JP2005526835A - 新規な2−置換−1,3−チアゾール化合物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、遊離塩基またはその塩としての式I
【化1】
(式中、YはNR4CONR4、NR4COまたはNR4であり;R1はニトロまたCOR5であり;R2は水素またはNH2であり;R3はC1-6アルキルまたはC0-6アルキルアリールであり、ここで、C0-6アルキルアリールはAで置換されていてもよく;R4は水素であり;R5はC1-6アルキルであり;Aはハロ、OR6およびC1-6アルキルから独立して選択され;R6はC1-6アルキルであり;ただし、該化合物はN−(4−メトキシベンジル)−N’−(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)尿素ではないものとする)
の新規化合物、ならびにそれらの製造方法、該治療活性化合物を含有する医薬処方物および治療における該活性化合物の使用を提供する。
【化1】
(式中、YはNR4CONR4、NR4COまたはNR4であり;R1はニトロまたCOR5であり;R2は水素またはNH2であり;R3はC1-6アルキルまたはC0-6アルキルアリールであり、ここで、C0-6アルキルアリールはAで置換されていてもよく;R4は水素であり;R5はC1-6アルキルであり;Aはハロ、OR6およびC1-6アルキルから独立して選択され;R6はC1-6アルキルであり;ただし、該化合物はN−(4−メトキシベンジル)−N’−(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)尿素ではないものとする)
の新規化合物、ならびにそれらの製造方法、該治療活性化合物を含有する医薬処方物および治療における該活性化合物の使用を提供する。
Description
本発明は、遊離塩基またはその製薬上許容される塩としての式Iの新規化合物、該化合物を含有する医薬処方物、および治療における該化合物の使用に関する。本発明はさらに、式Iの化合物の製造方法に関する。
グリコーゲン合成酵素(シンターゼ)キナーゼ3(GSK3)は、二つのイソ型(αおよびβ)からなるセリン/トレオニンタンパク質キナーゼであり、これらは別個の遺伝子によりコードされるが、触媒ドメイン内で高度な相同性を有する。GSK3は中枢および抹消神経系で高度に発現される。GSK3は、タウ、β−カテニン(catenin)、グリコーゲン合成酵素、ピルビン酸脱水素酵素および延長開始因子2b(eIF2b)を含む幾つかの基質をリン酸化する。インスリンおよび成長因子はプロテインキナーゼBを活性化し、これはGSK3をセリン9残基上でリン酸化し、それを不活性化する。
アルツハイマー病(AD)痴呆およびタウパシー(taupathies)
ADは、認識減退、コリン作動性機能不全および神経細胞死、神経原線維の縺れ、およびアミロイド−β沈着からなる老人斑を特徴とする。ADにおけるこれらのイベントの順序は不明であるが、関連していると信じられている。グリコーゲン合成酵素キナーゼ3β(GSK3β)またはタウ(τ)リン酸化キナーゼは、ニューロン中の微小管関連プロテインτを、AD脳内の過剰リン酸化された部位で選択的にリン酸化する。過剰リン酸化されたプロテインτは微小管に対して低い親和性を有し、そして対となった螺旋フィラメントとして蓄積し、これらはAD脳内の神経原線維の縺れおよび神経網の糸状構造を構成する主成分である。これは、軸索の枯死および神経炎性ジストロフィーに導く微小管の解重合を引き起こす。神経原線維の縺れは、AD、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン症候群−痴呆オブ グアム、大脳皮質基底核変性、拳闘家痴呆および頭部外傷、ダウン症候群、脳炎後遺症パーキンソン症候群、進行性核上麻痺、ニーマン−ピック病およびピック病のような疾患に一貫して認められる。海馬初代培養物にアミロイド−βを添加すると、GSK3β活性の誘導によるτの過剰リン酸化および対となった螺旋フィラメント様状態を、次いで軸索輸送の破壊および神経細胞死を引き起こす(ImahoriおよびUchida,J.Biochem 121:179−188,1997)。GSK3βは神経原線維の縺れを優先的に標識し、そしてAD脳内の縺れる前の神経細胞において活性であることが示されている。また、GSK3タンパク質レベルはAD患者からの脳組織において50%まで増加している。さらに、GSK3βは、解糖経路における鍵の酵素であるピルビン酸脱水素酵素をリン酸化し、そしてピルビン酸がアセチル−Co−Aに変換するのを阻止する(Hoshiら,PNAS 93:2719−2723,1996)。アセチル−Co−Aは、認識機能を有する神経伝達物質であるアセチルコリンの合成にとって決定的である。従って、GSK3βの阻害は、アルツハイマー病および他の上記の疾患の進行ならびに該疾患に関連する認識障害において有益な効果を有するであろう。
ADは、認識減退、コリン作動性機能不全および神経細胞死、神経原線維の縺れ、およびアミロイド−β沈着からなる老人斑を特徴とする。ADにおけるこれらのイベントの順序は不明であるが、関連していると信じられている。グリコーゲン合成酵素キナーゼ3β(GSK3β)またはタウ(τ)リン酸化キナーゼは、ニューロン中の微小管関連プロテインτを、AD脳内の過剰リン酸化された部位で選択的にリン酸化する。過剰リン酸化されたプロテインτは微小管に対して低い親和性を有し、そして対となった螺旋フィラメントとして蓄積し、これらはAD脳内の神経原線維の縺れおよび神経網の糸状構造を構成する主成分である。これは、軸索の枯死および神経炎性ジストロフィーに導く微小管の解重合を引き起こす。神経原線維の縺れは、AD、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン症候群−痴呆オブ グアム、大脳皮質基底核変性、拳闘家痴呆および頭部外傷、ダウン症候群、脳炎後遺症パーキンソン症候群、進行性核上麻痺、ニーマン−ピック病およびピック病のような疾患に一貫して認められる。海馬初代培養物にアミロイド−βを添加すると、GSK3β活性の誘導によるτの過剰リン酸化および対となった螺旋フィラメント様状態を、次いで軸索輸送の破壊および神経細胞死を引き起こす(ImahoriおよびUchida,J.Biochem 121:179−188,1997)。GSK3βは神経原線維の縺れを優先的に標識し、そしてAD脳内の縺れる前の神経細胞において活性であることが示されている。また、GSK3タンパク質レベルはAD患者からの脳組織において50%まで増加している。さらに、GSK3βは、解糖経路における鍵の酵素であるピルビン酸脱水素酵素をリン酸化し、そしてピルビン酸がアセチル−Co−Aに変換するのを阻止する(Hoshiら,PNAS 93:2719−2723,1996)。アセチル−Co−Aは、認識機能を有する神経伝達物質であるアセチルコリンの合成にとって決定的である。従って、GSK3βの阻害は、アルツハイマー病および他の上記の疾患の進行ならびに該疾患に関連する認識障害において有益な効果を有するであろう。
慢性および急性神経変性性疾患
成長因子で仲介されるPI3K/Akt経路の活性化は、神経細胞の生存において鍵となる役割を果たすことが示されている。この経路の活性化はGSK3βの阻害を引き起こす。最近の研究(Bhatら,PNAS 97:11074−11079(2000))は、脳虚血のような神経変性の、または成長因子の奪取後の細胞および動物モデルにおいて、GSK3β活性が増加することを示している。例えば、活性化部位のリン酸化は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病およびHIV性痴呆、虚血性卒中および頭部外傷のような慢性および急性神経変性性疾患で生じると一般的に考えられる細胞死の1種であるアポトーシスを受けやすいニューロンで増加した。リチウムは、細胞内および脳内でのアポトーシスの阻害において、GSK3βの阻害を引き起こした用量で神経保護性であった。従って、GSK3β阻害剤は、神経変性性疾患の進行を弱めるのに有用であろう。
成長因子で仲介されるPI3K/Akt経路の活性化は、神経細胞の生存において鍵となる役割を果たすことが示されている。この経路の活性化はGSK3βの阻害を引き起こす。最近の研究(Bhatら,PNAS 97:11074−11079(2000))は、脳虚血のような神経変性の、または成長因子の奪取後の細胞および動物モデルにおいて、GSK3β活性が増加することを示している。例えば、活性化部位のリン酸化は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病およびHIV性痴呆、虚血性卒中および頭部外傷のような慢性および急性神経変性性疾患で生じると一般的に考えられる細胞死の1種であるアポトーシスを受けやすいニューロンで増加した。リチウムは、細胞内および脳内でのアポトーシスの阻害において、GSK3βの阻害を引き起こした用量で神経保護性であった。従って、GSK3β阻害剤は、神経変性性疾患の進行を弱めるのに有用であろう。
双極性異常(BD)
双極性異常は、躁病エピソードおよびうつ病エピソードを特徴とする。リチウムは、その気分の安定化効果に基づいて、BDを処置するために使用されてきた。リチウムの欠点は、狭い治療ウインドウ、およびリチウム中毒に導くことのある過剰投与の危険性である。リチウムがGSK3を治療的濃度で阻害するという最近の発見は、この酵素が脳内でのリチウムの作用の基本的標的である可能性を提示した(Stambolicら,Curr.Biol.6:1664−1668,1996; KleinおよびMelton;PNAS 93:8455−8459,1996)。それ故に、GSK3βの阻害は、BDならびに感情障害を有するAD患者の処置において治療的に適切であろう。
