MX2007012552A

MX2007012552A - Prodrogas de derivados de n-tiazol-2-il-benzamida.

Info

Publication number: MX2007012552A
Application number: MX2007012552A
Authority: MX
Inventors: Benny Bang-Andersen; Gitte Mikkelsen; Mogens Larsen; Anette Graven Sams
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 2005-04-25
Filing date: 2006-04-24
Publication date: 2007-11-16
Also published as: CA2606011A1; EP1877391A1; IL186143A0; AU2006239642A1; JP2008538772A; AR054032A1; BRPI0609565A2; KR20080000607A; EA200702332A1; WO2006114093A1; NO20076063L; TW200720264A

Abstract

La invencion se refiere a compuestos de la formula 1 A-B-Z (I) en la cual las variables son como se definen en las reivindicaciones. Los compuestos son prodrogas de ligandos de receptor de A2A con mejor solubilidad acuosa, y son utiles en el tratamiento de trastornos neurologicos y psiquiatricos en los cuales esta implicado el receptor A2A.

Description

PRODROGAS DE DERIVADOS DE N-TIAZOL-2-I -BENZAMIBA Campo de la invención Los compuestos de la presente invención son prodrogas de una clase de derivados de N-tiazol-2-il-benzamida que tienen afinidad por el receptor de adenosina 2A (A2A) . Los compuestos se convierten nuevamente en antagonistas de AA, que son útiles en el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos en los cuales está implicado el receptor A2A. Ejemplos de enfermedades en las cuales está implicado el receptor A2A son mal de Parkinson (MP) , mal de Alzheimer, mal de Huntington (MH) , epilepsias, isquemia central, apoplejía hemorrágica, isquemia e hipoxia neonatal, hemorragia subaracnoide, lesión cerebral traumática, paro cardíaco después de daño cerebral, y para el tratamiento de depresión y trastornos psicóticos. Antecedentes de la invención La adenosina está presente en todas las células, incluyendo neuronas y glia, de organismos mamíferos donde modula una variedad de importantes procesos fisiológicos. La acción de la adenosina es mediada por receptores específicos, que pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteína G. Han sido clonados cuatro receptores de adenosina y se caracterizaron Ax, A2A, A2B y A3 (Fredholm B. B. y otro(s), Pharma ceu ti cal Rev. , 1994, 46: 143-156). Los principales mecanismos de señalización intracelular involucran la formación de cAMP, causando los receptores Ai y A3 inhibición de adenilato ciclasa y los receptores A2A y A2B la activan (Olah M, Stiles G. L., Pharmacol . Ther. , 2000, 85: 55-75). Todos los receptores de adenosina han sido ubicados en el SNC (Impagnatiello F. y otro(s), Emerg. Ther. Targets, 2000, 4: 635-644; Rosin D. L. y otro(s), J. Comp . Neurol . , 1998, 401: 163-186) . El receptor de interés en el presente caso, el A2A, se encuentra principalmente en áreas ricas en dopamina, tales como los componentes de ganglios básales; el estriado y el globo pálido, en diversos mamíferos, incluyendo seres humanos. Los ganglios básales, con el estriado como componente central, están involucrados en la integración de información cortical, talámica y límbica para producir comportamientos motores (para una reseña, véase, Svenningsson P. y otro(s), Prog. Neurobiol . , 1999, 59: 355-396) . En el estriado, los receptores A2A y de dopamina D2 se encuentran co-localizados de manera muy próxima en las neuronas estriatopalidales GABAergic, formando el así denominado mecanismo de potencia indirecto con origen en el estriado, que está involucrado en la inhibición motora. Se cree que los receptores A2A contribuyen a controlar el comportamiento motor mediante la modulación de la neurotransmisión de GABA, dopamina, acetilcolina y glutamato de diversas maneras. Actualmente, las interacciones entre los receptores A2A y D2, y en particular las acciones de antagonistas de A2A, son de gran interés en el tratamiento del mal de Parkinson (MP) , que implica una reducción en los niveles de dopamina. Los receptores A2A interactúan de forma tónica y antagónica con los receptores D2, provocando una reducción en la afinidad de los receptores D2 por la dopamina después de estimulación. De este modo, los antagonistas de A2A pueden ser útiles como monoterapia para el tratamiento de mal de Parkinson. Alternativamente, los antagonistas de A2A pueden ser capaces de reforzar el efecto de agonistas de dopamina utilizados clínicamente e incrementar el período de tiempo de la respuesta a droga dopaminérgica. (Para detalles y referencias a este respecto, ver, por ejemplo: Richardson P. J. y otro(s), Trends Pharmacol . Sci . , 1997, 18: 338-344; Svenningsson P. y otro(s), Prog. Neurobiol . , 1999, 59: 355-396; Fuxe K. y otro(s), Parkínson 's Dís . Adv. , 2001, 86: 345-353). Los agonistas y antagonistas selectivos de receptores A2A han sido descriptos ampliamente en los experimentos farmacológicos, conductuales y neuroprotectores en roedores y primares no humanos (para reseñas, ver: Richardson P. J. y otro(s), Trends Pharma col . Sci . , 1997, 18: 338-344; Ribeiro J. A. y otro(s), Prog. Neurobiol . , 2003, 68: 377-392; Ongini E. y otro(s), II Fárma co, 2001, 56: 87-90; Wardas J. , Polish J. Pharma cology, 2003, 54: 313-326 La íntima interacción de los receptores D2 y A2A puede ser ejemplificada claramente en modelos de catalepsia, en los cuales los antagonistas de receptor D2 así como también los agonistas de receptor A2A inducen catalepsia, que es contrarrestada por antagonistas de receptor A2A y agonistas de receptor D2, respectivamente (ver Svenningsson P. y otro(s), Prog. Neurobiol . , 1999, 59: 355-396 y referencias citadas en el mismo) . Han sido informados recientemente efectos antiparkinsonianos promisorios de antagonistas de A2A por numerosos investigadores. Por ejemplo, tanto la SCH58261 (2- (2-furanil) -7- (2-feniletil) -7fí-pirazolo [4,3-e] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pirimidin-5-amina) como la KW-6002 (8- [ (1£) -2- (3, 4-dimetoxifenil ) etenil] -1, 3-dietil-3, 7-di-hidro-7-metil-lfí-purin-2, 6-diona) , refuerzan las rotaciones contralaterales, provocadas por una dosis de subumbral de levodopa, en ratones y ratas con lesiones de 6-OHDA (6-hidroxidopamina) unilaterales (ver Ongini E. y otro(s), Drug Dev. Res . , 2001, 52: 379-386 y referencias citadas en el mismo) . Además, la KW-6002 mejora significativamente la discapacidad motora inducida en primates no humanos por MPTP, sin causar disquinesias, la que se describe comúnmente en el caso de tratamiento de largo plazo con una L-dopa agonista de dopamina (Kanda T. y otro(s), Ann . Neurol . , 1998, 43: 507- 513; Grondin R. y otro(s), Neurology, 1999, 52: 1673-1677; Kanda T. y otro(s), Exp . Neurol . , 2000, 162: 321-327) De tal modo, los antagonistas de receptor A2A exhiben gran potencial como drogas futuras para medicación a largo plazo de pacientes con MP, debido a que los mismos parecen no solamente revertir la discapacidad motora sino también retrasar o detener el avance de la enfermedad promoviendo la supervivencia celular. Han sido recientemente informados efectos neuroprotectores por antagonistas de receptor de A2A en modelos in vivo e in vi tro de diferentes enfermedades neurodegenerativas (para una reseña, ver: Wardas J., Pol . J. Pharma col . , 2002, 54: 313-26 y Stone T. W., Adv. Exp . Med. Biol . , 2002, 513: 249-80) . Se ha observado que los antagonistas de A2A son neuroprotectores en distintos modelos de MP como en ratones tratados con MTPT (l-metil-4 fenil-1, 2, 3,6-tetrahidropiridina) y ratas con lesiones de 6-OHDA. En este caso, la KW-6002 evitó la pérdida funcional de terminales nerviosos dopaminérgicos en el estriado así como también evitó gliosis normalmente inducida alrededor de neuronas en proceso de degeneración (Ikeda K. y otro(s), J. Neurochem . , 2002, 80: 262-270; Hirsch E. C. y otro(s), Adv. Neurol . , 1999, 80: 9-18; Kanda T. y otro(s), Ann . Neurology, 1998, 43 (4): 507-513; Lundblad M. y otro(s), J. Neurochem . , 2003, 84(6): 1398-410). Resultados similares se han obtenido en modelos experimentales de mal de Huntington. En modelos de ratas con MH se redujeron lesiones inducidas con ácido quinolínico o cainato después de utilizar antagonistas de receptor de adenosina A2A, con una reducción en la pérdida de célula estriatal y cambios motores (Reggio R. y otro(s) Brain Res . , 1999, 831: 315-318; Popoli P. y otro(s), J. Neurosci . , 2002, 22: 1967-1975). Además, los antagonistas de receptor de adenosina A2A han demostrado que reducen la muerte celular neuronal después de isquemia cerebral en ratas y jerbos recién nacidos y adultos (Gao Y., Phillis J. W., Life Sci . , 1994, 55(3): PL61-5; Monopoli A. y otro(s), Neuroreport , 1998, 9(17): 3955-9). Se ha informado que animales "knock out" en A2A fueron protegidos de isquemia hipóxica neonatal e isquemia focal transitoria (Bona E. y otro(s) Neuropharmacology, 1997, 36(9): 1327-1338; Chen J. F. y otro(s), J Neurosci , 1999, 19(21): 9192-9200) y de liberación neurotóxica de glutamato, presináptica, inducida por 3NP (ácido 3-nitropropiónico) (Blum D. y otro(s), J. Neurosci , 2003, 23: 5361-5369). El efecto protector de antagonistas de A2A contra neurodegeneración por liberación de glutamato ha sido ya mostrado en un modelo de rata de daño isquémico a la corteza cerebral (Simpson R. E., J. Neurochem, 1992, 58: 1683-1690 y 0' Regan M. H. otro(s), Brain Res . , 1992, 582: 22-26) La protección por antagonistas de AA ha sido informada también en astrocitos primarios, en un modelo de rata de astrogliosis inducida por bFGF, neurotoxicidad inducida por un beta péptido amiloide 25-35 en células de granulo cerebral (CGC's) y modelo de muerte celular neuronal inducida por QA en cultivos de cortes histológicos organotípicos de rata (Brambilla R. y otro(s), Glia . , 2003, 43: 190-194; Dall'Igna O. P. y otro(s), Br. J. Pharmacol . , 2003, 138: 1207-1209; Tebano M. T, y otro(s), Eur. J. Pharmacol . , 2002, 253-257). La adenosina esta involucrada en la modulación de ataques (Dragunow M. y otro(s), Epilepsia ,' 1985, 26: 480-487), siendo los efectos anticonvulsivos mediados principalmente a través de Ax . Los antagonistas de A2A pueden modular la interacción de receptor (O'Kane E. M. , Stone T. W. , Eur. J. Pharm . , 1998, 362: 17-25) y un antagonista de A2A podría desenmascarar por ello la actividad protectora de i en la epilepsia (De Sarro G. y otro(s), Eur . J. Pharmacol . , 1999, 371(2-3): 137-145; Ongini E. y otro(s), Ann N. Y. Acad. Sci . , 1997, 825: 30-48.). Colectivamente, los antagonistas de receptor A2A pueden proteger con eficiencia diferentes neuronas de diversas formas de neurodegeneración inducida por daño (Abbracchio M. P., Cattabeni F., Ann . N. Y. Acad. Sci . , 1999, 890: 79-92; Ongini E. y otro(s), Ann . N. Y. Acad. Sci . , 1997, 825: 30-48) . La adenosina y sus análogos inducen efectos "semejantes a depresores" en modelos animales de trastornos psiquiátricos (Minor T. R. y otro(s), Behav. Neurosci . , 1994, 108: 265-276; Woodson J. C. y otro(s), Behav. Neurosci . , 1998, 112: 399-409) . Además, se encontró que estos déficits conductuales eran revertidos por antagonistas de receptor de adenosina A2A (Minor T. R. y otro(s), Behav. Brain Res . , 2001, 120: 203-212). Otros estudios han mostrado que el tratamiento con adenosina o 2-cloroadenosina incrementaban el tiempo de inmovilidad en la prueba de natación forzada del ratón, otro modelo animal de depresión generalmente considerado confiable (Porsolt R. D. y otro(s), Arch . Int . Pharma codyn . Ther . , 1977, 229: 327-336). Se ha mostrado que diversos compuestos con afinidad dual para subtipos de receptor AA y Ai, conocidos como 4-amino [1, 2,3] triazolo [4,3-a] quinoxalinas son activos en la prueba de natación forzada de la rata (Sarges R. y otro(s), J. Med. Chem . , 1990, 33: 2240-2254) indicando actividad antidepresiva de las substancias. Más recientemente, se encontró que ratones "knock out" en receptor A2A eran menos sensibles a desafíos "depresivos" que sus compañeros de carnada de tipo silvestre (El Yacoubi M. y otro(s), Br . J. Pharmacol . , 2001, 134: 68-77). En concordancia con estos datos, los antagonistas de receptor A2A SCH58261 y KW6002 reducían el tiempo de inmovilidad total en la prueba de suspensión por la cola de ratones (El Yacoubi M. y otro(s) Br . J. Pharma col . , 2001, 134: 68-77) Se encontró también que los antagonistas SCH58261 y ZM241385 4- (2- [7-amino-2- (2-furil) - [1, 2, ] triazolo [2, 3-a] [ 1, 3, 5] triazin-5-ilamino] -etil) fenol reducían la inmovilidad cuando eran administrados a ratones previamente seleccionados porque tenían un tiempo de inmovilidad elevado, mientras que el SCH58261 reducía la inmovilidad de ratones que era criados selectivamente para obtener su "indefensión" en este modelo (El Yacoubi M. y otro(s), Br . J. Pharma col . , 2001, 134: 68-77). Estudios que utilizan ratones "knock out" en A2A sugieren que estos animales muestran una respuesta atemperada a psicoestimulantes tales como anfetaminas y cocaína, a pesar del hecho de que su expresión y las afinidades de unión de receptores DI y D2 no están afectadas (Chen J. F. y otro(s), Neurosci . , 2000, 97: 195-204). Además, se ha mostrado que la inactivación de receptores A2A atenúa selectivamente la sensibilización conductual inducida por anfetamina (Chen J. F. y otro(s), Neuropsychopharma col . , 2003, 28: 1086-1095). Por otra parte, los ratones "knock out" en A2A exhiben una reducción en la capacidad de sobresalto y el PPI del sobresalto acústico (Wang J. H. y otro(s), Behav. Brain . Res., 2003, 143: 201-207), medidas utilizadas a menudo para detectar actividad antipsicótica . Otro respaldo es encontrado en estudios en los cuales el bloqueo farmacológico de receptores A2A con un antagonista selectivo anula completamente la inhibición de pre-pulso (PPI) (Nagel J. y otro(s), Synapse, 2003, 49: 279-286). Los psicoestimulantes, tales como MK-801 y anfetamina no consiguen afectar el sobresalto y el PPI en ratones "knock out" en A2A (Wang J. H. y otro(s), Behav. Brain . Res . , 2003, 143: 201-207) . De tal modo, la evidencia de que se dispone sugiere que los antagonistas de receptor de adenosina A2A, mediante la modulación específica de mecanismos dopaminérgicos mesostriatales o mesocorticolímbicos, pueden poseer propiedades antidepresivas y / o antipsicóticas . Bastía y otro(s) describen en Neurosci Lett., 16 de agosto de 2002, 328(3) :241-4 un estudio de los efectos de los ligandos de receptor de adenosina A (1) y A (2) en un modelo de dolor de ratón. Diversas publicaciones se ocupan de lo relativo entre el receptor de A2A y el sueño, por ejemplo, Gallopin T. y otro(s), 2005, Neuroscience 134, 1377-1390 y Huang Z. L. y otro(s). 2005, Na t . Neurosci . 8, 858-859, y Methippara M. M. y otro(s), 2005, Am . J. Physiol Regul . In tegr . Comp . Physiol . 289, R1715-R1723. En lo que sigue, se brindan ejemplos de publicaciones concernientes a diferentes usos de antagonistas de receptor A2A. La US 20040138235 sugiere el uso de antagonistas de receptor A2A para el tratamiento de síndrome de pierna inquieta (RLS) . La WO 02/055083 sugiere el uso de antagonista de receptor A2A para el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) . Los beneficios de los antagonistas de receptor de adenosina A2A para la cognición se sugieren en: Prediger R. D. S. y otro(s), Beha viora l Pharma cology 2005, Vol 16, No 4, 209-218 y Prediger R. D. S. y otro(s), Behavioral Brain Research 2005, 159, 197-205. Una reseña de Jacobson K. A. y Gao Z., se refiere a un compuesto de la fórmula I A-B-Z ( i : en la cual Z es un grupo con la fórmula II o Z es un grupo con la fórmula lía Ha en la cual R1-R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C?-6 y alcoxilo C?_6, R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C?_ß, cicloalquil C3-8-alquilo C?-6, cicloalquilo C3_8 y alquil C?-6~ fenilo, R8-R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo C?-6, • indica el átomo unido a B, A es un grupo de solvatación, y B es una porción de unión o un enlace, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La invención se refiere en otros aspectos a compuestos de la fórmula I como se han definido anteriormente, compuestos que se convierten nuevamente bajo condiciones fisiológicas en un compuesto con la fórmula general V, v en donde R1-R5 y R8-R9 tienen los mismos significados que se han definido en la presente para el compuesto I. En un tercer aspecto la presente invención se refiere al uso de un compuesto con la fórmula I como se ha definido anteriormente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en la cual está implicado un receptor A2A. En un cuarto aspecto la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto con la fórmula I como se ha definido anteriormente. En otro aspecto la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de una enfermedad en la cual está implicado un receptor A2A, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto con la fórmula I como se ha definido anteriormente. Descripción detallada de la invención La WO 2005/039572 describe derivados de N-tiazol-2-il-benzamida que tienen afinidad por el receptor de adenosina 2A (A2A) . Los inventores han descubierto ahora que algunos derivados de N-tiazol-2-il-benzamida que poseen elevada afinidad por el receptor A2A como antagonistas de A2A, están caracterizados por baja solubilidad acuosa y que estos compuestos pueden ser preparados como prodrogas biorreversibles con solubilidad acuosa significativamente mejorada . La limitada solubilidad acuosa de candidatos de droga potenciales puede dificultar severamente su desarrollo para convertirse en medicamentos. Por ejemplo, estudios de toxicología y seguridad preclínicos de un candidato de droga requieren intensificación de dosis para obtener elevados niveles de exposición, y por consiguiente, estos estudios pueden verse dificultados por una baja solubilidad del candidato de droga. Las derivatización de una droga convirtiéndola en una prodroga biorreversible es un medio para superar diversas barreras para que una droga alcance su lugar de acción (para una referencia general, ver: Design of Pro-drugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, Amsterdam, 1985; ver también Ettmayer P- y otro(s), J. Med. Chem . , 2004, 47: 2393-2404). La derivatización de una droga insoluble convirtiéndola en una prodroga soluble en agua biorreversible, es un ejemplo de este concepto (Fleisher D. y otro(s), Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19: 115-130). Algunas drogas o candidatos de droga han sido derivatizados transformándolos en esteres de aminoácidos o de ácido fosfórico, ya sea a través de un "linker" (por ejemplo, Varia S. A. y Stella V. J. J. Pharm . Sci . 1984, 73:8, 1080-87) o bien mediante unión directa a la droga o candidato de droga (ver, por ejemplo, Chan H. 0. y otro(s). Pharma ceuti cal Research 1998, 15:7, 1012-18) para mejorar su solubilidad y biodisponibilidad. Asimismo, los conjugados con glucosa han mostrado que tienen características de mayor absorción (Mizuma T. y otro(s), Biochemi cal Pharma cology 1992, 43:9, 2037-39. También, ya se ha derivatizado un antagonista de A2A convirtiéndolo en una prodroga (Sauer R. y otro(s), J. Med. Chem 2000, 43, 440-48) . En concordancia, la presente invención se refiere a compuestos con la fórmula I como se ha definido anteriormente. En realizaciones particulares, la invención se refiere a compuestos con la fórmula I como se ha definido en la presente, en la cual R1 es hidrógeno o un alcoxilo C?-6, por ejemplo, metoxilo. La invención se refiere también a compuestos con la fórmula I como se ha definido en la presente, en la cual R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, por ejemplo, flúor, cloro o bromo, alquilo C?_6, por ejemplo, alquilo C?-3, por ejemplo, metilo, y alcoxilo C?_6, por ejemplo, metoxilo. La invención se refiere también a compuestos con la fórmula I como se ha definido en la presente, en la cual R3 es hidrógeno. La invención se refiere además a compuestos con la fórmula I como se ha definido en la presente, en la cual R es hidrógeno o halógeno, por ejemplo, flúor o cloro. En otra realización particular, la presente invención se refiere a compuestos con la fórmula I como se ha definido en la presente, en la cual R1-R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, por ejemplo, flúor, cloro o bromo, alquilo C?-6, por ejemplo, alquilo C?_ 3, por ejemplo, metilo, y alcoxilo C?-6, por ejemplo, metoxilo . En otras realizaciones, R1 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alcoxilo C?-6, por ejemplo, alcoxilo C?_3, por ejemplo, metoxilo. Una realización de la invención se refiere a compuestos con la fórmula I como se ha definido en la presente, en la cual tanto R1 como R3 son hidrógeno. En otras realizaciones, uno de R1 y R3 o ambos son alcoxilo C?-6, por ejemplo, alcoxilo C?-3, por ejemplo, metoxilo, a la vez que tanto R2 como R4 son hidrógeno. La invención también se refiere a compuestos de la invención, caracterizados porque R2 y R4 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, por ejemplo, cloro o flúor, y alquilo C?_6, por ejemplo, alquilo C?-3, por ejemplo, metilo. En otras realizaciones, R2 y R4 son seleccionados independientemente de halógeno, por ejemplo, flúor o cloro, y alquilo C?-6, por ejemplo, alquilo C?_3, por ejemplo, metilo, y R1 y R3 son hidrógeno. En otras realizaciones, tanto R2 como R son hidrógeno . En otra realización particular, la presente invención se refiere a compuestos con la fórmula I como se ha definido en la presente, en la cual R1 es alcoxilo C?-6, por ejemplo, alcoxilo C?_3, por ejemplo, metoxilo, y R4 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, por ejemplo, flúor o cloro, y alquilo C?_6, por ejemplo, alquilo C?_3, por ejemplo, metilo. La invención se refiere asimismo a compuestos con la fórmula I como se ha definido en la presente, en la cual R1 es alcoxilo C?_6, por ejemplo, alcoxilo C?_3, por ejemplo, metoxilo, y R4 es un halógeno, por ejemplo, selecciona del grupo que consiste en alquilo C?_8, preferentemente, alquilo flúor o cloro, o un alquilo C?_6, por ejemplo, un alquilo C?_ 3, por ejemplo, metilo y R2 y R3 son hidrógeno. En otra realización particular, la presente invención se refiere a compuestos con la fórmula I como se ha definido en la presente, en la cual R1 es alcoxilo C?_6, por ejemplo, alcoxilo C?-3, por ejemplo, metoxilo, y R2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, por ejemplo, flúor o cloro, y alquilo C?-6, por ejemplo, alquilo C?-3, por ejemplo, metilo. En otra realización particular, la presente invención se refiere a compuestos con la fórmula I como se ha definido en la presente, en la cual R1 es alcoxilo C?_6, por ejemplo, alcoxilo C?-3, por ejemplo, metoxilo, y R2 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, por ejemplo, flúor o cloro, y alquilo C?-6, por ejemplo, alquilo C?-3, por ejemplo, metilo. En una realización más particular, la presente invención se refiere a compuestos con la fórmula I como se ha definido en la presente, en la cual R5 se C3_8, y de modo aún más preferido, alquilo C4.8 que, preferentemente, está ramificado en la posición ß, cicloalquil C3_8-alquilo C_6, preferentemente cicloalquil C3_8-metilo, cicloalquilo C3-8 y alquil C?-6-fenilo, preferentemente metilfenilo. En otras realizaciones de la invención, R5 es un alquilo C-s que está ramificado en la posición ß, por ejemplo, neopentilo o isobutilo . En una realización particular, la presente se refiere a compuestos con la fórmula I como se ha definido en la presente, en la cual R8-R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, preferentemente, flúor o cloro, y alquilo C?-6, por ejemplo, alquilo C?_3, preferentemente, metilo. En otra realización particular, la presente invención se refiere a compuestos con la fórmula I como se ha definido en la presente, en la cual tanto R8 como R9 son hidrógeno. La invención abarca también un compuesto de la fórmula I, en donde dicho compuesto es seleccionado del grupo de compuestos I en los que Z tiene la fórmula II, en la cual: R1 = R2 = R3 = R4 = R8 = R9 = H y R5 = neopentilo, R1 = R3 = R4 = R8 = R9 = H, R2 = Cl y R5 = ciclopentilmetilo, R1 = R3 = R4 = R8 = R9 = H, R2 = Br y R5 = neopentilo, R1 = R3 = R8 = R9 = H, R2 = R4 = F y R5 = neopentilo, R1 = R3 = R4 = R8 = R9 = H, R2 = F y R5 = neopentilo, R1 = R3 = R4 = R8 = R9 = H, R2 = metilo y R5 = neopentilo, R1 = R3 = R4 = R8 = R9 = H , R2 = metoxilo y R5 = neopentilo , R2 = R3 = R4 = R8 = R9 = H , R1 = metoxilo y R5 = isopropilo ; R2 = R3 = R8 = R9 = H, R1 = metoxilo, R4 = Cl y R5 = fenilmetilo , R2 = R3 = R8 = R9 = H , R1 = metoxilo , R4 = Cl y R5 = ciclopentilo, R1 = R3 = R4 = R8 = R9 = H, R2 = F y R5 = isobutilo; y R1 = R3 = R8 = R9 = H, R2 = R4 = Cl y R5 = neopentilo. En realizaciones preferidas, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I en la que Z tiene la fórmula II, donde R1 = R2 = R3 = R4 = R8 = R9 = H y R5 = neopentilo. En otras realizaciones, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I en la que Z tiene la fórmula II, donde R1 = R = R8 = R9 = H, R2 = R4 = F y R5 = neopentilo. En otras realizaciones, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I en la que Z tiene la fórmula II, donde R1 = R3 = R8 = R9 = H, R2 = R4 = F y R5 = neopentilo. La invención se refiere también a compuestos de la fórmula I en la que Z tiene la fórmula II, donde R1 = R3 = R4 = R8 = R9 = H, R2 = F y R5 = neopentilo. Como se indica en la presente el grupo de solvatación A es un grupo capaz de suministrar mejor solubilidad acuosa de dicho compuesto I en comparación con el compuesto correspondiente con la fórmula V como se ha definido aquí.

