JP7125495B2 - テトラヒドロイソキノリン化合物、その調製方法、そのような化合物を含む医薬組成物およびその使用 - Google Patents
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Description
キラル炭素原子C*は、独立してS型、R型、またはそれらの組み合わせであり、
n=1または2であり、
Xは、-CH2-または-NH-であり、
Yは、C1~C6直鎖または分岐鎖アルキレン、C2~C6直鎖または分岐鎖アルケニレン、-CH2O-、-CH2NH-、-CH2S-、-CONH-、-NHCO-、-COO-、-OOC-、
R1、R2は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換または非置換のC1~C6直鎖または分岐鎖アルコキシ、置換または非置換のC2~C6直鎖または分岐鎖アルケニルオキシ、置換または非置換のC2~C6直鎖または分岐鎖アルキニルオキシ、置換または非置換のC3~C7シクロアルコキシ、置換または非置換のC3~C7シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ、C1-C6アシルオキシ、カルボキシル置換のC2~C8直鎖アルコキシ、N,N-ジメチルアミノ置換のC2~C8直鎖アルコキシ、-COOR5または-CONR5R6の群から選択され、前記置換基は、重水素またはハロゲンから選択され、またはR1、R2は、それと連結された炭素原子と一緒に5-7員の炭素環または複素環(飽和環、不飽和環または芳香環を含み)を構成し、
R3は、非置換または1-3個の置換基で置換された-C(O)-5~7員ヘテロアリール、-C(O)-4~7員複素環基、-C1~C4アシル(好ましくは、ホルミル-CHO)、-C1~C4アルキル、R7SO2-、NH2(CH2)m SO2-、R7SO2(CH2)m-、R7O(CH2)mCO-、R7OCO(CH2)m-、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1~C4スルフィニル、ベンゼンスルホニル、5-7員ヘテロアリールスルホニル、フェニル、ベンジル、5~7員ヘテロアリール、4~7員複素環基などのグループから選択され、各前記複素環基またはヘテロアリールは、酸素、硫黄、および窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含み、前記置換基は、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、C1~C6直鎖または分岐鎖アルコキシ、C1~C6直鎖または分岐鎖アルキルカルボニルオキシ、C1~C6直鎖または分岐鎖アルコキシカルボニル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、ヒドロキシム、リン酸、スルフヒドリル、C1~C4アミド、C0~C4スルホニル、アミノC0~C4スルホニル、C1-C4アルキル置換のスルホニルフェニル、ベンジル、5~7員ヘテロアリール、4~7員複素環基から選択され、各前記複素環基またはヘテロアリールは、酸素、硫黄、および窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含み、
R5、R6、R7は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のC1~C4直鎖または分岐鎖アルキル、置換または非置換のC3~C8シクロアルキル、置換または非置換のC6-C10アリールから選択され、前記置換基は、重水素またはハロゲンから選択され、
mは、0、1、2、3または4から選択され、
R4は、非置換または1-3個の置換基で置換されたC3~C7シクロアルキル、5~12員複素環基、C7~C12アリール、5~12員ヘテロアリール(好ましくは、ベンゾ5~7員のヘテロアリール)などの基から選択され、各前記複素環基またはヘテロアリールは、1~3個の酸素、硫黄、および窒素から選択されるヘテロ原子を含み、前記置換基は、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、C1~C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2~C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C2~C6直鎖または分岐鎖アルキニル、C1~C6直鎖または分岐鎖アルコキシ、C1~C6直鎖または分岐鎖アルキルカルボニルオキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、COOR5、CONR5R6、C1-C6カルボキシル、スルフヒドリル、C1~C4アシル、C1~C4アミド、スルホニル、アミノスルホニル、C1~C4アルキル置換のスルホニル、C1~C4アルキル置換のスルホンアミド、N,N-ジメチル置換のC1-C6アルコキシ、カルボキシル置換のC1-C6アルコキシから選択され、または隣接する2つの置換基は、それと連結された炭素原子と一緒に5-7員の炭素環または複素環(飽和環、不飽和環または芳香環を含む)を構成する、前記一般式(I)に示されるテトラヒドロイソキノリン化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を提供する。
n=1であり、
R1、R2は、それぞれ独立して、置換または非置換のC1~C6直鎖または分岐鎖アルコキシ、置換または非置換のC3~C7シクロアルコキシ、置換または非置換のC3~C7シクロアルキルメトキシ、C1-C6アシルオキシ、カルボキシル置換のC2~C8直鎖アルコキシ、N,N-ジメチルアミノ置換のC2~C8直鎖アルコキシ、COOR5またはCONR5R6の群から選択され、前記置換基は、重水素またはハロゲン(フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を含む)から選択される。
別の好ましい例では、R5、R6は、それぞれ独立して、水素、C1~C4直鎖または分岐鎖アルキルから選択される。
別の好ましい例では、一般式(I)において、
Xは、-CH2-であり、
Yは、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、
R4は、非置換または1-3個の置換基で置換された5~12員複素環基、C6~C12アリール、5~12員ヘテロアリール(好ましくは、ベンゾ5~7員のヘテロアリールである)の基から選択され、好ましくは、前記基の一部の複素環およびヘテロ芳香環は、インドール、ベンゾジオキソール、イソキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ジヒドロイミダゾピリジン、イミダゾピリジン、ベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾジオキサン、キノキサリン、ピロール、ベンゾフラン、インダゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、1,3-ジオキソイソインドリンで構成されるグループから選択される。
別の好ましい例では、一般式(I)において、
R3は、非置換または1-3個の置換基で置換されたC1~C4アシル(好ましくは、ホルミル)、C1~C4アルキル、R7SO2-、NH2(CH2)m SO2-、R7SO2(CH2)m-、R7O(CH2)mCO-、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1~C3スルフィニル、ベンゼンスルホニル、5-7員ヘテロアリールスルホニル、フェニル、ベンジル、5~7員ヘテロアリール、4~7員複素環基などのグループから選択され、各前記複素環基またはヘテロアリールは、酸素、硫黄、および窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含み、前記置換基は、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、C1~C6直鎖または分岐鎖アルコキシ、C1~C6直鎖または分岐鎖アルキルカルボニルオキシ、C1~C6直鎖または分岐鎖アルコキシカルボニル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、ヒドロキシム、リン酸、スルフヒドリル、C1~C4アミド、C1~C4スルホニル、アミノC1~C4スルホニル、C1-C4アルキル置換のスルホニルフェニル、ベンジル、5~7員ヘテロアリール、4~7員複素環基から選択され、各前記複素環基またはヘテロアリールは、酸素、硫黄、および窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含み、