双極性異常は、躁病エピソードおよびうつ病エピソードを特徴とする。リチウムは、その気分の安定化効果に基づいて、BDを処置するために使用されてきた。リチウムの欠点は、狭い治療ウインドウ、およびリチウム中毒に導くことのある過剰投与の危険性である。リチウムがGSK3を治療的濃度で阻害するという最近の発見は、この酵素が脳内でのリチウムの作用の基本的標的である可能性を提示した(Stambolicら,Curr.Biol.6:1664−1668,1996; KleinおよびMelton;PNAS 93:8455−8459,1996)。それ故に、GSK3βの阻害は、BDならびに感情障害を有するAD患者の処置において治療的に適切であろう。
統合失調症
GSK3は、多数の細胞性過程の、特に神経の発達中のシグナル変換カスケードに関与する。Kozlovskyら(Am J Psychiatry 2000 May;157(5):831−3)は、GSK3βレベルが比較被験者よりも統合失調症患者で41%低かったことを見出した。この研究は、統合失調症が神経発達病理学を伴うこと、および異常なGSK3の調節が統合失調症において役割を果たしうるであろうことを示している。さらに、低下したβ−カテニンレベルは、統合失調症を示す患者で報告されている(Cotterら,Neuroreport 9:1379−1383(1998))。
GSK3は、多数の細胞性過程の、特に神経の発達中のシグナル変換カスケードに関与する。Kozlovskyら(Am J Psychiatry 2000 May;157(5):831−3)は、GSK3βレベルが比較被験者よりも統合失調症患者で41%低かったことを見出した。この研究は、統合失調症が神経発達病理学を伴うこと、および異常なGSK3の調節が統合失調症において役割を果たしうるであろうことを示している。さらに、低下したβ−カテニンレベルは、統合失調症を示す患者で報告されている(Cotterら,Neuroreport 9:1379−1383(1998))。
糖尿病
インスリンは、グリコーゲン合成酵素の脱リン酸化、従って活性化により、骨格筋におけるグリコーゲン合成を刺激する。休息状態において、GSK3はグリコーゲン合成酵素をリン酸化し、そして脱リン酸化により不活性化する。GSK3はまた、II型糖尿病患者からの筋肉において過剰発現される(Nikoulinaら,Diabetes 2000 Feb;49(2):263−71)。GSK3の阻害はグリコーゲン合成酵素の活性を増大させ、こうしてブドウ糖をグリコーゲンに変換することによってブドウ糖レベルを低下させる。それ故に、GSK3の阻害は、I型およびII型糖尿病ならびに糖尿病性神経障害の処置において治療的に適切であろう。
インスリンは、グリコーゲン合成酵素の脱リン酸化、従って活性化により、骨格筋におけるグリコーゲン合成を刺激する。休息状態において、GSK3はグリコーゲン合成酵素をリン酸化し、そして脱リン酸化により不活性化する。GSK3はまた、II型糖尿病患者からの筋肉において過剰発現される(Nikoulinaら,Diabetes 2000 Feb;49(2):263−71)。GSK3の阻害はグリコーゲン合成酵素の活性を増大させ、こうしてブドウ糖をグリコーゲンに変換することによってブドウ糖レベルを低下させる。それ故に、GSK3の阻害は、I型およびII型糖尿病ならびに糖尿病性神経障害の処置において治療的に適切であろう。
脱毛症
GSK3はβ−カテニンをリン酸化して分解する。β−カテニンはケラトニン(keratonin)合成経路のエフェクターである。β−カテニンの安定化は毛髪の発達の増進に導くことができる。GSK3によりリン酸化された部位の突然変異によって安定化β−カテニンを発現するマウスは、新たな毛髪形態形成と類似する過程を受ける(Gatら,Cell 1998 Nov 25;95(5):605−14)。新たな小胞は、皮脂腺および真皮乳頭を形成し、胚形成においてのみ正常に確認された。従って、GSK3の阻害は、禿頭症の処置を提供することができる。
GSK3はβ−カテニンをリン酸化して分解する。β−カテニンはケラトニン(keratonin)合成経路のエフェクターである。β−カテニンの安定化は毛髪の発達の増進に導くことができる。GSK3によりリン酸化された部位の突然変異によって安定化β−カテニンを発現するマウスは、新たな毛髪形態形成と類似する過程を受ける(Gatら,Cell 1998 Nov 25;95(5):605−14)。新たな小胞は、皮脂腺および真皮乳頭を形成し、胚形成においてのみ正常に確認された。従って、GSK3の阻害は、禿頭症の処置を提供することができる。
経口避妊薬投薬
Vijajaraghavanら(Biol Reprod 2000 Jun;62(6):1647−54)は、GSK3が非運動性精子に対して運動性精子で高いことを報告した。免疫細胞化学は、GSK3が精子頭の鞭毛および前部に存在することを明らかにした。これらのデータは、GSK3が精子上体における運動性の開始および成熟精子機能の調節の基礎をなす鍵となる要素であろうことを示唆している。GSK3の阻害剤は男性のための避妊薬として有用であろう。
Vijajaraghavanら(Biol Reprod 2000 Jun;62(6):1647−54)は、GSK3が非運動性精子に対して運動性精子で高いことを報告した。免疫細胞化学は、GSK3が精子頭の鞭毛および前部に存在することを明らかにした。これらのデータは、GSK3が精子上体における運動性の開始および成熟精子機能の調節の基礎をなす鍵となる要素であろうことを示唆している。GSK3の阻害剤は男性のための避妊薬として有用であろう。
本発明の課題は、GSK3に対して選択的阻害効果を有すると共に、良好な生体利用性を有する化合物を提供することである。
従って、本発明は、遊離塩基またはその製薬上許容される塩としての式Iの化合物を提供する:
この式中:
YはNR4CONR4、NR4COまたはNR4であり;
R1はニトロまたCOR5であり;
R2は水素またはNH2であり;
R3はC1-6アルキルまたはC0-6アルキルアリールであり、ここで、C0-6アルキルアリールはAで置換されていてもよく;
R4は水素であり;
R5はC1-6アルキルであり;
Aはハロ、OR6およびC1-6アルキルから独立して選択され;
R6はC1-6アルキルであり;
ただし、該化合物はN−(4−メトキシベンジル)−N’−(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)尿素ではないものとする。
YはNR4CONR4、NR4COまたはNR4であり;
R1はニトロまたCOR5であり;
R2は水素またはNH2であり;
R3はC1-6アルキルまたはC0-6アルキルアリールであり、ここで、C0-6アルキルアリールはAで置換されていてもよく;
R4は水素であり;
R5はC1-6アルキルであり;
Aはハロ、OR6およびC1-6アルキルから独立して選択され;
R6はC1-6アルキルであり;
ただし、該化合物はN−(4−メトキシベンジル)−N’−(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)尿素ではないものとする。
化合物N−(4−メトキシベンジル)−N’−(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)尿素は公知であり、WO 03/004478に開示されている。
本発明一つの実施形態は、YがNR4CONR4またNR4COである式Iの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、YがNR4である式Iの化合物に関する。
本発明のさらに別の実施形態は、R1がニトロである式Iの化合物に関する。
本発明のさらに別の実施形態は、R1がCOR5である式Iの化合物に関する。
本発明のさらに別の実施形態は、R5およびR6がメチルである式Iの化合物に関する。
本発明のさらに別の実施形態は、R2が水素である式Iの化合物に関する。
本発明のさらに別の実施形態は、R2がNH2である式Iの化合物に関する。
本発明のさらに別の実施形態は、R3がC1-3アルキルまたはフェニルであり、該フェニルが場合によりAで置換されている式Iの化合物に関する。
本発明のさらに別の実施形態は、R3がAで置換されたフェニルであり、AがOR6であり、R6がメチルである式Iの化合物に関する。
本発明のさらに別の実施形態は、R1がニトロである式Iの化合物に関する。
本発明のさらに別の実施形態は、R1がCOR5である式Iの化合物に関する。
本発明のさらに別の実施形態は、R5およびR6がメチルである式Iの化合物に関する。
本発明のさらに別の実施形態は、R2が水素である式Iの化合物に関する。
本発明のさらに別の実施形態は、R2がNH2である式Iの化合物に関する。
本発明のさらに別の実施形態は、R3がC1-3アルキルまたはフェニルであり、該フェニルが場合によりAで置換されている式Iの化合物に関する。
本発明のさらに別の実施形態は、R3がAで置換されたフェニルであり、AがOR6であり、R6がメチルである式Iの化合物に関する。
本発明の一つの態様は、下記の化合物に関する:
遊離塩基またはその塩としての
N−ブチル−N’−(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)尿素;
N−(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)ペンタンアミド;