Como se describe en la presente B del compuesto I es una porción de unión o un enlace. La invención se refiere también se refiere a compuestos de la invención, en donde la estructura A-B- de dicha prodroga de la fórmula I es capaz de proporcionar mejor solubilidad acuosa de dicho compuesto I en comparación con el compuesto correspondiente con la fórmula V como se ha definido aquí, siendo capaz la estructura A-B- en el contexto del compuesto I de permitir la escisión de uno o más enlaces bajo condiciones fisiológicas, para liberar dicho compuesto con la fórmula V. En otra realización particular la presente invención se refriere a compuestos con la fórmula I como se ha definido aquí, en donde A es un grupo de solvatación seleccionado de compuestos que contienen al menos dos funcionalidades, en donde una de dichas funcionalidades es una funcionalidad ionizable, y otra de dichas funcionalidades es una funcionalidad que puede formar un enlace con B; o A se selecciona de compuestos que contienen un número adecuado de funcionalidades de hidroxilo, y una funcionalidad que puede formar un enlace con B. La invención también se refiere a compuestos con la fórmula I como se ha definido aquí, en donde A es un grupo de solvatación seleccionado del grupo que consiste en aminoácidos sin substituir en N, o mono-, di-, o tri- substituidos en N, di-aminas, mono-, di- o tri-fosfatos o esteres de los mismos y / o sales de los mismos, ácidos sulfónicos o sales de los mismos, ácidos di-carboxílicos o sales de los mismos, 0- o N-glucósidos , polialcoholes que incluyen alditoles y cetoles, o combinaciones de los mismos, tales como aminoácidos glucosilados o fosfatos glucosilados . En otra realización particular, la invención se refiere a compuestos con la fórmula I como se ha definido aquí, en donde A es un grupo de solvatación seleccionado de aminoácidos sin substituir en N, aminoácidos mono- o disubstituidos en N (por ejemplo seleccionados del grupo que consiste en los 20 aminoácidos biogénicos de existencia natural o análogos de los mismos mono- o di-alquilados en N, 4-carboxi-piperidina, o a-metil valina) , monoésteres de monofosfato, o sales de los mismos, o A es un polialcohol (por ejemplo, glicerina) o un carbohidrato (por ejemplo, glucosa) . En otras realizaciones, la invención se refiere a compuestos con la fórmula I como se ha definido aquí, en donde B es una porción de unión con la fórmula III, IV o IVa IV IVa en donde R6-7 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C?-6, y * identifica al átomo unido a Z, y # identifica al átomo unido a A. En una realización particular, la presente invención se refiere a compuestos con la fórmula I como se ha definido aquí, en donde B es una porción de unión con la fórmula III o IV. Otras realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos con la fórmula I como se ha definido aquí, en donde Z es un grupo con la fórmula II.

II Identificando * al átomo que está unido a B, siendo Ra-R y R8-R9 como se ha definido aquí. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos con la fórmula I como se ha definido aquí, en donde B es una porción de unión con la fórmula III o IV.

III IV, Identificando * al átomo que está unido a Z, e identificando # al átomo que está unido a A, siendo Z preferentemente un grupo con la fórmula II. En realizaciones particulares, la presente invención se refiere a compuestos con la fórmula I como se ha definido aquí, en donde Z es un grupo con la fórmula II y B es una porción de unión con la fórmula III o IV, con la condición de que cuando B sea una porción de unión con la fórmula III, A está unido a través de un grupo carbonilo o hetero-carbonilo, o como un acetal o cetal; y con la condición de que cuando B sea una porción de unión con la fórmula IV, A está unido a través de un átomo de nitrógeno u oxígeno; siendo R6~7 seleccionados independientemente de hidrógeno y alquilo C?_6, preferentemente metilo, y * identifica al átomo unido a Z, y # identifica al átomo unido a A. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos con la fórmula I como se ha definido aquí, en donde B es una porción de unión con la fórmula III o IV y R y R7 son ambos hidrógeno o R6 es hidrógeno y R7 es metilo. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos con la fórmula I como se ha definido aquí, en donde B es una porción de unión con la fórmula III o IV y R son hidrógeno.

En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos con la fórmula I como se ha definido aquí, siendo B una porción de unión con la fórmula IVa IVa, con la condición de que A esté unido a través de un átomo de nitrógeno o de oxígeno; siendo R6"7 seleccionados Q independientemente de hidrógeno y alquilo C?_6, por ejemplo, alquilo C?-3, preferentemente metilo, con la condición de que R6 y R7 no sean ambos hidrógeno, y * identifica al átomo unido a Z, y # identifica al átomo unido a A. En una realización más particular la presente invención se refiere a compuestos con la fórmula I como se ha definido aquí, en los que B es una porción de unión con la fórmula IVa y R6 es hidrógeno y R7 es metilo. En una realización más particular la presente invención Q se refiere a compuestos con la fórmula I como se ha definido aquí, en los cuales B es un enlace, con la condición de que A sea un carbohidrato unido a través de un átomo de carbono anomérico . En una realización más particular la presente invención 5 se refiere a compuestos con la fórmula I como se ha definido aquí, en los cuales Z es un grupo con la fórmula II y B es un enlace, con la condición de que A sea un carbohidrato unido a través de un átomo de carbono anomérico. En particular, la presente invención se refiere a compuestos con la fórmula I como se ha definido anteriormente, en donde uno o más enlaces de dicho compuesto son degradados, por ejemplo, por vía enzimática o química, bajo condiciones fisiológicas, y que después de dicha degradación será liberado un compuesto con la fórmula V, v en donde R1-R5 y R8-R9 tienen los mismos significados que se han definido en la presente para el compuesto I. En realizaciones preferidas, el compuesto de la invención con la fórmula I como se ha definido aquí, se vuelve a convertir bajo condiciones fisiológicas en un antagonista de receptor A2A con la fórmula general V, que tiene preferentemente una afinidad de unión ( K ) a A2A humano de 200 nM o menos, de modo más preferido de 50 nM o menos, y del modo más preferido de 10 nM o menos.

En un aspecto amplio, la invención se refiere a compuestos con la fórmula I como se ha definido aquí, que se vuelve a convertir bajo condiciones fisiológicas en ligandos de receptor A2A con la fórmula general V, que tiene preferentemente una afinidad de unión ( K± ) a A2A humano de 200 nM o menos, de modo más preferido de 50 nM o menos, y del modo más preferido de 10 nM o menos. En realizaciones específicas, el compuesto I con la fórmula I como se ha definido aquí tiene una solubilidad acuosa que es al menos 2 o al menos 5 o al menos 10 o al menos 20 veces mayor en comparación con la correspondiente al compuesto V. Como se ha indicado anteriormente, se entiende que las diversas realizaciones del compuesto 1 descritas aquí con respecto a R1-R5 y R8-R9 se aplican también al compuesto V.

