CN101175737A - N-噻唑-2-基苯甲酰胺衍生物的前药 - Google Patents
N-噻唑-2-基苯甲酰胺衍生物的前药 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101175737A CN101175737A CNA2006800139465A CN200680013946A CN101175737A CN 101175737 A CN101175737 A CN 101175737A CN A2006800139465 A CNA2006800139465 A CN A2006800139465A CN 200680013946 A CN200680013946 A CN 200680013946A CN 101175737 A CN101175737 A CN 101175737A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- butyrylamino
- dimethyl
- thiazole
- compound
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及式I化合物，其中变量如权利要求中所定义。所述化合物为具有改善的水溶性的A2A受体配体的前药，并且用于治疗与A2A受体有关的神经和精神障碍。
Description
发明领域
本发明化合物为具有对腺苷2A(A2A)受体的亲和力的一类N-噻唑-2-基苯甲酰胺衍生物的前药。该化合物还原成A2A拮抗剂，其用于治疗与A2A受体有关的神经和精神障碍。与A2A受体有关的疾病的实例为帕金森氏病(PD)、阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈病(HD)、癫痫、脑缺血、出血性中风、新生儿缺血及缺氧、蛛网膜下出血、创伤性脑损伤、心脏停搏继发性脑损伤，并且用于治疗抑郁症和精神病。
发明背景
腺苷存在于包括哺乳动物机体的神经元和神经胶质的所有细胞中，其调节各种重要生理过程。腺苷的功能由属于G-蛋白偶联的受体家族的特定受体介导。已经克隆并表征了四种腺苷受体，A1、A2A、A2B和A3(Fredholm BB等人，Pharmacol Rev.，1994，46：143-156)。主要的细胞内信号途径包括cAMP的形成、A1和A3受体引起腺苷酸环化酶抑制，和A2A和A2B受体激活腺苷酸环化酶(Olah M.，Stiles GL.，Pharmacol，Ther.，2000，85：55-75)。
所有的腺苷受体被定位于CNS(Impagnatiello F.等人，Emerg.Ther，Targets，2000，4：635-644；Rosin DL.等人，J Comp.Neurol，1998，401：163-186)。这里感兴趣的受体即A2A，大多被发现于富含多巴胺的区域，例如基底神经节元件；各种哺乳动物包括人类的纹状体和苍白球。具有纹状体作为中心元件的基底神经节参与皮质、丘脑和边缘叶的信息整合以产生运动行为(综述参见Svenningsson P.等人，Prog.Neurobiol.，1999，59：355-396)。
在纹状体中已经发现A2A受体和多巴胺D2受体紧密的共同集中在纹状体苍白球γ-氨基丁酸能神经元，自纹状体形成所谓的间接输出通道，其与运动抑制有关。A2A受体被认为通过多种途径调节GABA、多巴胺、乙酰胆碱和谷氨酸盐的神经传递而作用于运动行为的控制。目前，在A2A和D2受体间的相互作用，尤其是A2A拮抗剂的作用对帕金森氏病(PD)的治疗有很大益处，其涉及多巴胺水平的降低。A2A受体紧密地并且拮抗地与D2受体相互作用，引起D2受体受刺激时对多巴胺亲和力的降低。因此，A2A拮抗剂可能用作治疗帕金森氏病的单一治疗剂。或者，A2A拮抗剂可能能够增强临床上使用多巴胺激动剂的效果，并且增加多巴胺能药物响应的时间(此处的详述及参考文献例如参见：Richardson PJ.等人，Trends Pharmacol.Sci.，1997，18：338-344；Svenningsson P.等人，Prog.Neurobiol.，1999，59：355-396；Fuxe K.等人，Parkinson′s Dis.Adv.，2001，86：345-353)。
选择性A2A受体激动剂和拮抗剂已经在啮齿类和非人类的灵长目动物中的药理学、行为学和神经保护试验中有广泛描述(参见综述：Richardson PJ.等人，Trends Pharmacol.Sci.，1997，18：338-344；RibeiroJA.等人，Prog.Neurobiol，2003，68：377-392；Ongini E.等人，IlFarmaco，2001，56：87-90；Wardas J.，Polish J.Pharmacology，2003，54：313-326)。
在D2受体拮抗剂和A2A受体激动剂诱导的僵住症模型中能够清楚地例证D2和A2A受体在僵住症模型中的紧密相互作用，其分别被A2A受体拮抗剂和D2受体激动剂反作用(参见：Svenningsson P.等人，Prog.Neurobiol.，1999，59：355-396及其参考文献)。
最近，许多研究者已经报道了A2A受体拮抗剂有前途的抗帕金森作用。例如，SCH58261(2-(2-呋喃基)-7-(2-苯乙基)-7H-吡唑并[4，3-e][1，2，4]三唑[1，5-c]嘧啶-5-胺)和KW-6002(8-[(1E)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氢-7-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮)，均增强在单侧6-OHDA(6-羟基多巴胺)损伤的小鼠和大鼠中由亚域(subtreshold)剂量左旋多巴引起的对侧旋转(参见Ongini E.等人，Drug Dev.Res.，2001，52：379-386及其参考文献)。此外，KW-6002显著改善在非人类灵长类中MPTP诱导的未引起运动障碍的运动损伤，其通常被描述为使用多巴胺激动剂左旋多巴的长期治疗(Kanda T.等人，Ann.Neurol，1998，43：507-5 13；Grondin R.等人，Neurology，1999，52：1673-1677；Kanda T.等人，Exp.Neurol，2000，162：321-327)。
因此，由于其似乎不仅逆转运动损伤并且能够通过延长细胞寿命减慢或停止疾病进程，A2A受体拮抗剂作为帕金森氏病患者长期用药的未来药物显示很大潜力。
最近在不同神经变性疾病的体内和体外模型中已经报道了A2A受体拮抗剂的神经保护作用(综述参见：Wardas J.，Pol.J.Pharmacol，2002，54：313-26和Stone TW.，Adv.Exp.Med.Biol，2002，513：249-80)。A2A拮抗剂在像MPTP(1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶)处理的小鼠和6-OHDA损伤的大鼠的不同PD模型中已经显示神经保护作用。此处，KW-6002预防纹状体中多巴胺能神经末梢的功能损失，而且防止正常诱导的退化神经元周围的神经胶质增生(Ikeda K.等人，J.Neurochem.，2002，80：262-270；Hirsch EC.等人，Adv.Neurol，1999，80：9-18；Kanda T.等人，Ann.Neurology，1998，43(4)：507-513；LundbladM.等人，J.Neurochem.，2003，84(6)：1398-410)。相似的结果在亨廷顿舞蹈病的试验模型中已经得到。在大鼠HD模型中喹啉酸或红藻氨酸盐诱导的损伤在应用腺苷A2A受体拮抗剂以后减少，伴有纹状体细胞损失和运动变化减少(Reggio R.等人，Brain Res.，1999，831：315-318；Popoli P.等人，J.Neurosci.，2002，22：1967-1975)。此外，已经显示A2A受体拮抗剂在新生和成年大鼠和沙土鼠脑缺血后降低神经元细胞死亡(Gao Y.，Phillis JW.，Life Sci.，1994，55(3)：PL61-5；Monopoli A.等人，Neuroreport，1998，9(17)：3955-9)。已经报道了保护A2A敲除动物使之免于新生期低氧局部缺血和短暂病灶局部缺血(Bona E.等人，Neuropharmacology，1997，36(9)：1327-1338；Chen JF.等人，J Neurosci，1999，19(21)：9192-9200)，也不发生3NP(3-硝基丙酸)诱导的、突触前的、神经毒性的谷氨酸释放(Blum D.等人，J.Neurosci，2003，23：5361-5369)。A2A拮抗剂通过谷氨酸释放抑制神经退行性病变的保护作用在大脑皮质局部缺血损伤的大鼠模型中已经显示(Simpson RE.，J Neurochem，1992，58：1683-1690和O′ReganMH.等人，Brain Res，1992，582：22-26)。
A2A拮抗剂的保护作用在初级的星形胶质细胞，在bFGF诱导的星形神经胶质病大鼠模型中，在淀粉样β蛋白肽25-35在大脑颗粒细胞(CGC)中和QA在大鼠组织培养切片诱导的神经元细胞死亡模型中也有报导(Brambilla R.等人，Glia.，2003，43：190-194；Dall′Igna OP.等人，Br.J.Pharmacol，2003，138：1207-1209；Tebano MT，.等人，Eur.J.Pharmacol，2002，253-257)。
腺苷涉及发作的调节(Dragunow M.等人，Epilepsia，1985，26：480-487)，并且抗惊厥作用主要通过A1介导。A2A拮抗剂可以调节受体交互作用(O′Kane EM.，Stone TW.，Eur.J.Pharm.，1998，362：17-25)并且A2A拮抗剂由此可以在癫痫症中暴露保护性A1活性(De Sarro G.等人，Eur.J.Pharmacol，1999，371(2-3)：137-145；Ongini E.等人，Ann N Y Acad Sci.，1997，825：30-48.)。
总的来说，A2A受体拮抗剂能够有效地保护不同神经元防止来自各种形式的损伤诱导的神经退行性病变(Abbracchio M P.，Cattabeni F.，Ann N Y Acad Sci.，1999，890：79-92；Ongini E.等人，Ann N YAcadSci，1997，825：30-48)。
腺苷及其类似物在精神障碍的动物模型中诱导“抑制药-样”效应(Minor TR.等人，Behav Neurosci，1994，108：265-276；Woodson JC.等人，Behav Neurosci.，1998，112：399-409)。并且，发现这些行为缺陷被腺苷A2A受体拮抗剂逆转(Minor TR.等人，Behav.Brain Res.，2001，120：203-212)。进一步研究显示用腺苷或2-氯腺苷治疗增加小鼠强迫游泳试验不活动时间，是另一种一般认为可靠的抑郁症动物模型(Porsolt RD.等人，Arch Int Pharmacodyn Ther.，1977，229：327-336)。
某些化合物对A2A和A1受体亚型具有双重亲和力，已知的有在大鼠强迫游泳试验中显示有效的4-氨基[1，2，3]三唑并[4，3-a]喹喔啉(Sarges R.等人，J Med Chem，1990，33：2240-2254)，表明这种物质具有抗抑郁活性。最近，发现A2A受体敲除的小鼠对“抑制药”攻击比它们的野生型同类敏感性低(El Yacoubi M.等人，Br J Pharmacol，2001，134：68-77)。与此数据一致，在小鼠尾巴悬浮试验中A2A受体拮抗剂SCH58261和KW6002减少总的不活动时间(El Yacoubi M.等人，Br J Pharmacol，2001，134：68-77)。当对所筛选出的有高不活动时间的小鼠给药时，也发现拮抗剂SCH58261和ZM2413854(2-[7-氨基-2-(2-呋喃基)[1，2，4]三唑并[2，3-a][1，3，5]三嗪-5-基氨基]-乙基)苯酚减少不活动性，而在这个模型中SCH58261减少了因“无助”而被选择性饲养的小鼠的不活动性(El Yacoubi M.等人，Br.J.Pharmacol，2001，134：68-77)。
用A2A敲除的小鼠做的研究表明这些动物对精神兴奋剂例如安非他明和可卡因反应迟钝，尽管事实上它们的表达和对D1和D2受体的亲和力未受影响(Chen JF.等人，Neurosci，2000，97：195-204)。而且，A2A受体的失活显示选择性的减弱安非他明诱导的行为敏化作用(Chen JF.等人，Neuropsychopharmacol，2003，28：1086-1095)。另外，A2A敲除的小鼠显示对经常用于检测抗精神病活性的声音惊吓的降低的惊吓和PPI(Wang JH.等人，Behav.Brain Res.，2003，143：201-207)。在使用选择性拮抗剂的A2A受体药理学阻断完全终止前置脉冲抑制(PPI)的研究中发现更多支持(Nagel J.等人，Synapse，2003，49：279-286)。精神兴奋剂，例如MK-801和安非他明在A2A敲除的小鼠中不能破坏惊吓和PPI(Wang JH.等人，Behav.Brain Res.，2003，143：201-207)。
因此，现有证据表明腺苷A2A受体拮抗剂，通过特别调节中纹状体或中肾上腺皮质的多巴胺功能的途径，可能具有抗抑郁和/或抗精神病功能。
Bastia等人在Neurosci Lett.2002 Aug 16；328(3)：241-4中公开了A(1)和A(2A)腺苷受体配体在疼痛小鼠模型中的效果研究。几个出版物涉及A2A受体和睡眠之间的关系，例如Gallopin T.等人，2005，Neuroscience 134，1377-1390，Huang Z.L.等人，2005，Nat.Neurosci 8，858-859，以及Methippara M.M.等人，2005，Am.J PhysiolRegul.Integr.Comp.Physiol 289，R1715-R1723。
以下给出了涉及A2A受体拮抗剂不同应用的出版物的实例。US20040138235建议了A2A受体拮抗剂用于治疗多动腿综合症(restless legsyndrome)(RLS)。WO 02/055083建议了A2A受体拮抗剂用于治疗注意力不集中的过度反应症(ADHD)。腺苷A2A受体拮抗剂对于认知的好处建议在：Prediger R.D.S.等人，BehaVioral Pharmacology 2005，VoI16，No 4，209-218和Prediger R.D.S.等人，Behavioral Brain Research2005，159，197-205中。Jacobson K.A.和Gao Z.Nature Reviews，DrugDiscovery，2006，Vol.5，247-264的综述涉及腺苷受体作为治疗靶向，并且建议A2A受体拮抗剂用于偏头痛、酒精滥用和RLS。
发明概述
本发明的目的在于提供具有提高的化合物水溶性的前药，其为A2A受体拮抗剂。
因此，本发明涉及具有式I的化合物或其药学上可接受的加成盐，
A-B-Z
I
其中Z为式II基团
或者，Z为式IIa基团
其中R1-R4独立地选自氢、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R5选自C1-8烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、C3-8环烷基和C1-6烷基-苯基；
R8和R9独立地选自氢、卤素和C1-6烷基；
*表示连接到B的原子；
A为成溶剂化物基团；
B为连接部分或键。
本发明另一方面涉及如上所定义的式I化合物，其中化合物在生理条件下转化为通式V化合物：
其中R1-R5和R8-R9具有与化合物I中相同的定义。
本发明第三方面涉及如上所定义的式I化合物用于制造治疗涉及A2A受体的疾病的药物中的应用。
本发明第四方面涉及含有如上所定义的式I化合物的药物组合物。
本发明另一方面涉及治疗涉及A2A受体的疾病的方法，包括给药治疗可接受量的如上所定义的式I化合物。
发明详述
WO 2005/039572公开了对腺苷2A(A2A)受体具有亲和力的N-噻唑-2-基-苯甲酰胺衍生物。本发明人已经发现作为A2A拮抗剂的对A2A受体具有高亲和力的某些N-噻唑-2-基-苯甲酰胺衍生物，特征在于低水溶性并且这些化合物可以被制备为具有明显提高的水溶性的生物可逆前药。
潜在药物候选物的有限水溶性可能严重妨碍其研发成药物。例如，药物候选物的临床前毒理学和安全性研究要求剂量逐步上升以达到高暴露程度，因此，这些研究可能被药物待选物的低溶解度阻碍。
将药物衍生化为生物可逆前药意味着克服药物的各种障碍以达到其作用位点(一般说明参见：Design of Pro-drugs，ed.H.Bundgaard，Elsevier，Amsterdam，1985；还参见Ettmayer P.等人，J Med.Chem.，2004，47：2393-2404))。将不溶性药物衍生化为水溶性、生物可逆的前药为此概念的一个实例(Fleisher D.等人，Advanced Drug DeliveryReviews，1996，19：115-130)。某些药物或药物候选物已经被衍生化为氨基酸或磷酸的酯，或者通过连接键(例如Varia S.A.和Stella V.J.J.Pharm.Sci.1984，73：8，1080-87)或通过直接连接到药物或药物候选物(例如参见Chan H.O.等人，Pharmaceutical Research 1998，15：7，1012-18)以提高其溶解度和生物利用度。同样，葡萄糖共轭已经显示具有增加的吸收特性(Mizuma T.等人，Biochemical Pharmacology1992，43：9，2037-39)。A2A拮抗剂以前已经衍生化为前药(Sauer R.等人，J.Med.Chem 2000，43，440-48)。
因此，本发明涉及如上所定义的式I化合物。
在特定实施方案中，本发明涉及此处定义的式I化合物，其中R1为氢或C1-6烷氧基例如甲氧基。本发明还涉及此处定义的式I化合物，其中R2选自氢、卤素例如氟、氯或溴、C1-6烷基，例如C1-3烷基，例如甲基，以及C1-6烷氧基，例如甲氧基。本发明还涉及此处定义的式I化合物，其中R3为氢。本发明另外涉及此处定义的式I化合物，其中R4为氢或卤素例如氟或氯。
在另一特定实施方案中，本发明涉及此处定义的式I化合物，其中R1-R4独立地选自氢、卤素，例如氟、氯或溴、C1-6烷基，例如C1-3烷基，例如甲基，以及C1-6烷氧基，例如甲氧基。
在另一实施方案中，R1和R3独立地选自氢和C1-6烷氧基例如C1-3烷氧基，例如甲氧基。本发明的一个实施方案涉及此处定义的式I化合物，其中R1和R3都为氢。在另一实施方案中，R1和R3中的一个或两个全部为C1-6烷氧基，例如C1-3烷氧基，例如甲氧基，而R2和R4都为氢。
本发明还涉及本发明的化合物，其中R2和R4独立地选自氢、卤素例如氯或氟，以及C1-6烷基例如C1-3烷基例如甲基。在另一实施方案中，R2和R4独立地选自卤素例如氟或氯，和C1-6烷基例如C1-3烷基例如甲基，并且R1和R3为氢。在另一实施方案中，R2和R4都为氢。
