JP4393197B2 - 痴呆関連疾患、アルツハイマー病およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連症状の治療におけるオキシインドール誘導体の使用 - Google Patents

痴呆関連疾患、アルツハイマー病およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連症状の治療におけるオキシインドール誘導体の使用 Download PDF

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Description

本発明は、式Ｉの新規化合物の遊離塩基またはその塩、該化合物を含む医薬組成物、および治療における該化合物の使用に関する。更に、本発明は式Ｉの化合物の製造方法、およびその製造に使用される新規中間体に関する。
グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）は、２種の異性体（αおよびβ）から成るセリン／スレオニンプロテインキナーゼであり、該異性体は異なる遺伝子によりコードされているが、触媒ドメインにおいて高度に相同である。ＧＳＫ３は中枢および末梢神経系において高度に発現される。ＧＳＫ３は、タウ、β−カテニン、グリコーゲンシンターゼ、ピルビン酸デヒドロゲナーゼおよび伸長開始因子２ｂ（ｅＩＦ２ｂ）を含む幾つかの基質をリン酸化する。インシュリンおよび成長因子は、ＧＳＫ３をセリン９残基上でリン酸化してこれを不活性化するプロテインキナーゼＢを活性化する。
アルツハイマー病（ＡＤ）痴呆、およびタウパシー（taupathie）
ＡＤは、認知衰退、コリン作動性の機能障害およびニューロン死、神経原線維変化、およびアミロイド−βの沈着から成る老人斑により特徴付けられる。ＡＤにおけるこれらの事象の順序は不明確であるが、関連があると考えられている。グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β（ＧＳＫ３β）またはタウ（τ）リン酸化キナーゼは、ＡＤ脳において高リン酸化される部位で、ニューロン中の微小管結合タンパク質τを選択的にリン酸化する。高リン酸化されたタンパク質τは微小管に対する親和性が低く、対になったらせん状フィラメントとして蓄積し、これはＡＤ脳における神経原線維変化およびニューロピルスレッドを構成する主な要素である。このことは微小管の解重合を招き、これにより軸索の枯死および神経症性ジストロフィーが引き起こされる。神経原線維変化は、ＡＤ、筋萎縮性側索硬化症、Ｇｕａｍパーキンソン痴呆複合、大脳皮質基底核変性症、ボクサー痴呆および脳損傷、ダウン症候群、脳萎縮後パーキンソン症（postencephalatic parkinsonism）、進行性核上麻痺、ニーマン−ピック病およびピック病のような疾患において一貫して見られる。１次海馬培養株にアミロイド−βを加えると、τの高リン酸化およびＧＳＫ３β活性の誘導による対になったらせん状フィラメント様状態が、続けて軸索輸送の阻害およびニューロン死が起こる（Imahori and Uchida., J. Biochem 121： 179−188, 1997）。ＧＳＫ３βは、神経原線維変化を優先的にラベルし、ＡＤ脳の変化前（pre−tangle）のニューロンにおいて活性であることが示されている。また、ＧＳＫ３タンパク質レベルは、ＡＤ患者の脳組織において５０％増加している。更に、ＧＳＫ３βは、解糖経路の主要な酵素であるピルビン酸デヒドロゲナーゼをリン酸化し、ピルベートのアセチル−Ｃｏ−Ａへの変換を抑制する（Hoshi ら、PNAS 93： 2719−2723, 1996）。アセチル−Ｃｏ−Ａは、認知機能に関する神経伝達物質であるアセチルコリンの合成に重要である。従ってＧＳＫ３βの阻害は、アルツハイマー病および他の上記関連疾患に関する進行および認知欠損に有益な効果を有し得る。
慢性および急性の神経変性疾患
成長因子が関与するＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の活性化は、ニューロンの生存において主要な役割を果たすことが示されている。この経路の活性化によりＧＳＫ３βの阻害が起きる。最近の研究（Bhat ら、PNAS 97： 11074−11079 （2000））により、ＧＳＫ３β活性は、脳虚血または成長因子欠乏後のような神経変性の細胞モデルおよび動物モデルにおいて増加することが示されている。例えば、活性部位リン酸化は、一般に、慢性および急性の神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側策硬化症、ハンチ
ントン病およびＨＩＶ痴呆、虚血性卒中および脳損傷において生じると考えられている細胞死のタイプであるアポトーシスを受けやすいニューロンにおいて増加した。リチウムは、アポトーシスの阻害において、細胞内および脳内で、ＧＳＫ３βの阻害を引き起こす用量で、神経を保護した。従って、ＧＳＫ３β阻害剤は、神経変性疾患の進行を減衰させるのに有用であり得る。
双極性障害（ＢＤ）
双極性障害（ＢＤ）は、躁状態および鬱状態により特徴付けられる。リチウムは、その気分安定効果に基づいて、ＢＤの治療に用いられてきた。リチウムの不利点は、狭い治療ウィンドウおよびリチウム中毒を引き起こし得る過剰摂取の危険性である。リチウムがＧＳＫ３を治療的濃度で阻害するという最近の発見が、この酵素が脳におけるリチウムの作用の主要な標的である可能性を提起している（Stambolic ら, Curr. Biol. 6： 1664−1668, 1996 ; Klein and Melton; PNAS 93： 8455−8459, 1996）。従って、ＧＳＫ３βの阻害は、ＢＤの処置において、および情動障害を有するＡＤ患者において、治療的に関連があり得る。
統合失調症
ＧＳＫ３は、多様な細胞過程の、特に神経系の発達に際したシグナル変換カスケードに関与する。Kozlovskyら（Am J Psychiatry 2000 May; 157 (5): 831−3）は、統合失調症患者のＧＳＫ３βレベルが対照被験者に比べて４１％低いことを見出した。この研究により、統合失調症は神経発達上の病理に関与し、異常なＧＳＫ３調節が統合失調症に影響を及ぼし得ることが示された。更に、β−カテニンレベルの減少が統合失調症を示す患者において報告されている（Cotterら, Neuroreport 9： 1379−1383 (1998)）。
糖尿病
インシュリンは、骨格筋においてグリコーゲンシンターゼの脱リン酸化、および従ってその活性化によりグリコーゲン合成を刺激する。静止状態下で、ＧＳＫ３は脱リン酸化によりグリコーゲンシンターゼをリン酸化し、不活性化する。ＧＳＫ３はまた、ＩＩ型糖尿病患者の筋内で過剰発現される（Nikoulina ら, Diabetes 2000 Feb; 49 (2): 263−71）。ＧＳＫ３の阻害は、グリコーゲンシンターゼの活性を増大させ、その結果、グルコースのグリコーゲンへの変換によってグルコースレベルが減少する。従ってＧＳＫ３阻害は、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病並びに糖尿病性神経障害の処置において、治療的に関連があり得る。
脱毛症
ＧＳＫ３はβ−カテニンをリン酸化し、分解する。β−カテニンはケラトニン合成経路のエフェクターである。β−カテニンの安定化は、毛髪発達の増加を引き起こすことができる。ＧＳＫ３によりリン酸化される部位の変異により安定化したβ−カテニンを発現するマウスは、デノボ毛髪形態形成に類似する過程を経過する（Gat ら, Cell 1998 Nov 25; 95 (5)： 605−14）。新規毛包形成脂腺および皮膚乳頭は、通常胚形成においてのみ確認される。従って、ＧＳＫ３阻害は禿頭症の処置を提供し得る。
経口避妊薬
Vijajaraghavanらは、不動性の精子に比べて、可動性の精子ではＧＳＫ３が高値であることを報告した（Biol Reprod 2000 Jun；62(6)：1647-54）。免疫細胞化学により、ＧＳＫ３が鞭毛および精子頭部の前方部分に存在することが明らかになった。これらのデータは、ＧＳＫ３が精巣上体の運動性の開始および成熟精子機能調節の基礎をなす重要な要素であり得ることを示唆している。ＧＳＫ３の阻害剤は、男性の避妊薬として有用であり得る。