En realizaciones específicas del compuesto I, V se selecciona del grupo que consiste en: 4- (3, 3-dimetil-butirilamino) - -tiazol-2-il-benzamida; 3-cloro-4- (2-ciclopentil-acetilamino) -?J-tiazol-2-il-benzamida, 3-bromo-4- (3, 3-dimetil-butirilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida, 4- (3, 3-dimetil-butirilamino) -3, 5-dif luor-N-tiazol-2-il-benzamida, 4- (3, 3-dimetil-butirilamino) -3-f luor-N-tiazol-2-il-benzamida, 4- (3, 3-dimetil-butirilamino) -3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida, 5-cloro-2-metoxi-4- (2-metil-benzoilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida, 5-cloro-4- (ciclopentanocarbonil-amino) -2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida, 3-fluor-4- ( 3-metil-butirilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida ; 4- (3, 3-dimetil-butirilamino) -3-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida, 4 -Isobutirilamino-2-metoxi-W-tiazol-2-il-benzamida; y 4- (3, 3-dimetil-butirilamino) -3, 5-dicloro-?J-tiazol-2-il-benzamida, o una sal del mismo. Compuestos particulares de la invención son un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo seleccionado del grupo que consiste en: Éster 2- [ ( E/Z) - 4 - (3, 3-dimetil-butirilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido amino-acético; éster 2- [ ( E/Z) - 3-cloro-4- (2-ciclopentil-acetilamino) -benzoilimino] -tiazol- 3-ilmetílico del ácido 2-amino-3-metil-butírico, por ejemplo, éster 2- [ ( E/Z) -3-cloro-4- (2-ciclo-pentil-acetilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( S) -2-amino-3-metil-butírico; éster 2- [ ( E/Z) -3-bromo-4- (3, 3- dimetil-butirilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido 2-amino-3-metil-butírico, por ejemplo éster 2- [ ( E/Z) -3-bromo-4- (3, 3-dimetil-butirilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( S) -2-amino-3-metil-butírico; éster 2- [ (E/Z) -4 - (3, 3-dimetil-butirilamino) -3, 5-difluor-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido 2-amino-3-metil-butírico, por ejemplo éster 2- [ ( E/Z) -4 - ( 3, 3-dimetil-butiril-amino) -3, 5-difluor-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( S) -2-amino-3-metil-butírico; éster 2- [ ( E/Z) -4- (3, 3-dimetil-butirilamino) -3-fluor-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido 2-amino-3-metil-butírico, por ejemplo éster 2- [ ( E/Z) -4 - (3, 3-dimetil-butiril-amino) -3-fluor-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( S) -2-amino-3-metil-butírico; éster 2- [ ( E/Z) -4 - ( 3, 3-dimetil-butirilamino) -3-metil-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido 2-amino-3-metil-butírico, por ejemplo éster 2- [ ( E/Z) -4- (3, 3-dimetil-butiril-amino) -3-metil-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido (S) -2-amino-3-metil-butírico; éster 2- [ ( E/Z) -4 - (3, 3-dimetil-butirilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido 2-amino-3-metil-butírico, por ejemplo éster 2- [ ( E/Z) -4 - (3, 3-dimetil-butirilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( S) -2-amino-3-metil-butírico; éster 2-[ (E/Z) -5-cloro-2-metoxi-4- (2-metil-benzoilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido 2-amino-3-metil-butírico, por ejemplo éster 2- [ ( E/Z) -5-cloro-2-metoxi-4- (2-metil- benzoilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( S) -2-amino-3-metil-butírico; éster 2- [ (E/Z) -b-cloro-4- (ciclopentanocarbonil-amino) -2-metoxi-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido 2-amino-3-metil-butírico, por ejemplo éster 2- [ ( E/Z) -5-cloro-4- (ciclopentanocarbonil-amino) -2-metoxi-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( S) -2-amino-3-metil-butírico; éster 2- [ ( E/Z) -3-cloro-4- (2-ciclopentil-acetilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido 2-amino-3-metil-pentanoico, por ejemplo éster 2-[ ( E/Z) -3-cloro-4- (2-ciclopentil-acetilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido (2S, 3S) -2-amino-3-metil-pentanoico; éster 2- [ ( E/Z) -3-bromo-4- (3, 3-dimetil-butirilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido 2-amino-3-metil-pentanoico, por ejemplo éster 2- [ ( E/Z) -3-bromo-4- (3, 3-dimetil-butirilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido (2S, 3S) -2-amino-3-metil-pentanoico; éster 2- [ (E/Z) -3-fluor-4- (3-metil-butirilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido 2-amino-3-metil-pentanoico, por ejemplo éster 2- [ ( E/Z) -3-fluor-4- ( 3-metil-butiril-amino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido (25, 3S) -2-amino-3-metil-penta-noico; éster 2- [ (E/Z) -4 - (3, 3-dimetil-butirilamino) -3, 5-difluor-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido 2-amino-3-metil-pentanoico, por ejemplo éster 2- [ ( E/Z) -4 - (3, 3-dimetil-butirilamino) -3, 5-difluor-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( 2S, 3S) -2-amino- 3-metil-pentanoico; éster 2- [ ( E/Z) -4- (3, 3-dimetil-butirilamino) -3-fluor-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetilico del ácido 2-amino-3-metil-pentanoico, por ejemplo éster 2- [ ( E/Z) -4- (3, 3-dimetil-butiril-amino) -3-fluor-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( 2 S, 3 S) -2-amino-3-metil-pentanoico; éster 2- [ (E/Z) -4 - (3, 3-dimetil-butirilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido 2-amino-3-metil-pentanoico, por ejemplo éster 2- [ ( E/Z) -4- (3, 3-dimetil-butiril-amino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( (2S, 3S) -2-amino) -3-metil-pentanoico; éster 2- [ ( E/Z) -4- (3, 3-dimetil-butirilamino) -3-metoxi-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido 2-amino-3-metil-pentanoico, por ejemplo éster 2- [ ( E/Z) -4 - (3, 3-dimetil-butirilamino) -3-metoxi-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( 2S, 3S) -2-amino-3-metil-pentanoico; éster 2- [ ( E/Z) -3-bromo-4- (3, 3-dimetil-butirilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido pirrolidin-2-carboxílico, por ejemplo éster 2- [ ( E/Z) -3-bromo-4- (3, 3-dimetil-butirilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( S) -pirrolidin-2-carboxílico; éster 2-[ ( E/Z) -3-cloro-4- (2-ciclopentil-acetilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido pirrolidin-2-carboxílico, por ejemplo éster 2- [ ( E/Z) -3-cloro-4- (2-ciclopentil-acetilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido (S) -pirrolidin-2-carboxílico; éster 2- [ (E/Z) -3-fluor-4- (3-metil-butirilamino) benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido pirrolidin-2-carboxílico, por ejemplo éster 2- [ (E/Z) -3-fluor-4- ( 3-metil-butirilamino) benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( S) -pirrolidin-2-carboxílico; éster 2- [ ( E/Z) -4 - (3, 3-dimetil-butirilamino) -3-fluor-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido pirrolidin-2-carboxílico, por ejemplo éster 2- [ ( E/Z) -4- (3, 3-dimetil-butiril-amino) -3-fluor-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( S) -pirrolidin-2-carboxílico; éster 2- [ ( E/Z) -4 - ( 3 , 3-dimetil-butirilamino) -3-metoxi-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido pirrolidin-2-carboxílico, por ejemplo éster 2- [ ( E/Z) -4 - ( 3 , 3-dimetil-butiril-amino) -3-metoxi-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido (S) -pirrolidin-2-carboxílico; éster 2-[ ( E/Z) -4 - (3, 3-dimetil-butirilamino) -3-metil-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido pirrolidin-2-carboxílico, por ejemplo éster 2- [ ( E/Z) -4 - ( 3 , 3-dimetil-butiril-amino) -3-metil-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( S) -pirrolidin-2-carboxílico; éster 2- [ ( E/Z) -4- (3, 3-dimetil-butirilamino) -3-metoxi-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido amino-2-metil-propiónico, por ejemplo éster 2- [ ( E/Z) -4- (3, 3-dimetil-butirilamino) -3-metoxi-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido 2-amino-2-metil-propiónico; éster 2- [ ( E/Z) -3-fluor-4- (3-metil-butirilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido 2-amino-2-metil-propiónico; éster 2- [ (E/Z) -4- (3, 3-dimetil-butirilamino) -3-fluor-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido 2-amino-2-metil-propiónico; éster 2- [ ( E/Z) -4-isobutirilamino-2-metoxi-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido piperidin-4-carboxílico; éster 2-[ ( E/Z) -3-bromo-4- ( 3, 3-dimetil-butirilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido piperidin-4-carboxílico; éster 2- [ ( E/Z) -3-cloro-4- ( 3-etil-hexanoilamino-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido piperidin-4-carboxílico; éster 2- [ ( E/Z) -3-fluor-4- ( 3-metil-butirilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido piperidin-4-carboxílico; éster 2- [ ( E/Z) -4 - (3, 3-dimetil-butirilamino) -3-metil-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido piperidin-4-carboxílico; éster 2- [ ( E/Z) -5-cloro-2-metoxi-4- (2-metil-benzoilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-il-metílico del ácido piperidin-4-carboxílico; éster 2- [ ( E/Z) -5-cloro-4- (ciclopentanocarbonil-amino) -2-metoxi-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido piperidin-4-carboxílico; éster 2- [ ( E/Z) -4 - ( 3 , 3-dimetil-butirilamino) -3, 5-difluor-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido 3-amino-propiónico; éster 2- [ ( E/Z) -4- (3, 3-dimetil-butirilamino) -3, 5-difluor-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido 2-metilamino-propiónico, por ejemplo éster 2-[ ( E/Z) -4 - (3, 3-dimetil-butiril-amino) -3, 5-difluor-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( S) -2-metilamino- propiónico; éster 2- [ ( E/Z) -4 - ( 3 , 3-dimetil-butirilamino) -3, 5-difluor-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido 2-amino-2 , 3-dimetil-butírico, por ejemplo éster 2-[ ( E/Z) -4- (3, 3-dimetil-butirilamino) -3, 5-difluor- benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( R, S) -2-amino-2, 3-dimetil-butírico; éster 2- [ ( E/Z) -4- (3, 3-dimetil-butirilamino) -3, 5-difluor-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido 2-dimetilamino-3-metil-pentanoico, por ejemplo éster 2- [ ( E/Z) -4 - ( 3, 3-di-metil-butirilamino) -3, 5-difluor-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( 2 S, 3S) -2-dimetilamino-3-metil-pentanoico; éster mono- { 2- [ ( E/Z) -4 -( 3 , 3-dimetil-butirilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico} del ácido fosfórico; éster mono-{2- [ (E/Z) -4- (3, 3-dimetil-butirilamino) -3-fluor-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico} del ácido fosfórico; éster mono- { 2- [ ( E/Z) -3 , 5-dicloro-4- (3, 3-dimetil-butirilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico} del ácido fosfórico; éster mono- { 2- [ ( E/Z) -4- (3, 3-dimetil-butirilamino) -3, 5-difluor-benzoilimino] -tiazol-3-il-metílico } del ácido fosfórico; éster 2, 3-dihidroxi-propilico éster 2-[ ( E/Z) -4- (3, 3-dimetil-butirilamino) -3, 5-difluor-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido carbónico, por ejemplo éster 2 , 3-di-hidroxi-propílico éster 2- [ ( E/Z) -4- (3, 3-dimetil-butirilamino) -3, 5-difluor-benzoil-imino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( R, S) -carbónico, 4- (3, 3-dimetil-butirilamino) -3, 5-difluor-N- { 3- [3, 4 , 5-trihidroxi-6- ( ( R) -hidroximetil) -tetrahidro-piran-2-iloximetil] -3H-tiazol-2-iliden} -benzamida, por ejemplo 4- (3, 3-di-metil-butirilamino) -3, 5-dif luor-N- { 3- [ (1S, 3 S, 4 S, bR) -3 , 4 , 5-trihidroxi-6- ( ( R) -hidroxi-metil) -tetrahidro-piran-2- iloximetil] -3H-tiazol-2-iliden} -benzamida; y 4- (3, 3-dimetil-butirilamino) -3, 5-difluor-N- [3- (3, 4, 5-trihidroxi-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-2-il) -3fl-tiazol-2-iliden] -benzamida, por ejemplo 4- (3, 3-dimetil-butirilamino) -3, 5-dif luor-N- [3- ( ( 2R, 3R, 4 S, S, 6R) -3, 4 , 5-trihidroxi-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-2-il) -3fí-tiazol-2-iliden] -benzamida . Una realización de la invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en la cual está implicado un receptor A2A, por ejemplo, una enfermedad descripta en la presente. Otras realizaciones se refieren al uso de un compuesto de acuerdo con la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionados del grupo que consiste en mal de Parkinson, mal de Alzheimer, mal de Huntington, epilepsias, isquemia cerebral, apoplejía hemorrágica, isquemia e hipoxia neonatal, hemorragia subaracnoide, lesión cerebral traumática, paro cardíaco después de daño cerebral, depresión, síndrome de pierna inquieta (RLS), abuso, por ejemplo, abuso de alcohol, migraña, somnolencia, narcolepsia, dolor, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) , enfermedades neurodegenerativas, trastornos cognitivos, problemas de memoria y trastornos psicóticos, por ejemplo, esquizofrenia o para el refuerzo de la cognición o como un neuroprotectior . La invención se refiere también al uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento en un paciente con mal de Parkinson de un cuadro seleccionado del grupo que consiste en RLS, depresión, déficits cognitivos y problemas de memoria. La invención se refiere además a un método para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno en los cuales está implicado un receptor A2A, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la invención. En particular, la invención se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionados del grupo que consiste en mal de Parkinson, mal de Alzheimer, mal de Huntington, epilepsias, isquemia cerebral, apoplejía hemorrágica, isquemia e hipoxia neonatal, hemorragia subaracnoide, lesión cerebral traumática, paro cardíaco después de daño cerebral, depresión, somnolencia, narcolepsia, dolor, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) , y trastornos psicóticos, por ejemplo, esquizofrenia, que comprende la administración de un cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención .

En particular, la invención se refiere a un método para el tratamiento o prevención de mal de Parkinson que comprende la administración de una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención. Otra realización de la invención se refiere al uso de un compuesto de la invención para el tratamiento sintomático de mal de Parkinson temprano como monoterapia. La invención se refiere además al uso de un compuesto de la invención como adjunto a otro medicamento para mal de Parkinson, por ejemplo, levodopa, en mal de Parkinson avanzado incrementando de tal modo, por ejemplo, el período de tiempo de respuesta a droga dopaminérgica . Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto V, en el cual V, es decir, incluyendo R1-R5 y R8-R9, es como se han definido para el compuesto I, V para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en RLS, esquizofrenia, abuso, por ejemplo, abuso de alcohol, migraña, dolor, somnolencia, narcolepsia, ADHD, enfermedades neurodegenerativas y déficits cognitivos, problemas de memoria o para el refuerzo de la cognición o como un neuroprotector. La invención se refiere también al uso de un compuesto V como se definió anteriormente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento en un paciente con mal de Parkinson de un cuadro seleccionado del grupo que consiste en RLS, depresión, déficits cognitivos y problemas de memoria . Otra realización de la invención se refiere también al uso de un compuesto V como se definió anteriormente para el tratamiento sintomático de mal de Parkinson temprano como monoterapia. La invención se refiere además al uso de un compuesto de la invención como adjunto a otro medicamento para mal de Parkinson, por ejemplo, levodopa (L-dopa) , en mal de Parkinson avanzado incrementando de tal modo, por ejemplo, el período de tiempo de la respuesta a droga dopaminérgica . En realizaciones específicas de la invención descripta aquí para el uso médico de un compuesto V, el compuesto V se selecciona del grupo que consiste en: 4- (3, 3-dimetil-butirilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida . 3-cloro-4- (2-ciclopentil-acetilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida, 3-bromo-4- (3, 3-dimetil-butirilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida, 4- (3, 3-dimetil-butirilamino) -3, 5-dif luor-N-tiazol-2-il-benzamida, 4- (3, 3-dimetil-butirilamino) -3-f luor-N-tiazol-2-il-benzamida, 4- (3, 3-dimetil-butirilamino) -3-metil-N-tia zol-2-il-benzamida, 5-cloro-2-metoxi-4- (2-metil-benzoilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida, 5-cloro-4- (ciclopentanocarbonil-amino) -2 -metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida, 3-fluor-4- (3-metil-butirilamino) -N-tia zol-2-il-benzamida ; 4- (3, 3-dimetil-butirilamino) -3-metoxi-N-tia zol-2-il-benzamida, 4 -isobutirilamino-2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida ; y 4- (3, 3-dimetil-butirilamino) -3, 5-dicloro-N-tiazol-2 -il-benzamida, o una sal del mismo. Tal como se lo usa en la presente el término tratamiento incluye prevención o tratamiento o alivio según sea el caso. También el término enfermedad puede significar enfermedad o trastorno según sea el caso.

Cuando se hace referencia a los usos del compuesto de la invención se comprende que el compuesto puede estar, por ejemplo, en la forma de una sal. Los compuestos de la fórmula general I y V pueden existir como enantiómeros de los mismos y tales enantiómeros están también comprendidos por la invención. En toda esta memoria descriptiva y reivindicaciones, la alusión a compuestos específicos con la fórmula V se refiere a los racematos a menos que se indique lo contrario. El término alquilo C?-6 se refiere a grupos alquilo ramificados o sin ramificar que tienen de uno a seis átomos de carbono inclusive, tales como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo, y 2-metil- 1-propilo. El término alquilo C?-8 se refiere de manera similar a grupos alquilo ramificados o sin ramificar que tienen de uno a ocho átomos de carbono inclusive. El término cicloalquilo C3-8 designa un carbociclo monocíclico o bicíclico que tiene de 3 a ocho átomos de carbono, tales como, ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, etc. Halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo. Los términos alcoxi C?-6, cicloalquil C3_8-alquilo C?_ß, designan grupos tales en los cuales el grupo alquilo C?_6 y el cicloalquilo C3-s son como se han definido anteriormente.

Las sales de adición de ácido de los compuestos de la invención son sales farmacéuticamente aceptables formadas con ácidos no tóxicos. Ejemplares de tales sales orgánicas son aquéllas con ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico, bis-metilensalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico y teofilín acético, así como también 8-haloteofilinas, por ejemplo 8-bromoteofilina . Ejemplares de tales sale inorgánicas son aquéllas con ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico. Las sales de adición de base de los compuestos de la invención son sales farmacéuticamente aceptables formadas con bases no tóxicas. Ejemplares de tales sales de adición de base incluyen sales con metales alcalinos (por ejemplo, sodio, potasio) ; sales con metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio, magnesio); sales de amonio; sales con aminas orgánicas y similares. El término grupo de solvatación significa cualquier grupo que pueda suministrar mejor solubilidad acuosa para un compuesto con la fórmula V, después de la conjugación con un compuesto de la fórmula V según se ha descrito anteriormente . El término porción de unión significa cualquier estructura, que pueda servir para conectar A y Z según se ha definido anteriormente, caracterizada porque después de conversión de una prodroga con la fórmula I bajo condiciones fisiológicas, será liberado un compuesto de la fórmula V. El término condiciones fisiológicas significa cualquier conjunto de condiciones químicas o enzimáticas, que puedan ser encontradas en un organismo mamífero viviente. Ejemplares de tales condiciones químicas o enzimáticas son las condiciones químicas y enzimáticas del tracto gastrointestinal, es decir, el estómago, el lumen intestinal y en la pared del intestino; en la sangre; o diversos tejidos u órganos tales como el hígado. El término aminoácidos significa cualquier compuesto químico, que contenga una funcionalidad de ácido carboxílico y una funcionalidad de amina, tal como una alquil-amina acíclica o cíclica, o un anillo aromático que contenga un átomo de nitrógeno. El término diamina significa cualquier compuesto, que contenga una funcionalidad de amina, que pueda formar un enlace con B, y una funcionalidad de amina ionizable. El término hetero-carbonilo significa cualquier equivalente de un grupo carbonilo, tal como un átomo de carbono, conectado a un heteroátomo distinto del oxígeno a través de un doble enlace; o un heteroátomo, tal como fósforo o azufre, conectado a un átomo de oxígeno a través de un doble enlace. El término ( E/Z) , en donde E y Z tiene los significados corrientes de "entgegen" y "zusammen", significa un estereoisómero de doble enlace puro de geometría desconocida, o una mezcla de estereoisómeros en cualquier proporción. Las composiciones farmacéuticas de esta invención, pueden ser administradas por cualquier vía adecuada, por ejemplo, por vía oral en la forma de comprimidos, cápsulas, polvos, jarabes, etc., o por vía parenteral en la forma de soluciones para inyección. Para la preparación de tales composiciones, pueden utilizarse métodos bien conocidos en la especialidad, y pueden emplearse cualesquiera vehículos, diluyentes, excipientes u otros aditivos farmacéuticamente aceptables utilizados normalmente en la especialidad. De manera conveniente, los compuestos de la invención son administrados en forma de dosificación unitaria que contiene dichos compuestos en una cantidad de aproximadamente 0.01 a 100 mg. La dosis diaria total se encuentra usualmente en el orden de aproximadamente 0.05 -500 mg, y del modo más preferible aproximadamente entre 0,1 mg y 50 mg del compuesto activo de la invención.