在另一特定实施方案中，本发明涉及此处定义的式I化合物，其中R1为C1-6烷氧基例如C1-3烷氧基例如甲氧基，并且R4选自卤素例如氟或氯，和C1-6烷基例如C1-3烷基例如甲基。本发明还涉及此处定义的式I化合物，其中R1为C1-6烷氧基例如C1-3烷氧基例如甲氧基，并且R4为卤素例如氟或氯，或C1-6烷基例如C1-3烷基例如甲基，并且R2和R3为氢。
在另一特定实施方案中，本发明涉及此处定义的式I化合物，其中R1为C1-6烷氧基例如C1-3烷氧基例如甲氧基，并且R2选自卤素例如氟或氯，以及C1-6烷基例如C1-3烷基例如甲基。
在另一特定实施方案中，本发明涉及此处定义的式I化合物，其中R1为C1-6烷氧基例如C1-3烷氧基例如甲氧基，并且R2和R4独立地选自卤素例如氟或氯，以及C1-6烷基例如C1-3烷基例如甲基。
在更具体的实施方案中，本发明涉及此处定义的式I化合物，其中R5选自C1-8烷基优选C3-8烷基，甚至更优选C4-8烷基，其优选在β位支化，C3-8环烷基-C1-6烷基，优选C3-8环烷基-甲基、C3-8环烷基和C1-6烷基-苯基，优选甲基苯基。在本发明另一实施方案中，R5为在β位支化的C4-8烷基，例如新戊基或异丁基。
本发明具体实施方案涉及此处定义的式I化合物，其中R8-R9独立地选自氢、卤素(优选氟或氯)，以及C1-6烷基例如C1-3烷基，优选甲基。
本发明另一实施方案涉及此处定义的式I化合物，其中R8和R9都为氢。
本发明还为如下式I化合物，其中所述化合物选自化合物I中Z为式II的那些，其中：
R1＝R2＝R3＝R4＝R8＝R9＝H并且R5＝新戊基；
R1＝R3＝R4＝R8＝R9＝H，R2＝Cl并且R5＝环戊基甲基；
R1＝R3＝R4＝R8＝R9＝H，R2＝Br并且R5＝新戊基；
R1＝R3＝R8＝R9＝H，R2＝R4＝F并且R5＝新戊基；
R1＝R3＝R4＝R8＝R9＝H，R2＝F并且R5＝新戊基；
R1＝R3＝R4＝R8＝R9＝H，R2＝甲基并且R5＝新戊基；
R1＝R3＝R4＝R8＝R9＝H，R2＝甲氧基并且R5＝新戊基；
R2＝R3＝R4＝R8＝R9＝H，R＝1甲氧基并且R5＝异丙基；
R2＝R3＝R8＝R9＝H，R1＝甲氧基，R4＝Cl并且R5＝苯基甲基；
R2＝R3＝R8＝R9＝H，R1＝甲氧基，R4＝Cl并且R5＝环戊基；
R1＝R3＝R4＝R8＝R9＝H，R2＝F并且R5＝异丁基；并且
R1＝R3＝R8＝R9＝H，R2＝R4＝Cl并且R5＝新戊基。
在优选实施方案中，本发明涉及Z为式II的式I化合物，其中R1＝R2＝R3＝R4＝R8＝R9＝H并且R5＝新戊基。在另一实施方案中，本发明涉及Z为式II的式I化合物，R1＝R3＝R8＝R9＝H，R2＝R4＝F并且R5＝新戊基。
在另一实施方案中，本发明涉及Z为式II的式I化合物，其中R1＝R3＝R8＝R9＝H，R2＝R4＝F并且R5＝新戊基。在另一实施方案中，本发明涉及Z为式II的式I化合物，R1＝R3＝R4＝R8＝R9＝H，R2＝F并且R5＝新戊基。
此处所述的成溶剂化物基团A指的是与此处所述具有式V的相应化合物相比提供所述式I化合物改善水溶性的基团。此处所述化合物I的B为连接部分或键。
本发明还涉及本发明的化合物，其中与此处所述具有式V的相应化合物相比，所述式I前药的结构A-B-能够提供所述式I化合物改善的水溶性，并且其中在化合物I中的结构A-B-中，一个或多个键将在生理条件下分开以释放所述具有式V的化合物。
在本发明另一实施方案中，式I的A-B-为磷酸单亚甲酯[即，磷酸的单亚甲酯，例如在以下式I化合物中的A-B-：“磷酸单-{2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基丁酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲基}酯”]并且式I的Z例如为此处所定义的具有式II的基团。
在另一特定实施方案中，本发明涉及此处所定义的式I化合物，其中A为选自含有至少两个官能性的化合物的成溶剂化物基团，其中一个官能性为可离解官能性，另一官能性为可形成到B的键的官能性；或者A选自含有适当数量羟基官能性和可形成到B的键的官能性的化合物。
本发明还涉及此处所定义的式I化合物，其中A为选自下组的成溶剂化物基团：N-未取代或N-单-、N-二-或N-三-取代的氨基酸、二胺、单、二或三磷酸盐或其酯和/或其盐，磺酸或其盐、二羧酸或其盐、O-或N-糖苷、多元醇包括糖醇和酮醇；或其组合，例如糖基化氨基酸或糖基化磷酸盐。
在另一特定实施方案中，本发明涉及此处所定义的式I化合物，其中A为选自下组的成溶剂化物基团：N-未取代或N-单-、N-二-取代的氨基酸(例如选自20个天然存在的生物源氨基酸或其N-单-或二烷基化类似物、4-羧基-哌啶，或α-甲基缬氨酸)、单磷酸单酯或其盐，或者A为多元醇(例如甘油)或碳水化合物(例如葡萄糖)。
在另一实施方案中，本发明涉及此处所定义的式I化合物，其中B为具有式III、IV或IVa的连接部分：
其中R6-7独立地选自氢或C1-6烷基，并且*表示连接到Z的原子，并且#表示连接到A的原子。
在一个特定实施方案中，本发明涉及此处所定义的式I化合物，其中B为具有式III或IV的连接部分。
本发明另一实施方案涉及此处所定义的式I化合物，其中Z为式II基团：
*表示连接到B的原子，其中R1-R5和R8-R9如此处所定义。
在另一实施方案中，本发明涉及此处所定义的式I化合物，其中B为具有式III或IV的连接部分：
*表示连接到Z的原子，并且#表示连接到A的原子，优选Z为具有式II的基团。
在特定实施方案中，本发明涉及此处所定义的式I化合物，其中Z为具有式II的基团并且B为具有式III或IV的连接部分，条件是当B为具有III的连接部分时，A经由羰基或杂羰基连接，或者作为缩醛或缩酮；并且条件是当B为具有IV的连接部分时，A经由氮或氧原子连接；其中R6-7独立地选自氢和C1-6烷基，优选甲基；并且*表示连接到Z的原子，#表示连接到A的原子。
在又一特定实施方案中，本发明涉及此处所定义的式I化合物，其中B为具有式III或IV的连接部分，并且R6和R7都为氢，或者R6为氢R7为甲基。
在又一特定实施方案中，本发明涉及此处所定义的式I化合物，其中B为具有式III或IV的连接部分，并且R6-7为氢。
在另一实施方案中，本发明涉及此处所定义的式I化合物，其中B为具有式IVa的连接部分：
条件是A经由氮或氧原子连接；
其中R6-7独立地选自氢和C1-6烷基，例如C1-3烷基，优选甲基，条件是R6和R7不都是氢；
并且*表示连接到Z的原子，#表示连接到A的原子。
在另一特定实施方案中，本发明涉及此处所定义的式I化合物，其中B为具有式IVa的连接部分，并且R6为氢并且R7为甲基。
在另一特定实施方案中，本发明涉及此处所定义的式I化合物，其中B为键，条件是A为经由异头碳原子连接的碳水化合物。
在更加特定的实施方案中，本发明涉及此处所定义的式I化合物，其中Z为具有式II的基团并且B为键，条件是A为经由异头碳原子连接的碳水化合物。
本发明特别涉及此处所定义的式I化合物，其中所述化合物的一个或多个键在生理条件下在酶或化学作用下分解，并且分解时将释放具有式V的化合物：
其中R1-R5和R8-R9具有此处所述化合物I中相同定义。
在优选实施方案中，本发明此处所述具有式I的化合物在生理条件下转化为具有通式V的A2A受体拮抗剂，优选具有200nM或更低，更优选50nM或更低，并且最优选10nM或更低的人A2A结合亲和力(Kj)。
在一个宽泛方面，本发明涉及此处所定义的式I化合物，其在生理条件下转化为具有通式V的A2A受体拮抗剂，优选具有200nM或更低，更优选50nM或更低，并且最优选10nM或更低的人A2A结合亲和力(Kj)。
在特定实施方案中，此处所述具有式I的化合物I具有与相应化合物V相比至少2倍，或至少5倍，或至少10倍，或至少20倍的更高的水溶性。
如上所述应当理解的是，此处所述关于R1-R5和R8-R9的式I化合物的不同实施方案也适用于化合物V。在化合物I特定实施方案中，V选自下组：
4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺；
3-氯-4-(2-环戊基-乙酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺；
3-溴-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺；
4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺；
4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-氟-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺；
4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-甲基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-4-(2-甲基-苯甲酰基氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺；
5-氯-4-(环戊烷羰基-氨基)-2-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺；
3-氟-4-(3-甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺；
4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺；
4-异丁酰氨基-2-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺；和
4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氯-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，或其盐。
本发明具体化合物为选自下组的式I化合物或其盐：
氨基乙酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯，2-氨基-3-甲基-丁酸2-[(E/Z)-3-氯-4-(2-环戊基-乙酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯，例如(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸2-[(E/Z)-3-氯-4-(2-环戊基-乙酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；2-氨基-3-甲基-丁酸2-[(E/Z)-3-溴-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯，例如(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸2-[(E/Z)-3-溴-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；2-氨基-3-甲基-丁酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯，例如(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；2-氨基-3-甲基-丁酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯，例如(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；2-氨基-3-甲基-丁酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-甲基-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯，例如(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-甲基-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；2-氨基-3-甲基-丁酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯，例如(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；2-氨基-3-甲基-丁酸2-[(E/Z)-5-氯-2-甲氧基-4-(2-甲基-苯甲酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯，例如(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸2-[(E/Z)-5-氯-2-甲氧基-4-(2-甲基-苯甲酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；2-氨基-3-甲基-丁酸2-[(E/Z)-5-氯-4-(环戊羰基-氨基)-2-甲氧基-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯，例如(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸2-[(E/Z)-5-氯-4-(环戊羰基-氨基)-2-甲氧基-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；2-氨基-3-甲基-戊酸2-[(E/Z)-3-氯-4-(2-环戊基-乙酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯，例如(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊酸2-[(E/Z)-3-氯-4-(2-环戊基-乙酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；2-氨基-3-甲基-戊酸2-[(E/Z)-3-溴-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯，例如(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊酸2-[(E/Z)-3-溴-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；2-氨基-3-甲基-戊酸2-[(E/Z)-3-氟-4-(3-甲基-丁酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯，例如(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊酸2-[(E/Z)-3-氟-4-(3-甲基-丁酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；2-氨基-3-甲基-戊酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯，例如(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；2-氨基-3-甲基-戊酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯，例如(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；2-氨基-)-3-甲基-戊酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯，例如(2S，3S)-2-氨基-)-3-甲基-戊酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；2-氨基-3-甲基-戊酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-甲氧基-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯，例如(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-甲氧基-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；吡咯烷-2-羧酸2-[(E/Z)-3-溴-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯，例如(S)-吡咯烷-2-羧酸2-[(E/Z)-3-溴-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；吡咯烷-2-羧酸2-[(E/Z)-3-氯-4-(2-环戊基-乙酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯，例如(S)-吡咯烷-2-羧酸2-[(E/Z)-3-氯-4-(2-环戊基-乙酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；吡咯烷-2-羧酸2-[(E/Z)-3-氟-4-(3-甲基-丁酰氨基)苯甲酰亚氨基]-5噻唑-3-基甲酯，例如(S)-吡咯烷-2-羧酸2-[(E/Z)-3-氟-4-(3-甲基-丁酰氨基)苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；吡咯烷-2-羧酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯，例如(S)-吡咯烷-2-羧酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；吡咯烷-2-羧酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-甲氧基-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯，例如(S)-吡咯烷-2-羧酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-甲氧基-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；吡咯烷-2-羧酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-甲基-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯，例如(S)-吡咯烷-2-羧酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-甲基-