本発明の目的は、ＧＳＫ３に対する選択的な阻害効果および良好な生物学的利用能を有する化合物を提供することである。
従って、本発明は、式Ｉ：
Figure 0004393197
 ［式中、
Ｒ1は、水素であり；
Ｒ2は、カルボキシ、Ｃ2-6アルコキシカルボニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、または基Ｒ4Ｘ1であり、
ここで、Ｘ1は、Ｃ2-4アルカノイル、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8またはＳＯ2Ｒ9（ここで、Ｒ5およびＲ7はそれぞれ独立して水素またはＣ1-2アルキルであり、Ｒ6、Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立してＣ1-4アルキルまたは結合であり、ここで、Ｒ4はＲ6、Ｒ8およびＲ9に結合している）であり；そして、
Ｒ4は、ＮＲAＲB、ＯＲA、ＣＨ（ＯＣ1-6アルキル）2、または独立してＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個または２個のヘテロ原子を有する７員の複素環式基であり、該複素環式基は飽和であっても、または不飽和であってもよく、また該複素環式基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、Ｃ1-3アルキルＯＨ、Ｃ1-3アルキルフェニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロおよびＣ1-4アルコキシカルボニルから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよく、そして、該７員複素環式基は、場合により、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選ばれる原子を含む５員または６員の、飽和または不飽和の環と縮合していてよく、該環は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、シアノ、アミノおよびニトロから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよく；または、
Ｒ4は、フェニル、または独立してＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環式基であり、該複素環式基は飽和であっても、または不飽和であってもよく、該フェニルまたは複素環式基は、オキソ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-3アルキルＯＨ、Ｃ1-3アルキルフェニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ
−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニルおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニル
から独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよく；または、
Ｒ4は、フェニル、または独立してＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員の複素環式基であり、該複素環式基は飽和であっても、または不飽和であってもよく、該フェニルまたは複素環式基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、Ｃ1-3アルキルＯＨ、Ｃ1-3アルキルフェニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロおよびＣ1-4アルコキシカルボニルから独立して選
ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよく、そして該フェニルまたは５員もしくは６員の複素環式基は、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選ばれる原子を含む、５員または６員の、飽和または不飽和の環と縮合しており、この環は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、シアノ、アミノおよびニトロから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよく；そして、
ＲAおよびＲBは、水素、Ｃ1-6アルキル、フェニルおよびベンジルから独立して選ばれ；
Ｒ3は、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ1-3アルキル、シアノ、アミノまたはＲ10Ｘ2であり、
ここで、Ｘ2はＯ、ＣＨ2、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ11ＣＯ、ＣＯＮＲ12、ＳＯ2ＮＲ13、ＮＲ14ＳＯ2またはＮＲ15（ここで、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）であるか、またはＸ2は直接結合であり；そして、
Ｒ10は、次の基：
１）水素、または独立してヒドロキシ、フルオロおよびアミノから選ばれる１個もしくはそれ以上の基で置換されていてよいＣ2-5アルキル；
２）Ｃ1-5アルキルＸ3ＣＯＲ16（ここで、Ｘ3はＯまたはＮＲ17（ここで、Ｒ17は水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）であり、Ｒ16はＣ1-3アルキル、ＮＲ18Ｒ19またはＯＲ20（ここで、Ｒ18、Ｒ19およびＲ20は、それぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）である）；
３）Ｃ1-5アルキルＸ4Ｒ21（ここで、Ｘ4は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯＣＯ、ＮＲ22ＣＯ、ＣＯＮＲ23、ＳＯ2ＮＲ24、ＮＲ25ＳＯ2またはＮＲ26（ここで、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25およびＲ26は、それぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）であり、Ｒ21は、水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または独立してＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和複素環式基であり、該Ｃ1-3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびＣ1-4アルコキシから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよく、該複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキルおよびＣ1-4アルコキシから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよい）；
４）Ｃ1-5アルキルＸ5Ｃ1-5アルキルＸ6Ｒ27（ここで、Ｘ5およびＸ6は、それぞれ独立してＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ28ＣＯ、ＣＯＮＲ29、ＳＯ2ＮＲ30、ＮＲ31ＳＯ2またはＮＲ32（ここで、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31およびＲ32は、それぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）であり、Ｒ27は、水素またはＣ1-3アルキルである）；