R7は、水素、C1~C4直鎖または分岐鎖アルキルから選択され、
mは、0、1または2から選択される。
別の好ましい例では、前記R1、R2は、それぞれ独立して、C1~C6直鎖または分岐鎖アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、COOR5、CONR5R6である。
キラル炭素原子C*は、S型である。
本発明の第2の態様では、第1の態様に記載の一般式(I)に示される化合物の調製方法であって、
(1)不活性溶媒中、縮合剤の存在下で、式II化合物および式Ic化合物を用いて反応させて、式Id化合物を得るステップと、好ましくは、前記縮合剤は、EDCI(1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩)であり、
本発明の第4の態様では、第1の態様に記載の一般式(I)の使用であって、PDE4活性または発現量に関連する疾患を予防、治療または補助治療のための医薬組成物を調製するために使用され、好ましくは、前記疾患は、PDE4活性または発現量に関連する免疫および炎症性疾患である、前記使用を提供する。
本発明の目的は、一般式(I)に示されるテトラヒドロイソキノリン化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を提供することである。
本発明の別の目的は、前記一般式(I)に示される化合物の調製方法を提供することである。
本発明の別の目的は、治療有効量の1つまたは複数の前記一般式(I)に示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎などの自己免疫疾患の治療のための薬物の調製における前記一般式(I)に示される化合物の使用を提供することである。
本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)を阻害するために使用され得る。
本明細書では、特に指定のない限り、用語「置換」は、C1~C10アルキル、C3~C10シクロアルキル、C1~C10アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル(-COOH)、C1~C10アルデヒド、C2~C10アシル、C2~C10エステル、アミノ、フェニルの群から選択される置換基によるグループ上の1つまたは複数の水素原子の置換を指し、前記フェニルは、非置換のフェニルまたは1-3個の置換基を有する置換フェニルを含み、前記置換基は、ハロゲン、C1-C10アルキル、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、C3~C10シクロアルキル、C1~C10アルコキシ、アミノから選択される。
特に指定のない限り、本発明のすべての化合物において、各キラル炭素原子は、選択的にR配置またはS配置、またはR配置またはS配置の混合物であってもよい。
用語「C1~C6アルキル」は、1~6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルを指し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、または類似のグループ。
用語「3-8員複素環基」は、以下の群から選択される1-3個のヘテロ原子を有する3~8員飽和環の1つの水素原子の喪失により形成されるグループを指す:N、S、O;例えば、ピロールアルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、または類似のグループ。
用語「5-10員ヘテロアリール」は、以下の群から選択される1-3個のヘテロ原子を有する5~8員アリールの1つの水素原子の喪失により形成されるグループを指し:N、S、O、ここで、各ヘテロアリールの環系は、単環式または多環式であり得;例えば、ピロール、ピリジル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ベンゾチオフェン、インドリル、イミダゾピリジン、キノリンまたは類似のグループ。
用語「C1~C6アルコキシ」は、1-6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシを指し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、Sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、または類似のグループ。
用語「C2-C6エステル」は、2-6個の炭素原子を有するR-O-C(=O)-グループを指し、例えば、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOC4H9、または類似のグループ。
用語「C2-C6アルケニル」は、2-6個の炭素原子を有するオレフィンの1つまたは2つの水素原子の喪失により形成されるグループを指し、前記オレフィンは、モノオレフィン、ジオレフィンまたはトリオレフィンであってもよく、例えば、-CH=CH2、-C2H4=CH2、-CH=C2H4、または類似のグループ。
特に明記しない限り、本発明に記載される構造式は、すべての異性体(エナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体(または立体配座異性体など)):例えば、不斉中心を含むRおよびS配置、二重結合の(Z)、(E)異性体ならびに(Z)、(E)配座異性体を含む。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体またはそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体(または配座異性体)の混合物はすべて、本発明の範囲内にある。
用語「互変異性体」は、エネルギーの異なる構造異性体が低エネルギー障壁を超えて互いに変換できることを意味する。例えば、プロトン互変異性体(すなわち、プロトン移動)には、1H-インダゾールおよび2H-インダゾール、1H-ベンゾ[d]イミダゾールおよび3H-ベンゾ[d]イミダゾールなどのプロトン移動による相互変換が含まれ、ヴァランス互変異性体には、いくつかの結合形成電子再結合による相互変換が含まれる。
本明細書では、「C1~C6」の形式は、そのグループが1~6個の炭素原子、例えば、1、2、3、4、または5を持つことができることを意味する。
本発明は、一般式(I)に示されるテトラヒドロイソキノリン化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびそれらの混合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、
別の好ましい例では、n、X、Y、R1、R2、R3、R4は、それぞれ独立して、実施例の各具体的な化合物に対応する対応グループである。
特に、本発明のテトラヒドロイソキノリン化合物は、好ましくは、以下の表Aに示される化合物から選択される:
本発明は、一般式Iの化合物の合成方法をさらに提供し、具体的に、前記式I化合物は、以下のプロセスにより調製される:
ステップb:Idを溶媒に溶解し、過剰のオキシ塩化リンを加え、還流下で撹拌して、化合物Ieを得、前記溶媒は無水アセトニトリルであり;
ステップc:Ieを溶媒に溶解し、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを加え、反応が完了するまで攪拌し、溶媒をスピン乾燥して、化合物Ifを得、前記溶媒はメタノールであり;またはNoyori触媒を加え、反応が完了するまで攪拌し、前記溶媒は水とジクロロメタンの混合溶媒であり;
ステップd:Ifを溶媒に溶解し、対応する原料と反応して化合物Igを得、前記溶媒はギ酸エチルまたはDMFまたはテトラヒドロフランであり;
X、Y、R1、R2、R3、R4は、前述の要件で定義されているものと同じである。