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；氨基-2-甲基-丙酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-甲氧基-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯，例如2-氨基-2-甲基-丙酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-甲氧基-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；2-氨基-2-甲基-丙酸2-[(E/Z)-3-氟-4-(3-甲基-丁酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；2-氨基-2-甲基-丙酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；哌啶-4-羧酸2-[(E/Z)-4-异丁酰氨基-2-甲氧基-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；哌啶-4-羧酸2-[(E/Z)-3-溴-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；哌啶-4-羧酸2-[(E/Z)-3-氯-4-(3-乙基-己酰氨基-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；哌啶-4-羧酸2-[(E/Z)-3-氟-4-(3-甲基-丁酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；哌啶-4-羧酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-甲基-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；哌啶-4-羧酸2-[(E/Z)-5-氯-2-甲氧基-4-(2-甲基-苯甲酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；哌啶-4-羧酸2-[(E/Z)-5-氯-4-(环戊烷羰基-氨基)-2-甲氧基-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；3-氨基-丙酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；2-甲氨基-丙酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯，例如(S)-2-甲氨基-丙酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；2-氨基-2，3-二甲基-丁酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯，例如(R，S)-2-氨基-2，3-二甲基-丁酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；2-二甲氨基-3-甲基-戊酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯，例如(2S，3S)-2-二甲氨基-3-甲基-戊酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；磷酸单-{2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲基}酯；磷酸单-{2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲基}酯；磷酸单-{2-[(E/Z)-3，5-二氯-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲基}酯；磷酸单-{2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲基}酯；碳酸2，3-二羟基-丙酯2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯，例如(R，S)-碳酸2，3-二羟基-丙酯2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-N-{3-[3，4，5-三羟基-6-((R)-羟甲基)-四氢-吡喃-2-基氧基甲基]-3H-噻唑-2-基亚基(ylidene)}-苯甲酰胺，例如4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-N-{3-[(1S，3S，4S，5R)-3，4，5-三羟基-6-((R)-羟甲基)-四氢-吡喃-2-基氧基甲基]-3H-噻唑-2-基亚基}-苯甲酰胺；和4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-N-[3-(3，4，5-三羟基-6-羟甲基-四氢-吡喃-2-基)-3H-噻唑-2-基亚基]-苯甲酰胺，例如4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-N-[3-((2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟甲基-四氢-吡喃-2-基)-3H-噻唑-2-基亚基]-苯甲酰胺。
本发明一个实施方案涉及根据本发明的化合物用于制造治疗与A2A受体有关的疾病，例如此处所述疾病的药物的应用。
其它实施方案涉及本发明化合物用于制造治疗选自下组的疾病或病症的药物的应用：帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈病、癫痫、脑缺血、出血性中风、新生儿缺血和缺氧、蛛网膜下出血、创伤性脑损伤、心脏停搏继发性脑损伤、抑郁症、多动腿综合症(RLS)、滥用例如酒精滥用、偏头痛、嗜眠、发作性睡病、疼痛、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、神经变性疾病、认知缺陷、记忆问题和精神病，例如精神分裂症，或用于认知增强或用作神经保护。
本发明还涉及本发明化合物制造用于治疗具有选自RLS、抑郁症、认知缺陷和记忆问题的病症的帕金森氏病的患者的药物的应用。
本发明此外涉及治疗或预防与A2A受体有关的疾病或病症的方法，包括给药治疗可接受的量的本发明化合物。
本发明特别涉及一种治疗选自下组的疾病或病症的方法：帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈病、癫痫、脑缺血、出血性中风、新生儿缺血和缺氧、蛛网膜下出血、创伤性脑损伤、心脏停搏继发性脑损伤、抑郁症、嗜眠、发作性睡病、疼痛、注意力不集中的过度反应症(ADHD)和精神病例如精神分裂症，包括给药治疗可接受的量的本发明化合物。
本发明特别涉及一种治疗或预防帕金森氏病的方法，包括给药治疗可接受的量的本发明化合物。
本发明另一实施方案涉及本发明化合物在早期帕金森氏病症状治疗中作为单一疗法的应用。本发明此外涉及本发明化合物作为其它用于帕金森氏病的药物(例如左旋多巴)的辅助，在高级帕金森氏病中的应用，由此例如增加多巴胺能药物响应的时间段。
本发明另一方面涉及化合物V的应用，其中V，即包括R1-R5和R8-R9如化合物I中所定义：
用于制造治疗选自下组的疾病：RLS、精神分裂症、滥用例如酒精滥用、偏头痛、疼痛、嗜眠、发作性睡病、ADHD、神经变性疾病，以及认知缺陷、记忆问题，或用于认知增强或用作神经保护。
本发明还涉及如上所定义的化合物V制造用于治疗具有选自RLS、抑郁症、认知缺陷和记忆问题的病症的帕金森氏病的患者的药物的应用。
本发明的其它实施方案涉及此处定义的化合物V在早期帕金森氏病症状治疗中作为单一疗法的应用。本发明此外涉及本发明化合物作为其它用于帕金森氏病的药物(例如左旋多巴)的辅助，在高级帕金森氏病中的应用，由此例如增加多巴胺能药物响应的时间段。
在化合物V药物应用的此处所述的本发明的特定实施方案中，所述化合物V选自下组：
4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺；
3-氯-4-(2-环戊基-乙酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺；
3-溴-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺；
4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺；
4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-氟-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺；
4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-甲基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-4-(2-甲基-苯甲酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺；
5-氯-4-(环戊烷羰基-氨基)-2-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺；
3-氟-4-(3-甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺；
4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺；
4-异丁酰氨基-2-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺；和
4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氯-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺或其盐。
在可能的情形，此处所定义的术语“治疗”包括预防或治疗或减缓。视情况而定，术语“疾病”还表示病症或疾病。
当涉及本发明化合物应用时，应当理解的是化合物可以例如为盐的形式。
通式I和V化合物可以对映体形式存在并且这些对映体也包括在本发明内。整个说明书和权利要求中，除非另有说明，引用具有式V的特定化合物指的是消旋体。
术语C1-6烷基指的是具有1-6个碳原子(包含首尾)的支化或未支化烷基，例如包括甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。术语C1-8烷基类似地指的是具有1-8个碳原子(包含首尾)的支化或未支化烷基。
术语C3-8环烷基指的是具有3-8个碳原子的单环或二环碳环，例如环丙基、环戊基、环己基等。
卤素指的是氟、氯、溴或碘。
术语C1-6烷氧基、C3-8环烷基-C1-6烷基指的是C1-6烷基和C3-8环烷基如上所述的那些基团。
本发明化合物的酸加成盐指的是与无毒酸形成的药学上可接受的盐。这些有机盐的实例为与马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、双亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和茶碱乙酸，以及8-卤代茶碱，例如8-溴茶碱形成的那些。这些无机盐的实例为与盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸形成的那些。
本发明化合物的碱加成盐指的是与无毒碱形成的药学上可接受的盐。这些碱加成盐的实例包括与碱金属(例如钠、钾)形成的盐、与碱土金属(例如钙、镁)形成的盐、铵盐、与有机胺形成的盐等。
术语“成溶剂化物基团”指的是能够通过共轭到如上所述具有式V的化合物对具有式V化合物提供改善的水溶性。
术语“连接部分”指的是可用来连接如上所述A和Z的任何结构，其特征在于在生理条件下式I前药转化时将释放式V化合物。
术语“生理条件”指的是任何化学或酶条件环境，其可在活哺乳动物有机体中遇到。这些化学或酶条件的实例为胃肠道即为胃、肠腔和肠壁上、血液中、或各种组织或器官例如肝脏的化学和酶条件。
术语“氨基酸”指的是含有羧酸官能性和氨基官能性的任何化合物，例如环状胺或环烷基胺，或含有氮原子的芳环。
术语“二胺”指的是含有氨基官能性(其可形成到B的键)和可离解氨基官能性的任何化合物。
术语“杂羰基”指的是羰基的任何等价物；例如碳原子经由双键连接到不是氧的杂原子；或者例如磷或硫的杂原子通过双键连接到氧原子。
术语“E/Z”，其中E和Z具有标准定义“相反”和“相同”，表示未知几何结构的纯双键立体异构体，或者任意比例的立体异构体的混合物。
本发明药物组合物可以任意合适的途径给药，例如以片剂、胶囊、粉剂、糖浆等形式口服，或以用于注射剂的溶液的形式肠胃外给药。为了制备这种组合物，可使用本领域公知的方法，并且可使用本领域通常使用的药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其它添加剂。
本发明化合物可以方便地以含有约0.01-100毫克的量的所述化合物的单位剂型给药。总日剂量通常为约0.05-500毫克，并且最优选约0.1-50毫克本发明活性化合物。
本发明药物制剂可通过本领域的常规方法制备。
例如：通过将活性组分与常用的辅料和/或稀释剂混合，并随后在常规压片机中压缩混合物可以制备片剂。辅料或稀释剂的实例包括：玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等。为此目的可以使用任意其它辅料或添加剂，例如着色剂、调味剂、防腐剂等，只要其与活性组分相容。
用于注射剂的溶液可以如下制备：通过将活性组分与可能的添加剂混合在部分用于注射剂的溶剂，优选无菌水中，将溶液调节至所需体积，将溶液灭活，并将其填充在合适的安瓿或小瓶中。可以加入本领域常规使用的任意合适的添加剂，例如张力剂、防腐剂、抗氧化剂等。
本发明制剂配方的典型实例如下：
1)基于游离碱或游离酸计算含有5.0毫克本发明化合物的片剂
化合物I 5.0毫克
乳糖 60毫克
玉米淀粉 30毫克
羟丙基纤维素 2.4毫克
微晶纤维素 19.2毫克
A型交联甲羧纤维素钠 2.4毫克
硬脂酸镁 0.84毫克
2)基于游离碱或游离酸计算含有0.5毫克本发明化合物的片剂
化合物I 0.5毫克
乳糖 46.9毫克
玉米淀粉 23.5毫克
聚维酮 1.8毫克
微晶纤维素 14.4毫克
A型交联甲羧纤维素钠 1.8毫克
硬脂酸镁 0.63毫克
3)糖浆，每毫升中含有
化合物I 25毫克
山梨糖醇 500毫克
羟丙基纤维素 15毫克
甘油 50毫克
对羟苯甲酸甲酯 1毫克
对羟苯甲酸丙酯 0.1毫克
乙醇 0.005毫升
调味剂 0.05毫克
糖精钠 0.5毫克
水 加至1毫升
3)用于注射的溶液，每毫升中含有
化合物I 0.5毫克
山梨糖醇 5.1毫克
乙酸 0.05毫克
糖精钠 0.5毫克
水 加至1毫升
本发明化合物可通过以下通用方法制备：
a)具有式VIII的化合物的脱保护
A′-B-Z
VIII
其中Z和B具有如上所述相同定义，A′为A合适的保护形式，并且A如上所述，以释放如上所述具有式I的化合物。
具有式VIII的化合物的脱保护可通过本领域熟练技术人员所熟知的标准方法进行。这包括具有式VIII的化合物的脱保护(其中所述合适的保护基对酸敏感)通过在合适的溶剂中在合适的温度下使用合适的酸处理，例如使用盐酸在乙醚中在20-40℃，或使用三氟乙酸在二氯甲烷中在20-40℃处理，然后蒸发溶剂和过量的酸。或者，具有式VIII的化合物的脱保护(其中所述合适的保护基遇碱易分解)包括使用合适的碱例如甲醇钠在甲醇中在20-40℃处理，随后使用合适的酸例如酸性离子交换树脂中和。
b)具有式I的化合物
A-B-Z
I
其中Z和B定义如上，并且A为N-未取代或N-单取代氨基酸，在例如氰基硼氢化钠(NaCNBH4)的还原剂的存在下在例如甲醇的合适的溶剂中在例如室温的合适的温度下与例如醛的烷基化剂的反应。
具有通式VIII的化合物可通过以下一般方法制备：
a)具有式V的化合物
其中R1-R5和R8-R9如上所述，与化合物A′-B-Z在碱性条件下反应，其中A′为A的适当保护形式，并且A和B定义如上，并且其中E连接到B中具有*标记的原子，并且E为离去基团例如氯。
具有式V的化合物与化合物A′-B-Z的反应可通过本领域熟练技术人员所熟知的标准方法进行。这包括通过在例如二甲基甲酰胺(DMF)的合适的溶剂中在例如20-60℃的合适的温度下与例如氢化钠(NaH)的合适的碱反应进行具有式V的化合物的去质子化，或者1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)在四氢呋喃(THF)中在60℃反应，随后加入A′-B-E。
b)具有式VII的化合物，
其中R1-R5和R8-R9如上所述，与化合物A′-H反应，其中A′为A的合适的保护形式，并且A如上所述，并且H为质子。
具有式VII的化合物与化合物A′-H的反应可通过本领域熟练技术人员所熟知的标准方法进行。这包括通过化合物A′-H与例如二异丙基乙胺的合适的碱在例如THF的合适的溶剂中反应，然后在例如20-50℃的合适的温度下加入式VII化合物反应的化合物A′-H的去质子化，或者通过化合物A′-H与具有式VII的化合物在例如三氟磺酸银(AgOTf)的合适的催化剂的存在下在例如二氯甲烷的合适的溶剂中在例如-78-20℃的合适的温度下反应的化合物A′-H的去质子化。
c)具有式V的化合物
其中R1-R5和R8-R9如上所述，与化合物A′-E反应，其中A′为A合适的保护形式，并且A如上所述，并且E为离去基团例如氯。
具有式V的化合物与化合物A′-E的反应可通过本领域熟练技术人员所熟知的标准方法进行。这包括化合物A′-E与具有式V的化合物在例如AgOTf的合适的催化剂的存在下在例如二氯甲烷的合适的溶剂中在例如-78-20℃的合适的温度下反应。
具有式V的化合物根据如下所述通用方法制备。
具有式VI的化合物
其中R1-R4和R8-R9如上所述，与羧酸R5-COOH或羧酸氯R5-COCl偶联，其中R5定义如上。
具有式VI的化合物与羧酸R5-COOH的偶联可通过本领域熟练技术人员所熟知的标准方法进行。这包括在铀盐偶合剂和二异丙基乙胺(DIPEA)的存在下在20-80℃的温度下在例如N-甲基吡咯烷酮(NMP)或1，2-二氯乙烷的合适的极性或非极性溶剂中偶联。具有式VI的化合物与羧酸氯R5-COCl的偶联可通过本领域熟练技术人员所熟知的标准方法进行。这包括具有式VI的起始物料与羧酸氯R5-COCl在例如吡啶的合适的碱的存在下在20-60℃的温度下在例如1，2-二氯乙烷的合适的溶剂中偶联。