５）Ｃ1-5アルキルＲ33（ここで、Ｒ33はＯ、ＳおよびＮから独立して選ばれる１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員の飽和複素環式基であり、該Ｃ1-5アルキルまたは複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ2-4アルカノイルおよびＣ1-4アルコキシから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよい）；
６）Ｃ2-5アルケニルＲ33（ここで、Ｒ33は上記で定義されたとおりである）；
７）Ｃ2-5アルキニルＲ33（ここで、Ｒ33は上記で定義されたとおりである）；
８）Ｒ34（ここで、Ｒ34は、ピリドン基、フェニル基、または独立してＯ、ＮおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香族複素環式基であり、該ピリドン、フェニルまたは複素環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ1-4アル
キル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ＣＯＮＲ35Ｒ36およびＮＲ37ＣＯＲ38（ここで、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37およびＲ38は、それぞれ独立して水素、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）から独立して選ばれる最大５個までの置換基を有し得る）；
９）Ｃ1-5アルキルＲ34（ここで、Ｒ34は上記で定義されたとおりである）；
１０）Ｃ2-5アルケニルＲ34（ここで、Ｒ34は上記で定義されたとおりである）；
１１）Ｃ2-5アルキニルＲ34（ここで、Ｒ34は上記で定義されたとおりである）；
１２）Ｃ1-5アルキルＸ7Ｒ34（ここで、Ｘ7はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ39ＣＯ、ＣＯＮＲ40、ＳＯ2ＮＲ41、ＮＲ42ＳＯ2またはＮＲ43（ここで、Ｒ39、Ｒ40、Ｒ41、Ｒ42およびＲ43は、それぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）であり、Ｒ34は上記で定義されたとおりである）；
１３）Ｃ2-5アルケニルＸ8Ｒ34（ここで、Ｘ8はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ44ＣＯ、ＣＯＮＲ45、ＳＯ2ＮＲ46、ＮＲ47ＳＯ2またはＮＲ48（ここで、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46、Ｒ47およびＲ48は、それぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）であり、Ｒ34は上記で定義されたとおりである）；
１４）Ｃ2-5アルキニルＸ9Ｒ34（ここで、Ｘ9はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ49ＣＯ、ＣＯＮＲ50、ＳＯ2ＮＲ51、ＮＲ52ＳＯ2またはＮＲ53（ここで、Ｒ49、Ｒ50、Ｒ51、Ｒ52およびＲ53は、それぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）であり、Ｒ34は上記で定義されたとおりである）；および、
１５）Ｃ1-3アルキルＸ10Ｃ1-3アルキルＲ34（ここで、Ｘ10はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ54ＣＯ、ＯＮＲ55、ＳＯ2ＮＲ56、ＮＲ57ＳＯ2またはＮＲ58（ここで、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ56、Ｒ57およびＲ58は、それぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）であり、Ｒ34は上記で定義されたとおりである）；
１６）Ｒ33（ここで、Ｒ33は上記で定義されたとおりである）；および、
１７）Ｃ1-3アルキルＸ10Ｃ1-3アルキルＲ33（ここで、Ｘ10およびＲ33上記で定義されたとおりである）；
のうちの１つから選ばれ；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｍは、０、１、２、３または４である］
の化合物の遊離塩基またはその塩を提供する。
本発明の１つの態様は、式Ｉにおいて、Ｒ2が、カルボキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、または基Ｒ4Ｘ1であり、
ここで、Ｘ1は、Ｃ2-4アルカノイル、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8またはＳＯ2Ｒ9（ここで、Ｒ5およびＲ7はそれぞれ独立して水素またはＣ1-2アルキルであり、Ｒ6、Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立してＣ1-4アルキルまたは結合であり、そしてここで、Ｒ4はＲ6、Ｒ8およびＲ9に結合している）であり；そして、
Ｒ4は、ＮＲAＲB、ＯＲA、ＣＨ（ＯＣ1-6アルキル）2、または独立してＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個または２個のヘテロ原子を有する７員の複素環式基であり、該複素環式基は飽和であっても、または不飽和であってもよく、また該複素環式基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、Ｃ1-3アルキルＯＨ、Ｃ1-3アルキルフェニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロおよびＣ1-4アルコキシカルボニルから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよく、そして該７員複素環式基は、場合により、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選ばれる原子を含む、５員または６員の、飽和または不飽和の環と縮合していてよく、該環は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、シアノ、アミノおよびニトロから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよく；または、
Ｒ4は、フェニル、または独立してＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環式基であり、該複素環式基は飽和であっても、または不飽和であってもよく、また該フェニルまたは複素環式基は、オキソ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-3アルキルＯＨ、Ｃ1-3アルキルフェニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニルおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよく；または、
Ｒ4は、フェニル、または独立してＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環式基であり、該複素環式基は飽和であっても、または不飽和であってもよく、また該フェニルまたは複素環式基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、Ｃ1-3アルキルＯＨ、Ｃ1-3アルキルフェニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロおよびＣ1-4アルコキシカルボニルから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよく、そして該フェニルまたは５員もしくは６員の複素環式基は、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選ばれる原子を含む５員または６員の、飽和または不飽和の環と縮合しており、該環は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、シアノ、アミノおよびニトロから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよく；そして、
