CN114096552B - 具有a2a腺苷受体拮抗作用的小分子化合物 - Google Patents

具有a2a腺苷受体拮抗作用的小分子化合物 Download PDF

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Abstract

本申请提供了通式(I)所示的具有A2A腺苷受体拮抗活性的小分子化合物以及包含它们的药物组合物。这些化合物和组合物可作为A2A腺苷受体拮抗剂用作药剂。

Description

具有A2A腺苷受体拮抗作用的小分子化合物
本申请是以CN申请号为201910542437.0，申请日为2019年06月21日的申请为基础，并主张其优先权，该CN申请的公开内容在此作为整体引入本申请中。
技术领域
本申请属于医药技术领域，具体涉及一种具有A2A腺苷受体拮抗作用的小分子化合物以及包含它们的药物组合物。这些化合物和组合物可用作药剂。
背景技术
腺苷是众所周知的嘌呤合成和能量代谢的中间体，也是人体最重要的神经调节剂之一，其作用的靶标受体为腺苷受体(AR)。腺苷受体是一种G蛋白偶联受体(Protein-Coupled Receptor,GPCR)，它在药理学上分为四类：A1,A2A,A2B和A3(FREDHOLM B B等，Pharmacol Rev,2011,63:1-34；FREDHOLM B B等，Exp Cell Res,2010,316:1284-8)。其中A1AR和A3AR偶联Gi蛋白并抑制腺苷酸环化酶，而A2AAR和A2BAR偶联Gs蛋白并刺激腺苷酸环化酶。A2AAR与G蛋白的相互作用使得GTP结合到G蛋白的α亚基，同时β/γ亚基解离，从而促进cAMP生成。A2AAR在多种病理生理和生理过程中发挥关键作用，在生理上，A2AAR在调节血管舒张中起重要作用,支持合成新血管。A2AAR通过扩张冠状动脉血管来调节心肌血流量，增加心肌血流量，但可能导致低血压。A2AAR在各种病理条件下的关键作用，尤其是治疗免疫抑制性疾病、炎症组织损伤，以及神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、亨廷顿病和帕金森病(Parkinson’s disease，PD)等，已被广泛研究(DE LERA RUIZ M等，J Med Chem,2014,57:3623-50；CHEN J F等，Nat Rev Drug Discov,2013,12:265-86；MULLER C E等，BiochimBiophys Acta,2011,1808:1290-308；YUAN G等，Curr Med Chem,2014,21:3918-35)。已有的研究表明，A2AAR对调节炎症、免疫反应和神经保护作用具有重要意义(CHEN J F等，NatRev Drug Discov，2013,12:265-86；LAPPAS C M等，Expert Opin Investig Drugs,2005,14:797-806；VARANI K等，Autoimmun Rev,2010,10:61-4)。A2AAR在多种脏器、组织和细胞中表达：在中枢神经系统中，A2AAR高表达在大脑的多巴胺功能区域，背侧区纹状体的GABAergic中型多棘神经元，伏隔核核心和壳层区域的神经元，以及嗅结节中；在外周系统中，A2AAR高表达在心脏，肝脏，肺脏，脾脏以及胸腺等中，此外，还在肠粘膜、血小板、各种免疫细胞、血管内皮细胞中有高表达。
在过去几年中，A2AAR拮抗剂考虑作为神经保护功能的药理学工具(Cristalli G等,ChemMedChem 2007，2:260-81；Cacciari B等,Curr Top Med Chem 2003，3:403-11；Moro S等，Med Res Rev 2006，26:131-59)。由于A2AAR的广泛分布于人体，A2AAR的拮抗剂被推荐用于治疗各种病理性疾病(专利申请CN201180022061.2)。A2AAR位于纹状体中并且与多巴胺D2受体共表达，他们已证明是治疗几种中枢神经系统疾病的有吸引力靶标，如运动障碍和帕金森氏症疾病(Schwarzschild MA等,Trends Neurosci 2006，29:647-54；JacobsonKA等，Nat Rev Drug Discov 2006，5:247-64；Impagnatiello F等,Emerg Ther Targets2000，4:635-63；Fuxe K等,Mov Disord 2007，22:1990-2017；Schapira AH等,Nat RevDrug Discov 2006，5:845-54；Xu K等,Pharmacol Ther 2005，105:267-310)。此外，A2AAR拮抗剂似乎保护细胞免受缺血诱导而死亡，也可能作为认知增强剂，具有神经保护作用和抗过敏作用药物，镇痛药，正性肌力药，甚至用于治疗酗酒(Melani A等，Brain Res 2006，1073-1074:470-80；Monopoli A等,Neuroreport 1998，9:3955-9；Richardson PJ等,Trends Pharmacol Sci 1997，18:338-44；Pedata F等,Neurol Res 2005，27:169-74；Ledent C等,Nature 1997，388:674-8；Thorsell A等,Alcohol Clin Exp Res 2007，31:1302-7；Brambilla R等,Glia 2003，43:190-4；Takahashi RN等,Front Biosci 2008，13:2614-32)。这些药理作用结果有力地支持了发展A2AAR拮抗剂(Yang M等，NaunynSchmiedeberg's Arch Pharmacol 2007，375:133-44；Yuzlenko O等，Curr Med Chem2006，13:3609-25)。
尽管如上所述的A2AAR拮抗剂得到越来越多的发展，但是还没有相关的新药通过临床实验批准上市。因此，本领域仍然需要有结构新颖的、有效的、并且任选具有一种或多种在生理学和/或物理化学方面具有优点的A2A受体拮抗剂，继续合成并测试新的A2A受体拮抗剂以便研发新的且改进的治疗剂是重要的。
发明内容
本申请的目的是寻找并开发一类新型的作用于A2A腺苷受体的小分子拮抗剂，其可拮抗A2A腺苷受体，从而达到一方面预防或治疗人的病理状态或症状的目的，其预防或治疗人的病理状态或症状涉及A2A腺苷受体的活性并且这种活性的拮抗是需要的。本申请经过研究现已发现，具有下面通式I的化合物可作用于A2A腺苷受体，为A2A腺苷受体拮抗剂，因此可用于以上目的。本申请基于上述发现而得以完成。
为此，本申请第一方面提供式(I)所示的化合物或其立体异构体、其药学可接受的盐、其药学可接受的水合物或溶剂合物、其药学可接受的酯，
其中：
R1选自芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、被一个或多个取代基R10取代的芳基、被一个或多个取代基R10取代的环烷基、被一个或多个取代基R10取代的杂芳基、被一个或多个取代基R10取代的杂环烷基，其中R10选自卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、羟基、氨基、氰基、硝基、卤代C1-6烷基、-NHC(O)R11、苄氧基、卤代苯基甲氧基、芳基、杂芳基，R11为C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、新戊基、己基)。
根据本申请的某些实施方案，式(I)中R11为C1-4烷基。
根据本申请的某些实施方案，式(I)中R11为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、新戊基或己基。
根据本申请的某些实施方案，式(I)中R1选自苯基、环戊基、环己基、吡啶基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、被一个或多个取代基R10取代的苯基、被一个或多个取代基R10取代的环戊基、被一个或多个取代基R10取代的环己基、被一个或多个取代基R10取代的吡啶基、被一个或多个取代基R10取代的噻唑基、被一个或多个取代基R10取代的吡咯基、被一个或多个取代基R10取代的咪唑基、被一个或多个取代基R10取代的呋喃基。