具有式VI的化合物可根据本领域熟练技术人员所熟知的如下所述的标准方法制备。合适取代的4-硝基苯甲酰氯可购自市场，或者使用草酰氯或磺酰氯通过相应羧酸的氯化制备，并且在例如1，2-二氯乙烷的合适的溶剂中在例如吡啶的合适的碱的存在下在20-60℃的合适的温度下与适当取代的2-氨基噻唑偶联。产品然后还可通过本领域熟练技术人员所熟知的方法还原成相应的苯胺，例如使用氢气和例如10％Pd/C的合适的催化剂在例如乙醇的合适的溶剂中进行催化氢化。或者，在例如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的碳二亚胺偶联剂的存在下在例如1-羟基苯并三唑的适当的添加剂的存在下，适当取代的4-氨基苯甲酸与适当取代的2-氨基噻唑在例如1，2-二氯乙烷的合适的溶剂中在例如DIPEA的合适的碱的存在下在20-60℃的合适的温度下偶联。
化合物A′-B-E，其中A′为适当保护的氨基酸，E为氯，并且B为具有式III的结构，其中E连接到具有标记*的原子，并且R6-7为氢，使用本领域熟练技术人员所熟知的如下所述的标准方法制备。合适的N-和侧链保护的氨基酸使用例如碳酸铯的合适的碱在例水和乙醇的混合物的合适的溶剂中皂化，或者使用例如硫酸氢四丁基铵的碱在例如水和二氯甲烷的混合物的合适的溶剂混合物中皂化。由此形成的氨基酸盐随后与例如溴氯甲烷或氯甲烷氯磺酸的合适的反应物在例如二甲氧基乙烷的合适的溶剂中在例如室温的合适的温度下反应，或者在相转移条件下在例如水和二氯甲烷的混合物的合适的溶剂混合物中在例如室温的合适的温度下反应。
化合物A′-B-E，其中A′为适当保护的多元醇，E为氯，并且B为具有式IV的结构，其中E连接到具有标记*的原子，并且R6-7为氢，使用本领域熟练技术人员所熟知的如下所述的标准方法制备。适当保护的多元醇与适当取代的氯烷基氯甲酸酯在例如氯仿的合适的溶剂中在例如吡啶的合适的碱的存在下在20-60℃的合适的温度下反应。
式VII化合物，其中R1-R4和R8-R9如上所述，根据本领域技术人员所熟知的标准方法制备。这包括具有式V的化合物(其中R1-R5和R8-R9如上所述)与氯甲酸氯甲酯在例如NaH的合适的碱的存在下在例如DMF的合适的溶剂中在例如20-60℃的合适的温度下反应。
或者，具有式VII的化合物，其中R1-R4和R8-R9如上所述，可以通过具有式V的化合物(其中R1-R5和R8-R9如上所述)与物质ClCH2-E，其中E为合适的离去基团，例如溴或氯磺酸酯，在例如NaH的合适的碱的存在下在例如DMF的合适的溶剂中在例如20-60℃的合适的温度下反应制备。
实施例
分析方法
分析LC-MS数据通过两种方法之一得到：(方法A)：在装有IonSpray源和Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC系统的PE Sciex API150EX仪上。柱：具有3.5微米粒径的30×4.6毫米Waters Symmetry C18柱；溶剂体系∶A＝水/三氟乙酸(100∶0.05)和B＝水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.03)；方法：使用90％A-100％B在4分钟内并且以2毫升/分钟的流速线性梯度洗脱。或(方法B)：在装有4-通道MUX ElectroSpray源、Micromass Waters MUX-2488 UV-检测器、Sedex 754 4-通道LT-ELS-检测器、装有4个喷射阀的CTC Analytics HTS-PAL自动取样器和4个Waters 1525 Binary HPLC泵的Micromass LCT仪上。柱：具有3.5微米粒径的30×4.6毫米Waters Symmetry C18柱；溶剂体系：A＝水/三氟乙酸(100∶0.05)和B＝水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.03)；方法：使用90％A-100％B在4分钟内并且以2毫升/分钟的流速线性梯度洗脱。通过组合UV(254纳米)和ELSD轨迹确定纯度。保留时间(RT)以分钟表示。
1H NMR光谱在Bruker Avance DRX500仪上以500.13 MHz或在Bruker AC 250仪上以250.13 MHz记录。除非另有说明，使用氘化二甲亚砜(99.8％D)作为溶剂。TMS用作内部参考标准。化学位移值以ppm表示。以下缩写用于NMR信号的多重性：s＝单峰、d＝双重峰、t＝三重峰、q＝四重峰、qui＝五重峰、h＝七重峰、dd＝双重双峰、dt＝双重三重峰、dq＝双重四重峰、tt＝三重三重峰、m＝多重峰、brs＝宽单峰，并且br＝宽信号。
对于柱色谱，使用40-60目ASTM Kieselgel 60型硅胶。
实施例1中间体的制备
氯亚甲基氯磺酸(Chloromethylen Chlorosulphonic acid)如Binderup，E.和Hansen，E.T.Synthetic Communications 1984，14，857-64中所述制备。
具有式A′-B-E的化合物的制备
化合物A′-B-E，其中A为合适保护的单磷酸酯，E为氯，并且B为具有式III的结构，其中E连接到具有标记*的原子，并且R6-7为氢，如J.P.Krise等人，J Med.Chem.1999，42，3094-3100页所述制备(二叔丁基氯甲基磷酸酯)。
化合物A′-B-E，其中A′为N-阻断并且任选侧链保护的氨基酸，E为氯并且B为具有式III的结构，其中E连接到具有标记*的原子，并且R6-7为氢，如P.Gomes等人，Synthetic Communications，2003，53，(10)，1683-1693页所述制备，或者如Harada，N.等人SyntheticCommunications，1994，24，767-772(N-阻断氨基酸氯亚甲基酯)所述制备。
类似地制备以下化合物：
3-叔丁氧羰基氨基-丙酸氯甲酯：
1H NMR(D6-DMSO)：1.37(s，9H)；2.54(t，2H)；3.18(dt，2H)；5.83(s，2H)；6.88(br t，1H)。
(S)-2-叔丁氧羰基-甲基-氨基-丙酸氯甲酯：
1H NMR(D6-DMSO)：1.35(s，9H)；1.40(s，3H)；2.74-2.82(3H)；4.35-4.66(1H)；5.84-5.94(2H)。
(R，S)-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二甲基-丁酸氯甲酯：
1H NMR(D6-DMSO)：0.82(d，3H)；0.89(d，3H)；1.29(s，3H)；1.36(s，9H)；1.99(m，1H)；5.85(brs，2H)；7.19(br，1H)。
(R，S)-碳酸氯甲酯2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊环-4-基甲酯：
(R，S)-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊环-4-基)-甲醇(8毫摩尔)溶于氯仿(100毫升)并加入吡啶(8毫摩尔)。滴加氯甲酸氯甲酯(15毫摩尔)，并将反应混合物在环境温度下搅拌4小时。反应混合物用水洗涤，将有机相通过硫酸镁干燥并蒸发。粗产品在硅胶上使用庚烷中10％乙酸乙酯作为洗脱液通过快速色谱纯化。
收率：30％。
1H NMR(D6-DMSO)：1.28(s，3H)；1.34(s，3H)；3.72(dd，1H)；4.05(dd，1H)；4.18(m，1H)；4.30-4.35(m，2H)；5.93(s，2H)。具有结构VII中间体的制备
Ii N-(3-氯甲基-3H-噻唑-2-基亚基)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氯-苯甲酰胺
NaH(20毫摩尔)悬浮在DMF(100毫升)中并加入4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺(17毫摩尔)，并且在环境温度下搅拌1.5小时，然后加入氯甲酸氯亚甲基酯(51毫摩尔)并将反应混合物在室温下搅拌整夜。通过蒸发除去溶剂并将粗反应产物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用氯化铵(浓水溶液)洗涤2次用水洗涤1次，通过硫酸镁干燥、过滤并蒸发。粗产品在硅胶上使用庚烷中10％-20％乙酸乙酯作为洗脱液通过快速色谱纯化。
收率：86％。
1H NMR(D6-DMSO)：1.05(s，9H)；2.26(s，2H)；6.30(s，2H)；7.18(d，1H)；7.75(d，1H)；7.92(d，2H)；9.75(s，1H)。
LC/MS(m/z)402(MH+)。
具有结构VI中间体的制备
1a：4-氨基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺：
2-氨基噻唑(100毫摩尔)悬浮在1，2-二氯乙烷(200毫升)中并加入吡啶(100毫摩尔)。将混合物分批加入到4-硝基苯甲酰氯(150毫摩尔)在1，2-二氯乙烷(500毫升)中的悬浮液中并在60℃搅拌整夜。将反应混合物冷却并过滤。滤液用1，2-二氯乙烷洗涤并真空干燥以得到4-硝基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺。
收率：96％
1H NMR(D6-DMSO)：7.33(d，1H)；7.60(d，1H)；8.26-8.41(4H)；12.96(br s，1H)。
4-硝基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺(28毫摩尔)悬浮在绝对乙醇(400毫升)和乙酸乙酯(200毫升)中并加入冰乙酸(50毫升)然后加入10％Pd/C(0.5克)。将混合物在3巴氢气下氢化72小时。将氢化混合物过滤，并在减压下除去溶剂。粗产物中加入碳酸氢钠(饱和)和乙酸乙酯，通过过滤除去剩余固体并真空干燥。分离液相，有机物用盐水洗涤、通过硫酸镁干燥、过滤并蒸发以得到固体。合并固体部分。
收率：83％(总收率80％)
1H NMR(D6-DMSO)：5.93(s，2H)；6.50(d，2H)；7.18(d，1H)；7.49(d，1H)；7.84(d，2H)；12.05(brs，1H)。
1b：4-氨基-3-甲基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺：
在氩气气氛下将4-硝基-3-甲基-苯甲酸(83毫摩尔)悬浮在1，2-二氯乙烷(500毫升)和二甲基甲酰胺(DMF)(5毫升)中。将草酰氯(二氯甲烷中2M，62.3毫升)缓慢加入到搅拌的悬浮液中。在室温下搅拌1小时后，在减压下通过蒸发除去溶剂，并将反应混合物再次溶于1，2-二氯乙烷(400毫升)中。分批加入2-氨基噻唑(83毫摩尔)和吡啶(83毫摩尔)在1，2-二氯乙烷(100毫升)中的悬浮液。反应混合物在50℃搅拌整夜。在减压下除去溶剂并将固体再次悬浮在乙酸乙酯(500毫升)和碳酸氢钠(饱和)(500毫升)中。通过过滤除去固相并分离液相。有机相用碳酸氢钠(饱和)洗涤，通过硫酸镁干燥、过滤并蒸发。粗产品从乙酸乙酯中重结晶并将产品合并以得到4-硝基-3-甲基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺。
收率：76％。
1H NMR(D6-DMSO)：2.58(s，3H)；7.33(d，1H)；7.60(d，1H)；8.10(d，2H)；8.20(d，2H)；12.92(brs，1H)。
4-硝基-3-甲基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺(63毫摩尔)悬浮在绝对乙醇(200毫升)和乙酸乙酯(100毫升)中并加入冰乙酸(10毫升)然后加入10％Pd/C(1克)。将混合物在3巴氢气下氢化整夜。将氢化混合物过滤，并在减压下除去溶剂。粗产物中加入碳酸氢钠(饱和)和乙酸乙酯，通过过滤除去剩余固体并真空干燥。分离液相，有机物用盐水洗涤、通过硫酸镁干燥、过滤并蒸发，以固体形式得到产物。
收率：95％(总收率72％)。
1H NMR(D6-DMSO)：2.09(s，3H)；5.71(s，2H)；6.63(d，1H)；7.17(d，1H)；7.39(d，1H)；7.69-7.81(m，2H)；11.96(brs，1H)。
类似地制备以下化合物：
1c：4-氨基-3-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺：
收率：17％
1H NMR(D6-DMSO)：3.85(s，3H)；5.59(s，2H)；6.67(d，1H)；7.19(d，1H)；7.48-7.65(3H)；12.17(brs，1H)。
1d：4-氨基-3-氟-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺：
4-硝基-3-氟-苯甲酸(535毫摩尔)溶于甲苯(500毫升)和四氢呋喃(THF)(75毫升)中。加入SOCl2(930毫摩尔)并将混合物在65℃加热5小时。将反应混合物冷却并通过蒸发除去溶剂。将剩余物再次溶于1，2-二氯乙烷中。将溶液在机械搅拌下滴加到2-氨基噻唑(480毫摩尔)和DIPEA(370毫摩尔)在1，2-二氯乙烷(1升)的悬浮液中，同时温度保持在45℃。完全加入后将反应混合物在60℃加热1.5小时，然后冷却至室温并搅拌整夜。将反应混合物过滤，将固体用1，2-二氯乙烷洗涤并真空干燥，以得到4-硝基-3-氟-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺。
收率：35％。
1H NMR(D6-DMSO)：7.34(d，1H)；7.61(d，1H)；8.10(m，1H)；8.23(m，1H)；8.31(m，1H)；13.00(br，1H)。
4-硝基-3-氟-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺(7.5毫摩尔)悬浮在乙醇(绝对，60毫升)和乙酸乙酯(30毫升)中并加入冰乙酸(5毫升)和10％Pd/C(300毫克)，并将混合物在3巴氢气下氢化12天。将反应混合物过滤并蒸发，并且再次溶于乙酸乙酯(100毫升)和碳酸氢钠(饱和，60毫升)中。将水相使用氢氧化钠(1M)调节至碱性pH并分离各相。有机相用盐水洗涤、通过硫酸镁干燥、过滤并蒸发。
收率：85％(总收率30％)。
1H NMR(D6-DMSO)：6.00(s，2H)；6.80(t，1H)；7.21(d，1H)；7.51(d，1H)；7.74(m，1H)；7.81(m，1H)；12.19(s，1H)。
Ie：4-氨基-3-氯-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺：
4-氨基-3-氯苯甲酸甲酯(21.6毫摩尔)在回流下在乙醇(25毫升)和氢氧化钠(1M，25毫升)中皂化2小时。蒸发有机溶剂并将pH调节至4。通过过滤除去产品，用水洗涤并真空干燥以得到4-氨基-3-氯苯甲酸。
收率：92％。
1H NMR(D6-DMSO)：6.15(s，2H)；6.79(d，1H)；7.59(dd，1H)；7.71(d，1H)；12.37(brs，1H)。
4-氨基-3-氯苯甲酸(19.8毫摩尔)溶于DMF(10毫升)和1，2-二氯乙烷(80毫升)中。加入DIPEA(19.8毫摩尔)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(19.8毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(19.8毫摩尔)和2-氨基噻唑(19.8毫摩尔)，并将反应混合物在60℃搅拌整夜。真空下减少体积，并加入水(60毫升)。将混合物使用乙酸乙酯萃取，将有机相用氯化铵(饱和水溶液)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗产物在硅胶上使用梯度洗脱通过快速色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯)。
收率42％(总收率39％)。
1H NMR(D6-DMSO)：6.19(s，2H)；6.83(d，1H)；7.21(d，1H)；7.52(d，1H)；7.83(dd，1H)；8.07(d，1H)，12.24(brs，1H)。
1f：4-氨基-3-溴-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺：
4-氨基苯甲酸(100毫摩尔)溶于DMF(50毫升)并加入N-溴琥珀酰亚胺(100毫摩尔)。在环境温度下搅拌18小时，然后将所得反应混合物倒入水(100毫升)中。产品通过过滤除去，用水洗涤并真空干燥以得到3-氨基-3-溴苯甲酸。
收率：70％。
1H NMR(D6-DMSO)：6.10(s，2H)；6.78(d，1H)；7.63(dd，1H)；7.89(d，1H)；12.39(brs，1H)。
4-氨基-3-溴苯甲酸(18.5毫摩尔)溶于DMF(10毫升)和1，2-二氯乙烷(80毫升)中。加入DIPEA(18.5毫摩尔)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(18.5毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(18.5毫摩尔)和2-氨基噻唑(18.5毫摩尔)，并将反应混合物在60℃搅拌整夜。真空下减少体积，并加入水(60毫升)。将混合物使用乙酸乙酯萃取，将有机相用氯化铵(饱和水溶液)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗产物在硅胶上使用梯度洗脱通过快速色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯)。
收率：33％(总收率23％)
1H NMR(D6-DMSO)：6.14(s，2H)；6.82(d，1H)；7.21(d，1H)；7.51(d，1H)；7.86(dd，1H)；8.22(d，1H)；12.24(brs，1H)。
1g：4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺：
4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(19.8毫摩尔)溶于DMF(10毫升)和1，2-二氯乙烷(80毫升)中。加入DIPEA(19.8毫摩尔)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(19.8毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(19.8毫摩尔)和2-氨基噻唑(19.8毫摩尔)，并将反应混合物在60℃搅拌整夜。真空下减少体积，并加入水(60毫升)。将混合物使用乙酸乙酯萃取，将有机相用氯化铵(饱和水溶液)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗产物从乙酸乙酯中重结晶。
收率：32％
1H NMR(D6-DMSO)：3.94(s，3H)；6.30(s，2H)；6.56(s，1H)；7.23(d，1H)；7.49(d，1H)；7.76(s，1H)；11.05(brs，1H)。
类似地制备以下化合物：
1h：4-氨基-3，5-二氯-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺：