ＲAおよびＲBは、水素、Ｃ1-6アルキル、フェニルおよびベンジルから独立して選ばれる；
式Ｉの化合物に関する。
本発明のもう１つの態様において、Ｒ2は、カルボキシまたはＣ2-6アルコキシカルボニルである。
本発明の第３の態様において、Ｘ1は、ＣＯＮＲ5Ｒ6（ここで、Ｒ5は水素またはＣ1-2アルキルであり、Ｒ6はＣ1-4アルキルまたは結合であり、ここでＲ4はＲ6に結合している）である。
本発明の更にもう１つの態様において、Ｒ4は、ＮＲAＲB、ＯＲA、ＣＨ（ＯＣ1-6アル
キル）2、または独立してＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個もしくは２個のヘテロ原子を有する７員の複素環式基であり、該複素環式基は飽和であっても、または不飽和であってもよく、また該複素環式基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、Ｃ1-3アルキルＯＨ、Ｃ1-3アルキルフェニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロおよびＣ1-4アルコキシカルボニルから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよく；
ＲAおよびＲBは、水素、Ｃ1-6アルキルおよびフェニルから独立して選ばれる。
本発明の更なる態様において、Ｒ4は、フェニル、または独立してＯおよびＮから選ばれる１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環式基であり、該複素環式基は飽和であっても、または不飽和であってもよく、また該フェニルまたは複素環式基は、オキソ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-3アルキルＯＨ、Ｃ1-3アルキルフェニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニルおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよい。
本発明の更にもう１つの態様において、Ｒ4は、フェニル、または独立してＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環式基であり、該複素環式基は飽和であっても、または不飽和であってもよく、また該フェニルまたは５員もしくは６員の複素環式基は、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選ばれる原子を含む、５員または６員の、飽和または不飽和の環と縮合しており、該環は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、シアノ、アミノおよびニトロから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよい。
本発明のもう１つの態様において、Ｒ3は、Ｒ10Ｘ2であり、
ここで、Ｘ2はＯであり；そして、
Ｒ10は、Ｃ1-5アルキルＸ4Ｒ21（ここでＸ4は、ＯまたはＮＲ26（ここでＲ21およびＲ26は独立して、水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）である）であり；そして、
ｍは、１または２である。
本発明の１つの態様は、少なくとも１つのＲ2、および少なくとも１つのＲ3置換基を有し、ここでＲ3はエステルであり、Ｒ2は上記で定義されたとおりである化合物に関する。
本発明は更に、Ｒ2が５および／または６位で置換されており、Ｒ3が６、７および／または８位で置換されている、一般式Ｉの化合物に関する。
本発明の更なる態様において、遊離塩基またはその塩である、次の化合物が提供される：
３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２−オキソアゼパン−３−イル）アミド、
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［３−（メチルフェニルアミノ）プロピル］アミド、
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ
−インドール−５−カルボン酸［３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］アミド、
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−シクロヘキシルフェニル）アミド、
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４，４−ジエトキシブチル）アミド、
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）アミド、
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミド、
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸４−スルファモイルベンジルアミド、
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミド。
本発明を説明するために本明細書および特許請求の範囲において用いる様々な用語の定義を以下に挙げる。
疑念を回避するために、本明細書において、基が「上記定義の」または「上記で定義された」によって修飾される場合、その基は、最初に記載された、および最も広義の定義、並びにその基の好ましい定義のうちのそれぞれ全てを包含するものとする。
疑念を回避するために、本明細書において、「Ｃ1-6」は１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する炭素の基を意味することとする。
本明細書において、特に記載しない限り、「アルキル」なる用語は直鎖状および分枝鎖状の両方のアルキル基を包含する。Ｃ1-6アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｉ−ヘキシルであり得る。
本明細書において、特に記載しない限り、「Ｃ3-6シクロアルキル」なる用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。
本明細書で用いる「アルコキシ」なる用語は、特に記載しない限り、「アルキル」が上記で定義されたとおりであるような「アルキル」Ｏ基を包含する。Ｃ1-6アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｉ−ペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオキシ、ｎｅｏ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシまたはｉ−ヘキシルオキシであり得る。
本明細書で用いる「アルカノイル」なる用語は、特に記載しない限り、ホルミル基、および「アルキル」が上記で定義されたとおりであるようなアルキルＣ＝Ｏ基を包含し、例えばＣ2アルカノイルはエタノイルであってＣＨ3Ｃ＝Ｏを指し、ＣlアルカノイルはホルミルであってＣＨＯを指す。
本明細書において、特に記載しない限り、「アルケニル」なる用語は直鎖状および分枝鎖状の両方のアルケニル基を包含するが、２−ブテニルのような単一のアルケニル基については、直鎖状のもののみに特定される。特に記載しない限り、有利には、「アルケニル」なる用語は２〜５個の炭素原子、好ましくは３〜４個の炭素原子を有する鎖を指す。
本明細書において、特に記載しない限り、「アルキニル」なる用語は直鎖状および分枝鎖状の両方のアルキニル基を包含するが、２−ブチニルのような単一のアルキニル基については、直鎖状のもののみに特定される。特に記載しない限り、有利には、「アルキニル」なる用語は２〜５個の炭素原子、好ましくは３〜４個の炭素原子を有する鎖を指す。
