino-2,3-dimetil-butírico, p. ex., 2-[(E/Z)-4-(33-dimetil-butirilamino)-3,5-difluoro-benzoilimino]-tiazol-3- ilmetil éster do ácido (R, S)-2-Amino -2,3-dimetil-butírico;

2-[(E/Z)-4-(33-dimetil-butirilamino)-3,5-difluoro-benzoilimino]-tiazol-3- ilmetil éster do ácido 2-Dimetilamino-3-metil-pentanóico, p. ex.,

2- [(E/Z)-4-(3,3 -dimetil-butirilamino)-3,5 -difluoro-benzoilimino] -tiazol-3 - ilmetil éster do ácido (2S, 3S)-2-Dimetilamino-3-metil-pentanóico;

mono- {2- [(E/Z)-4-(3,3 -dimetil-butirilamino)-benzoilimino] -tiazol-3 -ilmetil} éster do ácido fosfórico;

mono-{2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-fluoro-benzoilimino]-tiazol-3- ilmetil} éster do ácido fosfórico;

mono-{2-[(E/Z)-3,5-dicloro-4-(3,3-dimetil-butirilamino) -benzoilimino]- tiazol-3-ilmetil} éster do ácido fosfórico;

mono- { 2- [(E/Z)-4-(3,3 -dimetil-butirilamino)-3,5 -difluoro-benzoilimino] - tiazol-3-ilmetil} éster do ácido fosfórico;

2,3-diidróxi-propil éster do 2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3,5- difluoro-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido carbônico, p. ex., 2,3-diidróxi-propil éster do 2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3,5- difluoro-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido (R, S)-carbônico; 4-(3,3 -Dimetil-butirilamino)-3,5 -difluoro-N- {3-[3,4,5 -triidróxi-6-((R)- hidroximetil)-tetraidro-piran-2-iloximetil]-3H-tiazol-2-ilideno}-benzamida, p. ex., 4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-3,5-difluoro-N-{3-[(lS, 3S, 4S, 5R)-3,4, 5- triidróxi-6-((R)-hidroximetil)-tetraidro-piran-2-iloximetil]-3H-tiazol-2- ilidene}-benzamida; e

4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-3,5-difluoro-N-[3-(3,4,5-triidróxi-6- hidroximetil-tetraidro-piron-2-il)-3H-tiazol-2-ilidene]-benzamida, p. ex., 4- (3,3-Dimetil-butirilamino)-3,5-difluoro-N-[3-((2R, 3R, 4S, 5S, 6R)-3,4,5- triidróxi-6-hidroximetil-tetraidro-piran-2-il)-3H-tiazol-2-ilideno]-benzamida. Uma forma de realização da invenção refere-se ao uso de um composto de acordo com a presente invenção, para a manufatura de um medicamento para o tratamento de uma doença em que um receptor-A2A está implicado, p. ex., em uma doença descrita aqui.

Outras formas de realização referem-se ao uso de um composto acordo com a presente invenção para a manufatura de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado do grupo consistindo de Mal de Parkinson, Mal de Alzheimer doença de Huntington, epilepsia, isquemia cerebral, acidente vascular cerebral hemorrágico, isquemia e hipoxia neonatal, hemorragia subaracnóide, lesão cerebral traumática, avaria cerebral em seguida a parada cardíaca, depressão, Síndrome das Pernas Inquietas (RLS), abuso, p. ex., abuso de álcool, hemicrânia, sonolência, narcolepsia, dor, Distúrbio de Hiperatividade de Déficit de Atenção (ADHD), doenças neurodegenerativas, déficits cognitivos, problemas de memória e distúrbios psicóticos, p. ex., esquizofrenia, ou para aumento da cognição ou como um neuroprotetor.

A invenção também refere-se ao uso de um composto da presente invenção para a manufatura de um medicamento para o tratamento, em um paciente com a Mal de Parkinson, de uma condição selecionada do grupo consistindo de RLS, depressão, déficits cognitivos e problemas de memória.

A invenção refere-se ainda a um método para tratar ou evitar uma doença ou distúrbio, em que um receptor-A2A está implicado, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto da presente invenção.

Em particular, a invenção refere-se a um método para tratar uma doença ou um distúrbio selecionado do grupo consistindo de Mal de Parkinson, Mal de Alzheimer, doença de Huntington, epilepsias, isquemia cerebral, acidente vascular cerebral hemorrágico, isquemia neonatal e hipoxia, hemorragia subaracnóide, lesão cerebral traumática, avaria do cérebro em seguida a parada cardíaca, depressão, sonolência, narcolepsia, dor, Distúrbio da Hiperatividade de Déficit de Atenção (ADHD) e distúrbios de psicose, p. ex., esquizofrenia, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto da presente invenção.

Em particular, a invenção refere-se a um método para tratar ou evitar Mal de Parkinson, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção.

Outra forma de realização da invenção refere-se ao uso de um composto da presente invenção para tratamento sintomático da Mal de Parkinson inicial como monoterapia. A invenção refere-se ainda ao uso de um composto da presente invenção como adjunto com outro medicamento para Mal de Parkinson, p. ex., levodopa, em Mal de Parkinson avançada, desse modo, p. ex., aumentando o período de tempo da resposta dopaminérgica a medicamento.

Um outro aspecto da invenção refere-se ao uso de um composto V, em que V, isto é, incluindo R1-R5 e R8 e R9, e como aqui definido para o composto I <formula>formula see original document page 26</formula>

para a manufatura de um medicamento para o tratamento de uma doença selecionada do grupo consistindo de RLS, esquizofrenia, abuso, p. ex., abuso de álcool, hemicrânia, dor, sonolência, narcolepsia, ADHD, doenças neurodegenerativas e déficits cognitivos, problemas de memória ou para aumento da cognição ou como um neuroprotetor.

A invenção refere-se ao uso de um composto V, como definido acima, para a manufatura de um medicamento para o tratamento, em um paciente com Mal de Parkinson, de uma condição selecionada do grupo consistindo de RLS, depressão, déficits cognitivos e problemas de memória.

Outra forma de realização da invenção refere-se ao uso de um composto V como definido aqui, para tratamento sintomático de Mal de Parkinson inicial como monoterapia. A invenção refere-se ainda ao uso de um composto da presente invenção como adjunto para outro medicamento para Mal de Parkinson, p. ex., levodopa (L-dopa), em Mal de Parkinson avançada, desse modo, p. ex., aumentando o período de tempo da resposta dopaminérgica do medicamento.

Em formas de realização específicas da invenção aqui descritas para o uso médico do composto V, o composto V é selecionado do grupo consistindo de

4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida; 3-Cloro-4-(2-ciclopentil-acetilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida;3-Bromo-4- (3,3-dimetil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida;4-(3,3-Dimetil- butirilamino)-3,5-difluoro-N-tiazol-2-il-benzamida;4-(3,3-Dimetil- butirilamino)-3-fluoro-N-tiazol-2-il-benzamida;4-(3,3-Dimetil-butirilamino)- 3 -metil-N-tiazol-2-il-benzamida; 5-Cloro-2-metóxi-4-(2-metil-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida;5-Cloro- 4-(ciclopetanocarbonil-amino)-2-metóxi-N-tiazol-2-il-benzamida;3-Fluoro-4- (3-metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-berLzamida;4-(3,3-Dimetil-butirilamino)- 3-metóxi-N-tiazol-2-il-benzamida;4-Isobutirilamino-2-metóxi-N-tiazol-2-il- benzamida; e 4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-3,5-dicloro-N-tiazol-2-il-benzamida; ou um seu sal.

Como aqui usado, o termo tratamento inclui a prevenção, tratamento ou alívio, como possa ser o caso. Também o termo doença pode significar um distúrbio ou doença como possa ser o caso.

Quando referindo-se ao uso do composto da presente invenção, entende-se que o Composto pode, p. ex., ser na forma de um sal.

Os compostos de fórmula geral IeV podem existir como seus enantiômeros e tais enantiômeros são também abrangidos pela invenção. Por toda a especificação e reivindicações, referência a compostos específicos com fórmula V refere-se aos racematos, a menos que de outro modo indicado.

O termo C1-6alquila refere-se a um grupo alquila ramificado ou não ramificado, tendo de um a seis átomos de carbono inclusive, tal como metila, etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, 2-metil-2-propila e 2- metil-l-propila. O termo C1-8 refere-se similarmente a grupo alquila ramificada ou não ramificada, tendo de um a 8 átomos de carbono, inclusive.

O termo C3-8-cicloalquila designa uma carbociclo monocíclico ou bicíclico, tendo três a oito átomos-C, tal como ciclopropila, ciclopentila, cicloexila etc.

Halogênio significa fluoro, cloro, bromo ou iodo.

Os termos C1-6-alcóxi, C3-8-cicloalquil-C1-6-alquila, designam tais grupos em que o grupo C1-6-alquila e o C3-8-cicloalquila são como definidos acima.

Os sais de adição de ácido dos composto da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis, formados com ácidos não-tóxicos. Exemplificativos de tais sais orgânicos são aqueles com ácidos maléico, fumárico, benzócio, ascórbico, oxálico, bis-metilenossalicílico, metanossulfônico, etanodissulfônico, acético, propiônico, tartárico, salicílico, cítrico, glicônico, láctico, málico, mandélico, cinâmico, citracônico, aspártico, esteárico, palmítico, itacônico, glicólico, p-aminobenzóico, glutâmico, benzenossulfônico e teofilino acético, bem como os 8-haloteofilinos, por exemplo, 8-bromoteofilino. Exemplificativos de tais sais inorgânicos são aqueles com ácidos clorídrico, bromídrico, sulfórico, sulfamico, fosfórico e nítrico.

Os sais de adição de ácido dos compostos da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis com bases não-tóxicas. Exemplificativos de tais sais de adição de base incluem sais com metais alcalinos (p. ex., sódio, potássio); sais com metais alcalino terrosos (p. ex., cálcio, magnésio); sais de amônio; sais com aminas orgânicas e similares.

O termo componente de ligação significa qualquer construção que possa servir para conectar AeZ como definido acima, como definido acima, caracterizada pelo fato de que na conversão de uma pró-droga com a fórmula I, sob condições fisiológicas, um composto com fórmula V será liberado.

A expressão condições fisiológicas significa qualquer conjunto de condições químicas ou enzimáticas que possa ser encontrada em um organismo mamífero vivo. Exemplos de tais condições químicas ou enzimáticas são as condições químicas e enzimáticas do trato gastro- intestinal, isto é, o estômago, lume do intestino e a parede do intestino; do sangue; ou vários tecidos ou órgãos tais como o fígado.

A expressão aminoácido significa qualquer composto químico que contenha uma funcionalidade ácido carboxílico e uma funcionalidade amino, tal como uma alquil-amina acíclica ou cíclica, ou um anel aromático contendo um átomo de nitrogênio.

O termo di-amina significa qualquer composto que contenha uma funcionalidade amino, que possa formar uma ligação com B e uma funcionalidade amino ionizável.

A expressão hetero carbonila significa qualquer equivalente do grupo carbonila; tal como um átomo de carbono conectado a um heteroátomo que não oxigênio, via uma dupla ligação; ou um heteroátomo, tal como fósforo ou enxofre, conectado a um átomo de oxigênio via uma dupla ligação.

O termo (E/Z), em que EeZ têm os significados de padrão "entgegen" e "zusammen", significa um isômero estéreo de dupla ligação puro de geometria desconhecida, ou uma mistura de estereoisômeros em qualquer relação.

As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas por qualquer via adequada, por exemplo, oralmente na forma de tabletes, cápsulas, pós, xaropes etc. ou parenteralmente na forma de soluções para injeção. Para preparar tais composições, métodos bem conhecidos na arte podem ser usados e quaisquer veículos, diluentes, excipientes ou outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis, normalmente usados na arte, podem ser usados.

Convenientemente, os compostos da presente invenção são administrados em forma de dosagem unitária, contendo ditos compostos em uma quantidade de cerca de 0, 01 a 100 mg. A dose diária total é usualmente na faixa de cerca de 0, 05 -500 mg e muitíssimo preferivelmente cerca de 0, 1 a 50 mg do composto ativo da invenção.

As formulações farmacêuticas da invenção podem ser preparadas por métodos convencionais da arte.

Por exemplo: os tabletes podem ser preparados misturando-se o ingrediente ativo com adjuvantes e/ou diluentes ordinários e, subseqüentemente comprimindo a mistura em uma máquina de tabletagem convencional. Exemplos de adjuvantes ou diluentes compreendem: amido de milho, amido de batata, talco, estearato de magnésio, gelatina, lactose, gomas e similares. Quaisquer outros adjuvantes ou aditivos usualmente usados para tais finalidades, tais como colorantes, aromatizantes, preservativos etc. podem ser usados, desde que eles sejam compatíveis com os ingredientes ativos.