1−{4−アミノ−2−[(4−メトキシフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール
−5−イル)エタノン;
N−ベンジル−N’−(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)尿素;
3−(4−メトキシフェニル)−N−(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)プロパンアミド;
4−(4−メトキシフェニル)−N−(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)ブタンアミド;
2−(3−メトキシフェニル)−N−(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド;
2−(4−フルオロフェニル)−N−(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)プロパンアミド;
2−(3−メチルフェニル)−N−(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド。
遊離塩基またはその塩としての
N−ブチル−N’−(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)尿素;
N−(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)ペンタンアミド;
1−{4−アミノ−2−[(4−メトキシフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール
−5−イル)エタノン;
N−ベンジル−N’−(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)尿素;
3−(4−メトキシフェニル)−N−(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)プロパンアミド;
4−(4−メトキシフェニル)−N−(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)ブタンアミド;
2−(3−メトキシフェニル)−N−(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド;
2−(4−フルオロフェニル)−N−(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)プロパンアミド;
2−(3−メチルフェニル)−N−(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド。
本明細書および請求項において本発明を説明するために用いられる種々の用語の定義を、以下に挙げる。
疑いを避けるために、本明細書において、基が「上記で定義した」または「上記定義の」により修飾される場合には、該基は、最初に出現した定義および最も広い定義、ならびにその基の定義の各々および全てを含むと理解すべきである。
疑いを避けるために、本明細書において、「C1-6」は、1個、2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有する炭素基を意味すると理解すべきである。
疑いを避けるために、本明細書において、「C0-6」は、0個、1個、2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有する炭素基を意味すると理解すべきである。
本明細書において、別に述べない限り、「アルキル」という用語は、直鎖状および分枝鎖状の両方のアルキル基を含み、そしてメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、i−ペンチル、t−ペンチル、neo−ペンチル、n−ヘキシル、i−ヘキシルまたはt−ヘキシルであってよいが、これらに限定されるものではない。
本明細書において、別に述べない限り、「C0-6アルキルアリール」という用語は、飽和および不飽和の両方のアルキルアリール基を含み、これらはアルキルおよび/またはアリール上で置換されていてもよく、そしてC1-3アルキルフェニル、例えばベンジル、エチルフェニルまたはプロピルフェニルであってよいが、これらに限定されるものではない。
下付き数字が整数0(ゼロ)である場合、その下付き数字が指す基は、該基が存在しないこと、すなわち基の間に直接結合があることを示す。
本明細書において、別に述べない限り、「Halo」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であってよい。
本発明は、上記で定義したとおりの式Iの化合物の使用、およびその塩に関する。医薬組成物に使用するための塩は製薬上許容される塩であろうが、他の塩は式Iの化合物の製造に有用でありうる。
本発明の化合物の無毒性の製薬上許容される塩を生成するために、有機および無機酸の両者を用いることができる。製薬上許容される塩は塩酸塩を含むが、これらに限定される
ものではない。これらの塩は、当技術で公知の方法により容易に製造される。
ものではない。これらの塩は、当技術で公知の方法により容易に製造される。
式Iの化合物の或るものは、キラル中心および/または幾何異性中心(EおよびZ異性体)を有することができ、そして本発明は、このような光学異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体の全てを含むと理解すべきである。
本発明の課題は、治療的使用のための式Iの化合物、とりわけ、ヒトを含む哺乳類におけるグリコーゲン合成酵素キナーゼ−3(GSK3)に関連する状態の予防および/または処置に有用である化合物を提供することである。特に、GSK−3に対する選択的親和性を示す式Iの化合物である。
医薬組成物
本発明の一つの態様によれば、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−3に関連する状態の予防および/または処置に使用するための、式Iの化合物をその遊離塩基または製薬上許容される塩として含む医薬組成物が提供される。
本発明の一つの態様によれば、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−3に関連する状態の予防および/または処置に使用するための、式Iの化合物をその遊離塩基または製薬上許容される塩として含む医薬組成物が提供される。
本組成物は、経口投与に適する形態、例えば錠剤として、非経口注射に適する形態、例えば無菌溶液または懸濁液として存在することができる。一般的に、上記の組成物は、製薬用担体または希釈剤を用いて慣用法により製造することができる。ヒトを含む哺乳類の処置における式Iの化合物の好適な一日量は、経口投与では約0.01〜250gm/kg体重であり、そして非経口投与では約0.001〜250mg/kg体重である。活性成分の典型的な一日量は広い範囲内で変動し、そして種々のファクター、例えば適切な適応症、投与経路、患者の年齢、体重および性に依存し、そして医師によって決定できる。
式Iの化合物、またはその製薬上許容される塩は、単独で使用できるが、式Iの化合物/塩(活性成分)が製薬上許容される希釈剤または担体と関連した医薬組成物の形態で一般的に投与されるであろう。投与方式に応じて、医薬組成物は0.05〜99%w(重量%)、例えば0.10〜50%wの活性成分を含むことができ、全ての重量%は全組成物に基づく。
希釈剤または担体は、水、水性ポリエチレングリコール、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖(例えば乳糖)、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガント、微結晶性セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはココアバターを含む。
本発明の組成物は、錠剤または注射可能な形態にあってよい。錠剤はさらに崩壊剤を含んでいてよく、そして/または被覆されていてもよい(例えば、腸溶性被膜を有するか、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースのような被覆剤で被覆されていてもよい)。
本発明はさらに、上記で定義したとおりの式Iの化合物またはその製薬上許容される塩を、製薬上許容される希釈剤または担体と混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。
本発明の医薬組成物の例は、上記で定義したとおりの本発明の化合物、またはその製薬上許容される塩、および無菌水、ならびに必要に応じて、最終組成物のpHを約pH5にするための水酸化ナトリウムまたは塩酸、および場合により溶解を補助するための界面活性剤を含有する注射可能な溶液である。
水に溶解した式Iの化合物またはその塩を含む液体溶液
溶液 mg/mL
活性化合物 5.0% w/v
純水 100%まで
溶液 mg/mL
活性化合物 5.0% w/v
純水 100%まで
医学的使用
驚くべきことに、本発明で定義した化合物は、遊離塩基またはその製薬上許容される塩として、グリコーゲン合成酵素(シンターゼ)キナーゼ−3(GSK3)を阻害するためによく適することを見出した。従って、本発明の化合物は、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−3活性に関連する状態の予防および/または処置に有用であると予想され、すなわち本化合物は、このような予防および/または処置が必要なヒトを含む哺乳類においてGSK3の阻害効果を生じさせるために使用することができる。