收率：27％
LC/MS(m/z)256(MH+)；RT＝1.9(方法A)。
实施例2 具有式V的A2A配体的制备
实施例
2a：4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺
向每毫摩尔4-氨基-3-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺中含有1.2毫摩尔吡啶的200微升4-氨基-3-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺在1，2-二氯乙烷/DMF的0.2M储备溶液中加入0.05毫摩尔3，3-二甲基丁酰氯。将反应混合物在环境温度下培养2小时。通过制备HPLC-MS进行纯化。
1H NMR(D6-DMSO)：1.03(s，9H)；2.35(s，2H)；3.95(s，3H)；7.26(d，1H)；7.56(d，1H)；7.71(dd，1H)；7.79(d，1H)；8.19(d，1H)；9.14(s，1H)；12.55(brs，1H).LC/MS(m/z)348(MH+)；RT＝2.68(方法A)。
类似地制备以下化合物：
2b：4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺：
LC/MS(m/z)318(MH+)；RT＝2.54(方法A)。
2c：4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-甲基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺：
LC/MS(m/z)332(MH+)；RT＝2.44(方法A)。
2d：3-溴-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺：
LC/MS(m/z)397(MH+)；RT＝2.85(方法A)。
2e：4-异丁酰氨基-2-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺：
LC/MS(m/z)320(MH+)；RT＝2.20(方法A)。
2f：3-氟-4-(3-甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺：
LC/MS(m/z)322(MH+)；RT＝2.4 1(方法A)。
2g：4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-氟-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺：
LC/MS(m/z)336(MH+)；RT＝2.74(方法A)。
2h：4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺：
LC/MS(m/z)354(MH+)；RT＝2.5(方法A)。
2i：5-氯-4-(环戊烷羰基-氨基)-2-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺：
LC/MS(m/z)381 (MH+)；RT＝3.09(方法A)。
2j：5-氯-2-甲氧基-4-(2-甲基-苯甲酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺：
LC/MS(m/z)403(MH+)；RT＝3.15(方法A)。
2k：3-氯-4-(2-环戊基-乙酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺：
LC/MS(m/z)365(MH+)；RT＝2.92(方法A)。
21：3，5-二氯-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺：
反应混合物在微波炉中在120℃加热2.5小时。
LC/MS(m/z)3 87(MH+)；RT＝2.76(方法A)。
具有式I化合物制备的一般方法
实施例
3a：氨基乙酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯盐酸盐
NaH(3毫摩尔)在氩气气氛下称重进入火焰干燥(flamedried)烧瓶并悬浮在DMF(12毫升)中。加入4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺(2.5毫摩尔)并将混合物在室温下搅拌1小时。加入叔丁基羰基氨基甘氨酸氯亚甲酯(2.5毫摩尔)并将反应混合物在室温下搅拌整夜。蒸发溶剂，并使用庚烷中20％-50％乙酸乙酯作为洗脱液在硅胶上通过快速色谱纯化。
收率：59％
1H NMR(D6-DMSO)：1.02(s，9H)；1.33(s，9H)；2.22(s，2H)；3.73(d，2H)；6.24(s，2H)；7.00(d，1H)；7.27(t，1H)；7.57(d，1H)；7.69(d，2H)；8.12(d，2H)；10.03(s，1H)。
叔丁氧羰基氨基-乙酸{[4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-苯甲酰基]-噻唑-2-基-氨基}-甲酯悬浮在HCl气体饱和的醚中并反应1 5分钟。除去溶剂并将产品真空干燥。
收率：100％
1H NMR(D6-DMSO)：1.02(s，9H)；2.22(s，2H)；3.91(m，2H)；6.35(s，2H)；7.03(d，1H)；7.60(d，1H)；7.71(d，2H)；8.14(d，2H)；8.32(m，2H)；10.11(s，1H)。
类似地制备以下化合物：
3b：(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸2-[(E/Z)-3-氯-4-(2-环戊基-乙酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯盐酸盐：
由3-氯-4-(2-环戊基-乙酰氨基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺和(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸氯甲酯制备，然后脱保护。
LC/MS(m/z)493(MH+)；RT＝2.1 3(方法B)。
3c：2-(S)-氨基-3-甲基-丁酸2-[(E/Z)-3-溴-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯盐酸盐：
由3-溴-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺和(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸氯甲酯制备，然后脱保护。
LC/MS(m/z)525(MH+)；RT＝2.1(方法A)。
3d：2-(S)-氨基-3-甲基-丁酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯盐酸盐：
由4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺和(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸氯甲酯制备，然后脱保护。
LC/MS(m/z)483(MH+)；RT＝1.92(方法A)。
3e：2-(S)-氨基-3-甲基-丁酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯盐酸盐：
由4-(3，3-二丁基-丁酰氨基)-3-氟-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺和(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸氯甲酯制备，然后脱保护。
LC/MS(m/z)465(MH+)；RT＝2.14(方法A)。
3f：2-(S)-氨基-3-甲基-丁酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-甲基-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯盐酸盐：
由4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-甲基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺和(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸氯甲酯制备，然后脱保护。
LC/MS(m/z)461(MH+)；RT＝1.88(方法A)。
3g：2-(S)-氨基-3-甲基-丁酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯盐酸盐：
由4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-甲基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺和(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸氯甲酯制备，然后脱保护。
LC/MS(m/z)447(MH+)；RT＝1.83(方法A)。
3h：2-(S)-氨基-3-甲基-丁酸2-[(E/Z)-5-氯-2-甲氧基-4-(2-甲基-苯甲酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯盐酸盐：
由5-氯-2-甲氧基-4-(2-甲基-苯甲酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺和(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸氯甲酯制备，然后脱保护。
LC/MS(m/z)531(MH+)；RT＝2.2(方法A)。
3i：(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸2-[(E/Z)-5-氯-4-(环戊烷羰基-氨基)-2-甲氧基-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯盐酸盐：
由5-氯-4-(环戊烷羰基-氨基)-2-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺和(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸氯甲酯制备，然后脱保护。
LC/MS(m/z)509(MH+)；RT＝2.09(方法A)。
3j：(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊酸2-[(E/Z)-3-氯-4-(2-环戊基-乙酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯盐酸盐：
由3-氯-4-(2-环戊基-乙酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺和(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-戊酸氯甲酯制备，然后脱保护。
LC/MS(m/z)507(MH+)；RT＝2.17(方法B)。
3k：(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊酸2-[(E/Z)-3-溴-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯盐酸盐：
由3-溴-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺和(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-戊酸氯甲酯制备，然后脱保护。
LC/MS(m/z)539(MH+)；RT＝2.16(方法A)。
3l：(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊酸2-[(E/Z)-3-氟-4-(3-甲基-丁酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯盐酸盐：
由3-氟-4-(3-甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺和(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-戊酸氯甲酯制备，然后脱保护。
LC/MS(m/z)465(MH+)；RT＝1.88(方法B)。
3m：(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯盐酸盐：
由4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺和(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-戊酸氯甲酯制备，然后脱保护。
LC/MS(m/z)497(MH+)；RT＝1.98(方法A)。
3n：(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯盐酸盐：
由4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-氟-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺和(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-戊酸氯甲酯制备，然后脱保护。
LC/MS(m/z)479(MH+)；RT＝1.97(方法B)。
3o：(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯盐酸盐：
由4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-甲基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺和(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-戊酸氯甲酯制备，然后脱保护。
LC/MS(m/z)461(MH+)；RT＝1.91(方法A)。
3p：(2S，3 S)-2-氨基-3-甲基-戊酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-甲氧基-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯盐酸盐：
由4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺和(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-戊酸氯甲酯制备，然后脱保护。
LC/MS(m/z)491(MH+)；RT＝2.05(方法A)。
3q：(S)-吡咯烷-2-羧酸2-[(E/Z)-3-溴-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯盐酸盐：
由3-溴-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺和(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-氯甲酯制备，然后脱保护。
LC/MS(m/z)525(MH+)；RT＝2.02(方法A)。
3r：(S)-吡咯烷-2-羧酸2-[(E/Z)-3-氯-4-(2-环戊基-乙酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯盐酸盐：
由3-氯-4-(2-环戊基-乙酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺和(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-氯甲酯制备，然后脱保护。
LC/MS(m/z)491(MH+)；RT＝2.04(方法B)。
3s：(S)-吡咯烷-2-羧酸2-[(E/Z)-3-氟-4-(3-甲基-丁酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯盐酸盐：
由3-氟-4-(3-甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺和(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-氯甲酯制备，然后脱保护。
LC/MS(m/z)449(MH+)；RT＝1.93(方法A)。
3t：(S)-吡咯烷-2-羧酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯盐酸盐：
由4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-氟-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺和(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-氯甲酯制备，然后脱保护。
LC/MS(m/z)463(MH+)；RT＝1.86(方法B)。
3u：(S)-吡咯烷-2-羧酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-甲氧基-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯盐酸盐：
由4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺和(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-氯甲酯制备，然后脱保护。
LC/MS(m/z)475(MH+)；RT＝1.9(方法B)。
3v：(S)-吡咯烷-2-羧酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-甲基-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯盐酸盐：