本明細書において、特に記載しない限り、「結合」なる用語は飽和結合であっても、不飽和結合であってもよい。
本明細書において、特に記載しない限り、「Ｏ、ＳおよびＮから独立して選ばれる１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員の複素環式基であり、該複素環式基は飽和していても、または不飽和であってもよい」なる記載、および「Ｏ、ＳおよびＮから独立して選ばれる１個または２個のヘテロ原子を有する７員の複素環式基であり、該複素環式基は飽和していても、または不飽和であってもよい」なる記載は、ヘテロ芳香環および飽和している複素環式環の両方を包含する。このような複素環式基の例としては、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサ−アゼパニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニルまたはチオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において、特に記載しない限り、「Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる原子を有する、５員または６員の、飽和または不飽和の環」なる記載は、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、フェニル、シクロヘキシルまたはシクロペンチルであり得るが、これらに限定されない。
本明細書において、特に記載しない限り、「Ｏ、ＳおよびＮから独立して選ばれる１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員の飽和複素環式基」なる記載は、イミダゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニルまたはチオモルホリニルであり得るが、これらに限定されない。
本明細書において、特に記載しない限り、「Ｏ、ＮおよびＳから独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族複素環式基」なる記載は、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、トリアジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリルまたはチエニルであり得るが、これらに限定されない。
本明細書において、特に記載しない限り、ハロゲノなる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
あらゆる疑念を回避するために、Ｘ2が例えば式ＮＲ11ＣＯの基である場合、これはキナゾリン環に結合している、Ｒ11基で置換された窒素原子であって、カルボニル（ＣＯ）基はＲ10に結合しているが、これに対し、Ｘ2が例えば式ＣＯＮＲ12の基である場合、これはキナゾリン環に結合しているカルボニル基であって、Ｒ12基で置換された窒素原子はＲ10に結合していると理解することとする。同様の決まりが、ＮＲ14ＳＯ2およびＳＯ2Ｎ
Ｒ13のような他の２原子Ｘ2結合基に当てはまる。Ｘ2がＮＲ15である場合、これはキナゾリン環およびＲ10に結合している、Ｒ15基で置換された窒素原子である。同様の決まりが他の基に当てはまる。更に、Ｘ2がＮＲ15であって、Ｒ15がＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである場合、これはＸ2の窒素原子に結合しているＣ2-3アルキル部分であって、同様の決まりが他の基に当てはまることとする。
あらゆる疑念を回避するために、式Ｉの化合物においてＲ10が例えば式Ｃ1-5アルキルＸ10Ｃ1-5アルキルＲ34の基である場合、これはＸ10に結合している末端Ｃ1-5アルキル部分であり、同様にＲ10が例えば式Ｃ2-5アルケニルＲ34の基である場合、これはＸ2に結合しているＣ2-5アルケニル部分であり、同様の決まりが他の基に当てはまることとする。
あらゆる疑念を回避するために、Ｒ34がＣ1-4アミノアルキル置換基を有する場合、これは、Ｒ34に結合しているＣ1-4アルキル部分であるが、これに対して、Ｒ34がＣl-4アルキルアミノ置換基を有する場合、これはＲ34に結合しているアミノ部分であり、同様の決まりが他の基に当てはまることとする。
あらゆる疑念を回避するために、Ｘ1がＣ2-4アルカノイルである場合、これはヘテロ芳香族オキシインドール基に結合しているカルボニル部分であり、また、これはＲ4に結合しているアルキル部分であり、同様の決まりが他の基に当てはまる。
本発明は、上記で定義された式Ｉの化合物の使用およびそれらの塩に関する。医薬組成物に使用される塩は、製薬上許容し得る塩であるが、その他の塩も式Ｉの化合物およびその製薬上許容し得る塩の製造に有用であり得る。
有機および無機の両方の酸が、非毒性の製薬上許容し得る本発明の化合物の酸付加塩の形成に用いることができる。
本発明の化合物の、製薬上許容し得る適当な塩は、例えば酸付加塩、例えば無機または有機酸との塩である。更に、本発明の化合物の、製薬上許容し得る適当な塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩または有機塩基との塩である。
いくつかの式Ｉの化合物は、キラル中心および／または幾何異性中心（Ｅ−およびＺ−異性体）を有し得、そして本発明は、このような全ての光学異性体、ジアステレオ異性体、および幾何異性体を包含するものとする。
本発明はまた、式Ｉの化合物のいかなるそして全ての互変異性形態に関する。
製造方法
中間体
式Ｉの化合物の遊離塩基またはその塩の製造において使用される中間体は、化学的に関連する化合物の製造に適用できる、任意の既知の方法により製造することができる。このような方法には、例えばＰＣＴ出願ＷＯ９７／４２１８７に説明される方法が挙げられる。
最終生成物の製造方法
本発明のもう１つの目的は、式Ｉ、ＩｂおよびＩｃの化合物の製造方法に関する。
方法Ａは、Ｒ2がカルボキシである式Ｉｂの化合物の製造を説明しており、該方法は、
Figure 0004393197
 式Ｉａ［式中、Ｒ2はＣ1-6アルコキシカルボニルであり、Ｒ1、Ｒ3、ｍおよびｎは一般式Ｉにおいて定義したとおりである］の化合物を加水分解して、式Ｉｂ［式中、Ｒ2はカルボキシであり、Ｒ1、Ｒ3、ｍおよびｎは一般式Ｉにおいて定義したとおりである］の化合物を得ることから成り、これは酸性条件下で、例えば水、エタノール、メタノールまたはこれらの混合物のような適当な溶剤中で、Ｈ2ＳＯ4、ＨＣｌまたはＨＢｒのような酸を用いて、＋２０℃〜＋１００℃の反応温度で行うことができ、または塩基性条件下で、例えば水、エタノール、メタノールまたはこれらの混合物のような適当な溶剤中で、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような塩基を用いて、＋２０℃〜＋１００℃の反応温度で行うこともできる。
方法Ｂは、Ｒ2がＲ4Ｘ1である式Ｉｃの化合物の製造を説明しており、該方法は、
Figure 0004393197
 式Ｉｂ［式中、Ｒ2はカルボキシであり、Ｒ1、Ｒ3、ｍおよびｎは一般式Ｉにおいて定義したとおりである］の化合物をアミド化して、式Ｉｃ［式中、Ｒ2はＲ4Ｘ1であり、Ｘ1はＣＯＮＲ5Ｒ6であり、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ｍおよびｎは一般式Ｉにおいて定義したとおりである］の化合物を得ることから成り、これは式Ｉｂ［式中、Ｒ2はカルボキシである］の化合物を、カップリング試薬、例えば、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド ヒドロクロリドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物もしくはヒドロキシベンズイミダゾール、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、１，１’−カルボニルジイミダゾール、もしくは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートで処理することによって、またはハロゲン化アシル試薬、例えば塩化シアヌル、塩化オキサリル、塩化チオニル、もしくはブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを用いることによって活性化し、続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下または非存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン、塩化メチレンまたはクロロホルムのような適当な溶剤中で、０℃〜＋８０℃の反応温度で、適当なアミンにより処理することによって行うことができる。