Las formulaciones farmacéuticas de la invención pueden ser preparadas mediante métodos corrientes en la especialidad. Por ejemplo, los comprimidos pueden prepararse mezclando al ingrediente activo con adyuvantes y/o diluyentes usuales y comprimiendo seguidamente la mezcla en una máquina de fabricar comprimidos convencional. Ejemplos de adyuvantes o diluyentes comprenden: Almidón de maíz, almidón de papa, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas, y similares. Pueden ser empleados cualesquiera otros adyuvantes o aditivitos habitualmente utilizados para tales fines tales como colorantes, aromatizantes, preservadores, etc., con la condición de que sean compatibles con los ingredientes activos. Las soluciones para inyecciones pueden ser preparadas disolviendo al ingrediente activo y aditivos posibles en una parte del solvente para inyección, preferentemente agua estéril, ajustando la solución al volumen deseado, esterilizando la solución y envasándola en ampollas o viales adecuados. Puede ser agregado cualquier aditivo empleado convencionalmente en la especialidad, tal como agentes de tonicidad, preservadores, antioxidantes, etc. Ejemplos típicos de recetas para la formulación de la invención son los siguientes: 1) Comprimidos que contienen 5.0 mg de un compuesto de la invención calculado como la base libre o el ácido libre: Compuesto I 5.0 mg Lactosa 60 mg Almidón de maíz 30 mg Hidroxipropilcelulosa 2.4 mg Celulosa microcristalina 19.2 mg Croscarmelosa sódica de tipo A 2.4 mg Estearato de magnesio 0.84 mg 2) Comprimidos que contienen 0.5 mg de un compuesto de la invención calculado como la base libre o el ácido libre: Compuesto I 05 mg Lactosa 46.9 mg Almidón de maíz 23.5 mg Povidona 1.8 mg Celulosa microcristalina 14.4 mg Croscarmelosa sódica de tipo A 1.8 mg Estearato de magnesio 0.63 mg 3) Jarabe que contiene por mililitro: Compuesto I 25 mg Sorbitol 500 mg Hidroxipropilcelulosa 15 mg Glicerina 50 mg Metil-parabeno 1 mg Propil-parabeno 0.1 mg Etanol 0.005 ml Aromatizante 0.05 mg Sacarina sódica 0.5 mg Agua cant. suf. para 1 ml 4) Solución para inyección que contiene por mililitro: Compuesto I 0.5 mg Sorbitol 5.1 mg Ácido acético 0.05 mg Sacarina sódica 0.5 mg Agua cant. suf. para 1 ml Los compuestos de la invención pueden ser preparados mediante los siguientes métodos generales: a) Desprotección de un compuesto con la fórmula VIII A' -B-Z VI11' en donde Z y B tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente, A' es una forma adecuadamente protegida de A, y A es como se ha descripto anteriormente, para liberar un compuesto con la fórmula I como se ha descripto anteriormente. La desprotección de compuestos con la fórmula VIII puede ser llevada a cabo mediante procedimientos estándar conocidos por lo químicos con experiencia en la especialidad. Esto incluye desprotección de compuestos con la fórmula VIII, en la cual dicho (s) grupo (s) protector (es) es/son lábil (es) respecto de los ácidos, mediante tratamiento con un ácido adecuado en un solvente adecuado a una temperatura apropiada, tal como, por ejemplo, HCl en éter dietílico a 20-40° C, o ácido trifluoracético en diclorometano a 20-40° C, seguido de evaporación del solvente y del ácido en exceso. Alternativamente, la desprotección de compuestos con la fórmula VIII, en la cual el/los grupo (s) protector (es) es / son lábil (es) respecto de las bases, incluye tratamiento con una base adecuada tal como metóxido de sodio en metanol a 20-40° C, seguido de neutralización con un ácido adecuado, tal como resinas de intercambio iónico acidas. b) Reacción de un compuesto con la fórmula I A-B-Z I, en donde Z y B son como se han descrito anteriormente, y A es un aminoácido sin substituir en N o monosubstituido en N, con un agente alquilante tal como un aldehido en presencia de un agente reductor tal como cianoborohidruro de sodio (?aC?BH4), en un solvente adecuado tal como metanol (MeOH) , a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente . Se pueden preparar compuestos con la fórmula VIII mediante los siguientes métodos generales: a) Reacción de un compuesto con la fórmula V V en la cual Rx-R5 y R8-R9 son como se han descrito anteriormente, con un compuesto A'-B-E bajo condiciones básicas, en donde A' es una forma adecuadamente protegida de A y A y B son como se han definido anteriormente, y donde E está unido al átomo en B identificado con *, y E es un grupo saliente tal como, por ejemplo, cloruro. La reacción de los compuestos con la fórmula V con un compuesto A'-B-E puede ser llevada a cabo mediante procedimientos estándar conocidos por los químicos con experiencia en la especialidad. Esto incluye desprotonación de compuestos con la fórmula V por reacción con una base adecuada tal como hidruro de sodio (NaH) en un solvente adecuado tal como dimetil formamida (DMF) a una temperatura conveniente tal como 20-60° C, o 1.8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno (DBU) en tetrahidrofurano (THF) a 60° C, seguida de adición de A'-B-E. b) Reacción de un compuesto con la fórmula VII VII en la cual R1-R5 y R8-R9 son como se han descrito anteriormente, con un compuesto A'-H, en donde A' es una forma adecuadamente protegida de A y A escomo se ha definido anteriormente y H es un protón. La reacción de los compuestos con la fórmula VII con un compuesto A'-H puede ser llevada a cabo mediante procedimientos estándar conocidos por los químicos con experiencia en la especialidad. Esto incluye desprotonación de compuestos A' -H por reacción con una base adecuada tal como diisopropiletilamina, en un solvente adecuado tal como THF, seguida de adición de un compuesto con la fórmula VII, a una temperatura adecuada tal como 20-50° C, o por reacción de compuestos A'-H con un compuesto con la fórmula VII en presencia de un catalizador adecuado tal como trifluorsulfonato de plata (AgOTf) , en un solvente adecuado tal como diclorometano, a una temperatura adecuada, tal como -78° C - 20° C. c) Reacción de un compuesto con la fórmula V v, en la cual R1-R5 y R8-R9 son como se han descrito anteriormente, con un compuesto A'- E, en donde A' es una forma adecuadamente protegida de A y A escomo se ha definido anteriormente, y E es un grupo saliente tal como, por ejemplo, cloruro. La reacción de compuestos con la fórmula V con un compuesto A'-E puede ser llevada a cabo mediante procedimientos estándar conocidos por los químicos con experiencia en la especialidad. Esto incluye la reacción de compuestos A' - E con un compuesto con la fórmula V en presencia de catalizador adecuado tal como AgOTf, en un solvente adecuado tal como diclorometano, a una temperatura adecuada, tal como -78° C - 20° C. Pueden ser preparados compuestos con la fórmula V de acuerdo con el procedimiento general siguiente tal como reseña a continuación. Acoplamiento de un compuesto con la fórmula VI VI en la cual R1-R4 y R8-R9 son como se han descrito anteriormente, con un ácido carboxílico R5-COOH o un cloruro de ácido carboxílico R5-C0C1, en donde R5 es como se ha definido anteriormente. El acoplamiento de compuestos con la fórmula VI con ácidos carboxílicos R5-COOH puede ser realizado utilizando procedimientos corrientes conocidos por los químicos con experiencia en la especialidad. Esto incluye acoplamiento en presencia de un reactivo de acoplamiento de sal de uronio y diisopropiletilamina (DIPEA) , a temperaturas entre 20-80° C, en un solvente polar o apolar adecuado tal como N-metil pirrolidona o 1.2-dicloroetano . El acoplamiento de compuestos con la fórmula VI con cloruros de ácido carboxílico R5-C0C1 puede ser realizado utilizando procedimientos corrientes conocidos por los químicos con experiencia en la especialidad. Esto incluye el acoplamiento de materiales de partida con la fórmula VI con cloruros de ácido carboxílico R5-C0C1 en presencia de una base adecuada tal como piridina a temperaturas entre 20-60° C en un solvente adecuado tal como 1.2-dicloroetano .

Se prepararon compuestos con la fórmula VI de acuerdo con procedimientos corrientes conocidos por los químicos con experiencia en la especialidad. Se adquirieron en el comercio, o bien se prepararon mediante cloración de los ácidos carboxílicos correspondientes con cloruro de oxalilo o cloruro de sulfonilo, cloruros de ácido 4-nitro benzoico adecuadamente substituidos, y se acoplaron con 2-aminotiazoles convenientemente substituidos en un solvente idóneo tal como 1.2-dicloroetano en presencia de una base adecuada tal como piridina, a una temperatura apropiada entre 20-60° C. Los productos se redujeron entonces para dar las anilinas correspondientes mediante procedimientos estándar conocidos por los químicos con experiencia en la especialidad, tales como hidrogenación catalítica utilizando hidrógeno y un catalizador adecuado tal como Pd al 10 % / C en un solvente adecuado tal como etanol. Alternativamente, se acoplaron ácidos 4-amino benzoicos convenientemente substituidos con 2-aminotiazoles adecuadamente substituidos en presencia de un reactivo de acoplamiento de carbodiimida tal como clorhidrato de 1- (3-dimetilamino-propil) -3-etil-carbodiimida en presencia de un aditivo idóneo tal como 2-hidroxibenzotriazol en un solvente apropiado tal como 1,2-dicloroetano en presencia de una base adecuada tal como DIPEA, a una temperatura apropiada entre 20-60° C.

Los compuestos A'-B-E en los cuales A' es un aminoácido adecuadamente protegido, E es cloro, y B es una estructura con la fórmula III, en la cual E está unido al átomo identificado con *, y R6"7 es hidrógeno, se prepararon de acuerdo con procedimientos estándar conocidos por los químicos con experiencia en la especialidad. Se saponificaron aminoácidos adecuadamente protegidos en N y en cadena lateral utilizando una base conveniente tal como carbonato de cesio en un solvente adecuado tal como mezcla de agua y etanol, o sulfato ácido de tetrabutilamonio en una mezcla de solventes adecuada tal como una mezcla de agua y diclorometano. La sal de aminoácido así formada se hace reaccionar seguidamente con un reactivo apropiado tal como ácido bromoclorometano o ácido clorometilen-clorosulfónico en un solvente apropiado tal como dimetoxietano a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente, o bajo condiciones de transferencia de fase en una mezcla de solventes adecuada tal como una mezcla de agua y diclorometano, a una temperatura idónea tal como temperatura ambiente. Los compuestos A'-B-E en los cuales A' es un poli-alcohol adecuadamente protegido, E es cloro, y B es una estructura con la fórmula IV, en la cual E está unido al átomo identificado con *, y R6 7 es hidrógeno, se prepararon de acuerdo con procedimientos estándar conocidos por los químicos con experiencia en la especialidad como se han reseñado anteriormente. Se hicieron reaccionar poli-alcoholes adecuadamente protegidos con un cloroformiato de cloroalquilo convenientemente substituido en un solvente apropiado tal como cloroformo en presencia de una base adecuada tal como piridina, a una temperatura conveniente entre 20-60° C. Los compuestos de la fórmula VII, en la cual R1-R4 y R8-R9 son como se han descrito anteriormente, se prepararon de acuerdo con procedimientos estándar conocidos por los químicos con experiencia en la especialidad. Esto incluye la reacción de un compuesto con la fórmula V, en la cual R1-R4 y R8-R9 son como se han descrito anteriormente, con cloroformiato de clorometilo en presencia de una base adecuada tal como NaH en un solvente adecuado tal como DMF a una temperatura idónea tal como 20-60° C. EJEMPLOS Métodos analíticos Daros analíticos de CL-EM: Los mismos se obtuvieron por cualquiera de dos métodos: (método A) : en un instrumento PE Sciex API 150EX equipado con una fuente IonSpray y un sistema de CL Shimadzu LC-8A/SLC-10A. Columna: columna Waters Symmetry C18 de 30 x 4.6 mm con tamaño de partícula de 3.5 µm; sistema de solvente: A = agua / ácido trifluoracético (100 : 0.05) y B = agua / acetonitrilo / ácido trifluoracético (5 : 95 : 0.03); método: elusión con gradiente lineal con 90 % de A a 100 % de B en 4 minutos con un caudal de 2 ml / min., o (método B) : en un instrumento Micromass LCT equipado con una fuente MUX ElectroSpray de 4 vías, una detector de UV Micromass Waters MUX-2488, un detector de LT-ELS de 4 canales Sedex 754, un autosampler CTC Analytics HTS-PAL equipado con 4 válvulas de inyección, y 4 bombas de HPLC Waters 1525 Binary. Columna: columna Waters Symmetry C18 de 30 X 4.6 mm con tamaño de partícula de 3,5 µm; sistema de solvente: A = agua / ácido trifluoracético (100 : 0.05) y B = agua / acetonitrilo / ácido trifluoracético (5 : 95 : 0.03); método: elusión con gradiente lineal con 90 % de A a 100 % de B en 4 minutos con un caudal de 2 mL / min. La pureza se determinó mediante integración de las señales de UV (254 nm) y ELSD. Los tiempos de retención (TR) se expresan en minutos. Espectros de RMN de 1H: Los mismos se registraron a 500,13 MHz en un instrumento Bruker Avance DRX500 o a 250.13 MHz en un instrumento Bruker AC 250. Se utilizó como solvente dimetil sulfóxido deuterado (99.8 % de D) como solvente a menos que se especifique lo contrario. Se utilizó TMS como patrón de referencia interno. Los valores de desplazamiento se expresan en ppm. Se emplean las siguientes abreviaturas para multiplicidad de señales de RMN: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, qui = quinteto, h = hepteto, dd = doblete doble, dt = triplete doble, dq = cuarteto doble, tt = triplete de tripletes, m = multiplete, br s = singlete ancho y br = señal ancha. Cromatografía de columna: Se empleó para el mismo gel de sílice del tipo Kieselgel 60, de malla ASTM 40-60.

EJEMPLO 1 - PREPARACIÓN DE INTERMEDIARIOS El ácido clorometilen-clorosulfónico se preparó según se describió en Binderup, E. y Hansen, E. T., Syn thetic Communi ca tions, 1984, 14, 857-64.

Preparación de compuestos con la fórmula A'-B-E Se preparó un compuesto A' -B-E en el cual A es un monofosfato adecuadamente protegido, E es cloro y B es una estructura con la fórmula III, en donde E está unido al átomo identificado con *, y R6-7 es hidrógeno, según se describió en J. P. Krise y otro(s), J. Med. Chem . 1999, 42, páginas 3094-3100. (Clorometil fosfato de di- erc-butilo) . Los compuestos A' -B-E en el cual A' es un aminoácido bloqueado en N, y opcionalmente protegido en la cadena lateral, E es cloro y B es una estructura con la fórmula III, en donde E está unido al átomo identificado con *, y R6"7 es hidrógeno, se prepararon según se describió en P. Gomes y otro(s), Syn theti c Communica tions, 2003, 33, (10), páginas .1683-1693, o alternativamente como se describió en Harada, ?. otro(s), en Syn thetic Communi ca tions , 1994, 24, 161 -112 . (Esteres de clorometileno de aminoácidos bloqueados en N) . Los siguientes se prepararon de manera análoga: éster clorometílico del ácido 3- terc-butoxicarbonilamino-propiónico, RM? de XH (D6-DMSO): 1.37 (s, 9H) ; 2.54 (t, 2H) ; 3.18 (dt, 2H) ; 5.83 (s, 2H) ; 6.88 (br t, 1H) ; éster clorometílico del ácido ( S) -2- erc-butoxicarbonilamino-propiónico, RM? de y (D6-DMSO) : 1.35 (s, 9H) ; 1.40 (s, 3H) ; 2.74-2.82 (3H); 4.35-4.66 (1H); 5.84-5.94 (2H) ; éster clorometílico del ácido ( R , S) -2- erc-butoxicarbonilamino-2, 3-dimetil-butírico, RM? de 1H (D6-DMSO): 0.82 (d, 3H) ; 0.89 (d, 3H) ; 1.29 (s, 3H) ; 1.36 (s, 9H) ; 1.99 (m, 1H) ; 5.85 (br s, 2H) ; 7.19 (br, 1H) ; éster clorometílico éster 2.2-dimetil- [ 1.3] dioxolan-4-ilmetílico del ácido ( R, S) -carbónico : Se disolvió (R , S) - ( 2 .2-dimetil- [ 1.3] dioxolan-4-il) -metanol (8 mmoles) en cloroformo (100 ml) y se agregó piridina (8 mmoles) . Se añadió gota a gota cloroformiato de clorometilo (15 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se lavó con agua, se secó la fase orgánica sobre MgS04 y se evaporó. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice empleando 10 % de acetato de etilo en heptano como eluyente.

Rendimiento: 30 % RMN de y (D6-DMSO) : 1.28 (s, 3H) ; 1.34 (s, 3H) ; 3.72 (dd,lH);4.05 (dd, 1H) ;4.18 (m,lH) ; 4.30-4.35 (m, 2H) ;5.93(s,2H) . Preparación de los intermediarios con estructura VII li: N- (3-clorometil-3H-tiazol-2-iliden) -4- (3.3-dimetil-butirilamino) -3.5-difluor-benzamida Se suspendió NaH (20 mmoles) en DMF (100 ml) y se agregó 4- (3.3-dimetil-butirilamino) -3 . 5-difluor-N-tiazol-2-il-benzamida (17 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h, luego se añadió cloroformiato de clorometileno (51 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante toda una noche a temperatura ambiente. El solvente se eliminó por evaporación y el producto de reacción en bruto se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con ?H4C1 (acuoso saturado) x 2 y agua x 1, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice empleando un gradiente de 10 % a 20 % de acetato de etilo en heptano como eluyente. Rendimiento: 86 % RM? de y (D6-DMSO) : 1.05 (s, 9H) ; 2.26 (s, 2H) ; 6.30 (s, 2H) ; 7.18 (d, 1H) ; 7.75 (d, 1H) ; 7.92 (d, 2H) ; 9.75 (s, 1H) ; CL/EM (m/z) 402 (MH+) .