Soluções para injeções podem ser preparadas dissolvendo-se o ingrediente ativo e possíveis aditivos em uma parte do solvente para injeção, preferivelmente água estéril, ajustando-se a solução ao volume desejado, esterilizando-se a solução e colocando-a dentro de ampolas ou frascos adequados. Qualquer aditivo adequado, convencionalmente usados na arte, podem ser adicionados, tais como agentes de tonicidade, preservativos, antioxidantes etc.

Exemplos típicos de receitas para a formulação da invenção são como segue:

1) Tabletes contendo 5, 0 mg de um composto da presente invenção, calculados como a base livre ou ácido livre:

Composto I 5, 0 mg

Lactose 60 mg

Amido de milho 30 mg

Hidroxipropilcelulose 2, 4 mg

Celulose microcristalina 19, 2 mg

Croscarmelose Sódio Tipo A 2, 4 mg Estearato de magnésio 0, 84 mg

2) Tabletes contendo 0, 5 mg de um composto da presente invenção, calculados como base livre ou ácido livre:

Composto I 0, 5 mg

Lactose 46, 9 mg

Amido de milho 23,5 mg

Povidona 1,8 mg

Celulosemicrocristalina 14, 4 mg

Croscarmelose Sódio Tipo A 1,8 mg Estearato de magnésio 0, 63 mg

3) Xarope contendo por mililitro: Composto I 25 mg Sorbitol 500 mg Hidroxipropilcelulose 15 mg Glicerol 50 mg Metil-parabeno 1 mg Propil-parabeno 0, 1 mg Etanol 0, 005 ml Aromatizante 0, 05 mg

Sacarina sódica 0, 5 mg

Água ad 1 ml

4) Solução para injeção contendo por mililitro:

Composto I 0, 5 mg

Sorbitol 5, 1 mg

Acido acético 0, 05 mg

Sacarina sódica 0, 5 mg

Agua ad 1 ml

Os compostos da invenção podem ser preparados pelos seguintes métodos gerais:

a) Desproteção de um composto com fórmula VIII

A'-B-Z VIII,

em que Z e B têm o mesmo significado descrito acima, A' é uma forma adequadamente protegida de A, e A é como descrito acima, para liberar um composto com fórmula I, como descrito acima.

A desproteção dos compostos de fórmula VIII pode ser realizada por procedimentos padrão conhecidos dos químicos hábeis na arte. Esta inclui desproteção de compostos com fórmula VIII, em que dito (s) grupo (s) de proteção adequados são instáveis em ácido, por tratamento com um ácido adequado em um solvente adequado em uma temperatura adequada, tal como, isto é, HCl em dietil éter a 20 - 40°C, ou ácido trifluoroacético em diclorometano a 20 - 40°C, seguido por evaporação de solvente e ácido em excesso. Alternativamente, a desproteção dos compostos de fórmula VIII, em que dito (s) grupo (s) de proteção adequados são instáveis em base, inclui o tratamento com uma base adequada, tal como metóxido de sódio em metanol, a 20 - 40°C, seguido por neutralização com um ácido adequado, tal como resinas de troca iônica ácidas. b) Reação de um composto de fórmula I

A-B-Z

I

em que ZeB são como descritos acima e A é um aminoácido não N- substituído ou N-mono-substituído, com um agente alquilante, tal como um aldeído, na presença de um agente redutor, tal como cianoboroidreto de sódio (NaCNBH4), em um solvente adequado, tal como metanol (MeOH), em uma temperatura adequada, tal como temperatura ambiente.

Os compostos de fórmula VIII podem ser preparados pelos seguintes métodos gerais:

a) Reação de um composto de fórmula V

<formula>formula see original document page 33</formula>

em que R1-R5 e R8-R9 são como descritos acima, com um composto A1-B-E sob condições básicas, em que A' é Adequadamente protegido de A, e A e B são como definidos acima, e em que E é ligado com o átomo de B com o rótulo *, e E é um grupo de partida, tal como, p. ex., cloreto.

A reação dos compostos com fórmula V com um composto A'-B-E pode ser formada por procedimentos padrão conhecidos do químico hábil na arte. Isto inclui desprotonação de compostos de fórmula V, por reação com uma base adequada, tal como hidreto de sódio (NaH) em um solvente adequado, tal como dimetil formamida (DMF) em uma temperatura adequada, tal como 20 - 60 °C ou 1, 8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) em tetraidrofurano (THF) a 60 °C, seguido pela adição de A'-B-E. b) Reação de um composto de fórmula VII

<formula>formula see original document page 34</formula>

em que R1-R5 e R8-R9 são como descritos acima, com um composto A'-H, em que A' é uma forma adequadamente protegida de A, e A é como definido acima e H é um próton.

A reação dos compostos de fórmula VII com um composto A'- H pode ser realizada por procedimentos padrão conhecidos dos químicos hábeis na arte. Esta inclui desprotonação dos compostos A'-H por reação com uma base adequada, tal como diisopropiletilamina, em um solvente adequado, tal como THF, seguido pela adição de um composto com a fórmula VII, em uma temperatura adequada, tal como 20 - 50 °C ou por reação dos compostos A'-H com um composto de fórmula VII, na presença de um catalisador adequado, tal como trifluorossulfonato de prata (AgOTf)5 em um solvente adequado, tal como diclorometano, em uma temperatura adequada, tal como - 78 °C - 20 °C.

c) Reação de um composto de fórmula V

<formula>formula see original document page 34</formula>

em que R1-R5 e R8-R9 são como descritos acima, com um composto A1-E em que A' é uma forma adequadamente protegida de A, e A é como definido acima, e E é um grupo de partida, tal como, p. ex., cloreto.

A reação dos compostos de fórmula V com um composto A'-E pode ser realizada por procedimentos padrão conhecidos dos químicos hábeis na arte. Estes incluem reação dos compostos A'-E com um composto de fórmula V, na presença de um catalisador adequado, tal como AgOTf, em um solvente adequado, tal como diclorometano, em uma temperatura adequada, tal como -78 °C-20 °C.

Os compostos de fórmula V foram preparados de acordo com o seguinte procedimento geral, como resumido abaixo.

Copulação de um composto de fórmula VI <formula>formula see original document page 35</formula>

em que R1-R4 e R8-R9 são como descritos acima, com um ácido carboxílico R5-COOH ou cloreto de ácido carboxílico R5-COCl, que R5 e como definido acima.

A copulação dos compostos de fórmula VI com ácido carboxílico R5-COOH pode ser realizado por procedimentos padrão conhecidos dos químicos hábeis na arte. Estes incluem copulação na presença de um reagente de copulação de sal de urônio e diisopropiletilamina (DIPEA), em temperaturas ambientes, entre 20 - 80 °C, em um solvente polar ou apoiar adequado, tal como N-metil pirrolidinona (NMP) ou 1, 2-dicloroetano. A copulação dos compostos de fórmula VI com cloretos de ácido carboxílico R5-COCl, pode ser realizado por procedimentos padrão conhecidos dos químicos hábeis na arte. Estes incluem copulação de materiais de partida com fórmula VI com cloretos de ácido carboxílico R5-COCl, na presença de um base adequada, tal como piridina, em temperaturas entre 20 - 60 °C, em um solvente adequado, tal como 1, 2-dicloroetano.

Os compostos de fórmula VI foram preparados de acordo com procedimentos padrão conhecidos dos químicos hábeis na arte, como resumido abaixo. Adequadamente, cloretos de ácido 4-nitro benzóico substituídos eram comercialmente disponíveis ou preparados por cloração dos correspondentes ácidos carboxílicos com cloreto de oxalila ou cloreto de sulfonila e foram copulados com 2-aminotiazóis adequadamente substituídos em um solvente adequado, tal como 1, 2-dicloroetano, na presença de uma base adequada, tal como piridina, em uma temperatura adequada entre 20 - 60 °C. Os produtos foram então reduzidos nas correspondentes anilinas por procedimentos conhecidos dos químicos hábeis na arte, tais como hidrogenação catalítica, empregando-se hidrogênio e um catalisador adequado, tal como 10% Pd/C em um solvente adequado, tal como etanol. Alternativamente, ácidos 4-amino benzóicos adequadamente substituídos foram copulados com 2-aminotiazóis adequadamente substituídos, na presença de um reagente de copulação carbodiimida, tal como cloridreto de 1- (3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida, na presença de um aditivo adequado, tal como 1-hidroxibenzotriazol em um solvente adequado, tal como 1, 2-dicloroetano, na presença de uma base adequada, tal como DIPEA, em uma temperatura adequada entre 20 - 60 °C.

Os compostos A'-B-E, em que A' é um aminoácido adequadamente protegido, E é cloro e B é uma estrutura com fórmula III, em que E é ligado ao átomo com o rótulo * e R " é hidrogênio, foram preparados de acordo com procedimentos padrão, conhecidos dos químicos hábeis na arte, como resumido abaixo. Adequadamente, os N-aminoácidos e protegidos na cadeia lateral foram saponificados utilizando-se uma base adequada, tal como carbonato de césio em um solvente adequado, tal como água misturada e etanol, ou sulfato hidrogenado de tetrabutil amônio, em uma mistura de solvente adequada, tal como uma mistura de água e diclorometano. O sal aminoácido, assim formado, é em seguida reagido com um reagente adequado, tal como bromoclorometano ou ácido clorometileno clorossulfônico em um solvente adequado, tal como dimetoxietano em uma temperatura adequada, tal como temperatura ambiente, ou sob condições de transferência de fase em uma mistura de solvente adequada, tal como uma mistura de água e diclorometano, em uma temperatura adequada, tal como temperatura ambiente.

Os compostos A'-B-E, em que A' é um poli-álcool adequadamente protegido, E é cloro e b é uma estrutura com fórmula IV, em que E é ligado ao átomo com o rótulo * e R6-7 é hidrogênio, foram preparados de acordo com procedimentos padrão conhecidos dos químicos hábeis na arte, como resumido abaixo. Adequadamente, poli-álcoois protegidos foram reagidos com um cloroformiato de cloroalquila adequadamente protegido em um solvente adequado, tal como clorofórmio, na presença de uma base adequada, tal como piridina, em uma temperatura ambiente entre 20 — 60 0C.

Os compostos de fórmula VII, em que R1-R4 e R8-R9 sao como descritos acima, foram preparados de acordo com procedimentos padrão conhecidos dos químicos hábeis na arte. Estes incluem reação de um composto de fórmula V, em que R1-R5 e R8-R9 são como descritos acima, com clorometilcloroformiato, na presença de uma base adequada, tal como NaH em um solvente adequado, tal como DMF, em uma temperatura adequada, tal como 20-60°C.

Alternativamente, os compostos de fórmula VII, em que R1-R4 e R8-R9 são como descritos acima, podem ser preparados por reação de um composto de fórmula V, em que R1-R5 e R8-R9 são como descritos acima, com uma substância ClCH2-E, em que E é um grupo de partida adequado, por exemplo, bromo ou clorossulfonato, na presença de uma base adequada, tal como NaH em um solvente adequado, tal como DMF em uma temperatura adequada, tal como 20-60°C.

EXEMPLOS Métodos analíticos

Os dados LC-MS analíticos foram obtidos por um ou outro de dois métodos: (método A): um instrumento PE Sciex API 150EX, equipado com uma fonte IonSpray e um sistema Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC. Coluna: colona de 30 χ 4, 6 mm Waters Symmetry C18, com tamanho de partícula de 3,5 μηι; sistema solvente: A = água/ácido trifluoroacético (100:0, 05) e B = água/acetonitrila/ácido trifluoroacético (5:95:0, 03); método: eluição de gradiente linear com 90% A para 100% B em 4 min e com uma taxa de fluxo de 2 ml/min ou (método B): em um instrumento Micromass LT, equipado com uma fonte MUX ElectroSpray de 4 caminhos, um detector UV Micromass Waters MUX-2488, um detector LT-ELS de 4 canais Sedex 754, um autoamostrador HTS-PAL CTC Analytics, equipado com 4 válvulas de injeção e 4 bombas HPLC Binárias Waters 1525. Coluna 30 χ 4, 6 mm Waters Symmetry Cl8 com tamanho de partícula de 3,5 μηι; sistema solvente: A = água/ácido trifluoroacético (100:0, 05) e B = água/acetonitrila/ácido trifluoroacético (5:95:0, 03); método: eluição gradiente linear com 90% de A a 100% B em 4 min e com uma taxa de fluxo de 2 ml/min. A pureza foi determinada por integração dos traços de UY (254 nm) e ELSD. Os tempos de retenção (RT) são expressos em minutos.