驚くべきことに、本発明で定義した化合物は、遊離塩基またはその製薬上許容される塩として、グリコーゲン合成酵素(シンターゼ)キナーゼ−3(GSK3)を阻害するためによく適することを見出した。従って、本発明の化合物は、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−3活性に関連する状態の予防および/または処置に有用であると予想され、すなわち本化合物は、このような予防および/または処置が必要なヒトを含む哺乳類においてGSK3の阻害効果を生じさせるために使用することができる。
GSK3は、中枢および抹消神経系ならびに他の組織で高度に発現される。従って、本発明の化合物は、中枢および抹消神経系におけるグリコーゲン合成酵素キナーゼ−3に関連する状態の予防および/または処置に有用であると予想される。特に、本発明の化合物は、とりわけ、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン型前頭側頭性痴呆、パーキンソン痴呆コンプレックス オブ グアム、HIV性痴呆、神経原線維の縺れの病理学に関連する疾患および拳闘家痴呆に関連する状態を予防および/または処置するために適すると予想される。
他の状態は、筋萎縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性、ダウン症候群、ハンチントン病、脳炎後遺症性パーキンソン症候群、進行性核上性麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、卒中、頭部外傷、ならびに他の慢性神経変性性疾患、双極性疾患、感情障害、うつ病、統合失調症、認識障害、脱毛症および避妊薬投薬からなる群から選択される。
その他の状態は、痴呆前状態、軽度認識障害、加齢関連記憶障害、加齢関連認識減退、非痴呆性認識障害、軽度認識減退、軽度神経性認識減退、晩年性健忘症、記憶障害および認識障害、血管性痴呆、レウィー小体を有する痴呆およびアンドロゲン性脱毛症からなる群から選択される。
本発明の一つに実施形態は、痴呆およびアルツハイマー病の予防および/または処置に関する。
特定の疾患を治療的または予防的に処置するために必要な用量は、処置される宿主、投与経路および処置される病気の重症度に応じて、必然的に変動するであろう。
本発明はまた、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−3に関連する状態を予防および/または処置する医薬の製造における、上記で定義したとおりの式Iの化合物の使用に関する。
本明細書の文脈において、「治療」という用語は、特定の逆の指示がない限り、「予防」をも含む。「治療用」および「治療的に」という用語は、これに従って解釈すべきである。
本発明はまた、予防および/または処置が必要なヒトを含む哺乳類に、上記で定義したとおりの式Iの化合物の治療有効量を投与することを含む、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−3に関連する状態を予防および/または処置する方法を提供する。
非医学的使用
治療用医薬におけるそれらの使用に加えて、遊離塩基またはその製薬上許容される塩としての式Iの化合物は、実験動物、例えばネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスにおけるGSK3関連活性の阻害効果を評価するためのインビボおよびインビトロ試験
系の開発および標準化において、新しい治療剤の研究の部分として薬理学的ツールとしても有用である。
治療用医薬におけるそれらの使用に加えて、遊離塩基またはその製薬上許容される塩としての式Iの化合物は、実験動物、例えばネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスにおけるGSK3関連活性の阻害効果を評価するためのインビボおよびインビトロ試験
系の開発および標準化において、新しい治療剤の研究の部分として薬理学的ツールとしても有用である。
製造方法
式Iの化合物(式中、halo、R1、R2、R3およびR5は別に特定しない限り上記で定義したとおりである)の製造方法は、
(i)式IIの化合物(式中、R2は水素である)を、式IIIの化合物と反応させること;
(ii)式IIの化合物(式中、R2は水素である)を、活性化カルボン酸R3COL(式中、Lは脱離基、例えばHaloである)と反応させること;
(iii)上記反応を、適切な溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランの中で、活性化試薬、例えばN,N’−カルボニルジイミダゾールまたはN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドと共にカルボン酸R3COOHを用いて行うこととし、この反応は+20℃〜+150℃の温度で行うことができる;
(iv)式IVの化合物(式中、R3はC1-6アルキルまたはC0-6アルキルアリールである)を、式Vの化合物(式中、R5はC1-6アルキルであり、Haloは塩素または臭素である)と反応させること;
を含む。
式Iの化合物(式中、halo、R1、R2、R3およびR5は別に特定しない限り上記で定義したとおりである)の製造方法は、
(i)式IIの化合物(式中、R2は水素である)を、式IIIの化合物と反応させること;
(iv)式IVの化合物(式中、R3はC1-6アルキルまたはC0-6アルキルアリールである)を、式Vの化合物(式中、R5はC1-6アルキルであり、Haloは塩素または臭素である)と反応させること;
本発明を以下の非限定的実施例で説明する。別に述べない限り、以下のとおりである:
(i)温度は摂氏度(℃)で与えられる;操作は室温または周囲温度で、すなわち18〜25℃の範囲の温度で行った;
(ii)収率は説明のためにのみ与えられ、必ずしも入念な方法開発により得ることができるとは限らない;より多くの材料を必要とした場合には、製造を繰り返した;
(iii)化学記号はそれらの通常の意味を有する;SI単位および記号が用いられる;
(iv)溶剤比は体積:体積(v/v)によって与えられる;そして
(v)全ての出発材料は商業的に入手可能であるか、または既に文献に記載されている。
(i)温度は摂氏度(℃)で与えられる;操作は室温または周囲温度で、すなわち18〜25℃の範囲の温度で行った;
(ii)収率は説明のためにのみ与えられ、必ずしも入念な方法開発により得ることができるとは限らない;より多くの材料を必要とした場合には、製造を繰り返した;
(iii)化学記号はそれらの通常の意味を有する;SI単位および記号が用いられる;
(iv)溶剤比は体積:体積(v/v)によって与えられる;そして
(v)全ての出発材料は商業的に入手可能であるか、または既に文献に記載されている。
実施例1
N−ブチル−N’−(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)尿素
N,N’−ジメチルホルムアミド(15mL)中の2−アミノ−5−ニトロチアゾール(145mg、1mmol)の溶液に、ブチルイソシアネート(99mg、1mmol)および触媒量のカリウムt−ブトキシドを加えた。反応混合物を100℃で6時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチルに取り、水洗した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上で、溶離剤としてヘキサン/酢酸エチル(3:1)を用いて精製して、表題の化合物120mg(収率49%)を固体として得た:1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.49 (s, 1 H), 6.81 (br s, 1 H), 3.34 (br s, 1 H), 3.15 (q, J = 7 Hz, 2 H), 1.47-1.40 (m, 2 H), 1.34-1.24 (m, 2 H), 0.88 (t, J = 7 Hz, 3 H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 164.37, 153.26, 143.48, 140.78, 39.17, 31.31, 19.41, 13.62; MS (ESP) m/z 243.0 (M++1)。
N−ブチル−N’−(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)尿素
N,N’−ジメチルホルムアミド(15mL)中の2−アミノ−5−ニトロチアゾール(145mg、1mmol)の溶液に、ブチルイソシアネート(99mg、1mmol)および触媒量のカリウムt−ブトキシドを加えた。反応混合物を100℃で6時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチルに取り、水洗した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上で、溶離剤としてヘキサン/酢酸エチル(3:1)を用いて精製して、表題の化合物120mg(収率49%)を固体として得た:1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.49 (s, 1 H), 6.81 (br s, 1 H), 3.34 (br s, 1 H), 3.15 (q, J = 7 Hz, 2 H), 1.47-1.40 (m, 2 H), 1.34-1.24 (m, 2 H), 0.88 (t, J = 7 Hz, 3 H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 164.37, 153.26, 143.48, 140.78, 39.17, 31.31, 19.41, 13.62; MS (ESP) m/z 243.0 (M++1)。