根据本申请的某些实施方案，式(I)中R1选自苯基、环戊基、环己基、吡啶-2-基、噻唑-5-基、被一个或多个取代基R10取代的苯基、被一个或多个取代基R10取代的环戊基、被一个或多个取代基R10取代的环己基、被一个或多个取代基R10取代的吡啶-2-基、被一个或多个取代基R10取代的噻唑-5-基。
根据本申请的某些实施方案，式(I)中R10选自卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、羟基、氨基、氰基、硝基、卤代C1-4烷基、-NHC(O)R11、苄氧基、卤代苯基甲氧基、芳基、杂芳基，R11为C1-4烷基，或者
根据本申请的某些实施方案，式(I)中R10选自氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、新戊基、己基、三氟甲基、二氟代甲基、氟代甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、羟基、氨基、氰基、硝基、乙酰氨基、甲酰氨基、丙酰胺基、苄氧基、氟代苯基甲氧基、苯基、吡啶基、吡咯烷基、环戊基、环己基、吗啉基、咪唑基、噻唑基。
根据本申请的某些实施方案，式(I)中R10选自氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、羟基、氨基、氰基、硝基、乙酰氨基、甲酰氨基、丙酰胺基、苄氧基、4-氟苯基甲氧基、苯基、吡啶-2-基、5-溴吡啶-2-基、环戊基、环己基。
根据本申请的某些实施方案，式(I)中R1为4-乙酰胺基苯基、环戊基、3,4-二苄氧基苯基、4-(4-氟苄氧基)苯基、3-苄氧基苯基、2,4-二(三氟甲基)苯基、4-(吡啶-2-基)苯基、4-苯基苯基、4-丙氧基苯基、4-三氟甲基苯基、5-溴吡啶-2-基、噻唑-5-基或环己基。
根据本申请的某些实施方案，式(I)中R1为苯基或被一个或多个取代基R10取代的苯基，R10选自卤素、-NHC(O)R11、C1-6烷氧基、C1-6烷基、羟基、氨基、氰基、硝基、卤代C1-6烷基、苄氧基、卤代苯基甲氧基、芳基、杂芳基，R11为C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、新戊基、己基)。
根据本申请的某些实施方案，式(I)中R1选自环戊基、噻唑基和对位或间位被取代基R10取代的苯基，其中R10选自-NHC(O)R11、C1-6烷氧基、苄氧基和卤代苄氧基，R11为C1-6烷基。
根据本申请的某些实施方案，式(I)中R1选自环戊基、噻唑-5-基和对位或间位被取代基R10取代的苯基，其中R10选自-NHC(O)R11、C1-6烷氧基、苄氧基和卤代苄氧基，R11为C1-6烷基。
根据本申请的某些实施方案，式(I)中R1选自环戊基、噻唑-5-基和对位或间位被取代基R10取代的苯基，其中R10选自-NHC(O)R11、C1-4烷氧基、苄氧基和卤代苄氧基，R11为C1-4烷基。
根据本申请的某些实施方案，式(I)中R1为环戊基。
根据本申请的某些实施方案，式(I)中R1为噻唑-5-基。
根据本申请的某些实施方案，式(I)中R1为对位被取代基R10取代的苯基，其中R10选自-NHC(O)R11、C1-4烷氧基、苄氧基和卤代苄氧基，R11为C1-4烷基。
根据本申请的某些实施方案，式(I)中R1为对位被取代基R10取代的苯基，其中R10为苄氧基。
根据本申请的某些实施方案，式(I)中R1为对位被取代基R10取代的苯基，其中R10为卤代苄氧基。
根据本申请的某些实施方案，式(I)中R1为对位被取代基R10取代的苯基，其中R10为氯代苄氧基。
根据本申请的某些实施方案，式(I)中R1为对位被取代基R10取代的苯基，其中R10为4-氯苄氧基。
根据本申请的某些实施方案，式(I)中R1为对位被取代基R10取代的苯基，其中R10为溴代苄氧基。
根据本申请的某些实施方案，式(I)中R1为对位被取代基R10取代的苯基，其中R10为4-溴苄氧基。
根据本申请的某些实施方案，式(I)中R1为对位被取代基R10取代的苯基，其中R10为氟代苄氧基。
根据本申请的某些实施方案，式(I)中R1为对位被取代基R10取代的苯基，其中R10为4-氟苄氧基。
根据本申请的某些实施方案，式(I)中R1为对位被取代基R10取代的苯基，其中R10为苄氧基。
根据本申请的某些实施方案，式(I)中R1为对位被取代基R10取代的苯基，其中R10为C1-6烷氧基。
根据本申请的某些实施方案，式(I)中R1为对位被取代基R10取代的苯基，其中R10为C1-4烷氧基。
根据本申请的某些实施方案，式(I)中R1为对位被取代基R10取代的苯基，其中R10为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、己氧基。
根据本申请的某些实施方案，式(I)中R1为对位被取代基R10取代的苯基，其中R10为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、己氧基。
根据本申请的某些实施方案，式(I)中R1为对位被取代基R10取代的苯基，其中R10为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基。
根据本申请的某些实施方案，式(I)中R1为对位被取代基R10取代的苯基，其中R10为甲氧基。
根据本申请的某些实施方案，式(I)中R1为对位被取代基R10取代的苯基，其中R10为乙氧基。
根据本申请的某些实施方案，式(I)中R1为对位被取代基R10取代的苯基，其中R10为正丙氧基。
根据本申请的某些实施方案，式(I)中R1为对位被取代基R10取代的苯基，其中R10为正丁氧基。
根据本申请的某些实施方案，式(I)中R1为间位被取代基R10取代的苯基，其中R10选自-NHC(O)R11、C1-4烷氧基、苄氧基和卤代苄氧基，R11为C1-4烷基。
根据本申请的某些实施方案，所述取代基-NHC(O)R11中R11为甲基。
根据本申请的某些实施方案，所述取代基-NHC(O)R11中R11为乙基。
根据本申请的某些实施方案，所述取代基-NHC(O)R11中R11为正丙基。
根据本申请的某些实施方案，所述取代基-NHC(O)R11中异丙基。
根据本申请的某些实施方案，所述取代基-NHC(O)R11中R11为正丁基。
根据本申请的某些实施方案，所述取代基-NHC(O)R11中R11为异丁基。
根据本申请的某些实施方案，所述取代基-NHC(O)R11中R11为叔丁基。
根据本申请的某些实施方案，所述取代基-NHC(O)R11中R11为正戊基。
根据本申请的某些实施方案，所述取代基-NHC(O)R11中R11为叔戊基。
根据本申请的某些实施方案，所述取代基-NHC(O)R11中R11为新戊基。
根据本申请的某些实施方案，所述取代基-NHC(O)R11中R11为己基。
根据本申请的某些实施方案，式(I)中R1为间位被取代基R10取代的苯基，其中R10为苄氧基。
根据本申请的某些实施方案，式(I)中R1为4-乙酰胺基苯基、环戊基、4-(4-氟苄氧基)苯基、3-苄氧基苯基、4-丙氧基苯基或噻唑-5-基。
根据本申请的某些实施方案，式(I)所示化合物选自：
N-{4-{7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基]-7H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-3-基}苯基}乙酰胺；