本発明はさらに、医薬組成物に関し、前記医薬組成物は、治療有効量の式(I)に示されるテトラヒドロイソキノリン化合物、その薬用塩、そのプロドラッグおよびその水和物および溶媒和物から選択される1つまたは複数、および選択可能なその薬学的に許容される担体を含み、乾癬などの自己免疫関連疾患を治療するために使用できる。前記医薬組成物は、異なる投与経路に従って様々な形態に調製することができる。
本発明による式(I)に示されるアルデヒド化合物、その薬用塩、そのプロドラッグおよびその水和物および溶媒和物の1つまたは複数、または前記治療有効量の式(I)に示されるテトラヒドロイソキノリン化合物、その薬用塩、そのプロドラッグおよびその水和物および溶媒和物から選択される1つのまたは複数を含む医薬組成物は、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤として、乾癬などの自己免疫関連疾患を治療するために使用できる。
本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)に対して優れた阻害活性を有するので、本発明の化合物およびその様々な結晶形、薬学的に許容される無機または有機塩、水和物または溶媒和物、および本発明の化合物が主要な活性成分である医薬組成物は、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)に関連する疾患を治療および緩和するために、例えば、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)の異常発現に関連する疾患を治療するために使用できる。従来技術によれば、本発明の化合物は、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患などの疾患を治療するために使用することができる。
「薬学的に許容される担体」とは、ヒトへの使用に適しており、十分な純度と十分に低い毒性を持たなければならない、1つまたは複数の適合する固体または液体の充填剤またはゲル物質を指す。ここで「相溶性」とは、組成物の成分を本発明の化合物と、およびそれらの間で、化合物の効力を著しく低下させることなくブレンドできることを意味する。薬学的に許容される担体の例には、セルロースおよびその誘導体(カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、酢酸セルロースなど)、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤(ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムなど)、硫酸カルシウム、植物油(大豆油、ゴマ油、ピーナッツ油、オリーブ油など)、ポリオール(プロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトールなど)、乳化剤(Tween(商標)など)、湿潤剤(ラウリル硫酸ナトリウムなど)、着色剤、香料、安定剤、抗酸化剤、保存料、発熱物質を含まない水などがある。
経口投与用の固体剤形は、カプセル、錠剤、丸薬、粉末および顆粒を含む。これらの固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも1つの従来の不活性賦形剤(または担体)、または以下の成分と混合される:(a)デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ケイ酸などの充填剤または相溶化剤、(b)ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、蔗糖、アラビアガムなどの結合剤、(c)グリセロールなどの保湿剤、(d)寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ澱粉またはタピオカ澱粉、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、(e)パラフィンなどの低速溶媒、(f)4級アミン化合物などの吸収促進剤、(g)セチルアルコールとモノステアリン酸グリセリルなどの湿潤剤、(h)カオリンなどの吸着剤、及び(i)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはその混合物などの潤滑剤。カプセル、錠剤、および丸剤では、剤形は緩衝剤も含むことができる。
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容される乳剤、溶液、懸濁液、シロップ剤またはチンキを含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤などの当技術分野で従来使用されている不活性希釈剤を含むことができ、例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、1,3-ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油またはこれらの混合物など。
活性化合物に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメトキシドおよび寒天、またはこれらの混合物などの懸濁剤を含むことができる。
局所投与のための本発明の化合物の剤形は、軟膏、粉末、パッチ、スプレーおよび吸入剤を含む。活性成分は、無菌条件下で、生理学的に許容される担体およびいずれかの防腐剤、緩衝液、または必要に応じて必要となる可能性のある噴射剤と混合される。
本発明の化合物は、単独で、または他の薬学的に許容される化合物と組み合わせて投与することができる。
本発明のテトラヒドロイソキノリン化合物は、IV型ホスホジエステラーゼ(PDE4)に対して良好な阻害効果を有し、ホスホジエステラーゼ活性に関連する乾癬、乾癬性関節炎、アレルギー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、肺線維症、多発性硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、多動症、うつ病および統合失調症などの疾患、特に乾癬および関節炎などのPDE4に関連する免疫および炎症性疾患を予防、治療または補助治療するために使用できる。
本発明は、以下の実施例においてさらに説明される。これらの実施例は、本発明を例示するためにのみ使用され、本発明を決して限定するものではない。実施例のすべてのパラメータは、特に指定のない限り、品質に基づく。
カラムクロマトグラフィー用シリカゲル200-300メッシュ(青島海洋化学工場製)、TLCシリカゲルプレートは煙台化学工場製HSGF-254型薄層クロマトグラフィープレハブプレート、石油エーテル沸点範囲60-90℃、UVランプ使用、ヨウ素シリンダーで着色した。特に明記しない限り、以下の実施例で使用される従来の試薬および医薬品は、Sinopharm Groupから購入した。実験に使用する試薬や溶媒はすべて、反応の具体的な条件に応じて処理した。
1-2をジクロロメタンに溶解し、EDCI、HOBT、TEAを加えて、30分間攪拌し、1-1のジクロロメタン溶液をゆっくり加え、一晩撹拌し、ジクロロメタンを加えて希釈し、順次に飽和炭酸水素ナトリウム、1N希塩酸、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固し、石油エーテル/酢酸エチル=1:1カラムクロマトグラフィーで精製して、1.2 gの黄白色固体を得、収率は92%である。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.75(s,1H),7.57(dd,J = 7.5,1.4 Hz,1H),7.33(dd,J = 7.5,1.4 Hz,1H),7.23 - 7.15(m,2H),6.98(td,J = 7.4,1.5 Hz,1H),6.79(d,J = 7.5 Hz,1H),6.74(d,J = 1.4 Hz,1H),6.60(dd,J = 7.5,1.4 Hz,1H),5.62(s,1H),3.83(s,3H),3.75(s,3H),3.37(t,J = 7.7 Hz,2H),2.68(t,J = 8.1 Hz,2H),2.60(t,J = 7.7 Hz,2H),2.28(t,J = 8.1 Hz,2H). ESI-MS m/z 353.2 [M+H]+.