実施例2
N−(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)ペンタンアミド
塩化メチレン(25mL)中の2−アミノ−5−ニトロチアゾール(205mg、1.41mmol)およびトリエチルアミン(271μL、2.11mmol)の溶液に、n−バレロイルクロリド(180μL、1.48mmol)を滴下した。反応溶液を一夜撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上で、溶離剤としてヘキサン/酢酸エチル(4:1)を用いて精製して、表題の化合物130mg(収率40%)を淡黄色固体として得た:融点155〜156℃;1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 11.2 (br s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 2.59 (t, J = 7 Hz, 2 H), 1.84-1.74 (m, 2 H), 1.51-1.39 (m, 2 H), 0.98 (t, J = 7 Hz, 3 H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 171.67, 162.02, 143.46, 139.46, 35.98, 26.38, 22.24, 13.67; EIMS (70 eV) m/z (relative intensity) 229 (M+, 34), 85 (100), 57 (24)。
N−(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)ペンタンアミド
塩化メチレン(25mL)中の2−アミノ−5−ニトロチアゾール(205mg、1.41mmol)およびトリエチルアミン(271μL、2.11mmol)の溶液に、n−バレロイルクロリド(180μL、1.48mmol)を滴下した。反応溶液を一夜撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上で、溶離剤としてヘキサン/酢酸エチル(4:1)を用いて精製して、表題の化合物130mg(収率40%)を淡黄色固体として得た:融点155〜156℃;1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 11.2 (br s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 2.59 (t, J = 7 Hz, 2 H), 1.84-1.74 (m, 2 H), 1.51-1.39 (m, 2 H), 0.98 (t, J = 7 Hz, 3 H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 171.67, 162.02, 143.46, 139.46, 35.98, 26.38, 22.24, 13.67; EIMS (70 eV) m/z (relative intensity) 229 (M+, 34), 85 (100), 57 (24)。
実施例3
1−{4−アミノ−2−[(4−メトキシフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−イル}エタノン
アセトン(5mL)中の1−(4−メトキシフェニル)−3−アミジノ−2−チオ尿素(204mg、0.91mmol)の溶液に、アセトン(2mL)中のクロロアセトン(84mg、0.91mmol)を加えた。生成した溶液を50℃で加熱し、トリエチルアミン(110μL、1.09mmol)を加えた。5分後、エタノール(5mL)を加えて反応溶液の沈殿を防止した。50℃でさらに35分後、溶媒を真空除去した。生成した黄色油状物を酢酸エチルと水との間に分配した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、表題の化合物134mg(収率56%)をベージュ色固体として得た:融点180℃(分解);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 10.50 (br s, 1 H), 7.69 (br s, 2 H), 7.48 (d, J = 9 Hz, 2 H), 6.92 (d, J = 9 Hz, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 2.05 (s, 3 H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) 184.88, 166.27, 163.47, 155.66, 132.82, 121.82, 114.32, 55.27, 28.93; MS (APcI) m/z 264 (M++1)。
1−{4−アミノ−2−[(4−メトキシフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−イル}エタノン
アセトン(5mL)中の1−(4−メトキシフェニル)−3−アミジノ−2−チオ尿素(204mg、0.91mmol)の溶液に、アセトン(2mL)中のクロロアセトン(84mg、0.91mmol)を加えた。生成した溶液を50℃で加熱し、トリエチルアミン(110μL、1.09mmol)を加えた。5分後、エタノール(5mL)を加えて反応溶液の沈殿を防止した。50℃でさらに35分後、溶媒を真空除去した。生成した黄色油状物を酢酸エチルと水との間に分配した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、表題の化合物134mg(収率56%)をベージュ色固体として得た:融点180℃(分解);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 10.50 (br s, 1 H), 7.69 (br s, 2 H), 7.48 (d, J = 9 Hz, 2 H), 6.92 (d, J = 9 Hz, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 2.05 (s, 3 H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) 184.88, 166.27, 163.47, 155.66, 132.82, 121.82, 114.32, 55.27, 28.93; MS (APcI) m/z 264 (M++1)。
実施例4
N−ベンジル−N’−(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)尿素
無水N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の2−アミノ−5−ニトロチアゾール(273mg、1.88mmol)およびベンジルイソシアネート(275mg、2.07
mmol)の溶液を、窒素雰囲気中で100℃で17時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油状物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム上で、溶離剤としてクロロホルム/エタノール(97:3)を用いて精製して、表題の化合物275mgを黄色固体として得た。この固体を酢酸エチル/イソプロパノールから精製して、表題の化合物55mg(収率53%)を得た:融点210〜211℃(分解);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.57, (br s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.20-7.08 (m, 6 H), 4.21 (d, J = 6 Hz, 2 H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 164.37, 153.51, 143.45, 140.87, 138.95, 128.44, 127.22, 127.08, 43.11; MS (TSP) m/z 279 (M++1)。
N−ベンジル−N’−(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)尿素
無水N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の2−アミノ−5−ニトロチアゾール(273mg、1.88mmol)およびベンジルイソシアネート(275mg、2.07