(2R,3R,4S,5R)-2-{3-环戊基-7H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-7-基}-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-{3-[3,4-双(苄氧基)苯基]-7H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-7-基}-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-{3-{4-[(4-氟苄基)氧基]苯基}-7H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-7-基}-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-{3-[3-(苄氧基)苯基]-7H-[1，2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-7-基}-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R，3R，4S，5R)-2-{3-[2，4-双(三氟甲基)苯基]-7H-[1，2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-7-基}-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R,3S,4R,5R)-2-{3-[4-(吡啶-2-基)苯基]-7H-[1,2,4]三唑并[3，4-i]嘌呤-7-基}-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-{3-{[1,1'-联苯]-4-基}-7H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-7-基}-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇；
(2R,3S,4R,5R)-2-{3-(4-丙氧基苯基)-7H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-7-基}-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R，3S,4R,5R)-2-{3-[4-(三氟甲基)苯基]-7H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-7-基}-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-{3-(5-溴吡啶-2-基)-7H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-7-基}-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R,3S,4R,5R)-2-{3-(噻唑-5-基)-7H-[1,2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-7-基}-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇；
(2R,3R，4S，5R)-2-{3-环己基-7H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-7-基}-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇。
本申请的第二方面提供本申请第一方面所述的式(I)所示化合物或其立体异构体、其药学可接受的盐、其药学可接受的水合物或溶剂合物、其药学可接受的酯的制备方法，包括：
使式IV所示化合物发生环合反应，得到式(I)所示的化合物，其中R1的定义同本申请第一方面所述。
根据本申请的某些实施方案，所述环合反应在乙酸溶液中，并且在NBS的存在下进行。
根据本申请的某些实施方案，所述环合反应在常温下进行。
根据本申请的某些实施方案，所述式IV所示化合物由式II所示化合物与式III所示的取代甲醛发生反应而获得，其中R1的定义同本申请第一方面所述。
根据本申请的某些实施方案，所述式II所示化合物在甲醇溶液中于微波70～90℃下与式III所示的取代甲醛发生反应，其中R1的定义同本申请第一方面所述。
根据本申请的某些实施方案，所述式II所示化合物由式V所示的6-氯腺苷与水合肼发生肼解反应而获得。
根据本申请的某些实施方案，所述肼解反应在60～80℃下进行。
根据本申请的某些实施方案，本申请第二方面所述的制备方法，其合成反应流程如下：
6-氯腺苷(式V化合物)为起始原料，在60～80℃与水合肼发生肼解反应，生成6-肼腺苷(式II化合物)；6-肼腺苷(式II化合物)在甲醇溶液中于微波70～90℃下与取代甲醛(式III化合物)反应得到6-肼基腺苷类化合物(式IV化合物)；最后6-肼基腺苷类化合物(式IV化合物)加入乙酸溶液中，加入NBS，常温下发生环合反应，得到式(I)化合物，其中R1的定义同本申请第一方面化合物所述。
本申请的第三方面提供一种药物组合物，其包括至少一种本申请第一方面任一项所述的式(I)所示化合物或其立体异构体、其药学可接受的盐、其药学可接受的水合物或溶剂合物、其药学可接受的酯，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本申请的第三方面提供本申请第一方面所述的式(I)所示化合物或其立体异构体、其药学可接受的盐、其药学可接受的水合物或溶剂合物、其药学可接受的酯或者本申请第三方面所述药物组合物在制备作为A2A腺苷受体拮抗剂的药物中的应用，或者
在制备用于预防或治疗人的病理状态或症状的药物中的用途，其中所述人的病理状态或症状通过对A2A腺苷受体的拮抗作用而改善。
本申请的第四方面提供一种预防和/或治疗人的病理状态或症状的方法，包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的本申请第一方面所述的式(I)所示化合物或其立体异构体、其药学可接受的盐、其药学可接受的水合物或溶剂合物、其药学可接受的酯或者本申请第三方面所述药物组合物，其中所述人的病理状态或症状通过对A2A腺苷受体的拮抗作用而改善。
本申请的第五方面提供本申请第一方面所述的通式(I)所示化合物或其立体异构体、其药学可接受的盐、其药学可接受的水合物或溶剂合物、其药学可接受的酯，其用于预防和/或治疗人的病理状态或症状，所述人的病理状态或症状通过对A2A腺苷受体的拮抗作用而改善。
本申请的第六方面提供本申请第一方面所述的通式(I)所示化合物或其立体异构体、其药学可接受的盐、其药学可接受的水合物或溶剂合物、其药学可接受的酯，其用作A2A腺苷受体拮抗剂。
根据本申请的某些实施方案，所述人的病理状态或症状选自：局部缺血，室上性心律失常，心房颤动，急性肾功能衰竭，心肌再灌注损伤，原因在于液体潴留的疾病，变应性反应、硬皮病、关节炎，炎性肠病，糖尿病，肥胖，帕金森病，亨廷顿病，张力障碍，运动障碍，充血性心力衰竭，高血压，透析中低血压，痴呆，焦虑症，青光眼和治疗酗酒。
取代基定义
本文中使用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链一价烃基，优选具有1－6，1－4或1－3个碳原子。例如，“C1-6烷基”是指具有1－6个碳原子的饱和的直链或支链一价烃基。“烷基”的典型实例包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，叔戊基，新戊基，己基等。
本文中使用的术语“羟基”意指-OH。
本文所用的术语“卤素”意指氟，氯，溴或碘。优选的卤素基团为氟、氯或溴。
本文所用的术语“卤代C1-6烷基”意指被卤素例如氟，氯，溴或碘单或多取代的C1-6烷基。优选的卤代烷基为氯甲基、氯乙基、二氯乙基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基等。
本文中使用的术语“环烷基”意指具有3－12个碳原子并且具有单环或二环或多个稠合环(包括稠合和桥连环系)的饱和环状烃基，优选具有3－10，3－8，5－8，3－6或5－6个碳原子。“环烷基”的典型实例包括但不限于单环结构，诸如环丙基，环丁基，环戊基，环己基、环庚基、环辛基等；二环结构，诸如二环[2.2.1]庚基，和多环结构，例如金刚烷基等。
本文所用的术语“杂环烷基”意指包含一个、两个或多个独立地选自N，O和S的杂原子的如本文所定义的环烷基。“杂环烷基”的典型实例包括但不限于四氢呋喃基，四氢噻吩基，吡咯烷基，哌嗪基，噻嗪基，哌啶基和吗啉基等。