1gの化合物1-3を100 mLの無水アセトニトリルに溶解し、オキシ塩化リンを加え、アルゴン保護下で、還流下で撹拌した。TLCで反応の完了を監視した後、減圧下で蒸発乾固し、氷の飽和炭酸水素ナトリウムを加えて弱アルカリ性に調整し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固してオレンジ色の油状物を得、精製せずに次の反応に直接使用した。
化合物1-4をメタノールに溶解し、氷浴下で水素化ホウ素ナトリウムをバッチで加え、室温で4時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液で反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ジクロロメタン/メタノール=20:1カラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体を得、2ステップ収率は70%である。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.19(brs,1H),7.53(d,J = 7.8 Hz,1H),7.32(d,J = 8.1 Hz,1H),7.20 - 7.03(m,3H),6.51(s,1H),6.23(s,1H),4.41(t,J = 5.8 Hz,1H),3.81(s,3H),3.58(s,3H),3.54 - 3.43(m,1H),3.31 - 3.18(m,1H),3.08 - 2.78(m,4H),2.39(dd,J = 13.7,7.1 Hz,2H). ESI-MS m/z 337.2 [M+H]+.
100 mg の1-5をギ酸エチルに溶解し、触媒量のトリエチルアミンを滴下し、攪拌して一晩還流した。TLCで反応の完了を監視した後、溶媒を蒸発乾固し、石油エーテル/酢酸エチル=1:1カラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体A1を得、収率は90%である。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.29(s,1H(min)),8.21(s,1H(maj)),8.13(brs,1H(maj)),8.06(brs,1H(min)),7.63(d,J = 8.0 Hz,1H(maj)),7.58(d,J = 7.9 Hz,1H(min)),7.39(d,J = 8.1 Hz,1H(maj)),7.36(d,J = 8.1 Hz,1H(min)),7.24 - 7.06(m,2H(maj,min) 1H(min)),7.03(s,1H(maj)),6.57(s,1H(maj)),6.55(s,1H(min)),6.41(s,1H(min)),6.39(s,1H(maj)),5.47(dd,J = 7.6,6.3 Hz,1H(min)),4.55(dd,J = 13.4,5.2 Hz,1H(maj)),4.44(dd,J = 9.5,4.1 Hz,1H(maj)),3.84(s,3H(maj)),3.83(s,3H(min)),3.78 - 3.70(m,1H(min) 3H(maj)),3.68(s,3H(min)),3.62(ddd,J = 13.4,12.0,4.4 Hz,1H(min)),3.13(ddd,J = 13.4,12.0,4.4 Hz,1H(maj)),3.02 - 2.63(m,4H),2.36 - 2.17(m,2H). ESI-MS m/z 365.2 [M+H]+.
4-1をアセトンに溶解し、炭酸カリウムを加え、4-2を滴下し、一晩還流攪拌した。反応液をろ過し、蒸発乾固し、ジクロロメタンで希釈し、水を加えて10分間攪拌し、放置して分離させ、有機層を蒸発乾固して、黄色固体4-3を得、精製せずに次の反応に直接使用した。
4-3をニトロメタンに溶解し、酢酸アンモニウムを加えて2時間還流し、溶媒を蒸発乾固し、氷水に加えて2時間撹拌し、放置し、ろ過して、黄色固体を得、収率は90%である。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.96(s,2H),7.42(dd,J = 7.5,1.4 Hz,1H),7.23(d,J = 1.4 Hz,1H),6.93(d,J = 7.5 Hz,1H),4.58(dd,J = 7.8 Hz,1H),3.85(s,3H),2.12 - 2.00(m,2H),1.84 - 1.66(m,2H),1.67 - 1.54(m,1H). ESI-MS m/z 264.1 [M+H]+
水素化アルミニウムリチウムをアルゴンで保護されたテトラヒドロフランに氷浴下でバッチで加え、攪拌しながら4-4のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、添加後2時間還流し、氷浴下で水をゆっくりと加えて反応をクエンチし、ろ過し、酢酸エチルでフィルターケーキを洗浄し、蒸発乾固して、淡黄色の透明な油状物を得た。精製せずに次の反応に直接使用した。
化合物4-5で実施例A1の1-1を替え、合成方法は化合物A1の合成を参照して、化合物A2を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.28(s,1H(min)),8.20(s,1H(maj)),8.14(brs,1H(maj)),8.07(brs,1H(min)),7.63(d,J = 7.9 Hz,1H(maj)),7.58(d,J = 7.9 Hz,1H(min)),7.39(d,J = 8.1 Hz,1H(maj)),7.36(d,J = 8.1 Hz,1H(min)),7.24 - 7.16(m,2H(maj)),7.15(s,1H(maj)),7.13 - 7.06(m,2H(min)),7.02(s,1H(min)),6.56(s,1H(maj)),6.54(s,1H(min)),6.41(s,1H(min)),6.39(s,1H(maj)),5.45(dd,J = 8.6,5.0 Hz,1H(min)),4.57(m,1H),4.52(m,1H(maj)),4.41(dd,J = 9.5,4.4 Hz,1H(maj)),3.80(s,3H(maj)),3.79(s,3H(min)),3.72(dd,J = 13.4,5.3 Hz,1H(min)),3.62(ddd,J = 13.6,12.0,4.5 Hz,1H(min)),3.12(ddd,J = 13.0,12.0,4.7 Hz,1H(maj)),3.01 - 2.61(m,4H),2.32 - 2.17(m,2H),1.92 - 1.66(m,6H),1.64 - 1.48(m,2H). ESI-MS m/z 419.2 [M+H]+.