Preparación de los intermediarios con estructura VI la: 4 -amino-N-tiazol-2-il-benzamida Se suspendió 2-aminotiazol (100 mmoles) en 1.2-dicloroetano (200 ml) y se agregó piridina (100 mmoles) . La mezcla se agregó en porciones a una suspensión de cloruro de ácido 4-nitrobenzoico (150 mmoles) en 1.2-dicloroetano (500 mL) y se agitó a 60° C durante toda una noche. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró. El filtrado se lavó con 1,2-dicloroetano y se secó al vacío para dar 4 -amino-N-tiazol-2-il-benzamida . Rendimiento: 96 % RM? de XH (D6-DMSO): 7.33 (d, 1H) ; 7.60 (d, 1H) ; 8.26-8.41 (4H) ; 12.96 (br s, 1H) . Se suspendió 4 -nitro-N-tiazol-2-il-benzamida (28 mmoles) en EtOH absoluto (400 ml) y acetato de etilo (200 ml) y se agregó ácido acético glacial (50 mL) , seguido de Pd al 10 % / C (0.5 g) . La mezcla se hidrogenó durante 72 horas a 3 bares de H2. La mezcla de hidrogenación se filtró, y el solvente se eliminó a presión reducida. Al producto en bruto se le agregó ?aHC03 (saturado) y acetato de etilo, se eliminó la fracción sólida remanente por filtración y se secó al vacío La fases líquidas se separaron, se lavaron las fases orgánicas con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron para producir un sólido. Las fracciones sólidas se combinaron. Rendimiento: 83 % (80 % en conjunto) RMN de XH (D6-DMS0): 5.93 (s, 2H) ; 6.50 (d, 2H) ; 7.18 (d, 1H) ; 7.49 (d, 1H) ; 7.84 (d, 2H) ; 12.05 (br s, 1H) . lb: 4-amino-3-met il-N-tiazol-2-i1-benzamida Se suspendió ácido 4-nitro-3-metil-benzoico (83 mmoles) en 1.2-dicloro-etano (500 ml) y dimetilformamida (DMF) (5 ml) bajo una atmósfera de argón. Se agregó lentamente cloruro de oxalilo (2 M en diclorometano, 62.3 ml) a la suspensión mientras se agitaba. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se eliminó el solvente mediante evaporación a presión reducida, y la mezcla de reacción se redisolvió en 1.2-dicloroetano (400 ml). Se adicionó en porciones una suspensión de 2-aminotiazol (83 mmoles) y piridina (83 mL) en 1.2-dicloroetano (100 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 50° C durante toda una noche. El solvente se eliminó a presión reducida y los sólidos se resuspendieron en acetal de etilo (500 ml) y ?aHC03 (saturado) (500 ml) . Los sólidos se eliminaron por filtración y las fases líquidas se separaron. La fase orgánica se lavó con ?aHC03 (saturado) , se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El producto en bruto se recristalizó a partir de acetato de etilo y se combinaron las fracciones de producto para dar 4 -amino-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida . Rendimiento: 76 % RMN de y (D6-DMSO) : 2.58 (s, 3H) ; 7.33 (d, 1H) ; 7.60 (d, 1H) ; 8.10 (d, 2H) ; 8.20 (d, 2H) ; 12.92 (br s, 1H) . Se suspendió 4 -nitro-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida . (63 mmoles) en EtOH absoluto (200 mL) y acetato de etilo (100 mL) y se agregó ácido acético glacial (10 ml), seguido de Pd al 10 % / C (1 g) . La mezcla se hidrogenó durante toda una noche a 3 bares de H2. La mezcla de hidrogenación se filtró, y el solvente se eliminó a presión reducida. Al producto en bruto se le agregó ?aHC03 (saturado) y acetato de etilo, se eliminó la fracción sólida remanente por filtración y se secó al vacío. Las fases líquidas se separaron, se lavaron las fases orgánicas con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron para producir el producto como un sólido. Rendimiento: 95 % (72 % en conjunto) RM? de y (D6-DMS0) : 2.09 (s, 3H) ; 5.71 (s, 2H) ; 6.63 (d, 1H) ; 7.17 (d, 1H) ; 7.39 (d, 1H) ; 7.69-7.81 (m, 2H) ; 11.96 (br s, 1H) . Se prepararon los siguientes compuestos de manera análoga: lc : 4 -amino-3-metoxi-N-tia zol-2 -il-benzamida : Rendimiento 17% RM? de 1R (D6-DMS0): 3.85 (s, 3H) ; 5.59 (s, 2H) ; 6.67 (d, 1H) ; 7.19 (d, 1H) ; 7.48-7.65 (3H); 12.17 (br s, 1H) . ld: 4-amino-3-f luor-N-tiazol-2-il-benzamida Se disolvió ácido 4-nitro-3-fluor-benzoico (535 mmoles) en tolueno (500 ml) y tetrahidrofurano (THF) (75 ml) . Se agregó S0C12 (930 mmolesL) y la mezcla se calentó a 65° C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el solvente se eliminó por evaporación. El residuo se redisolvió en 1.2-dicloroetano . Esta solución se agregó gota a gota a una suspensión de 2-aminotiazol (480 mmoles) y DIPEA (370 mmoles) en 1.2-dicloroetano (1 L) con agitación mecánica, mientras se mantenía la temperatura a 45° C. Luego de que se completó la adición, la mezcla de reacción se calentó a 60° C durante 1.5 horas, dejando luego que se enfriara a temperatura ambiente y se agitó durante toda una noche. La mezcla de reacción se filtró, los sólidos se lavaron con 1.2-dicloroetano y se secó al vacío para dar 4-amino-3-f luor-N-tiazol-2-i1-benzamida . Rendimiento: 35 % RM? de XH (D6-DMSO) : 7.34 (d, 1H) ; 7.61 (d, 1H) ; 8.10 (m, 1H); 8.23 (m, 1H) ; 8.31 (m, 1H) ; 13.00 (br, 1H) . Se suspendió 4-nitro-3-f luor-N-tiazol-2-il-benzamida . (7,5 mmoles) en EtOH (absoluto, 60 mL) y acetato de etilo (30 mL) y se agregó ácido acético glacial (5 mL) , seguido de Pd al 10 % / C (300 mg) . La mezcla se hidrogenó durante 12 días a 3 bares de H2. La mezcla de reacción se filtró y evaporó, y se redisolvió en acetato de etilo (100 mL) y NaHC03 (saturado, 60 mL) . La fase acuosa se ajustó a pH básico con NaOH (1 M) y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. Rendimiento: 85 % (30 % en conjunto) RMN de (D6-DMSO) : 6.00 (s, 2H) ; 6.80 (t, 1H) ; 7.21 (d, 1H); 7.51 (d, 1H) ; 7.74 (m, 1H) ; 7.81 (m, 1H) ; 12.19 (s, 1H) . le: 4 -amino-3-cloro-N-tiazol-2-il-benzamida Se saponificó éster metílico del ácido 4-amino-3-cloro-benzoico (21.6 mmoles) en EtOH (25 mL) y ?aOH (1 M; 25 mmoles) en reflujo durante 2 horas. El solvente orgánico se evaporó y se ajustó el pH a 4. El producto se extrajo por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar ácido 4-amino-3-cloro-benzoico . Rendimiento: 92 % RM? de (D6-DMSO) : 6.15 (s, 2H) ; 6.79 (d, 1H) ; 7.59 (dd, 1H) ; 7.71 (d, 1H) ; 12.37 (br s, 1H) . Se disolvió ácido 4-amino-3-cloro-benzoico (19.8 mmoles) en DMF (10 mL) y 1.2-dicloroetano (80 mL) . Se agregaron DIPEA (19.8 mmoles), clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etil-carbodiimida (19.8 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (19.8 mmoles) y 2-aminotiazol (19. mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 60° C durante toda una noche. El volumen se redujo al vacío, y se agregó agua (60 mL) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó la fase orgánica con NH4C1 (acuoso, saturado) , se secó sobre MgS0 , se filtró y se evaporó. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash sobre sílice utilizando elusión de gradiente (heptano / acetato de etilo) . Rendimiento: 42 % (39 % en conjunto) RMN de XH (D6-DMS0): 6.9 (s, 2H) ; 6.3 (d, lH) ; 7.21 (d, 1H) ; 7.52 (d, 1H) ; 7.83 (dd, 1H) ; 8.07 (d, 1H) , 12.24 (br s, 1H) . lf: 4 -amino-3-bromo-N-tia zol-2 -il-benzamida Se disolvió ácido 4-amino-benzoico (100 mL) en DMF (50 mL) y se agregó N-bromosuccinimida (100 mmoles). Se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, luego se vertió la mezcla de reacción en agua (100 mL) . El producto se extrajo por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar ácido 4-amino-3-bromo-benzoico. Rendimiento: 70 % RM? de XH (D6-DMS0): 6.10 (s, 2H) ; 6.78 (d, 1H) ; 7.63 (dd, 1H) ; 7.89 (d, 1H) ; 1.39 (br s, 1H) . Se disolvió ácido 4-amino-3-bromo-benzoico (18,5 mmoles) en DMF (10 mL) y 1, 2-dicloroetano (80 mL) . Se agregaron DIPEA (18,5 mmoles), clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil ) -3-etil-carbodiimida (18,5 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (18,5 mmoles) y 2. aminotiazol (18,5 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 60° C durante toda una noche. El volumen se redujo al vacío, y se agregó agua (60 mL) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó la fase orgánica con NH4C1 (acuoso, saturado) , se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash sobre sílice utilizando elusión de gradiente (heptano / acetato de etilo) . Rendimiento: 33 % (23 % en conjunto) RMN de XH (D6-DMS0): 6.14 (s, 2H) ; 6.82 (d, 1H) ; 7.21 (d, 1H); 7.51 (d, 1H) ; 7.86 (dd, 1H) ; 8.22 (d, 1H) ; 12.24 (br s, 1H) . lg: 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida Se disolvió ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxi-benzoico (19,8 mmoles) en DMF (10 mL) y 1, 2-dicloroetano (80 mL) . Se agregaron DIPEA (19,8 mmoles), clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etil-carbodiimida (19,8 mmoles), 1-hidroxi-benzotriazol (19,8 mmoles) y 2. aminotiazol (19,8 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 60° C durante toda una noche. El volumen se redujo al vacío, y se agregó agua (60 mL) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó la fase orgánica con ?H4C1 (acuoso, saturado) , se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El producto en bruto se recristalizó a partir de acetato de etilo Rendimiento: 32 %.

RMN de XH (D6-DMS0): 3.94 (s, 3H) ; 6.30 (s, 2H) ; 6.56 (s, 1H) ; 7.23 (d, 1H) ; 7.49 (d, 1H) ; 7.76 (s, 1H) ; 11.05 (br s, 1H) . El siguiente compuesto se preparó de manera análoga: lh: 4-amino-3.5-dif luor-N-tiazol-2-il-benzamida : Rendimiento: 27% CL/EM (m/z) 256 (MH+) ; TR = 1.9 (método A). EJEMPLO 2: PREPARACIÓN DE LOS LIGANDOS DE A2A CON LA FÓRMULA V Ejemplos 2a: 4- ( 3, 3-dimetil-butirilamino) -3-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida A 200 µL de una solución 0.2 M de stock de 4-amino-3-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida en 1.2-dicloroetano / DMF, que contenía 1.2 mmoles de piridina por mmol de 4-amino-3-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida , se agregó 0.05 mmol de cloruro de ácido 3, 3-dimetil-butírico. La mezcla de reacción se incubó a temperatura ambiente durante 2 horas . La purificación se llevó a cabo por HPLC-EM preparativa. RM? de XH (D6-DMSO): 1.03 (s, 9H) ; 2.35 (s, 2H) ; 3.95 (s, 3H) ; 7.26 (d, 1H) ; 7.56 (d, 1H) ; 7.71 (dd, 1H) ; 7.79 (d, 1H) ; 8.19 (d, 1H) ; 9.14 (s, 1H) ; 12.55 (br s, 1H) . CL/EM (m/z) 348 (MH+) ; TR = 2.68 (método A). Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga : 2b: 4- (3.3-dimetil-butirilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida, CL/EM (m/z) 318 (MH+) ; TR = 2.54 (método A). 2c: 4- (3.3-dimetil-butirilamino) -3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida, CL/EM (m/z) 332 (MH+) ; TR = 2.44 (método A). 2d: 3-bromo-4- (3.3-dimetil-butirilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida, CL/EM (m/z) 397 (MH+) ; TR = 2.85 (método A). 2e: 4 -isobutirilamino-2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida, CL/EM (m/z) 320 (MH+) ; TR = 2.20 (método A). 2f : 3-fluor-4- (3-metil-butirilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida, CL/EM (m/z) 322 (MH+) ; TR = 2.41 (método A). 2g: 4- (3.3-dimeti1-butirilamino) -3-f luor-N-tiazol-2-il-benzamida, CL/EM (m/z) 336 (MH+) ; TR = 2.74 (método A). 2h: 4- (3.3-dimetil-butirilamino) -3.5-dif luor-N-tiazol-2-il-benzamida, CL/EM (m/z) 354 (MH+) ; TR = 2.5 (método A). 2i: 5-cloro-4- (ciclopentanocarbonil-amino) -2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida, CL/EM (m/z) 381 (MH+) ; TR = 3.09 (método A) . 2j : 5-cloro-2-metoxi-4- (2-metil-benzoilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida, CL/EM (m/z) 403 (MH+) ; TR = 3.15 (método A). 2k: 3-cloro-4- (2-ciclopentil-acetilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida, CL/EM (m/z) 365 (MH+) ; TR = 2.92 (método A). 21: 3.5-dicloro-4-(3.3-dimetil-butirilamino) -N-tiazol-2-i1-benzamida, La mezcla de reacción se calentó en una estufa de microondas a 120 °C durante 2.5 h.