本文所用的术语“芳基”意指具有一个单环或两个或多个稠合环的5－14个碳原子的不饱和芳族碳环基。所述芳基优选具有5－10、5－8或5－6个碳原子。“芳基”的典型实例包括但不限于苯基，萘基和蒽基等。
本文所用的术语“杂芳基”表示意指具有5－14个环成员的杂芳族环基团，包括单环杂芳族环和多环芳族环，其中单环芳族环与一个或多个其他芳族环稠合。杂芳基中具有一个或两个或多个选自O，S或N的杂原子。本文所用的术语“杂芳基”范围内还包括的是其中芳族环与一个或多个非芳族环(碳环或杂环)稠合的基团，其中连接基团或点位于芳族环或非芳族环上。所述杂芳基优选具有5－10个环成员，更优选5－6个环成员。“杂芳基”的典型实例包括但不限于呋喃基，咪唑基，三氮唑基、吲哚基，噻唑基，四氮唑基，吡啶基，蝶啶基，嘧啶基，三唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基等。
本文所用的术语“C1-6烷氧基”意指基团-OR11，其中R11为如本文所定义的C1-6烷基。“C1-6烷氧基”的典型实例包括但不限于甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，仲丁氧基，正戊氧基，正己氧基，1,2-二甲基丁氧基等。
本文中使用的化合物名称与化学结构式不一致时，以化学结构式为准。
根据本申请的某些实施方案，本申请所述通式(I)化合物的药学上可接受的盐包括其无机或有机酸盐，以及无机或有机碱盐，本申请涉及上述盐的所有形式。其中包括但不限于:钠盐、钾盐、钙盐、锂盐、葡甲胺盐、盐酸盐，氢溴酸盐，氢腆酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，磷酸氢盐，乙酸盐，丙酸盐，丁酸盐，草酸盐，三甲基乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，富马酸盐，苦味酸盐，天冬氨酸盐，葡糖酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐等。
根据本申请的某些实施方案，本申请所述通式(I)化合物可以与有机酸或无机酸形成药学上可接受的酯，所述的药学上可接受的酯包括磷酸酯、硫酸酯、硝酸、甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、戊酸酯、己酸酯等在生物体内可水解的酯类。
本申请所述的载体包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。
本申请中使用的术语“赋形剂”是指在药物制剂中除主药以外的附加物。其性质稳定，与主药无配伍禁忌，不产生副作用，不影响疗效，在常温下不易变形、干裂、霉变、虫蛀、对人体无害、无生理作用，不与主药产生化学或物理作用，不影响主药的含量测定等。如片剂中的黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂；口服液体制剂中的防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂等均可称为赋形剂，等等。
本申请所述的药物组合物可以经多种途径施用，例如口服片剂，胶囊，粉剂，口服液，注射剂和透皮制剂。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。根据常规的药物上的惯例，药学上可接受的载体包括稀释剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、着色剂、调味剂或其它常规添加剂。典型的药学上可接受的载体包括例如微晶纤维素、淀粉、交连聚维酮、聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、麦芽糖醇，柠檬酸，十二烷基磺酸钠或硬脂酸镁等。
根据申请，所述的药物组合物可以以下面的任意方式施用：口服、喷雾吸入、直肠用药、鼻腔用药、颊部用药、阴道用药、局部用药、非肠道用药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内和颅内注射或输入、或借助一种外植储器用药。
如本文所述的，“有效量”是指在合理的医学判断范围内，足以治疗或预防或诊断患者疾病但足够低地避免严重副作用(在合理的利益/风险比)的量。化合物的治疗或预防或诊断有效量将根据所选择的具体化合物(例如考虑化合物的效力、有效性和半衰期)、所选择的给药途径、所治疗或预防或诊断的疾病、所治疗或预防或诊断的疾病的严重性、所治疗的患者的年龄、大小、体重和身体疾病、所治疗的患者的医疗史、治疗或预防或诊断持续时间、并行疗法的性质、所需的治疗或预防或诊断效果等因素发生变化，但仍可以由本领域技术人员常规确定。
另外需要指出，本申请所述通式(I)化合物针对不同患者的特定使用剂量和使用方法决定于诸多因素，包括患者的年龄，体重，性别，自然健康状况，营养状况，化合物的活性强度，服用时间，代谢速率，病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。这里优选使用剂量介于0.001-1000mg/kg体重/天。
本申请的有益技术效果
本申请提供的式(I)所示化合物或其立体异构体、药学可接受的盐或水合物可拮抗A2A腺苷受体，从而可以用于预防或治疗人的病理状态或症状，该人的病理状态或症状可以通过拮抗A2A腺苷受体的活性而得到改善。
具体实施方式
通过下面的实施例和试验例可以对本申请进行进一步的描述。然而，本申请的范围并不限于下述实施例或试验例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本申请的精神和范围的前提下，可以对本申请进行各种变化和修饰。本申请对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本申请目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本申请仍然在此作尽可能详细描述。
对于以下全部实施例，可以使用本领域技术人员已知的标准操作和纯化方法。除非另有说明，所有温度以℃(摄氏度)表示。化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。化合物熔点m.p.由RY-1型熔点仪测定，温度计未经较正，m.p.是以℃给出。1HNMR由日本电子JNM-ECA-400型核磁共振仪测定。质谱由API3000(ESI)仪测定。所有反应用溶剂未注明都经标准化预处理。
实施例1：N-{4-{7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基]-7H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-3-基}苯基}乙酰胺(化合物1)的合成
1.1(2R,3R,4S,5R)-2-(6-肼基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇(式II化合物)的合成
在10ml水合肼(65wt％水溶液)中加入5g(0.018mol)(2R,3R,4S,5R)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇(式V化合物),搅拌的同时加热到70℃，持续加热2小时直至反应物(式V化合物)消失，通过TLC(CH2Cl2:MeOH＝3:1(v/v))监测反应进度。然后将反应混合物升至25℃，并加入2-丙醇(50ml)稀释搅拌过夜。分离得到的沉淀物过滤，得到4.8g(2R,3R,4S,5R)-2-(6-肼基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇(式II化合物)，为白色固体，直接投入下一步反应。
1.2N-{4-{(E)-{2-{9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}亚肼基}甲基}苯基}乙酰胺(式IV化合物)的合成
