KR20080000607A - Ｎ-티아졸-２-일-벤즈아미드 유도체의 프로드러그 - Google Patents

Ｎ-티아졸-２-일-벤즈아미드 유도체의 프로드러그 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 변수가 청구범위에 정의된 바와 같은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물은 개선된 수용해도를 갖는 A2A-수용체 리간드의 프로드러그이며, A2A-수용체가 관련된 신경학적 및 정신과 장애의 치료에 유용하다.

Description

Ｎ-티아졸-２-일-벤즈아미드 유도체의 프로드러그 {PRO-DRUGS OF N-THIAZOL-2-YL-BENZAMIDE DERIVATIVES}
본 발명의 화합물은, 아데노신 2A (A2A) 수용체에 대한 친화성을 갖는 N-티아졸-2-일-벤즈아미드 유도체 부류의 프로드러그이다. 상기 화합물은, A2A-수용체가 관련된 신경학적 및 정신과적 장애의 치료에 유용한 A2A-길항제로 복귀한다. A2A-수용체가 관련된 질환의 예는 파킨슨병 (PD), 알츠하이머병, 헌팅턴병 (HD), 간질, 뇌허혈, 뇌출혈 (haemorrhagic stroke), 신생아 허혈 및 저산소증, 거미막밑출혈, 외상성 뇌손상, 심장 정지 후 뇌손상이며, 우울증 및 정신병 장애의 치료를 위한 것이다.
아데노신은 뉴런 및 아교세포를 비롯한 포유류 유기체의 모든 세포에 존재한하며, 여기에서 이는 각종 중요한 생리학적 과정을 조절한다. 아데노신의 작용은 G 단백-결합 수용체 (G protein-coupled receptor) 의 패밀리에 속하는 특정 수용체에 의해 매개된다. 네 가지 아데노신 수용체가 클로닝되어 A1, A2A, A2B 및 A3 으로 특징지어졌다 (Fredholm BB. 등, Pharmacol Rev., 1994, 46: 143-156). 주요 세포내 신호전달 경로는 cAMP 의 형성을 포함하는데, A1 및 A3 수용체는 아데닐레이트 시클라아제를 저해하고 A2A 및 A2B 수용체는 이를 활성화시킨다 (Olah M., Stiles GL., Pharmacol. Ther., 2000, 85: 55-75).
모든 아데노신 수용체는 CNS 에 위치해 있다 (Impagnatiello F. 등, Emerg. Ther. Targets, 2000, 4: 635-644; Rosin DL. 등, J. Comp. Neurol., 1998, 401: 163-186). 여기서 관심의 대상이 되는 수용체인 A2A 는 인간을 비롯한 다양한 포유류에서 기저핵 성분; 선조체 및 담창구와 같은 도파민-풍부 지역에서 주로 발견된다. 기저핵은 중심 성분으로서의 선조체와 함께 피질, 시상 및 변연 정보의 통합에 관여하여 운동 행동을 생성한다 (검토를 위해, 문헌 [Svenningsson P. 등, Prog. Neurobiol., 1999, 59: 355-396] 참조).
선조체에서 A2A 및 도파민 D2 수용체는 운동 억제에 관여하는, 이른바 선조체로부터의 간접 출력 경로를 형성하는 선조체담창구 GABA작동성 뉴런 (striatopallidal GABAergic neuron) 상에 밀접하게 함께-위치하고 있는 것으로 발견된다. A2A 수용체는 GABA, 도파민, 아세틸콜린 및 글루타메이트의 신경전달을 다양한 방식으로 조절함으로써 운동 행동의 조절에 기여하는 것으로 생각된다. 현재, A2A 및 D2 수용체 간의 상호작용, 및 특히 A2A 길항제의 작용은, 도파민 수준의 감소를 포함하는 파킨슨병 (PD) 의 치료에 있어서 매우 중요하다. A2A 수용체는 D2 수용체와 항진적으로 (tonically) 및 길항적으로 상호작용하여, 자극 시 도 파민에 대한 D2 수용체의 친화도의 감소를 야기한다. 따라서, A2A 길항제는 파킨슨병의 치료를 위한 단일요법으로서 유용할 수 있다. 다르게는, A2A 길항제는 임상적으로 사용되는 도파민 아고니스트의 효과를 증진시키고, 도파민성 약물 반응의 기간을 증가시킬 수 있다 (세부내용 및 거기의 인용문헌에 대해서는 예컨대 문헌 [Richardson PJ. 등, Trends Pharmacol. Sci., 1997, 18: 338-344; Svenningsson P. 등, Prog. Neurobiol., 1999, 59: 355-396; Fuxe K. 등, Parkinson's Dis. Adv., 2001, 86: 345-353] 참조).
선택적 A2A 수용체 아고니스트 및 길항제는 설치류 및 비-인간 영장류에서의 약리학적, 행동학적 및 신경보호적 실험에 널리 기재되어 있다 (검토를 위해 문헌 [Richardson, PJ. 등, Trends Pharmacol. Sci., 1997, 18: 338-344; Ribeiro JA. 등, Prog. Neurobiol., 2003, 68: 377-392; Ongini E. 등, Il Farmaco, 2001, 56: 87-90; Wardas J., Polish J. Pharmacology, 2003, 54: 313-326] 참조).
D2 및 A2A 수용체의 밀접한 상호작용은, D2 수용체 길항제 및 A2A 수용체 아고니스트가 강경증을 유도한 강경증 모델 (각각 A2A 수용체 길항제 및 D2 수용체 아고니스트로 중화됨) 에서 명확히 예시될 수 있다 (문헌 [Sevenningsson P. 등, Prog. Neurobiol., 1999, 59: 355-396] 및 그안의 인용문헌 참조).
최근 수많은 연구자들에 의해 A2A 수용체 길항제의 전도유망한 항-파킨슨증후군 효과가 보고되었다. 예를 들어, SCH58261 (2-(2-푸라닐)-7-(2-페닐에틸)- 7H-피라졸로[4,3-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민) 및 KW-6002 (8-[(1E)-2-(3,4-디메톡시페닐)에테닐]-1,3-디에틸-3,7-디히드로-7-메틸-1H-퓨린-2,6-디온) 는 모두 일측 6-OHDA (6-히드록시도파민) 손상 마우스 및 래트에서 역치하 (subtreshold) 용량의 레보도파에 의해 유도된 반대측 회전을 증진시킨다 (문헌 [Ongini E. 등, Drug Dev. Res., 2001, 52: 379-386] 및 그안의 인용문헌 참조). 게다가, KW-6002 는, 도파민 아고니스트 L-도파로 장기 치료하는 경우 흔히 기재되는 이상운동증을 야기하지 않으면서 비인간 영장류에서 MPTP 에 의해 유도된 운동 장애를 유의적으로 개선시킨다 (Kanda T. 등, Ann. Neurol., 1998, 43: 507- 513; Grondin R. 등 Neurology, 1999, 52: 1673-1677; Kanda T. 등, Exp. Neurol., 2000, 162: 321-327).
따라서, A2A 수용체 길항제는 운동 장애를 역전시킬 뿐만 아니라, 세포 생존을 촉진시켜 질환의 진행을 늦추거나 정지시키는 것으로 보이기 때문에, PD 환자의 장기 투약용 미래 약물로서 커다란 잠재력을 나타낸다.
최근, 상이한 신경변성 질환의 생체내 및 시험관내 모델에서 A2A 수용체 길항제에 의한 신경보호 효과가 보고되었다 (검토를 위해, 문헌 [Wardas J., Pol. J. Pharmacol., 2002, 54: 313-26 및 Stone TW., Adv. Exp. Med. Biol., 2002, 513: 249-80] 참조). A2A 길항제는 MPTP (1-메틸-4 페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘) 처리 마우스 및 6-OHDA-손상 래트에서와 같은 상이한 PD 모델에서 신경보호성인 것으로 나타났다. 여기서, KW-6002 는 선조체에서 도파민성 신경 말단의 기 능적 손실을 예방하였을 뿐만 아니라, 보통 변성 신경 주위에서 유도되는 신경교증 (gliosis) 을 예방하였다 (Ikeda K. 등, J. Neurochem., 2002, 80: 262-270; Hirsch EC. 등, Adv. Neurol., 1999, 80: 9-18; Kanda T. 등, Ann. Neurology, 1998, 43 (4): 507-513; Lundblad M. 등. J. Neurochem., 2003, 84(6): 1398-410). 헌팅턴병의 실험 모델에서 유사한 결과가 수득되었다. 래트의 HD 모델에서, 퀴놀린산 또는 카이네이트 유도 손상은, 아데노신 A2A 수용체 길항제를 사용한 후, 선조 세포 (striatal cell) 손실 및 운동 변화의 감소와 함께 줄어들었다 (Reggio R. 등, Brain Res., 1999, 831: 315-318; Popoli P. 등, J. Neurosci., 2002, 22: 1967-1975). 또한, A2A 수용체 길항제가 신생체 및 성체 래트 및 저빌 (gerbil) 에서 뇌 허혈 후의 뉴런 세포 사멸을 감소시키는 것으로 나타난 바 있다 (Gao Y., Phillis JW., Life Sci., 1994, 55(3): PL61-5; Monopoli A. 등, Neuroreport, 1998, 9(17): 3955-9). A2A 가 없는 동물 (A2A Knock out animal) 은 신생체 저산소성 허혈 및 일시적 국소 허혈로부터 보호되는 것으로 보고된 바 있으며 (Bona E. 등, Neuropharmacology, 1997, 36(9): 1327-1338; Chen JF. 등, J Neurosci, 1999, 19(21): 9192-9200), 3NP (3-니트로프로피온산) 유도된, 시냅스 앞부분의 신경독성 글루타메이트 방출로부터 보호되는 것으로 보고된 바 있다 (Blum D. 등, J. Neurosci, 2003, 23: 5361-5369). 글루타메이트 방출에 의한 신경변성에 대한 A2A 길항제의 보호 효과는 대뇌 피질에 허혈성 손상이 있는 래트 모델에서 이미 나타난 바 있다 (Simpson RE., J Neurochem, 1992, 58: 1683-1690 및 O'Regan MH. 등, Brain Res, 1992, 582: 22-26).
A2A 길항제에 의한 보호는 또한 bFGF 유도 성상교세포증 (astrogliosis), 대뇌 과립 세포 (cerebral granule cell, CGC) 에서의 아밀로이드 베타 펩티드 25-35 유도 신경독성의 래트 모델 및 래트 기관형적 절편 배양에서 QA 유도 뉴런 세포 사멸의 모델에서, 일차 성상세포에서 보고된 바 있다 (Brambilla R. 등, Glia., 2003, 43: 190-194; Dall'Igna OP. 등, Br. J. Pharmacol., 2003, 138: 1207-1209; Tebano MT,. 등, Eur. J. Pharmacol., 2002, 253-257).
아데노신은 발작의 조절에 관여하고 (Dragunow M. 등, Epilepsia, 1985, 26: 480-487), 항-경련 효과는 주로 A1 에 의해 매개된다. A2A-길항제는 수용체 상호작용을 조절할 수 있으며 (O'Kane EM., Stone TW., Eur. J. Pharm., 1998, 362: 17-25), 이로써 A2A-길항제는 간질에서 보호적 A1 활성을 나타낼 수 있었다 (De Sarro G. 등, Eur. J. Pharmacol., 1999, 371(2-3): 137-145; Ongini E. 등, Ann N Y Acad Sci., 1997, 825: 30-48.).
총괄하여, A2A 수용체 길항제는 다양한 형태의 손상 유도 신경변성으로부터 상이한 뉴런을 효율적으로 보호할 수 있다 (Abbracchio MP., Cattabeni F., Ann N Y Acad Sci., 1999, 890: 79-92; Ongini E. 등, Ann N Y Acad Sci., 1997, 825: 30-48).
아데노신 및 그의 유사체는 정신과 장애의 동물 모델에서 "억제제-유사 (depressant-like)" 효과를 유도한다 (Minor TR. 등, Behav Neurosci., 1994, 108: 265-276; Woodson JC. 등, Behav Neurosci., 1998, 112: 399-409). 더욱이, 이러한 행동 결핍은 아데노신 A2A 수용체 길항제에 의해 역전되는 것으로 밝혀졌다 (Minor TR. 등, Behav. Brain Res., 2001, 120: 203-212). 추가적인 연구에서, 아데노신 또는 2-클로로아데노신으로의 치료는 일반적으로 신뢰성이 있는 것으로 여겨지는 우울증의 또다른 동물 모델인, 마우스 강제 수영 테스트에서 부동 (immobility) 의 시간을 증가시킨 것으로 나타났다 (Porsolt RD. 등, Arch Int Pharmacodyn Ther., 1977, 229: 327-336).
4-아미노[1,2,3]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린으로 알려진, A2A 및 A1 수용체 서브타입 (subtype) 에 대한 이중 친화성을 가진 몇몇 화합물은 래트 강제 수영 테스트에서 활성인 것으로 나타났으며 (Sarges R. 등, J Med Chem, 1990, 33: 2240-2254), 이는 상기 물질의 항우울제 활성을 가리킨다. 가장 최근에, A2A 수용체가 없는 마우스는 그의 야생형 한배새끼 (littermate) 에 비해 "억제제" 투여 (challenge) 에 덜 민감한 것으로 밝혀졌다 (El Yacoubi M. 등, Br J Pharmacol., 2001, 134: 68-77). 이 데이터와 일치하여, A2A 수용체 길항제 SCH58261 및 KW6002 는 마우스 꼬리 매달기 테스트에서 총 부동 시간을 감소시켰다 (El Yacoubi M. 등, Br J Pharmacol., 2001, 134: 68-77). 길항제 SCH58261 및 ZM241385 4-(2-[7-아미노-2-(2-푸릴)[1,2,4]트리아졸로[2,3-a][1,3,5]트리아진-5-일아미노]-에틸)페놀은 또한 높은 부동 시간을 갖도록 이전에 스크리닝된 마우스에 투여되는 경우 부동성을 감소시키는 것으로 밝혀진 한편, SCH58261 은 이 모델에서 그의 "무력 함" 에 대해 선택적으로 길러진 마우스의 부동성을 감소시켰다 (El Yacoubi M. 등, Br. J. Pharmacol., 2001, 134: 68-77).
A2A 가 없는 마우스를 사용한 연구는, D1 및 D2 수용체의 결합 친화도 및 그의 발현이 영향을 받지 않는다는 사실에도 불구하고, 이러한 동물이 암페타민 및 코카인과 같은 정신자극제에 대해 둔감한 반응을 나타냄을 시사한다 (Chen JF. 등, Neurosci., 2000, 97: 195-204). 더욱이, A2A 수용체의 불활성화는 암페타민-유도 행동의 감작화를 선택적으로 약화시키는 것으로 나타났다 (Chen JF. 등, Neuropsychopharmacol., 2003, 28: 1086-1095). 또한, A2A 가 없는 마우스는, 종종 항정신병 활성의 검출에 사용되는 측정치인 놀람 및 청각적 놀람의 PPI 의 감소를 나타낸다 (Wang JH. 등, Behav. Brain Res., 2003, 143: 201-207). 선택적 길항제를 이용한 A2A 수용체의 약리학적 차단으로 전-자극 억제 (pre-pulse inhibition, PPI) 를 완전히 제거한 연구에서 추가적인 증거가 발견되었다 (Nagel J. 등, Synapse, 2003, 49: 279-286). MK-801 및 암페타민과 같은 정신자극제는 A2A 가 없는 마우스에서 놀람 및 PPI 를 방해하지 못했다 (Wang JH. 등, Behav. Brain Res., 2003, 143: 201-207).