23-2をジクロロメタンに溶解し、四塩化ジルコニウムを加え、23-1のジクロロメタン溶液をゆっくり滴下し、室温で1時間撹拌した。ジクロロメタンを加えて希釈し、水で洗浄し、有機層を蒸発乾固して、次のステップに直接使用した。
23-3をテトラヒドロフラン/水=1:1溶媒に溶解し、水酸化リチウムを加え、室温で16時間撹拌した。酢酸エチルを加えて抽出し、水層を収集し、1N希塩酸でpHを酸性に調整し、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、420 mgの茶色の固体を得、2ステップの収率68%である。1H NMR(500 MHz,Methanol-d4) δ 10.04(brs,1H) 7.66(d,J = 1.9 Hz,1H),7.24(d,J = 8.6 Hz,1H),7.16(dd,J = 8.6,1.9 Hz,1H),7.08(s,1H),3.01(t,J = 7.4 Hz,2H),2.65(t,J = 7.5 Hz,2H). ESI-MS m/z 268.0 [M+H]+
化合物4-5で実施例A1の1-1を替え、化合物23-4で実施例A1の1-2を替え、合成方法は化合物A1の合成を参照して、化合物C1を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.28(s,1H(min)),8.19(s,2H(maj)),8.13(brs,1H(min)),7.77(s,1H(min)),7.70(s,1H(maj)),7.32 - 7.27(m,1H),7.26 - 7.23(m,1H),7.21(s,1H(min)),7.04(s,1H(maj)),6.56(s,1H(maj)),6.54(s,1H(min)),6.37(s,1H(maj)),6.33(s,1H(min)),5.40(dd,J = 9.0,4.2 Hz,1H(min)),4.67 - 4.61(m,1H(min)),4.58 - 4.54(m,1H(min)),4.54 - 4.48(m,1H(maj)),4.37(dd,J = 9.2,4.4 Hz,1H(maj)),3.80(s,3H(maj)),3.79(s,3H(min)),3.73(dd,J = 13.3,5.6 Hz,1H(maj)),3.61(ddd,J = 12.6,12.6,4.2 Hz,1H(min)),3.10(ddd,J = 12.6,12.6,4.8 Hz,1H(maj)),2.96 - 2.63(m,4H),2.31 - 2.13(m,2H),1.98 - 1.70(m,6H),1.68 - 1.47(m,2H). ESI-MS m/z 497.1 [M+H]+.
アルゴン保護下で24-1を無水テトラヒドロフランに溶解し、-78 ℃で撹拌しながらn-ブチルリチウム溶液をゆっくりと滴下し、30分間反応させた後、塩化亜鉛のテトラヒドロフラン溶液に滴下し、室温まで昇温させ、15-1を加え、24時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を水で洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固し、石油エーテル/酢酸エチル=10:1でカラムクロマトグラフィーして、黄色の油状物(605 mg,70%)を得た。
化合物43-2の合成:
43-1をテトラヒドロフラン/水=1:1溶媒に溶解し、水酸化リチウムを加え、室温で16時間撹拌した。酢酸エチルを加えて抽出し、水層を収集し、1N希塩酸でpHを酸性に調整し、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、黄茶色の固体gを得、収率95%である。
化合物43-2で実施例A1の1-2を替え、実施例C10の合成方法を参照して、白色固体C17を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.19(brs,1H(maj)),8.15(s,1H(min)),8.03(brs,1H(min)),7.57(s,1H(maj)),7.36(s,1H(maj)),7.29(s,1H(min)),7.27(d,J = 7.5 Hz,1H(maj)),7.21(d,J = 8.3 Hz,1H(min)),7.05(d,J = 8.4 Hz,1H(maj)),6.99(d,J = 8.4 Hz,1H(min)),6.88(s,1H(maj)),6.84(s,1H(min)),6.72(s,1H(maj)),6.64(s,1H(maj)),6.55(s,1H(min)),6.39(s,1H(min)),5.64(dd,J = 6.3,6.3 Hz,1H(min)),4.69(dd,J = 9.8,4.0 Hz,1H(maj)),4.47(ddd,J = 13.3,6.3,2.2 Hz,1H(maj)),4.07(qd,J = 6.9,1.7 Hz,2H(maj)),3.87(s,3H(maj)),3.84(s,3H(min)),3.83 - 3.68(m,2H(min)),3.54(ddd,J = 13.3,6.3,2.3 Hz,1H(min)),3.42 - 3.05(m,3H),2.96 - 2.78(m,1H),2.78 - 2.59(m,1H),2.49(s,3H(maj)),2.41(s,3H(min)),1.48(t,J = 7.0 Hz,3H(maj)),1.33(t,J = 7.0 Hz,3H(min)). ESI-MS m/z 379.2 [M+H]+.
化合物C37-1で実施例A1の2-1を替え、合成方法は化合物(R)-A1を参照して、化合物(R)-C37。1H NMR(400 MHz,DMSO):δ 10.86,10.74(2 × s,1H),8.18,8.15(2 × s,1H),7.44-7.24(m,2H),7.08-6.90(m,2H),6.82-6.73(m,1H),6.65-6.52(m,2H),5.55-5.46,5.06-4.96(2 × m,1H),3.71-3.63,3.41 -3.25(2 × m,1H),3.65(s,3H),3.58,3.54(2 × s,3H),3.21 - 3.10,3.06 - 2.94(2 × m,1H),2.80-2.57(m,4H),2.08-1.68(m,4H). ESI-MS m/z 379.2 [M+H]+ C23H26N2O3 + [M+H]+:379.1943,found:379.2008.