CL/EM (m/z) 387 (MH+) ; TR = 2.76 (método A). Procedimiento general para la preparación de compuestos con la fórmula I Ejemplos : 3a: Clorhidrato del éster 2- [ ( E/Z) -4- (3.3-dimetil-butirilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido amino-acético Se pesó NaH (3 mmoles) en un matraz secado con llama en una atmósfera de argón y se suspendió en DMF (12 mL) . Se agregó 4- (3.3-dimetil-butiril-amino) -N-tiazol-2-il-benzamida (2.5 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se adicionó éster de clorometileno de terc-butilcarbonil-glicina (2.5 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. El solvente se evaporó y el producto se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice utilizando 20 % - 50 % de EtOAc en heoptano como eluyente. Rendimiento: 59 % RM? de 1H (D6-DMS0): 1.02 (s, 9H) ; 1.33 (s, 9H) ; 2.22 (s, 2H) ; 3.73 (d, 2H) ; 6.24 (s, 2H) ; 7.00 (d, 1H) ; 7.27 (t, 1H); 7.57 (d, 1H) ; 7.69 (d, 2H) ; 8.12 (d, 2H) ; 10.03 (s, 1H>- Se suspendió éster { [ 4- (3.3-dimetil-butirilamino) -benzoil] -tiazol-2-ilamino} -metílico del ácido terc-butoxicarbonilamino-acético en éter saturado con HCl gaseoso y se dejó reaccionar durante 15 minutos. El solvente se eliminó y el producto se secó al vacío. Rendimiento: 100 % RMN de XH (D6-DMSO): 1.02 (s, 9H) ; 2.22 (s, 2H) ; 3.91 (m, 2H) ; 6.35 (s, 2H) ; 7.03 (d, 1H) ; 7.60 (d, 1H) ; 7.71 (d, 2H) ; 8.14 (d, 2H) ; 8.32 (m, 2H) ; 10.11 (s, 1H) Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga : 3b: Clorhidrato del éster 2- [ ( E/ Z) -3-cloro-4- (2-ciclopentil-acetilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( S) -2-amino-3-metil-butírico : Preparado a partir de 3-cloro-4- (2-ciclopentil-acetilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida y éster clorometílico del ácido ( S) -2 - terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico y desprotección subsiguiente. CL/EM (m/z) 493 (MH+) ; TR = 2.13 (método B) . 3c: Clorhidrato del éster 2- [ (E/Z) -3-bromo-4- (3.3-dimetil-butirilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido 2-( S) -amino-3-metil-butírico: Preparado a partir de 3-bromo-4- (3.3-dimetil-butirilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida y éster clorometílico del ácido ( S) -2- terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico y desprotección subsiguiente. CL/EM (m/z) 525 (MH+) ; TR = 2.1 (método A). 3d: Clorhidrato del éster 2- [ ( E/Z) -4- (3.3-dimetil-butirilamino) -3.5-difluor-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del a'cido 2- ( S) -amino-3-metil-butírico : Preparado a partir de 4- (3.3-dimetil-butirilamino) -3.5-dif luor-N-tia zol-2-il-benzamida y éster clorometílico del ácido ( S) -2 - terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico y desprotección subsiguiente. CL/EM (m/z) 483 (MH+) ; TR = 1.92 (método A). 3e: Clorhidrato del éster 2- [ ( E/Z) -4 - ( 3 .3-dimetil-butirilamino) -3-fluor-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido 2- ( S) -amino-3-metil-butírico : Preparado a partir de 4- (3.3-dimetil-butirilamino) -3-fluor- N-tia zol-2 -il-benzamida y éster clorometílico del ácido ( S) - 2- terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico y desprotección subsiguiente . CL/EM (m/z) 465 (MH+) ; TR = 2.14 (método A). 3f: Clorhidrato del éster 2- [ ( E/Z) -4- (3.3-dimetil-butirilamino) -3-metil-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido 2- ( S) -amino-3-metil-butírico: Preparado a partir de 4- (3.3-dimetil-butirilamino) -3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida y éster clorometílico del ácido ( S) -2- terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico y desprotección subsiguiente. CL/EM (m/z) 461 (MH+) ; TR = 1.88 (método A). 3g: Clorhidrato del éster 2- [ ( E/Z) -4 - ( 3 .3-dimetil-butirilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido 2- ( S) -amino-3-metil-butírico: Preparado a partir de 4- (3.3-dimetil-butirilamino) -3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida y éster clorometílico del ácido ( S) -2- terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico y desprotección subsiguiente . CL/EM (m/z) 447 (MH+) ; TR = 1.83 (método A). 3h: Clorhidrato del éster 2- [ ( E/Z) -5-cloro-2-metoxi-4-(2-metil-benzoilamino) -benzoil-imino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido 2- ( S) -amino-3-metil-butírico : Preparado a partir de 5-cloro-2-metoxi-4- (2-metil-benzoilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida y éster clorometílico del ácido ( S) -2- terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico y desprotección subsiguiente. CL/EM (m/z) 531 (MH+) ; TR = 2.2 (método A). 3i: Clorhidrato del éster 2- [ ( E/Z) -5-cloro-4-(ciclopentanocarbonil-amino) -2-metoxi-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( S) -2-amino-3-metil-butírico: Preparado a partir de 5-cloro-4- (ciclopentanocarbonil-amino) -2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida y éster clorometílico del ácido ( S) -2- terc-butoxicarbonil-amino-3-metil-butírico y desprotección subsiguiente. CL/EM (m/z) 509 (MH+) ; TR = 2.09 (método A). 3j: Clorhidrato del éster 2- [ ( E/Z) -3-cloro-4- (2-ciclopentil-acetilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( 2 S, 3S) -2-amino-3-metil-pentanoico : Preparado a partir de 3-cloro-4- (2-ciclopentil-acetilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida y éster clorometílico del ácido ( 2 S, 3S) -2- terc-butoxicarbonil-amino-3-metil-pentanoico y desprotección subsiguiente. CL/EM (m/z) 507 (MH+) ; TR = 2.17 (método B) . 3k: Clorhidrato del éster 2- [ ( E/Z) -3-bromo-4- (3.3-dimetil-butirilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( 2 S, 3S) -2-amino-3-metil-pentanoico : Preparado a partir de 3-bromo-4- (3.3-dimetil-butirilammo) -N-tiazol-2-il-benzamida y éster clorometílico del ácido ( 2 S, 3S) -2- terc-butoxicarbonil-amino-3-metil-pentanoico y desprotección subsiguiente. CL/EM (m/z) 539 (MH+) ; TR = 2.16 (método A). 31: Clorhidrato del éster 2- [ ( E/Z) -3-fluor-4- (3-metil-butirilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( 2 S, 3S) -2-amino-3-metil-pentanoico : Preparado a partir de 3-fluor-4- (3-metil-butirilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida y éster clorometílico del ácido (2S, 3S) -2- terc-butoxicarbonil-amino-3-metil-pentanoico y desprotección subsiguiente. CL/EM (m/z) 465 (MH+) ; TR = 1.88 (método B) . 3m: Clorhidrato del éster 2- [ ( E/Z) -4- ( 3.3-dimetil-butirilammo) -3.5-difluor-benzoil-imino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( 2 S, 3S) -2-amino-3-metil-pentanoico : Preparado a partir de 4- (3.3-dimetil-butirilamino) -3.5-d?f luor-N-tia zol-2-il-benzamida y éster clorometílico del ácido ( 2 S, 3S) -2- terc-butoxicarbonil-amino-3-metil-pentanoico y desprotección subsiguiente. CL/EM (m/z) 497 (MH+) ; TR = 1.98 (método A). 3n: Clorhidrato del éster 2- [ ( E/Z) -4- (3.3-dimetil-butirilamino) -3-fluor-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( 2 S, 3S) -2-amino-3-metil-pentanoico: Preparado a partir de 4- (3.3-dimetil-butirilamino) -3-fluor-N-tiazol-2-il-benzamida y éster clorometílico del ácido ( 2S, 3S) -2- terc-butoxicarbonil-amino-3-metil-pentanoico y desprotección subsiguiente. CL/EM (m/z) 479 (MH+) ; TR = 1.97 (método B) . 3o: Clorhidrato del éster 2- [ ( E/Z) -4 - ( 3.3-dimetil-butirilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( 2 S, 3S) -2-amino-3-metil-pentanoico: Preparado a partir de 4- ( 3.3-dimetil-butirilamino) -3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida y éster clorometílico del ácido (2S, 3S) -2- terc-butoxicarbonil-amino-3-metil-pentanoico y desprotección subsiguiente. CL/EM (m/z) 461 (MH+) ; TR = 1.91 (método A). 3p: Clorhidrato del éster 2- [ ( E/Z) -4 - ( 3 .3-dimetil-butirilamino) -3-metoxi-benzoil-imino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( 2 S, 3S) -2-amino-3-metil-pentanoico : Preparado a partir de 4- (3.3-dimetil-butirilamino) -3-metoxi-N-tiazol-2 -il-benzamida y éster clorometílico del ácido ( 2 S, 3S) -2- terc-butoxicarbonil-amino-3-metil-pentanoico y desprotección subsiguiente. CL/EM (m/z) 491 (MH+) ; TR = 2.05 (método A). 3q: Clorhidrato del éster 2- [ ( E/Z) -3-bromo-4- (3.3-dimetil-butirilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( S) -pirrolidin-2-carboxílico: Preparado a partir de 3-bromo-4- ( 3.3-dimetil-butirilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida y éster 2-clorometílico éster 1- erc-butílico del ácido ( S) -pirrolidin-1.2-dicarboxílico y desprotección subsiguiente. CL/EM (m/z) 525 (MH+) ; TR = 2.02 (método A). 3r: Clorhidrato del éster 2- [ ( E/Z) -3-cloro-4- (2-ciclopentil-acetilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( S) -pirrolidin-2-carboxílico: Preparado a partir de 3-cloro-4- (2-ciclopentil-acetilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida y éster 2-clorometílico éster 1- terc-butílico del ácido ( S) -pirrolidin-1.2-dicarboxílico y desprotección subsiguiente. CL/EM (m/z) 491 (MH+) ; TR = 2.04 (método B) . 3s: Clorhidrato del éster 2- [ ( E/Z) -3-fluor-4- (3-metil-butirilamino) benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( S) -pirrolidin-2-carboxílico : Preparado a partir de 3-fluor-4- ( 3-metil-butirilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida y éster 2-clorometílico éster 1-terc-butílico del ácido (S) -pirrolidin-1.2-dicarboxílico y desprotección subsiguiente. CL/EM (m/z) 449 (MH+) ; TR = 1.93 (método A). 3t: Clorhidrato del éster 2- [ ( E/Z) -4- (3.3-dimetil-butirilamino) -3-fluor-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido (S) -pirrolidin-2-carboxílico: Preparado a partir de 4- ( 3.3-dimetil-butirilamino) -3-f luor-N-tiazol-2 -il-benzamida y éster 2-clorometílico éster 1- terc-butílico del ácido ( S) -pirrolidin-1.2-dicarboxílico y desprotección subsiguiente. CL/EM (m/z) 463 (MH+) ; TR = 1.86 (método B) . 3u: Clorhidrato del éster 2- [ ( E/Z) -4- (3.3-dimetil-butirilamino) -3-metoxi-benzoil-imino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( S) -pirrolidin-2-carboxílico : Preparado a partir de 4- ( 3.3-dimetil-butirilamino) -3-metoxi-N-tia zol-2-il-benzamida y éster 2-clorometílico éster 1- terc-butílico del ácido ( S) -pirrolidin-1.2-dicarboxílico y desprotección subsiguiente. CL/EM (m/z) 475 (MH+) ; TR = 1.9 (método B) . 3v: Clorhidrato del éster 2- [ ( E/Z) -4 - ( 3 .3-dimetil-butirilamino) -3-metil-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido (S) -pirrolidin-2-carboxílico: Preparado a partir de 4- ( 3.3-dimetil-butirilamino) -3-meti l-N-tia zol-2 -il-benzamida y éster 2-clorometílico éster 1- terc-butílico del ácido (S) -pirrolidin-1.2-dicarboxílico y desprotección subsiguiente. CL/EM (m/z) 459 (MH+) ; TR = 1.81 (método A). 3w: Clorhidrato del éster 2- [ ( E/Z) -4 - (3.3-dimetil-butirilamino) -3-metoxi-benzoil-imino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido 2-amino-2-metil-propiónico : Preparado a partir de 4- ( 3.3-dimetil-butirilamino) -3-metoxi-N-tia zol-2 -il-benzamida y éster clorometílico del ácido 2- erc-butoxicarbonilamino-2-metil-propiónico y desprotección subsiguiente. CL/EM (m/z) 463 (MH+) ; TR = 1.92 (método A). 3x: Clorhidrato del éster 2- [ ( E/Z) -3-fluor-4- (3-metil-butirilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido 2-amino-2-metil-propiónico : Preparado a partir de 3-fluor-4- (3-metil-butirilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida y éster clorometílico del ácido 2- terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propiónico y desprotección subsiguiente. CL/EM (m/z) 437 (MH+) ; TR = 1.76 (método A). 3y; Clorhidrato del éster 2- [ ( E/Z) -4 - (3.3-dimetil-butirilamino) -3-fluor-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido 2-amino-2-metil-propiónico: Preparado a partir de 4- ( 3.3-dimetil-butirilamino) -3-f luor-N-tiazol-2 -il-benzamida y éster clorometílico del ácido 2- terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propiónico y desprotección subsiguiente. CL/EM (m/z) 451 (MH+) ; TR = 1.84 (método B) . 3z: Clorhidrato del éster 2- [ ( E/Z) -4-isobutirilamino-2-metoxi-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido piperidin-4 -carboxílico : Preparado a partir de 4 -isobutirilamino-2 -metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida y éster 4-clorometílico éster 1- erc-butílico del ácido piperidin-1.4-dicarboxílico y desprotección subsiguiente . CL/EM (m/z) 461 (MH+) ; TR = 1.91 (método A). 4a: Clorhidrato del éster 2- [ ( E/Z) -3-bromo-4- (3.3-dimetil-butirilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido piperidin-4-carboxílico: Preparado a partir de 3-bromo-4- ( 3.3-dimetil-butirilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida y éster 4-clorometílico éster 1- terc-butílico del ácido piperidin-1.4-dicarboxílico y desprotección subsiguiente. CL/EM (m/z) 537 (MH+) ; TR = 2.06 (método A). 4b: Clorhidrato del éster 2- [ ( E/Z) -3-cloro-4- (3-etil-hexanoilamino-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido piperidin-4-carboxílico: Preparado a partir de 3-cloro-4- (2-ciclopentil-acetilamino) -N-tiazol-2 -il-benzamida y éster 4-clorometílico éster 1- erc-butílico del ácido piperidin-1.4-dicarboxílico y desprotección subsiguiente. CL/EM (m/z) 505 (MH+) ; TR = 2.04 (método B) . 4c: Clorhidrato del éster 2- [ (E/Z) -3-fluor-4- (3-metil-butirilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido piperidin-4-carboxílico: Preparado a partir de 3-fluor-4- (3-metil-butirilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida y éster 4-clorometílico éster 1-terc-butílico del ácido piperidin-1.4-dicarboxílico y desprotección subsiguiente. CL/EM (m/z) 463 (MH+) ; TR = 1.81 (método A). 4d: Clorhidrato del éster 2- [ ( E/Z) -4 - ( 3 .3-dimetil-butirilamino) -3-metil-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido piperidin-4-carboxílico : Preparado a partir de 4- (3.3-dimetil-butirilamino) -3-metil-N-tia zol-2-il-benzamida y éster 4-clorometílico éster 1- terc-butílico del ácido piperidin-1.4-dicarboxílico y desprotección subsiguiente.

CL/EM (m/ z ) 473 (MH+) ; TR = 1 . 77 (método A) . 4e : Clorhidrato del éster 2- [ (E/Z) -5-cloro-2-metoxi-4-( 2-metil-benzoilamino ) -benzoil-imino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido piperidin-4 -carboxílico: Preparado a partir de 5-cloro-2-metoxi-4- (2-metil-benzoilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida y éster 4-clorometílico éster 1- erc-butílico del ácido piperidin-1.4-dicarboxílico y desprotección subsiguiente. CL/EM (m/z) 543 (MH+) ; TR = 1.89 (método A). 4f: Clorhidrato del éster 2- [ ( E/Z) -b-cloro-4 -(ciclopentanocarbonil-amino) -2-metoxi-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido piperidin-4-carboxílico: Preparado a partir de 5-cloro-4- (ciclopentanocarbonil-amino) -2-metoxi-N-tia zol-2-il-benzamida y éster 4-clorometílico éster 1- terc-butílico del ácido piperidin-1.4-dicarboxílico y desprotección subsiguiente. CL/EM (m/z) 521 (MH+) ; TR = 1.76 (método B) . 4g: Clorhidrato del éster 2- [ ( E/Z) -4- (3.3-dimetil-butirilamino) -3.5-difluor-benzoil-imino] -tiazol-3-ilmetilico del ácido 3-amino-propiónico: Preparado a partir de 4- (3.3-dimetil-butirilamino) -3.5-dif luor-N-tiazol-2-il-benzamida y éster clorometílico del ácido 3- erc-butoxicarbonilamino-propiónico: y desprotección subsiguiente. RM? de 1H (D6-DMSO) : 1.05 (s, 9H) ; 2.25 (s, 2H) ; 2.75 (t, 2H) ; 3.03 (m, 2H) ; 6.31 (s, 2H) ; 7.14 (d, 1H) ; 7.70 (d, 1H) ; 7.86 (d, 2H) ; 9.76 (s, 1H) . 4h: Clorhidrato del éster 2- [ ( E/Z) -4 - ( 3 .3-dimetil-butirilamino) -3.5-difluorbenzoil-imino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( S) -2-metilamino-propiónico: Preparado a partir de 4- (3.3-dimetil-butirilamino) -3.5-dif luor-N-tia zol-2-il-benzamida y éster clorometílico del ácido 2- terc-butoxicarbonil-metil-amino- propiónico y desprotección subsiguiente.

RMN de 1H (D6-DMSO): 1.05 (s, 9H) ; 1.42 (d, 3H) ; 2.26 (s, 2H) ; 2.54 (m, 3H) ; 4.20 (m, 1H) ; 6.42 (m, 2H) ; 7.16 (d, 1H); 7.76 (d, 1H) ; 7.86 (d, 2H) ; 9.83 (br s, 1H) . 4i: Clorhidrato del éster 2- [ ( E/Z) -4- (3.3-dimetil-butiriilamino) -3, 5-difluor-benzoil-imino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( R, S) -2-amino-2.3-dimetil-butírico : Preparado a partir de 4- (3.3-dimetil-butirilamino) -3.5-dif luor-N-tiazol-2-il-benzamida y éster clorometílico del ácido ( R, S) -2- terc-butoxicarbonilamino-2.3-dimetil-butírico y desprotección subsiguiente. RMN de XH (D6-DMSO): 0.83 (d, 3H) ; 0.85 (d, 3H) ; 1.05 (s, 9H) ; 1.43 (s, 3H) ; 2.04 (m, 1H) ; 2.25 (s, 2H) ; 6.42 (dd, 2H) ; 7.16 (d, 1H) ; 7.75 (d, 1H) ; 7.86 (d, 2H) ; 8.63 (br, 3H) ; 9.79 (s, 1H) . 4j: Éster 2- [ ( E/Z) -4- (3.3-dimetil-butirilamino) -3.5-difluor-benzoilimino] -tiazol-3-il-metilico del ácido ( 2S, 3S) -2-dimetilamino-3-metil-pentanoico Se disolvió clorhidrato del éster 2- [ (E/Z) -4- (3.3-dimetil-butirilamino) -3, 5-difluor-benzoilimino] -tiazol-3-il-metilico del ácido (2S, 3S) -2-amino-3-metil-penta-noico (3.3 mmoles) en MeOH (100 mL) y se agtegó cianoborohidruro de sodio (7.4 mmoles) seguido de formaldehído (37 % en agua, 8.3 mmoles). Se agitó a temperatura ambiente durante horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgS04, se filtró y evaporó. El producto en bruto fue purificado mediante cromatografía flash sobre sílice usando 40 % de EtOAc en heptano como eluyente. Rendimiento: 26 %. RMN de (D6-DMSO) : 0.73 (d, 3H) ; 0.77 (t, 3H) ; 1.05 (s, 9H) ; 1.28 (m, 1H) ; 1.57 (m, 1H) ; 1.75 (m, 1H) ; 2.13 (s, 6H); 2.25 (s, 2H) ; 4.30 (d, 1H) ; 6.32 (m, 2H) ; 7.13 (d, 1H) ; 7.75 (d, 1H) ; 7.86 (d, 2H) ; 7.92 (s, 1H) . 4k: Éster mono- { 2- [ ( E/Z) -4- (3.3-dimetil-butirilamino) -3.5-difluor-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico} del ácido fosfórico : Preparado a partir de 4- (3.3-dimetil-butirilamino) -3.5-dif luor-N-tia zol-2-il-benzamida y éster clorometílico éster di- terc-butílico del ácido fosfórico y desprotección subsiguiente . utilizando 5 equivalentes de ácido trifluoracético en diclorometano a temperatura ambiente durante toda una noche, seguida de liofilización. CL/EM (m/z) 464 (MH+) ; TR = 1.91 (método A). 41: Éster mono- { 2- [ ( E/Z) -4 - (3.3-dimetil-butirilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico} del ácido fosfórico: Preparado a partir de 4- (3.3-dimetil-butirilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida y éster clorometílico éster di-terc-butílico del ácido fosfórico y desprotección subsi-guiente utilizando 5 equivalentes de ácido trifluoracético en diclorometano, a temperatura ambiente durante toda una noche, seguida de liofilización. RM? de XH (D6-DMSO): 1.03 (s, 9H) ; 2.23 (s, 2H) ; 5.99 (d, 2H) ; 7.02 (d, 1H) ; 7.55 (d, 1H) ; 7.70 (d, 2H) ; 8.18 (d, 2H) ; 10.05 (s, 1H) . 4m: Éster mono- { 2- [ ( E/Z) -4 - ( 3 .3-dimetil-butirilamino) - 3-fluor-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico} del ácido fosfórico: Preparado a partir de 4- ( 3.3-dimetil-butirilamino) -3-f luor-N-tiazol-2-il-benzamida y éster clorometílico éster di-terc-butílico del ácido fosfórico y desprotección subsiguiente, utilizando 5 equivalentes de ácido trifluoracético en diclorometano, a temperatura ambiente durante toda una noche, seguida de liofilización. RM? de XH (D6-DMS0): 1.04 (s, 9H) ; 2.32 (s, 2H) ; 6.01 (d, 2H) ; 7.06 (d, 1H) ; 7.59 (d, 1H) ; 7.98-8.10 (3H); 9.74 (s, 1H) . 4n: Éster mono- { 2- [ ( E/Z) -3.5-dicloro-4- ( 3.3-dimetil-butirilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico} del ácido fosfórico Preparado a partir de 4- (3.3-dimetil-butirilamino) -3.5-dicloro-N-tiazol-2-il-benzamida y éster clorometílico éster di-terc-butílico del ácido fosfórico y despro-tección subsiguiente . utilizando 5 equivalentes de ácido trifluoracético en dicloro-metano, a temperatura ambiente durante toda una noche, seguida de liofilización. RMN de ?ti (D6-DMSO): 1.08 (s, 9H) ; 2.26 (s, 2H) ; 5.92 (d, 2H) ; 7.04 (d, 1H) ; 7.69 (d, 1H) ; 8.18 (s, 2H) ; 9.81 (s, 1H) 4o: Éster 2.3-dihidroxi-propílico éster 2- [ (E/Z) -4 - ( 3 .3-dimetil-butirilamino) -3.5-di-fluor-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( R, S) -carbónico : Preparado a partir de 4- (3.3-dimetil-butirilamino) -3.5-dif luor-N-tiazol-2-il-benzamida y éster clorometílico éster 2.2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetílico del ácido ( R, S) ~ carbónico, con desprotección subsiguiente mediante agitación suave de una solución en etanol / agua (1 : 1) del producto protegido en presencia de resina de intercambio iónico acida DOWEX 50 WX2-100 a 30° C durante 3 horas. La mezcla se filtró y se evaporó para dar el producto.