따라서, 이용가능한 증거는, 아데노신 A2A 수용체 길항제가 선조관련 (mesostriatal) 또는 중뇌피변연 (mesocorticolimbic) 도파민성 경로를 특이적으로 조정함으로써 항우울제 및/또는 항정신병제 특성을 지닐 수 있음을 시사한다.
Bastia 등은 마우스의 통증 모델에서의 A(1) 및 A(2A) 아데노신 수용체 리간드의 효과에 관한 연구를 문헌 [Neurosci Lett. 2002 Aug 16;328(3):241-4] 에 기재한다. 몇몇 간행물들은 A2A 수용체와 수면 간의 관계에 관한 것이다 (예컨대, Gallopin T. 등, 2005, Neuroscience 134, 1377-1390 및 Huang Z.L. 등 2005, Nat. Neurosci 8, 858-859, 및 Methippara M.M. 등, 2005, Am.J Physiol Regul.Integr.Comp.Physiol 289, R1715-R1723).
하기에, A2A 수용체 길항제의 상이한 용도에 관한 간행물의 예가 제시된다. US 20040138235 는 하지불안증후군 (RLS) 의 치료를 위한 A2A 수용체 길항제의 용도를 시사한다. WO 02/055083 은 주의력 결핍 과다행동 장애 (ADHD) 를 위한 A2A 수용체 길항제의 용도를 시사한다. 인지에 관한 아데노신 A2A 수용체 길항제의 잇점은 문헌 [Prediger R. D. S. 등, Behavioral Pharmacology 2005, Vol 16, No 4, 209-218 및 Prediger R. D. S. 등 Behavioral Brain Research 2005, 159, 197-205] 에 시사된다. Jacobson K.A. 및 Gao Z. 의 평론 [Nature Reviews, Drug Discovery, 2006, Vol. 5, 247-264] 은 치료 표적으로서의 아데노신 수용체에 관한 것이며, 그중에서도 편두통, 알콜 남용 및 RLS 를 위한 A2A 수용체 길항제의 용도를 시사한다.
발명의 개요
본 발명의 목적은, A2A 수용체에서 길항제인, 화합물의 개선된 수용해도를 갖는 프로드러그를 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 부가염에 관한 것이다:
Figure 112007076083184-PCT00001
[식 중,
Z 는 하기 화학식 II 의 기이거나 또는 Z 는 하기 화학식 IIa 의 기이고:
Figure 112007076083184-PCT00002
Figure 112007076083184-PCT00003
Figure 112007076083184-PCT00004
,
{식 중, R1-R4 는 수소, 할로겐, C1-6-알킬 및 C1-6-알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
R5 는 C1-8-알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬 및 C1-6-알킬-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8 및 R9 는 수소, 할로겐 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
* 는 B 에 부착되는 원자를 가리킴};
A 는 용매화기 (solvating group) 이고;
B 는 연결 부분 또는 결합임].
또다른 측면에서 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물에 관한 것으로서, 상기 화합물은 생리적 조건 하에서 하기 화학식 V 의 화합물로 복귀한다:
Figure 112007076083184-PCT00005
[식 중, R1-R5 및 R8-R9 는 화합물 I 에 대해 본원에서 정의한 바와 동일한 의미를 가짐].
제 3 의 측면에서, 본 발명은 A2A-수용체가 관련된 질환의 치료용 약제의 제조를 위한, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물의 용도에 관한 것이다.
제 4 의 측면에서, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물의 치료적 허용량을 투여하는 것을 포함하는, A2A-수용체가 관련된 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
WO 2005/039572 는 아데노신 2A (A2A) 수용체에 대한 친화성을 갖는 N-티아졸-2-일-벤즈아미드 유도체를 기재한다. 본 발명자들은 이제, A2A 길항제로서의 A2A 수용체에 대한 고친화성을 갖는 일부 N-티아졸-2-일-벤즈아미드 유도체는 낮은 수용해도로 특징지어지며 이들 화합물이 유의적으로 개선된 수용해도를 갖는 생-가역성 (bio-reversible) 프로드러그로 제조될 수 있음을 발견하였다.
잠재적인 약물 후보물질 (potential drug candidates) 의 제한된 수용해도는 약제로의 그의 발전에 심한 걸림돌이 될 수 있다. 예를 들어, 약물 후보물질의 전임상적 독성학 및 안전성 연구는 높은 노출 수준을 얻기 위해 용량 증량을 필요로 하므로, 이러한 연구는 약물 후보물질의 낮은 용해도에 의해 방해될 수 있다.
생-가역성 프로드러그로의 약물의 유도체화 (derivatisation) 는 약물이 그의 작용 부위에 도달하기 위해 여러 장애물을 극복하기 위한 수단이다 (보편적 참조를 위해 문헌 [Design of Pro-drugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, Amsterdam, 1985] 참조]; 또한 문헌 [Ettmayer P. 등, J. Med. Chem., 2004, 47: 2393-2404] 참조). 수용성, 생-가역성 프로드러그로의 불용성 약물의 유도체화는 이러한 개념의 예이다 (Fleisher D. 등, Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19: 115-130). 일부 약물 또는 약물 후보물질은 그의 용해도 또는 생체이용률의 개선을 위해, 연결기를 통하거나 (예컨대, Varia S.A. and Stella V.J. J. Pharm. Sci. 1984, 73:8, 1080-87) 또는 약물 또는 약물 후보물질에의 직접적인 부착에 의해 (예컨대, 문헌 [Chan H. O. 등 Pharmaceutical Research 1998, 15:7, 1012-18] 참조) 아미노산 또는 인산의 에스테르로 유도체화되어 왔다. 마찬가지로, 글루코스 컨쥬게이트 (conjugate) 는 증가된 흡수 특성을 갖는 것으로 나타났다 (Mizuma T. et al Biochemical Pharmacology 1992, 43:9, 2037-39). 또한, A2A 길항제는 이전에 프로드러그로 유도체화되었다 (Sauer R. 등 J. Med. Chem 2000, 43, 440-48).
따라서, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명은, R1 이 수소 또는 C1-6-알콕시, 예컨대 메톡시인, 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 R2 가 수소, 할로겐, 예컨대 플루오로, 클로로 또는 브로모, C1-6-알킬, 예컨대 C1-3-알킬, 예컨대 메틸, 및 C1-6-알콕시, 예컨대 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 R3 이 수소인, 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 나아가 R4 가 수소 또는 할로겐, 예컨대 플루오로 또는 클로로인, 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
다른 특정 구현예에서, 본 발명은, R1-R4 가 수소, 할로겐, 예컨대 플루오로, 클로로 또는 브로모, C1-6-알킬, 예컨대 C1-3-알킬, 예컨대 메틸, 및 C1-6-알콕시, 예컨대 메톡시로부터 독립적으로 선택되는, 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, R1 및 R3 은 수소 및 C1-6-알콕시, 예컨대 C1-3-알콕시, 예컨대 메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 본 발명의 한 구현예는 R1 및 R3 이 모두 수소인, 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다. 또다른 구현예에서는, R1 및 R3 중 어느 하나 또는 이 둘 모두가 C1-6-알콕시, 예컨대 C1-3-알콕시, 예컨대 메톡시이고, R2 및 R4 는 모두 수소이다.
본 발명은 또한 R2 및 R4 가 수소, 할로겐, 예컨대 클로로 또는 플루오로, 및 C1-6-알킬, 예컨대 C1-3-알킬, 예컨대 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 본 발명의 화합물에 관한 것이다. 또다른 구현예에서, R2 및 R4 는 할로겐, 예컨대 플루오로 또는 클로로, 및 C1-6-알킬, 예컨대 C1-3-알킬, 예컨대 메틸로부터 독립적으로 선택되고, R1 및 R3 은 수소이다. 또다른 구현예에서는, R2 및 R4 가 모두 수소이다.
또다른 특정 구현예에서, 본 발명은, R1 이 C1-6 알콕시, 예컨대 C1-3 알콕시, 예컨대 메톡시이고, R4 가 할로겐, 예컨대 플루오로 또는 클로로, 및 C1-6-알킬, 예컨대 C1-3-알킬, 예컨대 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 R1 이 C1-6-알콕시, 예컨대 C1-3-알콕시, 예컨대 메톡시이고, R4 가 할로겐, 예컨대 플루오로 또는 클로로, 또는 C1-6-알킬, 예컨대 C1-3-알킬, 예컨대 메틸이고, R2 및 R3 이 수소인, 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 특정 구현예에서, 본 발명은, R1 이 C1-6-알콕시, 예컨대 C1-3-알콕시, 예컨대 메톡시이고, R2 가 할로겐, 예컨대 플루오로 또는 클로로, 및 C1-6-알킬, 예컨대 C1-3-알킬, 예컨대 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 특정 구현예에서, 본 발명은, R1 이 C1-6-알콕시, 예컨대 C1-3-알콕시, 예컨대 메톡시이고, R2 및 R4 는 할로겐, 예컨대 플루오로 또는 클로로, 및 C1-6-알킬, 예컨대 C1-3-알킬, 예컨대 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다,
보다 특별한 구현예에서, 본 발명은, R5 가 C1-8-알킬, 바람직하게는 C3-8-알킬 및 더욱더 바람직하게는 β-위치에서 분지되는 것이 바람직한 C4-8-알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, 바람직하게는 C3-8-시클로알킬-메틸, C3-8-시클로알킬 및 C1-6-알킬-페닐, 바람직하게는 메틸페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 또다른 구현예에서, R5 는 β-위치에서 분지된 C4-8-알킬, 예컨대 네오펜틸 또는 이소부틸이다.
특정 구현예에서, 본 발명은, R8-R9 가 수소, 할로겐, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 및 C1-6-알킬, 예컨대 C1-3-알킬, 바람직하게는 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 특정 구현예에서, 본 발명은, R8 및 R9 가 모두 수소인, 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
하기와 같은 화학식 II 를 갖는 Z 를 갖는 화합물 I 의 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물은 또한 본 발명의 범위 내이다:
R1 = R2 = R3 = R4 = R8 = R9 = H 및 R5 = 네오펜틸;
R1 = R3 = R4 = R8 = R9 = H, R2 = Cl 및 R5 = 시클로펜틸메틸;
R1 = R3 = R4 = R8 = R9 = H, R2 = Br 및 R5 = 네오펜틸;
R1 = R3 = R8 = R9 = H, R2 = R4 = F 및 R5 = 네오펜틸;
R1 = R3 = R4 = R8 = R9 = H, R2 = F 및 R5 = 네오펜틸;
R1 = R3 = R4 = R8 = R9 = H, R2 = 메틸 및 R5 = 네오펜틸;
R1 = R3 = R4 = R8 = R9 = H, R2 = 메톡시 및 R5 = 네오펜틸;
R2 = R3 = R4 = R8 = R9 = H, R1 = 메톡시 및 R5 = 이소프로필;
R2 = R3 = R8 = R9 = H, R1 = 메톡시, R4 = Cl 및 R5 = 페닐메틸;
R2 = R3 = R8 = R9 = H, R1 = 메톡시, R4 = Cl 및 R5 = 시클로펜틸;
R1 = R3 = R4 = R8 = R9 = H, R2 = F 및 R5 = 이소부틸; 및
R1 = R3 = R8 = R9 = H, R2 = R4 = Cl 및 R5 = 네오펜틸.
바람직한 구현예에서, 본 발명은, R1 = R2 = R3 = R4 = R8 = R9 = H 및 R5 = 네오펜틸인 화학식 II 를 갖는 Z 를 갖는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다. 또다른 구현예에서, 본 발명은 R1 = R3 = R8 = R9 = H, R2 = R4 = F 및 R5 = 네오펜틸인 화학식 II 를 갖는 Z 를 갖는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은, R1 = R3 = R8 = R9 = H, R2 = R4 = F 및 R5 = 네오펜틸인 화학식 II 를 갖는 Z 를 갖는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 R1 = R3 = R4 = R8 = R9 = H, R2 = F 및 R5 = 네오펜틸인 화학식 II 를 갖는 Z 를 갖는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
본원에 나타낸 바와 같이, 용매화기 A 는 본원에서 정의한 바와 같은 대응하는 화학식 V 의 화합물에 비해 개선된 상기 화합물 I 의 수용해도를 공급할 수 있는 기이다. 본원에 기재된 바와 같이, 화합물 I 중의 B 는 연결 부분 또는 결합이다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 I 의 프로드러그의 구조체 A-B- 가 본원에서 정의한 바와 같은 대응하는 화학식 V 의 화합물에 비해 개선된 상기 화합물 I 의 수용해도를 제공할 수 있으며, 화합물 I 에 있어서는 구조체 A-B- 인 하나 이상의 결합이 생리적 조건 하에 절단되어 상기 화학식 V 의 화합물을 방출하는 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 화학식 I 중의 A-B- 는 인산 모노 메틸레닐 에스테르 [즉, 예컨대 하기 화학식 I 의 화합물에서 A-B- 로서 인산의 모노 메틸레닐 에스테르: "인산 모노-{2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸} 에스테르"] 이고, 화학식 I 중의 Z 는 예컨대, 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 II 의 기이다.
또다른 특정 구현예에서, 본 발명은, A 가 둘 이상의 관능기 (상기 관능기 중 하나는 이온화가능한 관능기이고, 상기 관능기 중 다른 것은 B 에 결합을 형성할 수 있는 관능기임) 를 함유하는 화합물로부터 선택되는 용매화기이거나; 또는 A 가 적절한 수의 히드록시 관능기, 및 B 에 결합을 형성할 수 있는 관능기를 함유하는 화합물로부터 선택되는, 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, A 가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매화기인, 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: N-비치환된 또는 N-단일-, N-이중-, 또는 N-삼중-치환된 아미노산, 디-아민, 모노-, 디- 또는 트리-포스페이트 또는 이의 에스테르 및/또는 이의 염, 술폰산 또는 이의 염, 디-카르복실산 또는 이의 염, O- 또는 N-글리코시드, 알디톨 및 케톨을 포함한 폴리알콜; 또는 이들의 조합물, 예컨대 글리코실화된 아미노산 또는 글리코실화된 포스페이트.
또다른 특정 구현예에서, 본 발명은, A 가 N-비치환된, N-단일- 또는 N-이중-치환된 아미노산 (예컨대, 20 가지의 자연 발생 생원성 (biogenic) 아미노산 또는 이의 N- 모노- 또는 디알킬화된 유사체, 4-카르복시-피페리딘, 또는 α-메틸 발린으로 이루어진 군으로부터 선택된), 모노-포스페이트 모노 에스테르, 또는 이의 염으로부터 선택되는 용매화기이거나, 또는 A 가 폴리알콜 (예컨대 글리세롤) 또는 탄수화물 (예컨대 글루코스) 인, 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은, B 가 하기 화학식 III, IV 또는 IVa 를 갖는 연결 부분인, 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112007076083184-PCT00006
[식 중, R6-7 은 수소 및 C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택되고, * 는 Z 에 부착되는 원자를 가리키고, # 는 A 에 부착되는 원자를 가리킨다].
특정 구현예에서, 본 발명은, B 가 화학식 III 또는 IV 의 연결 부분인, 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구현예는, Z 가 하기 화학식 II 의 기인, 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112007076083184-PCT00007
[식 중, * 는 B 에 부착되는 원자를 가리키고, R1-R5 및 R8-R9 는 본원에서 정의한 바와 같다].
또다른 구현예에서, 본 발명은, B 가 하기 화학식 III 또는 IV 의 연결 부분이고, 바람직하게는 Z 가 화학식 II 의 기인, 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112007076083184-PCT00008
[식 중, * 는 Z 에 부착되는 원자를 가리키고, # 는 A 에 부착되는 원자를 가리킨다].