由4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-甲基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺和(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-氯甲酯制备，然后脱保护。
LC/MS(m/z)459(MH+)；RT＝1.81(方法A)。
3w：2-氨基-2-甲基-丙酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-甲氧基-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯盐酸盐：
由4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺和2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酸氯甲酯制备，然后脱保护。
LC/MS(m/z)463(MH+)；RT＝1.92(方法A)。
3x：2-氨基-2-甲基-丙酸2-[(E/Z)-3-氟-4-(3-甲基-丁酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯盐酸盐：
由3-氟-4-(3-甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺和2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酸氯甲酯制备，然后脱保护。
LC/MS(m/z)437(MH+)；RT＝1.76(方法A)。
3y：2-氨基-2-甲基-丙酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯盐酸盐：
由4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-氟-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺和2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酸氯甲酯制备，然后脱保护。
LC/MS(m/z)451(MH+)；RT＝1.84(方法B)。
3z：哌啶-4-羧酸2-[(E/Z)-4-异丁酰氨基-2-甲氧基-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯盐酸盐：
由4-异丁酰氨基-2-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺和哌啶-1，4-二羧酸-1-叔丁酯4-氯甲酯制备，然后脱保护。
LC/MS(m/z)461(MH+)；RT＝1.91(方法A)。
4a：哌啶-4-羧酸2-[(E/Z)-3-溴-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯盐酸盐：
由3-溴-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺和哌啶-1，4-二羧酸-1-叔丁酯4-氯甲酯制备，然后脱保护。
LC/MS(m/z)537(MH+)；RT＝2.06(方法A)。
4b：哌啶-4-羧酸2-[(E/Z)-3-氯-4-(3-乙基-己酰氨基-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯盐酸盐：
由3-氯-4-(2-环戊基-乙酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺和哌啶-1，4-二羧酸-1-叔丁酯4-氯甲酯制备，然后脱保护。
LC/MS(m/z)505(MH+)；RT＝2.04(方法B)。
4c：哌啶-4-羧酸2-[(E/Z)-3-氟-4-(3-甲基-丁酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯盐酸盐：
由3-氟-4-(3-甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺和哌啶-1，4-二羧酸-1-叔丁酯4-氯甲酯制备，然后脱保护。
LC/MS(m/z)463(MH+)；RT＝1.81(方法A)。
4d：哌啶-4-羧酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-甲基-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯盐酸盐：
由4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-甲基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺和哌啶-1，4-二羧酸-1-叔丁酯4-氯甲酯制备，然后脱保护。
LC/MS(m/z)473(MH+)；RT＝1.77(方法A)。
4e：哌啶-4-羧酸2-[(E/Z)-5-氯-2-甲氧基-4-(2-甲基-苯甲酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯盐酸盐：
由5-氯-2-甲氧基-4-(2-甲基-苯甲酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺和哌啶-1，4-二羧酸-1-叔丁酯4-氯甲酯制备，然后脱保护。
LC/MS(m/z)543(MH+)；RT＝1.89(方法A)。
4f：哌啶-4-羧酸2-[(E/Z)-5-氯-4-(环戊羰基-氨基)-2-甲氧基-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯盐酸盐：
由5-氯-4-(环戊羰基-氨基)-2-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺和哌啶-1，4-二羧酸-1-叔丁酯4-氯甲酯制备，然后脱保护。
LC/MS(m/z)521(MH+)；RT＝1.76(方法B)。
4g：3-氨基-丙酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯盐酸盐：
由4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺和3-叔丁氧羰基氨基-丙酸氯甲酯制备，然后脱保护。
1H NMR(D6-DMSO)：1.05(s，9H)；2.25(s，2H)；2.75(t，2H)；3.03(m，2H)；6.31(s，2H)；7.14(d，1H)；7.70(d，1H)；7.86(d，2H)；9.76(s，1H)。
4h：(S)-2-甲氨基-丙酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯盐酸盐：
由4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺和(S)-2-叔丁氧羰基-甲基-氨基-丙酸氯甲酯制备，然后脱保护。
1H NMR(D6-DMSO)：1.05(s，9H)；1.42(d，3H)；2.26(s，2H)；2.54(m，3H)；4.20(m，1H)；6.42(m，2H)；7.16(d，1H)；7.76(d，1H)；7.86(d，2H)；9.83(brs，1H)。
4i：(R，S)-2-氨基-2，3-二甲基-丁酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯盐酸盐：
由4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺和(R，S)-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二甲基-丁酸氯甲酯制备，然后脱保护。
1H NMR(D6-DMSO)：0.83(d，3H)；0.85(d，3H)；1.05(s，9H)；1.43(s，3H)；2.04(m，1H)；2.25(s，2H)；6.42(dd，2H)；7.16(d，1H)；7.75(d，1H)；7.86(d，2H)；8.63(br，3H)；9.79(s，1H)。
4j：(2S，3S)-2-二甲氨基-3-甲基-戊酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯
(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯盐酸盐(3.3毫摩尔)溶于甲醇(100毫升)中，并加入氰基硼氢化钠(7.4毫摩尔)并随后加入甲醛(水中37％，8.3毫摩尔)。在室温下搅拌数小时。将反应混合物蒸发并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用水洗涤、通过硫酸镁干燥、过滤并蒸发。粗产物使用庚烷中40％乙酸乙酯作为洗脱液在二氧化硅上通过快速色谱纯化。
收率：26％
1H NMR(D6-DMSO)：0.73(d，3H)；0.77(t，3H)；1.05(s，9H)；1.28(m，1H)；1.57(m，1H)；1.75(m，1H)；2.13(s，6H)；2.25(s，2H)；4.30(d，1H)；6.32(m，2H)；7.13(d，1H)；7.75(d，1H)；7.86(d，2H)；7.92(s，1H)。
4k：磷酸单-{2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲基}酯
由4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺和磷酸二叔丁酯氯甲酯制备，随后在室温下使用二氯甲烷中的5当量三氟乙酸脱保护整夜，随后冷冻干燥。
LC/MS(m/z)464(MH+)；RT＝1.91(方法A)。
4l：磷酸单-{2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲基}酯
由4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺和磷酸二叔丁酯氯甲酯制备，随后在室温下使用二氯甲烷中的5当量三氟乙酸脱保护整夜，随后冷冻干燥。
1H NMR(D6-DMSO)：1.03(s，9H)；2.23(s，2H)；5.99(d，2H)；7.02(d，1H)；7.55(d，IH)；7.70(d，2H)；8.18(d，2H)；10.05(s，1H)。
4m：磷酸单-{2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲基}酯
由4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-氟-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺和磷酸二叔丁酯氯甲酯制备，随后在室温下使用二氯甲烷中的5当量三氟乙酸脱保护整夜，随后冷冻干燥。
1H NMR(D6-DMSO)：1.04(s，9H)；2.32(s，2H)；6.01(d，2H)；7.06(d，1H)；7.59(d，1H)；7.98-8.10(3H)；9.74(s，1H)。
4n：磷酸单-{2-[(E/Z)-3，5-二氯-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲基}酯
由4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氯-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺和磷酸二叔丁酯氯甲酯制备，随后在室温下使用二氯甲烷中的5当量三氟乙酸脱保护整夜，随后冷冻干燥。
1H NMR(D6-DMSO)：1.08(s，9H)；2.26(s，2H)；5.92(d，2H)；7.04(d，1H)；7.69(d，1H)；8.18(s，2H)；9.81(s，1H)。
4o：(R，S)-碳酸2，3-二羟基-丙酯2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯
由4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺和(R，S)-碳酸氯甲酯2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲酯制备，随后在酸性离子交换树脂DOWEX 50 WX2-100的存在下在30℃轻轻振荡保护的产物的乙醇/水(1∶1)水溶液3小时。将混合物过滤并蒸发以得到产物。
1H NMR(D6-DMSO)：1.05(s，9H)；2.26(s，2H)；3.28-3.32(m，1H)；3.33-3.38(m，1H)；3.62-3.70(m，1H)；4.02-4.09(m，1H)；4.18-4.24(m，1H)；6.30(s，2H)；7.13(d，1H)；7.69(d，1H)；7.88(m，2H)；9.76(s，1H)。
4p：4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-N-{3-[(1S，3S，4S，5R)-3，4，5-三羟基6-((R)-羟甲基)-四氢-吡喃-2-基氧基甲基]-3H-噻唑-2-基亚基}-苯甲酰胺
在氩气气氛下，将N-(3-氯甲基-3H-噻唑-2-基亚基)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-苯甲酰胺(1.2毫摩尔)和乙酸(2R，3R，4S，5R，6R)-4，5-二乙酰氧基-6-乙酰氧基甲基-2-羟基-四氢-吡喃-3-基酯(1.5毫摩尔)合并在火焰干燥(flamedried)烧瓶中并悬浮在无水二氯甲烷(15毫升)中。将混合物冷却至-60℃并加入AgOTf(2.9毫摩尔)。将反应混合物缓慢加热至-20℃并搅拌1小时，然后将混合物缓慢加热至室温并搅拌整夜。粗反应混合物冷却至0℃并在搅拌下加入碳酸氢钠(饱和水溶液)(15毫升)。将混合物过滤并加入水和乙酸乙酯。分离有机相并用碳酸氢钠(饱和水溶液)洗涤直到洗涤废液呈碱性，通过硫酸镁干燥、过滤并蒸发。
粗产物使用1∶1乙酸乙酯/庚烷中1-10％甲醇的梯度作为洗脱液通过快速色谱纯化。
收率：11％
产物(0.14毫摩尔)通过溶解在甲醇(3毫升)中并加入甲醇钠(0.56毫摩尔)而脱保护。反应混合物在室温下搅拌整夜。加入酸性DOWEX 50 W离子交换树脂并搅拌混合物直到反应混合物被中和。通过过滤除去树脂并且通过蒸发溶剂回收产品。分离的产品为β构型。
收率：98％
1H NMR(D6-DMSO)：1.05(s，9H)；2.26(s，2H)；2.97-3.18(4H)；3.49(m，1H)；3.62(m，1H)；4.51(d，1H)；5.74(d，1H)；6.07(d，1H)；7.10(d，1H)；7.71(d，1H)；7.85(d，2H)；9.84(s，1H)。
4q：4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-N-[3-((2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟甲基-四氢-吡喃-2-基)-3H-噻唑-2-基亚基]-苯甲酰胺
4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺(1.4毫摩尔)悬浮在密封容器中的六甲基二硅氮烷(8.1毫摩尔)和三甲基氯硅烷(1.7毫摩尔)中，并在160℃搅拌14小时。然后在减压下除去过量的甲硅烷基化剂，并且粗产物无需进一步纯化而直接使用。在氩气气氛下将粗甲硅烷基化产物和乙酸(2R，3R，4R，5R，6R)-4，5-二乙酰氧基-6-乙酰氧基甲基-2-羟基-四氢-吡喃-3-基酯(1.4毫摩尔)合并在火焰干燥(flamedried)烧瓶中并加入二氯甲烷(4毫升)。混合物在冰上冷却，并且加入三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(1.7毫摩尔)。反应混合物加热至室温并搅拌整夜。粗混合物使用二氯甲烷(2毫升)稀释并加入冷碳酸氢钠(饱和水溶液)。加入乙酸乙酯以分离各相并将有机相用水洗涤、通过硫酸镁干燥、过滤并蒸发。产品使用7∶3庚烷/乙酸乙酯中的7％甲醇作为洗脱液通过快速色谱纯化。
纯化产物通过悬浮在甲醇(3毫升)中并加入甲醇钠(4当量)而脱保护。混合物在室温下搅拌整夜，然后加入酸性离子交换树脂DOWEX 50 W以中和反应混合物。当中性时通过过滤除去树脂并且通过蒸发溶剂回收产品。
收率：98％
1HNMR(D6-DMSO)：1.04(s，9H)；2.25(s，2H)；3.27(m，1H)；3.45-3.57(2H)；3.64-3.75(3H)；6.05(d，1H)；7.10(d，1H)；7.71(d，1H)；7.86(d，2H)；9.76(s，1H)。
试剂列表
用于制备化合物1a-4q的试剂
| 名称 | CAS编号 | 供应商 | 产品目录号 |
| 2-氨基噻唑4-硝基苯甲酰氯4-硝基-3-甲基苯甲酸4-硝基-3-甲氧基苯甲酸4-硝基-3-氟苯甲酸4-氨基-3-氯苯甲酸甲酯4-氨基苯甲酸4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸4-氨基-3，5-二氯苯甲酸4-氨基-3，5-二氟苯甲酸3，3-二甲基-丁酰氯3-甲基丁酰氯环戊羰基氯2-甲基丙酰氯2-甲基苯甲酰氯N-叔丁氧羰基L-缬氨酸N-叔丁氧羰基L-异亮氨酸N-叔丁氧羰基L-脯氨酸N-叔丁氧羰基甘氨酸N-叔丁氧羰基哌啶-4-羧酸N-叔丁氧羰基-2-氨基异丁酸 | 96-50-4122-04-33113-71-15081-36-7403-21-484228-44-4150-13-07206-70-456187-37-2-7065-46-5108-12-34524-93-079-30-1933-88-013734-41-313139-16-715761-39-44530-20-584358-13-430992-29-1 | AVOCADOAVOCADOALDRICHALDRICHSYNCHEM-INCAVOCADOAVOCADOALDRICHALDRICHBUTTPARKALDRICHALDRICHALDRICHAVOCADOALDRICHALDRICHALDRICHALDRICHALDRICHAPOLLONOVABIOCHEM | 12026A12543-0BM6,060-018,430-6SH-1009122519A12673-0B34,087-154,598-835/03-09B8,880-215,742-232,831-6B24472.2212,201-735,972-635,965-313,457-013,453-8OR54100412-0203 |