別法として、式Ｉの化合物は方法Ｃにより製造することができ、該方法は、
Figure 0004393197
 式ＩＩ［式中、Ｌ1はＳＣＨ3またはハロゲン、例えば塩素もしくは臭素のような脱離基であり、Ｒ3およびｍは一般式Ｉにおいて定義したとおりである］の化合物を、式ＩＩＩ［式中、Ｒ1、Ｒ2、およびｎは一般式Ｉにおいて定義したとおりである］の化合物と反応させることから成る。
このようにして、該方法における反応を、適当な溶剤、例えばテトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族炭化水素系溶剤、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンもしくはジメチルスルホキシドのような両極性非プロトン性溶剤中で行うことができ、この反応は、＋１０〜＋１５０℃、好ましくは＋２０〜＋９０℃の範囲の温度で、都合よく達成される。この反応は、塩基の存在下で有利に達成される。このような塩基は、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、テトラメチルグアニジンのような有機アミン塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは水酸化物であってよい。別法として、このような塩基は、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、またはナトリウムアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムアミドもしくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属のアミドであってよい。酸性塩を得ることが望ましい場合は、慣用の手順を用いて遊離塩基を酸で処理してよい。
中間体
本発明は更に、新規化合物、および上記で定義された式Ｉの化合物の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。
本発明の１つの態様において、化合物は、式ＩＩ
Figure 0004393197
 ［式中、
Ｌ1は、ＳＣＨ3であり；
Ｒ3は、Ｒ10Ｘ2であり、
ここで、Ｘ2は、Ｏ、ＣＨ2、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ11ＣＯ、ＣＯＮＲ12、ＳＯ2ＮＲ13、ＮＲ14ＳＯ2またはＮＲ15（ここでＲ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキル）であるか、またはＸ2は
直接結合であり；そして、
Ｒ10は、Ｃ1-5アルキルＸ4Ｒ21（ここで、Ｘ4は、ＯまたはＮＲ26（ここでＲ21およびＲ26は独立して水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）である）であり；そして、
ｍは、１または２である］
の化合物である。
本発明の１つの態様において、化合物は、
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸、
メチル２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
であり、式ＩＩの化合物は式Ｉの化合物の製造に使用される。
ここで、本発明を以下の非制限的な実施例により説明する。
実施例１
メチル２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
水素化ナトリウム（５８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、油中６０％）を石油エーテル（３×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥した。固体をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に懸濁し、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のメチル２−オキソ−５−インドリンカルボキシレート（１４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリジノン（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（２ｍＬ）およびＮ−メチルピロリジノン（１ｍＬ）中の４−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（１８３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、ＷＯ ９７／４２１８７に記載される）の溶液を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶剤を真空下で除去し、１Ｍ 塩酸を加えた。生成した沈殿を濾過し、真空中４０℃で、１晩乾燥して、橙色固体として表題化合物１５０ｍｇ（収率９９％）を得た：ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ ３９４．２（Ｍ+＋１）。
実施例２
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
メチル２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（５．１５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、メタノール（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の混合物に、水酸化ナトリウム水溶液（９２ｍＬ、１Ｍ）を加え、反応混合物を４０℃で１晩撹拌した。メタノールを真空中で除去して、塩基性の水層を１Ｍ 塩酸で酸性化し、３０分間撹拌した。生成した沈殿を濾過し、塩酸（５０ｍＬ、１Ｍ）および水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空中、５０℃で１晩乾燥した。粗生成物をメタノール中、室温で１晩撹拌した。固体を濾過して、橙色固体として表題化合物４．２３ｇ（収率８５％）を得た：ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ ３８０．３（Ｍ+＋１）。
実施例３−１１
一般方法Ａ
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）−キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２．０ｇ）、（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド ヒドロクロリド（２．２ｇ）、およびヒドロキシベンズイミダゾ
ール（１．５４ｇ）を、Ｎ−メチルピロリジノン（１６０ｍＬ）に懸濁して、ストック溶