특정 구현예에서, 본 발명은, Z 가 화학식 II 의 기이고, B 가 화학식 III 또는 IV 의 연결 부분이고, 단, B 가 화학식 III 의 연결 부분인 경우 A 는 카르보닐 또는 헤테로 카르보닐기를 통해, 또는 아세탈 또는 케탈로서 부착되고; 단, B 가 화학식 IV 의 연결 부분인 경우, A 는 질소 또는 산소 원자를 통해 부착되며; R6-7 는 수소 및 C1-6-알킬, 바람직하게는 메틸로부터 독립적으로 선택되고; * 는 Z 에 부착되는 원자를 가리키고, # 는 A 에 부착되는 원자를 가리키는, 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 특정한 구현예에서, 본 발명은, B 가 화학식 III 또는 IV 의 연결 부분이고, R6 및 R7 이 모두 수소이거나 또는 R6 이 수소이고 R7 이 메틸인, 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 특정한 구현예에서, 본 발명은, B 가 화학식 III 또는 IV 의 연결 부분이고, R6-7 이 수소인, 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은, B 가 하기 화학식 IVa 의 연결 부분이며, 단, A 는 질소 또는 산소 원자를 통해 부착되는, 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112007076083184-PCT00009
[식 중, R6-7 은 수소 및 C1-6-알킬, 예컨대 C1-3-알킬, 바람직하게는 메틸로부터 독립적으로 선택되고, 단, R6 및 R7 둘 모두가 수소인 것은 아니며; * 는 Z 에 부착되는 원자를 가리키고, # 는 A 에 부착되는 원자를 가리킨다].
또다른 특정한 구현예에서, 본 발명은, B 가 화학식 IVa 의 연결 부분이고, R6 이 수소이고, R7 이 메틸인, 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 특정한 구현예에서, 본 발명은, B 가 결합이고, 단, A 는 아노머성 탄소 원자 (anomeric carbon atom) 를 통해 부착되는 탄수화물인, 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
보다 특정한 구현예에서, 본 발명은, Z 가 화학식 II 의 기이고, B 가 결합이며, 단, A 는 아노머릭 탄소 원자를 통해 부착되는 탄수화물인, 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물의 하나 이상의 결합이 생리적 조건 하에 예컨대 효소에 의해 또는 화학적으로 분해되고, 상기 분해 시 하기 화학식 V 의 화합물의 화합물이 방출되는, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112007076083184-PCT00010
[식 중, R1-R5 및 R8-R9 는 화합물 I 에 대해 본원에서 정의한 바와 동일한 의미를 가진다].
바람직한 구현예에서, 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 I 을 갖는 본 발명의 화합물은 생리적 조건 하에서, 바람직하게는 인간 A2A 결합 친화도 (Ki) 가 200 nM 이하, 더욱 바람직하게는 50 nM 이하, 및 가장 바람직하게는 10 nM 이하인, 화학식 V 를 갖는 A2A 수용체 길항제로 복귀한다.
광범위한 측면에서, 본 발명은, 생리적 조건 하에서, 바람직하게는 인간 A2A 결합 친화도 (Ki) 가 200 nM 이하, 더욱 바람직하게는 50 nM 이하, 가장 바람직하게는 10 nM 이하인, 화학식 V 의 A2A 수용체 리간드로 복귀하는, 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
특정 구현예에서, 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물 I 은 대응하는 화합물 V 에 비해 2 배 이상 또는 5 배 이상 또는 10 배 이상 또는 20 배 이상 더 높은 수용해도를 가진다.
상기 나타낸 바와 같이, R1-R5 및 R8-R9 와 관련하여 본원에 기재된 화합물 I 의 다양한 구현예는 또한 화합물 V 에도 적용되는 것으로 이해된다. 화합물 I 의 특정 구현예에서, V 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드;
3-클로로-4-(2-시클로펜틸-아세틸아미노)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드;
3-브로모-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드;
4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-N-티아졸-2-일-벤즈아미드;
4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-플루오로-N-티아졸-2-일-벤즈아미드;
4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-메틸-N-티아졸-2-일-벤즈아미드;
5-클로로-2-메톡시-4-(2-메틸-벤조일아미노)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드;
5-클로로-4-(시클로펜탄카르보닐-아미노)-2-메톡시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드;
3-플루오로-4-(3-메틸-부티릴아미노)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드;
4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-메톡시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드;
4-이소부티릴아미노-2-메톡시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드; 및
4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디클로로-N-티아졸-2-일-벤즈아미드, 또는 이의 염.
본 발명의 특정 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염이다:
아미노-아세트산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르,
2-아미노-3-메틸-부티르산 2-[(E/Z)-3-클로로-4-(2-시클로펜틸-아세틸아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르, 예컨대 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 2-[(E/Z)-3-클로로-4-(2-시클로펜틸-아세틸아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
2-아미노-3-메틸-부티르산 2-[(E/Z)-3-브로모-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르, 예컨대 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 2-[(E/Z)-3-브로모-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
2-아미노-3-메틸-부티르산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르, 예컨대 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
2-아미노-3-메틸-부티르산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르, 예컨대 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
2-아미노-3-메틸-부티르산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-메틸-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르, 예컨대 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-메틸-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
2-아미노-3-메틸-부티르산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르, 예컨대 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
2-아미노-3-메틸-부티르산 2-[(E/Z)-5-클로로-2-메톡시-4-(2-메틸-벤조일아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르, 예컨대 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 2-[(E/Z)-5-클로로-2-메톡시-4-(2-메틸-벤조일아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
2-아미노-3-메틸-부티르산 2-[(E/Z)-5-클로로-4-(시클로펜탄카르보닐-아미노)-2-메톡시-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르, 예컨대 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 2-[(E/Z)-5-클로로-4-(시클로펜탄카르보닐-아미노)-2-메톡시-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
2-아미노-3-메틸-펜탄산 2-[(E/Z)-3-클로로-4-(2-시클로펜틸-아세틸아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르, 예컨대 (2S,3S)-2-아미노-3-메틸-펜탄산 2-[(E/Z)-3-클로로-4-(2-시클로펜틸-아세틸아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
2-아미노-3-메틸-펜탄산 2-[(E/Z)-3-브로모-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르, 예컨대 (2S,3S)-2-아미노-3-메틸-펜탄산 2-[(E/Z)-3-브로모-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
2-아미노-3-메틸-펜탄산 2-[(E/Z)-3-플루오로-4-(3-메틸-부티릴아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르, 예컨대 (2S,3S)-2-아미노-3-메틸-펜탄산 2-[(E/Z)-3-플루오로-4-(3-메틸-부티릴아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
2-아미노-3-메틸-펜탄산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르, 예컨대 (2S, 3S)-2-아미노-3-메틸-펜탄산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
2-아미노-3-메틸-펜탄산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르, 예컨대 (2S,3S)-2-아미노-3-메틸-펜탄산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
2-아미노-)-3-메틸-펜탄산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르, 예컨대 (2S,3S)-2-아미노-)-3-메틸-펜탄산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
2-아미노-3-메틸-펜탄산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-메톡시-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르, 예컨대 (2S,3S)-2-아미노-3-메틸-펜탄산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-메톡시-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
피롤리딘-2-카르복실산 2-[(E/Z)-3-브로모-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르, 예컨대 (S)-피롤리딘-2-카르복실산 2-[(E/Z)-3-브로모-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
피롤리딘-2-카르복실산 2-[(E/Z)-3-클로로-4-(2-시클로펜틸-아세틸아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르, 예컨대 (S)-피롤리딘-2-카르복실산 2-[(E/Z)-3-클로로-4-(2-시클로펜틸-아세틸아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
피롤리딘-2-카르복실산 2-[(E/Z)-3-플루오로-4-(3-메틸-부티릴아미노)벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르, 예컨대 (S)-피롤리딘-2-카르복실산 2-[(E/Z)-3-플루오로-4-(3-메틸-부티릴아미노)벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
피롤리딘-2-카르복실산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르, 예컨대 (S)-피롤리딘-2-카르복실산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
피롤리딘-2-카르복실산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-메톡시-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르, 예컨대 (S)-피롤리딘-2-카르복실산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-메톡시-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
피롤리딘-2-카르복실산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-메틸-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르, 예컨대 (S)-피롤리딘-2-카르복실산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-메틸-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
아미노-2-메틸-프로피온산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-메톡시-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르, 예컨대 2-아미노-2-메틸-프로피온산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-메톡시-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
2-아미노-2-메틸-프로피온산 2-[(E/Z)-3-플루오로-4-(3-메틸-부티릴아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
2-아미노-2-메틸-프로피온산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
피페리딘-4-카르복실산 2-[(E/Z)-4-이소부티릴아미노-2-메톡시-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
피페리딘-4-카르복실산 2-[(E/Z)-3-브로모-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
피페리딘-4-카르복실산 2-[(E/Z)-3-클로로-4-(3-에틸-헥사노일아미노-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
피페리딘-4-카르복실산 2-[(E/Z)-3-플루오로-4-(3-메틸-부티릴아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
피페리딘-4-카르복실산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-메틸-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
피페리딘-4-카르복실산 2-[(E/Z)-5-클로로-2-메톡시-4-(2-메틸-벤조일아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
피페리딘-4-카르복실산 2-[(E/Z)-5-클로로-4-(시클로펜탄카르보닐-아미노)-2-메톡시-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
3-아미노-프로피온산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
2-메틸아미노-프로피온산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-엔조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르, 예컨대 (S)-2-메틸아미노-프로피온산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-엔조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
2-아미노-2,3-디메틸-부티르산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르, 예컨대 (R,S)-2-아미노-2,3-디메틸-부티르산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
2-디메틸아미노-3-메틸-펜탄산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르, 예컨대 (2S, 3S)-2-디메틸아미노-3-메틸-펜탄산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
인산 모노-{2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸} 에스테르;
인산 모노-{2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸} 에스테르;
인산 모노-{2-[(E/Z)-3,5-디클로로-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸} 에스테르;
인산 모노-{2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸} 에스테르;
카르본산 2,3-디히드록시-프로필 에스테르 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르, 예컨대 (R,S)-카르본산 2,3-디히드록시-프로필 에스테르 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-N-{3-[3,4,5-트리히드록시-6-((R)-히드록시메틸)-테트라히드로-피란-2-일옥시메틸]-3H-티아졸-2-일리덴}-벤즈아미드, 예컨대 4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-N-{3-[(1S,3S,4S,5R)-3,4,5-트리히드록시-6-((R)-히드록시메틸)-테트라히드로-피란-2-일옥시메틸]-3H-티아졸-2-일리덴}-벤즈아미드; 및
4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-N-[3-(3,4,5-트리히드록시-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-3H-티아졸-2-일리덴]-벤즈아미드, 예컨대 4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-N-[3-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-3H-티아졸-2-일리덴]-벤즈아미드.
본 발명의 한 구현예는 A2A-수용체가 관련된 질환, 예컨대 본원에 기재된 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
또다른 구현예는 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 간질, 뇌허혈, 뇌출혈, 신생아 허혈 및 저산소증, 거미막밑 출혈, 외상성 뇌손상, 심장 정지 후 뇌손상, 우울증, 하지불안증후군 (RLS), 남용, 예컨대 알콜 남용, 편두통, 졸음증, 기면증, 통증, 주의력 결핍 과다행동 장애 (ADHD), 신경변성 질환, 인지 결핍, 기억 문제 및 정신병 장애, 예컨대 정신분열증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료용 또는 인지 증진용 또는 신경보호제로서의 약제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 RLS, 우울증, 인지 결핍 및 기억 문제로 이루어진 군으로부터 선택되는 상태의 파킨슨병 환자의 치료용 약제의 제조를 위한, 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 나아가 본 발명의 화합물의 치료적 허용량을 투여하는 것을 포함하는, A2A-수용체가 관련된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명은, 본 발명의 화합물의 치료적 허용량을 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 간질, 뇌허혈, 뇌출혈, 신생아 허혈 및 저산소증, 거미막밑 출혈, 외상성 뇌손상, 심장 정지 후 뇌손상, 우울증, 졸음증, 기면증, 통증, 주의력 결핍 과다행동 장애 (ADHD), 및 정신병 장애, 예컨대 정신분열증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명은, 본 발명의 화합물의 치료적 허용량을 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구현예는 단일 요법으로서 초기 파킨슨병의 증상적 치료를 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 예컨대, 이로써 도파민성 약물 반응의 기간을 증가시키는, 예컨대 진행성 파킨슨병에서의 레보도파와 같은 또다른 파킨슨병 약제에 대한 보조약으로서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은, RLS, 정신분열증, 남용, 예컨대 알콜 남용, 편두통, 통증, 졸음증, 기면증, ADHD, 신경변성 질환, 및 인지 결핍, 기억 문제로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료용 또는 인지 증진용 또는 신경보호제로서의 약제의 제조를 위한, 화합물 V (여기에서, V, 즉 R1-R5 및 R8-R9 를 포함하는 V 는 화합물 I 에 대해 본원에서 정의한 바와 같음) 의 용도에 관한 것이다:
Figure 112007076083184-PCT00011
.
본 발명은 또한 RLS, 우울증, 인지 결핍 및 기억 문제로 이루어진 군으로부터 선택되는 상태의 파킨슨병 환자의 치료용 약제의 제조를 위한, 상기 정의한 바와 같은 화합물 V 의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구현예는, 단일요법으로서 초기 파킨슨병의 증상적 치료를 위한, 본원에 정의한 바와 같은 화합물 V 의 사용 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 이로써 예컨대 도파민성 약물 반응의 기간을 증가시키는, 진행성 파킨슨병에서의 레보도파 (L-도파) 와 같은, 파킨슨병을 위한 또다른 약제에 대한 보조약으로서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
화합물 V 의 의학적 용도에 대해 본원에 기재된 본 발명의 특정 구현예에서, 화합물 V 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드;
3-클로로-4-(2-시클로펜틸-아세틸아미노)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드;
3-브로모-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드;
4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-N-티아졸-2-일-벤즈아미드;
4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-플루오로-N-티아졸-2-일-벤즈아미드;
4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-메틸-N-티아졸-2-일-벤즈아미드;
5-클로로-2-메톡시-4-(2-메틸-벤조일아미노)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드;
5-클로로-4-(시클로펜탄카르보닐-아미노)-2-메톡시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드;
3-플루오로-4-(3-메틸-부티릴아미노)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드;
4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-메톡시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드;
4-이소부티릴아미노-2-메톡시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드; 및
4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디클로로-N-티아졸-2-일-벤즈아미드;
또는 이의 염.
본원에서 사용될 경우, 치료라는 용어는 경우에 따라 예방 또는 치료 또는 경감을 포함한다. 또한 질환이라는 용어는 경우에 따라 장애 또는 질환을 의미할 수 있다.
본 발명의 화합물의 용도가 언급될 경우, 상기 화합물은 염의 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해된다.
화학식 I 및 V 의 화합물은 이의 거울상이성질체로 존재할 수 있고, 이러한 거울상이성질체는 또한 본 발명에 포함된다. 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐, 화학식 V 를 갖는 특정 화합물에 대한 언급은, 달리 나타내지 않는 한 라세미체를 말한다.
C1-6-알킬이라는 용어는 탄소수 1 내지 6 의 분지형 또는 비분지형 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필, 및 2-메틸-1-프로필을 지칭한다. C1-8-알킬이라는 용어는 유사하게 탄소수 1 내지 8 의 분지형 또는 비분지형 알킬기를 지칭한다.
C3-8-시클로알킬이라는 용어는, 탄소수 3 내지 8 의 단환식 또는 2환식 탄소환, 예컨대 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 가리킨다.