実験例B1.化合物によるPDE4の分子酵素活性阻害の測定
シンチレーション近接アッセイ(Scintillation Proximity Assay、SPA)法を使用して、PDE4D触媒ドメインの酵素活性に対する化合物の阻害効果を測定した。ヒトPDE4D触媒ドメインタンパク質は、大腸菌での発現および精製により得られ、陽性化合物アプレミラストは、Topscience Biochemicalから購入し、マイクロプレートシンチレーションカウンター(MicroBeta2、Perkin Elmer)、恒温水槽(DK420、上海医療器械工場)、Micro-Sample Oscillator(XW-80A、上海精科実業有限会社)は、放射性実験用の公共機器であり、連続分注器(Multipette Plus、Eppendorf)およびセットとなるピペットチップはEppendorf生物技術会社から購入し、3.5.[3H]-cAMP、シンチレーションビーズ(RPNQ0150、Perkin Elmer)、96ウェルシンチレーションマイクロプレート(Isoplate-96、Perkin Elmer)はPerkin Elmer社から購入した。10x SPA bufferは実験室で調製した(500 mM Tris pH7.5、83mM MgCl2、17 mM EGTA)。
実験では、60 μlの水と10 μlの反応液を合計100 μlの反応容量に加え、各成分の最終濃度をそれぞれ50 mM Tris-HCl、pH7.5、8.3 mM MgCl2、1.7 mM EGTAにし、10 μl化合物と10 μl酵素(0.1ng/ul)を最後に10 μl [3H]-cAMP(0.005 μCi/μl)に一括加え、30 ℃のウォーターバスで30分間インキュベートし、50 μlのSPAビーズを加えて反応を停止し、適切に振って、20分間静置し、マイクロプレートシンチレーションカウンターを読み取った。
表B1はPDE4D酵素活性に対する化合物の阻害率とIC50値である
結論:1μMの濃度でPDE4に対する化合物の阻害率を測定した後、PDE4に対する阻害活性のIC50値は、高い阻害効率で化合物を測定することによって測定した。ここで、14個の化合物は最大100ナノモルのIC50値を持ち、3つの化合物(C10、(S)-C10と(S)-C8)IC50値は100ナノモルより低く、これは陽性対照化合物アプレミラストのIC50値と同等である。
PDE4の多くの機能の中で、最も研究されているのは抗炎症効果である。免疫系の単球およびマクロファージはTNF-αの重要な産生体であり、PDE4はこれらの細胞の主要な酵素であり、既存の標的化PDE4阻害剤の抗炎症効果は、免疫系でのTNF-αの発現量と密接に関連している。ヒトの血液中の細胞密度の違いに応じて、リンパ球分離液勾配遠心分離によりPBMC(peripheral blood mononuclear cell、PBMC)を直接分離精製し、その細胞型は、血液中の単核細胞であり、主にリンパ球(T/B)、単球、マクロファージ、樹状細胞、およびその他の少量の細胞型を含み、ここで、リンパ球は大部分を占め、体外の血液免疫環境を直接シミュレートできる。リポ多糖(Lipopolysaccharide、LPS)は、グラム陰性菌の細胞壁の構成要素であり、MAPKなどのさまざまな信号経路を介して炎症性因子TNF-αの発現を大幅に刺激して、一部のPDE4阻害剤の細胞活性を評価し、インビトロで炎症効果をシミュレートできる。ヒトPBMC細胞におけるTNF-αの発現に対するいくつかのPDE4阻害剤の阻害効果は、主にGeorge W. Mullerらの研究を参照した。
実験中、陽性化合物であるアプレミラストは、Topscience Biochemicalから購入した。健康な人の全血は上海血液センターから提供され、胎児ウシ血清(FBS)はHyclone(South Logan、UT、USA)から購入し、RPMI-1640培地とヒトTNF-αELISA検出キットはInvitrogen(San Diego、CA、USA)から購入し、細菌性リポ多糖LPSはSigma(L9764、St. Louis、MO、USA)から購入した。
ヒトの血液から分離したPBMC細胞を96ウェルプレートに2 * 105/mlで移植し、グラジエント化合物を追加し、各グラジエントに少なくとも3回繰り返して、37℃、5% CO2で1時間インキュベートした後、LPS(最終濃度は10 ug/ mL)を追加し、PBMCを刺激してTNF-αを発現させ、37 ℃、5% CO2で18~20時間インキュベートして、96ウェルプレートを収集した。さらに、刺激のないバックグラウンドコントロールと刺激コントロールウェルを設置し、総容量は200 μlである。培養上清を遠心分離により回収し、培養上清中のTNF-αの発現量をELISAにより検出した。
表2は、PBMCにおける炎症性因子TNF-αの分泌を阻害する化合物の実験結果を示す。
結論:酵素活性をより高い分子レベルで阻害する化合物は、PBMCにおけるTNF-αの分泌を阻害する効果が高く、そのIC50値は約1桁のマイクロモルであり、活性が最も高い化合物(S)-C8のIC50値は26ナノモルに達し、これは陽性対照化合物であるアプレミラストよりも優れている。
腫瘍壊死因子-αは、炎症、自己免疫疾患などの疾患の発症において重要な炎症メディエーターであり、主に活性化単球/マクロファージによって産生され、さまざまな炎症反応の発生を仲介し、疾患の進行を促進する。マウス単球/マクロファージ白血病細胞株RAW 264.7細胞は、一般的に使用される炎症細胞モデルの1つであり、細菌のリポ多糖(LPS)が誘導および活性化されると、腫瘍壊死因子-αおよび他の炎症性メディエーターを放出し、同時にホスホジエステラーゼPDE4はマクロファージで発現し、腫瘍壊死因子-α分泌の検出は、ホスホジエステラーゼPDE4に対する化合物の阻害活性を反映できる。
表B3は、RAW 264.7細胞における炎症性因子腫瘍壊死因子-αの分泌を阻害する化合物の実験結果を示す。
結論:RAW 264.7細胞における腫瘍壊死因子-αの分泌に対する試験化合物の阻害活性を試験することにより、より優れた阻害活性を持ついくつかの化合物を見つけ、PDE4D触媒ドメインの阻害活性およびPBMCsの生物活性と組み合わせて、化合物(S)-A1、(S)-C5、(S)-C6、(S)-C8、(S)-C7を選択して、化合物RAW 264.7細胞毒性および腫瘍壊死因子-α阻害活性を検出し、実験結果を表B3および表B4に示した。陽性化合物アプレミラストと比較して、化合物(S)-C5、(S)-C8は同等またはより強い腫瘍壊死因子-α阻害活性を持っている。