Os espectros 1H NMR foram registrados a 500, 13 MHz em um instrumento Bruker Avance DRX500 ou a 250, 13 MHz em um instrumento Bruker AC 250, Sulfóxido de dimetila deuteriado (99, 8%D) foi usado como solvente, a menos que de outro modo especificado. TMS foi usado como padrão de referência interno. Os valores de mudança química são expressos em ppm. As seguintes abreviações são usadas para multiplicidade de sinais NMR: s = singleto, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, qui = quinteto, h = hepteto, dd = duplo dupleto, dt = duplo tripleto, dq = duplo quarteto, tt = tripleto de tripletos, m = multipleto, br s = singleto amplo e br = sinal amplo.

Para cromatografía de coluna gel de sílica do tipo Kieselgel 60, malha 40 - 60 ASTM foi usado. Exemplo 1 Preparação de intermediários

O ácido clorometileno clorossulfônico foi preparado como descrito em Binderup, E. e Hansen, E.T. Synthetic Communications 1984, 14, 857-64.

Preparação dos compostos de fórmula A'-B-E

Um composto Α'-Β-Ε em que A é um mono fosfato adequadamente protegido, E é cloro e B é uma estrutura de fórmula III, em que E é ligado ao átomo com o rótulo*, e R6-7 é hidrogênio, foi preparado como descrito por J.P.Krise et al. J Med. Chem. 1999, 42, pp. 3094-3100, (Di- terc-butil clorometil fosfato).

Os compostos A'-B-E em que A' é um aminoácido N- bloqueado e, opcionalmente, protegido na cadeia lateral, E é cloro e B é uma estrutura com fórmula III, em que E é ligado ao átomo com o rótulo * e R6-7 é hidrogênio, foram preparados como descrito por P. Gomes et al. Synthetic Communications, 2003,53, (10), pp.1683-1693 ou, alternativamente, como descrito por Harada, N. et al. em Synthetic Communications, 1994, 24, 767- 772, (ésteres de cloro metileno de aminoácido N-bloqueado).

Os seguintes foram preparados analogamente: clorometil éster do ácido 3-terc-Butoxicarbonilamino-propiônico:

1H NMR (D6-DMSO): 1, 37 (s, 9H); 2, 54 (t, 2H); 3, 18 (dt, 2H); 5, 83 (s, 2H); 6, 88 (brt, 1H).

clorometil éster do ácido (S)-2-terc-Butoxicarbonil-metil-amino-propiônico:

1H NMR (D6-DMSO): 1, 35 (s, 9H);1, 40 (s, 3H); 2, 74-2, 82 (3H); 4, 35-4, 66 (1H); 5, 84-5, 94 (2H).

clorometil éster do ácido (R, S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-2,3-dimetil- butírico:

1H NMR (D6-DMSO): 0, 82 (d, 3H); 0, 89 (d, 3H); 1, 29 (s, 3H); 1, 36 (s, 9H); 1, 99 (m, 1H); 5, 85 (br s, 2H); 7, 19 (br, 1H).

clorometil éster 2, 2-dimetil-[l, 3]dioxolan-4-ilmetil éster do ácido (R, S)- carbônico:

(R, S)-(2, 2-Dimetil-[l, 3]dioxolan-4-il)-methanol (8 mmol) foi dissolvido em clorofórmio (100 mL) e piridina (8 mmol) foi adicionada. Cloroformiato de clorometila (15 mmol) foi adicionado em gotas, a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. A mistura de reação foi lavada com água, a fase orgânica foi secada sobre MgS 04 e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica, usando-se 10% de acetato de etila em heptano como eluente. Produção: 30%.

1H NMR (D6-DMSO): 1, 28 (s, 3H); 1, 34 (s, 3H); 3, 72 (dd, 1H); 4, 05 (dd, 1H); 4, 18 (m, 1H); 4, 30-4, 35 (m, 2H); 5, 93 (s, 2H). Preparação dos intermediários com estrutura VII

1i N-(3-Clorometíl-3H-tiazol-2-ilideno)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3,5- difluoro-benzamida

NaH (20 mmol) foi suspenso em DMF (100 ml) e 4-(3,3- dimetil-butirilamino)-3,5-difluoro-N-tiazol-2-il-benzamida (17 mmol) foi adicionada e agitada em temperatura ambiente por 1, 5 h, em seguida cloroformiato de clorometileno (51 mmol) foi adicionado a mistura de reação foi agitada distúrbios neurológicos e psiquiátricos em temperatura ambiente. O solvente foi removido por evaporação e o produto de reação bruto foi dividido entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada com NH4Cl (aq., sat.) x 2 e água x 1, secado sobre MgS04, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sólido, utilizando- se um gradiente de 10% a 20% de acetato de etila em heptano como eluente. Produção: 86%

1H NMR (D6-DMSO): 1, 05 (s, 9H); 2, 26 (s, 2H); 6, 30 (s, 2H); 7, 18 (d, 1H); 7, 75 (d, 1H); 7, 92 (d, 2H); 9, 75 (s, 1H). LC/MS (m/z) 402 (MH+). Preparação dos intermediários com estrutura VI 1 a: 4-Amino-N-tiazol-2-il-benzamida:

2-Aminotiazol (100 mmol) foi suspenso em 1, 2-dicloroetano (200 ml) e piridina (100 mmol) foi adicionada. A mistura foi adicionada em porções a uma suspensão de cloreto de ácido 4-nitro benzóico (150 mmol) em 1, 2-dicloroetano (500 ml) e agitada a 60 °C durante a noite. A mistura de reação foi esfriada e filtrada. O filtrado foi lavado com 1, 2-dicloroetano e secado in vácuo para fornecer 4-nitro-N-tiazol-2-il-benzamida. Produção: 96%

1H NMR (D6-DMSO): 7, 33 (d, 1H); 7, 60 (d, 1H); 8, 26-8, 41 (4H); 12, 96 (br s, 1H).

4-Nitro-N-tiazol-2-il-benzamida (28 mmol) foi suspensa em EtOH abs. (400 ml) e acetato de etila (200 ml) e ácido acético glacial (50 ml) foram adicionados seguidos por 10% Pd/C (0, 5 g). A mistura foi hidrogenada por 72h a 3 bar H2. A mistura de hidrogenação foi filtrada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi adicionado NaHCOs (sat.) e acetato de etila, a fração sólida restante foi removida por filtragem e secada in vácuo. As fases líquidas foram separadas, os orgânicos foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04, filtrados e evaporados para produzir um sólido. As frações sólidas foram combinadas. Produção: 83% (80% total).

1H NMR (D6-DMSO): 5, 93 (s, 2H); 6, 50 (d, 2H); 7, 18 (d, 1H); 7, 49 (d, 1H); 7, 84 (d, 2H); 12, 05 (br s, lH).lb: 4-Amino-3-metil-N-tiazol-2-il- benzatnida:

Ácido 4-Nitro-3-metil-benzóico (83 mmol) foi suspenso em 1, 4-dicloroetano (500 ml) e dimetilformamida (DMF) (5 ml) sob uma atmosfera de argônio. Oxalilcloreto (2M em diclorometano, 62, 3 ml) foi adicionado lentamente à suspensão agitada. Após agitar em temperatura ambiente por 1 h, o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida e a mistura de reação foi redissolvida em 1,2-dicloroetano (400 ml). Uma suspensão de 2- aminotiazol (83 mmol) e piridina (83 mmol) em 1, 2-dicloroetano (100 ml) foi adicionada em porções. A mistura de reação foi agitada a 50 0C durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e os sólidos foram ressuspensos em acetato de etila (500 ml) e NaHCOs (sat.) (500 ml). Os sólidos foram removidos por filtragem e as fases líquidas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com NaHCOs (sat.), secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi recristalizado de acetato de etila e as frações do produto foram combinadas para fornecer 4-nitro-3-metil-N-tiazol-2-il- benzamida.

Produção: 76%.

1H NMR (D6-DMSO): 2, 58 (s, 3H); 7, 33 (d, 1H); 7, 60 (d, 1H); 8, 10 (d, 2H); 8, 20 (d, 2H); 12, 92 (br s, 1H).

4-Nitro-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida (63 mmol) foi suspensa em EtOH abs. (200 ml) e acetato de etila (100 ml) e ácido acético glacial (10 ml) foram adicionados, seguidos por 10% Pd/C (1 g). A mistura foi hidrogenada durante a noite a 3 bar H2. A mistura de hidrogenação foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. No produto bruto foram adicionados NaHCOs (sat.) e acetato de etila, a fração sólida restante foi removida por filtragem e secada in vácuo. As fases líquidas foram separadas, os orgânicos foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04, filtrados e evaporados para produzir o produto como um sólido.

Produção: 95% (72% total)

1H NMR (D6-DMSO): 2, 09 (s, 3H); 5, 71 (s, 2H); 6, 63 (d, 1H); 7, 17 (d, 1H); 7, 39 (d, 1H); 7, 69-7, 81 (m, 2H); 11, 96 (br s, 1H).

Os seguintes compostos foram preparados analogamente:

lc: 4-Amino-3-metóxi-N-tiazol-2-il-benzamida:

Produção: 17%

1H NMR (D6-DMSO): 3, 85 (s, 3H); 5, 59 (s, 2H); 6, 67 (d, 1H); 7, 19 (d, 1H); 7, 48-7, 65 (3H); 12, 17 (br s, 1H). 1d: 4-Amino-3-fluoro-N-tiazol-2-il-benzamida:

Ácido 4-Nitro-3-fluoro benzóico (535 mmol) foi dissolvido em tolueno (500 ml) e tetraidrofurano (THF) (75 ml). SOCl2 (930 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 65 0C por 5h. A mistura de reação foi esfriada e o solvente removido por evaporação. O resíduo foi redissolvido em 1, 2-dicloroetano. Esta solução foi adicionada em gotas a uma suspensão de 2- aminotiazol (480 mmol) e DIPEA (370 mmol) em 1, 2-dicloroetano (IL) com agitação mecânica, enquanto a temperatura era mantida a 45 0C. Após adição completa, a mistura de reação foi aquecida a 60 0C por 1, 5 h, em seguida permitida esfriar à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi filtrada, os sólidos foram lavados com 1, 2-dicloroetano e secados in vácuo para fornecer 4-nitro-3-fiuoro-N-tiazol-2-il-benzamida. Produção: 35%

1H NMR (D6-DMSO): 7, 34 (d, 1H); 7, 61 (d, 1H); 8, 10 (m, 1H); 8, 23 (m, 1H); 8, 31 (m, 1H); 13, 00 (br, 1H).

4-Nitro-3-fluoro-N-tiazol-2-il-benzamida (7, 5 mmol) foi suspensa em EtOH (abs., 60 ml) e acetato de etila (30 ml), ácido acético glacial (5 ml) e 10% PdJC (300 mg) foram adicionados e a mistura foi hidrogenada por 12 dias sob 3 bar H2. A mistura de reação foi filtrada e evaporada e redissolvida em acetato de etila (100 ml) e NaHCOs (sat., 60 ml). A fase aquosa foi ajustada a pH básico com NaOH (IM) e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgS04, filtrada e evaporada. Produção: 85% (30% total)

1H NMR (D6-DMSO): 6, 00 (s, 2H); 6, 80 (t, 1H); 7, 21 (d, 1H); 7, 51 (d, 1H); 7, 74 (m, 1H); 7, 81 (m, 1H); 12, 19 (s, 1H). 1e: 4-Amino-3-cloro-N-tiazol-2-il-benzamida:

Metil éster do ácido 4-Amino-3-cloro-benzóico (21, 6 mmol) foi saponificado em EtOH (25 ml) e NaOH (1M, 25 ml) sob refluxo por 2 h. O solvente orgânico foi evaporado e o pH ajustado a 4, O produto foi removido por filtragem, lavado com água e secado in vácuo para fornecer ácido 4-amino-3-cloro-benzóico. Produção: 92%

IH NMR (D6-DMSO): 6, 15 (s, 2H); 6, 79 (d, 1H); 7, 59 (dd, 1H); 7, 71 (d, 1H); 12, 37 (br s, 1H).