할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
C1-6-알콕시, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬이라는 용어는, C1-6-알킬 및 C3-8-시클로알킬기가 상기 정의한 바와 같은 그러한 기를 가리킨다.
본 발명의 화합물의 산부가염은 비독성 산과 함께 형성된 약학적으로 허용가능한 염이다. 이러한 유기 염의 예시로는, 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 옥살산, 비스-메틸렌살리실산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 말산, 만델산, 신남산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산 및 테오필린 아세트산, 뿐만 아니라 8-할로테오필린, 예를 들어, 8-브로모테오필린과의 염이 있다. 이러한 무기 염의 예시로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과의 염이 있다.
본 발명의 화합물의 염기 부가염은 비독성 염기와 함께 형성된 약학적으로 허용가능한 염이다. 이러한 염기 부가염의 예시에는, 알칼리 금속 (예컨대 나트륨, 칼륨) 과의 염; 알칼리 토금속 (예컨대 칼슘, 마그네슘) 과의 염; 암모늄 염; 유기 아민과의 염 등이 포함된다.
용매화기라는 용어는, 상술한 바와 같은 화학식 V 의 화합물에 컨쥬게이션 시, 화학식 V 의 화합물에 개선된 수용해도를 공급할 수 있는 임의의 기를 의미한다.
연결 부분이라는 용어는, 생리적 조건 하에서 화학식 I 의 프로드러그의 전환 시 화학식 V 의 화합물이 방출되는 것을 특징으로 하는, 상기 정의한 바와 같이 A 와 Z 를 연결하는 데 사용될 수 있는 임의의 구조체를 의미한다.
생리적 조건이라는 용어는, 살아있는 포유류 유기체 내에서 부딪힐 수 있는 화학적 또는 효소적 조건의 임의의 세트를 의미한다. 이러한 화학적 또는 효소적 조건의 예시로는, 위장관, 즉, 위, 소장강 (intestinal lumen) 및 장 벽 (gut wall) 에서; 혈액 내; 또는 다양한 조직 또는 간과 같은 장기의 화학적 및 효소적 조건이다.
아미노산이라는 용어는, 카르복실산 관능기 및 아미노 관능기를 함유하는 임의의 화학적 화합물, 예컨대 a-시클릭 또는 시클릭 알킬-아민, 또는 질소 원자를 함유하는 방향족환을 의미한다.
디-아민이라는 용어는, B 에 결합을 형성할 수 있는 아미노 관능기, 및 이온화가능한 아미노 관능기를 함유하는 임의의 화합물을 의미한다.
헤테로 카르보닐이라는 용어는, 카르보닐기의 임의의 등가물; 예컨대 이중 결합을 통해 산소 이외의 헤테로원자에 연결된 탄소 원자; 또는 이중 결합을 통해 산소 원자에 연결된 인 또는 황과 같은 헤테로원자를 의미한다.
E 및 Z 가 표준 의미인 "entgegen (반대)" 또는 "zusammen (동반)" 를 갖는 (E/Z) 라는 용어는, 알려지지 않은 기하학의 순수한 이중 결합 입체 이성질체, 또는 임의의 비율의 입체이성질체 혼합물을 의미한다.
본 발명의 약학 조성물은 임의의 적합한 경로에 의해, 예를 들어, 정제, 캡슐, 산제, 시럽제 등의 형태로 경구적으로, 또는 주사용 용액의 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물의 제조를 위해, 당업계에 주지된 방법이 사용될 수 있으며, 임의의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 당업계에 보통 사용되는 기타 첨가제가 사용될 수 있다.
편의상, 본 발명의 화합물은 약 0.01 의 100 mg 의 양의 상기 화합물을 함유하는 단위 투여 형태로 투여된다. 총 1 일 용량은 통상 본 발명의 활성 화합물 약 0.05 - 500 mg, 및 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 50 mg 의 범위이다.
본 발명의 약학 제형물은 당업계의 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.
예를 들면: 활성 성분을 통상의 아쥬반트 및/또는 희석제와 혼합하고, 연이어, 통상의 타정기 내에서 혼합물을 압착시킴으로써 정제를 제조할 수 있다. 아쥬반트 또는 희석제의 예에는 하기의 것들이 포함된다: 콘 전분, 감자 전분, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 젤라틴, 락토오스, 검 등. 이러한 목적에 통상 사용되는 첨가제 또는 임의의 기타 아쥬반트, 예컨대 착색제, 착향료, 방부제 등이 사용될 수 있는데, 단, 이들은 활성 성분과 상용성이어야 한다.
주사용 용액, 바람직하게는 멸균수의 일부에 활성 성분 및 가능한 첨가제를 용해시키고, 용액을 원하는 부피로 조정하고, 용액을 멸균시키고 이를 적절한 앰플 또는 바이알 내에 충전시킴으로써 주사용 용액을 제조할 수 있다. 당업계에 통상 사용되는 임의의 적절한 첨가제, 예컨대 등장화제 (tonicity agent), 방부제, 항산화제 등을 첨가할 수 있다.
본 발명의 제형물의 제조법의 전형적인 예는 다음과 같다:
1) 유리 염기 또는 유리 산으로 계산된 본 발명의 화합물 5.0 mg 을 함유하는 정제:
화합물 I 5.0 mg
락토오스 60 mg
옥수수 전분 30 mg
히드록시프로필셀룰로오스 2.4 mg
미세결정성 셀룰로오스 19.2 mg
크로스카르멜로스 나트륨 타입 A 2.4 mg
마그네슘 스테아레이트 0.84 mg
2) 유리 염기 또는 유리 산으로 계산된 본 발명의 화합물 0.5 mg 을 함유하는 정제:
화합물 I 0.5 mg
락토오스 46.9 mg
옥수수 전분 23.5 mg
포비돈 1.8 mg
미세결정성 셀룰로오스 14.4 mg
크로스카르멜로스 나트륨 타입 A 1.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.63 mg
3) 밀리리터 당 하기를 함유하는 시럽:
화합물 I 25 mg
소르비톨 500 mg
히드록시프로필셀룰로오스 15 mg
글리세롤 50 mg
메틸-파라벤 1 mg
프로필-파라벤 0.1 mg
에탄올 0.005 mL
착향료 0.05 mg
사카린 나트륨 0.5 mg
물 1 mL 가 될때까지 충분량
4) 밀리리터 당 하기를 함유하는 주사용 용액:
화합물 I 0.5 mg
소르비톨 5.1 mg
아세트산 0.05 mg
사카린 나트륨 0.5 mg
물 1 mL 가 될때까지 충분량
본 발명의 화합물은 하기 일반 방법에 의해 제조할 수 있다:
a) 하기 화학식 VIII 의 화합물을 탈보호시켜, 상술한 바와 같은 화학식 I 의 화합물을 방출함:
Figure 112007076083184-PCT00012
[식 중, Z 및 B 는 상술한 바와 동일한 의미를 가지고, A' 은 A 의 적절히 보호된 형태이고, A 는 상술한 바와 같다].
화학식 VIII 의 화합물의 탈보호는 당업계의 숙련된 화학자에게 공지된 표준 절차에 의해 수행될 수 있다. 이는, 적절한 온도에서 적절한 용매 중 적절한 산으로의 처리, 예컨대 즉, 20-40 ℃ 에서 디에틸 에테르 중 HCl 로의 처리, 또는 20-40 ℃ 에서 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산으로의 처리, 이후 용매 및 과잉 산의 증발에 의한, 상기 적절한 보호기(들) 이 산 불안정성 (acid labile) 인 화학식 VIII 의 화합물의 탈보호를 포함한다. 다르게는, 상기 적절한 보호기(들) 이 염기 불안정성인 화학식 VIII 의 화합물의 탈보호는, 20-40 ℃ 에서 메탄올 중 나트륨 메톡시드와 같은 적절한 염기로의 처리, 이후 산성 이온 교환 수지와 같은 적절한 산으로의 중화를 포함한다.
b) 실온과 같은 적절한 온도에서 메탄올 (MeOH) 과 같은 적절한 용매 중 나트륨 시아노보로히드리드 (NaCNBH4) 와 같은 환원제의 존재 하에 하기 화학식 I 의 화합물을 알데히드와 같은 알킬화제와 반응시킴:
Figure 112007076083184-PCT00013
[식 중, Z 및 B 는 상술한 바와 같고, A 는 N-비치환 또는 N-단일-치환된 아미노산이다].
화학식 VIII 의 화합물은 하기 일반적 방법에 의해 제조할 수 있다:
a) 화학식 V 의 화합물을 염기성 조건 하에 화합물 A'-B-E (식 중, A' 은 A 의 적절히 보호된 형태이고, A 및 B 는 상기 정의한 바와 같고, E 는 * 표를 갖는 B 중의 원자에 부착되고, E 는 예컨대 클로라이드와 같은 이탈기임) 와 반응시킴:
Figure 112007076083184-PCT00014
[식 중, R1 - R5 및 R8 - R9 는 상술한 바와 같다].
화학식 V 의 화합물과 화합물 A'-B-E 의 반응은 당업계의 숙련된 화학자에게 공지된 표준 절차에 의해 수행될 수 있다. 이는, 20-60 ℃ 와 같은 적절한 온도에서 디메틸 포름아미드 (DMF) 와 같은 적절한 용매 중 나트륨 히드리드 (NaH) 와 같은 적절한 염기와의 반응, 또는 60 ℃ 에서 테트라히드로푸란 (THF) 중 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU) 과의 반응, 이후 A'-B-E 의 첨가에 의한 화학식 V 의 화합물의 탈양성자화를 포함한다.
b) 하기 화학식 VII 의 화합물과 화합물 A'-H (식 중, A' 은 A 의 적절히 보호된 형태이고, A 는 상기 정의한 바와 같고, H 는 양성자임) 의 반응:
Figure 112007076083184-PCT00015
[식 중, R1 - R5 및 R8 - R9 는 상술한 바와 같다].
화학식 VII 의 화합물과 화합물 A'-H 의 반응은 당업계의 숙련된 화학자에게 공지된 표준 절차에 의해 수행될 수 있다. 이는, THF 와 같은 적절한 용매 중 디이소프로필에틸아민과 같은 적절한 염기와의 반응에 의한 화합물 A'-H 의 탈양성자화 및 이후 20-50 ℃ 와 같은 적절한 온도에서의 화학식 VII 의 화합물의 첨가, 또는 -78℃ - 20℃ 와 같은 적절한 온도에서 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 중 은 트리플루오로술포네이트 (AgOTf) 와 같은 적절한 촉매의 존재 하에서의 화학식 VII 의 화합물과 화합물 A'-H 의 반응을 포함한다.
c) 하기 화학식 V 의 화합물과 화합물 A'-E (식 중, A' 은 A 의 적절히 보호된 형태이고, A 는 상기 정의한 바와 같고, E 는 예컨대 클로라이드와 같은 이탈기임) 의 반응:
Figure 112007076083184-PCT00016
[식 중, R1 - R5 및 R8 - R9 는 상술한 바와 같다].
화합물 A'-E 와 화학식 V 의 화합물의 반응은 당업계의 숙련된 화학자에게 공지된 표준 절차에 의해 수행될 수 있다. 이는, -78℃-20℃ 와 같은 적절한 온도에서, 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 중, AgOTf 와 같은 적절한 촉매의 존재 하에서의 화합물 A'-E 와 화학식 V 의 화합물의 반응을 포함한다.
화학식 V 의 화합물은 아래에 약술되는 바와 같은 하기 일반 절차에 따라 제조되었다.
하기 화학식 VI 의 화합물을 카르복실산 R5-COOH 또는 카르복실산 클로라이드 R5-COCl (식 중, R5 는 상기 정의한 바와 같음) 과 커플링시킴:
Figure 112007076083184-PCT00017
[식 중, R1 - R4 및 R8 - R9 는 상술한 바와 같다].
화학식 VI 의 화합물과 카르복실산 R5-COOH 의 커플링은 당업계의 숙련된 화학자에게 공지된 표준 절차에 의해 수행될 수 있다. 이는, N-메틸 피롤리디논 (NMP) 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 적절한 극성 또는 비극성 용매 중, 20-80 ℃ 의 온도에서, 유로늄 염 커플링 시약 및 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 의 존재 하에서의 커플링을 포함한다. 화학식 VI 의 화합물과 카르복실산 클로라이드 R5-COCl 의 커플링은 당업계의 숙련된 화학자에게 공지된 표준 절차에 의해 수행될 수 있다. 이는, 1,2-디클로로에탄과 같은 적절한 용매 중, 20-60 ℃ 의 온도에서 피리딘과 같은 적절한 염기의 존재 하에서의 화학식 VI 의 출발 물질과 카르복실산 클로라이드 R5-COCl 의 커플링을 포함한다.
아래에 약술되는 바와 같은 당업계의 숙련된 화학자에게 공지된 표준 절차에 따라 화학식 VI 의 화합물을 제조하였다. 적절히 치환된 4-니트로 벤조산 클로라이드는 시판중이었거나, 또는 옥살릴 클로라이드 또는 술포닐 클로라이드를 이용한 대응 카르복실산의 염소화에 의해 제조되었으며, 20-60 ℃ 와 같은 적절한 온도에서, 피리딘과 같은 적절한 염기의 존재 하에, 1,2-디클로로에탄과 같은 적절한 용매 중에 적절히 치환된 2-아미노티아졸과 커플링되었다. 이어서, 생성물을 당업계의 숙련된 화학자들에게 공지된 절차, 예컨대 에탄올과 같은 적절한 용매 중 10% Pd/C 와 같은 적절한 촉매 및 수소를 사용한 촉매적 수소화에 의해 대응 아닐린으로 환원시켰다. 다르게는, 20-60 ℃ 의 적절한 온도에서, DIPEA 와 같은 적절한 염기의 존재 하에, 1,2-디클로로에탄과 같은 적절한 용매 중 1-히드록시벤조트리아졸과 같은 적절한 첨가제의 존재 하에, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드와 같은 카르보디이미드 커플링 시약의 존재 하에, 적절히 치환된 4-아미노 벤조산을 적절히 치환된 2-아미노티아졸과 커플링시켰다.
아래에 약술되는 바와 같은 당업계의 숙련된 화학자에게 공지된 표준 절차에 따라, A' 이 적절히 보호된 아미노산이고, E 가 염소이고, B 가 화학식 III 의 구조이고, E 는 * 표가 있는 원자에 부착되고, R6-7 은 수소인 화합물 A'-B-E 를 제조하였다. 적절하게 N- 및 측쇄 보호된 아미노산을 혼합된 물과 에탄올과 같은 적절한 용매 중 탄산세슘과 같은 적절한 염기, 또는 물과 디클로로메탄의 혼합물과 같은 적절한 용매 혼합물 중 테트라부틸 암모늄 히드로겐 술페이트를 사용하여 비누화하였다. 다음으로, 이렇게 형성된 아미노산 염을 실온과 같은 적절한 온도에서 디메톡시에탄과 같은 적절한 용매 중에서, 또는 실온과 같은 적절한 온도에서 물과 디클로로메탄의 혼합물과 같은 적절한 용매 혼합물 중 상 전이 조건 하에서, 브로모클로로메탄 또는 클로로메틸렌 클로로술폰산과 같은 적절한 시약과 반응시킨다.
아래에 약술되는 바와 같은 당업계의 숙련된 화학자들에게 공지된 표준 절차에 따라, A' 이 적절히 보호된 폴리-알콜이고, E 가 염소이고, B 가 화학식 IV 를 갖는 구조이고, E 는 * 표가 있는 원자에 부착되고, R6-7 은 수소인 화합물 A'-B-E 를 제조하였다. 적절히 보호된 폴리-알콜을 20-60 ℃ 의 적절한 온도에서, 피리딘과 같은 적절한 염기의 존재 하에, 클로로포름과 같은 적절한 용매 중에서, 적절히 치환된 클로로알킬 클로로포르메이트와 반응시켰다.