0.5g(0.0018mol)(2R,3R,4S,5R)-2-(6-肼基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇(式II化合物)和0.33g(0.002mol)4-乙酰氨基苯甲醛(式III化合物，其中R1为4-乙酰氨基苯基)(1.1当量)在甲醇(20ml)中混合并通过微波70℃加热30分钟。粗产物从甲醇中沉淀出来，过滤后粗产物进一步纯化，得到323mg白色固体(式IV化合物)，直接投入下一步反应。
1.3N-{4-{7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基]-7H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-3-基}苯基}乙酰胺(化合物1)的合成
取0.5g(0.0012mol)N-{4-{(E)-{2-{9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}亚肼基}甲基}苯基}乙酰胺(式IV化合物)，加入乙酸10ml搅拌至溶解，缓慢分批加入0.4g(0.0024mol)NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)(2.0当量)，继续搅拌1小时，溶液减压蒸馏去除乙酸，使用快速色谱法纯化残余物，CH2Cl2和MeOH的混合溶剂(CH2Cl2:MeOH＝10:1(v/v))作为洗脱液，得到224mg白色固体(化合物1)。m.p.132℃；1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm)10.26(s,1H),9.26(s,1H),8.70(s,1H),7.93(d,2H J＝8.4Hz),7.85(d,2H J＝8.4Hz),6.08(d,1H,J＝5.6Hz),5.58(d,1H,J＝6.0Hz),5.28(d,1H,J＝4.8Hz),5.08(t,1H,J＝5.6Hz),4.20(dd，1H,J＝4.0Hz,4.8Hz),4.00(dd,1H,J＝4.0Hz,4.0Hz),3.74-3.59(m,2H),2.12(s,3H)；HRMS(ESI+)m/z[M+H]+calculated for C19H19N7O5:426.1520；found:426.1520。
下述化合物2-13可参考实施例1的方法制备，用不同的反应物(式III所示的各种取代甲醛)代替步骤1.2中的4-乙酰氨基苯甲醛进行制备。
实施例2：(2R,3R,4S,5R)-2-{3-环戊基-7H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-7-基}-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇(化合物2)的合成
参考实施例1步骤1.2和步骤1.3的方法，以环戊烷甲醛替代步骤1.2的4-乙酰氨基苯甲醛得标题化合物，得到152mg白色固体(化合物2)。m.p.84℃；1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm)9.30(s，1H),8.66(s,1H),6.06(d,1H J＝5.6Hz),5.60(br,1H),5.33(br,1H),5.11(br,1H),4.57(t,1H,J＝5.2Hz),4.19(t,1H,J＝4.0Hz),4.00(dd,1H,J＝4.0Hz，3.6Hz)，3.81-3.72(m,1H),3.73-3.58(m,2H),2.24-2.18(m,2H),2.03-1.93(m,2H),1.80-1.68(m,4H)；HRMS(ESI+)m/z[M+H]+calculated for C16H20N6O4:361.1619；found:361.1619。
实施例3：(2R,3R,4S,5R)-2-{3-[3,4-双(苄氧基)苯基]-7H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-7-基}-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇(化合物3)的合成
参考实施例1步骤1.2和步骤1.3的方法，以3,4-苄氧基苯甲醛替代步骤1.2的4-乙酰氨基苯甲醛得标题化合物，得到190mg白色固体(化合物3)。m.p.116℃；1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm)9.13(s,1H),8.72(s,1H),7.68(d,1H J＝1.6Hz),7.52-7.30(m,12H),6.09(d,1H,J＝5.2Hz),5.61(d,1H,J＝5.6),5.33(d,1H,J＝5.2Hz),5.27(s,4H),5.11(t，1H,J＝5.2Hz),4.59(dd,1H，J＝5.6Hz，5.2Hz),4.21(dd,1H J＝4.0Hz,4.4Hz),4.01(dd,1H,J＝3.6Hz,3.6Hz),3.75-3.58(m,2H)；HRMS(ESI+)m/z[M+H]+calculated for C31H28N6O6:581.2143；found:581.2141。
实施例4：(2R,3R,4S,5R)-2-{3-{4-[(4-氟苄基)氧基]苯基}-7H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-7-基}-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇(化合物4)的合成
参考实施例1步骤1.2和步骤1.3的方法，以4-(4-氟苄氧基)苯甲醛替代步骤1.2的4-乙酰氨基苯甲醛得标题化合物，得到235mg白色固体(化合物4)。m.p.112℃；1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm)9.21(s,1H),8.71(s,1H),7.93(d,2H,J＝8.8Hz),7.56(t,2H,J＝8.8Hz),7.26(t,4H,J＝8.8Hz),6.08(d,1H,J＝5.6Hz),5.61(d,1H,J＝5.6),5.32(d,1H,J＝4.8Hz),5.22(s,2H),5.10(t,1H,J＝5.6Hz),4.58(d,1H,J＝4.8Hz),4.20(d,1H J＝4.0Hz),4.00(d,1H,J＝4.0Hz),3.74-3.57(m,2H)；HRMS(ESI+)m/z[M+H]+calculated forC24H21FN6O5:493.1630；found:493.1630。
实施例5：(2R,3R,4S,5R)-2-{3-[3-(苄氧基)苯基]-7H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-7-基}-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇(化合物5)的合成
参考实施例1步骤1.2和步骤1.3的方法，以3苄氧基苯甲醛替代步骤1.2的4-乙酰氨基苯甲醛得标题化合物，得到220mg白色固体(化合物5)。m.p.76℃；1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm)9.22(s,1H),8.73(s,1H),7.64-7.27(m，9H),6.08(d,1H,J＝5.2Hz),5.61(d,1H，J＝6.0Hz),5.32(d,1H,J＝5.2Hz),5.25(s,2H),5.11(t,1H,J＝5.6Hz),4.59(dd,1H,J＝5.6Hz,5.2Hz),4.20(dd，1H J＝4.4Hz，4.4Hz),4.00(dd,1H,J＝4.0Hz，3.6Hz),3.74-3.57(m,2H)；HRMS(ESI+)m/z[M+H]+calculated for C24H22N6O5:475.1724；found:475.1724。