Acido 4-Amino-3-cloro-benzóico (19, 8 mmol) foi dissolvido em DMF (10 ml) e 1, 2-dicloroetano (80 ml). DIPEA (19, 8 mmol), cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (19, 8 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (19, 8 mmol) e 2-aminotiazol (19, 8 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 60 0 C durante a noite. O volume foi reduzido in vácuo e água (60 ml) foi adicionada. A mistura foi extraída com acetato de etila, a fase orgânica foi lavada com NH4Cl (aq., sat.), secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica, empregando-se eluição de gradiente (heptano/acetato de etila). Produção: 42% (39% total)

1H NMR (D6-DMSO): 6, 19 (s, 2H); 6, 83 (d, 1H); 7, 21 (d, 1H); 7, 52 (d, 1H); 7, 83 (dd, 1H); 8, 07 (d, 1H), 12, 24 (br s, 1H). lf: 4-Amino-3-bromo-N-tiazol-2-il-benzamida:

Acido 4-Amino-benzóico (100 mmol) foi dissolvido em DMF (50 ml) e N-bromosuccinimida (100 mmol) foi adicionada. Agitada em temperatura ambiente por 18h, a mistura de reação foi então vertida em água (100 ml). O produto foi removido por filtragem, lavado com água e secado in vácuo para fornecer ácido 4-amino-3-bromo-benzóico. Produção: 70%

1H NMR (D6-DMSO): 6, 10 (s, 2H); 6, 78 (d, 1H); 7, 63 (dd, 1H); 7, 89 (d, 1H); 12,39 (br s, 1H). Acido 4-Amino-3-bromo-benzóico (18, 5 mmol) foi dissolvido em DMF (10 ml) e 1, 2-dicloroetano (80 ml). DIPEA (18, 5 mmol), cloridreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (18, 5 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (18, 5 mmol) e 2-aminotiazol (18, 5 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 60 0C durante a noite. O volume foi reduzido in vácuo, e água (60 ml) foi adicionada. A mistura foi extraída com acetato de etila, a fase orgânica foi lavada com NH4C1 (aq., sat.), secada sobre MgS04, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica, empregando-se eluição gradiente (heptano/acetato de etila).

Produção: 33% (23% total)

1H NMR (D6-DMSO): 6, 14 (s, 2H); 6, 82 (d, 1H); 7, 21 (d, 1H); 7, 51 (d, 1H); 7, 86 (dd, 1H); 8, 22 (d, 1H); 12, 24 (br s, 1H). 1 g: 4-Amino-5-cloro-2-metòxi-N-tiazol-2-il-benzamida:

Acido 4-Amino-5-cloro-2-metóxi-benzóico (19, 8 mmol) foi dissolvido em DMF (10 ml) e 1, 2-dicloroetano (80 ml). DIPEA (19, 8 mmol), cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (19, 8 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (19, 8 mmol) e 2-aminotiazol (19, 8 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 60 °C durante a noite. O volume foi reduzido in vácuo, e água (60 ml) foi adicionada. A mistura foi extraída com acetato de etila, a fase orgânica foi lavada com NH4C1 (aq., sat.), secada sobre MgS04, filtrada e evaporada. O produto bruto foi recristalizado por acetato de etila.

Produção: 32%

1H NMR (D6-DMSO): 3, 94 (s, 3H); 6, 30 (s, 2H); 6, 56 (s, 1H); 7, 23 (d, 1H); 7, 49 (d, 1H); 7, 76 (s, 1H); 11, 05 (br s, 1H).

O seguinte composto foi preparado analogamente: 1 h: 4-Amino-S, 5-difluoro-N-tiazol-2-il-benzamida: Produção: 27% LC/MS (m/z) 256 (ΜΗ+); RT= 1,9 (método A).

Exemplo 2 Preparação dos ligandos A2A de fórmula V Exemplos

2a: 4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-S-metòxi-N-tiazol-2-il-benzamida

Em 200 μl de uma solução estoque de 0, 2 M de 4-amino-3- metóxi-N-tiazol-2-il-benzamida em 1, 2-dicloroetano/DMF, contendo 1, 2 mmol piridina por mmol de 4-amino-3-metóxi-N-tiazol-2-il-benzamida, foram adicionados 0, 05 mmol de cloreto do ácido 3,3-dimetil-butírico. A mistura de reação foi incubada em temperatura ambiente por 2 h. Purificação foi realizada por HPLC-MS preparativa.

1H NMR (D6-DMSO): 1, 03 (s, 9H); 2, 35 (s, 2H); 3,95 (s, 3H); 7, 26 (d, 1H); 7, 56 (d, 1H); 7, 71 (dd, 1H); 7, 79 (d, 1H); 8, 19 (d, 1H); 9, 14 (s, 1H); 12, 55 (br s, 1H). LC/MS (m/z) 348 (MH+); RT = 2, 68 (método A).

Os seguintes compostos foram preparados analogamente: 2b: 4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida:

LC/MS (m/z) 318 (MH+); RT - 2, 54 (método A). 2c: 4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida:

LC/MS (m/z) 332 (MH+); RT - 2, 44 (método A). 2d: 3-Bromo-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida:

LC/MS (m/z) 397 (MH+); RT = 2, 85 (método A). 2e: 4-Isobutirilamino-2-metóxi-N-tiazol-2-il-benzamida:

LC/MS (m/z) 320 (MH+); RT = 2, 20 (método A). 2f: 3-Fluoro-4-(3-metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida:

LC/MS (m/z) 322 (MH+); RT = 2, 41 (método A).

2g: 4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-3-fluoro-N-tiazol-2-il-benzamida: LC/MS (m/z) 336 (MH+); RT = 2, 74 (método A).

2h: 4-(3,3-DimetU-butirílamino)-3,5-difluoro-N-tiazol-2-il-benzamida: LC/MS (m/z) 354 (MH+); RT = 2, 5 (método A).

2i: 5-Cloro-4-(ciclopentanocarbonil-amino)-2-metóxi-N-tiazol-2-il- benzamida:

LC/MS (m/z) 381 (MH+); RT = 3,09 (método A). 2j: 5-Cloro-2-metòxi-4-(2-metil-benzoÍlamino)-N-tiazol-2-Íl-benzamida:

LC/MS (m/z) 403 (MH+); RT = 3,15 (método A). 2k: 3-Cloro-4-(2-ciclopentil-acetilamÍno)-N-tiazol-2-il-benzamida:

LC/MS (m/z) 365 (MH+); RT = 2, 92 (método A). 21: 3,5-Dicloro-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida:

A mistura de reação foi aquecida em um forno de microondas a 120 °C por 2, 5 h.

LC/MS (m/z) 387 (MH+); RT = 2, 76 (método A).

Procedimento geral para a preparação de compostos de fórmula I Exemplos:

3a: Cloridreto de 2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-benzoilimino]-tiazol- 3-ilmetil éster do ácido amino acético:

<formula>formula see original document page 47</formula>

NaH (3 mmol) foi pesado em um frasco secado por chama em uma atmosfera de argônio e suspenso em DMF (12 ML). 4-(3,3-Dimetil- butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida (2, 5 mmol) foi adicionada e a mistura agitada por 1 h em temperatura ambiente. terc-Butilcarbonilamino-glicina clorometileno éster (2, 5 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado e o produto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica empregando-se 20% - 50% EtOAc em heptano como eluente. Produção: 59%

IH NMR (D6-DMSO): 1, 02 (s, 9H); 1, 33 (s, 9H); 2, 22 (s, 2H); 3,73 (d, 2H); 25 6, 24 (s, 2H); 7, 00 (d, 1H); 7, 27 (t, 1H); 7, 57 (d, 1H); 7, 69 (d, 2H); 8, 12 (d, 2H); 10, 03 (s, 1H). {[4-(3,3 -dimetil-butirilamino)-benzoil] -tiazol-2-il-amino} - metil éster do ácido terc-butoxicarbonilamino-acético foi suspenso em éter saturado com gás HCl e permitida reagir por 15 min. O solvente foi removido e o produto foi secado in vácuo.

Produção: 100%

1H NMR (D6-DMSO): 1, 02 (s, 9H); 2, 22 (s, 2H); 3,91 (m, 2H); 6, 35 (s, 2H); 7, 03 (d, 1H); 7, 60 (d, 1H); 7, 71 (d, 2H); 8, 14 (d, 2H); 8, 32 (m, 2H); 10,11(s,1H).

O seguinte foi preparado analogamente: 3b: Cloridreto de 2-[(E/Z)-3-cloro-4-(2-ciclopentil-acetilamino)- benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil ester do acido (S)-2-amino-3-metil-butirico:

<formula>formula see original document page 48</formula>

Preparado de 3-cloro-4-(2-ciclopentil-acetilamino-N-tiazol-2- il-benzamida e clorometil éster do ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3- metil-butírico seguido por desproteção.

LC/MS (m/z) 493 (MH+); RT = 2, 13 (método B).

3c: Cloridreto de 2-[(E/Z)-3-bromo-4-(3,3-dimetil-butirilamino)- benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil ester do acido 2-(S)-Amino-3-metil-butirico:

<formula>formula see original document page 48</formula>

Preparado de 3-bromo-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-N-tiazol-2- il-benzamida e clorometil éster do ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3- metil-butírico, seguido por desproteção. LC/MS (m/z) 525 (MH+); RT = 2, 1 (método A). 3d: Cloridreto de 2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3,5-difluoro- benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido 2-(S)-Amino-3-metil-butírico:

<formula>formula see original document page 49</formula>

Preparado de 4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3,5-difluoro-N- tiazol-2-il-benzamida e clorometil éster do ácido (S)-2-terc- butoxicarbonilamino-3-metil-butírico seguido por desproteção.

LC/MS (m/z) 483 (MH+); RT = 1, 92 (método A). 3e: Cloridreto de 2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-fluoro- benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido 2-(S)-Amino-3-metil-butírico:

<formula>formula see original document page 49</formula>

Preparado de 4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-fluoro-N-tiazol-2- il-benzamida e clorometil éster do ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3- metil-butírico seguido por desproteção.

LC/MS (m/z) 465 (MH+); RT = 2, 14 (método A). 3f: cloridreto de 2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-metil-benzoilimino]- tiazol-3-ilmetil éster do ácido 2-(S)-Amino-3-metil-butírico:

<formula>formula see original document page 49</formula>

Preparado de 4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-metil-N-tiazol-2- il-benzamida e clorometil éster do ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3- metil-butírico seguido por desproteção.

LC/MS (m/z) 461 (MH+); RT = 1, 88 (método A). 3g: cloridreto de 2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-benzoilimino]-tiazol- 3-ilmetil éster do ácido 2-(S)-Amino-3-metil-butírico:

<formula>formula see original document page 50</formula>

Preparado de 4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-metil-N-tiazol-2- il-benzamida e clorometil éster do ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3- metil-butírico, seguido por desproteção.

LC/MS (m/z) 447 (MH+); RT= 1, 83 (método A). 3h: cloridreto de 2-[(E/Z)-5-cloro-2-metóxi-4-(2-metil-benzoilamino)- benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido 2-(S)-Amino-3-metil-butírico:

<formula>formula see original document page 50</formula>

Preparado de 5-cloro-2-metóxi-4-(2-metil-benzoilamino)-N- tiazol-2-il-benzamida e clorometil éster do ácido (S)-2-terc- butoxicarbonilamino-3-metil-butírico, seguido por desproteção.

LC/MS (m/z) 531 (MH+); RT = 2, 2 (método A). 3i: cloridreto de 2-[(E/Z)-5-cloro-4-(ciclopentanocarbonil-amino)-2-metóxi- benzoilimino]-tiazol-3-ilmetÍl éster do (S)-ácido 2-amino-3-metil-butírico:

<formula>formula see original document page 50</formula>

Preparado de 5-cloro-4-(ciclopentanocarbonil-amino)-2- metóxi-N-tiazol-2-il-benzamida e clorometil éster do ácido (S)-2-terc- butoxicarbonilamino-3-metil-butírico, seguido por desproteção. LC/MS (m/z) 509 (MH+); RT = 2, 09 (método A).

3j: cloridreto de 2-[(E/Z)-3-cloro-4-(2-ciclopentil-acetilamino)- benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do (2S,3S)-ácido 2-Amino-3-metil- pentanóico:

<formula>formula see original document page 51</formula>

Preparado de 3-cloro-4-(2-ciclopentil-acetilamino)-N-tiazol-2- il-benzamida e clorometil éster do ácido (2S, 3S)-2-terc- Butoxicarbonilamino-3-metil-pentanóico, seguido por desproteção.

LC/MS (m/z) 507 (MH+); RT = 2, 17 (método B). 3k: cloridreto de 2-[(E/Z)-3-bromo-4-(3,3-dimetil-butirilamino)- benzoilÍmino]-tiazol-3-ÍlmetÍl éster do (2S, 3S)-ácido 2-Amino-3-metil- pentanóico:

<formula>formula see original document page 51</formula>

Preparado de 3-bromo-4-(3,3-dimetil-butirilamino)- [Lambda]Mhiazol-2-il-benzamida e clorometil éster do ácido (2S,3S)-2-terc- Butoxicarbonilamino-S-metil-pentanóico, seguido por desproteção.

LC/MS (m/z) 539 (MH+); RT = 2, 16 (método A). 31: cloridreto de 2-[(E/Z)-3-fluoro-4-(3-metil-butirÍlamino)-benzoilimino]- tiazol-3-ilmetil éster do (2S, 3S)-ácido 2-Amino-3-metil-pentanóico:

<formula>formula see original document page 51</formula>

Preparado de 3-fluoro-4-(3-metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il- benzamida e clorometil éster do ácido (2S, 3S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3- metil-pentanóico, seguido por desproteção.