당업계의 숙련된 화학자에게 공지된 표준 절차에 따라, R1 - R4 및 R8 - R9 가 상술한 바와 같은 화학식 VII 의 화합물을 제조하였다. 이는, 20-60 ℃ 와 같은 적절한 온도에서 DMF 와 같은 적절한 용매 중 NaH 와 같은 적절한 염기의 존재 하에서의, R1 - R5 및 R8 - R9 이 상술한 바와 같은 화학식 V 의 화합물과 클로로메틸클로로포르메이트의 반응을 포함한다.
다르게는, R1 - R4 및 R8 - R9 이 상술한 바와 같은 화학식 VII 의 화합물은 , 20-60 ℃ 와 같은 적절한 온도에서 DMF 와 같은 적절한 용매 중 NaH 와 같은 적절한 염기의 존재 하에서의, R1 - R5 및 R8 - R9 이 상술한 바와 같은 화학식 V 의 화합물과 물질 ClCH2-E (식 중, E 는 적절한 이탈기, 예를 들어 브롬 또는 클로로술포네이트임) 의 반응에 의해 제조될 수 있다.
분석 방법
하기의 두 가지 방법 중 어느 하나에 의해 분석적 LC-MS 데이터를 수득하였다: (방법 A): IonSpray 원 (source) 및 Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC 시스템이 구비된 PE Sciex API 150EX 기기 상에서. 컬럼: 입자 크기가 3.5 ㎛ 인 30 X 4.6 mm Waters Symmetry C18 컬럼; 용매 시스템: A = 물/트리플루오로아세트산 (100:0.05) 및 B = 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (5:95:0.03); 방법: 4 분 이내에 및 2 ml/분의 유속으로 90% A 에서 100% B 로 선형 구배 용리. 또는 (방법 B): 4-원 (4-way) MUX ElectroSpray 원 (source), Micromass Waters MUX-2488 UV-검출기, Sedex 754 4-채널 LT-ELS-검출기, 4 개의 주입 밸브가 구비된 CTC Analytics HTS-PAL 오토샘플러, 및 4 개의 Waters 1525 Binary HPLC 펌프가 구비된 Micromass LCT 기기 상에서. 컬럼: 입자 크기가 3.5 ㎛ 인 30 X 4.6 mm Waters Symmetry C18 컬럼; 용매 시스템: A = 물/트리플루오로아세트산 (100:0.05) 및 B = 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (5:95:0.03); 방법: 4 분 이내에 및 2 ml/분의 유속으로 90% A 에서 100% B 로 선형 구배 용리. 순도는 UV (254 nm) 및 ELSD 추적의 통합에 의해 측정되었다. 체류 시간 (RT) 은 분으로 나타낸다.
Bruker Avance DRX500 기기 상에서 500.13 MHz 에서 또는 Bruker AC 250 기기 상에서 250.13 MHz 에서 1 H NMR 스펙트럼을 기록하였다. 달리 명시되지 않는 한, 중수소처리된 (Deuterated) 디메틸 술폭시드 (99.8%D) 를 용매로 사용하였다. TMS 를 내부 참조 표준으로 사용하였다. 화학적 이동값은 ppm 으로 나타낸다. NMR 신호의 다중도에 대해서는 하기 약어가 사용된다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, qui = 오중선, h = 칠중선, dd = 이중 이중선, dt = 이중 삼중선, dq = 이중 사중선, tt = 삼중선의 삼중선, m = 다중선, br s = 폭이 넓은 (broad) 단일선 및 br = 폭이 넓은 신호.
컬럼 크로마토그래피를 위해, 타입 Kieselgel 60 의 실리카 겔 (40-60 메쉬 ASTM) 을 사용하였다.
실시예 1 중간체의 제조
문헌 [Binderup, E. and Hansen, E.T. Synthetic Communications 1984, 14, 857-64] 에 기재된 바와 같이 클로로메틸렌 클로로술폰산을 제조하였다.
화학식 A'-B-E 을 갖는 화합물의 제조
문헌 [J.P.Krise 등 J. Med. Chem. 1999, 42, pp. 3094-3100] 에 기재된 바와 같이, A 가 적절히 보호된 모노 포스페이트이고, E 가 염소이고, B 가 화학식 III 의 구조이고, E 는 * 가 있는 원자에 부착되고, R6-7 은 수소인 화합물 A'-B-E 를 제조하였다. (디-tert-부틸 클로로메틸 포스페이트).
문헌 [P. Gomes 등 Synthetic Communications, 2003, 33, (10), pp.1683-1693] 에 기재된 바와 같이, 또는 다르게는 문헌 [Harada, N. 등 in Synthetic Communications, 1994, 24, 767-772] 에 기재된 바와 같이, A' 이 N-블로킹되고 임 의로 측쇄 보호된 아미노산이고, E 가 염소이고, B 가 화학식 III 을 갖는 구조이고, E 는 * 표가 있는 원자에 부착되고, R6-7 은 수소인 화합물 A'-B-E 를 제조하였다. (N-블로킹된 아미노산 클로로 메틸렌 에스테르)
유사하게 하기를 제조하였다:
3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 클로로메틸 에스테르:
Figure 112007076083184-PCT00018
(S)-2-tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노-프로피온산 클로로메틸 에스테르:
Figure 112007076083184-PCT00019
.
(R,S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-2,3-디메틸-부티르산 클로로메틸 에스테르:
Figure 112007076083184-PCT00020
(R,S)-카르본산 클로로메틸 에스테르 2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸 에스테르:
(R,S)-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-메탄올 (8 mmol) 을 클로로포름 (100 mL) 에 용해시키고, 피리딘 (8 mmol) 을 첨가하였다. 클로로메틸 클로로포르메이트 (15 mmol) 를 적가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 헵탄 중 10% 에틸아세테이트를 용리액으로 사용한 실리카 상 플래 시 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하였다.
수율: 30%
Figure 112007076083184-PCT00021
구조 VII 를 갖는 중간체의 제조
1i N-(3-클로로메틸-3H-티아졸-2-일리덴)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-벤즈아미드
NaH (20 mmol) 를 DMF (100 mL) 에 현탁시키고, 4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-N-티아졸-2-일-벤즈아미드 (17 mmol) 를 첨가하고, 주변 온도에서 1.5 시간 동안 교반하고, 이어서, 클로로메틸렌 클로로포르메이트 (51 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 제거하고, 조 반응 생성물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기상을 NH4Cl (수성, 포화) 로 2 회 및 물로 1 회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 조 생성물을, 헵탄 중 10% 내지 20% 에틸 아세테이트의 구배를 용리액으로 사용한 실리카 상 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 86%
Figure 112007076083184-PCT00022
구조 VI 를 갖는 중간체의 제조
1a: 4-아미노-N-티아졸-2-일-벤즈아미드:
2-아미노티아졸 (100 mmol) 을 1,2-디클로로에탄 (200 mL) 에 현탁시키고, 피리딘 (100 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 1,2-디클로로에탄 (500 mL) 중 4-니트로 벤조산 클로라이드 (150 mmol) 의 현탁액에 분량씩 (portion wise) 첨가하고, 60oC 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 1,2-디클로로에탄으로 세척하고 진공 건조하여 4-니트로-N-티아졸-2-일-벤즈아미드를 수득하였다.
수율: 96%
Figure 112007076083184-PCT00023
4-니트로-N-티아졸-2-일-벤즈아미드 (28 mmol) 를 무수 EtOH (400 mL) 및 에틸 아세테이트 (200 mL) 에 현탁하고, 빙초산 (50 mL) 을 첨가한 후, 10% Pd/C (0.5 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 3 bar H2 에서 72 시간 동안 수소화하였다. 수소화 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물에 NaHCO3 (포화) 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 잔류 고체 분획을 여과에 의해 제거하고 진공 건조하였다. 액체 상을 분리하고, 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 고체를 수득하였다. 고체 분획을 조합하였다.
수율: 83% (80% 전체).
Figure 112007076083184-PCT00024
1b: 4-아미노-3-메틸-N-티아졸-2-일-벤즈아미드:
아르곤 대기 하에 4-니트로-3-메틸-벤조산 (83 mmol) 을 1,2-디클로로에탄 (500 mL) 및 디메틸포름아미드 (DMF) (5 mL) 에 현탁시켰다. 교반된 현탁액에 옥살릴클로라이드 (디클로로메탄 중 2M, 62.3 mL) 를 서서히 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 증발시켜 제거하고, 반응 혼합물을 1,2-디클로로에탄 (400 mL) 에 재용해시켰다. 1,2-디클로로에탄 (100 mL) 중 2-아미노티아졸 (83 mmol) 및 피리딘 (83 mmol) 의 현탁액을 분량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 고체를 에틸 아세테이트 (500 mL) 및 NaHCO3 (포화) (500 mL) 에 재현탁시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 액체 상을 분리하였다. 유기 상을 NaHCO3 (포화) 로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정하고, 생성물 분획을 조합하여, 4-니트로-3-메틸-N-티아졸-2-일-벤즈아미드를 수득하였다.
수율: 76%.
Figure 112007076083184-PCT00025
4-니트로-3-메틸-N-티아졸-2-일-벤즈아미드 (63 mmol) 를 무수 EtOH (200 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL) 에 현탁하고, 빙초산 (10 mL) 을 첨가한 후, 10% Pd/C (1 g) 를 첨가하였다. 혼합물을 3 bar H2 에서 하룻밤 동안 수소화하였다. 수소화 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물에 NaHCO3 (포화) 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 잔류 고체 분획을 여과에 의해 제거하고, 진공 건조시켰다. 액체 상을 분리하고, 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜, 생성물을 고체로 수득하였다.
수율: 95% (72% 전체)
Figure 112007076083184-PCT00026
유사하게 하기 화합물을 제조하였다:
1c: 4-아미노-3-메톡시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드:
수율: 17%
Figure 112007076083184-PCT00027
1d: 4-아미노-3-플루오로-N-티아졸-2-일-벤즈아미드:
4-니트로-3-플루오로 벤조산 (535 mmol) 을 톨루엔 (500 mL) 및 테트라히드로푸란 (THF) (75 mL) 에 용해시켰다. SOCl2 (930 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 65 ℃ 에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 1,2-디클로로에탄에 재용해시켰다. 온도를 45 ℃ 에서 유지하면서, 이 용액을 기계적으로 교반하면서 1,2-디클로로에탄 (1L) 중 2-아미노티아졸 (480 mmol) 및 DIPEA (370 mmol) 의 현탁액에 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 60℃ 에서 1.5 시간 동안 가열하고, 이어서, 실온으로 냉각시키고 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 1,2-디클로로에탄으로 세척하고, 진공 건조시켜, 4-니트로-3-플루오로-N-티아졸-2-일-벤즈아미드를 수득하였다.
수율: 35%
Figure 112007076083184-PCT00028
4-니트로-3-플루오로-N-티아졸-2-일-벤즈아미드 (7.5 mmol) 를 EtOH (무수, 60 mL) 및 에틸 아세테이트 (30 mL) 에 현탁시키고, 빙초산 (5 mL) 및 10 % Pd/C (300 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 3 bar H2 하에 12 일 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과 및 증발시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 NaHCO3 (포화, 60 mL) 에 재용해시켰다. NaOH (1M) 를 사용하여 수성 상을 염기성 pH 로 조정하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다.
수율: 85% (30% 전체)
Figure 112007076083184-PCT00029
1e: 4-아미노-3-클로로-N-티아졸-2-일-벤즈아미드:
4-아미노-3-클로로-벤조산 메틸 에스테르 (21.6 mmol) 를 2 시간 동안 환류 하에 EtOH (25 ml) 및 NaOH (1M, 25 ml) 중에 비누화하였다. 유기 용매를 증발시키고, pH 를 4 로 조정하였다. 생성물을 여과에 의해 제거하고, 물로 세척하 고, 진공 건조시켜, 4-아미노-3-클로로-벤조산을 수득하였다.
수율: 92%
Figure 112007076083184-PCT00030
4-아미노-3-클로로-벤조산 (19.8 mmol) 을 DMF (10 mL) 및 1,2-디클로로에탄 (80 mL) 에 용해시켰다. DIPEA (19.8 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 (19.8 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (19.8 mmol) 및 2-아미노티아졸 (19.8 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 진공에서 부피를 감소시키고, 물 (60 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 NH4Cl (수성, 포화) 로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 구배 용리 (헵탄/에틸 아세테이트) 를 사용한 실리카 상 플래시 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하였다.
수율: 42% (39% 전체)
Figure 112007076083184-PCT00031
1f: 4-아미노-3-브로모-N-티아졸-2-일-벤즈아미드:
4-아미노-벤조산 (100 mmol) 을 DMF (50 mL) 에 용해시키고, N-브로모숙신이미드 (100 mmol) 를 첨가하였다. 주변 온도에서 18 시간 동안 교반하고, 이어서, 반응 혼합물을 물 (100 mL) 내로 부었다. 생성물을 여과에 의해 제거하고, 물로 세척하고, 진공 건조시켜, 4-아미노-3-브로모-벤조산을 수득하였다.
수율: 70%
Figure 112007076083184-PCT00032
4-아미노-3-브로모-벤조산 (18.5 mmol) 를 DMF (10 mL) 및 1,2-디클로로에탄 (80 mL) 에 용해시켰다. DIPEA (18.5 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 (18.5 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (18.5 mmol) 및 2-아미노티아졸 (18.5 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 진공에서 부피를 감소시키고, 물 (60 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 NH4Cl (수성, 포화) 로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 구배 용리 (헵탄/에틸 아세테이트) 를 사용한 실리카 상 플래시 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하였다.
수율: 33% (23% 전체)
Figure 112007076083184-PCT00033
1g: 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드:
4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조산 (19.8 mmol)) 을 DMF (10 mL) 및 1,2-디클로로에탄 (80 mL) 에 용해시켰다. DIPEA (19.8 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 (19.8 mmol), 1-히드록시벤조트리 아졸 (19.8 mmol) 및 2-아미노티아졸 (19.8 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 진공에서 부피를 감소시키고, 물 (60 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 NH4Cl (수성, 포화) 로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정하였다.
수율: 32%
Figure 112007076083184-PCT00034
유사하게 하기 화합물을 제조하였다:
1h: 4-아미노-3,5-디플루오로-N-티아졸-2-일-벤즈아미드:
수율: 27%
LC/MS (m/z) 256 (MH+); RT = 1.9 (방법 A).
실시예 2 화학식 V 를 갖는 A 2A 리간드의 제조
실시예
2a: 4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-메톡시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드
4-아미노-3-메톡시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드 mmol 당 1.2 mmol 의 피리딘을 함유하는, 1,2-디클로로에탄/DMF 중 4-아미노-3-메톡시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드의 0.2 M 스톡 (stock) 용액 200 ㎕ 에 0.05 mmol 의 3,3-디메틸-부티르산 클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 2 시간 동안 인큐베이션하였다. 제조용 HPLC-MS 에 의해 정제를 수행하였다.
Figure 112007076083184-PCT00035
LC/MS (m/z) 348 (MH+); RT = 2.68 (방법 A).
유사하게 하기 화합물을 제조하였다:
2b: 4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드:
LC/MS (m/z) 318 (MH+); RT = 2.54 (방법 A).
2c: 4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-메틸-N-티아졸-2-일-벤즈아미드:
LC/MS (m/z) 332 (MH+); RT = 2.44 (방법 A).
2d: 3-브로모-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드:
LC/MS (m/z) 397 (MH+); RT = 2.85 (방법 A).