实施例6：(2R,3R,4S,5R)-2-{3-[2,4-双(三氟甲基)苯基]-7H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-7-基}-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇(化合物6)的合成
参考实施例1步骤1.2和步骤1.3的方法，以2,4-双(三氟甲基)苯甲醛替代步骤1.2的4-乙酰氨基苯甲醛得标题化合物，得到205mg白色固体(化合物6)。1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm)9.10(s,1H),8.77(s,1H),8.41-8.24(m,3H),6.08(d,1H,J＝5.6Hz),5.60(d,1H,J＝6.0),5.31(d,1H,J＝4.4Hz),5.11(t,1H,J＝5.2Hz),4.58(dd,1H,J＝5.6Hz,5.2Hz),4.19(d,1H J＝4.0Hz),4.00(d,1H,J＝4.0Hz),3.73-3.57(m,2H)；HRMS(ESI+)m/z[M+H]+calculated for C19H14F6N6O4:505.1053；found:505.1052。
实施例7：(2R,3S,4R,5R)-2-{3-[4-(吡啶-2-基)苯基]-7H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-7-基}-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇(化合物7)的合成
参考实施例1步骤1.2和步骤1.3的方法，以4-(2-吡啶基)苯甲醛替代步骤1.2的4-乙酰氨基苯甲醛得标题化合物，得到195mg白色固体(化合物7)。m.p.172℃；1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm)9.37(s,1H),8.75(s,2H),8.37(d，2H,J＝8.4Hz),8.15-8.12(m,3H),7.99-7.95(m,1H),7.46-7.43(m，1H),6.10(d,1H,J＝5.6Hz)，5.66(br,1H),5.38(br,1H),5.14(br,1H),4.61(t,1H,J＝5.2Hz),4.22(t,1H,J＝4.0Hz),4.20(d,1H,J＝4.0Hz),3.74-3.59(m,2H)；HRMS(ESI+)m/z[M+H]+calculated for C22H19N7O4:446.1571；found:446.1571。
实施例8：(2R,3R,4S,5R)-2-{3-{[1,1'-联苯]-4-基}-7H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-7-基}-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇(化合物8)的合成
参考实施例1步骤1.2和步骤1.3的方法，以4-联苯甲醛替代步骤1.2的4-乙酰氨基苯甲醛得标题化合物，得到175mg白色固体(化合物8)。m.p.280℃；1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm)9.34(s,1H),8.74(s,1H),8.10(d,2H,J＝8.4Hz),7.96(d,2H,J＝8.4Hz),7.81(d,2H,J＝7.2Hz),7.55(t,2H,J＝7.2Hz),7.46(t,1H,J＝7.2Hz),6.10(d,1H,J＝5.6Hz),5.62(d,1H,J＝5.6Hz),5.33(d,1H,J＝4.8Hz),5.13(t,1H,J＝5.6Hz),4.60(d,1H,J＝5.2Hz),4.21(d,1H J＝4.0Hz),4.01(dd，1H,J＝4.0Hz,3.6Hz),3.74-3.58(m，2H)；HRMS(ESI+)m/z[M+H]+calculated for C23H20N6O4:445.1619；found:445.1619。
实施例9：(2R,3S,4R,5R)-2-{3-(4-丙氧基苯基)-7H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-7-基}-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇(化合物9)的合成
参考实施例1步骤1.2和步骤1.3的方法，以4-丙氧基苯甲醛替代步骤1.2的4-乙酰氨基苯甲醛得标题化合物，得到185mg白色固体(化合物9)。m.p.118℃；1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm)9.21(s,1H),8.71(s,1H),7.90(d,2H,J＝8.8Hz),7.18(d,2H,J＝8.8Hz),6.08(d,1H,J＝5.6Hz),5.62(d,1H,J＝6.0Hz),5.32(d,1H,J＝5.2Hz),5.12(t,1H,J＝5.2Hz),4.58(dd,1H，J＝5.2Hz，5.2Hz),4.20(d,1H J＝3.6Hz),4.06(t,2H,J＝6.8Hz),4.00(d,1H,J＝3.6Hz),3.74-3.58(m,2H)，1.83-1.75(m,2H)，1.03(t,3H,J＝7.6Hz)；HRMS(ESI+)m/z[M+H]+calculated for C20H22N6O5:427.1724；found:427.1725。
实施例10：(2R,3S,4R,5R)-2-{3-[4-(三氟甲基)苯基]-7H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-7-基}-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇(化合物10)的合成
参考实施例1步骤1.2和步骤1.3的方法，以4-(三氟甲基)苯甲醛替代步骤1.2的4-乙酰氨基苯甲醛得标题化合物，得到165mg白色固体(化合物10)。m.p.124℃；1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm)9.37(s,1H),8.75(s,1H),8.25(d,2H,J＝8.0Hz),8.02(d,2H，J＝8.0Hz),6.10(d,1H,J＝5.6Hz),5.62(d,1H,J＝6.0Hz)，5.33(d,1H,J＝4.8Hz),5.12(t,1H，J＝5.2Hz),4.60(dd,1H,J＝5.2Hz,5.6Hz),4.21(dd,1H J＝3.6Hz,4.8Hz),4.01(d,1H,J＝4.0Hz),3.75-3.58(m,2H)；HRMS(ESI+)m/z[M+H]+calculated for C18H16F3N6O4:437.1180；found:437.1179。
实施例11：(2R,3R,4S,5R)-2-{3-(5-溴吡啶-2-基)-7H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-7-基}-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇(化合物11)的合成
参考实施例1步骤1.2和步骤1.3的方法，以5-溴-2-吡啶甲醛替代步骤1.2的4-乙酰氨基苯甲醛得标题化合物，得到155mg黄色固体(化合物11)。m.p.222℃；1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm)10.29(s,1H),8.97(s,1H),8.77(s,1H),8.38-8.32(m,2H),6.11(d,1H,J＝5.6Hz),5.64(d,1H,J＝6.0Hz),5.33(d,1H,J＝5.2Hz),5.12(t,1H,J＝5.6Hz),4.63(dd,1H,J＝5.2Hz,5.6Hz),4.23(dd,1H J＝4.0Hz,4.8Hz),4.02(dd,1H,J＝4.0Hz,3.6Hz)，3.76-3.59(m，2H)；HRMS(ESI+)m/z[M+H]+calculated for C16H14BrN7O4:448.0363；found:448.0361。