RMN de XH (D6-DMSO): 1,05 (s, 9H) ; 2,26 (s, 2H) ; 3,28-3,32 (m, 1H) ; 3.33-3.38 (m, 1H) ; 3.62-3.70 (m, 1H) ; 4.02-4.09 (m, 1H) ; 4.18-4.24 (m, 1H) ; 6.30 (s, 2H) ; 7.13 (d, 1H) ; 7.69 (d, 1H) ; 7.88 (m, 2H) ; 9.76 (s, 1H) . 4p: 4- (3.3-dimetil-butirilamino) -3, 5-dif luor-N- { 3- [ ( 1 S, 3 S, 4 S, 5R) -3, 4 , 5-trihidroxi-6- ( ( R) -hidroximetil) -tetrahidro-piran-2-iloximetil] -3H-thiazol-2-iliden} -benzamida Se combinaron N- ( 3-clorometil-3H-tiazol-2-iliden) -4-(3.3-dimetil-butiril-amino) -3.5-difluor-benzamida (1.2 mmoles) y éster ( 2R, 3R, 4S, 5R, 6R) -4 .5-di-acetoxi-6-acetoximetil-2-hidroxi-tetrahydro-piran-3-ílico del ácido acético (1.5 mmoles) en un matraz secado con llama en una atmósfera de argón y se suspendieron en diclorometano seco (15 mL) . La mezcla se enfrió a -60° C y se agregó AgOTf (2.9 mmoles) . La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a -20° C y se agitó durante 1 hora, luego se calentó lentamente la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante toda una noche. La mezcla de reacción en bruto se enfrió a 0° C y se añadió NaHC03 (acuoso, saturado) (15 mL) con agitación. La mezcla se filtró y se adicionaron agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separó y lavó con NaHC03 (acuoso, saturado) hasta que los lavados fueran básicos, se secó sobre MgS04 y se evaporó. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash utilizando un gradiente de 1-10 % de metanol en acetato de etilo / heptano 1: 1 como eluyente. Rendimiento: 11 %. El producto (0,14 mmol) se desprotegió por disolución en MeOH (3 mL) y adición de NaOMe (0.56 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante toda una noche a temperatura ambiente. Se agregó resina de intercambio iónico DOWEX 50W acida y la mezcla se agitó hasta que la mezcla de reacción se hubiera neutralizado. La resina se eliminó por filtración y el producto se recuperó mediante evaporación del solvente. El producto aislado era de la configuración beta. Rendimiento: 98 %. RMN de XH (D6-DMSO) : 1.05 (s, 9H) ; 2.26 (s, 2H) ; 2.97-3.18 (4H); 3.49 (m, 1H) ; 3.62 (m, 1H) ; 4.51 (d, 1H) ; 5.74 (d, 1H) ; 6.07 (d, 1H) ; 7.10 (d, 1H) ; 7.71 (d, 1H) ; 7,85 (d, 2H) ; 9.84 (s, 1H) . 4q: 4- ( 3.3-dimetil-butirilamino) -3.5-dif luor-N- [3- (2R, 3R,4S,5S,6R)-3,4, 5-trihidroxi-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-2-il) -3H-tiazol-2-iliden] -benzamida Se suspendieron 4- (3.3-dimetil-butirilamino) -3.5-dif luor-N-tiazol-2 -il-benza-mida (1.4 mmoles) en hexametildisilazano (8.1 mmoles) y clorotrimetilsilano (1.7 mmoles) en un recipiente cerrado herméticamente, y se agitó a 160° C durante 14 horas. El exceso de agente de silación se eliminó entonces a presión reducida, y el producto en bruto se utilizó directamente sin más purificación. Se combinaron el producto de silación en bruto y éster ( 2R, 3R, S, bR, 6R) -4.5-diacetoxi-6-acetoximetil-2-hidroxi-tetrahidro-piran-3-ílico del ácido acético (1.4 mmoles) en un matraz secado con llama en una atmósfera de argón y se agregó diclorometano (4 ml) . La mezcla se enfrió sobre hielo y se añadió triflato de trimetilsililo (1.7 mmoles). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante toda una noche. La mezcla en bruto se diluyó con diclorometano (2 ml) y se agregó ?aHC03 (acuoso, saturado) frío. Se adicionó acetato de etilo para separar las fases y la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El producto se purificó mediante cromatografía flash sobre sílice utilizando 7 % de MeOH en heptano / acetato de etilo 7: 3 como eluyente. Rendimiento: 15 %. El producto purificado se desprotegió mediante suspensión en MeOH (3 ml) y adición de NaOMe (4 equivalentes) . La mezcla se agitó durante toda una noche a temperatura ambiente, luego se agregó resina de intercambio iónico DOWEX 50W acida para neutralizar la mezcla de reacción. Cuando la resina se hizo neutra se separó por filtración y el producto se recuperó por evaporación del solvente . Rendimiento: 98 %. RMN de 1ti (D6-DMSO) : 1.04 (s, 9H) ; 2.25 (s, 2H) ; 3.27 (m, 1H) ; 3.45-3.57 (2H) ; 3.64-3.75 (3H); 6.05 (d, 1H) ; 7.10 (d, 1H) ; 7.71 (d, 1H) ; 7.86 (d, 2H) ; 9.76 (s, 1H) . Lista de reactivos Reactivos empleados para la preparación de compuestos la -4q EJEMPLO 3: ENSAYO FARMACOLÓGICO La capacidad de un compuesto con la fórmula I para liberar un compuesto con la fórmula V bajo condiciones fisiológicas puede, por ejemplo, ser evaluada mediante la administración de un compuesto con la fórmula I a un mamífero, y el análisis subsiguiente de la sangre de dicho mamífero para determinar el compuesto correspondiente con la fórmula V. A continuación se ejemplifica un método general de evaluación de la conversión bajo condiciones fisiológicas de un compuesto con la fórmula I, liberando un compuesto con la fórmula V, es decir, la verificación de la conversión de prodroga en el compuesto original en ratas in vivo . EVALUACIÓN DE LA CONVERSIÓN DE PRODROGA EN EL COMPUESTO ORIGINAL EN RATAS JN VIVO Dosificación : Son administrados 2 mg/kg de la prodroga disuelta en solución de cloruro de sodio o HP-beta ciclodextrina al 10 % por vía oral mediante sonda gástrica a ratas SD provistas de una cánula. Muestreo de sangre: Las muestras de sangre se extrajeron en los siguientes puntos de tiempo, relativos al momento de dosificación: pre-dosis, 5 min., 20 min., 50 min., 2 h, 4 h, 7 h, 11 h, 15 h, y 20 h. Preparación de la muestra: Al final del experimento, las muestras de sangre se centrifugan a 15000 x g durante 10 minutos, y el plasma se transfiere seguidamente a viales frescos y se congela a -80° C hasta la realización del análisis cuantitativo. Bioanálisis : Las muestras de sangre se analizan para la determinación de prodroga y compuesto original. El análisis de muestras de plasma puede ser realizado mediante separación por cromatografía líquida / espectroscopia de masa en tándem (CL-EM / EM) . Los compuestos con la fórmula V pueden ser caracterizados in vi tro de acuerdo con los métodos siguientes : ENSAYOS DE EFICACIA DE A2A Clonación del ADNc humano que codifica al receptor A2A: El ADNc se obtuvo por transcripción inversa cebada al azar de ARN de cerebro fetal humano (Clonetech) . Se realizó seguidamente una reacción en cadena de polimerasa (PCR) usando el ADNc como plantilla y los oligonucleótidos TTTACGCGTGGCCATGCCCATCATGGGCTCCTC y TTTCTAGAATCAGGACACTCCTGCTCCATC como cebadores para la amplificación. La amplificación se llevó a cabo empleando polimerasa Pfu (Stratagene, de acuerdo con la recomendación del fabricante) con una temperatura de atemperado de 54° C. La mezcla de reacción se analizó mediante una electroforesis en gel de azarosa y se extrajo una banda de 1.2 kb y se eluyó el ADN. El ADN eluido se digirió con enzimas de restricción Mlul y Xbal y se ligó en un vector, pCIneo, cortado con las mismas enzimas. El ADN se aisló y secuenció. Se transfectaron células CHO con el clon pCIneo que expresaba el receptor A2A y se aislaron células con integración estable de los plásmidos después de 2-3 semanas de desarrollo en presencia de o 5 mg/ml o 10 mg/mL de G418. Las células CHO transfectadas con receptores A2A como se describió anteriormente se criaron en mezcla nutriente F12 (modificación kalgh, Life Technologies) con 10 % de FCS, 1 % de glutamina y 1 % de penicilina / estreptomicina y 1 mg/ml de G418. 24 horas antes de la realización del ensayo, se sembraron 10000 células / receptáculo en placas de 96 receptáculos costar en medio sin G418 hasta 60-80 % de confluencia. Las células se estimularon con ÑECA (00-9498, concentración final 75 nM) correspondiendo a una eficacia de agonista de aproximadamente 80 %.

El medio celular se eliminó y las células se lavaron 3 veces en PBA pre-equilibrado a 37° C y se incubaron (sobre agitador) con 10 µL de un suspensión de glóbulos de aceptor y 10 µL de una solución de compuesto de ensayo o compuesto patrón (0-10 µM) en oscuridad durante 30 minutos a 25° C antes de la adición de 30 µL de una suspensión de glóbulos de donor e incubación posterior durante 60-120 minutos en oscuridad. Las placas se analizaron de acuerdo con la instrucción del fabricante (Alpha Screen, Perkin Elmer (Packard Bioscience) ) . Los glóbulos de aceptor se suspendieron en un tampón de estimulación (HEPES 5 mM; 0.1 % de BSA en sal balanceada de Hanks pH 7.4 sin rojo de fenol (Gibco) . Los glóbulos de donor se suspendieron en un tampón de lisis (el tampón de estimulación con 0.3 % de Tween 20 y cAMP biotinilado) de acuerdo con la instrucción del fabricante (Alpha Screen, Perkin Elmer (Packard Bioscience)). Los datos fueron ajustados con regresión no lineal, y se calcularon los valores de CI5o y K a partir de las ecuaciones: CI50 = ([I] / 100 / (100 - % de Inh.)) / (1 + ( [ag] / CE50) Y Kx = CI50 / (l-[ag] / CE50) , en donde [ I ] es la concentración de inhibidor, [ag] es la concentración de agonista en el ensayo y CE50 es la concentración de agonista requerida para la mitad del efecto máximo . ENSAYO DE UNIÓN A A2A Preparaciones de membrana para análisis de unión a A2A Expresión en células de insecto El ADN que codifica A2A humano se extrajo de construcciones de pCIneo mediante Mlul y Xbal y se subclonó en el corte de vector pFASTBAC2 con Xbal y BssHII. Los insertos se recombinaron en el vector de báculo utilizando el sistema Bac-to-Bac® (Invitrogen) . La generación y aislamiento de báculo virus se llevó a cabo según la descripción del distribuidor (Invitrogen) . Se criaron células High Five (Invitrogen) a 27° C en suspensión hasta una densidad de 1*106 y se infectaron con MOI de 0.5. Las células se recolectaron 72 horas después de la infección y se prepararon las membranas . Se homogeneizaron células high five que expresaban receptores A2A en tampón de tris 50 mM pH 7.4 en un homogeneizador ultra Turrax. Las membranas se diluyeron a una concentración de 0.6 mg/ml y se agregaron a la suspensión de membranas 2 U de adenosina desaminasa (Roche) / ml de suspensión de membrana. La solución se preincubó 30 minutos a 37° C antes de usar. Análisis de unión a A2A El ensayo de unión se llevó a cabo en una placa de fondo plano de 96 receptáculos y se incubó mezclando 10.6 µg de proteína / receptáculo con soluciones de compuestos patrón o compuestos de ensayo (concentraciones finales 0-10 µM) y concentración final 1 nM de 3H-ZM241385 (R1036 de Tocris) . Todos los compuestos de ensayo se diluyeron en tampón de tris 50 nM a partir de stocks de DMSO (2 mM o 10 mM) . Las reacciones (volumen final = 200 µL) se incubaron durante 30 minutos a 25° C y se lavaron en Unifilter-GF/B con agua. Los filtros se secaron 20 minutos (37° C) antes de la adición de 35 µL de Microscient-0 u Optiphase supermix y se efectuó el recuento en un contador Trilux durante 1 minuto . Los datos fueron ajustados con regresión no lineal, y se calcularon los valores de CI50 y Kx a partir de las ecuaciones : CI50 = ([I] / 100 / (100 - % de Inh.)) / (1 + ( [L] / KD) Y Kx = CI5o / d-[L] / KD) en donde [I] es la concentración de inhibidor, y [L] y [KD] son concentración y constante de equilibrio de disociación del radiorastreador, respectivamente. Los compuestos ejemplificados con la estructura V son antagonistas de receptor A2A que tienen una afinidad de unión a A2A humano (KJ de 200 nM o menos.

Claims

REIVINDICACIONES Habiendo así especialmente descrito y determinado la naturaleza de la presente invención y la forma como la misma han de ser llevada a la práctica, se declara reivindicar como de propiedad y derecho exclusivo:

1.- Compuesto con la fórmula 1 (I) en la cual Z es un grupo con la fórmula II o Z es un grupo con la fórmula lia Ha en la cual R -R se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C?-6 y alcoxilo C?-6,* R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C?-8, cicloalquil C3_8-alquilo C?_6, cicloalquilo C3_8 y alquil C?-6-fenilo; R8-R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo C?-6; * identifica el átomo unido a B; A es un grupo de solvatación, y B es una porción de unión o un enlace.

2.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque uno o más enlaces de dicho compuesto son degradados por vía enzimática o química bajo condiciones fisiológicas, y porque luego de dicha degradación será liberado un compuesto de la fórmula V, V en donde R1-R5 y R8-R9 tienen los mismos significados que en la reivindicación 1.

3. -Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C?-8, por ejemplo, alquilo C3_8 o alquilo, C-8 ramificado en la posición ß, cicloalquil C3-8-alquilo C?_ 6, por ejemplo cicloalquil C3_8-metilo, cicloalquilo C3-8 y alquil C?-6-fenilo, por ejemplo metilfenilo.

4.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque R5 es un alquilo C4_8 ramificado en la posición ß, por ejemplo, neopentilo o isobutilo.

5.- Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque R1 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alcoxilo C?_6, por ejemplo, metoxilo.

6.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el cual R1 y R3 son un alcoxilo C?-6, por ejemplo, metoxilo, y tanto R2 como R4 son hidrógeno.

7.- Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque R2 y R4 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, y alquilo C?_6, por ejemplo, metilo.

8.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque R2 y R4 son seleccionados independientemente de halógeno, flúor o cloro, y alquilo Ci-6, por ejemplo, metilo, siendo R1 y R3 hidrógeno.

9.- Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque R8-R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, por ejemplo, flúor o cloro, y alquilo C?-6, por ejemplo, metilo.

10.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque R8 y R9 son ambos hidrógeno.

11.- Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el cual Z es un grupo con la fórmula II.

12.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, donde dicho compuesto es seleccionado del grupo de compuestos I, en los que Z tiene la fórmula II en la cual: R1 = R2 = R3 = R4 = R8 = R9 = H y R5 = neopentilo; R1 = R3 = R4 = R8 = R9 = H, R2 = Cl y R5 = ciclopentilmetilo; R1 = R3 = R4 = R8 = R9 = H, R2 = Br y R5 = neopentilo; R1 = R3 = R8 = R9 = H, R2 = R4 = F y R5 = neopentilo; R1 = R3 = R4 = R8 = R9 = H, R2 = F y R5 = neopentilo; R1 = R3 = R4 = R8 = R9 = H, R2 = metilo y R5 = neopentilo; R1 = R3 = R4 = R8 = R9 = H, R2 = metoxilo y R5 = neopentilo; R2 = R3 = R4 = R8 = R9 = H, R1 = metoxilo y R5 = isopropilo; R2 = R3 = R8 = R9 = H, R1 = metoxilo, R4 = Cl y R5 = fenilmetilo; R2 = R3 = R8 = R9 = H, R1 = metoxilo, R4 = Cl y R5 = ciclopentilo; R1 = R3 = R4 = R8 = R9 = H, R2 = F y R5 = isobutilo; y R1 = R3 = R8 = R9 = H, R2 = R4 = Cl y R5 = neopentilo.