| N-叔丁氧羰基β-丙氨酸N-甲基-N-叔丁氧羰基丙氨酸N-叔丁氧羰基α-甲基缬氨酸磷酸二叔丁酯甘油二甲基缩酮氯甲酸氯甲酯碳酸铯硫酸氢四丁铵氯磺酸溴氯甲烷氯碘甲烷氢氧化四甲基铵氢化钠N-溴琥珀酰亚胺1-羟基苯并三唑1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐甲醛(37％水溶液)氰基硼氢化钠亚硫酰氯草酰氯三氟乙酸1，2-二甲氧基乙烷六甲基二硅氮烷氯甲基硅烷 | 3303-84-216948-16-6139938-00-413086-84-5100-79-822128-62-7534-17-832503-27-87790-94-574-97-5593-71-575-59-27646-69-7128-08-52592-95-225952-53-850-00-025895-60-77719-09-779-37-876-05-1110-71-4999-97-375-77-4 | NOVABIOCHEMFLUKABACHEMJOHNSON-MATTHEYALDRICHJOHNSON-MATTHEYALDRICHALDRICHACROSALFAALDRICHALDRICHALDRICHFLUKAALDRICHALDRICHALDRICHACROSALDRICHALDRICHALDRICHALDRICHALDRICH | 04-12-010015549A-4145.0005X00455G002512,269-6X09527G001044,190-218,630-915913-00103115533,163-545,291-2B8,125-55480216,146-225,254-929,681-316949-001032,042-0T6,220-030,743-237,921-2C7,285-4 |
| 三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸盐三氟甲磺酸银2，3，4，6-四-O-乙酰基-D-葡糖-吡喃糖DOWEX 50 W | 27607-77-82923-28-610343-06-312612-37-2 | ALDRICHALDRICHTORONTOALDRICH | 22,564-917,643-5T28000027,881-5 |
实施例3 药理学测试
具有式I的化合物在生理条件下释放具有式V的化合物的能力可通过向哺乳动物中给药具有式I的化合物，并且随后分析所述哺乳动物血液中具有式V的相应化合物来评价。
以下为评价具有式I的化合物在生理条件下转化以释放具有式V的化合物的能力的一般方法，即，证实在大鼠体内前药到母体化合物的转化。
在大鼠体内前药到母体化合物转化的评价
给药：2毫克/千克溶于盐水或10％HP-β环糊精的前药通过口腔管饲法给药到插导管的SD大鼠中。
采血：血样在给药后的以下时间点取样，相对于给药时间：给药前、5分钟、20分钟、50分钟、2小时、4小时、7小时、11小时、15小时和20小时。
样品制备：在试验末期，将血样在15000×克离心10分钟，随后将血浆转入新小瓶中并在-80℃冷冻直到定量分析。
生物分析：对血样分析前药和母体化合物。血浆样品的分析可通过液相色谱分离/级联质谱学进行(LC-MS/MS)。
具有式V的化合物可根据以下方法体外表征：
A2A效力测定
编码A2A受体的人cDNA的克隆：通过人胎儿脑RNA的随机引物逆转录获得cDNA(Clonetech)。使用该cDNA作为模版及寡核苷酸TTTACGCGTGGCCATGCCCATCATGGGCTCCTC和TTTCTAGAATCAGGACACTCCTGCTCCATC作为扩增引物进行随后的聚合酶链式反应(PCR)。使用Pfu聚合酶(Stratagene，根据制造商建议)和54℃的退火温度进行扩增。通过琼脂糖凝胶电泳分析反应混合物，并切下1.2kb的带并洗脱DNA。用限制性内切酶Mlul和XbaI消化该洗脱的DNA并连接到用相同酶切的载体pCIneo。分离并测定DNA序列。用表达A2A受体的pCIneo克隆转染CHO细胞并在5毫克/毫升或10毫克/毫升G418存在下培育2-3周后分离具有稳定整合的质粒的细胞。
在10％FCS、1％谷氨酰胺和1％青霉素/链霉素与1毫克/毫升G418的F12营养物(kaighs modification，Life technologies)中培养上述用A2A受体转染的CHO细胞。
在测定前24小时，在costar 96-孔平板中在无G418的培养基中每孔接种10000个细胞达到60％-80％融合。细胞使用与约80％激动剂效力相当的NECA(00-9498，最终浓度75nM)刺激。
除去细胞培养基并用37℃的预平衡PBS洗涤细胞3次并在25℃下用10微升的接纳体珠(acceptor beads)混悬液和10微升试验化合物或标准化合物(0-10μM)的溶液在黑暗中培养(在振荡器上)30分钟，然后加入30微升的供体珠(donor beads)混悬液并进一步在黑暗中培养60-120分钟。根据制造商说明书分析平板(Alpha screen，Perkin Elmer(Pachard Biosciense))。
接纳体珠悬浮在刺激缓冲液(5毫升HEPES、0.1％B SA在Hanks平衡盐溶液中，pH7.4 w/o苯酚红(Gibco)。)根据制造商说明书将供体珠悬浮在裂解缓冲液(具有0.3％吐温20和生物素化的cAMP刺激缓冲液)Alpha screen，Perkin Elmer(Pachard Biosciense))中。
根据非线性回归拟合数据，并且根据方程式计算IC50和Ki：
IC50＝([I]/(100/(100-％INH))/(1+([ag]/EC50)
并且
Ki＝IC50/(1-[ag]/EC50)
其中[I]为抑制剂浓度，[ag]为测定激动剂浓度，并且EC50为最大效果一半时所需的激动剂浓度。
A2A结合试验
用于A2A结合分析的膜制备
昆虫细胞中的表达
自pCIneo构建体通过MluI和XbaI切下人A2A编码DNA并且亚克隆入用XbaI和BssHII切割的pFASTBAC2载体。使用Bac-to-Bac系统将插入体重组入baculo载体(Invitrogen)。如经销商所述(Invitrogen)产生并分离baculo病毒。在27℃下在悬浮液中培养HighFive细胞(Invitrogen)直到密度为1*106，并用0.5的MOI感染。感染72小时后收获细胞并制备膜。
表达A2A受体的High Five细胞在ultra Turrax匀化器中在50mMtris-缓冲剂，pH7.4中匀化。膜稀释到浓度为0.6毫克/毫升并向每毫升膜悬浮液中加入2U腺苷脱氨酶(Roche)。溶液在使用前在37℃培养30分钟。
A2A结合分析：
在96孔平底板中进行结合试验，并且通过将10.6微克蛋白/孔与标准化合物或测试化合物的溶液(最终浓度0-10μM)以及1nM最终浓度的3H-ZM241385(R1036，得自Tocris)混合引发。所有测试化合物由DMSO储备液(2mM或10mM)在50nM tris缓冲剂中稀释。反应(最终体积200微升)在25℃培养30分钟并用水在Unifilter-GF/B上洗涤。滤液干燥20分钟(37℃)然后加入35微升microscient-0或Optiphase supermix并在计数器上计数1分钟。
根据非线性回归拟合数据，并且根据方程式计算IC50和Ki：
IC50＝([I]/(100/(100-％INH))/(1+([L]/KD)
并且
Ki＝IC50/(1-[L]/KD)
其中[I]为抑制剂浓度，[L]和KD分别为放射性示踪剂的浓度和解离平衡常数。
具有结构V的示例化合物为具有200nM或更少的人A2A结合亲和力(Ki)的A2A受体拮抗剂。
Claims (47)
1.具有式I的化合物
A-B-Z
I
其中Z为式II基团
10或者，Z为式IIa基团
其中R1-R4独立地选自氢、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R5选自C1-8烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、C3-8环烷基和C1-6烷基-苯基；
R8和R9独立地选自氢、卤素和C1-6烷基；
*表示连接到B的原子；
A为成溶剂化物基团；和
B为连接部分或键。
2.根据权利要求1的化合物，特征在于所述化合物的一个或多个键在生理条件下酶或化学降解，并且在所述降解时释放具有式V的化合物：
其中R1-R5和R8-R9具有权利要求1中相同的含义。
3.根据权利要求1或2的化合物，其特征在于R5选自C1-8烷基，例如C3-8烷基、或在β位支化的C4-8烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基，例如C3-8环烷基-甲基、C3-8环烷基和C1-6烷基-苯基，例如甲基苯基。
4.根据权利要求3的化合物，其中R5为在β位支化的C4-8烷基，例如新戊基或异丁基。
5.根据权利要求1-4中任意一项的化合物，其特征在于R1和R3独立地选自氢和C1-6烷氧基，例如甲氧基。
6.根据权利要求5的化合物，其中R1和R3为C1-6烷氧基例如甲氧基，并且R2和R4都为氢。
7.根据权利要求1-5中任意一项的化合物，其特征在于R2和R4独立地选自氢、卤素、以及C1-6烷基，例如甲基。
8.根据权利要求7的化合物，其中R2和R4独立地选自卤素，氟或氯，和C1-6烷基，例如甲基，并且其中R1和R3为氢。
9.根据权利要求1-8中任意一项的化合物，其特征在于R8-R9独立地选自氢、卤素例如氟或氯，以及C1-6烷基例如甲基。
10.根据权利要求9的化合物，其特征在于R8和R9都为氢。
11.根据权利要求1-10中任意一项的化合物，其中Z为具有式II的基团。
12.根据权利要求1或2的化合物，其中所述化合物选自Z具有
式II的化合物I，其中：
R1＝R2＝R3＝R4＝R8＝R9＝H并且R5＝新戊基；
R1＝R3＝R4＝R8＝R9＝H，R2＝Cl并且R5＝环戊基甲基；
R1＝R3＝R4＝R8＝R9＝H，R2＝Br并且R5＝新戊基；
R1＝R3＝R8＝R9＝H，R2＝R4＝F并且R5＝新戊基；
R1＝R3＝R4＝R8＝R9＝H，R2＝F并且R5＝新戊基；
R1＝R3＝R4＝R8＝R9＝H，R2＝甲基并且R5＝新戊基；
R1＝R3＝R4＝R8＝R9＝H，R2＝甲氧基并且R5＝新戊基；
R2＝R3＝R4＝R8＝R9＝H，R1＝甲氧基并且R5＝异丙基；
R2＝R3＝R8＝R9＝H，R1＝甲氧基，R4＝Cl并且R5＝苯基甲基；
R2＝R3＝R8＝R9＝H，R1＝甲氧基，R4＝Cl并且R5＝环戊基；
R1＝R3＝R4＝R8＝R9＝H，R2＝F并且R5＝异丁基；和
R1＝R3＝R8＝R9＝H，R2＝R4＝Cl并且R5＝新戊基。
13.根据权利要求1-12中任意一项的化合物，其中成溶剂化物基团A为与权利要求2中定义的具有式V的相应化合物相比能够提供所述式I化合物改善的水溶性的基团。
14.根据权利要求1-12中任意一项的化合物，其中与权利要求2中定义的具有式V的相应化合物相比，所述式I前药的结构A-B-能够提供所述式I化合物改善的水溶性，并且其中化合物I中的结构A-B-能在生理条件下使一个或多个键裂开以释放具有在权利要求2中定义的相应的式V的化合物。
15.根据权利要求1-14中任意一项的化合物，其特征在于A为选自含有至少两个官能性的化合物的成溶剂化物基团，其中所述官能性之一为可离解官能性，另一官能性为可形成到B的键的官能性；或者A选自含有适当数量羟基官能性和可形成到B的键的官能性的化合物。
16.根据权利要求1-15中任意一项的化合物，其特征在于A为选自下组的成溶剂化物基团：N-未取代或N-单-、N-二-或N-三-取代的氨基酸、二胺、单、二或三磷酸盐或其酯和/或其盐，磺酸或其盐、二羧酸或其盐、糖醛酸、酮醛糖酸、O-或N-糖苷、多元醇包括糖醇或酮醇；或其组合，例如糖基化氨基酸或糖基化磷酸盐。
17.根据权利要求16的化合物，其特征在于A为选自下组的成溶剂化物基团：N-未取代或N-单-或N-二-取代的氨基酸或其盐、单磷酸酯或其盐、多元醇或O-或N-糖苷。
18.根据权利要求1-17中任意一项的化合物，其中Z为具有式II的基团，其特征在于B为具有式III或IV的连接部分：
其中R6-7独立地选自氢和C1-6烷基，例如甲基；并且*表示连接到Z的原子，并且#表示连接到A的原子。
19.根据权利要求18的化合物，其特征在于B为具有式III或IV的连接部分，条件是当B为具有式III的连接部分时，A经由羰基或杂羰基连接，或者作为缩醛或缩酮；并且条件是当B为具有式IV的连接部分时，A经由氮或氧原子连接。
20.根据权利要求18或19的化合物，其中R6和R7都为氢，或者R6为氢且R7为甲基。
21.根据权利要求18或149的化合物，其中B为具有式III或IV的连接部分，并且R6-7为氢。
22.根据权利要求1-17中任意一项的化合物，其中B为键。
23.根据权利要求22的化合物，其中A为经由异头碳原子连接的碳水化合物。
24.根据权利要求2的化合物，其中V选自：
4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺；
3-氯-4-(2-环戊基-乙酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺；
3-溴-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺；
4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺；
4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-氟-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺；
4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-甲基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-4-(2-甲基-苯甲酰基氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺；
5-氯-4-(环戊烷羰基-氨基)-2-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺；
3-氟-4-(3-甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺；
4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺；
4-异丁酰氨基-2-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺；和
4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氯-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺。
25.根据权利要求2的化合物，其中V为4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺。
26.根据权利要求2的化合物，其中V为4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺。
27.根据权利要求2的化合物，其中V为4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-氟-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺。
28.根据权利要求2的化合物，其中V为4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氯-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺。
29.根据权利要求13-28中任意一项的化合物，其特征在于Z为具有式II的基团。
30.根据权利要求1-29中任意一项的化合物，其中式I的A-B-为磷酸单亚甲酯。
31.根据权利要求1的化合物，其特征在于其选自：
2-氨基-3-甲基-丁酸2-[(E/Z)-3-氯-4-(2-环戊基-乙酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
2-氨基-3-甲基-丁酸2-[(E/Z)-3-溴-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
2-氨基-3-甲基-丁酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
2-氨基-3-甲基-丁酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
2-氨基-3-甲基-丁酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-甲基-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
2-氨基-3-甲基-丁酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
2-氨基-3-甲基-丁酸2-[(E/Z)-5-氯-2-甲氧基-4-(2-甲基-苯甲酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
2-氨基-3-甲基-丁酸2-[(E/Z)-5-氯-4-(环戊烷羰基-氨基)-2-甲氧基-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
2-氨基-3-甲基-戊酸2-[(E/Z)-3-氯-4-(2-环戊基-乙酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
2-氨基-3-甲基-戊酸2-[(E/Z)-3-溴-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
2-氨基-3-甲基-戊酸2-[(E/Z)-3-氟-4-(3-甲基-丁酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
2-氨基-3-甲基-戊酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
2-氨基-3-甲基-戊酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
2-氨基-)-3-甲基-戊酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
2-氨基-3-甲基-戊酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-甲氧基-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
吡咯烷-2-羧酸2-[(E/Z)-3-溴-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
吡咯烷-2-羧酸2-[(E/Z)-3-氯-4-(2-环戊基-乙酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
吡咯烷-2-羧酸2-[(E/Z)-3-氟-4-(3-甲基-丁酰氨基)苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