实施例12：(2R，3S，4R，5R)-2-{3-(噻唑-5-基)-7H-[1，2，4]三唑并[3,4-i]嘌呤-7-基}-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇(化合物12)的合成
参考实施例1步骤1.2和步骤1.3的方法，以噻唑-5-甲醛替代步骤1.2的4-乙酰氨基苯甲醛得标题化合物，得到190mg白色固体(化合物12)。m.p.216℃；1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm)9.52(s,1H),9.39(s,1H),8.86(s,1H),8.76(s,1H),6.10(d,1H,J＝5.6Hz),5.64(d,1H,J＝5.6Hz),5.34(d,1H，J＝4.8Hz),5.12(s,1H),4.59(dd,1H,J＝5.2Hz,5.6Hz),4.21(d,1H J＝4.0Hz),4.01(dd,1H,J＝4.0Hz,4.0Hz),3.75-3.59(m,2H)；HRMS(ESI+)m/z[M+H]+calculated for C14H13N7O4S:376.0822；found:376.0820。
实施例13：(2R,3R,4S,5R)-2-{3-环己基-7H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-7-基}-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇(化合物13)的合成
参考实施例1步骤1.2和步骤1.3的方法，以环己烷甲醛替代步骤1.2的4-乙酰氨基苯甲醛得标题化合物，得到215mg白色固体(化合物13)。m.p.130℃；1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm)9.37(s,1H),8.65(s,1H),6.06(d,1H,J＝5.6Hz),5.60(br，1H)，5.32(br，1H),5.10(s,1H)，4.57(t，1H，J＝5.2Hz)，4.19(d，1H J＝4.4Hz),4.00(dd，1H，J＝3.6Hz，4.0Hz)，3.72-3.58(m，2H),2.09-1.31(m，10H)；HRMS(ESI+)m/z[M+H]+calculated for C17H22N6O4:375.1775；found:375.1776。
实施例14：放射性配体结合试验
1)实验材料
[3H]CGS21680(2-[对-(2-羧乙基)苯乙基氨基]-5’-N-乙基甲酰氨基腺苷，[羧基-1-乙基-3H(N)]-；250μCi)购自PerkinElmer Research Products公司(Boston，MA)。
稳定转染(人)A2A腺苷受体的细胞膜在HEK-293细胞中制备。该细胞膜获自PerkinElmer Research Products公司(Boston，MA)。
CGS 21680(2-[对-(2-羧乙基)苯乙氨基]-5’-乙基甲酰氨基腺苷)购自Selleck公司(上海，CN)。
所有其他试剂均为分析纯，并从商业来源获得。
2)实验方法
所用的A2A腺苷受体都在细胞膜中表达。对化合物用DMSO(Solarbio，D8371-250ml)进行3倍连续稀释生成10种不同浓度(10μM、3.3μM、1.1μM、0.37μM、0.12μM、0.0412μM、0.0137μM、0.0046μM、0.0015μM、0.0005μM)的化合物源板，加入250nL化合物到384孔Opti-plate中，封口膜封口；1mL测定缓冲液(50mM Tris-HCl pH 7.4,10mM MgCl 2,1mM EDTA，1μg/mL腺苷脱氨酶)中加入20U hA2A HEK-293细胞膜稀释,在稀释的细胞膜中加入0.75uCi[3H]-CGS21680(final 25nM),混匀；将配制好的细胞膜稀释液50μL转移到含有新化合物的384孔Opti-plate上，在25℃孵育90分钟；向UNIFILTER-96GF/B滤板中加入100μL 0.5％聚乙烯亚胺溶液(PEI)，4℃浸泡90min；然后用Cell Harvester转移500μL洗涤缓冲液/孔(50mM Tris-HCl pH 7.4,154mMNaCl)，清洗UNIFILTER-96GF/B滤板2次；将Opti-plate中混合体系转移至清洗后的UNIFILTER-96GF/B滤板中；500μL洗涤缓冲液/孔(50mM Tris-HClpH 7.4,154mMNaCl)清洗UNIFILTER-96GF/B滤板9次；37℃温箱孵育3min；每孔加入40μLULTIMA GOLD闪烁液(Perkin Elmer，Cat#77-16061)，MicroBeta液体闪烁计数器(liquidscintillation counter，PerkinElmer)读取CPM(count per minute)值。根据CPM值计算出[3H]CGS21680特异性结合百分比，％specific binding of[3H]CGS21680＝(CPMsample-CPMLow Control)/(CPMHigh Control-CPMLow Control)*100,High Control为0.5％DMSO，LowControl为100μM CGS21680。根据化合物浓度与[3H]CGS21680特异性结合百分比进行曲线似合计算IC50值。
3)实验结果
抑制常数(Ki)值由IC50值根据Cheng和Prusoff等式Ki＝IC50/(1+[S]/Km)计算得到，其中[S]是放射性配体的浓度(25nM)，Km为[3H]CGS21680的人类A2AAR解离常数(22nM)。本申请的化合物1-13与A2A腺苷受体结合的抑制常数Ki见表1。
表1化合物与A2A腺苷受体的结合测试结果
实施例15：A2A腺苷受体cAMP试验
1)实验材料
实验所需试剂及耗材：DMEM/F12、G418、Penicillin-Streptomycin、VerseneSolution、HEPES、Hank’s Buffered Saline Solution、PBS(pH 7.4,1×，sterile)、FBS、BSA Stabilizer 7.5％，Rolipram(咯利普兰)，NECA，分别购自Gibico、Hyclone和Sigma公司。Ultra cAMP kit试剂盒(Eu-cAMP示踪剂、Ulight-anti-cAMP剂、cAMP检测缓冲液)和hADORA2A-HEK293细胞购自PerkinElmer Research Products公司(Boston，MA)。所有其他试剂均为分析纯，并从商业来源获得。384孔聚丙烯微孔板和384孔白色固体板分别购自Labcyte和Corning。
实验所需仪器：TECAN自动化移液工作站，Echo超声波移液系统和EnVison酶标仪分别购自TECAN，Labcyte及Envision。
2)实验方法
稳定表达人腺苷受体A2A的细胞(hADORA2A-HEK293细胞)使用含有10％FBS，1XPenicillin-Streptomycin和400μg/mlG418的DMEM/F12培养基培养在37℃5％CO2的环境中。于实验前将细胞用Versene溶液消化，使用离心机在200g，室温下离心5分钟收集细胞，最后用测定缓冲液(Hank’s缓冲盐水溶液，含有5mM HEPES，0.1％BSA稳定剂和10μM咯利普兰，pH 7.4)重悬。使用TECAN自动化移液工作站将化合物在384孔聚丙烯微孔板中用DMSO进行3倍梯度稀释到11个浓度点以制备化合物源板，化合物的11个浓度点分别为10mM，3.33mM，1.11mM，0.37mM,0.12mM，0.041mM,0.013mM,4.57×10-3mM,1.52×10-3mM,5×10-4mM和1.7×10-4mM。使用Echo超声波移液系统(Labcyte)将测试化合物从化合物源板转移到测定板，化合物的转移体积为10nl/孔。将hADORA2A-HEK293细胞悬液用测定缓冲液稀释到30000个细胞/ml,将细胞悬液以10μl/孔(300个细胞/孔)的体积转移到测定板中。将测定板以150g离心1分钟，并在室温下预孵育30分钟。将Eu-cAMP示踪剂工作溶液(Eu-cAMP示踪剂40μl,cAMP检测缓冲液1.96ml)(5μl/孔)加入到测定板中，然后将Ulight-anti-cAMP工作溶液(Ulight-anti-cAMP剂13μl,cAMP检测缓冲液1.95ml)(5μl/孔)加入测定板中。将测定板在150g下旋转30秒，并在室温下温育，持续30分钟。使用EnVison酶标仪(EnVisionmultimode plate reader，PerkinElmer)测试最终溶液中的环磷酸腺苷水平(λex＝320nm,λem＝665nm&615nm)。计算待测化合物与A2A腺苷受体作用时，刺激产生环磷酸腺苷水平的EC50(nM)值。化合物功能的效价表示为化合物与A2A腺苷受体作用，刺激环磷酸腺苷产生水平的EC50(nM)值。