mmol)の溶液を、窒素雰囲気中で100℃で17時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油状物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム上で、溶離剤としてクロロホルム/エタノール(97:3)を用いて精製して、表題の化合物275mgを黄色固体として得た。この固体を酢酸エチル/イソプロパノールから精製して、表題の化合物55mg(収率53%)を得た:融点210〜211℃(分解);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.57, (br s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.20-7.08 (m, 6 H), 4.21 (d, J = 6 Hz, 2 H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 164.37, 153.51, 143.45, 140.87, 138.95, 128.44, 127.22, 127.08, 43.11; MS (TSP) m/z 279 (M++1)。
実施例5
3−(4−メトキシフェニル)−N−(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)プロパンアミド
この化合物を、実施例5に記載したようにして3−(4−メトキシフェニル)プロパノイルクロリドを用いて製造した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上で、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル(3:2)を用いて精製して、表題の化合物を得た。収率:10%:融点224〜227℃(分解);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.09 (br s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 7.14 (d, J = 9 Hz, 2 H), 6.84 (d, J = 9 Hz, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 2.89-2.79 (m, 4 H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 172.42, 161.62, 157.69, 142.72, 141.71, 132.18, 129.23, 128.26, 113.81, 54.98, 36.96, 29.16; MS (TSP) m/z 308 (M++1)。
3−(4−メトキシフェニル)−N−(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)プロパンアミド
この化合物を、実施例5に記載したようにして3−(4−メトキシフェニル)プロパノイルクロリドを用いて製造した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上で、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル(3:2)を用いて精製して、表題の化合物を得た。収率:10%:融点224〜227℃(分解);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.09 (br s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 7.14 (d, J = 9 Hz, 2 H), 6.84 (d, J = 9 Hz, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 2.89-2.79 (m, 4 H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 172.42, 161.62, 157.69, 142.72, 141.71, 132.18, 129.23, 128.26, 113.81, 54.98, 36.96, 29.16; MS (TSP) m/z 308 (M++1)。
実施例6
4−(4−メトキシフェニル)−N−(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)ブタンアミド
塩化メチレン(100mL)中の2−アミノ−5−ニトロチアゾール(283mg、1.95mmol)およびトリエチルアミン(180μL、1.30mmol)の溶液に、塩化メチレン(3mL)中の4−(4−メトキシフェニル)ブタノイルクロリド(277μL、1.30mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で4日間撹拌し、水洗した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。黄色油状物を酢酸エチルから再結晶して、表題の化合物161mg(収率39%)をベージュ色固体として得た:融点176〜177℃;1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.02 (br s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 7.12 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.84 (d, J = 8 Hz, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 2.57-2.51 (m, 4 H), 1.93-1.88 (m, 3 H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 172.91, 161.70, 157.50, 142.65, 141.61, 133.03, 129.27, 113.70, 54.92, 34.03, 33.44, 26.05; EIMS m/z 321 (M+)。
4−(4−メトキシフェニル)−N−(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)ブタンアミド
塩化メチレン(100mL)中の2−アミノ−5−ニトロチアゾール(283mg、1.95mmol)およびトリエチルアミン(180μL、1.30mmol)の溶液に、塩化メチレン(3mL)中の4−(4−メトキシフェニル)ブタノイルクロリド(277μL、1.30mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で4日間撹拌し、水洗した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。黄色油状物を酢酸エチルから再結晶して、表題の化合物161mg(収率39%)をベージュ色固体として得た:融点176〜177℃;1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.02 (br s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 7.12 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.84 (d, J = 8 Hz, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 2.57-2.51 (m, 4 H), 1.93-1.88 (m, 3 H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 172.91, 161.70, 157.50, 142.65, 141.61, 133.03, 129.27, 113.70, 54.92, 34.03, 33.44, 26.05; EIMS m/z 321 (M+)。
実施例7
2−(3−メトキシフェニル)−N−(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の3−メトキシフェニル酢酸(196mg、1.18mmol)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(191mg、1.18mmol)の溶液を、100℃で20分間加熱した。2−アミノ−5−ニトロチアゾール(171mg、1.18mmol)を加え、反応混合物を100℃で2.5時間加熱した。この混合物を冷却させ、次いで酢酸エチルと水との間に分配した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラム上で、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル(65:35)を用いて精製して、表題の化合物103mg(収率30%)を黄色固体として得た:1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.31 (br s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 7.26 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6.92-6.84 (m, 3 H), 3.85 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 171.00, 161.77, 159.36, 142.72, 141.95, 135.41, 129.59, 121.62, 115.26, 112.52, 55.08, 41.59; EIMS m/z 294 (M+)。