液Ａを調製した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２．８ｇ）をＮ−メチルピロリジノン（４０ｍＬ）に溶解して、ストック溶液Ｂを調製した。溶液Ａ（８ｍＬ、２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）−キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸：１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１等量；（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド ヒドロクロリド：１１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、２．２等量；ヒドロキシベンズイミダゾール：７７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、２．２等量に相当）を、所望のアミン（０．４ｍｍｏｌ、１．５等量）を入れた反応容器に加えて、アミド化反応を行った。溶液Ｂ（２ｍＬ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン：１４０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、４．４等量に相当）を加えて、得られた溶液を室温で１晩撹拌した。溶剤を真空中で除去して粗生成物を得た。
実施例３
３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２−オキソアゼパン−３−イル）アミド
（３Ｓ）−３−アミノアゼパン−２−オン（５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ａに記載したように反応を行った。粗生成物をアセトニトリルで磨砕して、表題化合物１０９ｍｇ（収率８６％）を得た：ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ ４９０．３（Ｍ+＋１）。
実施例４
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［３−（メチルフェニルアミノ）プロピル］アミド
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−メチルアニリン（０．０７ｍＬ、０．３９５ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ａに記載したように反応を行った。粗生成物を酢酸エチルで磨砕した。固体をデカントし、メタノールで洗浄して、表題化合物３５ｍｇ（収率２６％）を得た：ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ ５２６．３（Ｍ+＋１）。
実施例５
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］アミド ヒドロクロリド
３−（１−ヒドロキシエチル）アニリン（５５ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ａに記載したように反応を行った。粗生成物を塩酸（１Ｍ）で磨砕して、表題化合物７１ｍｇ（収率５５％）を得た：ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ ４９９．２（Ｍ+＋１）。
実施例６
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）アミド
２−（アミノメチル）ベンズイミダゾール ジヒドロクロリド（８８ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ａに記載したように反応を行った。粗生成物をアセトニトリルで磨砕して、表題化合物２８ｍｇ（収率２１％）を得た：ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ ５０９．３（Ｍ+＋１）。
実施例７
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−シクロヘキシルフェニル）アミド ヒドロクロリド
４−シクロヘキシルアニリン（６９ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ａに記載したように反応を行った。粗生成物を塩酸（１Ｍ）で磨砕して、表題化合物１１０ｍｇ（収率７９％）を得た：ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ ５３７．３（Ｍ+＋１）。
実施例８
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミド ヒドロクロリド
５−メチルトリプタミン ヒドロクロリド（８３ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ａに記載したように反応を行った。粗生成物を塩酸（１Ｍ）で磨砕して、表題化合物１０１ｍｇ（収率７３％）を得た：ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ ５３６．２（Ｍ+＋１）。
実施例９
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸 ４−スルファモイルベンジルアミド
４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド（０．０６ｍＬ、０．３９５ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ａに記載したように反応を行った。粗生成物をメタノールで磨砕し、固体を熱メタノールから再結晶して、表題化合物７２ｍｇ（収率５１％）を得た：ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ ５４８．３（Ｍ+＋１）。
実施例１０
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４，４−ジエトキシブチル）アミド
４，４−ジエトキシブチルアミン（０．０７ｍＬ、０．３９５ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ａに記載したように反応を行った。粗生成物をアセトンで洗浄し、固体を熱メタノールで洗浄して、表題化合物１０ｍｇ（収率７．４％）を得た：ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ ５２３．３（Ｍ+＋１）。
実施例１１
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミド ヒドロクロリド
ベンジル−４−ピペリジルアミン（０．０８ｍＬ、０．３９５ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ａに記載したように反応を行った。粗生成物をアセトンで磨砕した。得られた固体を塩酸（１Ｍ）中で撹拌し、濾過し、真空中で乾燥して、表題化合物３９ｍｇ（収率２７％）を得た：ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ ５５２．４（Ｍ+＋１）。
医薬組成物
本発明の１つの態様によれば、痴呆関連疾患、アルツハイマー病、およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連症状、並びに次に挙げる他の症状の治療および／または予防に使用するための、式Ｉの化合物の遊離塩基またはその塩を含む医薬組成物が提供される。
該組成物は、経口投与に適当な形態、例えば錠剤、丸剤、シロップ剤、粉剤、顆粒剤もしくはカプセル剤、非経口注射（静脈内、皮下、筋内、血管内、もしくは注入を含む）に適当な形態、例えば無菌液剤、懸濁剤もしくは乳剤、局所投与に適当な形態、例えば軟膏剤、パッチ剤もしくはクリーム剤、または直腸投与に適当な形態、例えば坐剤であってよい。
一般に、上記の組成物は、製薬上許容し得る担体または希釈剤を用いて慣用の方法で製造できる。
ヒトを含む哺乳動物の治療における式Ｉの化合物の適当な日用量は、経口投与では約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、非経口投与では約０．００１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重である。活性成分の典型的な日用量は広い範囲で変化し、関連する兆候、投与経路、