3)实验结果
待测化合物与A2AAR作用时，刺激环AMP水平的EC50(nM)值见表2。结果显示，本申请制备的化合物1、2、4、5、9、12都显示为hA2AAR拮抗剂。化合物1、2、4、5、9、12的cAMP EC50值基本都大于10μm，不能刺激环磷酸腺苷产生，表明化合物无激动活性。
表2化合物A2A拮抗剂功能测定的EC50值测试结果
化合物 cAMP EC50(nM)
化合物1 >10000
化合物2 >10000
化合物4 >10000
化合物5 >10000
化合物9 >10000
化合物12 >10000
尽管本申请的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解，根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本申请的保护范围之内。本申请的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。本申请所引用的所有出版物，专利和专利文献通过参考引入本文。

Claims (18)

1.式(I)所示的化合物或其药学可接受的盐，
其中：
R1选自环戊基、噻唑基、被一个取代基R10取代的苯基，其中R10选自乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、-NHC(O)R11、苄氧基、卤代苯基甲氧基，R11为甲基、乙基、正丙基或正丁基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R1选自环戊基、噻唑-5-基、被一个R10取代的苯基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R10选自乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、乙酰氨基、甲酰氨基、丙酰胺基、苄氧基和氟代苯基甲氧基。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R10选自乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、乙酰氨基、甲酰氨基、丙酰胺基、苄氧基和4-氟苯基甲氧基。
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R1选自环戊基、噻唑基和对位或间位被取代基R10取代的苯基。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其中该化合物选自：
N-{4-{7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基]-7H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-3-基}苯基}乙酰胺；
(2R,3R,4S,5R)-2-{3-环戊基-7H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-7-基}-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-{3-{4-[(4-氟苄基)氧基]苯基}-7H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-7-基}-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-{3-[3-(苄氧基)苯基]-7H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-7-基}-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R,3S,4R,5R)-2-{3-(4-丙氧基苯基)-7H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-7-基}-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R,3S,4R,5R)-2-{3-(噻唑-5-基)-7H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-7-基}-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇。
7.权利要求1～6任一项所述的化合物或其药学可接受的盐的制备方法，包括：
使式IV所示化合物发生环合反应，得到式(I)所示的化合物，R1的定义同权利要求1～6任一项所述。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其中所述环合反应在乙酸溶液中，并且在NBS的存在下进行。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其中所述环合反应在常温下进行。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其中所述式IV所示化合物由式II所示化合物与式III所示的取代甲醛发生反应而获得，
11.根据权利要求10所述的制备方法，其中式II所示化合物在甲醇溶液中于微波70～90℃下与式III所示的取代甲醛发生反应。
12.根据权利要求10所述的制备方法，其中所述式II所示化合物由式V所示的6-氯腺苷与水合肼发生肼解反应而获得，
13.根据权利要求12所述的制备方法，其中所述肼解反应在60～80℃下进行。
14.一种药物组合物，其包括至少一种权利要求1～6任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
15.权利要求1～6任一项所述的化合物或其药学可接受的盐或者权利要求14所述药物组合物在制备作为A2A腺苷受体拮抗剂的药物中的应用，或者
在制备用于预防或治疗人的病理状态或症状的药物中的用途，其中所述人的病理状态或症状通过对A2A腺苷受体的拮抗作用而改善。
16.根据权利要求15所述的用途，其中病理状态或症状选自：局部缺血，室上性心律失常，心房颤动，急性肾功能衰竭，心肌再灌注损伤，原因在于液体潴留的疾病，变应性反应，硬皮病，关节炎，炎性肠病，糖尿病，肥胖，帕金森病，亨廷顿病，张力障碍，运动障碍，充血性心力衰竭，高血压，透析中低血压，痴呆，焦虑症，青光眼和治疗酗酒。
17.权利要求1～4、6任一项所述的通式(I)所示化合物或其药学可接受的盐，其用于预防和/或治疗人的病理状态或症状，所述人的病理状态或症状通过对A2A腺苷受体的拮抗作用而改善，或者
其用作A2A腺苷受体拮抗剂。
18.根据权利要求17所述的通式(I)所示化合物或其药学可接受的盐，其中所述人的病理状态或症状选自：局部缺血，室上性心律失常，心房颤动，急性肾功能衰竭，心肌再灌注损伤，原因在于液体潴留的疾病，变应性反应，硬皮病，关节炎，炎性肠病，糖尿病，肥胖，帕金森病，亨廷顿病，张力障碍，运动障碍，充血性心力衰竭，高血压，透析中低血压，痴呆，焦虑症，青光眼和治疗酗酒。
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