2e: 4-이소부티릴아미노-2-메톡시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드:
LC/MS (m/z) 320 (MH+); RT = 2.20 (방법 A).
2f: 3-플루오로-4-(3-메틸-부티릴아미노)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드:
LC/MS (m/z) 322 (MH+); RT = 2.41 (방법 A).
2g: 4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-플루오로-N-티아졸-2-일-벤즈아미드:
LC/MS (m/z) 336 (MH+); RT = 2.74 (방법 A).
2h: 4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-N-티아졸-2-일-벤즈아미드:
LC/MS (m/z) 354 (MH+); RT = 2.5 (방법 A).
2i: 5-클로로-4-(시클로펜탄카르보닐-아미노)-2-메톡시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드:
LC/MS (m/z) 381 (MH+); RT = 3.09 (방법 A).
2j: 5-클로로-2-메톡시-4-(2-메틸-벤조일아미노)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드:
LC/MS (m/z) 403 (MH+); RT = 3.15 (방법 A).
2k: 3-클로로-4-(2-시클로펜틸-아세틸아미노)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드:
LC/MS (m/z) 365 (MH+); RT = 2.92 (방법 A).
2l: 3,5-디클로로-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드:
반응 혼합물을 120 ℃ 에서 전자레인지 내에서 2.5 시간 동안 가열하였다.
LC/MS (m/z) 387 (MH+); RT = 2.76 (방법 A).
화학식 I 의 화합물의 제조를 위한 일반 절차
실시예:
3a: 아미노-아세트산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르 히드로클로라이드:
NaH (3 mmol) 의 아르곤 대기 중 불꽃 건조 플라스크 (flamedried flask) 내로 칭량하고, DMF (12 mL) 에 현탁시켰다. 4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드 (2,5 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. tert-부틸카르보닐아미노-글리신 클로로메틸렌 에스테르 (2,5 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성물을, 헵탄 중 20% - 50% EtOAc 를 용리액으로 사용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 59%
Figure 112007076083184-PCT00037
tert-부톡시카르보닐아미노-아세트산 {[4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-벤조일]-티아졸-2-일-아미노}-메틸 에스테르를 HCl 가스로 포화된 에테르에 현탁시키고, 15 분 동안 반응시켰다. 용매를 제거하고, 생성물을 진공 건조시켰다.
수율: 100%
Figure 112007076083184-PCT00038
유사하게 하기를 제조하였다:
3b: (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 2-[(E/Z)-3-클로로-4-(2-시클로펜틸-아세 틸아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르 히드로클로라이드:
Figure 112007076083184-PCT00039
3-클로로-4-(2-시클로펜틸-아세틸아미노-N-티아졸-2-일-벤즈아미드 및 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산 클로로메틸 에스테르로부터 제조 후 탈보호.
LC/MS (m/z) 493 (MH+); RT = 2.13 (방법 B).
3c: 2-(S)-아미노-3-메틸-부티르산 2-[(E/Z)-3-브로모-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르 히드로클로라이드:
Figure 112007076083184-PCT00040
3-브로모-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드 및 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산 클로로메틸 에스테르로부터 제조 후 탈보호.
LC/MS (m/z) 525 (MH+); RT = 2.1 (방법　A).
3d: 2-(S)-아미노-3-메틸-부티르산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)- 3,5-디플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르 히드로클로라이드:
Figure 112007076083184-PCT00041
4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-N-티아졸-2-일-벤즈아미드 및 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산 클로로메틸 에스테르로부터 제조 후 탈보호.
LC/MS (m/z) 483 (MH+); RT = 1.92 (방법 A).
3e: 2-(S)-아미노-3-메틸-부티르산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르 히드로클로라이드:
Figure 112007076083184-PCT00042
4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-플루오로-N-티아졸-2-일-벤즈아미드 및 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산 클로로메틸 에스테르로부터 제조 후 탈보호.
LC/MS (m/z) 465 (MH+); RT = 2.14 (방법 A).
3f: 2-(S)-아미노-3-메틸-부티르산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)- 3-메틸-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르 히드로클로라이드:
Figure 112007076083184-PCT00043
4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-메틸-N-티아졸-2-일-벤즈아미드 및 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산 클로로메틸 에스테르로부터 제조 후 탈보호.
LC/MS (m/z) 461 (MH+); RT = 1.88 (방법 A).
3g: 2-(S)-아미노-3-메틸-부티르산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르 히드로클로라이드:
Figure 112007076083184-PCT00044
4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-메틸-N-티아졸-2-일-벤즈아미드 및 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산 클로로메틸 에스테르로부터 제조 후 탈보호.
LC/MS (m/z) 447 (MH+); RT = 1.83 (방법 A).
3h: 2-(S)-아미노-3-메틸-부티르산 2-[(E/Z)-5-클로로-2-메톡시-4-(2-메틸-벤조일아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르 히드로클로라이드:
Figure 112007076083184-PCT00045
5-클로로-2-메톡시-4-(2-메틸-벤조일아미노)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드 및 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산 클로로메틸 에스테르로부터 제조 후 탈보호. LC/MS (m/z) 531 (MH+); RT = 2.2 (방법 A).
3i: (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 2-[(E/Z)-5-클로로-4-(시클로펜탄카르보닐-아미노)-2-메톡시-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르 히드로클로라이드:
Figure 112007076083184-PCT00046
5-클로로-4-(시클로펜탄카르보닐-아미노)-2-메톡시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드 및 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산 클로로메틸 에스테르로부터 제조 후 탈보호. LC/MS (m/z) 509 (MH+); RT = 2.09 (방법 A).
3j: (2S,3S)-2-아미노-3-메틸-펜탄산 2-[(E/Z)-3-클로로-4-(2-시클로펜틸-아세틸아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르 히드로클로라이드:
Figure 112007076083184-PCT00047
3-클로로-4-(2-시클로펜틸-아세틸아미노)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드 및 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-펜탄산 클로로메틸 에스테르로부터 제조 후 탈보호.
LC/MS (m/z) 507 (MH+); RT = 2.17 (방법 B).
3k: (2S,3S)-2-아미노-3-메틸-펜탄산 2-[(E/Z)-3-브로모-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르 히드로클로라이드:
Figure 112007076083184-PCT00048
3-브로모-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드 및 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-펜탄산 클로로메틸 에스테르로부터 제조 후 탈보호.
LC/MS (m/z) 539 (MH+); RT = 2.16 (방법 A).
3l: (2S,3S)-2-아미노-3-메틸-펜탄산 2-[(E/Z)-3-플루오로-4-(3-메틸-부티릴아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르 히드로클로라이드:
Figure 112007076083184-PCT00049
3-플루오로-4-(3-메틸-부티릴아미노)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드 및 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-펜탄산 클로로메틸 에스테르로부터 제조 후 탈보호.
LC/MS (m/z) 465 (MH+); RT = 1.88 (방법 B).
3m: (2S, 3S)-2-아미노-3-메틸-펜탄산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르 히드로클로라이드:
Figure 112007076083184-PCT00050
4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-N-티아졸-2-일-벤즈아미드 및 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-펜탄산 클로로메틸 에스테르로부터 제조 후 탈보호.
LC/MS (m/z) 497 (MH+); RT = 1.98 (방법 A).
3n: (2S, 3S)-2-아미노-3-메틸-펜탄산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르 히드로클로라이드:
Figure 112007076083184-PCT00051
4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-플루오로-N-티아졸-2-일-벤즈아미드 및 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-펜탄산 클로로메틸 에스테르로부터 제조 후 탈보호.
LC/MS (m/z) 479 (MH+); RT = 1.97 (방법 B).
3o: (2S, 3S)-2-아미노-3-메틸-펜탄산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르 히드로클로라이드:
Figure 112007076083184-PCT00052
4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-메틸-N-티아졸-2-일-벤즈아미드 및 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-펜탄산 클로로메틸 에스테르로부터 제조 후 탈보호.
LC/MS (m/z) 461 (MH+); RT = 1.91 (방법 A).
3p: (2S, 3S)-2-아미노-3-메틸-펜탄산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-메톡시-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르 히드로클로라이드:
Figure 112007076083184-PCT00053
4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-메톡시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드 및 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-펜탄산 클로로메틸 에스테르로부터 제조 후 탈보호.
LC/MS (m/z) 491 (MH+); RT = 2.05 (방법 A).
3q: (S)-피롤리딘-2-카르복실산 2-[(E/Z)-3-브로모-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르 히드로클로라이드:
Figure 112007076083184-PCT00054
3-브로모-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드 및 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-클로로메틸 에스테르로부터 제조 후 탈보호.
LC/MS (m/z) 525 (MH+); RT = 2.02 (방법 A).
3r: (S)-피롤리딘-2-카르복실산 2-[(E/Z)-3-클로로-4-(2-시클로펜틸-아세틸아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르 히드로클로라이드:
Figure 112007076083184-PCT00055
3-클로로-4-(2-시클로펜틸-아세틸아미노)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드 및 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-클로로메틸 에스테르로부터 제조 후 탈보호.
LC/MS (m/z) 491 (MH+); RT = 2.04 (방법 B).
3s: (S)-피롤리딘-2-카르복실산 2-[(E/Z)-3-플루오로-4-(3-메틸-부티릴아미노)벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르 히드로클로라이드:
Figure 112007076083184-PCT00056
3-플루오로-4-(3-메틸-부티릴아미노)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드 및 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-클로로메틸 에스테르로부터 제조 후 탈보호.
LC/MS (m/z) 449 (MH+); RT = 1.93 (방법 A).
3t: (S)-피롤리딘-2-카르복실산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르 히드로클로라이드:
Figure 112007076083184-PCT00057
4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-플루오로-N-티아졸-2-일-벤즈아미드 및 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-클로로메틸 에스테르로부터 제조 후 탈보호.
LC/MS (m/z) 463 (MH+); RT = 1.86 (방법 B).
3u: (S)-피롤리딘-2-카르복실산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-메톡시-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르 히드로클로라이드:
Figure 112007076083184-PCT00058
4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-메톡시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드 및 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-클로로메틸 에스테르로부터 제조 후 탈보호.
LC/MS (m/z) 475 (MH+); RT = 1.9 (방법 B).
3v: (S)-피롤리딘-2-카르복실산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-메틸-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르 히드로클로라이드:
Figure 112007076083184-PCT00059
4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-메틸-N-티아졸-2-일-벤즈아미드 및 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-클로로메틸 에스테르로부터 제조 후 탈보호.
LC/MS (m/z) 459 (MH+); RT = 1.81 (방법 A).
3w: 2-아미노-2-메틸-프로피온산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-메톡시-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르 히드로클로라이드:
Figure 112007076083184-PCT00060
4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-메톡시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드 및 2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-프로피온산 클로로메틸 에스테르로부터 제조 후 탈보호.
LC/MS (m/z) 463 (MH+); RT = 1.92 (방법 A).
3x: 2-아미노-2-메틸-프로피온산 2-[(E/Z)-3-플루오로-4-(3-메틸-부티릴아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르 히드로클로라이드:
Figure 112007076083184-PCT00061
3-플루오로-4-(3-메틸-부티릴아미노)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드 및 2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-프로피온산 클로로메틸 에스테르로부터 제조 후 탈보호.
LC/MS (m/z) 437 (MH+); RT = 1.76 (방법 A).
3y : 2-아미노-2-메틸-프로피온산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르 히드로클로라이드:
Figure 112007076083184-PCT00062
4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-플루오로-N-티아졸-2-일-벤즈아미드 및 2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-프로피온산 클로로메틸 에스테르로부터 제조 후 탈보호.
LC/MS (m/z) 451 (MH+); RT = 1.84 (방법 B).
3z: 피페리딘-4-카르복실산 2-[(E/Z)-4-이소부티릴아미노-2-메톡시-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르 히드로클로라이드:
Figure 112007076083184-PCT00063
4-이소부티릴아미노-2-메톡시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드 및 피페리딘-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-클로로메틸 에스테르로부터 제조 후 탈보호.
LC/MS (m/z) 461 (MH+); RT = 1.91 (방법 A).
4a: 피페리딘-4-카르복실산 2-[(E/Z)-3-브로모-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르 히드로클로라이드:
Figure 112007076083184-PCT00064
3-브로모-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드 및 피페리딘-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-클로로메틸 에스테르로부터 제조 후 탈보호.
LC/MS (m/z) 537 (MH+); RT = 2.06 (방법 A).
4b: 피페리딘-4-카르복실산 2-[(E/Z)-3-클로로-4-(3-에틸-헥사노일아미노-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르 히드로클로라이드:
Figure 112007076083184-PCT00065
3-클로로-4-(2-시클로펜틸-아세틸아미노)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드 및 피페리딘-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-클로로메틸 에스테르로부터 제조 후 탈보호.
LC/MS (m/z) 505 (MH+); RT = 2.04 (방법 B).
4c: 피페리딘-4-카르복실산 2-[(E/Z)-3-플루오로-4-(3-메틸-부티릴아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르 히드로클로라이드:
Figure 112007076083184-PCT00066
3-플루오로-4-(3-메틸-부티릴아미노)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드 및 피페리딘-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-클로로메틸 에스테르로부터 제조 후 탈보호.
LC/MS (m/z) 463 (MH+); RT = 1.81 (방법 A).
4d: 피페리딘-4-카르복실산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-메틸-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르 히드로클로라이드:
Figure 112007076083184-PCT00067
4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-메틸-N-티아졸-2-일-벤즈아미드 및 피페리딘-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-클로로메틸 에스테르로부터 제조 후 탈보호.
LC/MS (m/z) 473 (MH+); RT = 1.77 (방법 A).
4e: 피페리딘-4-카르복실산 2-[(E/Z)-5-클로로-2-메톡시-4-(2-메틸-벤조일아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르 히드로클로라이드:
Figure 112007076083184-PCT00068
5-클로로-2-메톡시-4-(2-메틸-벤조일아미노)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드 및 피페리딘-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-클로로메틸 에스테르로부터 제조 후 탈보호.
LC/MS (m/z) 543 (MH+); RT = 1.89 (방법 A).
4f: 피페리딘-4-카르복실산 2-[(E/Z)-5-클로로-4-(시클로펜탄카르보닐-아미노)-2-메톡시-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르 히드로클로라이드:
Figure 112007076083184-PCT00069
5-클로로-4-(시클로펜탄카르보닐-아미노)-2-메톡시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드 및 피페리딘-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-클로로메틸 에스테르로부터 제조 후 탈보호.
LC/MS (m/z) 521 (MH+); RT = 1.76 (방법 B).
4g: 3-아미노-프로피온산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르 히드로클로라이드:
Figure 112007076083184-PCT00070
4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-N-티아졸-2-일-벤즈아미드 및 3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 클로로메틸 에스테르로부터 제조 후 탈보호.
Figure 112007076083184-PCT00071
4h: (S)-2-메틸아미노-프로피온산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-엔조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르 히드로클로라이드:
Figure 112007076083184-PCT00072
4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-N-티아졸-2-일-벤즈아미드 및 (S)-2-tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노-프로피온산 클로로메틸 에스테르로부터 제조 후 탈보호.
Figure 112007076083184-PCT00073
4i: (R,S)-2-아미노-2,3-디메틸-부티르산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르 히드로클로라이드:
Figure 112007076083184-PCT00074
4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-N-티아졸-2-일-벤즈아미드 및 (R,S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-2,3-디메틸-부티르산 클로로메틸 에스테르로부터 제조 후 탈보호.