13.- Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el cual el grupo de solvatación A es un grupo capaz de suministrar mejor solubilidad acuosa de dicho compuesto I en comparación con el compuesto correspondiente con la fórmula V según se definió en la reivindicación 2.

14. -Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el cual la estructura A-B- de dicha prodroga de la fórmula I es capaz de proporcionar mejor solubilidad acuosa de dicho compuesto I en comparación con el compuesto correspondiente con la fórmula V como se ha definido en la reivindicación 2, siendo capaz la estructura A-B- en el contexto del compuesto I de permitir la escisión de uno o más enlaces bajo condiciones fisiológicas, para liberar un compuesto con la fórmula V correspondiente según se definió en la reivindicación 2.

15.- Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque A es un grupo de solvatación seleccionado de compuestos que contienen al menos dos funcionalidades, en donde una de dichas funcionalidades es una funcionalidad ionizable, y otra de dichas funcionalidades es una funcionalidad que puede formar un enlace con B; o A se selecciona de compuestos que contienen un número adecuado de funcionalidades de hidroxilo, y una funcionalidad que puede formar un enlace con B.

16.- Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado porque A es un grupo de solvatación seleccionado del grupo que consiste en: aminoácidos sin substituir en N, o mono-, di-, o tri-substituidos en N, di-aminas, mono-, di- o tri-fosfatos o esteres y / o sales de los mismos, ácidos sulfónicos o sales de los mismos, ácidos dicarboxílicos o sales de los mismos, ácidos aldónicos, ácidos cetoaldónicos, O- o N-glucósidos , polialcoholes que incluyen alditoles y cetoles, o combinaciones de los mismos, tales como aminoácidos glucosilados o fosfatos glucosilados.

17. -Compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizado porque A es un grupo de solvatación seleccionado de aminoácidos sin substituir en N, o aminoácidos mono- o di-substituidos en N, o sales de los mismos, mono-fosfatos o sales de los mismos, polialcoholes u O- o N-glucósidos .

18.- Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en donde Z es un grupo con la fórmula II, caracterizado porque B es una porción de unión con la fórmula III o IV, en las cuales R6-7 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C?-6, por ejemplo, metilo, y * identifica al átomo unido a Z, y # identifica al átomo unido a A.

19.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, caracterizado porque B es una porción de unión con la fórmula III o IV, con la condición de que cuando B sea una porción de unión con la fórmula III, A esté unido a través de un grupo carbonilo o hetero-carbonilo, o como un acetal o cetal; y con la condición de que cuando B sea una porción de unión con la fórmula IV, A esté unido a través de un átomo de nitrógeno u oxígeno.

20.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 18 ó 19, caracterizado porque R6 y R7 son hidrógeno o R6 es hidrógeno y R7 es metilo.

21.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 18 ó 19, caracterizado porque B es una porción de unión con la fórmula III o IV y R6"7 son hidrógeno.

22.- Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en el cual B es un enlace.

23.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en el cual B es un carbohidrato unido a través de un átomo de carbono anomérico

24.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual V se selecciona del grupo que consiste en: 4- (3.3-dimetil-butirilamino) -W-tiazol-2-il-benzamida; 3-cloro-4- (2-ciclopentil-acetilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida ; 3-bromo-4-(3.3-dimetil-butirilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida ; 4- (3.3-dimetil-butirilamino) -3.5-dif luor-N-tiazol-2-i1-benzamida ; 4- ( 3.3-dimeti1-butirilamino) -3-fluor-W-tiazol-2-il-benzamida; 4- (3.3-dimetil-butirilamino) -3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida; 5-cloro-2-metoxi-4- (2-metil-benzoilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida; 5-cloro-4- (ciclopentanocarbonil- amino) -2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida ; 3-fluor-4- (3-metil-butirilamino) -N-tiazol-2 -il-benzamida; 4- (3.3-dimetil-butirilamino) -3-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida; 4-Isobutirilamino-2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida ; y 4-(3.3-dimetil-butirilamino) -3.5-dicloro-?/-tiazol-2-il-benzamida .

25.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual V es 4- (3.3-dimetil-butirilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida .

26.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual V es 4- (3.3-dimetil-butirilamino) -3.5-dif luor-N-tiazol-2-il-benzamida .

27.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque V es 4- (3.3-dimetil-butirilamino) -3-fluor-?-tiazol-2-il-benzamida .

28.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque V es 4- (3.3-dimetil-butirilamino) -3.5-dicloro-N-tiazol-2-i1-benzamida .

29.- Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13-28, caracterizado porque Z es un grupo con la fórmula II.

30.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: Éster 2- [ ( E/Z) -3-cloro-4- (2-ciclopentil-acetilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido 2-amino-3-metil-butírico; éster 2- [ ( E/Z) -3-bromo-4- (3, 3-dimetil- butirilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido 2-amino-3-metil-butírico; éster 2- [ (E/Z) -4- (3.3-dimetil-butirilamino) -3.5-difluor-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido 2-amino-3-metil-butírico; éster 2- [ (E/Z) -4- ( 3.3-dimetil-butirilamino) -3-fluor-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido 2-amino-3-metil-butírico; éster 2- [ ( E/Z) -4- (3.3-dimetil-butirilamino) -3-metil-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido 2-amino-3-metil-butírico; éster 2- [ (E/Z) -4- (3.3-dimetil-butirilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido 2-amino-3-metil-butírico; éster 2- [ ( E/Z) -5-cloro-2-metoxi-4- (2-metil-benzoilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-il-metílico del ácido 2-amino-3-metil-butírico; éste 2- [ (E/Z) -5-cloro-4- (ciclopentanocarbonil-amino) -2-metoxi-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido 2-amino-3-metil-butírico; éster 2- [ ( E/Z) -3-cloro-4- (2-ciclopentil-acetilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido 2-amino-3-metil-pentanoico; éster 2- [ ( E/Z) -3-bromo-4- (3.3-dimetil-butirilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido 2-amino-3-metil-pentanoico; éster 2- [ (E/Z) -3-fluor-4- (3-metil-butirilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido 2-amino-3-metil-pentanoico; éster 2- [ ( E/Z) -4- ( 3.3-dimetil-butirilamino) -3.5-difluor-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido 2-amino-3-metil-pentanoico; éster 2- [ ( E/Z) -4- ( 3.3-dimetil-butirilamino) -3-fluor-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido 2-amino-3-metil-pentanoico; éster 2- [ ( E/Z) -4 - ( 3 .3-dimetil-butirilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido (2-amino) -3-metil-pentanoico; éster 2- [ ( E/Z) -4 - ( 3 .3-dimetil-butirilamino) -3-metoxi-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido 2-amino-3-metil-pentanoico; éster 2- [ ( E/Z) -3-bromo-4- (3.3-dimetil-butirilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido pirrolidin-2-carboxílico; éster 2- [ ( E/Z) -3-cloro-4- (2-ciclopentil-acetilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido pirrolidin-2-carboxílico; éster 2- [ ( E/Z) -3-fluor-4- (3-metil-butirilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido pirrolidin-2-carboxílico; éster 2- [ ( E/Z) -4- (3.3-dimetil-butirilamino) -3-fluor-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido pirrolidin-2-carboxílico; éster 2-[ ( E/Z) -4 - ( 3 .3-dimetil-butirilamino) -3-metoxi-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetilico del ácido pirrolidin-2-carboxílico; éster 2- [ (E/Z) -4- (3, 3-dimetil-butirilamino) -3-metil-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido pirrolidin-2-carboxílico; éster 2- [ ( E/Z) -4 - ( 3 .3-dimetil-butirilamino) -3.5-difluor-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido 2-metilamino-propiónico; éster 2- [ (E/Z) -4 - ( 3 .3-dimetil-butirilamino) -3.5-difluor-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido 2-amino-2.3-dimetil-butírico; éster 2- [ ( E/Z) -4 -( 3 .3-dimetil-butirilamino) -3.5-difluor-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido 2-dimetilamino-3-metil-pentanoico; éster 2.3-dihidroxi-propilico éster 2- [ ( E/Z) -4- (3.3-dimetil-butirilamino) -3.5-difluor-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido carbónico; 4- (3.3-dimetil-butirilamino) -3.5-difluor-A7-{ 3- [3, 4, 5-trihidroxi-6- ( ( R) -hidroximetil) -tetra-hidro-piran-2-iloximetil] -3fí-tiazol-2-iliden } -benzamida; y 4- (3.3-dimetil-butirilamino) -3.5-difluor-?J- [3- (3, 4, 5-trihidroxi-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-2-il) -3fí-tiazol-2-iliden] -benzamida.

31.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: Éster 2- [ ( E/Z) -4 - ( 3 .3-dimetil-butirilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido amino-acético; éster 2- [ ( E/Z) -3-cloro-4- (2-ciclopentil-acetilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( S) -2-amino-3-metil-butírico; éster 2- [ ( E/Z) -3-bromo-4- ( 3.3-dimetil-butirilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( S) -2-amino-3-metil-butírico; éster 2- [ ( E/Z) -4 - ( 3 .3-dimetil-butirilamino) -3.5-difluor-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( S) -2-amino-3-metil-butírico; éster 2- [ (E/Z) -4-(3.3-dimeti1-butirilamino) -3-fluor-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( S) -2-amino-3-metil-butírico; éster 2-[ ( E/Z) -4- (3.3-dimetil-butirilamino) -3-metil-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( S) -2-amino-3-metil-butírico; éster 2- [ ( E/Z) -4- (3.3-dimetil-butirilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( S) -2-amino-3-metil-butírico; éster 2- [ ( E/Z) -5-cloro-2-metoxi-4- (2-metil-benzoilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-il-metilico del ácido ( S) -2-amino-3-metil-butírico; éster 2- [ ( E/Z) -b-cloro-4- (ciclopentanocarbonil-amino) -2-metoxi-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( S) -2-amino-3-metil-butírico; éster 2- [ ( E/Z) -3-cloro-4- (2-ciclopentil-acetilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( 2 S, 3S) -2-amino-3-metil-pentanoico; éster 2- [ ( E/Z) -3-bromo-4- ( 3.3-dimetil-butirilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( 2 S, 3 S) -2-amino-3-metil-pentanoico; éster 2- [ ( E/Z) -3-fluor-4- (3-metil-butirilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido (2S, 3S) -2-amino-3-metil-pentanoico; éster 2-[ ( E/Z) -4 - (3.3-dimetil-butirilamino) -3.5-difluor-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( 2 S, 3S) -2-amino-3-metil-pentanoico; éster 2- [ ( E/Z) -4- (3.3-dimetil-butirilamino) -3-fluor-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido (2S, 3S) -2-amino-3-metil-pentanoico; éster 2- [(E/Z) -4-( 3.3-dimetil-butirilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido (2S, 3S) -2-amino-3-metil-pentanoico; éster 2-[ ( E/Z) -4 - (3, 3-dimetil-butirilamino) -3-metoxi-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido (2S, 3S) -2-amino-3-metil-pentanoico; éster 2- [ ( E/Z) -3-bromo-4- ( 3.3-dimetil-butirilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( S) -pirrolidin-2-carboxílico; éster 2- [ (E/Z) -3-cloro-4- (2-ciclopentil-acetilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( S) -pirrolidin-2-carboxílico; éster 2- [ (E/Z) -3-fluor-4- (3-metil-butirilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( S) -pirrolidin-2-carboxílico; éster 2- [ ( E/Z) -4- (3.3-dimetil-butiril-amino) -3-fluor-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( S) -pirrolidin-2-carboxílico; éster 2- [ ( E/Z) -4 - ( 3 .3-dimetil-butiril-amino) -3-metoxi-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( S) -pirrolidin-2-carboxílico; éster 2- [ (E/Z) -4 - ( 3 .3-dimetil-butirilamino) -3-metil-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( S) -pirrolidin-2-carboxílico; éster 2- [ ( E/Z) -4- ( 3 .3-dimetil-butirilamino) -3-metoxi-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido 2-amino-2-metil-propiónico; éster 2- [ ( E/Z) -3-fluor-4- ( 3-metil-butirilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido 2-amino-2-metil-propiónico; éster 2- [ ( E/Z) -4- (3.3-dimetil-butirilamino) -3-fluor-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido 2-amino-2-metil-propiónico; éster 2- [ (E/Z) -4-isobutirilamino-2-metoxi-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido piperidin-4-carboxílico; éster 2- [ ( E/Z) -3-bromo-4- ( 3.3-dimetil-butirilami o) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido piperidin-4-carboxilico; éster 2- [ ( E/Z) -3-cloro-4- (3-etil-hexanoilamino-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido piperidin-4-carboxílico; éster 2- [ ( E/Z) -3-fluor-4- (3-metil-butirilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido piperidin-4-carboxilico; éster 2- [ ( E/Z) -4- ( 3.3-dimetil-butirilamino) -3- metil-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido piperidin-4-carboxílico; éster 2- [ (E/Z) -5-cloro-2-metoxi-4- (2-metil-benzoilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-il-metílico del ácido piperidin-4-carboxílico; éster 2- [ (E/Z) -5-cloro-4- (ciclopentanocarbonil-amino) -2-metoxi-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido piperidin-4-carboxílico; éster 2- [ ( E/Z) -4- (3.3-dimetil-butirilamino) -3, 5-difluor-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido 3-amino-propiónico; éster 2- [ ( E/Z) -4- ( 3, 3-dimetil-butirilamino) -3, 5-difluor-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( S) -2-metilamino-propiónico; éster 2- [ ( E/Z) -4- ( 3.3-dimetil-butirilamino) -3.5-difluor-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( R, S) -2-amino-2.3-dimetil-butírico; éster 2- [ ( E/Z) -4- (3.3-dimetil-butirilamino) -3.5-difluor-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido (2S,3S)-2-dimetilamino-3-metil-pentanoico; éster mono- { 2- [ (E/Z) -4- (3, 3-dimetil-butirilamino) -3.5-difluor-benzoilimino] -tiazol-3-il-metílico } del ácido fosfórico; éster mono- { 2- [ (E/Z) -4-(3, 3-dimetil-butirilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico} del ácido fosfórico; éster mono- { 2- [ (E/Z) -4- (3.3-dimetil-butirilamino) -3-fluor-benzoilimino] -tiazol-3-il-metílico} del ácido fosfórico; éster mono- { 2- [ ( E/Z) -3 .5-dicloro-4-(3.3-dimetil-butirilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico} del ácido fosfórico; éster 2.3-dihidroxi-propílico éster 2- [ ( E/Z) -4- (3.3-dimetil-butirilamino) -3.5- difluor-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico del ácido ( R, S) -carbónico; 4- ( 3.3-dimetil-butirilamino) -3 . 5-difluor-N- { 3- [ (1S, 3S, 4 S, bR) -3, 4 , 5-trihidroxi-6- ( ( R) -hidroximetil) -tetrahidro-piran-2-iloximetil] -3H-tiazol-2-iliden } -benzamida; y 4- (3.3-dimetil-butirilamino) -3.5-difluor- - [3- (2R, 3R, 4 S, bS, 6R) -3 , 4 , 5-trihidroxi-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-2-il) -3fl-tiazol-2-iliden] -benzamida .

32. -Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: éster mono- { 2- [ (E/Z) -4 - ( 3 .3-dimetil-butirilamino) -benzoilimino] -3.5-difluor-tiazol-3-ilmetílico} del ácido fosfórico; éster mono-{ 2- [ (E/Z) -4- (3.3-dimetil-butirilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico} del ácido fosfórico; éster mono- {2- [ ( E/Z) -4- (3.3-dimetil-butirilamino) -3-fluor-benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico} del ácido fosfórico; y éster mono- { 2- [ ( E/Z) -3.5-dicloro-4-(3.3-dimetilbutirilamino) -benzoilimino] -tiazol-3-ilmetílico } del ácido fosfórico.

33.- Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-32, que se encuentra en la forma de una sal.

34.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 33, en el cual la sal es una sal de adición farmacéuticamente aceptable.

35.- Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-34 para uso en medicina.

36.- Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-34 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en la cual está implicado un receptor A2A.

37.- Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-34 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en mal de Parkinson, mal de Alzheimer, mal de Huntington, epilepsia, isquemia cerebral, apoplejía hemorrágica, isquemia e hipoxia neonatal, hemorragia subaracnoide, lesión cerebral traumática, paro cardíaco después de daño cerebral, depresión y trastornos psicóticos.

38.- Uso de acuerdo con la reivindicación 36 ó 37 en donde la enfermedad es mal de Parkinson.

39.- Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-34 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en síndrome de pierna inquieta, esquizofrenia, abuso, por ejemplo, abuso de alcohol, migraña, somnolencia, narcolepsia, dolor, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, enfermedades neurodegenerativas, trastornos cognitivos y problemas de memoria .

40.- Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-34 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de uno o más de los siguientes cuadros en pacientes con mal de Parkinson: RLS, depresión, déficits cognitivos y problemas de memoria.

41.- Composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-34.

42.- Método para el tratamiento de una enfermedad en la cual está implicado un receptor A2A que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-34.

43.- Método para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en mal de Parkinson, mal de Alzheimer, mal de Huntington, epilepsia, isquemia cerebral, apoplejía hemorrágica, isquemia e hipoxia neonatal, hemorragia subaracnoide, lesión cerebral traumática, paro cardíaco después de daño cerebral, depresión y trastornos psicóticos que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-34.

44.- Método para el tratamiento de mal de Parkinson que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-34.

45.- Método para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en síndrome de pierna inquieta, esquizofrenia, abuso, por ejemplo, abuso de alcohol, migraña, somnolencia, narcolepsia, dolor, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, enfermedades neurodegenerativas, trastornos cognitivos y problemas de memoria que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-34.

46.- Método para el tratamiento de uno o más de los siguientes cuadros en pacientes con mal de Parkinson: RLS, depresión, déficits cognitivos y problemas de memoria que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-34.