LC/MS (m/z) 465 (MH+); RT = 1, 88 (método B). 3m: cloridreto de 2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3,5-difluoro- benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do (2S, 3S)-ácido 2-Amino-3-metil- pentanóico: <formula>formula see original document page 52</formula> Preparado de 4-(3,3-dimetil-butirilamino)-355-difluoro-N- tiazol-2-il-benzamida e clorometil éster do ácido (2S, 3S)-2-terc- Butoxicarbonilamino-S-metil-pentanóico, seguido por desproteção.

LC/MS (m/z) 497 (MH+); RT = 1,98 (método A). 3n: cloridreto de 2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-fluoro- benzoiliminoj-tiazol-3-ilmetil éster do (2S, 3S)-ácido 2-Amino-3-metil- pentanóico: <formula>formula see original document page 52</formula>

Preparado de 4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-fluoro-N-tiazol-2- il-benzamida e clorometil éster do ácido (2S, 3S)-2-terc- Butoxicarbonilamino-3-metil-pentanóico, seguido por desproteção.

LC/MS (m/z) 479 (MH+); RT = 1, 97 (método B). 3o: cloridreto de 2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-benzoilÍmino]~tiazol- 3-ilmetil éster do (2S, 3S)-ácido 2-Amino-3-metil-pentanòico: <formula>formula see original document page 52</formula>

Preparado de 4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-metil-N-tiazol-2- il-benzamida e clorometil éster de ácido (2S, 3S)-2-terc-Butoxicarbonilamino- 3-metil-pentanóico, seguido por desproteção.

LC/MS (m/z) 461 (MH+); RT = 1, 91 (método A). 3p: cloridreto 2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-metòxi-benzoilimino]- tiazol-3-ilmetil éster do (2S, 3S)-âcido 2-Amino-3-metil-pentanòico:

Preparado de 4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-metóxi-N-tiazol- 2-il-benzamida e clorometil éster do ácido (2S, 3S)-2-terc- Butoxicarbonilamino-3-metil-pentanóico, seguido por desproteção.

LC/MS (m/z) 491 (MH+); RT = 2, 05 (método A). 3q: cloridreto de 2-[(E/Z)-3-bromo-4-(3,3-dimetil-butirilamino)- benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido (S)-Pirrolidino-2- carboxílico:

Preparado de 1-terc-butil éster 2-clorometil éster de diácido 3- bromo-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida e (S)-pirrolidino- 1,2- carboxílico, seguido por desproteção.

LC/MS (m/z) 525 (MH+); RT = 2, 02 (método A). 3r: cloridreto de 2-[(E/Z)-3-cloro-4-(2-ciclopentil-acetilamino)- benzoiliminoJ-tiazol-3-ilmetil éster do (S)-Pirrolidino-2-ácido carboxílico:

Preparado de 3-cloro-4-(2-ciclopentil-acetilamino)-N-tiazol-2- il-benzamida e 1-terc-butil éster 2-clorometil éster do (S)-pirrolidino-l,2- diácido carboxílico, seguido por desproteção.

LC/MS (m/z) 491 (MH+); RT = 2, 04 (método B). 3s: cloridreto de 2-[(E/Z)-3-fluoro-4-(3-metü-butirilamino) benzoilimino]- tiazol-3-ilmetil éster de (S)-Pirrolidino-2-ácido carboxílico:

<formula>formula see original document page 54</formula>

Preparado de 3-fluoro-4-(3-metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il- benzamida e 1-terc-butil éster 2-clorometil éster de (S)-pirrolidino-l,2-diácido carboxílico, seguido por desproteção. LC/MS (m/z) 449 (MHf); RT = 1, 93 (método A).

3t: cloridreto de 2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-fluoro- benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do (S)-Pirrolidino-2-ácido carboxílico:

<formula>formula see original document page 54</formula>

Preparado de 4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-fluoro-N-tiazol-2- il-benzamida e 1-terc-butil éster 2-clorometil éster do (S)-pirrolidino-l,2- diácido carboxílico, seguido por desproteção.

LC/MS (m/z) 463 (MHf); RT = 1, 86 (método B). 3u: cloridreto de 2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-metóxi- benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster de (S)-Pirrolidino-2-ácido carboxílico:

<formula>formula see original document page 54</formula>

Preparado de 4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-metóxi-N-tiazol- 2-il-benzamida e 1-terc-butil éster 2-clorometil éster de (S)-pirrolidino-1, 2- diácido carboxílico, seguido por desproteção.

LC/MS (m/z) 475 (MH+); RT = 1, 9 (método B). 3v: cloridreto de 2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-metil-benzoiliminoJ- tiazol-3-ilmetil éster de (S)-Pirrolidino-2-ácido carboxílico:

<formula>formula see original document page 55</formula>

Preparado de 4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-metil-N-tiazol-2- il-benzamida e 1-terc-butil éster 2-clorometil éster de (S)-pirrolidino-1, 2- diácido carboxílico, seguido por desproteção.

LC/MS (m/z) 459 (MH+); RT= 1, 81 (método A). 3w: cloridreto de 2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-metóxi- benzoilÍmino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido 2-Amino-2-metil-propiônico\

<formula>formula see original document page 55</formula>

Preparado de 4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-metóxi-N-tiazol- 2-il-benzamida e clorometil éster do ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-2- metil-propiônico, seguido por desproteção.

LC/MS (m/z) 463 (MH+); RT = 1, 92 (método A). 3x: cloridreto de 2-[(E/Z)-3-fluoro-4-(3-metil-butirilamino)-benzoilimino]- tiozol-3-ilmetil éster do ácido 2-Amino-2-metil-propiônico:

<formula>formula see original document page 55</formula>

Preparado de 3-fluoro-4-(3-metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il- benzamida e clorometil éster de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil- propiônico, seguido por desproteção.0

LC/MS (m/z) 437 (MH+); RT = 1, 76 (método A). 3y: cloridreto 2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetü-butirilamino)-3-fluoro-benzoilÍmino]- tiazol-3-ilmetil éster de ácido 2-Amino-2-metil-propiônico:

Preparado de 4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-fluoro-N-tiazol-2- il-benzamida e clorometil éster do ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil- propiônico, seguido por desproteção.

LC/MS (m/z) 451 (MH+); RT = 1, 84 (7método B). 3z: cloridreto de 2-[(E/Z)-4-isobutirilamino-2-metòxi-benzoilimino]-tiazol-3- ilmetil éster de piperidino-4-ácido carboxílico:

Preparado de 4-isobutirilamino-2-metóxi-N-tiazol-2-il- benzamida e 1-terc-butil éster 4-clorometil éster piperidino-1 de 4-diácido carboxílico, seguido por desproteção.

LC/MS (m/z) 461 (MH+); RT = 1, 91 (método A). 4a: cloridreto de 2-[(E/Z)-3-bromo-4-(3,3-dimetil-butirilamino)- benzoiliminoJ-tiazol-3-ilmetil éster de piperidino-4-àcido carboxílico:

Preparado de 1-terc-butil éster 4-clorometil éster de 3-bromo- 4-(3,3-dimetil-butirilamino)-[Lambda]f-miazol-2-il-benzamida e piperidino-1, 4-diácido carboxílico, seguido por desproteção.

LC/MS (m/z) 537 (MH+); RT = 2, 06 (método A). 4b: cloridreto 2-[(E/Z)-3-cloro-4-(3-etil-hexanoilamino-benzoilimino]-tiazol- S-ílmetil éster de Piperidino-4-ácido carboxílico:

<formula>formula see original document page 57</formula>

Preparado de 3-cloro-4-(2-ciclopentil-acetilamino)-N-tiazol-2- il-benzamida e 1-terc-butil éster 4-clorometil éster de piperidino-l,4-diácido carboxílico, seguido por desproteção.

LC/MS (m/z) 505 (MH+); RT = 2, 04 (método B). 4c: cloridreto de 2-[(E/Z)-3-fluoro-4-(3-metil-butirilamino)-benzoilimino]- tiazol-3-ilmetil éster de Piperidino-4-ácido carboxílico:

<formula>formula see original document page 57</formula>

Preparado de 1-terc-butil éster 4-clorometil éster de 3-fluoro- 4-(3-metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida e piperidino-1,4-diácido carboxílico, seguido por desproteção.

LC/MS (m/z) 463 (MH+); RT = 1, 81 (método A). 4d: cloridreto 2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-metil-benzoüimino]- tiazol-3-ilmetil éster de Piperidino-4-ácido carboxílico:

<formula>formula see original document page 57</formula>

Preparado de 1-terc-butil éster 4-clorometil éster de 4-(3,3- dimetil-butirilamino)-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida e piperidino-1,4-diácido carboxílico, seguido por desproteção.

LC/MS (m/z) 473 (MHf); RT = 1, 77 (método A). 4e: cloridreto de 2-[(E/Z)-5-cloro-2-metòxi-4-(2-metil-benzoilamino)- benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil és ter de Piperidino-4-ácido carboxílico:

Preparado de 1-terc-butil éster 4-clorometil éster de 5-cloro-2- metóxi-4-(2-metil-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida e piperidino-1, 4- diácido carboxílico, seguido por desproteção.

LC/MS (m/z) 543 (MH+); RT = 1, 89 (método A). 4f: cloridreto de 2-[(E/Z)-5-cloro-4-(ciclopentanocarbonil-amino)-2-metóxi- benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster de Piperidino-4-ácido carboxílico:

Preparado de 1-terc-butil éster 4-clorometil éster de 5-cloro-4- (ciclopentanocarbonil-amino)-2-memóxi-N-tiazol-2-il-benzamida e

piperidino-1, 4-diácido carboxílico, seguido por desproteção.

LC/MS (m/z) 521 (MH+); RT = 1, 76 (método B). 4g: cloridreto de 2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3,5-difluoro- benzoiliminoJ-tiazol-3-ilmetil éster do ácido 3-Amino-propiônico:

Preparado de 4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3,5-difluoro-N- tiazol-2-il-benzamida e clorometil éster do ácido 3-terc-butoxicarbonilamino- propiônico, seguido por desproteção.

1H NMR (D6-DMSO): 1, 05 (s, 9H); 2, 25 (s, 2H); 2, 75 (t, 2H); 3,03 (m, 2H); 6, 31 (s, 2H); 7, 14 (d, 1H); 7, 70 (d, 1H); 7, 86 (d, 2H); 9, 76 (s, 1H). 4h: cloridreto 2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3,5-difluoro- enzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido (S)-2-Metilamino-propiônico:

<formula>formula see original document page 59</formula>

Preparado de 4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3,5-difluoro-N- tiazol-2-il-benzamida e clorometil éster do ácido (S)-2-terc-butoxicarbonil- metil-amino-propiônico, seguido por desproteção.

1H NMR (D6-DMSO): 1, 05 (s, 9H); 1, 42 (d, 3H); 2, 26 (s, 2H); 2, 54 (m, 3H); 4, 20 (m, 1H); 6, 42 (m, 2H); 7, 16 (d, 1H); 7, 76 (d, 1H); 7, 86 (d, 2H); 9, 83 (br s, 1H).

4i: cloridreto 2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3,5-difluoro- benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido (R, S)-2-Amino-2,3-dimetil- butírico:

<formula>formula see original document page 59</formula>

Preparado de 4-(3,3-dimetil-butirilaniino)-3,5-difluoro-N- tiazol-2-il-benzamida e clorometil éster do ácido (R,S)-2-terc- butoxicarbonilamino-2,3-dimetil-butírico, seguido por desproteção. 1H NMR (D6-DMSO): 0, 83 (d, 3H); 0, 85 (d, 3H); 1, 05 (s, 9H); 1, 43 (s, 3H); 2, 04 (m, 1H); 2, 25 (s, 2H); 6, 42 (dd, 2H); 7, 16 (d, 1H); 7, 75 (d, 1H); 7, 86 (d, 2H); 8, 63 (br, 3H); 9, 79 (s, 1H).

4j: 2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3,5-difluoro-benzoilimino]-tiazol-3- ilmetil éster do ácido (2S, 3S)-2-Dimetilamino-3-metil-pentanóico:

<formula>formula see original document page 59</formula> cloridreto de 2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3,5- difluoro-berizoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster de (2S, 3S)-ácido 2-Amino- 3-metil-pentanóico (3,3 mmol) foi dissolvido em MeOH (100 ml) e cianoboroidreto de sódio (7, 4 mmol) foi adicionado, seguido por formaldeído (37% em água, 8, 3 mmol). Agitado ern temperatura ambiente por h. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo dividido entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada com água, secada sobre MgSÜ4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica, empregando-se 40% EtOAc em heptano como eluente. Produção 26%

1H NMR (D6-DMSO): 0, 73 (d, 3H); 0, 77 (t, 3H); 1, 05 (s, 9H); 1, 28 (m, 1H); 1, 57 (m, 1H); 1, 75 (m, 1H); 2, 13 (s, 6H); 2, 25 (s, 2H); 4, 30 (d, 1H); 6, 32 (m, 2H); 7, 13 (d, 1H); 7, 75 (d, 1H); 7, 86 (d, 2H); 7, 92 (s, 1H).