Figure 112007076083184-PCT00075
4j: (2S, 3S)-2-디메틸아미노-3-메틸-펜탄산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르:
Figure 112007076083184-PCT00076
(2S, 3S)-2-아미노-3-메틸-펜탄산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르 히드로클로라이드 (3.3 mmol) 를 MeOH (100 mL) 에 용해시키고, 나트륨 시아노보로히드리드 (7.4 mmol) 및 이어서 포름알데히드 (물 중 37%, 8.3 mmol) 를 첨가하였다. 실온에서 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 조 생성물을, 헵탄 중 40% EtOAc 을 용리액으로 사용하는 실리카 상 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 26%
Figure 112007076083184-PCT00077
4k: 인산 모노-{2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸} 에스테르:
Figure 112007076083184-PCT00078
4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-N-티아졸-2-일-벤즈아미드 및 인산 디-tert-부틸 에스테르 클로로메틸 에스테르로부터 제조한 후, 주변 온도에서 하룻밤 동안 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산 5 당량을 사용하여 탈보호시킨 후, 동결건조시킴.
LC/MS (m/z) 464 (MH+); RT = 1.91 (방법 A).
4l: 인산 모노-{2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸} 에스테르
Figure 112007076083184-PCT00079
4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드 및 인산 디-tert-부틸 에스테르 클로로메틸 에스테르로부터 제조한 후, 주변 온도에서 하룻밤 동안 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산 5 당량을 사용하여 탈보호시킨 후, 동결건조 시킴.
Figure 112007076083184-PCT00080
4m: 인산 모노-{2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸} 에스테르
Figure 112007076083184-PCT00081
4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-플루오로-N-티아졸-2-일-벤즈아미드 및 인산 디-tert-부틸 에스테르 클로로메틸 에스테르로부터 제조한 후, 주변 온도에서 하룻밤 동안 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산 5 당량을 사용하여 탈보호시킨 후, 동결건조시킴.
Figure 112007076083184-PCT00082
4n: 인산 모노-{2-[(E/Z)-3,5-디클로로-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸} 에스테르
Figure 112007076083184-PCT00083
4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-클로로-N-티아졸-2-일-벤즈아미드 및 인산 디-tert-부틸 에스테르 클로로메틸 에스테르로부터 제조한 후, 주변 온도에서 하룻 밤 동안 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산 5 당량을 사용하여 탈보호시킨 후, 동결건조시킴.
Figure 112007076083184-PCT00084
4o: (R,S)-카르본산 2,3-디히드록시-프로필 에스테르 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르:
Figure 112007076083184-PCT00085
4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-N-티아졸-2-일-벤즈아미드 및 (R,S)-카르본산 클로로메틸 에스테르 2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸 에스테르로부터 제조한 후, 보호된 생성물의 에탄올/물 (1:1) 용액을 산성 이온 교환 수지 DOWEX 50 WX2-100 의 존재 하에 30 ℃ 에서 3 시간 동안 가볍게 진탕하여 탈보호시킴. 혼합물을 여과 및 증발시켜, 생성물을 수득하였다.
Figure 112007076083184-PCT00086
4p: 4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-N-{3-[(1S,3S,4S,5R)-3,4,5-트리히드록시-6-((R)-히드록시메틸)-테트라히드로-피란-2-일옥시메틸]-3H-티 아졸-2-일리덴}-벤즈아미드
Figure 112007076083184-PCT00087
N-(3-클로로메틸-3H-티아졸-2-일리덴)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-벤즈아미드 (1.2 mmol) 및 아세트산 (2R,3R,4S,5R,6R)-4,5-디아세톡시-6-아세톡시메틸-2-히드록시-테트라히드로-피란-3-일 에스테르 (1.5 mmol) 를 아르곤 대기 중 불꽃 건조 플라스크 내에서 조합하고, 건 (dry) 디클로로메탄 (15 mL) 에 현탁시켰다. 혼합물을 -60℃ 로 냉각시키고, AgOTf (2.9 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 -20℃ 로 가열하고, 1 시간 동안 교반하고, 이어서, 혼합물을 서서히 실온으로 가열하고, 하룻밤 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, NaHCO3 (수성, 포화) (15 mL) 를 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 물과 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 세척물이 염기성이 될 때까지 NaHCO3 (수성, 포화) 로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다.
조 생성물을, 1:1 에틸아세테이트/헵탄 중 1-10% MeOH 의 구배를 용리액으로 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 11%
생성물 (0.14 mmol) 을 MeOH (3 mL) 에 용해시키고 NaOMe (0.56 mmol) 를 첨가하여 탈보호시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 산성 DOWEX 50W 이온 교환 수지를 첨가하고, 반응 혼합물이 중화될 때까지 혼합물을 교반하였다. 수지를 여과에 의해 제거하고, 용매를 증발시켜 생성물을 회수하였다. 단리된 생성물은 베타 입체배열 (configuration) 을 가졌다.
수율: 98%
Figure 112007076083184-PCT00088
4q: 4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-N-[3-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-3H-티아졸-2-일리덴]-벤즈아미드
Figure 112007076083184-PCT00089
밀봉된 용기 내에서 4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-N-티아졸-2-일-벤즈아미드 (1.4 mmol) 를 헥사메틸디실라잔 (8.1 mmol) 및 클로로트리메틸실란 (1.7 mmol) 에 현탁시키고, 160 ℃ 에서 14 시간 동안 교반하였다. 이어서, 과잉량의 실릴화제를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 추가 정제 없이 직접 사용하였다. 조 실릴화 생성물 및 아세트산 (2R,3R,4S,5R,6R)-4,5-디아세톡시-6-아세톡시메틸-2-히드록시-테트라히드로-피란-3-일 에스테르 (1.4 mmol) 를 아르곤 대기 중 불꽃 건조 플라스크 내에서 조합하고, 디클로로메탄 (4 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 얼음 위에서 냉각시키고, 트리메틸실릴트리플레이트 (1.7 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 하룻밤 동안 교반하였다. 조 혼합물을 디클로로메탄 (2 mL) 으로 희석시키고, 냉 NaHCO3 (수성, 포화) 를 첨가하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하여 상을 분리시키고, 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 생성물을, 7:3 헵탄/에틸 아세테이트 중 7% MeOH 를 용리액으로 사용한 실리카 상 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
수율:15%
정제된 생성물을 MeOH (3 mL) 에 현탁시키고 NaOMe (4 당량) 를 첨가하여 탈보호시켰다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 이어서, 산성 이온 교환 수지 DOWEX 50W 를 첨가하여, 반응 혼합물을 중화시켰다. 중성일 때, 수지를 여과 제거하고, 용매를 증발시켜 생성물을 회수하였다.
수율: 98%
Figure 112007076083184-PCT00090
시약 목록
화합물 1a - 4q 의 제조에 사용된 시약:
Figure 112007076083184-PCT00091
Figure 112007076083184-PCT00092
Figure 112007076083184-PCT00093
실시예 3 약리학적 시험
생리적 조건 하에서 화학식 V 의 화합물을 방출시키는 화학식 I 의 화합물의 능력은 예컨대, 화학식 I 의 화합물을 포유류에 투여하고 연이어 대응하는 화학식 V 의 화합물에 대해 상기 포유류의 혈액을 분석함으로써 평가할 수 있다.
하기에, 화학식 V 의 화합물을 방출시키는, 생리적 조건 하에서의 화학식 I 의 화합물의 전환의 평가, 즉, 래트에서 생체 내에서의 모 화합물로의 프로드러그의 전환의 검증에 관한 일반적 방법이 예시된다.
래트에서 생체 내에서의 모 화합물로의 프로드러그의 전환의 평가
투약: 식염수 또는 10% HP-베타 시클로덱스트린에 용해된 프로드러그 2 mg/kg 을, 캐뉼러를 꽂은 SD 래트에 경구적 위관영양법 (gavage) 으로 투여하였다.
혈액 샘플링: 투약 시간에 대해, 하기의 시점에 혈액 샘플을 채취했다: 예비-용량 (pre-dose), 5 분, 20 분, 50 분, 2 시간, 4 시간, 7 시간, 11 시간, 15 시간, 및 20 시간.
샘플 제조: 실험의 종료 시, 혈액 샘플을 15000 x g 에서 10 분간 원심분리하고, 연이어 혈장을 신선한 바이알로 옮기고, 정량적 분석시까지 -80℃ 에서 동결시켰다.
생 (Bio) 분석: 혈액 샘플을 프로드러그 및 모 화합물에 대해 분석하였다. 혈장 샘플의 분석은 액체 크로마토그래피 분리/이단계 질량 분석법 (tandem mass spectrometry) (LC-MS/MS) 에 의해 수행할 수 있다.
하기 방법에 따라, 시험관 내에서 화학식 V 의 화합물의 특징을 규명할 수 있다.
A 2A 효능 검정
A2a 수용체를 코딩하는 인간 cDNA 의 클로닝:
인간 태아 뇌 RNA (Clonetech) 의 무작위 프라이밍된 역전사 (random primed reverse transcription) 에 의해 cDNA 를 수득하였다. cDNA 를 템플레이트로 사용하고 올리고뉴클레오티드 TTTACGCGTGGCCATGCCCATCATGGGCTCCTC 및 TTTCTAGAATCAGGACACTCCTGCTCCATC 를 증폭용 프라이머로 사용하여, 후속적 중합효소 연쇄 반응 (PCR) 을 수행하였다. Pfu 중합효소 (Stratagene, 제조 권고사항에 따름) 을 사용하여 54℃ 의 어닐링 온도로 증폭을 수행하였다. 반응 혼합물을 아가로스 겔 전기영동에 의해 분석하고, 1.2 kb 의 밴드를 절개하고 DNA 가 용출되었다. 용출된 DNA 를 제한 효소 MluI 및 XbaI 로 소화 (digest) 시키고, 동일한 효소로 절단된 벡터 pCIneo 내로 결찰시켰다. DNA 를 분리하고, 시퀀싱하였다. CHO 세포를, A2a 수용체를 발현하는 pCIneo 클론으로 트랜스펙션 (transfection) 하고, 5 mg/ml 또는 10mg/ml G418 중 어느 하나의 존재 하에 성장시킨지 2-3 주 후, 플라스미드의 안정한 통합을 갖는 세포를 분리하였다.
상술한 바와 같이 A2a 수용체로 트랜스펙션된 CHO 세포를, 10% FCS, 1% 글루타민 및 1% 페니실린/스트렙토마이신을 갖는 F12 영양분 혼합물 (카이 변형물 (kaighs modification), Life technologies) 및 1 mg/mL G418 중에 성장시켰다.
검정 수행 24 시간 전에, 10000 세포/웰을 Costar 96-웰 플레이트 내에 G418 을 함유하지 않는 배지 중에 60-80% 포화 (confluence) 까지 씨딩하였다. 세포를, 약 80% 아고니스트 효능에 해당하는 NECA (00-9498, 최종 농도; 75 nM) 로 자 극하였다.
세포 배지를 제거하고, 세포를 37 ℃ 의 예비 평형된 (pre-equilibrated) PBS 로 3 회 세척하고, 25 ℃ 에서 30 분간 어둠 속에서 수용체 비드의 현탁액 10 ㎕ 및 시험 화합물 또는 표준 화합물의 용액 (0-10 μM) 10㎕ 와 함께 (진탕기 상에서) 인큐베이션한 후, 공여체 비드의 현탁액 30 ㎕ 를 첨가하고, 추가로 어둠 속에서 60-120 분간 인큐베이션하였다. 제조자의 지시 (Alpha screen, Perkin Elmer (Pachard Biosciense)) 에 따라 플레이트를 분석하였다.
수용체 비드를 자극 완충제 (5 mM HEPES, 행크 균형염 (Hanks balanced salt) 중 0.1 % BSA, pH 7.4 w/o 페놀 레드 (Gibco) 에 현탁시켰다. 제조자의 지시 (Alpha screen, Perkin Elmer (Pachard Biosciense)) 에 따라, 공여체 비드를 세포용해 완충제 (lysis buffer) (0,3% Tween 20 및 비오티닐화된 cAMP 를 갖는 자극 완충제) 에 현탁시켰다.
데이터를 비선형 회귀에 적용하고, 하기 방정식으로부터 IC50 및 Ki 값을 계산하였다:
IC50 = ([I]/ (100/(100-%INH))/(1+([ag]/EC50)
및
Ki = IC50/(1-[ag]/EC50),
[식 중, [I] 는 저해제 농도이고, [ag] 는 검정 아고니스트 농도이고, EC50 은 1/2 최대 효과에 필요한 아고니스트 농도이다].
A 2A 결합 검정
A 2A 결합 분석을 위한 막 제조:
곤충 세포에서의 발현
pCIneo 구축물로부터 MluI 및 XbaI 에 의해, 인간 A2a 를 인코딩하는 DNA 를 절단하고, XbaI 및 BssHII 로 절단된 pFASTBAC2 벡터 내로 서브클로닝 (subcloning) 하였다. Bac-to-Bac
Figure 112007076083184-PCT00094
시스템 (Invitrogen) 을 사용하여 삽입물을 바큘로 (baculo) 벡터 내로 재조합하였다. 분배자 (distributor) (Invitrogen) 에 의해 기재된 바와 같이 바큘로 바이러스의 생성 및 분리를 수행하였다. High Five 세포 (Invitrogen) 를 27℃ 에서 현탁액 중에 1*106 의 밀도까지 성장시키고, 0.5 의 MOI 로 감염시켰다. 세포를 감염 72 시간 이후 수집하고, 막을 제조하였다.
A2A 수용체를 발현하는 High five 세포를 ultra Turrax 균질화기 내에서 50 mM 트리스-완충제 pH 7.4 로 균질화하였다. 막을 0.6 mg/ml 의 농도로 희석시키고, 2U 아데노신 데아미나아제 (Roche)/ml 막 현탁액을 첨가하였다. 용액을 사용 전 37 ℃ 에서 30 분간 예비인큐베이션하였다.
A2A 결합 분석:
결합 검정은 96 웰 평바닥 플레이트 (96 well flat bottom plate) 내에서 수행되었으며, 10.6 ㎍ 단백질/웰을 표준 화합물 또는 시험 화합물 (최종 농도 0-10 μM) 및 최종 농도 1 nM 의 3H-ZM241385 (Tocris 사의 R1036) 의 용액과 혼합함으로써 개시되었다. 모든 시험 화합물을 DMSO-스톡 (2 mM 또는 10 mM) 으로부터 50 nM 트리스완충제로 희석시켰다. 반응물 (최종 부피 = 200 ㎕) 을 25℃ 에서 30 분간 인큐베이션하고, Unifilter-GF/B 상에서 물로 세척하였다. 필터를 20 분 (37 ℃) 건조시킨 후, 35 ㎕ Microscient-0 또는 Optiphase 수퍼믹스를 첨가하고, Trilux 계수기 내에서 1 분간 계수하였다.
데이터를 비-선형 회귀에 적용하고, 하기 방정식으로부터 IC50 및 Ki 값을 계산하였다:
IC50 = ([I]/ (100/(100-%INH))/(1+([L]/KD)
및
Ki = IC50/(1-[L]/KD),
[식 중, [I] 는 저해제 농도이고, [L] 및 KD 는 각각, 방사성 추적자 (radiotracer) 의 농도 및 해리 평형 상수이다].
예시된, 구조 V 를 갖는 화합물은, 인간 A2A 결합 친화도 (Ki) 가 200 nM 이하인 A2A 수용체 길항제이다.

Claims (47)

  1. 하기 화학식 I 의 화합물:
    Figure 112007076083184-PCT00095
    [식 중,
    Z 는 하기 화학식 II 의 기이거나 또는 Z 는 하기 화학식 IIa 의 기이고:
    Figure 112007076083184-PCT00096
    Figure 112007076083184-PCT00097
    {식 중, R1-R4 는 수소, 할로겐, C1-6-알킬 및 C1-6-알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    R5 는 C1-8-알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬 및 C1-6-알킬-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8 및 R9 는 수소, 할로겐 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    * 는 B 에 부착되는 원자를 가리킴};
    A 는 용매화기이고;
    B 는 연결 부분 또는 결합임].