マウス背部気嚢の急性炎症モデルを候補化合物の抗炎症活性を評価するための古典的なモデルとして、高い実現可能性と良好な再現性がある。実験の1日目に、マウスの背中に皮下に3 mLの空気、3日目には1.5 mLの空気を皮下注射し、6日目に、1 mLの2%カラギーナン(Sigma-Aldrich、St. Louis、MO、USA)溶液を背中に皮下注射して感作し、感作4時間後に、リン酸緩衝液を使用して気嚢内の分泌物を洗浄し、洗浄液を白血球数および炎症性因子の検出に使用した。ここで、陽性薬物であるアプレミラスト、試験薬物(S)-C5、(S)-C8は、0.5%ナトリウムカルボキシメチルセルロース(Sigma-Aldrich、St. Louis、MO、USA)+ 0.25%Tween-80(シノファムグループから購入)から分散され、薬物はそれぞれ感作24時間、1時間前に経口投与され(5 mg/kg)、腫瘍壊死因子-αとインターロイキン-6検出キットはBD Pharmingen(San Diego、 CA、USA)から購入した。
結論:図1に示したように、試験化合物(S)-C5、(S)-C8の経口投与は、マウスの背部気嚢の急性炎症モデルにおける炎症反応を大幅に減少させ、洗浄液への白血球浸潤の数、腫瘍壊死因子-αおよびインターロイキン-6分泌レベルを減少させる。
1.実験ステップ:
体重150-200 gの6匹の健康なオスラットをランダムに2つのグループに分け、各グループに3匹にした。本発明の化合物14、16、17、18、22、および29は、それぞれ胃内投与および静脈内注射によって投与され、投与量は10mL/kgであり、薬物はDMSO/Tween 80/生理食塩水で(5:5:90、v/v/v)調製した。試験の前に、12時間絶食させ、自由に水を飲ませた。投与2時間後に均一に給食した。
2.採血時間およびサンプル処理
胃内投与:投与後0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0および24時間;
静脈内投与:投与後5分、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0および24時間;
上記の設定した時点で、0.3 mLの静脈血をラットの後部静脈叢から採取し、ヘパリン添加試験管に入れ、11000 rpmで5分間遠心分離し、血漿を分離して-20℃の冷蔵庫で凍結した。
3.サンプルテストとデータ分析
ラット血漿中の化合物の濃度は、LC/MS/MS法で測定した。DAS 3.0ソフトウェアの非コンパートメントモデルを使用して、投与後の薬物動態パラメータを計算した。
4.実験結果:
表B5は、ラットにおける化合物(S)-C7和(S)-C8の薬物動態の実験結果を示す。
化合物(S)-C8:ラットに20 mg/kgの化合物(S)-C8を胃内投与した後、血漿中濃度がピークに達した時間Tmaxは1.33時間であり、ピーク濃度Cmaxは491 ng/mlで、薬物時間曲線の下の面積AUC0-tは508 ng・h/mlであり、最終排出半減期t1/2は1.03時間である。10 mg/kgの化合物(S)-C7を静脈内注射した後、AUC0-tは2640 ng・h/mlであり、用量を標準化した後、ラットに胃内投与により20 mg/kgの化合物(S)-C8を投与した後の絶対バイオアベイラビリティは9.30%であった。
実験結論:上記の実験結果から、ラットの薬物動態実験において、化合物(S)-C7は良好なバイオアベイラビリティを示し、68.3%に達したことが分かった。
体重9-11 kgの6匹の健康なオスビーグル犬をランダムに2つのグループに分け、各グループに3匹にした。それぞれ胃内投与および静脈内注射によって本発明の化合物(S)-C8を投与し、投与量はそれぞれ5 mL/kgおよび1 mL/kgで、胃内投与は0.5%CMC-Na + 0.25%Tween 80で調製し、静脈内投与は5%DMSO/40% PEG400/55%生理食塩水で調製した。
2.採血時間およびサンプル処理
胃内投与:投与後0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0および24時間;
静脈内投与:投与後5分、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0および24時間;
上記の設定した時点で、四肢の静脈から静脈血1 mLを採取し、EDTA-2K抗凝固剤チューブに入れ、3500 rpmで10分間遠心分離し、血漿を分離して-20 ℃の冷蔵庫で凍結した。
3.サンプルテストとデータ分析
ビーグル犬の血漿中の化合物(S)-C8の濃度をLC/MS/MS法で測定した。
Phoenix 1.3ソフトウェア(Pharsight、米国)の非コンパートメントモデルを使用して、投与後の薬物動態パラメータを計算した。
4.実験結果:
表B6は、ビーグル犬における化合物(S)-C8の薬物動態の実験結果を示す。
実験結論:上記の実験結果から、ビーグル犬の薬物動態実験において、化合物(S)-C8は良好なバイオアベイラビリティを示すことが分かった。
本発明で言及されるすべての文書は、あたかも各文書が個々に参照により組み込まれたかのように、本出願に参照により組み込まれる。さらに、本発明の上記の教示内容を読んだ後、当業者は本発明に様々な変更または修正を加えることができ、これらの同等の形態も本出願の添付の特許請求の範囲によって定義される範囲内に入ることを理解されたい。
Claims (12)
- 一般式(I)に示されるテトラヒドロイソキノリン化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体であって、
n=1であり、
Xは、-CH2 -であり、
Yは、C1~C6直鎖または分岐鎖アルキレン、-CH2O-、-CH2NH-、
R1、R2は、それぞれ独立して、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換または非置換のC1~C6直鎖または分岐鎖アルコキシ、置換または非置換のC3~C7シクロアルコキシ、置換または非置換のC3~C7シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ、C1-C6アシルオキシ、カルボキシル置換のC2~C8直鎖アルコキシ、N,N-ジメチルアミノ置換のC2~C8直鎖アルコキシ、-COOR5または-CONR5R6の群から選択され、前記置換基は、重水素またはハロゲンから選択され、またはR1、R2は、それと連結された炭素原子と一緒に5-7員の炭素環または複素環を構成し、
R3は、非置換または1-3個の置換基で置換された-C(O)-5~7員ヘテロアリール、-C(O)-4~7員複素環基、-C1~C4アシル、-CHO、R7SO2-、NH2(CH2)mSO2-、R7SO2(CH2)m-、R7O(CH2)mCO-、R7OCO(CH2)m-、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1~C4スルフィニル、ベンゼンスルホニル、5-7員ヘテロアリールスルホニルのグループから選択され、各前記複素環基またはヘテロアリールは、酸素、硫黄、および窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含み、前記置換基は、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、C1~C6直鎖または分岐鎖アルコキシ、C1~C6直鎖または分岐鎖アルキルカルボニルオキシ、C1~C6直鎖または分岐鎖アルコキシカルボニル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、ヒドロキシム、リン酸、スルフヒドリル、C1~C4アミド、C0~C4スルホニルから選択され、