4k: mono-{2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3,5-difluoro-benzoilimino]- tiazol-3-ilmetil}ester do acido fosforico:

<formula>formula see original document page 60</formula>

Preparado de 4-(3,3-dimetil-butmlamino)-3,5-difluoro-N- tiazol-2-il-benzamida e di-terc-butil éster clorometil éster do ácido fosfórico, seguido por desproteção, usando-se 5 eq. de ácido trifluoro acético em diclorometano, em temperatura ambiente durante a noite, seguido por liofilização.

LC/MS (m/z) 464 (MH+); RT= 1, 91 (método A). 41: mono-{2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)- benzoiliminoJ-tiazol-3-ilmetilj és ter do ácido fosfórico

<formula>formula see original document page 61</formula>

Preparado de 4-(3,3-dimetil-butirilamino)-N-tiazol-2-il- benzamida e di-terc-butil éster clorometil éster do ácido fosfórico, seguido por desproteção empregando-se 5eq. de ácido trifluoro acético em diclorometano, em temperatura ambiente durante a noite, seguido por liofilização.

1H NMR (D6-DMSO): 1, 03 (s, 9H); 2, 23 (s, 2H); 5, 99 (d, 2H); 7, 02 (d, 1H); 7, 55 (d, 1H); 7, 70 (d, 2H); 8, 18 (d, 2H); 10, 05 (s, 1H). 4m: mono-{2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-fluoro-benzoilimino]- tiazol-3-ilmetil} éster do ácido fosfórico

<formula>formula see original document page 61</formula>

Preparado de 4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-fluoro-N-tiazol-2- il-benzamida e di-terc-butil éster clorometil éster do ácido fosfórico, seguido por desproteção empregando-se 5eq. de ácido trifluoro acético em diclorometano, em temperatura ambiente durante a noite, seguido por Iiofilização.IH NMR (D6-DMSO): 1, 04 (s, 9H); 2, 32 (s, 2H); 6, 01 (d, 2H); 7, 06 (d, 1H); 7, 59 (d, 1H); 7, 98-8, 10 (3H); 9, 74 (s, 1H). 4n: mono-{2-[(Ε/Ζ)-3,5-dicloro-4-(3,3-dÍmetil-butirilamino)-benzoilimino]- tiazol-3-ilmetil} éster do ácido fosfórico

<formula>formula see original document page 62</formula>

Preparado de 4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3,5-cloro-N-tiazol- 2-il-benzamida e di-terc-butil éster clorometil éster do ácido fosfórico, seguido por desproteção empregando-se 5eq. de ácido trifluoro acético em diclorometano, em temperatura ambiente durante a noite, seguido por liofilização.lH NMR (D6-DMSO): 1, 08 (s, 9H); 2, 26 (s, 2H); 5, 92 (d, 2H); 7, 04 (d, 1H); 7, 69 (d, 1H); 8, 18 (s, 2H); 9, 81 (s, 1H). 4o: 2,3-diidróxi-piropil éster 2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3,5- difluoro-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido (R, S)-carbônico:

<formula>formula see original document page 62</formula>

Preparado de 4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3,5-difluoro-N- tiazol-2-il-benzamida e clorometil éster do ácido 2,2-dimetil-[l,3]dioxolan-4- ilmetil éster (R,S)-carbônico, seguido por desproteção agitando-se suavemente uma solução de etanol/água (1:1) do produto protegido, na presença de resina de troca-iônica ácida DOWEX 50 WX2-100 a 30 0C por 3 h. A mistura foi filtrada e evaporada para fornecer o produto. 1H NMR (D6-DMSO): 1, 05 (s, 9H); 2, 26 (s, 2H); 3,28-3,3 2 (m, 1H); 3,3 3- 3,3 8 (m, 1H); 3,62-3,70 (m, 1H); 4, 02-4, 09 (m, 1H); 4, 18-4, 24 (m, 1H); 6, (s, 2H); 7, 13 (d, 1H); 7, 69 (d, 1H); 7, 88 (m, 2H); 9, 76 (s, 1H). 4p: 4-(S, 3-Dimetil-butirilamino)-3,5-difluoro-N-{3-[(lS,3S,4S,5R)-3,4, 5- triidróxi-6- ((R)-hidroximetil)-tetraidro-piran-2-iloximetil]-3H-tiazol-2- ilideno}-benzamida

<formula>formula see original document page 63</formula>

N-(3-Clorometil-3H-tiazol-2-ilideno)-4-(3,3-dimetil- butirilamino)-3,5-difluoro-benzamida (1,2 mmol) e ácido acético (2R, 3R, 4S, 5R, 6R)-4, 5-diacetóxi-6-acetoximetil-2-hidróxi-tetraidro-piran-3-il éster (1,5 mmol) foram combinados em um frasco secado por chama em uma atmosfera de argônio e suspenso em diclorometano seco (15 rnL). A mistura foi esfriada a -60 °C e AgOTf (2,9 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi permitida aquecer lentamente a -20 °C e agitada por lh, em seguida a mistura foi lentamente aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação bruta foi esfriada a 0 °C e NaHCO3 (aq., sat.) (15 ml) foi adicionado com agitação. A mistura foi filtrada e água e acetato de etila foram adicionados. A fase orgânica foi separada e lavada com NaHCOs (aq., sat.) até a lavagem fosse básica, secada em MgS04, filtrada e evaporada.

O produto bruto foi purificado por cromatografia flash empregando-se um gradiente de 1-10% MeOH em 1:1 etilacetato/heptano como eluente.

Produção: 11%

O produto (0, 14 mmol) foi desprotegido por dissolução em MeOH (3 ml) e adição de NaOMe (0,56 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Resina de troca iônica DOWEX 50W ácida foi adicionada e a mistura foi agitada até a mistura de reação ter sido neutralizada. A resina foi removida por filtragem e o produto foi recuperado por evaporação do solvente. O produto isolado era da configuração beta.

Produção: 98%

1H NMR (D6-DMSO): 1, 05 (s, 9H); 2, 26 (s, 2H); 2, 97-3,18 (4H); 3,49 (m, 1H); 3,62 (m, 1H); 4, 51 (d, 1H); 5, 74 (d, 1H); 6, 07 (d, 1H); 7, 10 (d, 1H); 7, 71 (d, 1H); 7, 85 (d, 2H); 9, 84 (s, 1H).

4q: 4-(3,3-DimetÍl-butirüamino)-3,5-dtfluoro-N-[3-((2R, 3R, 4S, 5S, 6R)-3,4,5- triidroxi-6-hidroximetil-tetraidro-piran-2-il)-3H-tiazol-2-ilideno]-benzamida

<formula>formula see original document page 64</formula>

4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3,5-difluoro-N-tiazol-2-il- benzamida (1,4 mmol) foi suspensa em hexametildisilazano (8,1 mmol) e clorotrimetilsilano (1,7 mmol) em um recipiente selado, e agitada a 160 °C por 14h. O agente sililante foi então removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi usado diretamente sem mais purificação. O produto de sililação bruto e (2R,3R,4S,5R,6R)-4,5-diacetóxi-6-acetoximetil-2-hidróxi- tetraidro-piran-3-il éster do ácido acético (1,4 mmol) foram combinados em um frasco secado por chama em uma atmosfera de argônio e diclorometano (4 ml) foi adicionado. A mistura foi esfriada em gelo, e trimetilsililtriflato (1,7 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi permitida aquecer à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A mistura bruta foi diluída com diclorometano (2 ml) e NaHCO3 frio (aq., sat.) foi adicionado. Acetato de etila foi adicionado para separar as fases e a camada orgânica foi lavada com água, secada sobre MgS04, filtrada e evaporada. O produto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica, usando-se 7% MeOH em 7:3 heptano/acetato de etila como eluente.

Produção: 15%

O produto purificado foi desprotegido por suspensão em MeOH (3 ml)e adição de NaOMe (4 eq.) A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, em seguida resina de troca iônica ácida DOWEX 50W foi adicionada para neutralizar a mistura de reação. Quando neutra, a resina foi filtrada e o produto foi recuperado por evaporação do solvente.

Produção: 98%

IHNMR (D6-DMSO): 1, 04 (s, 9H); 2, 25 (s, 2H); 3,27 (m, 1H); 3,45-3,57 (2H); 3,64-3,75 (3H); 6, 05 (d, 1H); 7, 10 (d, 1H); 7, 71 (d, 1H); 7, 86 (d, 2H); 9, 76 (s, 1H).

Lista de reagentes

Reagentes usados para a preparação dos compostos Ia — 4q:

<table>table see original document page 65</column></row><table> <table>table see original document page 66</column></row><table>

Exemplo 3 Teste farmacológico

A capacidade de um composto de fórmula I de liberar um composto com fórmula V sob condições fisiológicas pode, p. ex., ser avaliada administrando-se um composto de fórmula I a um mamífero e, subseqüentemente, analisando-se o sangue de dito mamífero quanto ao correspondente composto de fórmula V.

A seguir, um método geral é exemplificado de avaliar a conversão sob condições fisiológicas de um composto de fórmula I, para liberar um composto de fórmula V, isto é, verificação da conversão da pró- droga em composto precursor in vivo em ratos.

Avaliação da conversão de pró-droga em composto precursor in vivo em ratos

Dosagem: 2 mg/kg de pró-droga dissolvida em solução salina ou 10% de HP-beta ciclodextrina são administrados por gavagem oral em ratos SD canulados.

Amostragem de sangue: Amostras de sangue são retiradas nos seguintes pontos do tempo, em relação ao tempo de dosagem: pré-dose, 5 min. 20 min. 50 mins 2 h, 4 h, 7 h, 11 h, 15 h e 20 h.

Preparação da amostra: No final do experimento, as amostras de sangue são centrifugadas a 1500 χ g por 10 min e o plasma subseqüentemente transferido para frascos frescos e congelados a -80 °C, até análise quantitativa.

Bio-análise: As amostras de sangue são analisadas quanto à pró-droga e composto precursor. Análise de amostras de plasma pode ser analisada por separação de cromatografia líquida / espectrometria de massa em tandem (LC-MS/MS).

Os compostos de fórmula V podem ser caracterizados in vitro, de acordo com os seguintes métodos: Ensaios de eficácia A2A

Clonagem do cDNA humano codificando o receptor A2a:

cDNA foi obtido por transcrição inversa iniciada aleatória de RNA de cérebro fetal humano (Clonetech). Uma subseqüente reação de cadeia de polimerase (PCR) foi realizada usando-se cDNA como padrão e os oligonucleotídeos TTTACGCGTGGCCATGCCCATCATGGGCTCCTC e TTTCTAGAATCAGGACACTCCTGCTCCATC como iniciadores para a amplificação. A amplificação foi realizada usando-se polimerase Pfu (Stratagene, de acordo com recomendação dos fabricantes) com uma temperatura de recozimento de 54 °C. A mistura de reação foi analisada por uma eletroforese de gel de agarose e uma faixa de 1,2 kb foi extirpada e o DNA eluído. O DNA eluído foi digerido com as enzimas de restrição MluI e XbaI e ligado em um vetor, pCIneo, cortado com as mesmas enzimas. O DNA foi isolado e seqüenciado. Células CHO foram transfectadas com o clone pCIneo expressando o receptor A2A e as células com integração estável dos plasmídeos foram isoladas após 2-3 semanas de cultivo na presença de 5 mg/ml ou 10 mg/ml G418.

Células CHO transfectadas com receptores-A2a, como descrito acima, foram cultivadas em mistura nutriente F12 (modificação kaighs, Life Technologies) com 10% FCSD, 1% glutamina e 1% penicilina/estreptomicina e 1 mg/ml G418.

24 h antes da realização do ensaio, 10.000 células/poço foram semeadas em placas de 96-poços costar em meio sem G418 a 60 - 80% de confluência. As células foram estimuladas com NECA (00-9498, concentração final 75 nM) correspondendo a cerca de 80% de eficácia agonista.

O meio de células foi removido e as células lavadas 3 vezes em PBS pré-equilibrado a 37 0C e incubadas (em agitador) com 10 μl de uma suspensão de contas aceitadoras e 10 μl de uma solução do composto de teste ou composto padrão (0-10 μΜ) no escuro por 20 min a 25 0C, antes da adição de 30 μl de uma suspensão de contas doadoras e mais incubação 60- 120 min no escuro. As placas foram analisadas de acordo com instrução dos fabricantes (Alpha screen, Perkin Elmer (Pachar Bioscience)).