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물 중의 하나 이상의 결합이 생리적 조건 하에 효소에 의해 또는 화학적으로 분해되는 것을 특징으로 하고, 상기 분해 시 하기 화학식 V 의 화합물이 방출되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112007076083184-PCT00098
    [식 중, R1-R5 및 R8-R9 는 제 1 항에서와 동일한 의미를 가짐].
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R5 가 C1-8-알킬, 예컨대 β-위치에서 분지된 C3-8-알킬 또는 C4-8-알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, 예컨대 C3-8-시클로알킬-메틸, C3-8-시클로알킬 및 C1-6-알킬-페닐, 예컨대 메틸페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, R5 가 β-위치에서 분지된 C4-8-알킬, 예컨대 네오펜틸 또는 이소부틸인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R3 이 수소 및 C1-6-알콕시, 예컨대 메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, R1 및 R3 이 C1-6-알콕시, 예컨대 메톡시이고, R2 및 R4 둘 모두가 수소인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R4 가 수소, 할로겐, 및 C1-6-알킬, 예컨대 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, R2 및 R4 가 할로겐, 플루오로 또는 클로로, 및 C1-6-알킬, 예컨대 메틸로부터 독립적으로 선택되고, R1 및 R3 이 수소인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R8-R9 가 수소, 할로겐, 예컨대 플루오로 또는 클로로, 및 C1-6-알킬, 예컨대 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서, R8 및 R9 둘 모두가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, Z 가 화학식 II 의 기인 화합물.
  12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기와 같은 화학식 II 를 갖는 Z 를 갖는 화합물 I 의 군으로부터 선택되는 화합물:
    R1 = R2 = R3 = R4 = R8 = R9 = H 및 R5 = 네오펜틸;
    R1 = R3 = R4 = R8 = R9 = H, R2 = Cl 및 R5 = 시클로펜틸메틸;
    R1 = R3 = R4 = R8 = R9 = H, R2 = Br 및 R5 = 네오펜틸;
    R1 = R3 = R8 = R9 = H, R2 = R4 = F 및 R5 = 네오펜틸;
    R1 = R3 = R4 = R8 = R9 = H, R2 = F 및 R5 = 네오펜틸;
    R1 = R3 = R4 = R8 = R9 = H, R2 = 메틸 및 R5 = 네오펜틸;
    R1 = R3 = R4 = R8 = R9 = H, R2 = 메톡시 및 R5 = 네오펜틸;
    R2 = R3 = R4 = R8 = R9 = H, R1 = 메톡시 및 R5 = 이소프로필;
    R2 = R3 = R8 = R9 = H, R1 = 메톡시, R4 = Cl 및 R5 = 페닐메틸;
    R2 = R3 = R8 = R9 = H, R1 = 메톡시, R4 = Cl 및 R5 = 시클로펜틸;
    R1 = R3 = R4 = R8 = R9 = H, R2 = F 및 R5 = 이소부틸; 및
    R1 = R3 = R8 = R9 = H, R2 = R4 = Cl 및 R5 = 네오펜틸.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 용매화기 A 가 제 2 항에 정의된 바와 같은 대응하는 화학식 V 의 화합물에 비해 개선된 상기 화합물 I 의 수용해도를 공급할 수 있는 기인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I 의 프로드러그의 구조체 A-B- 가 제 2 항에 정의된 바와 같은 대응하는 화학식 V 의 화합물에 비해 개선된 상기 화합물 I 의 수용해도를 제공할 수 있으며, 구조체 A-B- 는 화학식 I 에 있어서 생리적 조건 하에 절단되어 제 2 항에서 정의한 바와 같은 대응하는 화학식 V 의 화합물을 방출하는 하나 이상의 결합을 가질 수 있는 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, A 가, 하나는 이온화가능한 관능기이고 다른 것은 B 에 결합을 형성할 수 있는 둘 이상의 관능기를 함유하는 화합물로부터 선택되는 용매화기인 것을 특징으로 하거나; 또는 A 가 적절한 수의 히드록시 관능기, 및 B 에 결합을 형성할 수 있는 관능기를 함유하는 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, A 가 N-비치환된 또는 N-단일-, N-이중-, 또는 N-삼중-치환된 아미노산, 디-아민, 모노-, 디- 또는 트리-포스페이트 또는 이의 에스테르 및/또는 염, 술폰산 또는 이의 염, 디-카르복실산 또는 이의 염, 알돈산, 케토알돈산, O- 또는 N-글리코시드, 알디톨 및 케톨을 포함한 폴리알콜; 또는 글리코실화된 아미노산 또는 글리코실화된 포스페이트와 같은 이의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매화기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서, A 가 N-비치환된 또는 N-단일- 또는 N-이중- 치환된 아미노산 또는 이의 염, 모노-포스페이트 또는 이의 염, 폴리알콜 또는 O- 또는 N-글리코시드로부터 선택되는 용매화기인 것을 특징으로 하는 화합물
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, Z 가 화학식 II 의 기이고, B 가 하기 화학식 III 또는 IV 의 연결 부분인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112007076083184-PCT00099
    [식 중, R6-7 은 수소 및 메틸과 같은 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; * 는 Z 에 부착되는 원자를 가리키고, # 은 A 에 부착되는 원자를 가리킴].
  19. 제 18 항에 있어서, B 가 화학식 III 또는 IV 의 연결 부분이고, 단, B 가 화학식 III 을 갖는 연결 부분인 경우, A 는 카르보닐 또는 헤테로 카르보닐기를 통해 또는 아세탈 또는 케탈로서 부착되고; 단, B 가 화학식 IV 의 연결 부분인 경우, A 는 질소 또는 산소 원자를 통해 부착되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서, R6 및 R7 둘 모두가 수소이거나, 또는 R6 이 수소이고 R7 이 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서, B 가 화학식 III 또는 IV 의 연결 부분이고, R6-7 이 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, B 가 결합인 화합물.
  23. 제 22 항에 있어서, A 가 아노머성 탄소 원자를 통해 부착된 탄수화물인 화합물.
  24. 제 2 항에 있어서, V 가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드;
    3-클로로-4-(2-시클로펜틸-아세틸아미노)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드;
    3-브로모-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드;
    4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-N-티아졸-2-일-벤즈아미드;
    4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-플루오로-N-티아졸-2-일-벤즈아미드;
    4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-메틸-N-티아졸-2-일-벤즈아미드;
    5-클로로-2-메톡시-4-(2-메틸-벤조일아미노)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드;
    5-클로로-4-(시클로펜탄카르보닐-아미노)-2-메톡시-N-티아졸-2-일-벤즈아미 드;
    3-플루오로-4-(3-메틸-부티릴아미노)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드;
    4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-메톡시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드;
    4-이소부티릴아미노-2-메톡시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드; 및
    4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디클로로-N-티아졸-2-일-벤즈아미드;
  25. 제 2 항에 있어서, V 가 4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드인 화합물.
  26. 제 2 항에 있어서, V 가 4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-N-티아졸-2-일-벤즈아미드인 화합물.
  27. 제 2 항에 있어서, V 가 4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-플루오로-N-티아졸-2-일-벤즈아미드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제 2 항에 있어서, V 가 4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디클로로-N-티아졸-2-일-벤즈아미드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제 13 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, Z 가 화학식 II 의 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 중의 A-B- 가 인산 모노메틸레닐 에스테르인 화합물.
  31. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    2-아미노-3-메틸-부티르산 2-[(E/Z)-3-클로로-4-(2-시클로펜틸-아세틸아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    2-아미노-3-메틸-부티르산 2-[(E/Z)-3-브로모-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    2-아미노-3-메틸-부티르산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    2-아미노-3-메틸-부티르산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    2-아미노-3-메틸-부티르산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-메틸-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    2-아미노-3-메틸-부티르산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    2-아미노-3-메틸-부티르산 2-[(E/Z)-5-클로로-2-메톡시-4-(2-메틸-벤조일아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    2-아미노-3-메틸-부티르산 2-[(E/Z)-5-클로로-4-(시클로펜탄카르보닐-아미노)-2-메톡시-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    2-아미노-3-메틸-펜탄산 2-[(E/Z)-3-클로로-4-(2-시클로펜틸-아세틸아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    2-아미노-3-메틸-펜탄산 2-[(E/Z)-3-브로모-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    (2-아미노-3-메틸-펜탄산 2-[(E/Z)-3-플루오로-4-(3-메틸-부티릴아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    2-아미노-3-메틸-펜탄산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    2-아미노-3-메틸-펜탄산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    2-아미노-)-3-메틸-펜탄산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    2-아미노-3-메틸-펜탄산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-메톡시-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    피롤리딘-2-카르복실산 2-[(E/Z)-3-브로모-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    피롤리딘-2-카르복실산 2-[(E/Z)-3-클로로-4-(2-시클로펜틸-아세틸아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    피롤리딘-2-카르복실산 2-[(E/Z)-3-플루오로-4-(3-메틸-부티릴아미노)벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    피롤리딘-2-카르복실산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    피롤리딘-2-카르복실산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-메톡시-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    피롤리딘-2-카르복실산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-메틸-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    2-메틸아미노-프로피온산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-엔조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    2-아미노-2,3-디메틸-부티르산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    2-디메틸아미노-3-메틸-펜탄산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    카르본산 2,3-디히드록시-프로필 에스테르 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-N-{3-[3,4,5-트리히드록시-6-((R)-히드록시메틸)-테트라히드로-피란-2-일옥시메틸]-3H-티아졸-2-일리덴}-벤즈아미드; 및
    4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-N-[3-(3,4,5-트리히드록시-6- 히드록시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-3H-티아졸-2-일리덴]-벤즈아미드.
  32. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    아미노-아세트산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 2-[(E/Z)-3-클로로-4-(2-시클로펜틸-아세틸아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 2-[(E/Z)-3-브로모-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-메틸-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 2-[(E/Z)-5-클로로-2-메톡시-4-(2-메틸-벤조일아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 2-[(E/Z)-5-클로로-4-(시클로펜탄카르보닐-아미노)-2-메톡시-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    (2S,3S)-2-아미노-3-메틸-펜탄산 2-[(E/Z)-3-클로로-4-(2-시클로펜틸-아세틸아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    (2S,3S)-2-아미노-3-메틸-펜탄산 2-[(E/Z)-3-브로모-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    (2S,3S)-2-아미노-3-메틸-펜탄산 2-[(E/Z)-3-플루오로-4-(3-메틸-부티릴아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    (2S, 3S)-2-아미노-3-메틸-펜탄산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    (2S,3S)-2-아미노-3-메틸-펜탄산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    (2S,3S)-2-아미노-)-3-메틸-펜탄산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    (2S,3S)-2-아미노-3-메틸-펜탄산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-메톡시-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    (S)-피롤리딘-2-카르복실산 2-[(E/Z)-3-브로모-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    (S)-피롤리딘-2-카르복실산 2-[(E/Z)-3-클로로-4-(2-시클로펜틸-아세틸아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    (S)-피롤리딘-2-카르복실산 2-[(E/Z)-3-플루오로-4-(3-메틸-부티릴아미노)벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    (S)-피롤리딘-2-카르복실산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    (S)-피롤리딘-2-카르복실산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-메톡시-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    (S)-피롤리딘-2-카르복실산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-메틸-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    2-아미노-2-메틸-프로피온산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-메톡시-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    2-아미노-2-메틸-프로피온산 2-[(E/Z)-3-플루오로-4-(3-메틸-부티릴아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    2-아미노-2-메틸-프로피온산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    피페리딘-4-카르복실산 2-[(E/Z)-4-이소부티릴아미노-2-메톡시-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    피페리딘-4-카르복실산 2-[(E/Z)-3-브로모-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    피페리딘-4-카르복실산 2-[(E/Z)-3-클로로-4-(3-에틸-헥사노일아미노-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    피페리딘-4-카르복실산 2-[(E/Z)-3-플루오로-4-(3-메틸-부티릴아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    피페리딘-4-카르복실산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-메틸-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    피페리딘-4-카르복실산 2-[(E/Z)-5-클로로-2-메톡시-4-(2-메틸-벤조일아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    피페리딘-4-카르복실산 2-[(E/Z)-5-클로로-4-(시클로펜탄카르보닐-아미노)-2-메톡시-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    3-아미노-프로피온산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    (S)-2-메틸아미노-프로피온산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-엔조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    (R,S)-2-아미노-2,3-디메틸-부티르산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    (2S, 3S)-2-디메틸아미노-3-메틸-펜탄산 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    인산 모노-{2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸} 에스테르;
    인산 모노-{2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸} 에스테르;
    인산 모노-{2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3-플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸} 에스테르;
    인산 모노-{2-[(E/Z)-3,5-디클로로-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸} 에스테르;
    (R,S)-카르본산 2,3-디히드록시-프로필 에스테르 2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸 에스테르;
    4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-N-{3-[(1S,3S,4S,5R)-3,4,5-트리히드록시-6-((R)-히드록시메틸)-테트라히드로-피란-2-일옥시메틸]-3H-티아졸-2-일리덴}-벤즈아미드; 및
    4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-N-[3-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-3H-티아졸-2-일리덴]-벤즈아미드.
  33. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    - 인산 모노-{2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-3,5-디플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸} 에스테르;
    - 인산 모노-{2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸} 에스테르;
    - 인산 모노-{2-[(E/Z)-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노) - 3-플루오로-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸} 에스테르; 및
    - 인산 모노-{2-[(E/Z)-3,5-디클로로-4-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-벤조일이미노]-티아졸-3-일메틸} 에스테르.
  34. 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, 염의 형태인 화합물.
  35. 제 34 항에 있어서, 염이 약학적으로 허용가능한 부가염인 화합물.
  36. 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약에 사용하기 위한 화합물.
  37. A2A-수용체가 관련된 질환의 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  38. 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 간질, 뇌허혈, 뇌출혈, 신생아 허혈 및 저산소증, 거미막밑 출혈, 외상성 뇌손상, 심장 정지 후 뇌손상, 우울증 및 정신병 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  39. 제 37 항 또는 제 38 항에 있어서, 질환이 파킨슨병인 용도.
  40. 하지불안증후군 (RLS), 정신분열증, 남용, 예컨대 알콜 남용, 편두통, 졸음증, 기면증, 통증, 주의력 결핍 과다행동 장애 (ADHD), 신경변성 질환, 인지 결핍, 및 기억 문제로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  41. 파킨슨병 환자에서 하기 상태 중 하나 이상의 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도: RLS, 우울증, 인지 결핍 및 기억 문제.
  42. 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는 약학 조성물.
  43. 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 허용량을 투여하는 것을 포함하는, A2A-수용체가 관련된 질환의 치료 방법.
  44. 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 허용량을 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 간질, 뇌허혈, 뇌출혈, 신생아 허혈 및 저산소증, 거미막밑 출혈, 외상성 뇌손상, 심장 정지 후 뇌손상, 우울증 및 정신병 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료 방법.
  45. 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 허용량을 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병의 치료 방법.
  46. 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 허용량을 투여하는 것을 포함하는, 하지불안증후군 (RLS), 정신분열증, 남용, 예컨대 알콜 남용, 편두통, 졸음증, 기면증, 통증, 주의력 결핍 과다행동 장애 (ADHD), 신경변성 질환, 인지 결핍, 및 기억 문제로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료 방법.
  47. 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 허용량을 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병 환자에서 하기 상태 중 하나 이상의 치료 방법: RLS, 우울증, 인지 결핍 및 기억 문제.
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