2−(3−メトキシフェニル)−N−(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の3−メトキシフェニル酢酸(196mg、1.18mmol)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(191mg、1.18mmol)の溶液を、100℃で20分間加熱した。2−アミノ−5−ニトロチアゾール(171mg、1.18mmol)を加え、反応混合物を100℃で2.5時間加熱した。この混合物を冷却させ、次いで酢酸エチルと水との間に分配した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラム上で、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル(65:35)を用いて精製して、表題の化合物103mg(収率30%)を黄色固体として得た:1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.31 (br s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 7.26 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6.92-6.84 (m, 3 H), 3.85 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 171.00, 161.77, 159.36, 142.72, 141.95, 135.41, 129.59, 121.62, 115.26, 112.52, 55.08, 41.59; EIMS m/z 294 (M+)。
実施例8
2−(4−フルオロフェニル)−N−(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)プロパンアミド
この化合物を、実施例8に記載したようにして3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸を用いて製造した。収率:24%:1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.08 (br s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 7.26 (dd, J = 8, 6 Hz, 2 H), 7.10 (t, J = 9 Hz, 2 H), 2.93 (t, J = 7 Hz, 2 H), 2.83 (t, J = 7 Hz, 2 H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 172.26, 162.00, 161.61, 159.60, 142.68, 141.71, 136.51, 136.48, 130.11, 130.03, 115.18, 114.97, 36.68, 29.11; MS (TSP) m/z 296 (M++1)。
2−(4−フルオロフェニル)−N−(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)プロパンアミド
この化合物を、実施例8に記載したようにして3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸を用いて製造した。収率:24%:1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.08 (br s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 7.26 (dd, J = 8, 6 Hz, 2 H), 7.10 (t, J = 9 Hz, 2 H), 2.93 (t, J = 7 Hz, 2 H), 2.83 (t, J = 7 Hz, 2 H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 172.26, 162.00, 161.61, 159.60, 142.68, 141.71, 136.51, 136.48, 130.11, 130.03, 115.18, 114.97, 36.68, 29.11; MS (TSP) m/z 296 (M++1)。
実施例9
2−(3−メチルフェニル)−N−(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド
この化合物を、実施例8に記載したようにしてm−トリル酢酸を用いて製造した。収率:32%:1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.29 (br s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 7.22 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.13-7.07 (m, 3 H), 3.82 (s, 2 H), 2.28 (s, 3 H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 171.03, 161.65, 142.58, 141.78, 137.54, 133.77, 129.88, 128.32, 127.61, 126.35, 41.37, 20.86; MS (TSP) m/z 279 (M++1)。
2−(3−メチルフェニル)−N−(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド
この化合物を、実施例8に記載したようにしてm−トリル酢酸を用いて製造した。収率:32%:1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.29 (br s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 7.22 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.13-7.07 (m, 3 H), 3.82 (s, 2 H), 2.28 (s, 3 H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 171.03, 161.65, 142.58, 141.78, 137.54, 133.77, 129.88, 128.32, 127.61, 126.35, 41.37, 20.86; MS (TSP) m/z 279 (M++1)。
薬理学
シンチレーション近接GSK3βアッセイにおけるATP競合の決定
GSK3βシンチレーション近接アッセイ
競合実験を、透明底マイクロタイタープレート(Wallac,Finland)において、10の異なる阻害剤濃度を用いて二重に行った。ビオチン化ペプチド基質、ビオチン−Ala−Ala−Glu−Glu−Leu−Asp−Ser−Arg−Ala−Gly−Ser(PO3H2)−Pro−Gln−Leu(AstraZeneca,Lund)を、1mUの組み換えヒトGSK3β(Dundee University,UK)、12mMのモルホリンプロパンスルホン酸(MOPS)、pH7.0、0.3mMのEDTA、0.01%のβ−メルカプトエタノール、0.004%のBrij 35(天然界面活性剤)、0.5%のグリセロールおよび0.5μgのBSA/25μlを含むアッセイ緩衝液に1μMの最終濃度で加えた。0.04μCi[γ−33P]ATP(Amersham,UK)および未標識ATPを1μMの最終濃度および25μlのアッセイ体積で加えることにより、反応を開始させた。室温で20分間インキュベートしたのち、5mMのEDTA、50μMのATP、0.1%のTriton X−100および0.25mgのストレプトアビジン被覆シンチレーション近接アッセイ(SPA)ビーズ(Amersham,UK)を含む25μlの停止溶液を加えることにより、各反応を終了させた。6時間の後、放射能を液体シンチレーションカウンター(1450 MicroBeta Trilux,Wallac)で測定した。阻害曲線を、非線形回帰によりGraphPad Prism,USAを用いて分析した。種々の化合物の阻害定数(Ki)を計算するために用いられる、GSK3βに対するATPのKm値は、20μMであった。
シンチレーション近接GSK3βアッセイにおけるATP競合の決定
GSK3βシンチレーション近接アッセイ