As contas aceitadoras fora suspensas em um tampão de estimulação (5 mM HEPES, 0,1% BSA em sal equilibrado de Hanks pH 7,4 sem vermelho de fenol (Gibco). As contas doadoras foram suspensas em um tampão de Iise (o tampão de estimulação com 0,3% Tween 20 e biotinilado cAMP), de acordo com instrução dos fabricantes (Alpha Screen, Perkin Elmer (Packard Bioscience)).

Os dados foram ajustados com regressão não-linear e os valores IC50 e Ki foram calculados pelas equações: IC50 = ([I]/ (100/(100-%INH))/(l+([ag]/EC50) e Ki = IC50/(1-[ag]/EC50),

onde [I ] é a concentração inibidora, [ag] é a concentração agonista do ensaio e EC50 é a concentração agonista requerida para efeito semi máximo.

Ensaio de ligação A2A

Preparação de membrana para análise de ligação A2A: Expressão de células de insetos

O DNA codificante de A2A humano foi extirpado das construções pCIneo por MluI e XbaI e subclonados no vetor pFASTBAC2, cortado com XbaI e BssHII. As inserções foram recombinadas dentro do vetor baculo, empregando-se o sistema Bac-to-Bac (invitrogen). A geração e isolamento do baculo vírus foi realizada como descrito pelo distribuidor (Invitrogen). Células High Five (Invitrogen) foram cultivadas a 27 °C em suspensão a uma densidade de 1*106 e infectadas com um MOI de 0,5. As células foram colhidas 72 h pós infecção e membranas preparadas.

Células High five, expressando receptores-A2A, foram homogeneizadas em tris-tampão 50 mM pH 7,4 em um homogeneizador ultra Turrax. As membranas foram diluídas a uma concentração de 0,6 mg/ml e Adenosina desaminase 2U (Roche) / ml de suspensão de membrana foi adicionada. A solução foi pré-incubada 30 min a 37 °C antes do uso. Análise de ligação A2A:

Ensaio de ligação foi realizado em placa de fundo chato de 96 poços e iniciado misturando-se 10,6 μg de proteína/poço com soluções de compostos padrão ou compostos de teste (concentrações finais 0-10 μΜ) e concentração final 1 nM de 3H-ZM241385 (R1036 de Tocris). Todos os compostos de teste foram diluídos em tristampão 50 nM de estoques-DMSO (2 mM ou 10 mM). As reações (volume final = 200 μl) foram incubadas por 30 min a 25 °C e lavadas em Unifilter-GF/B com água. Os filtros foram secados 20 min (37 °C) antes da adição de 35 μl Microscient-O ou Optiphase supermix e contagem em um contador Trilux por 1 min. Os dados foram ajustados com regressão não-linear e valores IC50 e Ki foram calculados pelas equações: IC50 = ([I]/(100/(100-%INH))/(1+([L]/KD]

e

Ki = IC5o/(1-[L]/Kd),

onde [I] é a concentração inibidora e [L] e Kd são constante de equilíbrio de concentração e dissociação do radiotraçador, respectivamente.

Os compostos exemplificados com a estrutura V são antagonistas de receptores-A2A, tendo uma afinidade de ligação (Ki) A2A humana de 200 nM ou menor.

Claims (47)

1. Composto, caracterizado pelo fato de compreender a formula I: <formula>formula see original document page 71</formula> em que Z é um grupo com fórmula II: <formula>formula see original document page 71</formula> ou Z é um grupo com fórmula lia: <formula>formula see original document page 71</formula> em que R1 -R4 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-6-alquila e C1-6-alcóxi; R5 é selecionado do grupo consistindo de C1-8-alquila, C1-8- cicloalquil-Cl-6-alquila, C3-8- cicloalquila e C1-6-alquil-fenila; R8 e R9 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio e C1-6-alquila; * indica o átomo ligado a B; A é um grupo solvatizante; e B é um componente de ligação ou uma ligação.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de uma ou mais ligações de dito composto serem degradadas enzimática ou quimicamente sob condições fisiológicas e de que, em dita degradação, um composto de fórmula V: <formula>formula see original document page 72</formula> em que R -R e R-Ry têm o mesmo significado que na reivindicação 1, será liberado.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de R5 ser selecionado do grupo consistindo de C1-8- alquila, p. ex., C3-8-alquila ou C4-8-alquila ramificada na posição beta, C3-8- cicloalquil-C1-6-alquila, p. ex., C1-9-cicloalquil-metila,C3-8-cicloalquila e C1-6- alquil-fenila, p. ex., metilfenila.

4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de R5 ser uma C4.8 alquila ramificada na posição-ß, p. ex., neopentila ou isobutila.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 4, caracterizado pelo fato de R e R serem independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio e C1-6-alcóxi, p. ex., metóxi.

6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de R1 e R3 ser um C1-6 alcóxi, p. ex., metóxi e ambos R2 e R4 serem hidrogênio.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 5, caracterizado pelo fato de R2 e R4 serem independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, e C1-6-alquila, p. ex., metila.

8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de R2 e R4 serem independentemente selecionados de halogênio, fluoro ou cloro, e C1-6-alquila, ρ. ex., metila e em que R1 e R3 são hidrogênio.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 8, caracterizado pelo fato de R8 - R9 serem independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, p. ex., fluoro ou cloro, e C1-6-alqui1a, p, ex., metila.

10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de tanto R8 como R9 serem hidrogênio.

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 10, caracterizado pelo fato de Z ser o grupo de fórmula II.

12. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de dito composto ser selecionado do grupo de compostos I com Z tendo a fórmula II, em que: R1 = R2 = R3 = R4 = R8 = R9 = H e R5 = neopentila; R1 = R3 = R4 = R8 = R9 = H, R2 = Cl e R5 = ciclopentilmetila; R1 = R3 = R4 = R8 = R9 = H, R2 = Br e R5 = neopentila; R1 = R3 = R8 = R9 = H, R2 = R4 = F e R5 = neopentila; R1 = R3 = R4 = R8 = R9 = H, R2 = F e R5= neopentila; R1 = R3 = R4 = R8 = R9 = H, R2 = metila e R5 = neopentila; R1 = R3 = R4 = R8 = R9 = H, R2 = metóxi e R5 = neopentila; R2 = R3 = R4 = R8 = R9 = H, R1 - metóxi e R5 = isopropila; R2 = R3 = R8 = R9 = H, R1 = metóxi, R4 = Cl e R5 = fenilmetila; R2 = R3 = R8 = R9 = H, R1 = metóxi, R4 = Cl e R5 = ciclopentila; R1 = R3-R4 = R8 = R9 = H, R2 = F e R5 = isobutila; e R1 = R3 = R8 = R9 = H, R2 = R4 = Cl e R5 = neopentila.

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 12, caracterizado pelo fato de o grupo solvatizante A ser um grupo capaz de suprir melhorada solubilidade aquosa de dito composto I, em comparação com o correspondente composto de fórmula V, como definido na reivindicação 2.

14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 12, caracterizado pelo fato de a construção A-B- de dita pró-droga de fórmula I ser capaz de fornecer melhorada solubilidade aquosa de dito composto I, em comparação com o correspondente composto de fórmula V, como definido na reivindicação 2 e em que a construção A-B-, é capaz no contexto do Composto I de ter uma ou mais ligações clivadas sob condições fisiológicas, para liberar um composto da correspondente fórmula V, como definido na reivindicação 2.

15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 14, caracterizado pelo fato de A ser um grupo solvatizante, selecionado de compostos contendo pelo menos duas funcionalidades, em que uma de ditas funcionalidades é uma funcionalidade ionizável e outra de ditas funcionalidades é uma funcionalidade que pode formar uma ligação com B; ou A ser selecionado de compostos contendo um número adequado de funcionalidades hidróxi e uma funcionalidade que pode formar uma ligação com B.

16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 15, caracterizado pelo fato de A ser um grupo solvatizante selecionado do grupo consistindo de: aminoácidos não N-substituídos ou N-mono, N-di ou N-tri-substituídos, di-aminas, mono, di ou tri-fosfatos ou ésteres e/ou sais dos mesmos, ácidos sulfônicos ou sais dos mesmos, ácidos di-carboxílicos ou sais dos mesmos, ácidos aldônicos, ácidos cetoaldônicos, O- ou N-glicosídeos, poliálcoois incluindo aditóis e cetóis; ou combinações dos mesmos, tais como aminoácidos glicosilados ou fosfatos glicosilados.

17. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de A ser um grupo solvatizante, selecionado de aminoácidos não N- substituídos ou N-mono ou N-di-substituídos ou sais dos mesmos, mono- fosfatos ou sais dos mesmos, poliálcool ou O- ou N-glicosídeos.

18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 17, em que Z é um grupo de fórmula II, caracterizado pelo fato de B ser um componente de ligação com fórmula III ou IV, <formula>formula see original document page 75</formula> em que R6-7 são independentemente selecionados de hidrogênio e C1-6alquila, p. ex., metila; e * indica o átomo ligado a Z e # indica o átomo ligado a A.

19. Composto de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de B ser um componente de ligação de fórmula III ou IV, desde que, quando B for um componente de ligação de fórmula III, A seja ligado via um grupo carbonila ou hetero carbonila, ou como um acetal ou cetal; e desde que, quando B for um componente de ligação de fórmula IV, A seja ligado via um átomo de nitrogênio ou de oxigênio.

20. Composto de acordo com a reivindicação 18 ou 19, caracterizado pelo fato de tanto R6como R7 serem hidrogênio ou R ser hidrogênio e R7 ser metila.

21. Composto de acordo com a reivindicação 18 ou 19, caracterizado pelo fato de B ser um componente de ligação de fórmula III ou IV e R6-7 serem hidrogênio.

22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 17, caracterizado pelo fato de B ser uma ligação.

23. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de A ser um carboidrato ligado via o átomo de carbono anomérico.

24. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de V ser selecionado do grupo consistindo de: -4-(3,3 -Dimetil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida; -3-Cloro-4-(2-ciclopentil-acetilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida;3-Bromo-4- (3,3-dimetil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida;4-(3,3-Dimetil- butirilamino)-3,5-difluoro-N-tiazol-2-il-benzamida;4-(3,3-Dimetil- butirilamino)-3-fluoro-N-tiazol-2-il-benzamida;4-(33-Dimetil-butirilamino)- -3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida; -5-Cloro-2-metóxi-4-(2-metil-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida;5-Cloro- -4-(ciclopetanocarbonil-amino)-2-metóxi-N-tiazol-2-il-benzamida,3-Fluoro-4- (3-metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida;4-(33-Dimetil-butirilamino)- -3-metóxi-N-tiazol-2-il-benzamida;4-Isobutirilamino-2-metóxi-N-tiazol-2-il- benzamida; e -4-(3,3 -Dimetil-butirilamino)-3,5 -dicloro-N-tiazol-2-il-benzamida.

25. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de V ser 4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida.

26. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de V ser 4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-3,5-difluoro-N-tiazol-2-il- benzamida.

27. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de V ser 4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-3-fluoro-N-tiazol-2-il- benzamida.

28. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de V ser 4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-3,5-dicloro-N-tiazol-2-il- benzamida.

29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -13 a 28, caracterizado pelo fato de Z ser um grupo de fórmula II.

30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 29, caracterizado pelo fato de A-B- de fórmula I ser um monometilenil éster do ácido fosfórico.

31. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo de: -2-[(E/Z)-3-cloro-4-(2-ciclopentil-acetilamino)-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido 2-amino-3-metil-butírico, 2- [(E/Z)-3-bromo-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-benzoilimino] -tiazol-3 -ilmetil éster do ácido 2-amino-3-metil-butírico; 2-[(E/Z)-4-(33-dimetil-butirilamino)-3,5-difluoro-benzoilimino]-tiazol-3- ilmetil éster do ácido 2-amino-3-metil-butírico; 2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-fluoro-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido 2-amino-3-metil-butírico; 2-[(E/Z)-4-(33-dimetil-butirilamino)-3-metil-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido 2-amino-3-metil-butírico; 2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido 2-amino-3-metil-butírico; 2-[(E/Z)-5-cloro-2-metóxi-4-(2-metil-benzoilamino)-benzoilimino]-tiazol-3- ilmetil éster do ácido 2-amino-3-metil-butírico; 2-[(E/Z)-5-cloro-4-(ciclopentano carbonil-amino)-2-metóxi-benzoilimino]- tiazol-3-ilmetil éster do ácido 2-amino-3-metil-butírico; 2- [(E/Z)-3 -cloro-4-(2-ciclopentil-acetilamino)-benzoilimino]-tiazol-3 -ilmetil éster do ácido 2-Amino-3-metil-pentanóico; 2- [(E/Z)-3 -bromo-4-(3,3 -dimetil-butirilamino)-benzoilimino]-tiazol-3 -ilmetil éster do ácido 2-Amino-3-metil-pentanóico; 2- [(E/Z)-3 -fluoro-4-(3 -metil-butirilamino)-benzoilimino]-tiazol-3 -ilmetil éster do ácido 2-Amino-3-metil-pentanóico; 2- [(E/Z)-4-(3,3 -dimetil-butirilamino)-3,5 -difluoro-benzoilimino] -tiazol-3 - ilmetil éster do ácido 2-Amino-3-metil-pentanóico; 2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino) -3-fluoro-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido 2-Amino-3-metil-pentanóico; 2-[(E/Z)-4-(33-dimetil-butirilamino)-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido 2-Amino-)-3-metil-pentanóico; 2- [(E/Z)-4-(3,3 -dimetil-butirilamino)-3-metóxi-benzoilimino] -tiazol-3 -ilmetil éster do ácido 2-Amino-3-metil-pentanóico; 2-[(E/Z)-3-bromo-4-(3,3-dimetil-butirílamino)-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido de pirrolidino-2-carboxílico; -2-[(E/Z)-3-cloro-4-(2-ciclopentil-acetilamino)-beiizoiliminol-tiazol-3-ilmetil éster do ácido de pirrolidino-2-carboxílico; -2-[(E/Z)-3-fluoro-4-(3-metil-butirilamino) benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido de oirrolidino-2-carboxílico; -2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-fluoro-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido de pirrolidino-2-carboxílico; -2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-metóxi-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido de pirrolidino-2-carboxílico; - -2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-metil-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido de pirrolidino-2-carboxílico; -2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3,5-difluoro-enzoilimino]-tiazol-3- ilmetil éster do ácido 2-Metilamino-propiônico; 2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3,5-difluoro-benzoilimino]-tiazol-3- ilmetil éster do ácido 2-Amino-2,3-dimetil-butírico; -2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3,5-difluoro-benzoilimino]-tiazol-3- ilmetil éster do ácido 2-Dimetilamino-3-metil-pentanóico; -2,3-diidróxi-propil éster do 2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3,5- difluoro-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido carbônico; -4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-3,5-difluoro-N-{ 3-[3,4,5-triidróxi-6-((R)- hidroximetil)-tetraidro-piran-2-iloximetil]-3H-tiazol-2-ilideno}-benzamida; e -4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-3,5-difluoro-N-[3-(3,4,5-triidróxi-6- hidroximetil-tetraidro-piran-2-il)-3H-tiazol-2-ilidene]-benzamida.

32. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo de: -2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido amino-acético; -2-[(E/Z)-3-cloro-4-(2-ciclopentil-acetilamino)-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do (S)-ácido 2-amino-3-metil-butírico; 2- [(E/Z)-3 -bromo-4-(3,3 -dimetil-butirilamino)-benzoilimino] -tiazol-3 -ilmetil éster do (S)-ácido 2-amino-3-metil-butírico; 2- [(E/Z)-4-(3,3 -dimetil-butirilamino) -3,5 -difluoro-benzoilimino] -tiazol-3 - ilmetil éster do (S)-ácido 2-amino-3-metil-butírico; 2-[(E/Z)-4-(3.3-dimetil-butirilamino) -3-fluoro-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do (S)-ácido 2-amino-3-metil-butírico; 2- [(E/Z)-4-(3,3 -dimetil-butirilamino) -3 -metil-benzoilimino] -tiazol-3 -ilmetil éster do (S)-ácido 2-amino-3-metil-butírico; 2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino) -benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do (S)-ácido 2-amino-3-metil-butírico; 2-[(E/Z)-5-cloro-2-metóxi-4-(2-metil-benzoilamino)-benzoilimino]-tiazol-3- ilmetil éster do (S)-ácido 2-amino-3-metil-butírico; 2-[(E/Z)-5-cloro-4-(ciclopentano carbonil-amino)-2-metóxi-benzoilimino]- tiazol-3-ilmetil éster do (S)-ácido 2-amino-3-metil-butírico; 2- [(E/Z)-3 -cloro-4-(2-ciclopentil-acetilamino)-benzoilimino] -tiazol-3 -ilmetil éster do (2S,3S)-ácido 2-Amino-3-metil-pentanóico; 2-[(E/Z)-3-bromo-4-(3 3-dinietil-butirilammo)-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do (2S,3S)-ácido 2-Amino-3-metil-pentanóico; 2-[(E/Z)-3-fluoro-4-(3-metil-butirilamino)-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do (2S,3S)-ácido 2-Amino-3-metil-pentanóico; 2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3,5-difluoro-benzoilimino]-tiazol-3- ilmetil éster do (2S,3S)-ácido 2-Amino-3-metil-pentanóico; 2- [(E/Z)-4-(3,3 -dimetil-butirilamino)-3 -fluoro-benzoilimino] -tiazol-3 -ilmetil éster do (2S,3S)-ácido 2-Amino-3-metil-pentanóico; 2-[(E/Z)-4-(3 3-dinietil-butirilamino)-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido (2S,3S)-2-Amino-)-3-metil-pentanóico; 2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-metóxi-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do (2S,3S)-ácido 2-Amino-3-metil-pentanóico; 2- [(E/Z)-3 -bromo-4-(3,3 -dimetil-butirilamino)-benzoilimino] -tiazol-3 -ilmetil éster do ácido (S)-Pirrolidino-2-carboxílico; -2- [(E/Z)-3 -cloro-4-(2-ciclopentil-acetilamino)-benzoilimino] -tiazol-3 -ilmetil éster do ácido (S)-Pirrolidino-2-carboxílico; -2-[(E/Z)-3-fluoro-4-(3-metil-butirilamino)benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido (S)-Pirrolidino-2-carboxílico; -2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino) -3-fluoro-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido (S)-Pirrolidino-2-carboxílico; -2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino) -3-metóxi-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido (S)-Pirrolidino-2-carboxílico; -2- [(E/Z)-4-(3,3 -dimetil-butirilamino) -3 -metil-benzoilimino] -tiazol-3 -ilmetil éster do ácido (S)-Pirrolidino-2-carboxílico; -2- [(E/Z)-4-(3,3 -dimetil-butirilamino)-3 -metóxi-benzoilimino] -tiazol-3 -ilmetil éster do ácido 2-Amino-2-metil-propiônico; -2-[(E/Z)-3-fluoro-4-(3-metil-butirilamino)-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido 2-Amino-2-metil-propiônico; -2- [(E/Z)-4-(3,3 -dimetil-butirilamino)-3 -fluoro-benzoilimino] -tiazol-3 -ilmetil éster do ácido 2-Amino-2-metil-propiônico; -2-[(E/Z)-4-isobutirilamino-2-metóxi-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido piperidino-4-carboxílico; -2- [(E/Z)-3 -bromo-4-(3,3 -dimetil-butirilamino)-benzoilimino] -tiazol-3 -ilmetil éster do ácido piperidino-4-carboxílico; -2- [(E/Z)-3 -cloro-4-(3 -etil-hexanoilamino-benzoilimino] -tiazol-3 -ilmetil éster do ácido piperidino-4-carboxílico; -2-[(E/Z)-3-fluoro-4-(3-metil-butirilamino)-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido piperidino-4-carboxílico; -2- [(E/Z)-4-(3,3 -dimetil-butirilamino)-3 -metil-benzoilimino] -tiazol-3 -ilmetil éster do ácido piperidino-4-carboxílico; -2-[(E/Z)-5-cloro-2-metóxi-4-(2-metil-benzoilamino)-benzoilimino]-tiazol-3- ilmetil éster do ácido piperidino-4-carboxílico; -2-[(E/Z)-5-cloro-4-(ciclopentanocarbonil-amino)-2-metóxi-benzoilimino]- tiazol-3-ilmetil éster do ácido piperidino-4-carboxílico; -2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3,5-difluoro-benzoilimino]-tiazol-3 - ilmetil éster do ácido 3-Amino-propiônico; -2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3,5-difluoro-enzoilimino]-tiazol-3- ilmetil éster do ácido (S)-2-Metilamino-propiônico; -2-[(E/Z)-4-(3,3 -dimetil-butirilamino)-3,5 -difluoro-benzoilimino]-tiazol-3 - ilmetil éster do ácido (R,S)-2-Amino-2,3-dimetil-butírico; -2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3,5-difluoro-benzoilimino]-tiazol-3- ilmetil éster do ácido (2S,3S)-2-Dimetilamino-3-metil-pentanóico; mono-{2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3,5-difluoro-benzoilimino]- tiazol-3-ilmetil} éster do ácido fosfórico; mono-{2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-benzoilimino] -tiazol-3 -ilmetil} éster do ácido fosfórico; mono-{2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-fluoro-benzoilimino]-tiazol-3- ilmetil} éster do ácido fosfórico; mono-{2-[(E/Z)-3,5-dicloro-4-(3,3 -dimetil-butirilamino) -benzoilimino] - tiazol-3-ilmetil} éster do ácido fosfórico; -2,3-diidróxi-propil éster do 2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3,5- difluoro-benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil éster do ácido (R5S)-Carbonico; -4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-3,5-difluoro-N-{3-[(1S,3S,4S,5R)-3,4,5- triidróxi-6-((R)-hidroximetil)-tetraidro-piran-2-iloximetil]-3H-tiazol-2- ilidene}-benzamida; e -4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-3,5-difluoro-N-[3-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5- triidróxi-6-hidroximetil-tetraidro-piran-2-il)-3H-tiazol-2-ilideno]-benzamida.

33. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo de: mono-{2-[(E/Z)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3,5-difluoro- benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil} éster do ácido fosfórico; mono- {2-[(E/Z)-4-(3 3-dimetil-butirilamino)-benzoil imino]-tiazol-3 - ilmetil} éster do ácido fosfórico; mono-{2-[(E/Z)-4-(33-dimetil-butirilamino)-3-fluoro-benzoilimino]- tiazol-3-ilmetil} éster do ácido fosfórico; e mono-{ 2-[(E/Z)-3,5-dicloro-4-(3,3-dimetil-butirilamino)- benzoilimino]-tiazol-3-ilmetil} éster do ácido fosfórico.

34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 33, caracterizado pelo fato de ser na forma de um sal.

35. Composto de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de o sal ser um sal de adição farmaceuticamente aceitável.

36. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 35, caracterizado pelo fato de ser para uso em medicina.

37. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para o tratamento de uma doença em que o receptor-A2A está implicado.

38. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para o tratamento de uma doença selecionada do grupo consistindo de Mal de Parkinson, Mal de Alzheimer, doença de Huntington, epilepsia, isquemia cerebral, acidente vascular cerebral hemorrágico, isquemia nenonatal e hipoxia, hemorragia subaracnóide, lesão cerebral traumática, avaria cerebral em seguida a parada cardíaca, depressão e distúrbios psicóticos.

39. Uso de acordo com a reivindicação 37 ou 38, caracterizado pelo fato de a doença ser Mal de Parkinson.

40. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para o tratamento de uma doença selecionada do grupo consistindo de Síndrome das Pernas Inquietas (RLS), esquizofrenia, abuso, p. ex., abuso de álcool, hemicrânia, sonolência, narcolepsia, dor, Distúrbio da Hiperatividade de Déficit de Atenção (ADHD), doenças neurodegenerativas, déficits cognitivos e problemas de memória.

41. Uso de um comnosto como definido em aualauer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para o tratamento de uma ou mais das seguintes condições em pacientes com Mal de Parkinson: RLS, depressão, déficits cognitivos e problemas de memória.

42. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35.

43. Método para tratar uma doença em que um receptor-A2A está implicado, caracterizado pelo fato de compreender a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35.

44. Método para tratar uma doença selecionada do grupo consistindo de Mal de Parkinson, Mal de Alzheimer, doença de Huntington, epilepsia, isquemia cerebral, acidente vascular cerebral hemorrágico, isquemia neonatal e hipoxia, hemorragia subaracnóide, lesão cerebral traumática, avaria cerebral em seguida a parada cardíaca, depressão e distúrbios psicóticos, caracterizado pelo fato de compreender a administração de uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35.

45. Método para tratar Mal de Parkinson, caracterizado pelo fato de compreender a administração de uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações -1 a 35.

46. Método para tratar uma doença selecionada do grupo consistindo de Síndrome das Pernas Inquietas (RLS), esquizofrenia, abuso, abuso de álcool, hemicrânia, sonolência, narcolepsia, dor, distúrbio da hiperatividade de Déficit de Atenção (ADHD), doenças neurodegenerativas, déficits cognitivos e problemas de memória, caracterizado pelo fato de compreender a administração de uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35.

47. Método para tratar uma ou mais das seguintes condições em pacientes com Mal de Parkinson: RLS, depressão, déficits cognitivos e problemas de memória, caracterizado pelo fato de compreender a administração de uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35.