R5、R6、R7は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のC1~C4直鎖または分岐鎖アルキル、置換または非置換のC3~C8シクロアルキル、置換または非置換のC6-C10アリールから選択され、前記置換基は、重水素またはハロゲンから選択され、
mは、0、1、2、3または4から選択され、
R4は、非置換または1-3個の置換基で置換されたC7~C12アリール、5~12員ヘテロアリールの基から選択され、各前記ヘテロアリールは、1~3個の酸素、硫黄、および窒素から選択されるヘテロ原子を含み、前記置換基は、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、C1~C6直鎖または分岐鎖アルキル、C1~C6直鎖または分岐鎖アルコキシ、C1~C6直鎖または分岐鎖アルキルカルボニルオキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、COOR 5 から選択され、
前記置換は、C 1 ~C 10 アルキル、C 3 ~C 10 シクロアルキル、C 1 ~C 10 アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル(-COOH)、C 1 ~C 10 アルデヒド、C 2 ~C 10 アシル、C 2 ~C 10 エステル、アミノ、フェニルの群から選択される置換基によるグループ上の1つまたは複数の水素原子の置換を指し、前記フェニルは、非置換のフェニルまたはハロゲン、C 1 -C 10 アルキル、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、C 3 ~C 10 シクロアルキル、C 1 ~C 10 アルコキシ、アミノから選択される1-3個の置換基を有する置換フェニルを含むことを特徴とする、前記一般式(I)に示されるテトラヒドロイソキノリン化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体。 - 一般式(I)において、
R 1、R2は、それぞれ独立して、置換または非置換のC1~C6直鎖または分岐鎖アルコキシ、置換または非置換のC3~C7シクロアルコキシ、置換または非置換のC3~C7シクロアルキルメトキシ、C1-C6アシルオキシ、カルボキシル置換のC2~C8直鎖アルコキシ、N,N-ジメチルアミノ置換のC2~C8直鎖アルコキシ、COOR5またはCONR5R6の群から選択され、前記置換基は、重水素またはハロゲンから選択されることを特徴とする
請求項1に記載のテトラヒドロイソキノリン化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体。 - R 4 におけるヘテロアリールは、インドール、ベンゾジオキソール、イソキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ジヒドロイミダゾピリジン、イミダゾピリジン、ベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾジオキサン、キノキサリン、ピロール、ベンゾフラン、インダゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、1,3-ジオキソイソインドリンで構成されるグループから選択されることを特徴とする
請求項3に記載のテトラヒドロイソキノリン化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体。 - 一般式(I)において、
R3は、非置換または1-3個の置換基で置換されたC1~C4アシル、R7SO2-、NH2(CH2)mSO2-、R 7O(CH2)mCO-、C1~C3スルフィニル、ベンゼンスルホニルのグループから選択され、前記置換基は、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、C1~C6直鎖または分岐鎖アルコキシ、C1~C6直鎖または分岐鎖アルキルカルボニルオキシ、C1~C6直鎖または分岐鎖アルコキシカルボニル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、ヒドロキシム、リン酸、スルフヒドリル、C1~C4アミド、C1~C4スルホニル、アミノC1~C4スルホニルから選択され、
R7は、水素、C1~C4直鎖または分岐鎖アルキルから選択され、
mは、0、1または2から選択されることを特徴とする
請求項3に記載のテトラヒドロイソキノリン化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体。 - 一般式(I)において、
キラル炭素原子C*は、S型であることを特徴とする
請求項1に記載のテトラヒドロイソキノリン化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体。 - 請求項1に記載の一般式(I)に示される化合物の調製方法であって、
(1)不活性溶媒中、縮合剤の存在下で、式II化合物および式Ic化合物を用いて反応させて、式Id化合物を得るステップ、ここで、前記縮合剤は、EDCI(1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩)であり、前記溶媒は、ジクロロメタンであり、
- 医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、治療有効量の1つまたは複数の請求項1に記載の一般式(I)に示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。 - PDE4活性または発現量に関連する疾患を治療または補助治療のための、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記疾患は、PDE4活性または発現量に関連する免疫および炎症性疾患であることを特徴とする、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記PDE4活性または発現量に関連する疾患は、乾癬、乾癬性関節炎、アレルギー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、肺線維症、多発性硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、多動症、うつ病、および統合失調症の群から選択されることを特徴とする、請求項10に記載の医薬組成物。
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