吡咯烷-2-羧酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
吡咯烷-2-羧酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-甲氧基-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
吡咯烷-2-羧酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-甲基-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
2-甲氨基-丙酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
2-氨基-2，3-二甲基-丁酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
2-二甲氨基-3-甲基-戊酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
碳酸2，3-二羟基-丙酯2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-N-{3-[3，4，5-三羟基-6-((R)-羟甲基)-四氢-吡喃-2-基氧基甲基]-3H-噻唑-2-基亚基}-苯甲酰胺；和
4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-N-[3-(3，4，5-三羟基-6-羟甲基-四氢-吡喃-2-基)-3H-噻唑-2-基亚基]-苯甲酰胺。
32.根据权利要求1的化合物，其特征在于其选自：
氨基乙酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸2-[(E/Z)-3-氯-4-(2-环戊基-乙酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸2-[(E/Z)-3-溴-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-甲基-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸2-[(E/Z)-5-氯-2-甲氧基-4-(2-甲基-苯甲酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸2-[(E/Z)-5-氯-4-(环戊烷羰基-氨基)-2-甲氧基-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊酸2-[(E/Z)-3-氯-4-(2-环戊基-乙酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊酸2-[(E/Z)-3-溴-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊酸2-[(E/Z)-3-氟-4-(3-甲基-丁酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
(2S，3S)-2-氨基-)-3-甲基-戊酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-甲氧基-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
(S)-吡咯烷-2-羧酸2-[(E/Z)-3-溴-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
(S)-吡咯烷-2-羧酸2-[(E/Z)-3-氯-4-(2-环戊基-乙酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
(S)-吡咯烷-2-羧酸2-[(E/Z)-3-氟-4-(3-甲基-丁酰氨基)苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
(S)-吡咯烷-2-羧酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
(S)-吡咯烷-2-羧酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-甲氧基-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
(S)-吡咯烷-2-羧酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-甲基-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
2-氨基-2-甲基-丙酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-甲氧基-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
2-氨基-2-甲基-丙酸2-[(E/Z)-3-氟-4-(3-甲基-丁酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
2-氨基-2-甲基-丙酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
哌啶-4-羧酸2-[(E/Z)-4-异丁酰氨基-2-甲氧基-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
哌啶-4-羧酸2-[(E/Z)-3-溴-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
哌啶-4-羧酸2-[(E/Z)-3-氯-4-(3-乙基-己酰氨基-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
哌啶-4-羧酸2-[(E/Z)-3-氟-4-(3-甲基-丁酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
哌啶-4-羧酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-甲基-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
哌啶-4-羧酸2-[(E/Z)-5-氯-2-甲氧基-4-(2-甲基-苯甲酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
哌啶-4-羧酸2-[(E/Z)-5-氯-4-(环戊烷羰基-氨基)-2-甲氧基-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
3-氨基-丙酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
(S)-2-甲氨基-丙酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
(R，S)-2-氨基-2，3-二甲基-丁酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
(2S，3S)-2-二甲氨基-3-甲基-戊酸2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
磷酸单-{2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲基}酯；
磷酸单-{2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲基}酯；
磷酸单-{2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲基}酯；
磷酸单-{2-[(E/Z)-3，5-二氯-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲基}酯；
(R，S)-碳酸2，3-二羟基-丙酯2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲酯；
4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-N-{3-[(1S，3S，4S，5R)-3，4，5-三羟基-6-((R)-羟甲基)-四氢-吡喃-2-基氧基甲基]-3H-噻唑-2-基亚基}-苯甲酰胺；和
4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-N-[3-((2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟甲基-四氢-吡喃-2-基)-3H-噻唑-2-基亚基]-苯甲酰胺。
33.根据权利要求1的化合物，其选自：
-磷酸单-{2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲基}酯；
-磷酸单-{2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲基}酯；
-磷酸单-{2-[(E/Z)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-氟-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲基}酯；和
-磷酸单-{2-[(E/Z)-3，5-二氯-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-苯甲酰亚氨基]-噻唑-3-基甲基}酯。
34.根据权利要求1-33中任意一项的化合物，其为盐形式。
35.根据权利要求34的化合物，其中盐为药学上可接受的加成盐。
36.用作药物的根据权利要求1-35中任意一项的化合物。
37.根据权利要求1-35中任意一项的化合物在制备用于治疗与A2A受体有关的疾病的药物中的应用。
38.根据权利要求1-35中任意一项的化合物在制备用于治疗选自下组的疾病的药物中的应用：帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈病、癫痫、脑缺血、出血性中风、新生儿缺血及缺氧、蛛网膜下出血、创伤性脑损伤、心脏停搏继发性脑损伤、抑郁症和精神病。
39.根据权利要求37或38的应用，其中所述疾病为帕金森氏病。
40.根据权利要求1-35中任意一项的化合物在制备用于治疗选自下组的疾病的药物中的应用：多动腿综合症(RLS)、精神分裂症、滥用例如酒精滥用、偏头痛、嗜眠、发作性睡病、疼痛、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、神经变性疾病、认知缺陷和记忆问题。
41.根据权利要求1-35中任意一项的化合物在制备用于在患有帕金森氏病的患者中治疗一种或多种选自下组的疾病的药物的应用：RLS、抑郁症、认知缺陷和记忆问题。
42.一种药物组合物，包括权利要求1-35中任意一项的化合物。
43.一种治疗与A2A受体有关的疾病的方法，包括给药治疗可接受量的根据权利要求1-35中任意一项的化合物。
44.一种治疗选自下组的疾病的方法，帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈病、癫痫、脑缺血、出血性中风、新生儿缺血及缺氧、蛛网膜下出血、创伤性脑损伤、心脏停搏继发性脑损伤、抑郁症和精神病，包括给药治疗可接受量的根据权利要求1-35中任意一项的化合物。
45.一种治疗帕金森氏病的方法，包括给药治疗可接受量的根据权利要求1-35中任意一项的化合物。
46.一种治疗选自下组的疾病的方法：多动腿综合症(RLS)、精神分裂症、滥用例如酒精滥用、偏头痛、嗜眠、发作性睡病、疼痛、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、神经变性疾病、认知缺陷和记忆问题，包括给药治疗可接受量的根据权利要求1-35中任意一项的化合物。
47.一种在患有帕金森氏病的患者中治疗一种或多种选自下组的病症的方法：RLS、抑郁症、认知缺陷和记忆问题，包括给药治疗可接受量的根据权利要求1-35中任意一项的化合物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200500594 | 2005-04-25 | ||
| DKPA200500594 | 2005-04-25 | ||
| DKPA200501331 | 2005-09-26 | ||
| DKPA200600445 | 2006-03-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101175737A true CN101175737A (zh) | 2008-05-07 |
Family
ID=39423599
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNA2006800139465A Pending CN101175737A (zh) | 2005-04-25 | 2006-04-24 | N-噻唑-2-基苯甲酰胺衍生物的前药 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101175737A (zh) |
| ZA (1) | ZA200707966B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102245613A (zh) * | 2008-10-13 | 2011-11-16 | 詹森药业有限公司 | 苯基和杂芳基取代的噻吩并[2，3-d]嘧啶及它们作为腺苷A2a受体拮抗剂的用途 |
-
2006
- 2006-04-24 CN CNA2006800139465A patent/CN101175737A/zh active Pending
- 2006-04-24 ZA ZA200707966A patent/ZA200707966B/xx unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102245613A (zh) * | 2008-10-13 | 2011-11-16 | 詹森药业有限公司 | 苯基和杂芳基取代的噻吩并[2，3-d]嘧啶及它们作为腺苷A2a受体拮抗剂的用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200707966B (en) | 2009-05-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7674912B2 (en) | Pro-drugs of N-thiazol-2-yl-benzamide derivatives | |
| ES2337682T3 (es) | Compuestos que tienen un efecto inhibidor selectivo de la gsk3. | |
| KR100965040B1 (ko) | 옥심 유도체 및 그의 제조 방법 | |
| EP1595884B1 (de) | Salz einer Sulfonsäure mit Clopidogrel und dessen Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Formulierungen | |
| EP0536399B1 (en) | Novel arylalkanoylamine derivative and drug containing the same | |
| JP4393197B2 (ja) | 痴呆関連疾患、アルツハイマー病およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連症状の治療におけるオキシインドール誘導体の使用 | |
| US20220048884A1 (en) | Nrf2 activator | |
| US20100087396A1 (en) | Novel Compounds Having Selective Inhibiting Effect at GSK3 | |
| EP2105435A1 (en) | Hydrazone derivative | |
| JP2005526835A (ja) | 新規な２−置換−１，３−チアゾール化合物 | |
| EP1794157B1 (en) | 2-acylaminothiazole derivatives | |
| JP2004536111A (ja) | ４−（４−メトキシベンジル）−ｎ′−（５−ニトロ−１，３−チアゾール−２−イル）尿素、およびグリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ｇｓｋ３）に関連する症状の治療におけるその使用 | |
| CN107531728B (zh) | 可用于治疗阿尔茨海默氏病的四氢呋喃稠合的氨基氢噻嗪衍生物 | |
| CN101175737A (zh) | N-噻唑-2-基苯甲酰胺衍生物的前药 | |
| CN107001276B (zh) | 一种尿酸转运蛋白抑制剂的钠盐及其结晶形式 | |
| EP3068763B1 (en) | Hydrobromide salt of n-(4-chloro-2-hydroxy-3-((3s)-3-piperidinylsulfonyl)phenyl)-n'-(3-fluoro-2-methylphenyl)urea | |
| WO2006114093A1 (en) | Pro-drugs of n-thiazol-2yl-benzamide derivatives | |
| CN114539130B (zh) | 苯基哌嗪或苯基哌啶类化合物及其应用 | |
| JP2001520654A (ja) | ５，６，７−三置換−４−アミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン化合物 | |
| KR101462851B1 (ko) | 신규 펩티드 데포르밀라제 저해제 화합물 및 그 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1117148 Country of ref document: HK |
|
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20080507 |
|
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1117148 Country of ref document: HK |