患者の年齢、体重および性別のような様々な因子によって決まり、医師が決定することができる。
医療用途
驚くべきことに、本発明において定義した化合物の遊離塩基またはその塩は、治療に有用であることが分かった。本発明の化合物は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）の阻害に非常に適している。従って、本発明の化合物はグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３活性に関連する症状の治療および／または予防に有用であると考えられ、即ち本化合物は、このような治療および／または予防が必要なヒトを含む哺乳動物において、ＧＳＫ３の阻害効果を引き起こすために用いることができると考えられる。
ＧＳＫ３は、中枢および末梢神経系において、および他の組織において高度に発現される。従って、本発明の化合物は、中枢および末梢神経系におけるグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連症状の治療および／または予防に非常に適していると考えられる。特に、本発明の化合物は、痴呆関連疾患およびアルツハイマー病の治療および／または予防のための医薬の製造に適していると考えられる。
痴呆関連疾患は、前頭頭頂性痴呆パーキンソン型、Ｇｕａｍパーキンソン痴呆複合、ＨＩＶ痴呆、神経原線維変化病理関連疾患、前痴呆状態（predemented state）、血管性痴呆、レビー小体痴呆、前頭頭頂性痴呆およびボクサー痴呆から成る群より選ばれる。本発明の化合物はまた、筋萎縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性症、ダウン症候群、ハンチントン病、パーキンソン病、脳萎縮後パーキンソン症、進行性核上麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、卒中、脳損傷、および他の慢性神経変性疾患、双極性疾患、情動障害、うつ病、統合失調症、認知障害、脱毛症の治療および／または予防のための医薬の製造に、および避妊薬の製造に適していると考えられる。
本発明の化合物は、更に、軽度の認知機能障害、加齢関連記憶障害、加齢関連認知衰退、非痴呆性認知機能障害（Cognitive Impairment No Dementia）、軽度の認知衰退、軽度の神経性認知衰退（neurocognitive decline）、Ｌａｔｅ−Ｌｉｆｅ健忘症、記憶障害および認知障害、並びに男性ホルモン性脱毛症の治療および／または予防のための医薬の製造に適していると考えられる。
本発明はまた、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連症状の治療および／または予防のための医薬の製造における、上記で定義した式Ｉの化合物の使用に関する。
本明細書の文脈において、それに反する特定の指示がないならば、「治療」なる用語は「予防」も包含する。「治療的」および「治療的に」なる用語は適宜に解釈されるべきである。
本発明はまた、痴呆関連疾患、アルツハイマー病およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連症状、並びに上記に挙げた他の症状の治療および／または予防が必要な、ヒトを含む哺乳動物に、治療有効量の上記で定義された式Ｉの化合物を投与することから成る、このような疾患を治療および／または予防する方法を提供する。
非医薬用途
治療用医薬におけるそれらの用途に加えて、式Ｉの化合物の遊離塩基またはその塩は、新規治療剤を探索する一環として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスのような実験動物における、ＧＳＫ３に関連する活性の阻害効果を評価するための、インビトロおよびインビボ試験システムの開発および標準化における薬理学的ツールとして有用である。
薬理学
シンチレーション近接ＧＳＫ３βアッセイにおける、ＡＴＰ競合の測定
ＧＳＫ３βシンチレーション近接アッセイ
競合実験を、底が透明なマイクロタイタープレート（Wallac、Finland）において、１０種の異なる濃度の阻害剤を用いて２連で行った。ビオチン化ペプチド基質、Biotin−Ala−Ala−Glu−Glu−Leu−Asp−Ser−Arg−Ala−Gly−Ser（PO3H2）−Pro−GIn−Leu（AstraZeneca、Lund）を、１ｍＵ組替えヒトＧＳＫ３β（Dundee University、UK）、１２ｍＭモルホリンプロパンエタンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、ｐＨ７．０、０．３ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０１％ β−メルカプトエタノール、０．００４％ Ｂｒｉｊ３５（天然界面活性剤）、０．５％グリセロール、および０．５μｇ ＢＳＡを含むアッセイバッファー ２５μｌ中に最終濃度１μＭで加えた。アッセイ容量 ２５μｌで、０．０４μＣｉ［γ−33Ｐ］ＡＴＰ（Amersham, UK）および非標識ＡＴＰを最終濃度１μＭで添加して反応を開始した。２０分間室温でインキュベーションした後に、５ｍＭ ＥＤＴＡ、５０μＭ ＡＴＰ、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００および０．２５ｍｇストレプトアビジン被覆シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズ（Amersham, UK）を含む停止溶液２５μｌを添加して、各反応を終了した。６時間後に、液体シンチレーションカウンター（1450 MicroBeta Trilux, Wallac）において放射活性を測定した。阻害曲線を、GraphPad Prism, USAを用いて、非線形回帰により分析した。様々な化合物の阻害定数（Ｋi）の計算に用いる、ＧＳＫ３βについてのＡＴＰのＫm値は、２０μＭであった。
次の略語を用いた：
ＡＴＰ アデノシントリホスファターゼ
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＥＤＴＡ エチレンジアミンテトラ酢酸
ＧＳＫ３ グリコーゲンシンターゼキナーゼ３
ＭＯＰＳ モルホリンプロパンスルホン酸
ＳＰＡ シンチレーション近接アッセイ
結果
本発明の化合物についての標準Ｋi値は、約０．００１〜約１０，０００ｎＭの範囲であった。その他のＫi値は、約０．００１〜約１０００ｎＭの範囲であった。更に他のＫi値は、約０．００１ｎＭ〜約３００ｎＭの範囲であった。

Claims (1)

  1. 遊離塩基またはその塩である、次の化合物：
    ３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２−オキソアゼパン−３−イル）アミド、
    ２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［３−（メチルフェニルアミノ）プロピル］アミド、
    ２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］アミド、
    ２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−シクロヘキシルフェニル）アミド、
    ２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４，４−ジエトキシブチル）アミド、
    ２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）アミド、
    ２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミド、
    ２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸４−スルファモイルベンジルアミド、
    ２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミド。
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