競合実験を、透明底マイクロタイタープレート(Wallac,Finland)において、10の異なる阻害剤濃度を用いて二重に行った。ビオチン化ペプチド基質、ビオチン−Ala−Ala−Glu−Glu−Leu−Asp−Ser−Arg−Ala−Gly−Ser(PO3H2)−Pro−Gln−Leu(AstraZeneca,Lund)を、1mUの組み換えヒトGSK3β(Dundee University,UK)、12mMのモルホリンプロパンスルホン酸(MOPS)、pH7.0、0.3mMのEDTA、0.01%のβ−メルカプトエタノール、0.004%のBrij 35(天然界面活性剤)、0.5%のグリセロールおよび0.5μgのBSA/25μlを含むアッセイ緩衝液に1μMの最終濃度で加えた。0.04μCi[γ−33P]ATP(Amersham,UK)および未標識ATPを1μMの最終濃度および25μlのアッセイ体積で加えることにより、反応を開始させた。室温で20分間インキュベートしたのち、5mMのEDTA、50μMのATP、0.1%のTriton X−100および0.25mgのストレプトアビジン被覆シンチレーション近接アッセイ(SPA)ビーズ(Amersham,UK)を含む25μlの停止溶液を加えることにより、各反応を終了させた。6時間の後、放射能を液体シンチレーションカウンター(1450 MicroBeta Trilux,Wallac)で測定した。阻害曲線を、非線形回帰によりGraphPad Prism,USAを用いて分析した。種々の化合物の阻害定数(Ki)を計算するために用いられる、GSK3βに対するATPのKm値は、20μMであった。
下記の略語を用いた:
MOPS モルホリンプロパンスルホン酸
EDTA エチレンジアミン四酢酸
BSA ウシ血清アルブミン
ATP アデノシン三リン酸
SPA シンチレーション近接アッセイ
GSK3 グリコーゲン合成酵素キナーゼ3
MOPS モルホリンプロパンスルホン酸
EDTA エチレンジアミン四酢酸
BSA ウシ血清アルブミン
ATP アデノシン三リン酸
SPA シンチレーション近接アッセイ
GSK3 グリコーゲン合成酵素キナーゼ3
結果
本発明の化合物の典型的なKi値は約0.001〜約10,000nMの範囲にある。他のKi値は約0.001〜約1000nMの範囲にある。さらに他のKi値は約0.010nM〜約300nMの範囲にある。
本発明の化合物の典型的なKi値は約0.001〜約10,000nMの範囲にある。他のKi値は約0.001〜約1000nMの範囲にある。さらに他のKi値は約0.010nM〜約300nMの範囲にある。
Claims (26)
- YがNR4CONR4またはNR4COである、請求項1に記載の化合物。
- YがNR4である、請求項1に記載の化合物。
- R1がニトロである、請求項1または2に記載の化合物。
- R1がCOR5である、請求項1または3に記載の化合物。
- R5およびR6がメチルである、請求項1〜5の何れか1項に記載の化合物。
- R2が水素である、請求項1、2、4または6の何れか1項に記載の化合物。
- R2がNH2である、請求項1、3または5の何れか1項に記載の化合物。
- R3がC1-3アルキルまたはフェニルであり、該フェニルが場合によりAで置換されている、請求項1〜8の何れか1項に記載の化合物。
- R3がAで置換されたフェニルであり;AがOR6であり、R6がメチルである、請求項9に記載の化合物。
- 遊離塩基またはその塩としての
N−ブチル−N’−(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)尿素;
N−(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)ペンタンアミド;
1−{4−アミノ−2−[(4−メトキシフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−イル)エタノン;
N−ベンジル−N’−(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)尿素;
3−(4−メトキシフェニル)−N−(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)プロパンアミド;
4−(4−メトキシフェニル)−N−(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)ブタンアミド;
2−(3−メトキシフェニル)−N−(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド;
2−(4−フルオロフェニル)−N−(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)プロパンアミド;
2−(3−メチルフェニル)−N−(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド
である化合物。 - 活性成分としての請求項1〜11の何れか1項に記載の化合物の治療有効量を、製薬上許容される担体または希釈剤と関連して含む、医薬処方物。
- グリコーゲン合成酵素キナーゼ−3に関連する状態の予防および/または処置に使用するための、請求項12に記載の医薬処方物。
- 痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン型前頭側頭性痴呆、パーキンソン痴呆コンプレックス オブ グアム、HIV性痴呆、神経原線維の縺れの病理学に関連する疾患、筋萎縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性、拳闘家痴呆、ダウン症候群、ハンチントン病、脳炎後遺症性パーキンソン症候群、進行性核上性麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、卒中、頭部外傷、および他の慢性神経変性性疾患、双極性疾患、感情障害、うつ病、統合失調症、認識障害、I型およびII型糖尿病、糖尿病性神経障害、脱毛症ならびに避妊薬投薬から選択される一つまたはそれより多くの状態の予防および/または処置に使用するための、請求項12または13に記載の医薬処方物。
- 状態が痴呆またはアルツハイマー病である、請求項14に記載の医薬処方物。
- 治療に使用するための、請求項1〜11の何れか1項に記載の化合物。
- グリコーゲン合成酵素キナーゼ−3に関連する状態の予防および/または処置に使用するための、請求項1〜11の何れか1項に記載の化合物。
- 痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン型前頭側頭性痴呆、パーキンソン痴呆コンプレックス オブ グアム、HIV性痴呆、神経原線維の縺れの病理学に関連する疾患、筋萎縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性、拳闘家痴呆、ダウン症候群、ハンチントン病、脳炎後遺症性パーキンソン症候群、進行性核上性麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、卒中、頭部外傷、および他の慢性神経変性性疾患、双極性疾患、感情障害、うつ病、統合失調症、認識障害、I型およびII型糖尿病、糖尿病性神経障害、脱毛症ならびに避妊薬投薬から選択される一つまたはそれより多くの状態の予防および/または処置に使用するための、請求項1〜11の何れか1項に記載の化合物。
- 痴呆またはアルツハイマー病の予防および/または処置に使用するための、請求項1〜11の何れか1項に記載の化合物。
- グリコーゲン合成酵素キナーゼ−3に関連する状態を予防および/または処置する医薬の製造における、請求項1〜11の何れか1項に記載の化合物の使用。
- 痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン型前頭側頭性痴呆、パーキンソン痴呆コンプレックス オブ グアム、HIV性痴呆、神経原線維の縺れの病理学に関連する疾患、筋萎縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性、拳闘家痴呆、ダウン症候群、ハ
ンチントン病、脳炎後遺症性パーキンソン症候群、進行性核上性麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、卒中、頭部外傷、および他の慢性神経変性性疾患、双極性疾患、感情障害、うつ病、統合失調症、認識障害、I型およびII型糖尿病、糖尿病性神経障害、脱毛症ならびに避妊薬投薬から選択される一つまたはそれより多くの状態を予防および/または処置する医薬の製造における、請求項20に記載の使用。 - 状態が痴呆またはアルツハイマー病である、請求項21に記載の化合物の使用。
- グリコーゲン合成酵素キナーゼ−3に関連する状態の予防および/または処置を必要とするヒトを含む哺乳類に、請求項1〜11の何れか1項で定義した式Iの化合物の治療有効量を投与することを含む、該状態の予防および/または処置する方法。
- 状態が、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン型前頭側頭性痴呆、パーキンソン痴呆コンプレックス オブ グアム、HIV性痴呆、神経原線維の縺れの病理学に関連する疾患、筋萎縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性、拳闘家痴呆、ダウン症候群、ハンチントン病、脳炎後遺症性パーキンソン症候群、進行性核上性麻痺、ニーマン−ピック病、ピック病、卒中、頭部外傷、および他の慢性神経変性性疾患、双極性疾患、感情障害、うつ病、統合失調症、認識障害、I型およびII型糖尿病、糖尿病性神経障害、脱毛症ならびに避妊薬投薬の一つまたはそれより多くである、請求項23に記載の方法。
- 状態が痴呆またはアルツハイマー病である、請求項24に記載の方法。
- (i)式IIの化合物(式中、R2は水素である)を、式IIIの化合物と反応させること;
(iv)式IVの化合物(式中、R3はC1-6アルキルまたはC0-6アルキルアリールである)を、式Vの化合物(式中、R5はC1-6アルキルであり、Haloは塩素または臭素である)と反応させること;
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